JP2001501578A - パクリタクセルの前駆物質化合物からの合成及びその製造方法 - Google Patents
パクリタクセルの前駆物質化合物からの合成及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
パクリタクセル中間体、及びそれを、適当に保護した側鎖酸とバケイティンIII誘導体との縮合により製造する方法。
Description
【発明の詳細な説明】
パクリタクセルの前駆物質化合物からの合成及びその製造方法
〔技術分野〕
本発明は、保護されたバケイティン(baccatin)III主構造体(backbone)を用い
たタクソール(taxol)の半合成であって、その主構造体を適当に保護された側鎖
酸でエステル化し、中間体を形成し、然る後、その中間体をアシル化し、脱保護
してパクリタクセル(paclitaxel)を製造する、タクソールの半合成に関する。
〔背景技術〕
タクソール、最近では「パクリタクセル」として文献の中で言及されている化
合物は、幾つかの異なった種類の腫瘍の化学療法用として認可されており、臨床
実験では、パクリタクセルは広い範囲の抗白血病の効力及び腫瘍抑制活性を期待
できるものであることが示されている。パクリタクセルは、天然に産出するタク
サン ジテルペノイド(taxane diterpenoid)で、次の式を有する:
パクリタクセル分子は、イチイ(yew)(Taxaceae科、Taxus属)の幾つかの種類の
中に見出されているが、この化合物の濃度は非常に低い。勿論パクリタクセル化
合物は、バケイティンIII主構造体を基にして構成されており、バケイティンIII
、セファロマニン(cephalomanine)、10−デアセチルバケイティンIII等のよう
な種々の他のタクサン(taxane)化合物が存在し、その幾つかはイチイの木から高
い収率で一層容易に抽出される。
有機科学者は、パクリタクセル分子を合成しようとしてかなりの時間及び資源
を費やしている。パクリタクセルの部分的合成には、キラル、非ラセミ側鎖及び
誘導体を得る便利な方法、バケイティンIII又はそれに密接に関連したジテルペ
ノイド物質の豊富な天然原料、及びそれら二つを結合する有効な手段を必要とす
る。これら二つの単位のエステル化は困難である。なぜなら、バケイティンIII
の立体障害を持つC−13ヒドロキシルが、半球状のタクサン骨格の凹型領域内
に位置しているからである。例えば、グリーネ(Greene)及びゲリッテ・ベーゲレ
イン(Gueritte-Voegelein)は、パクリタクセルの1回の部分的合成で100時間
後に僅か50%の転化率しか報告していない。J.Am.Chem.Soc.,110,5917(
1988)。
イチイ中に存在する種々のタクサンから誘導された天然産バケイティンIII主
構造体のC−13位置に、A−環側鎖を結合することによるパクリタクセルの半
合成により、パクリタクセル化合物のかなりの量を作り出す有望な経路が提案さ
れている。デニス(Denis)その他による、「天然タクソールに対する極めて効果
的な実際的方法」(Highly Efficient,Practical Approach to Natural Taxol)
、Journal of the American Chemical Society,p.5917(1988)参照。この論文
には10−デアセチルバケイティンIIIからのパクリタクセルの部分的合成が記
載されている。
「タクソールの製造方法」と題する、デニスその他による1990年5月8日
公告された米国特許第4,929,011号明細書には、(2R、3S)側鎖酸
(C2’の所のヒドロキシ保護基で保護されている)を、タクサンバケイティン
III(C7の所でヒドロキシ保護基により保護されている)と縮合することによ
りパクリタクセルを半合成することが記載されている。縮合生成物は、後で処理
してヒドロキシ保護基を除去する。バケイティンIII主構造体のヒドロキシ保護
基は、例えばトリメチルシリルラジカル又はトリアルキルシリルラジカルである
。
パクリタクセルの別の半合成が、スウィンデル(Swindell)その他による係属中
の米国特許出願Serial No.08/357,507明細書に記載されて
いる。この出願には、C3’窒素がカルバメートとして保護されている異なった
側鎖との縮合によりバケイティンIII主構造体からパクリタクセルを半合成する
ことが記載されている。スウィンデルのA−環側鎖はベンジルオキシカルボニル
(CBZ)で保護されているのが好ましい。エステル化後、CBZ保護基を除去
し、PhCOで置換することによりパクリタクセルを生ずる。この方法は、デニ
