DE69630230T2 - Paclitaxelsynthese aus vorläufervebindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung bezieht sich auf die Semisynthese von Taxol unter Verwendung eines geschützten Baccatin III-Grundgerüstes, das mit einer geeignet geschützten Seitenkettensäure verestert wird, um ein Zwischenprodukt herzustellen, das danach acyliert und von Schutzgruppen befreit werden kann, um Paclitaxel herzustellen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die chemische Verbindung, die in der Literatur als Taxol, und in letzter Zeit als „Paclitaxel" bezeichnet wird, ist für die chemotherapeutische Behandlung einiger verschiedener Arten von Tumoren anerkannt worden und die klinischen Prüfungen weisen darauf hin, dass Paclitaxel eine grosse Bandbreite starker antileukämischer und tumorinhibierender Wirksamkeit verspricht. Paclitaxel ist ein natürlich vorkommendes Taxanditerpenoid, das die Formel aufweist:
- (Formel 1)
- Während das Paclitaxelmolekül in verschiedenen Arten der Eibe (Gattung Taxus, Familie Taxaceae) gefunden wird, ist die Konzentration dieser Verbindung sehr niedrig. Die Paclitaxelverbindung wird natürlich auf dem Baccatin III-Grundgerüst aufgebaut, und es gibt eine Vielfalt anderer Taxanverbindungen, wie Baccatin III, Cephalomanin, 10-Deacetylbaccatin III, etc., von denen einige einfacher in einer höheren Ausbeute aus dem Eibenbaum extrahiert werden können.
- Organische Chemiker haben beträchtliche Zeit und Mittel bei dem Versuch das Paclitaxelmolekül zu synthetisieren, verbraucht. Die partielle Synthese von Paclitaxel erfordert bequemen Zugang zu einer chiralen, nicht-razemischen Seitenkette und Derivaten, eine reiche natürliche Quelle an Baccatin III oder eng verwandten Diterpenoidsubstanzen und ein effektives Mittel, beide zu vereinen.
- Die Veresterung dieser beiden Einheiten ist wegen des gehinderten C-13-Hydroxyls von Baccatin III, das innerhalb des konkaven Bereiches des hemisphärischen Taxangerüstes liegt, schwierig. Greene und Gueritte-Voegelein berichteten zum Beispiel von einer nur 50%igen Konversion nach 100 Stunden bei einer partiellen Synthese von Paclitaxel. J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917.
- Ein vielversprechender Weg zur Schaffung signifikanter Mengen der Paclitaxelverbindung wurde durch die Semisynthese von Paclitaxel durch die Bindung der A-Ring-Seitenkette an die C-13-Position des natürlich vorkommenden Baccatin III-Grundgerüstes, abgeleitet von den verschiedenen in der Eibe vorkommenden Taxanen, vorgeschlagen. Siehe Denis et al, "A Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, Seite 5917 (1988). In diesem Artikel wird die partielle Synthese von Paclitaxel aus 10-Deacetylbaccatin III beschrieben.
- U.S. Patent Nr. 4,924,011, erteilt 8. Mai 1990 für Denis et al, betitelt "Process for Preparing Taxol", beschreibt die Semisynthese von Paclitaxel aus der Kondensation einer (2R,3S)-Seitenkettensäure (geschützt durch eine Hydroxyschutzgruppe an C2') mit einem Taxanbaccatin III (geschützt an C7 durch eine Hydroxyschutzgruppe). Das Kondensationsprodukt wird anschliessend verarbeitet, um die Hydroxyschutzgruppen zu entfernen. Die Hydroxyschutzgruppe auf dem Baccatin III-Grundgerüst ist zum Beispiel ein Trimethylsilyl- oder ein Trialkylsilylrest.
