JP2000514082A - タキサンヒドロキシモノアシル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、メチレンイミニウム塩を使用して、ヒドロキシタキサンの選択的なモノメチル化法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 タキサンヒドロキシモノアシル化法 本発明は、ヒドロキシタキサン類のモノアシル化法に関する。本発明はより特 別には、10-デアセチルバッカチンIIIまたはそれらの誘導体の選択的なモノアシ ル化法に関する。 Ｒ₁が水素原子を表す一般式（Ｉ）により表される10-デアセチルバッカチンII I(10-DAB)、およびＲ₁がアシル基を表す一般式（Ｉ）により表されるバッカチン IIIは、イチイ属の各種の木から抽出され、そしてパシリタキセル(Taxol:商標) 、ドセタキセル(Taxotere:商標)およびそれらの誘導体の半−合成における有利 な出発材料を構成する。 しかし、10-DABはより容易に入手可能であり、そして葉からバッカチンIIIよ りも大量に抽出される。 ら、無水酢酸を用いた10-DABのアシル化は非選択的であることが知られている。 反応が穏和な操作条件下（20℃で24時間）で起こる時、7-モノアセチルおよび7, 10-ジアセチル誘導体の等モル混合物が形成される。より苛酷な条件（60℃で48 時間）では、等量の7,10-ジアセチルおよび7,10,13-トリアセチル誘導体の形成 を導く。さらに高温で（80℃で24時間）、7,10,13-トリアセチル誘導体がもっぱ ら形成される。 J-N.DenisおよびA.E.Greene、J.Am.Chem.Soc.110.5917-5919(1988)から、10-D ABは、７位のヒドロキシルが予めトリエチルシリル基により選択的に保護されて いる条件で、アセチルクロライドを用いて10位でアセチル化され得ることも知ら れている。 国際公開第95/26961号明細書では、３段階で10-DABからバッカチンIIIの製造 を記載している：トリアルキルシリルハライドの作用による７位のヒドロキシル の保護、無水酢酸を用いた10位のヒドロキシルのアセチル化、最後にトリフルオ ロ酢酸を用いた７位のトリアルキルシリル基の脱保護。 これらの結果を考慮すると、特定の選択的アシル化に於いて、10-DABまたはそ れらの誘導体の７および10位の遊離ヒドロキシル間を識別できる反応が、タキソ イドの合成に大変重要であることがわかる。 本発明は、10-デアセチルバッカチンIIIの、あるいはC-2位および／またはC-4 位のそれらの誘導体のC-10位のヒドロキシルの選択的なモノアシル化を初めて記 載する。 W.Kantlehner,Adv.Org.Chem.,vol.9,part 2,65-141および181-277(1976)から 、ハロメチレンイミニウムがアルコールと反応して中間体ァルコキシメチレンイ ミニウムハライドを生成し、これが加水分解後にアルキルアミンを脱離して対応 するエステルを導くことができることが知られている。 ここで今、10-デアセチルバッカチンIIIまたはそれらのC-2位および／またはC -4位の誘導体が、一般式（II）： 式中、Ｒ₂は： −水素原子、 −１〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、 −２〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルケニル基、 −３〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキニル基、 −アリール基、 −アルキル部分が１〜１２個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル アミノ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル またはアルキルチオカルボニル基、あるいは −硫黄、酸素および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５-または ６-員の飽和もしくは不飽和複素環式基、 を表し、これらの基は、場合によっては： −ハロゲン原子、 −アルキルまたはハロアルキル基、 −アリール基、 −アルキルアミノ、ピペリジル、ピペラジニル、ニトロまたはシアノ基、 −アルコキシまたはアルコキシカルボニル基、 種々の基のアルキル部分は、１〜１２個の炭素原子を含み、および −硫黄、酸素および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５-または ６-員の飽和もしくは不飽和複素環式基、 から選択される１個以上の置換基により置換されてもよく、 Ｒ₂およびＲ₃またはＲ₂およびＲ₄は、窒素原子およびメチレンの炭素と一緒に、 2-ピペリドン、2-アゼチジノン、2-ピロリジノンまたはカプロラクタムのような ４-ないし７-員の環を形成してもよく、 同一または異なるＲ₃およびＲ₄は、それぞれ： −水素原子、 −１〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、 −２〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルケニル基、 −３〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキニル基、または −アリール基、 を表し、あるいは Ｒ₃およびＲ₄は窒素原子と一緒に、場合によっては置換されてもよい飽和もしく は不飽和の４-ないし６-員の複素環を形成してもよく、 Ｘは、ハロゲン原子またはホスフィニルオキシ、ホスホラニルオキシ、ハロスル フィニルオキシ、ハロスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリール スルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキ シ、アリールカルボニルオキシ、ハロホスフィニルオキシ、ハロホスホラニルオ キシ、ハロアルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルカルボネート基を表し 、 Ｙ^-は、ハライド、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルア ミノスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレートおよ びホスホロジハリデートから選択されるイオン、または［Ｍ(Ｚ)n］^-（式中、４ ≦ｎ≦６、Ｚはハロゲン原子であり、そしてＭは３以上、そして好ましくは３か ら５の間の酸化状態を有 することができる周期表からの元素である）を表す、 に対応するメチレンイミニウム塩を用いて10位で選択的にモノアシル化され得る ことが見いだされた。 