スその他により記載されている方法よりも高い収率を与える。スウィンデルその
他によるSerial No.08/357,507では、好ましい遮蔽用基は
、トリクロロエトキシメチル又はトリクロロエトキシカルボニルであるように選
択されている。しかし、ベンジルオキシメチル(BOM)が、3−フェニルイソ
セリン側鎖のための可能な側鎖ヒドロキシル保護基として記載されているが、そ
こに記載されている方法によれば、BOM保護基は、結合した3−フェニルイソ
セリン側鎖中の一層障害を受けたC−2’ヒドロキシルから除去することは出来
なかった。そのため、BOM保護側鎖を使用することについては、広範に研究さ
れることはなかった。
コリン(Colin)その他による1990年5月8日に公告された米国特許第4,
924,012号明細書には、バケイティンIII又は10−デアセチルバケイテ
ィンIIIの誘導体と酸との縮合、及び保護基を後で水素により除去することによ
り、バケイティンIII及び10−デアセチルバケイティンIIIの誘導体を製造する
方法が記載されている。タクソテアー(TAXOTERE)〔ローン・プーラン・サンテ(R
hone-Poulenc Sante)により登録された商標名〕及び関連した化合物の幾つかの
合成が次の文献に報告されている。Journal of Organic Chemistry:51,46(1986
);55,1957(1990);56,1681(1991);56,6939(1991);57,4320(1992);57,6387(1
992);及び58,255(1993)。また、ホルトン(Holton)による1991年5月14日
に公告された米国特許第5,015,744号明細書には、そのような合成が記
載されている。
〔発明の開示〕
本発明の目的は、パクリタクセルの半合成に有用な新規な中間体化合物を与え
ることにある。
本発明の別な目的は、パクリタクセルの半合成に用いることができる、中間体
化合物を製造するのに有用な新規な方法を与えることにある。
本発明の更に別な目的は、パクリタクセルの効率的でコスト的に有効な半合成
で用いることができる前駆物質及びそのための製造方法を与えることにある。
従って、本発明によれば、一般式:(式中、P1は、水素化可能なベンジル保護基である)
を有するパクリタクセル中間体化合物を本発明で与える。この水素化可能なベン
ジル保護基は、ベンジルオキシメチル及びベンジルからなる群から選択されるの
が好ましい。本発明は、N−CBZで保護されたC−2’ヒドロキシル−ベンジ
ル保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリン側鎖を、C−7TES保護バケ
イティンIIIと縮合することにより上述のパクリタクセル中間体を製造する方法
にも関する。この縮合は、ジイソプロピルカルボジイミド及びジシクロヘキシル
カルボジイミドからなる群から選択されるのが好ましいジアルキルカルボジイミ
ドの存在下で行われるのが好ましい。ジアルキルカルボジイミドがジイソプロピ
ルカルボジイミドである場合、縮合は、トルエン溶液中でジメチルアミノピリジ
ン(DMAP)の存在下で行うのが好ましい。縮合は、約80℃の温度で3〜5
時間の時間行われる。縮合はDMAPの存在下で行なってもよく、縮合生成物を
エチルエーテル又はメチルt−ブチルエーテルで濯ぐ。然る後、結合したそれら
有機物を、5%の塩酸、水、及び塩水で洗浄する。有機相を分離し、真空中で乾
燥、減量し(reduced)、得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン中に溶解し、シリ
カゲルプラグ上で溶離する。次に溶離物を希望の結合した生成物へ還元する。
本発明のこれら及び他の目的は、典型的な態様についての次の詳細な記載を考
慮することにより容易に認められ、理解されるであろう。
〔典型的態様についての詳細な説明〕
本発明の開示は、広く、パクリタクセル、その中間体及び前駆物質の効率的な
製造を行うための化学的方法に関する。詳しくは、本発明は、C−2’の所に水
素化可能なベンジル保護基を有する(適当に保護された)3−フェニルイソセリ
ン酸をエステル化して7−O−保護したバケイティンIIIのC−13ヒドロキシ
ルにすることにより、パクリタクセルを半合成することに関する。特に、本発明
は、C−7部位でトリエチルシリル(TES)保護を用いている。ここに記載す
る一般的方法には、C−7TESバケイティンIIIの製造、C−2’の所に水素
化可能なベンジル保護基を有する適当に保護された3−フェニルイソセリン酸の
製造、二つの化合物の縮合、及び縮合生成物を次に脱保護基及びアシル化してパ