- Eine alternative Semisynthese von Paclitaxel wird in der ebenfalls anhängigen United States Patentanmeldung S.N. 08/357,507 für Swindell et al. beschrieben. Diese Anmeldung offenbart die Semisynthese von Paclitaxel aus einem Baccatin III-Grundgerüst durch die Kondensation mit einer anderen Seitenkette, bei der der C3'-Stickstoff als ein Carbamat geschützt wird. Vorzugsweise wird die A-Ring-Seitenkette von Swindell durch Benzyloxycarbonyl (CBZ) geschützt. Nach Veresterung wird die CBZ-Schutzgruppe entfernt und durch PhCO ersetzt, um zu Paclitaxel zu führen. Dieses Verfahren ergab eine reichere Ausbeute als das in Denis et al beschriebene. In Swindell et al, S.N. 08/357,507, wurden als vorzuziehenden Maskierungsgruppen Trichlorethoxymethyl oder Trichlorethoxycarbonyl ausgewählt. Benzyloxymethyl (BOM) wurde zwar als eine mögliche Seitenkettenhydroxylschutzgruppe für die 3-Phenylisoserin-Seitenkette offenbart, die BOM-Schutzgruppe konnte aber nach den Verfahren, die dort beschrieben werden, nicht von dem stärker gehinderten C2'-Hydroxyl in der gebundenen 3-Phenylisoserin-Seitenkette entfernt werden. Aus diesem Grunde wurde die Verwendung der BOM-geschützten Seitenkette nicht ausführlich untersucht.
- United States Patent Nr. 4,924,012, erteilt 8. Mai 1990 für Colin et al offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Baccatin III und von 10-Deacetylbaccatin III durch Kondensation einer Säure mit einem Derivat von einem Baccatin III oder von 10-Deacetylbaccatin III mit der anschliessenden Entfernung von Schutzgruppen durch Wasserstoff. Verschiedene Synthesen von TAXOTERE (registriert für Rhone-Poulence Santé) und verwandter Verbindungen wurden im Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387 und 993, 58, 255 beschrieben; auch U.S. Patent Nr. 5,015,744, erteilt 14. Mai 1991 für Holton, beschreibt eine solche Synthese.
- Dasgupta et al, "Synthesis of a Photoaffinity Taxol Analogue", Journal of Medical Chemistry, Bd. 37, 1994, Seiten 2976–2980, bezieht sich auf Photoaffinitätsanaloge von Paclitaxel, die durch die Reaktion von 7-Triethylsilylbaccatin III mit einem N-acyl-β-Lactam in der Gegenwart von NaH synthetisiert werden. Die Entfernung von Silyl- und N-CBZ-Schutzgruppen ergab N-Debenzoyltaxol, welches mit 4-Azidobenzoylchlorid beziehungsweise 4-Azido-[3,5-3H]-Benzoylchlorid zur Reaktion gebracht wurde, um Paclitaxelanaloge bereitzustellen.
- Johnson et al, "Taxol Chemistry. 7-O-Triflates as Precursors to Olefins and Cyclopropanes", Tetrahedron Letters, Bd. 35, 1994, Seiten 7893–7896, bezieht sich auf 7-O-Tf-Analoge von Paclitaxel, die durch Kopplung einer (4S,5R)-N-CBZ-Oxazolidincarbonsäure mit Baccatin III-7-O-Tf gebildet werden. Die Amin-Gruppen wurden durch Austausch mit saurem Methanol entfernt und die CBZ-Gruppe wird durch Hydrogenolyse entfernt, um ein Zwischenprodukt zu ergeben, das für die Bindung einer Vielzahl von N-Substituenten wie t-Butoxycarbonyl (BOC) oder t-Butylharnstoff (TBU) geeignet ist.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine neue Zwischenproduktverbindung, die für die Semisynthese von Paclitaxel geeignet ist, bereitzustellen.
- Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein neues und geeignetes Verfahren für die Herstellung von Zwischenproduktverbindungen, die für die Semisynthese von Paclitaxel verwendet werden können, bereitzustellen.
- Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Vorläufer und ein Herstellungsverfahren für diesen bereitzustellen, der bzw. das in der effizienten und kosteneffektiven Semisynthese von Paclitaxel verwendet werden kann.