より特別には、 Ｘは： −フッ素、塩素、臭素またはヨー素原子のようなハロゲン原子、 −基(Hal)₄P-O-、(Hal)₂PO-O-、(Hal)SO-O-、(Hal)SO₂-O-、RaSO₂-O-またはRaCO₂ 、式中、Ｒaは直鎖、分枝または環式アルキル基、ハロアルキル基、場合によっ てはハロゲン原子により、またはアルキルもしくはニトロ基により置換されても よいアリール基を表し、そしてHalはフッ素、塩素、臭素およびヨー素原子から 選択されるハロゲン原子を表す、 を表し、 Ｙ^-は： −フルオライド、クロライド、ブロミドまたはヨージドイオンのようなハライド イオン、 −RaCO₂ ^-、RaSO₃ ^-または(Hal)₂PO₂-のような対イオン、式中、HalおよびRaは上 記定義の通りであり、あるいは −［Ｍ(Ｚ)n］^-のような種（式中、４≦ｎ≦６、Ｚはフッ素または塩素原子のよ うなハロゲン原子であり、そしてＭは３以上の酸化状態を有することができ、そ してアルミニウム、ホウ素、アンチモン、錫およびチタンから選択される周期表 からの元素である）、 を表す。 より特別には、一般式（II）において、Ｒ₂は水素原子またはメチル もしくはエチル基またはフェニル基を表してもよい。 例として、以下の塩を使用することができる： N,N-ジメチル-1-トリフルオロメタンスルホニルオキシメチリデンアンモニウム トリフルオロメタンスルホネート:(Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝CH₃、Ｘ＝CF₃SO₃、Y^- ＝CF₃SO₃ ^-) N-メチル-1-トリフルオロメタンスルホニルオキシエチリデンアンモニウム ト リフルオロメタンスルホネート:(Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝CH₃SO₃、Y^-＝CF₃ SO₃ ^-) N-メチル-1-p-トルエンスルホニルオキシエチリデンアンモニウム クロライド: (Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｐ-CH₃-C₆H₄-SO₃、Y^-=Cl^-) Aまたは N-メチル-1-クロロエチリデンアンモニウムp-トルエンスルホネート:(Ｒ₂＝Ｒ₃ ＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝p-CH₃-C₆H₄-SO₃ ^-) N-メチル-1-クロロエチリデンアンモニウム クロライド:(Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄ ＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝Cl^-) N-エチル-1-メタンスルホニルオキシエチリデンアンモニウム クロライド:(Ｒ₂ ＝CH₃、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝CH₃SO₃、Y^-＝Cl^-) または N-エチル-1-クロロエチリデンアンモニウム メタンスルホネート:(Ｒ₂＝CH₃、 Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝CH₃SO₃ ^-) N-エチル-1-ジクロロホスフィニルオキシエチリデンアンモニウム クロライド: (Ｒ₂＝CH₃、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝O-PO-Cl₂、Y^-=Cl^-) または N-エチル-1-クロロエチリデンアンモニウム ジクロロホスホリデート:(Ｒ₂＝CH₃ 、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝Cl₂PO₃ ^-) N,N-ジエチル-1-p-トルエンスルホニルオキシエチリデンアンモニウムp-トルエ ンスルホネート:(Ｒ₂＝CH₃、Ｒ₃＝Ｒ₄＝C₂H₅、Ｘ＝P-CH₃-C₆H₄-SO₃、Y^-＝P-CH₃- C₆H₄-SO₃ ^-) これらの塩は、技術文献に記載されている方法に従い、またはこのような方法 に基づく工程により製造することができる[例えば、W.Kantlehner,Adv.Org.Chem .vol.9,part2，5-64および65-141(1976)、R.L.N.Harris,Synthesis,841-842(198 0),H.S.Mosherら、Synthetic Commun.,11,733-736(1981)、A.G.Martinezら、J.C hem.Soc.,Chem.Commun.,1571-1572(1990)、H.Heaneyら、Tetrahedron,49,4015-4 034(1993)およびP.L.Fuchsら、J.Org.Chem.,59,348-354(1994)を参照にされたい ]。 メチレンイミニウム塩（II）は、式 のアミドを、式ＸＹの求電子反応物と接触させることにより製造される。それ らは単離されているか、または「その場(in situ)」で形成され得る。アミドは 反応物質および反応溶媒の両方として使用することができる。 