クリタクセルを形成することが含まれる。
A. C−7TES保護バケイティンIIIの製造
本発明の典型的な態様によれば、パクリタクセルの半合成の出発点としてバケ
イティンIII主構造体を与えることが必要であり、その主構造体にはパクリタク
セル類似側鎖が結合していてもよい。本発明によれば、この主構造体は、TES
保護基で、C−7部位の所で保護されている基本的バケイティンIII主構造体の
形をしているのが好ましい。特に、式:
の反応中間体を与えるのが望ましい。上記式の化合物は、今後TES保護バケイ
ティンIIIとして言及し、その製造は、文献に記載されている種々の経路により
達成することができる。
そのような経路の一つはデニスその他による、「天然タクソールに対する極め
て効果的な実際的方法」、Journal of the American Chemical Society,p.591
7(1988)に記載されている。ここでは、10−デアセチルバケイティンIIIを先ず
C−7TES保護10−デアセチルバケイティンIIIに転化し、次にそのC−7
TES保護10−デアセチルバケイティンIIIを、C−10の位置でその化合物
をアシル化することによりC−7TES保護バケイティンIIIへ転化する。C−
7TES保護10−デアセチルバケイティンIIIは、次の反応により達成される
:ここで、10−デアセチルバケイティンIIIを大過剰のTES−C1及びピリジ
ンと反応させ、C−7TES保護10−デアセチルバケイティンIIIを形成する
。その生成物を次に過剰の塩化アセチル及びピリジンを用いてアシル化し、C−
7TESバケイティンIIIを生成させる。
別法として、C−7TES保護バケイティンIIIは、カント(Kant)その他によ
る「10−デアセチルバケイティンIII合成のC−10位置を官能性化する化学
的選択的方法及び新規なC−10タクソール類似物の生物学的性質」(A Chemo S
elective Approach To Functionalize the C-10 Position of 10-deacetylbacca
tin III Synthesis and Biological Properties of Novel C-10 Taxol Analogs)
、Tetrahedron Letters,Vol.35,No.31,TP5543-5546(1994)に記載された
手順に従って効率的に製造することができる。この論文に記載されているように
、C−7TES保護C−10ヒドロキシバケイティンIIIは、次の反応に従って
得ることができる:
ここで、窒素雰囲気中、10−デアセチルバケイティンIIIをジメチルホルムア
ミド(DMF)に入れた溶液へ、撹拌しながらイミダゾールを添加する。次に塩
化トリエチルシリル(TES−C1)を、約5分間に亙り滴下する。得られた溶
液を3時間撹拌するか、又はさもなければ穏やかにかき混ぜ、その後で混合物を
水でクエンチ(guench)し、ジエチルエーテル又はメチルt−ブチルエーテルで2
回抽出し、一緒にした有機物を混合し、水で4回洗浄し、塩水で1回洗浄した。
有機相と水性相を次に分離し、有機相を真空中で乾燥、減量して粗製固体を形成
する。この粗製固体を次に酢酸エチル/ヘキサンにより再結晶化し、C−10ヒ
ドロキシC−7TESバケイティンIIIを生成させる。
次にそのC−10ヒドロキシC−7TESバケイティンIIIをアシル化して、
次の反応に従いC−7TESバケイティンIIIを生成させる:
C−10ヒドロキシC−7TESバケイティンIIIを無水テトラヒドロフラン(
THF)中に溶解し、その溶液を窒素雰囲気中−20℃より低い温度へ冷却する
。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)を滴下し、混合物をその低くした
温度で約5分間撹拌する。次に塩化アセチルを滴下し、混合物を5分間に亙り0
℃へ暖め、次にその温度で約1時間撹拌する。次に混合物を水でクエンチし、真
空中で減量し、然る後、残渣を酢酸エチル中に取り込み、水で1回洗浄し、次に
塩水で洗浄した。次に有機相を真空中で乾燥、減量し、残渣を酢酸エチル/ヘキ
サンで再結晶化し、白色の固体としてC−7TESバケイティンIIIを生成させ
ることができる。選択した求電子剤はAcClである。この論文では90%の収率
が報告されている。
勿論、別法として、C−7TES保護バケイティンIIIは、10−デアセチル
バケイティンIIIからの転化について上に記載した経路の代わりに、バケイティ
ンIIIから直接製造することができる。