- Gemäss der vorliegenden Erfindung wird dann eine Paclitaxelzwischenproduktverbindung in der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, die die allgemeine Formel aufweist:worin P1 eine hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe ist. Vorzugsweise wird diese hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe aus einer Gruppe, die aus Benzyloxymethyl und Benzyl besteht, ausgesucht. Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen Paclitaxelzwischenproduktes durch die Kondensation von N-CBZ-geschützter C-2' Hydroxybenzyl-geschützter (2R,3S)-3-Phenylisoserinseitenkette mit C-7-TES-geschütztem Baccatin III, gerichtet. Diese Kondensation wird vorzugsweise in der Gegenwart eines Dialkylcarbodiimides, das vorzugsweise aus einer Gruppe, die aus Diisopropylcarbodiimid und Dicyclohexylcarbodiimid besteht, ausgewählt werden kann, durchgeführt. Wenn das Dialkylcarbodiimid Diisopropylcarbodiimid ist, wird die Kondensation vorzugsweise in der Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP) in einer Toluollösung durchgeführt. Die Kondensation wird bei einer Temperatur von ca. 80°C für einen Zeitraum von 3 bis 5 Stunden durchgeführt. Die Kondensation kann auch in der Gegenwart von DMAP durchgeführt werden und das Kondensationsprodukt entweder mit Ethylether oder Methyl-t-butylether gespült werden. Danach können die verbundenen organischen Stoffe mit 5%iger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen werden. Die organische Phase kann getrennt, getrocknet und unter Vakuum reduziert werden und der resultierende Rest in Ethylacetat : Hexan gelöst und über einen Silikagelstopfen eluiert werden. Das Eluierte kann dann zu dem erwünschten gekoppelten Produkt reduziert werden.
- Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden durch die Beachtung der folgenden detaillierten Beschreibung der beispielhaften Ausführungsarten leichter geschätzt und verstanden.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEISPIELHAFTEN AUSFÜHRUNGSARTEN
- Die vorliegende Offenbarung ist allgemein auf ein chemisches Verfahren für die effiziente Herstellung von Paclitaxel, Zwischenprodukten und Vorläufern davon gerichtet. Genauer befasst sich die vorliegende Erfindung mit der Semisynthese von Paclitaxel durch Veresterung (geeignet geschützter) 3-Phenylisoserinsäuren, die hydrierbare Benzyl-Schutzgruppen an C-2' aufweisen, an das C-13-Hydroxyl von 7-O-geschütztem Baccatin III. Genauer verwendet die vorliegende Erfindung Triethylsilyl(TES)-Schutz an der C-7-Position. Das allgemeine Verfahren, das hier beschrieben wird, umfasst die Herstellung von C-7-TES-Baccatin III, die Herstellung von geeignet geschützter 3-Phenylisoserinsäure, die eine hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe an C-2' aufweist, die Kondensation der beiden Verbindungen und die darauffolgende Entfernung der Schutzgruppen und Acylierung des Kondensationsproduktes, um Paclitaxel zu bilden.
- A. Herstellung von C-7-TES-geschütztem Baccatin III
- Als ein Startpunkt bei der Semisynthese von Paclitaxel gemäss der beispielhaften Ausführungsart der vorliegenden Erfindung, ist es notwendig, das Baccatin III-Grundgerüst bereitzustellen, an welches die Paclitaxelanalog-Seitenkette gebunden werden kann. Gemäss der vorliegenden Erfindung, wird es vorgezogen, das dieses Grundgerüst in Form des grundlegenden Baccatin III-Grundgerüstes, das an der C-7-Position mit einer TES-Schutzgruppe geschützt ist, vorliegt. Insbesondere ist es erwünscht ein Reaktionszwischenprodukt bereitzustellen mit der Formel:
- Formel 2
- Die Verbindung der Formel soll im folgenden als TES-geschütztes Baccatin III bezeichnet werden und seine Herstellung kann auf verschiedenen Wegen, die in der Literatur beschrieben werden, erreicht werden.