本発明に従い、メチレンイミニウム塩は、一般式（III） 式中、ｍは０または１に等しく、 ＲおよびＲ₅は、同一または異なり： −１〜８個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、 −２〜８個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルケニル基、 −３〜８個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキニル基、 −アリール基、あるいは −酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４-な いし６-員の飽和もしくは不飽和複素環式基、 を表し、 これらの基は、場合によっては： −フッ素、塩素、臭素またはヨー素原子のようなハロゲン原子、 −アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロ アルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルチオ基、ここでアルキル鎖は１〜 ４個の炭素原子を含む、あるいは −酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合 によっては置換されてもよい４-ないし６-員の複素環式基、 −場合によっては置換されてもよいアリール基、 −シアノ、ニトロまたはアジド基、あるいは −カルボキシルまたはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシカル ボニル基、 から選択される１個以上の置換基により置換されてもよい、 の10-DABおよび／またはそれらのC-2およびC-4位の誘導体と反応して、一般式（ Ｖ） 式中、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₅は、上記定義の通りである、 の生成物を、一般式（IV） 式中、ｍ、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ^-およびＹ^-は、上記定義の通りである、 の中間体を介し、これを一般式（Ｖ）の生成物に加水分解して生成することがで きる。 一般式（III）の化合物は国際公開94/20484および同第95/33736号明細書の教 示に従い定義される。 本発明を行うためのより良い方法に従い、式（III）の物質に対して過剰な求 電子反応物質および／またはアミドを使用する。好適な様式に従い、過剰な求電 子反応物質は、一般式（III）の物質に対して10当量以下であり、より一層好ま しくは約５当量の範囲である。 反応は一般的に、ハロゲン化脂肪族炭化水素、好ましくはジクロロメタンまた は1,2-ジクロロエタンのような塩化脂肪族炭化水素、ベンゼン、 トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、エチルエーテルまたはイソプ ロピルエーテルのような脂肪族エーテル、アセトニトリルのような脂肪族ニトリ ル、あるいはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-エチル アセトアミドおよびN,N-ジエチルアセトアミドのような脂肪族アミドから選択さ れる有機溶媒中で行われる。反応は、メチレンイミニウム塩（II）を製造するた めに使用する脂肪族アミド中で行うことが有利である。 本発明の方法は一般的に、−78℃から反応混合物の還流温度の間、そして好ま しくは−20℃から25℃の間の温度で行われる。 方法は、ピリジン、トリアルキルアミン、N-アルキルモルホリンおよびアルカ リ金属炭酸塩または重炭酸塩から選択される無機または有機塩基の存在中で行う ことが有利かもしれない。 一般式（IV）のイミニウム塩は、一般式（Ｖ）の生成物に水を用いて、または 水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリ ウムまたは重炭酸ナトリウムのような無機または有機塩基の水溶液を使用して加 水分解され得る。 一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（VI）： 式中、 ｍ、Ｒ、Ｒ₂およびＲ₅は上記定義の通りであり、 Ｒ₆は、水素原子を表すか、またはＲ₇と結合を形成してＣ-６とＣ-７との間に二 重結合を導き、 Ｒ₇は： −水素原子、 −ハロゲン原子、あるいは −ヒドロキシル、ＯＲxまたはＯ-ＣＯＲx基、式中、Ｒxは水素原子または１〜８ 個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環式アルキル基、２〜８個の炭素原子 を有する直鎖、分枝もしくは環式アルケニル基、３〜８個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝アルキニル基またはアリール基を表し、これらの基は場合によっ ては置換されてもよいと考えられ、あるいは −水溶性を増すための一般式-O-CO-A-CORyの基、式中、Ａは少なくとも１つの２ 重結合を有するアルケニル、シクロアルケニルまたはアリール基である、 を表し、 Ｒyは： −ヒドロキシル基、 −場合によっては置換されてもよい、１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミノ 、アルキルアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルチオまたはN,N-ジア ルキルアミノカルボニルアルコキシ基、 を表し、そして Ｒ₈は、メチル基を表すか、またはＲ₇とシクロプロピルを形成する、の化合物 の製造に特に有用である。 本発明に従い得られる一般式（Ｖ）のバッカチンIIIは、特に、Ｒ₂が メチル基を表し、Ｒ₆が水素原子を表し、Ｒ₈およびＲ₇がシクロプロピルを形成 し、ｍが１に等しく、Ｒがフェニル基を表し、そしてＲ₅がメチル基を表す一般 式（VI）の生成物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、そして次にアルカ リ金属ハロゲン化物（塩化ナトリウム、ヨー化ナトリウムまたは弗化カリウム） もしくはアルカリ金属アジド（アジ化ナトリウム）もしくは第四アンモニウム塩 もしくはアルカリ金属リン酸塩を用いた作用により、あるいはDAST（「ジエチル アミノサルファートリフルオリド」）の作用による、いずれかにより製造するた めに使用される。 