B. N−カルバメート保護C−2’ヒドロキシル−ベンジル保護(2R、3 S)3−フェニルイソセリンA−環側鎖の製造
本発明によるパクリタクセルの半合成に必要な第二の前駆物質は、一般式:(式中、R1は、アルキル、オレフィン、又は芳香族PhCH2であり、P1は水
素化可能なベンジル保護基である)
を有するN−カルバメート保護C−2’ヒドロキシル−ベンジル保護(2R、3
S)フェニルイソセリン側鎖である。好ましい水素化可能なベンジル保護基は、
ベンジルオキシメチル(BOM)保護基であるが、ベンジルを含めた他の水素化
可能なベンジル保護基も同様に適していると考えられる。好ましいN−カルバメ
ート保護基はベンジルオキシカルボニル(CBZ)である。希望の側鎖を形成す
るための出発化合物は、(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステ
ルであり、反応:
によりN−CBZ保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステル
を生ずる。
ここで、(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステルを、別法と
して、等部のジエチルエーテル:水か、又は等部のメチルt−ブチルエーテル:
水中に溶解し、その溶液を0℃へ冷却する。次に炭酸ナトリウムをその溶液へ添
加し、ベンジルクロロフォルメートを約5分間に亙り滴下し、得られた混合物を
0℃で約1時間撹拌する。1時間撹拌した後、次に溶液を水中に注入し、希望に
応じ、塩化メチレン又は酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、真空中で乾燥
、
減量して残渣にした。次にその残渣を酢酸エチル:ヘキサンにより再結晶化し、
次の式を有するN−CBZ保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチル
エステルを生ずる:
N−CBZ保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステルを、
次に幾つかのやり方で水素化可能なベンジル保護基で保護する。例えば、希望の
水素化可能なベンジル保護側鎖への一つの経路は次の通りである:
ここで、CBZ保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステル
を、窒素雰囲気中で無水THF中に溶解し、−40℃又は−78℃のような低温
へ、例えば、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、次にn−ブチルリチウムの
ようなアルキルリチウム剤を滴下するが、アルキルリチウム剤は直鎖アルキルで
あるのが望ましい。いずれにせよ反応は0℃以下の温度で行うのが最もよい。得
られた混合物を約10分間撹拌する。次に塩化ベンジルオキシメチル(BOM−
Cl)を約5分間に亙り滴下し、その低下した温度で混合物を約2〜5時間撹拌
する。然る後、溶液を−0℃へ暖め、水でクエンチする。得られた混合物を真空
中で減量して残渣にし、この残渣を次に酢酸エチル中に取り込み、水及び塩水で
洗浄する。次に有機相を真空中で乾燥、減量し、残渣を酢酸エチル:ヘキサンに
より再結晶化し、或は酢酸エチル:ヘキサンでクロマトグラにかけ、次の化合物
を与える:
式5による化合物を製造する別の経路は、次のようにして達成される。化合物
N−CBZ(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステルを無水塩化
メチレン中に溶解する。然る後、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級ア
ミン塩基をBOM−Clと一緒に添加し、混合物を24時間還流する。この反応
経路はN−CBZ保護C−2’[ヒドロキシル]保護(2R、3S)−3−フェ
ニルイソセリンエチルエステルを生ずるが、反応の進行は、上で述べた好ましい
経路よりも遥かに遅い。
どちらの場合でも、得られた式5の保護(2R、3S)−3−フェニルイソセ
リンエチルエステル化合物は、次の反応によりN−CBZ保護C−2’O−BO
M−保護(2R、3S)フェニルイソセリン中間体ヒドロキシルへ簡単に転化す
ることができる。
ここで、保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステルを、エ
タノール/水(比率8:1)中に溶解する。その溶液に水酸化リチウム(又は他
の適当なアルカリ水酸化物)を添加し、化合物を鹸化するために、得られた混合
