EA020875B1 - Ингибиторы бета-секретазы - Google Patents

Ингибиторы бета-секретазы Download PDF

Info

Publication number
EA020875B1
EA020875B1 EA201101026A EA201101026A EA020875B1 EA 020875 B1 EA020875 B1 EA 020875B1 EA 201101026 A EA201101026 A EA 201101026A EA 201101026 A EA201101026 A EA 201101026A EA 020875 B1 EA020875 B1 EA 020875B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
alkyl
mixture
alkoxy
Prior art date
Application number
EA201101026A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101026A1 (ru
Inventor
Салвасьон Кэкэйшн
Дэвид А. Клэрмон
Лоуренс В. Диллард
Клаус Фукс
Никлас Хайне
Ланьци Цзя
Катерина Лефтерис
Брайан Маккивер
Энджел Моралес-Рамос
Суреш Сингх
Шанкар Венкатраман
Гуошэн Ву
Чжунжэнь Ву
Чжэнжун Сюй
Цзин Юань
Яцзюнь Чжэн
Original Assignee
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайтаи Фармасьютиклз, Инк., Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх filed Critical Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA201101026A1 publication Critical patent/EA201101026A1/ru
Publication of EA020875B1 publication Critical patent/EA020875B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению, представленому следующей структурной формулой:или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтические композиции и способ применения соединения также описаны.