本発明の方法に従い得られるバッカチンIIIまたは一般式（VI）のそれらの誘 導体は、式（VII）： 式中、ｍは１に等しく、 Ｒは、フェニル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₅は、メチル基を表し、 Ｒ₆は、水素原子を表し、 Ｒ₇は、上記のような置換基を表し、 Ｒ₈は、メチル基を表すか、またはＲ₇とシクロプロピルを形成してよく、そして 好ましくはＡｒはフェニル基を表し、そしてＲ₉はt-ブトキシまたフ ェニル基を表す、 の、７位のヒドロキシル官能基が場合によっては修飾されている治療的に活性な タキソイドを製造するために使用することが特に有利である。 より特別には、本発明の方法に従い製造されるバッカチンIIIまたはＣ-７位の それらの誘導体は、国際公開第94/13654号明細書に記載されているような、パシ リタキセル（Taxol:商標）あるいはｍが１に等しく、Ｒがフェニル基を表し、Ｒ₂ およびＲ₅が各々、メチル基を表し、Ｒ₆が水素原子を表し、Ｒ₈およびＲ₇がシ クロプロピルを形成し、Ａｒがフェニル基を表し、そしてＲ₉がt-ブトキシ基を 表す一般式（VII）の誘導体の合成に使用できる。 以下の実施例は、本発明を説明する。実施例１ 4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-10β-ホルミルオキシ- 1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エンの製造 12mlのN,N-ジメチルホルムアミド(155ミリモル)、0.495mlのピリジン(6.1ミリ モル)および３gの97.7％4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ- 1,7β,10β,13α-テトラヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)(5.４ミリ モル)を、窒素雰囲気下で、温度計および磁気撹拌機を装備した50mlの１首フラ スコに導入した。−20℃に冷却した 後、1.08mlのトリフル酸無水物(6.４ミリモル)を、10分間にわたってシリンジか ら加える。反応混合物を−20℃に10分間維持し、そして次に60mlの水で加水分解 する。０℃で３時間後、懸濁液を濾過し、そして得られた生成物を減圧下で室温 にて一晩乾燥する。2.87g(4.9ミリモル)の4-アセトキシ-2α-ベンソイルオキシ- 5β,20-エポキシ-10β-ホルミルオキシ-1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタ キセ-11-エンを約90％の収率で得、HPLCにより決定したその化合物の純度は97％ であり、そしてその特性は次の通りである： 実施例２ 4,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-ト リヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン（バッカチンIII）の製造 60mlのN-エチルアセトアミド(627ミリモル)を、窒素雰囲気下で、250mlの温度 計および磁気撹拌機を装備したジャケット付き反応槽に導入する。−20℃に冷却 した後、7.2mlのメシルクロライド(92ミリモル)を、15分間にわたってシリンジ から加える。溶液を−20℃に30分間、そして次に０℃で17時間維持する。10g(10 .7ミリモル)の97.5％の4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1 ,7β,10β,13α-テトラヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)を０℃で溶 液に加え、そして懸濁液を０℃で30時間、撹拌し続ける。１リットルの反応槽に 移した後、15gの酢酸ナトリウム溶液(300mlの水中)を反応混合物に加え、そして 得られた懸濁液を室温に25時間維持する。反応混合物のアリコートのHPLC分析で は、１％未満の７位でモノアシル化された誘導体および７および10位でジアシル 化された誘導体を検出することが可能である。濾過後、生成物を50mlの水で３回 連続的に洗浄し、50℃にて一晩、減圧下で乾燥する。このようにして９g(14.1ミ リモル)の4,10β-ジアセトキシ-2 α-ベンソイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタ キセ-11-エンを79％の収率で得、その化合物の純度は92％であり、そしてその特 性は次の通りである： 実施例３ 3.9gのN-メチルアセトアミド(53ミリモル)および５mlの1,2-ジクロロエタンを 、窒素下で、磁気撹拌機を装備した25mlのコニカルフラスコに導入する。−10℃ に冷却した後、0.42mlのトリフル酸無水物(2.5ミリモル)を加え、そして溶液を −10℃に30分間維持し、そして次に０℃で１時間維持する。0.5g（約0.9ミリモ ル）の4-アセトキシ-2α-ベンソイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,10β,13α- テトラヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)を０℃で溶液に加える。生 成した反応混合物を０℃で一晩撹拌し続ける。15mlの５％酢酸ナトリウム水を加 え、そして次に混合物を室温で一晩維持する。反応混合物は、1,2-ジクロロエタ ンが完全に溶解するまで加えることにより希釈する。有機相を静置した後に分離 し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた抽出物中に、約33％の4,10β- ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-トリヒドロ キシ-9-オキソタキセ-11-エン（バッカチンIII）がHPLCによりアッセイされた。 この収率は約６％である。実施例４ ５mlのアセトニトリル、3.9gのN-メチルアセトアミド(53ミリモル)および0.9g のトシルクロライド(4.7ミリモル)を、窒素下および室温で、磁気撹拌機を装備 した25mlのコニカルフラスコに導入し、そして溶液を室温で20分間維持した。