- Ein solcher Weg wird in Denis et al, "A highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, Seite 5917 (1988) beschrieben. Hier wird 10-Deacetylbaccatin III zuerst zu C-7-geschütztem 10-Deacetylbaccatin III konvertiert und darauffolgend wird das C-7-geschützte 10-Deacetylbaccatin III zu C-7-TES-geschütztem Baccatin III durch Acylierung der Verbindung an der C-!0-Position konvertiert. C-7-TES-geschütztes 10-Deacetylbaccatin III wird gemäss der folgenden Reaktion erreicht:
- Reaktion I
- Hier wird 10-Deacetylbaccatin III mit einem grossen Überschuss an TES-C1 und Pyridin reagiert, um C-7-TES-geschütztes Deacetylbaccatin III herzustellen. Das Produkt wird als nächstes unter Verwendung eines Überschusses an Acetylchlorid und Pyridin acyliert, um C-7-TES-Baccatin III herzustellen.
- Alternativ kannn C-7-TES-geschütztes Baccatin III gemäss der Vorgehensweise, die in Kant et al. "A Chemo Selective Approach to Functionalize the C-10 Position of 10-deacetylbaccatin III Synthesis and Biological Properties of Novel C-10 Taxol® Analogs", Tetrahedron Letters, Bd. 35., Nr. 31, TP5543-5546 (1994) beschrieben wird, effizient hergestellt werden. Wie in diesem Artikel beschrieben wird, kann C-7-TES-geschütztes C-10-Hydroxybaccatin III gemäss der folgenden Reaktion erhalten werden:
- Reaktion II
- Hier wird Imidazol unter Umrühren zu einer Lösung von 10-Deacetylbaccatin III in Dimethylformamid (DMF) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Triethylsilylchlorid (TES-Cl) wird dann tropfenweise über einen Zeitraum von ca. fünf Minuten zugegeben. Die resultierende Lösung wird gerührt oder anderweitig für drei Stunden mässig bewegt, wonach die Reaktion mit Wasser beendet und die Mischung mit 2 Teilen von entweder Diethylether oder Methyl-t-butylether extrahiert wird, und die verbundenen organischen Stoffe gemischt und mit vier Teilen Wasser und einem Teil Salzlösung gewaschen werden. Die organischen und wässerigen Schichten werden dann getrennt, und die organische Schicht wird getrocknet und unter Vakuum reduziert, um einen groben Feststoff zu bilden. Dieser grobe Feststoff wird dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um C-10-Hydroxy-C-7-TES-Baccatin III herzustellen.
- Als nächstes wird das C-10-Hydroxy-C-7-TES-Baccatin III acyliert, um C-7-TES-Baccatin III gemäss der folgenden Reaktion herzustellen:
- Reaktion III
- Das C-10-Hydroxy-C-7-TES-Baccatin III wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von unter –20°C gekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) wird tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird auf der erniedrigten Temperatur für ca. fünf Minuten gerührt. Dann wird Acetylchlorid tropfenweise zugegeben, und die Mischung über einen Zeitraum von fünf Minuten auf 0°C erwärmt und dann bei dieser Temperatur für ca. eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird dann mit Wasser beendet und die Mischung unter Vakuum reduziert, wonach der Rest in Ethylacetat aufgenommen und einmal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen wird. Die organische Schicht kann dann getrocknet und unter Vakuum reduziert und der Rückstand mit Ethylacetat/Hexan umkristallisiert werden, um C-7-TES-Baccatin III als einen weissen Feststoff zu ergeben. Das ausgewählte elektrophile Reagenz ist AcCl. In diesem Artikel wurde von einem Ertrag von 90% berichtet.
- Alternativ kann das C-7-TES-geschützte Baccatin III anstelle des oben für die Konversion aus 10-Deacetylbaccatin III beschriebenen Weges natürlich direkt aus Baccatin III hergestellt werden.