物を約3時間撹拌する。次にその混合物を酸性化し(1NのHCl)、酢酸エチ
ルで抽出する。得られた有機相を分離し、真空中で乾燥、減量する。次に残留酸
を分離し、更に精製することなくそのまま使用する。これにより一般式:
を有する希望の側鎖を生ずる。
ベンジル自身は、BOMの代わりに用いることができる水素化可能なベンジル
保護基の別の例である。式:
の化合物は、従って、上述のように、反応:
により反応V中のBOM−Clの代わりに臭化ベンジルに置き換えて製造する。
ここでCBZ保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステルを
窒素雰囲気中で無水THF中に溶解し、−40℃又は−78℃のような低温へ、
例えば、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、次にn−ブチルリチウムのよう
なアルキルリチウム剤を滴下するが、アルキルリチウム剤は直鎖アルキルである
のが望ましい。得られた混合物を約10分間撹拌する。次に臭化ベンジル(Bn
Br)を約5分間に亙り滴下し、その低下した温度で混合物を約2〜5時間撹拌
する。然る後、溶液を−0℃へ暖め、水でクエンチする。得られた混合物を真空
中で減量して残渣にし、この残渣を次に酢酸エチル中に取り込み、水及び塩水で
洗浄する。次に有機相を真空中で乾燥、減量し、残渣を酢酸エチル:ヘキサンに
より再結晶化し、或は酢酸エチル:ヘキサンでクロマトグラにかけ、式10の化
合物を与えることができる。
別法として、式7の化合物は、反応:
により得ることもできる。
ここで、N2中で、無水DMF中へNaHを入れた撹拌溶液へ、DMF中に溶
解した式4の化合物を、5分間に亙り添加した。次に混合物を0℃で半時間撹拌
した。その後で、臭化ベンジル(1.1当量)を5分間に亙り滴下し、反応を2
時間撹拌した。次に混合物をH2Oでクエンチした。然る後、ジエチルエーテル
及びメチルt−ブチルの選択した一方を添加した。次に有機相をH2Oで4回洗
浄し、塩水で洗浄し、次に真空中で乾燥、減量し、式10の化合物を生成した。
次に式7の化合物を、上記反応VIの方法により次の化合物:へ容易に転化することができる。
C. C−7TES保護バケイティンIII及び側鎖との縮合
式6(又は式8)として上で指定した側鎖の外、C−7TES保護バケイティ
ンIIIを、今度は、同様に種々の経路により縮合することができる。一つの例と
して、この縮合は次の反応により80℃でトルエン中でジイソプロピルカルボジ
イミド及びジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で進行させることがで
きる:
ここで、C−7TES保護バケイティンIII(1当量)及び式9の酸側鎖(6
当量)をトルエン中に溶解する。この混合物に、DMAP(2当量)及びジイソ
プロピルカルボジイミド(6当量)を添加し、得られた混合物を80℃に3〜5
時間加熱する。しかし、ジイソプロピルカルボジイミドの代わりに他のジアルキ
ルカルボジイミドに置き換えてもよいことに注意すべきであり、一つの例はジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)である。次に、その溶液を0℃へ冷却し
、この温度で24時間保持する。この時間が終わった後、それを濾過し、残留物
をエチルエーテル又はメチルt−ブチルエーテルで濯ぐ。次に一緒にした有機物
を塩酸(5%)、水、及び最後に塩水で洗浄する。有機相を分離し、真空中で乾
燥、減量する。得られた残渣を、次に酢酸エチル:ヘキサン中に溶解し、シリカ
ゲルプラグ上で溶離する。次に溶離物を真空中で減量し、次の化合物を与える:
D. パクリタクセルを形成するための脱保護基及びアシル化
式9による化合物を、今度は、CBZ保護基を除去し、側鎖をアシル化し、T
ES保護基を除去し、水素化可能なベンジル保護基を除去することによりパクリ
タクセルへ転化することができる。ここで、幾つかの便利な経路が判明している
が、一般に水素化可能なベンジル保護基を有するC−2’部位を脱保護する前に
、TES保護基を除去することによりC−7部位を脱保護することが必要である
。もしTES保護基を最初に除去しないと、後の処理工程で水素化可能な保護基
を除去するのは、よくても困難になると考えられている。
いずれにせよ、パクリタクセルを製造する好ましい経路は、次の反応によりC
BZ保護基を先ず除去することである:
1.パールマン触媒、1気圧、H2、iPrOH
2.塩化ベンゾイル、EiOAc、TEA
反応X
ここで、式9の結合生成物をイソプロパノール中に溶解し、それにパールマン