Description

Депозиты β-амилоида и нейрофибриллярные клубки являются двумя основными патологоанатомическими характеристиками, связанными с болезнью Альцгеймера (АО). Клинически АО характеризуется потерей памяти, когнитивных функций, логики, понимания и ориентации. Также поражаются при прогрессировании заболевания двигательные, чувствительные и лингвистические функции вплоть до развития распространенного нарушения разнообразных когнитивных функций. Эти когнитивные расстройства развиваются постепенно, но обычно приводят к тяжелым нарушениям и возможно к смерти через 4-12 лет. Депозиты β-амилоида преимущественно являются скоплениями АВ пептида, который, в свою очередь, является продуктом протеолиза белка-предшественника амилоида (АРР). Более конкретно, Αβ пептид получается в результате отщепления АРР на С-концах посредством одной или более γ-секретаз и на Ν-концах посредством фермент Ав-секретазы (ВАСЕ), также известного как аспартилпротеаза, как часть β-амилоидогенного патогенеза.
ВАСЕ активность непосредственно направлена на получение Ав пептида из АРР, и исследования все больше указывают, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продукцию Ав пептида.
Амилоидные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характерна для мозга пациентов с трисомией по 21 паре хромосом (синдром Дауна), наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (НСН^А-О) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейрофибриллярные клубочки также встречаются при других нейродегенеративных расстройствах, включая вызванные деменцией расстройства.
В последнее время амилоид-β (АВ), как обнаружено, задействован в развитии апоптоза КОС при глаукоме, при этом наблюдается каспаза-3-опосредованный патологический процессинг белкапредшественника амилоида, повышенная экспрессия АВ в клетках КОС при экспериментальной глаукоме и сниженные уровни Αβ в водянистой влаге (сопоставимый с отложением Αβ в сетчатке) у пациентов с глаукомой.
Настоящее изобретение предусматривает соединения, которые являются ингибиторами ВАСЕ и применимы в качестве терапевтических агентов в лечении, профилактике и облегчении заболевания или расстройства, характеризующегося повышенным отложением β-амилоида или уровней β-амилоида у пациента.
Сущность изобретения
В одном воплощении настоящее изобретение указывает на соединение, представленное следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль, где кольцо Не! представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий фрагмент -Ν=ί'.'(ΝΗΚι) и дополнительно 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8, причем, если присутствует второй атом Ν, он может быть замещен радикалом Ко и причем любой атом в Не! может быть замещен оксорадикалом;
Ко представляет собой (Ц-СДалкил; пиперидинил, необязательно замещенный (Ц-СДалкилом; (С3С6)циклоалкил или (Ц-СДалкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, галогено(С1С4)алкила, (Ц-СДалкокси, гидрокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С4-алкила), -ί'ΌΝΕ. мезил(метил)амино, ди(С1-С4)алкиламино, тиазолила, 1,3,4-триазолила, необязательно замещенного (Ц-СДалкилом, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенного галогеном или галоген(С1-С4)алкилом, оксазолила, необязательно замещенного (Ц-СДалкилом, оксадиазолила, необязательно замещенного (ΟιС3)алкилом, пирролидинила, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом, пиперидинила, необязательно замещенного либо карбоновой кислотой, либо сульфоновой кислотой, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопиразинила, (С3-С6)циклоалкила или фенила, который может быть замещен галогеном, (С1-С4)алкокси, мезилом, циано, триазолилом, тетрагидропиранилом, оксетанилом, диметиламино, 1-метилпиперазин-4-илом, метилацетатом или мезиламино;
с| имеет значение 0 или 1;
К1 представляет собой Н или ацетил;
К2 представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранны- 1 020875 ми из галогена, циано, (Ц-СЦалкила, (Ц-СЦалкокси, галоген(С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкила или мезила; пиридинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, циано, галоген(С1-С4)алкила, (С2-С4)алкинила, (С1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси; фенокси или бензилокси, необязательно замещенный (С1 -С4)алкокси, циано или 1 или 2 атомами галогена; тиенил или тиазолил, необязательно замещенный галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, (С2-С4)алкинилом или (С3-С6)циклоалкилом; этинил или пропинил, необязательно замещенный радикалом, выбранным из 1-4 атомов галогена, тиенила, (С3-С6)циклоалкила, фенила, бензила, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1С3)алкокси(С1-С2)алкила или (С3-С6)циклоалкенила, необязательно замещенного гидрокси; винил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или галоген(С1-С4)алкилом; пиразинил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси; 2-оксо-1Н-пиридинил, необязательно замещенный (С1-С4)алкилом или (С3С6)циклоалкилом; (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкила, фенила, 1,3-диоксол-2-ила или (С3-С6)циклоалкила; (С1С4)алкокси, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена, (С3-С6)циклоалкилом, необязательно замещенный 1-2 атомами галогена, диметиламино, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или тетрагидрофуранилом; (С3-С5)циклоалкокси; (С3-С6)циклоалкил; галоген; циано; индолил; пиридазинил; пиримидин, необязательно замещенный (С1-С4)алкилом; пирролидинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; пирролидинон; пирролидинилкарбонил; пирролидинилкарбониламино; метоксикарбонил; метилкарбамоил; диметилкарбамоил; карбокси; гидрокси; пропилсульфанил; фенилсульфанил или циклопентен, необязательно замещенный гидрокси;
р имеет значение 1 или 2 или р имеет значение 3, если один К2 представляет собой галоген;
Х=О, СН2, СН2СН2, СМе2 и
К§ и К9 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо А, выбранное из циклогексила, циклопентанила, циклопропила, циклогексенила, циклопентенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, гидрокси, (С1-С4)алкокси, галоген(С1С4)алкиламино, галоген(С1-С4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкокси, фенила и бензила; 1,2,3,4тетрагидронафталин-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена; пиперидинила, необязательно замещенного ацетилом; азетидина, необязательно замещенного пиримидином; циклогексенила, конденсированного с 3-метилизоксазолом, 5-метилизоксазолом или 1,3-диметилпиразолом; циклопентанила, конденсированного с бензолом или пиридазином; оксепандиила, конденсированного с бензольным кольцом; бензоциклогептила; циклогептанила, конденсированного с пиридазином; 1Н-фенален2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 гидрокси; 1,1-диоксотиотетрагидропиранила; тетрагидропирана; тетрагидротиопирандиоксида; или
X представляет собой циклопент-3-ен-1,1-диил, 1-ацетилпиперидин-4,4-диил или тетрагидро-2Нпиран и
К8=К9=Н.
В другом воплощении соединение настоящего изобретения является представленьем следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой -Ν(Κο)-, -δ-, -О-;
Ζ представляет собой -С(=О), -С(=8), -€(=ΝΚ15)-, -О-, -С(=О)С(К16К17)-, -С(=8)С(К16К17)-, -Ο(=ΝΚ15)€<Κ16Κ17)-, -Ν(Κ18)-, -(СК16Я17)т- или -О-(СК16К17)-, при условии, что, когда V представляет собой -δ- или -О-, Ζ не представляет собой -О-;