- B. Herstellung einer N-Carbamat-geschützten C-2'-Hydroxyl-Benzyl-geschützten (2R,3S)-3-Phenylisoserin-A-Ring-Seitenkette
- Der zweite Vorläufer, der für die Semisynthese von Paclitaxel gemäss der vorliegenden Erfindung notwendig ist, ist die N-Carbamat-geschützte C-2'-Hydroxyl-Benzyl-geschützte (2R,3S)-Phenylisoserin-Seitenkette mit der allgemeinen Formel:Formel 3 worin R1 ein Alkyl-, ein olefinisches oder aromatisches PhCH2 und P1 eine hydrierbare Benzylschutzgruppe ist.
- Die bevorzugte hydrierbare Benzylschutzgruppe ist eine Benzyloxymethyl (BOM)-Schutzgruppe, obwohl andere hydrierbare Benzylschutzgruppen, einschliesslich Benzyl ebenfalls für geeignet gehalten werden. Die bevorzugte N-Carbamat-Schutzgruppe ist Benzyloxycarbonyl (CBZ). Die Startverbindung zur Herstellung der erwünschten Seitenkette ist (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester, um den N-CBZ-geschützten (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester herzustellen, gemäss der Reaktion:
- Reaktion IV
- Hier wurde (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester alternativ entweder in gleichen Teilen Diethylether : Wasser oder gleichen Teilen Methyl-t-butylether : Wasser gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Dann wurde das Natriumcarbonat der Lösung zugegeben, und Benzylchlorformat wurde tropfenweise über einen Zeitraum von ca. 5 Minuten zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0°C für ca. eine Stunde gerührt. Nach dem einstündigen Rühren wurde die Lösung dann in Wasser gegossen und nach Wunsch mit Methylenchlorid oder Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrennt, getrocknet und unter Vakuum auf einen Rest reduziert. Der Rest wurde dann aus Ethylacetat : Hexan umkristallisiert, um in N-CBZ-geschütztem (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester zu resultieren, der die Formel aufweist:
- Formel 4
- Der N-CBZ-geschützte (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester wurde dann auf mehreren Wegen durch die hydrierbare Benzylschutzgruppe geschützt. Ein Weg zu der erwünschten hydrierbaren Benzyl-geschützten Seitenkette ist zum Beispiel wie folgt:
- Reaktion V
- Hier wird der CBZ-geschützte (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester in wasserfreiem THF unter Stickstoffatmosphäre gelöst und auf eine reduzierte Temperatur wie –40°C oder –78°C, zum Beispiel in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekuhlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe eines Alkylithiumwirkstoffes wie n-Butyllithium, obwohl es erwünscht ist, das der Alkylithiumwirkstoff ein lineares Alkyl ist. In jedem Fall wird die Reaktion am besten bei einer Temperatur von nicht mehr als 0°C durchgeführt. Die resultierende Mischung wurde für ca. 10 Minuten gerührt. Benzyloxymethylchlorid (BOM-Cl) wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von ca. fünf Minuten zugegeben, und die Mischung für ca. zwei bis fünf Stunden bei der reduzierten Temperatur gerührt. Danach wurde die Lösung auf –0°C erwärmt und die Reaktion mit Wasser beendet. Die resultierende Mischung wird dann unter Vakuum auf einen Rest reduziert, und dieser Rest wird danach in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht kann dann getrocknet und unter Vakuum reduziert und der Rest aus Ethylacetat : Hexan umkristallisiert oder mit Ethylacetat : Hexan chromatographiert werden, um die Verbindung zu ergeben:
- Formel 5
- Ein anderer Weg bei der Herstellung der Verbindung gemäss Formel 5 wird durch Lösung der Verbindung N-CBZ-(2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester in wasserfreiem Methylenchlorid erreicht. Danach wird eine tertiäre Aminbase wie Diisopropylethylamin zusammen mit BOM-Cl zugegeben und die Mischung wird für vierundzwanzig Stunden im Rückfluss erhitzt. Während dieser Reaktionsweg N-CBZ-geschützten C-2'-[hydroxyl]-geschützten (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester herstellt, verläuft die Reaktion viel langsamer als der oben diskutierte, vorzuziehende Weg.