触媒(Pearlman's catalyst)を添加する。得られた混合物を水素1気圧中で24
時間撹拌する。然る後、混合物を珪藻土により濾過し、真空中で減量し、残渣に
する。残渣を次に酢酸エチル又はトルエン中に取り込み、トリエチルアミンのよ
うな第三級アミン塩基を添加する。塩化ベンゾイルを滴下し、混合物を2時間撹
拌する。次に得られた混合物を希釈NaHCO3、水、及び最後に塩水で洗浄す
る。得られた有機相を次に分離し、真空中で乾燥、減量し、CBZ脱保護/アシ
ル化した化合物を生成する:
次に、式10の化合物を次の反応によりC−7の所で脱保護する:
ここで、式10の化合物を0℃でアセトニトリル(CH3CN)中に溶解する
。次にフッ化水素酸(40%水溶液)を添加し、混合物を0℃に維持しながら1
0時間撹拌器する。然る後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、
水、及び最後に塩水で洗浄する。有機相を分離し、真空中で乾燥、減量し、次の
式によるC−7位置で脱保護された生成物を生成する:
最後に、式11の化合物をC−2’のところで脱保護し、水素化可能なベンジ
ル(BOM)保護基を除去し、C−2’ヒドロキシ基を遊離し、それによって希
望のパクリタクセルを生ずる。これは次の反応に従って達成される: 別法として、式9の化合物を、先ず0℃でCH3CN中に溶解し、フッ化水素
酸(40%水溶液)を添加して、TES保護基を除去することによりC−7部位
でその化合物を脱保護する。これにより次の式による化合物をもたらす:
次に、CBZ保護基を、上で述べたやり方と同様なやり方で除去することができ
る。ここで、式15の化合物をイソプロパノール中に溶解し、パールマン触媒を
トリフルオロ酢酸(TFA)(1当量)と一緒に添加する。混合物を室温で40
psiの水素中に約4日間維持する。これによりCBZ保護基を除去し、TFA
塩としてC−2’BOM保護パクリタクセル化合物を形成する。混合物を珪藻土
により濾過し、真空中で減量する。次に、その残留物に塩基及びアシル化剤を添
加する。特にC−2’BOM保護化合物のTFA塩をピリジン中に溶解し、塩化
ベンジル又は無水安息香酸を添加する。得られた生成物は次の通りである:
式13の化合物をイソプロピルアルコール中に溶解し、パール(Parr)瓶中に入
れ、パールマン触媒を添加する。混合物を40psiの水素で24時間水素化す
る。然る後、混合物を珪藻土で濾過し、溶離物を真空中で減量する。次に残渣を
希望の方法によりカラムクロマトグラフにかけ、或は酢酸エチル:ヘキサンにか
け再結晶化し、パクリタクセル最終生成物を得る。
上述のように、本発明の典型的な態様に関連した或る程度特定のものについて
本発明を記述してきた。しかし、本発明は、従来法に照らして解釈される次の請
求の範囲により定義されるものであり、従って、そこに含まれる発明の概念から
離れることなく、本発明の典型的な態様に修正又は変更を行えるものであること
は認められるべきである。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成9年1月7日(1997.1.7)
【補正内容】
これら二つの単位のエステル化は困難である。なぜなら、バケイティンIIIの立
体障害を持つC−13ヒドロキシルが、半球状のタクサン骨格の凹型領域内に位
置しているからである。例えば、グリーネ(Greene)及びゲリッテ・ベーゲレイン
(Gueritte-Voegelein)は、パクリタクセルの1回の部分的合成で100時間後に
僅か50%の転化率しか報告していない。J.Am.Chem.Soc.,110,5917(1988)
。
イチイ中に存在する種々のタクサンから誘導された天然産バケイティンIII主
構造体のC−13位置に、A−環側鎖を結合することによるパクリタクセルの半
合成により、パクリタクセル化合物のかなりの量を作り出す有望な経路が提案さ
れている。デニス(Denis)その他による、「天然タクソールに対する極めて効果
的な実際的方法」(Highly Efficient,Practical Approach to Natural Taxol)
、Journal of the American Chemical Society,p.5917(1988)参照。この論文
には10−デアセチルバケイティンIIIからのパクリタクセルの部分的合成が記
載されている。
「タクソールの製造方法」と題する、デニスその他による1990年5月8日
公告された米国特許第4,929,011号明細書には、(2R、3S)側鎖酸
(C2’の所のヒドロキシ保護基で保護されている)を、タクサンバケイティン