0. 5g（約0.9ミリモル）の4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1 ,7β,10β,13α-テトラヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)を得られた 溶液に加え、そして反応混合物を室温で約17時間撹拌し続ける。15mlの５％酢酸 ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌し続ける。アリコート のHPLC分 析では、７位でモノアシル化された誘導体または７および10位でジアシル化れた 誘導体を検出することはできない。反応混合物を1,2-ジクロロエタンを用いて抽 出し、有機相を静置した後に分離し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。得られ た抽出物中に、約86mg、すなわち収率約16％の4,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾ イルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタキセ-11- エン（バッカチンIII）がHPLCによりアッセイされる。実施例５ ５mlの1,2-ジクロロエタンおよび3.9gのN-メチルアセトアミド(53ミリモル)を 、窒素下および室温で、磁気撹拌機を装備した25mlのコニカルフラスコに導入す る。０℃に冷却した後、0.4mlのオキサリルクロライド(4.6ミリモル)を入れ、そ して溶液を０℃で25分間維持する(ガスの形成)。0.5g(約0.9ミリモル)の4-アセ トキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,10β,13α-テトラヒドロ キシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)を得られた溶液に加え、そして反応混合 物を０℃で約19時間撹拌し続ける。次に15mlの５％酢酸ナトリウム水溶液を加え 、そして混合物を室温で一晩維持する。反応混合物を1,2-ジクロロエタンを用い て抽出する。有機相を静置した後に分離し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。 得られた抽出物中に、約212mg、すなわち収率約40％の4,10β-ジアセトキシ-2α -ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタキ セ-11-エン（バッカチンIII）がHPLCによりアッセイされる。1.2％の７位でモノ アシル化された誘導体が検出される。７および10位でジアシル化された誘導体は 検出されない。実施例６ ５mlの1,2-ジクロロエタンおよび1.5gのp-トルエンスルホン酸無水物(4.５ミ リモル)を、窒素下および室温で、磁気撹拌機を装備した50mlのコニカルフラス コに導入する。０℃に冷却した後、４mlのN,N-ジエチルアセトアミド(32ミリモ ル)を加え、そして溶液を０℃で35分間維持する。0.5g（約0.9ミリモル）の4-ア セトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,10β,13α-テトラヒド ロキシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)を得られた懸濁液に加える。反応混合 物を０℃で約１時間30分間撹拌し、そして次に室温で４時間30分間撹拌する。溶 液のアリコートを取り、そしてアセトニトリル／水の混合物中で加水分解する(H PLC希釈物)。全溶液中で約347mg、すなわち収率約66％の4,10β-ジアセトキシ-2 α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタ キセ-11-エン（バッカチンIII）がこのようにHPLCによりアッセイされる。７位 でモノアシル化または７および10位でジアシル化された誘導体は検出されない。実施例７ ４mlのN-エチルアセトアミド(42ミリモル)および５mlの1,2-ジクロロエタンを 、窒素下および室温で、磁気撹拌機を装備した25mlのコニカルフラスコに導入す る。0.42mlのオキシ塩化リン(4.6ミリモル)を加える。溶液を室温で15分間維持 する。0.5g(約0.9ミリモル)の4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポ キシ-1,7β,10β,13α-テトラヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン(10-DAB)を溶 液に加える。生成した反応混合物を約３時間撹拌し続ける。溶液のアリコートを 取り、そしてアセトニトリル／水の混合物中で加水分解する（HPLC希釈物)。全 溶液中で約116mg、すなわち収率約22％の4,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイル オキシ-5β,20-エポキシ-1,7β,13α-トリヒドロキシ-9-オキソタキセ-11-エン （バッカチンIII）がHPLCによりアッセイされる。７位でモノアシル化または７ および10位でジアシル化された誘導体は検出されない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年８月４日（１９９８．８．４） 【補正内容】 ｍは１に等しく、 Ｒは、フェニル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₅は、メチル基を表し、 Ｒ₆は、水素原子を表し、 Ｒ₇は、請求の範囲第２０項に定めた置換基を表し、 Ｒ₈は、メチル基を表すか、またはＲ₇とシクロプロピルを形成してよく、そして Ａｒはフェニル基を表し、そして Ｒ₉はt-ブトキシまたフェニル基を表す、 の治療的に活性なタキソイドを製造するための、請求の範囲第２０項および第２ １項のいずれかに記載の一般式（VI）の誘導体の使用。 ２３．ｍが１に等しく、Ｒがフェニル基を表し、Ｒ₂およびＲ₅が各々、メチル基 を表し、Ｒ₆が水素原子を表し、Ｒ₇がヒドロキシル換基を表し、Ａｒがフェニル 基を表し、そしてＲ₉がベンゾイル基を表すか、あるいはｍが１に等しく、Ｒが フェニル基を表し、Ｒ₂およびＲ₃が各々、メチル基を表し、Ｒ₆が水素原子を表 し、Ｒ₈およびＲ₇がシクロプロピルを形成し、Ａｒがフェニル基を表し、そして Ｒ₉がt-ブトキシ基を表す請求の範囲第２２項に定義したタキソイドを製造する ための、請求の範囲第２０項または第２１項の１項の［ラキューナ(lacuna)」で 得られた一般式（VI）の誘導体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｃ-７およびＣ-10位にヒドロキシル基を有する10-デアセチルバッカチンIII 、またはＣ-２およびＣ-４位のそれらの誘導体の選択的なモノアシル化法であっ て、10-デアセチルバッカチンIIIまたはＣ-２およびＣ-４位のそれらの誘導体が メチルイミニウム塩を使用してアシル化される上記方法。 ２．メチルイミニウム塩が、一般式（II）： 式中、Ｒ₂は： −水素原子、 −１〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、 −２〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルケニル基、 −３〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキニル基、 −アリール基、 −アルキル部分が１〜１２個の炭素原子を含むアルコキシ、アルキルアミノ、ア ルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはアル キルチオカルボニル基、あるいは −硫黄、酸素および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５-または ６-員の飽和もしくは不飽和複素環式基、 を表し、これらの基は、場合によっては： −ハロゲン原子、 −アルキルまたはハロアルキル基、 −アリール基、 −アルキルアミノ、ピペリジル、ピペラジニル、ニトロまたはシアノ基、 −アルコキシまたはアルコキシカルボニル基、 種々の基のアルキル部分は、１〜１２個の炭素原子を含み、および −硫黄、酸素および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５-または ６-員の飽和もしくは不飽和複素環式基、 から選択される１個以上の置換基により置換されてもよく、あるいはＲ₂および Ｒ₃またはＲ₂およびＲ₄は、窒素原子およびメチレンの炭素と一緒に、４-ないし ７-員の環を形成し、 同一または異なるＲ₃およびＲ₄は、それぞれ： −水素原子、 −１〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、 −２〜１２個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルケニル基、 −３〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキニル基、 −アリール基、 を表すか、あるいは Ｒ₃およびＲ₄は窒素原子と一緒に、場合によっては置換されてもよい飽和もしく は不飽和の４-ないし６-員の複素環を形成してもよく、Ｘは、ハロゲン原子また はホスフィニルオキシ、ホスホラニルオキシ、ハロスルフィニルオキシ、ハロス ルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アル キルアミノスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル オキシ、ハロホスフィニルオキシ、ハロホスホラニルオキシ、ハロアルキルスル ホニルオキシまたはハロアルキルカルボネート基を表し、 Ｙ^-は、ハライド、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、 アルキルアミノスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシ レートおよびホスホロジハリデートから選択されるイオン、または［Ｍ(Ｚ)n］^- （式中、４≦ｎ≦６、Ｚはハロゲン原子であり、そしてＭは３以上、そして好ま しくは３から５の間の酸化状態を有することができる周期表からの元素である） を表す、 に相当する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．一般式（II）において、Ｘが −ハロゲン原子、 −基(Hal)₄P-O-、(Hal)₂PO-O-、(Hal)SO-O-、(Hal)SO₂-O-、RaSO₂-O-またはRaCO₂ 、式中、Ｒaは直鎖、分枝または環式アルキル基、ハロアルキル基、場合によっ てはハロゲン原子により、またはアルキルもしくはニトロ基により置換されても よいアリール基を表し、そして Halはフッ素、塩素、臭素およびヨー素原子から選択されるハロゲン原子を表す 、 を表し、 Ｙ^-は： −ハライドイオン、 −RaCO₂ ^-、RaSO₃ ^-または(Hal)₂PO₂ ^-のような対イオン、式中、HalおよびＲaは上 記定義の通りであり、あるいは −［Ｍ(Ｚ)n］^-のような種（式中、４≦ｎ≦６、Ｚはフッ素または塩素原子のよ うなハロゲン原子であり、そしてＭは３以上の酸化状態を 有することができ、アルミニウム、ホウ素、アンチモン、錫およびチタンから選 択される周期表からの元素である）、 を表し、 Ｒ₂が、水素、メチルもしくはエチル基またはフェニル基を表す、請求の範囲 第２項に記載の方法。 ４．