- In beiden Fällen kann die resultierende geschützte (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester-verbindung gemäss Formel 5 einfach in das N-CBZ-geschützte C-2'-O-BOM-geschützte (2R,3S)-Phenylisoserin-Zwischenprodukthydroxyl konvertiert werden, durch die Reaktion:
- Reaktion VI
- Hier wird der geschützte (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester in Ethanol/Wasser (Verhältnis 8 : 1) gelöst. Lithiumhydroxid (oder ein anderes geeignetes Alkalihydroxid) wird zu der Lösung gegeben und die resultierende Mischung für ca. 3 Stunden gerührt, um die Verbindung zu verseifen. Die Mischung wird dann gesäuert (1 N HCl) und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wird getrennt, getrocknet und unter Vakuum reduziert. Die Restsäure wird dann ohne weitere Reinigung zum Gebrauch isoliert. Dies ergibt die gewünschte Seitenkette mit der allgemeinen Formel:
- Formel 6
- Benzyl selbst ist ein anderes Beispiel einer hydrierbaren Benzylschutzgruppe, die anstelle von BOM verwendet werden kann. Die Verbindung der FormelFormel 7 wurde demnach mit der Substitution von Benzylbromid für BOM-Cl in Reaktion V wie oben hergestellt, gemäss der Reaktion:
- Reaktion VII
- Hier wird der CBZ-geschützte (2R,3S)-3-Phenylisoserinethylester in wasserfreiem TNF unter Stickstoffatmosphäre gelöst und auf eine reduzierte Temperatur wie –40°C oder –78°C, zum Beispiel in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe eines Alkylithiumwirkstoffes wie n-Butyllithium, obwohl es erwünscht ist, das der Alkylithiumwirkstoff ein lineares Alkyl ist. Die resultierende Mischung wurde für ca. 10 Minuten gerührt. Dann wurde Benzylbromid (BnBr) tropfenweise über einen Zeitraum von ca. fünf Minuten zugegeben und die Mischung für ca. zwei bis fünf Stunden bei der reduzierten Temperatur gerührt. Danach wurde die Lösung auf –0°C erwärmt und die Reaktion mit Wasser beendet. Die resultierende Mischung wird unter Vakuum auf einen Rest reduziert, und dieser Rest wird danach in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht kann dann getrocknet und unter Vakuum reduziert und der Rest aus Ethylacetat : Hexan umkristallisiert oder mit Ethylacetat : Hexan chromatographiert werden, um die Verbindung der Formel 10 zu ergeben.
- Alternativ kann die Verbindung der Formel 7 erhalten werden, gemäss der Reaktion:
- Reaktion VIII
- Hier wurde zu einer gerührten Lösung von NaH in wasserfreiem DMF unter N2 Formel 4, gelöst in DMF über fünf Minuten, zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 0°C für eine halbe Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurde Benzylbromid (1,1 Äquivalente) tropfenweise über fünf Minuten zugegeben und die Reaktion für zwei Stunden gerührt. Die Reaktion der Mischung wurde dann mit H2O beendet. Danach wurde eine Auswahl von Diethylether und Methyl-t-butyl zugegeben. Die organische Schicht wurde dann mit vier Teilen H2O, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und unter Vakuum reduziert, um Formel 10 zu ergeben. Formel 7 kann dann einfach durch das Verfahren aus obiger Reaktion VI inFormel 8 konvertiert werden.