III(C7の所でヒドロキシ保護基により保護されている)と縮合することによ
りパクリタクセルを半合成することが記載されている。縮合生成物は、後で処理
してヒドロキシ保護基を除去する。バケイティンIII主構造体のヒドロキシ保護
基は、例えばトリメチルシリルラジカル又はトリアルキルシリルラジカルである
。
パクリタクセルの別の半合成が、スウィンデル(Swindell)その他による係属中
の米国特許出願Serial No.08/357,507明細書に記載されて
いる。この出願には、C3’窒素がカルバメートとして保護されている異なった
側鎖との縮合によりバケイティンIII主構造体からパクリタクセルを半合成する
ことが記載されている。スウィンデルのA−環側鎖はベンジルオキシカルボニル
(CBZ)で保護されているのが好ましい。エステル化後、CBZ保護基を除去
し、PhCOで置換することによりパクリタクセルを生ずる。この方法は、デニ
スその他により記載されている方法よりも高い収率を与える。スウィンデルその
他によるSerial No.08/357,507では、好ましい遮蔽用基は
、トリクロロエトキシメチル又はトリクロロエトキシカルボニルであるように選
択されている。
従って、本発明によれば、一般式:
(式中、P1は、水素化可能なベンジル保護基である)
を有するパクリタクセル中間体化合物を本発明で与える。この水素化可能なベン
ジル保護基は、ベンジルオキシメチル及びベンジルからなる群から選択されるの
が好ましい。本発明は、N−CBZで保護されたC−2’ヒドロキシル−ベンジ
ル保護(2R、3S)−3−フェニルイソセリン側鎖を、C−7TES保護バケ
イティンIIIと縮合することにより上述のパクリタクセル中間体を製造する方法
にも関する。この縮合は、ジイソプロピルカルボジイミド及びジシクロヘキシル
カルボジイミドからなる群から選択されるのが好ましいジアルキルカルボジイミ
ドの存在下で行われるのが好ましい。ジアルキルカルボジイミドがジイソプロピ
ルカルボジイミドである場合、縮合は、トルエン溶液中でジメチルアミノピリジ
ン(DMAP)の存在下で行うのが好ましい。縮合は、約80℃の温度で3〜5
時間の時間行われる。縮合はDMAPの存在下で行なってもよく、縮合生成物を
エチルエーテル又はメチルt−ブチルエーテルで濯ぐ。然る後、結合したそれら
有機物を、5%の塩酸、水、及び塩水で洗浄する。有機相を分離し、真空中で乾
燥、減量し、得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン中に溶解し、シリカゲルプラ
グ上で溶離する。次に溶離物を希望の結合した生成物へ還元する。
本発明のこれら及び他の目的は、典型的な態様についての次の詳細な記載を考
慮することにより容易に認められ、理解されるであろう。
〔典型的態様についての詳細な説明〕
本発明の開示は、広く、パクリタクセル、その中間体及び前駆物質の効率的な
製造を行うための化学的方法に関する。
例えば、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、次にn−ブチルリチウムのよ
うなアルキルリチウム剤を滴下するが、アルキルリチウム剤は直鎖アルキルであ
るのが望ましい。いずれにせよ反応は0℃以下の温度で行うのが最もよい。得ら
れた混合物を約10分間撹拌する。次に塩化ベンジルオキシメチル(BOM−C
1)を約5分間に亙り滴下し、その低下した温度で混合物を約2〜5時間撹拌す
る。然る後、溶液を−0℃へ暖め、水でクエンチする。得られた混合物を真空中
で減量して残渣にし、この残渣を次に酢酸エチル中に取り込み、水及び塩水で洗
浄する。次に有機相を真空中で乾燥、減量し、残渣を酢酸エチル:ヘキサンによ
り再結晶化し、或は酢酸エチル:ヘキサンでクロマトグラにかけ、次の化合物を
与える:
式5による化合物を製造する別の経路は、次のようにして達成される。化合物
N−CBZ(2R、3S)−3−フェニルイソセリンエチルエステルを無水塩化
メチレン中に溶解する。然る後、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級ア
ミン塩基をBOM−C1と一緒に添加し、混合物を24時間還流する。この反応
経路はN−CBZ保護C−2’[ヒドロキシル]保護(2R、3S)−3−フェ
ニルイソセリンエチルエステルを生ずるが、反応の進行は、上で述べた好ましい
経路よりも遥かに遅い。
どちらの場合でも、得られた式5の保護(2R、3S)−3−フェニルイソセ
リンエチルエステル化合物は、次の反応によりN−CBZ保護C−2’O−BO
M−保護(2R、3S)フェニルイソセリン中間体ヒドロキシルへ簡単に転化す