使用するイミニウム塩が、 N,N-ジメチル-1-トリフルオロメタンスルホニルオキシメチリデンアンモニウム トリフルオロメタンスルホネート(Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝CH₃、Ｘ＝CF₃SO₃、Y^- ＝CF₃SO₃ ^-)、N-メチル-1-トリフルオロメタンスルホニルオキシエチリデンアン モニウム トリフルオロメタンスルホネート(Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝CH₃ SO₃、Y^-＝CF₃SO₃ ^-)、N-メチル-1-p-トルエンスルホニルオキシエチリデンアンモ ニウム クロライド(Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝p-CH₃-C₆H₄-SO₃、Y^-＝Cl^-) 、またはN-メチル-1-クロロエチリデンアンモニウム p-トルエンスルホネート （Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝P-CH₃-C₆H₄-SO₃ ^-)、N-メチル-1-クロ ロエチリデンアンモニウム クロライド(Ｒ₂＝Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^- ＝Cl^-)、N-エチル-1-メタンスルホニルオキシエチリデンアンモニウム クロラ イド(Ｒ₂＝CH₃、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝CH₃SO₃、Y^-＝Cl^-)またはN-エチル-1- クロロエチリデンアンモニウム メタンスルホネート(Ｒ₂＝CH₃、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄ ＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝CH₃SO₃ ^-)、N-エチル-1-ジクロロホスフィニルオキシエチリ デンアンモニウム クロライド(Ｒ₂＝CH₃、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝O-PO-Cl₂ 、Y^-＝Cl^-)またはN-エチル-1-クロロエチリデンアンモニウムジ クロロホスホ リデート（Ｒ₂＝CH₃、Ｒ₃＝C₂H₅、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Cl、Y^-＝Cl₂PO₃ ^-)、N,N-ジエチ ル-1-p- トルエンスルホニルオキシエチリデンアンモニウム p-トルエンスルホネート( Ｒ₂=CH₃、Ｒ₃＝Ｒ₄=C₂H₅、Ｘ=P-CH₃-C₆H₄-SO₃、Y^-=p-CH₃-C₆H₄-SO₃ ^-)である、請 求の範囲第１ないし第３項のいずれか１項に記載の方法。 ５．10-デアセチルバッカチンIIIおよび／またはそれらのC-2およびC-4位の誘導 体が、一般式（III）： 式中、ｍは０または１に等しく、 ＲおよびＲ₅は、同一または異なり： −１〜８個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキル基、 −２〜８個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルケニル基、 −３〜８個の炭素原子を含む直鎖、分枝または環式アルキニル基、 −アリール基、あるいは −酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む４-な いし６-員の飽和もしくは不飽和複素環式基、 を表し、 これらの基は、場合によっては： −ハロゲン原子、 −アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロ アルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルチオ基、ここでアルキル部分は１ 〜４個の炭素原子を含み、 −酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合 によっては置換されてもよい４-ないし６-員の複素環式基、 −場合によっては置換されてもよいアリール基、 −シアノ、ニトロまたはアジド基、あるいは −カルボキシルまたはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシカル ボニル基、 から選択される１個以上の置換基により置換されてもよい、 に相当する請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．一般式（III）において、ｍが１に等しく、Ｒがフェニル基を表し、そして Ｒ₅がメチル基を表す、請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．一般式（IV）： 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ^-およびＹ^-は請求の範囲第２項ないし第５項のいずれ か１項に定義した通りであり、ｍ、ＲおよびＲ₅は請求の範囲第６項または第７ 項のいずれかに定義した通りである、 の生成物を得るために、請求の範囲第２項ないし第５項のいずれか１項に定義し たメチルイミニウム塩を、請求の範囲第６項または第７項のいずれかに定義した 10-DAB誘導体と反応させ、その生成物一般式（Ｖ）：式中、Ｒ₂は請求の範囲第２項ないし第４項のいずれか１項に定義した通りであ り、そしてｍ、ＲおよびＲ₅は請求の範囲第５項および第６項のいずれかに定義 した通りである、 の生成物に加水分解する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ８．方法が有機溶媒中で行われる、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１ 項に記載の方法。 ９．有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族エーテル、脂肪 族ニトリルおよび脂肪族アミドから選択される、請求の範囲第８項に記載の方法 。 １０．ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタンのよう な塩化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される芳香 族炭化水素、エチルエーテルおよびイソプロピルエーテルから選択される脂肪族 エーテル、アセトニトリルのような脂肪族ニトリル、あるいはN,N-ジメチルホル ムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-エチルアセトアミドおよびN,N-ジエチ ルアセトアミドから選択される脂肪族アミドから選択される、請求の範囲第８項 に記載の方法。 １１．式（II）のメチルイミニウム塩が、式 のアミドを式ＸＹの求電子反応物質と縮合させることにより調製される、前記請 求の範囲のいずれか１項に記載の方法。 １２．メチルイミニウム塩がその場で調製されるか、または予め単離されている 、請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか１項に記載の方法。 １３．方法が、一般式（III）の物質に対して、10当量以下の過剰な求電子反応 物質の存在中で行われる、請求の範囲第１項ないし第１２項に記載の方法。 １４．求電子反応物質が一般式（III）の物質に対して、約５当量の範囲である 請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．一般式（II）のメチルイミニウム塩と、一般式（III）の物質との反応が 、−78℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われる、請求の範囲第１項に 記載の方法。 １６．温度が−20℃から25℃の間である、請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７．一般式（IV）のイミニウム塩が水を用いて、または無機または有機塩基を 含む水溶液を使用して加水分解される、請求の範囲第７項に記載の方法。 １８．塩基が、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリアルキルアミン、酢酸ナトリ ウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムから選択される、請求の範囲第１ ７項に記載の方法。 １９．一般式（IV）： 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ^-およびＹ^-は請求の範囲第２項ないし第５項のいずれ か１項に定義した通りであり、そしてｍ、ＲおよびＲ₅は請求の範囲第６項およ び第７項のいずれかに定義した通りである、 の新規バッカチンIII誘導体。 ２０．一般式（VI）：式中、 Ｒ₂は、請求の範囲第２項ないし第４項のいずれか１項に定義した通りであり、 ｍ、ＲおよびＲ₅は請求の範囲第５項および第６項のいずれかに定義した通りで あり、 Ｒ₆は、水素原子を表すか、またはＲ₇と結合を形成してＣ-６とＣ−７との間に 二重結合を導き、 Ｒ₇は： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −ヒドロキシル、ＯＲxまたはＯ-ＣＯＲx基、式中、Ｒxは水素原子または１〜８ 個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環式アルキル基、２〜８個の炭素原子 を有する直鎖、分枝もしくは環式アルケニル基、３〜８個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝アルキニル基またはアリール基を表し、これらの基は場合によっ ては置換されてもよいと考えられ、あるいは −水溶性を増すための一般式-O-CO-A-CORyの基、式中、Ａは少なくとも１つの２ 重結合を有するアルケニル、シクロアルケニルまたはアリール基である、 を表し、 Ｒyは： −ヒドロキシル基、 −アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み、場合によっては置換されてもよいア ルキルアミノ、アルキルアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルチオま たはN,N-ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ基、 を表し、そして Ｒ₈は、メチル基を表すか、またはＲ₇とシクロプロピルを形成する、のバッカ チンIII同族体を製造するための、前記請求の範囲のいずれか１項に記載するよ うに得られた生成物の使用。 ２１．バッカチンIIIをトリフルオロメタンスルホン酸無水物、そして次 にアルカリ金属ハロゲン化物と、またはアルカリ金属アジドと、または第四アン モニウム塩もしくはアルカリ金属リン酸塩と反応させることによるか、あるいは バッカチンIIIをDAST(ジエチルアミノサルファートリフルオライド)と反応させ ることによる、いずれかにより、Ｒ₂がメチル基を表し、Ｒ₆が水素原子を表し、 Ｒ₈およびＲ₇がシクロプロピルを形成し、ｍが１に等しく、Ｒがフェニル基を表 し、そしてＲ₅がメチル基を表す一般式（VI）の誘導体を製造するための、前記 請求の範囲のいずれか１項に記載の方法に従い得られた誘導体の使用。 ２２．一般式（VII）： 式中、ｍは１に等しく、 Ｒは、フェニル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₅は、メチル基を表し、 Ｒ₆は、水素原子を表し、 Ｒ₇は、上記のような置換基を表し、 Ｒ₈は、メチル基を表すか、またはＲ₇とシクロプロピルを形成してよく、そして Ａｒはフェニル基を表し、そして Ｒ₉はt-ブトキシまたフェニル基を表す、 の治療的に活性なタキソイドを製造するための、請求の範囲第２０項および第２ １項のいずれかに記載の一般式（VI）の誘導体の使用。 ２３．ｍが１に等しく、Ｒがフェニル基を表し、Ｒ₂およびＲ₅が各々、メチル基 を表し、Ｒ₆が水素原子を表し、Ｒ₇がヒドロキシル基を表し、Ａｒがフェニル基 を表し、そしてＲ₉がベンゾイル基を表すか、あるいはｍが１に等しく、Ｒがフ ェニル基を表し、Ｒ₂およびＲ₃が各々、メチル基を表し、Ｒ₆が水素原子を表し 、Ｒ₈およびＲ₇がシクロプロピルを形成し、Ａｒがフェニル基を表し、そしてＲ₉ がt-ブトキシ基を表す請求の範囲第２２項に定義したタキソイドを製造するた めの、請求の範囲第２０項または第２１項の１項の［ラキューナ(lacuna)］で得 られた一般式（VI）の誘導体の使用。