- C. Kondensation des C-7-TES-geschützten Baccatin III und der Seitenkette
- Die oben als Formel 6 (oder Formel 8) bezeichnete Seitenkette genau wie das C-7-TES-geschützte Baccatin III kann dann, wiederum auf einer Vielzahl von Wegen, kondensiert werden. Beispielhaft kann diese Kondensation in der Gegenwart eines Diisopropylcarbodiimides und Dimethylaminopyridins (DMAP) in Toluol bei 80°C verlaufen, gemäss der Reaktion:
- Reaktion IX
- Hier werden das C-7-TES-geschützte Baccatin III (1 Äquivalent) und die saure Seitenkette der Formel 9 (6 Äquivalente) in Toluol gelöst. Zu dieser Mischung werden DMAP (2 Äquivalente) und Diisopropylcarbodiimid (6 Äquivalente) zugegeben und die resultierende Mischung für drei bis fünf Stunden bei 80°C erhitzt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass das Diisopropylcarbodiimid durch andere Dialkylcarbodiimide ersetzt werden kann, mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als einem Beispiel. Als nächstes wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für vierundzwanzig Stunden erhalten. Nach dieser Zeit wurde sie gefiltert und der Rückstand entweder mit Ethylether oder mit Methyl-t-butylether gespült. Die kombinierten organischen Stoffe wurden dann mit Salzsäure (5%), Wasser und zuletzt Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet und unter Vakuum reduziert. Der resultierende Rest wurde dann in Ethylacetat : Hexan gelöst und über einen Silikagelstopfen eluiert. Das Eluierte wurde dann unter Vakuum reduziert, um in der Verbindung zu resultieren:
- Formel 9
- D. Entfernung von Schutzgruppen und Acylierung, um Paclitaxel zu bilden
- Die Verbindung gemäss der Formel 9 kann nun durch Entfernung der CBZ-Schutzgruppe und Acylierung der Seitenkette, Entfernung der TES-Schutzgruppe und Entfernung der hydrierbaren Benzylschutzgruppe in Paclitaxel konvertiert werden. Hier wurden verschiedene geeignete Wege gefunden, wobei es im allgemeinen notwendig ist, vor der Befreiung der C-2'-Position mit der hydrierbaren Benzylschutzgruppe die C-7-Position durch Entfernung der TES-Schutzgruppe zu befreien. Wenn die TES-Schutzgruppe nicht zuerst entfernt wird, hält man es bestenfalls für schwierig, die hydrierbare Schutzgruppe in einem späteren Verfahrensschritt zu entfernen.
- In jedem Fall ist der bevorzugte Weg der Herstellung von Paclitaxel, zuerst die CBZ-Schutzgruppe zu entfernen, gemäss der Reaktion:
- Reaktion X
- Hier wird das gekoppelte Produkt aus Formel 9 in Isopropanol, zu welchem der Pearlmans Katalysator zugegeben wird, gelöst. Die resultierende Mischung wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff für vierundzwanzig Stunden gerührt. Danach wird die Mischung durch Kieselerde gefiltert und unter Vakuum auf einen Rest reduziert. Der Rest kann dann in Ethylacetat oder Toluol aufgenommen werden, und es wird eine tertiäre Aminbase wie Triethylamin zugegeben. Benzoylchlorid wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung für zwei Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde dann mit verdünntem NaHCO3, Wasser und zuletzt Salzlösung gewaschen. Die resultierende organische Phase wurde dann getrennt, getrocknet und unter Vakuum reduziert, um die von der CBZ-Schutzgruppe befreite/acylierte Verbindung zu ergeben:
- Formel 10
- Als nächstes wurde die Verbindung der Formel 10 an C-7 von Schutzgruppen befreit, gemäss der Reaktion:
- Reaktion XI
- Hier wurde die Verbindung der Formel 10 in Acetonitril (CH3CN) bei 0°C gelöst. Dann wurde Flusssäure (40% wässerig) zugegeben und die Mischung für 10 Stunden gerührt, während sie bei 0°C gehalten wurde. Danach wurde die Mischung mit Ethylacetat, gesättigtem NaHCO3, Wasser und zuletzt Salzlösung verdünnt. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet und unter Vakuum reduziert, um ein an der C-7-Position von Schutzgruppen befreites Produkt herzustellen, gemäss der Formel:
- Formel 11
- Zuletzt wird die Verbindung der Formel 11 an C-2' von Schutzgruppen befreit, um die hydrierbare Benzyl (BOM)-Schutzgruppe zu entfernen und die C-2'-Hydroxygruppe zu befreien und dadurch in dem erwünschten Paclitaxel zu resultieren. Dies wird erreicht, gemäss der Reaktion:
- Reaktion XII
- Alternativ kann die Verbindung der Formel 9 zuerst bei 0°C in CH3CN gelöst und Flusssäure (40% wässerig) zugegeben werden, um die Verbindung an der C-7- Position durch Entfernung der TES-Schutzgruppe zu befreien. Dies resultiert in einer Verbindung gemäss der Formel:
- Formel 12
- Als nächstes kann die CBZ-Schutzgruppe auf eine ähnliche Art wie die oben beschriebene enfernt werden. Hier wird die Verbindung der Formel 15 in Isopropanol gelöst und Pearlmans Katalysator zusammen mit Trifluoressigsäure (TFA) (1 Äquivalent) zugegeben. Die Mischung wurde für ca. vier Tage bei 40 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur gehalten. Dies entfernt die CBZ-Schutzgruppe und bildet die C-2' BOM-geschützte Paclitaxelverbindung als ein TFA-Salz. Die Mischung wurde durch Kieselerde gefiltert und unter Vakuum reduziert. Als nächstes wurde eine Base plus ein Acylierungswirkstoff zu dem Rest gegeben. Genauer wurde das TFA-Salz der C-2' BOM-geschützten Verbindung in Pyridin gelöst und entweder Benzoylchlorid oder Benzoesäureanhydrid zugegeben. Das resultierende Produkt ist:
- Formel 13
- Die Verbindung der Formel 13 wird in Isopropylalkohol gelöst und in eine Parr-Flasche gegeben und Pearlmans Katalysator zugegeben. Die Mischung wurde für vierundzwanzig Stunden bei 40 psi Wasserstoff hydriert. Danach wurde die Mischung durch Kieselerde gefiltert und das Eluierte unter Vakuum reduziert. Der Rest kann dann gemäss jeder erwünschten Technik säulenchromatographiert oder aus Ethylacetat : Hexan zum endgültigen Paclitaxelprodukt umkristallisiert werden.
- Demgemäss wurde die vorliegende Erfindung mit einiger Ausführlichkeit, die auf die beispielhaften Ausführungsarten der vorliegenden Erfindung gerichtet war, beschrieben. Es sollte jedoch gewürdigt werden, dass die vorliegende Erfindung durch die folgenden Ansprüche, die im Licht des Standes der Wissenschaft ausgearbeitet wurden, definiert wird, so dass Modifikationen oder Änderungen an der beispielhaften Ausführungsart vorgenommen werden können ohne von den erfinderischen Konzepten, die hierin enthalten sind, abzuweichen.
Claims (7)
- Eine Paclitaxel-Zwischenproduktverbindung der allgemeinen Formel:worin P1 eine hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe ist.
- Eine Paclitaxel-Zwischenproduktverbindung gemäss Anspruch 1, worin die hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe eine Benzyloxymethyl- oder eine Benzylgruppe ist.
- Ein Verfahren für die Herstellung einer Paclitaxel-Zwischenproduktverbindung, die die allgemeine Formel aufweist:worin P1 eine hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe ist, umfassend die Kondensation einer Verbindung, die die Formel aufweist:
worin P1 eine hydrierbare Benzyl-Schutzgruppe ist, mit C-7 TES-geschütztem Baccatin III der Formel:
- Ein Verfahren gemäss Anspruch 3, worin die Kondensation in Gegenwart eines Dialkylcarbodiimid und wahlweise Dimethylaminopyridin in Toluol durchgeführt wird.
- Ein Verfahren gemäss Anspruch 4, worin das Dialkylcarbodiimid ein Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid ist.
- Ein Verfahren gemäss Anspruch 5, worin das Dialkylcarbodiimid ein Diisopropylcarbodiimid und die Kondensation in der Gegenwart von Dimethylaminopyridin in Toluol durchgeführt wird.
- Ein Verfahren gemäss jedem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Kondensation bei einer Temperatur von circa 80°C für einen Zeitraum von drei bis fünf Stunden durchgeführt wird.
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