ることができる。請 求 の 範 囲
1.一般式:
(式中、P1は水素化可能なベンジル保護基である。)
のパクリタクセル中間体化合物。
2.水素化可能なベンジル保護基が、ベンジルオキシメチル及びベンジルから
なる群から選択されたものである、請求項1に記載のパクリタクセル中間体化合
物。
3.一般式:
(式中、P1は、水素化可能なベンジル保護基である。)
を有するパクリタクセル中間体化合物の製造方法において、式:
(式中、P1は水素化可能なベンジル保護基である。)
を有する化合物と、式:
のC−7TES保護バケイティンIIIとの縮合からなる、パクリタクセル中間体
化合物製造方法。
4.縮合を、ジアルキルカルボジイミドの存在下で行う、請求項3に記載の方
法。
5.ジアルキルカルボジイミドを、ジイソプロピルカルボジイミド及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドからなる群から選択する、請求項4に記載の方法。
6.ジアルキルカルボジイミドがジイソプロピルカルボジイミドであり、縮合
を、トルエン中、ジメチルアミノピリジンの存在下で行う、請求項5に記載の方
法。
7.縮合を、約80℃の温度で3〜5時間の時間行う、請求項6に記載の方法
。
8.一般式:
(式中、P1は水素化可能なベンジル保護基である。)
を有するパクリタクセル中間体化合物の製造方法において、式:
(式中、P1は、水素化可能なベンジル保護基である。)
を有する化合物を、式:
のC−7TES保護バケイティンIIIと縮合することからなり、然も、前記縮合
をトルエン中で、ジアルキルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在
下で、約80℃の温度で約3時間〜約5時間の時間行う、パクリタクセル中間体
化合物の製造方法。
9.ジアルキルカルボジイミドを、ジイソプロピルカルボジイミド及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドからなる群から選択する、請求項8に記載の方法。
10.ジアルキルカルボジイミドがジイソプロピルカルボジイミドである、請求
項9に記載の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,BB
,BG,BR,CA,CN,CZ,EE,FI,GE,
HU,IL,IS,JP,KG,KP,KR,LK,L
R,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MX
,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,SI,SK,
TR,TT,UA,UZ,VN
(72)発明者 システィ,ニコラス ジェイ.
アメリカ合衆国 19401 ペンシルバニア
州ジェファーソンビル,フォレスト アベ
ニュー 450,アパートメント 204
(72)発明者 スウィンデル,チャールズ エス.
アメリカ合衆国 19066 ペンシルバニア
州メリオン,シラー アベニュー 613
(72)発明者 チャンダー,マッドハビ シー.
アメリカ合衆国 19010 ペンシルバニア
州ローズモント,ランカスター アベニュ
ー 1602,ナンバー 606
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式: (式中、P1は水素化可能なベンジル保護基である。) のパクリタクセル中間体化合物。 2.水素化可能なベンジル保護基が、ベンジルオキシメチル及びベンジルから なる群から選択されたものである、請求項1に記載のパクリタクセル中間体化合 物。 3.一般式: (式中、P1は、水素化可能なベンジル保護基である。) を有するパクリタクセル中間体化合物の製造方法において、式: (式中、P1は水素化可能なベンジル保護基である。) を有する化合物と、式:のC−7TES保護バケイティンIIIとの縮合からなる、パクリタクセル中間体 化合物製造方法。 4.縮合を、ジアルキルカルボジイミドの存在下で行う、請求項3に記載の方 法。 5.ジアルキルカルボジイミドを、ジイソプロピルカルボジイミド及びジシク ロヘキシルカルボジイミドからなる群から選択する、請求項4に記載の方法。 6.ジアルキルカルボジイミドがジイソプロピルカルボジイミドであり、縮合 を、トルエン中、ジメチルアミノピリジンの存在下で行う、請求項5に記載の方 法。 7.縮合を、約80℃の温度で3〜5時間の時間行う、請求項6に記載の方法 。
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