К15 представляет собой -Н или (С1-С6)алкил;
К16 и К17, каждый независимо, представляют собой -Н или (С1-С3)алкил;
К18 представляет собой -Н или (С1-С3)алкил.
Остальная часть переменных предсталяет собой, как описано выше для структурной формулы (А). Следующее воплощение изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в себя фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение, раскрытое в настоящем изобретение, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение изобретения представляет собой способ ингибирования ВАСЕ активности у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Способ включает введение субъекту эффективного количест- 2 020875 ва ВАСЕ ингибитора, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения представляет собой способ лечения ВАСЕ опосредованного расстройства у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества ВАСЕ ингибитора, раскрытого в настоящем изобретении.
Ингибитор ВАСЕ, раскрытый в настоящем изобретении, может быть использован в производстве лекарственных средств для лечения ВАСЕ опосредованного расстройства у субъекта.
Другое воплощение изобретения представляет собой использование ингибитора ВАСЕ, раскрытого в настоящем изобретении, для ингибирования ВАСЕ активности у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Другое воплощение изобретения представляет собой использование ВАСЕ ингибитора, раскрытого в настоящем изобретении, для лечения ВАСЕ опосредованного расстройства у субъекта.
При этом расстройство является выбранным из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, синдрома Дауна, НСН^Л-Ό, снижения когнитивных функций, старческого слабоумия, церебральной амилоидной ангиопатии, дегенеративной деменции, других нейродегенеративных расстройств и глаукомы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным структурными формулами (А), (I), или их фармацевтически приемлемым солям.
В других вариантах соединение представлено одной из следующих структурных формул:
- 3 020875
или его фармацевтически приемлемая соль, причем К14 представляет собой Ко.
Соединение по изобретению может быть также представлено одной из нижеследующих формул:
или его фармацевтически приемлемая соль, причем К|4 представляет собой Ко.
При этом, где кольцо А может быть выбрано из группы, состоящей из тетрагидропирана, циклопентана, циклогексана, циклогексена, циклогептана, оксепана, пиперидина, 6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[7]аннулена, 2,3-дигидро-1Н-индена, тетрагидронафталина, 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепина и 2,3-дигидро-1Н-феналена, причем циклопентан, циклогексан, циклогексен, циклогептан необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, (С1С4)алкила, (С1-С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси и фенила.
В следующем варианте К2 представляет собой пиридинил, тиенил или пиримидинил, причем пиридинил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СЫ, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила; тиенил необязательно замещен 1-2 заместителями,
- 6 020875 независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ΟΝ, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила и (С3Сб)циклоалкила; пиримидинил необязательно замещен 1-2 (С1-С4)алкилами.
Соединения по изобретению представлены также нижеследующими структурными формулами:
- 7 020875
- 8 020875
или их фармацевтически приемлемая соль, причем Κι4 представляет собой Ко. В другом варианте структурные формулы выбраны из:
- 9 020875
(ХХУЪ), или их фармацевтически приемлемая соль, причем К14 представляет собой Ко;
где К10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -галогена, -ΟΝ, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкила и -§(О)2(С1-С4)алкила;
к представляет собой 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах К10 являются независимо выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкокси.
В других вариантах К10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, -ΟΝ, -Ме, -Εΐ, -ОМе, -СР3, -ОСР3.
В следующих вариантах К1 представляет собой -Н и К14, при наличии, представляет собой -Ме.
Рассматриваются также варианты соединений, когда кольцо А представлено следующей структурной формулой:
где каждый К19 и К20 является независимо выбранным из -Н, галогена, (С1-С4)алкила, гидрокси, (С1С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкиламино, галоген(С1-С4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (С1-С3)алкокси(С1С3)алкокси, фенила и бензила.
При этом возможно, что К20 представляет собой -Н и К19 представляет собой -ОН, (С1-С3)алкокси, гало(С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкокси.
В некоторых вариантах в соединении согласно изобретению кольцо А представлено следующей структурной формулой:
где х и у имеют значения 1; Кд представляет собой -Н и К представляет собой -Н.
Определения.
Для терминов, которые не определены как специальные, будут даны значения средним специалистом с учетом уровня техники в свете настоящего описания и контекста. Как используют в описании, если не оговорено противоположное, следующие термины имеют определения, как они раскрыты, и необходимо придерживаться указанным условностям.
В группах у радикалов или остатков, которые определены ниже, число атомов углерода часто определяет предшествующую группу. Например, (С1-С6)алкил означает алкильную группу или радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. В общем, для групп, содержащих две или более подгруппы, последняя названная подгруппа представляет собой радикал в точке присоединения. Например, заместитель арил(С1-С3)алкил означает арильную группу, которая связана с (С1-С3)алкильной группой, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой присоединен заместитель.
Когда соединение настоящего изобретения описано в форме химического названия и в виде формулы, в случае любого противоречия, формула должна преобладать.
Когда любая переменная (например, арил, гетероциклил, К1, К6 и т.д.) появляется более чем один раз в соединении, ее определение при каждом появлении не зависит от любого другого появления.
- 10 020875
Алкил означает насыщенный алифатический разветвленный или с прямой цепью моновалентный углеводородный радикал, имеющий определенное число атомов углерода. Например, (С1-С6)алкил означает радикал, имеющий 1-6 атомов углерода в цепи или в разветвлении. (С1-С6)алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил.
Алкенил означает разветвленный или с прямой цепью моновалентный углеводородный радикал, содержащий по крайней мере одну двойную связь и имеющий определенное число атомов углерода. Алкенил может быть моно- или полиненасыщенным и может существовать в Е или Ζ конфигурации. Например, (С2-С6)алкенил означает радикал, имеющий 2-6 атомов углерода в линейной цепи или в разветвлении.
Алкинил означает разветвленный или с прямой цепью моновалентный углеводородный радикал, содержащий по крайней мере одну тройную связь и имеющий определенное число атомов углерода. Например, (С2-С6)алкинил означает радикал, имеющий 2-6 атомов углерода в линейной цепи или в разветвлении.
Циклоалкил означает насыщенный алифатический циклический углеводородный радикал, имеющий определенное число атомов углерода. Он может быть моноциклическим, бициклическим, полициклическим (например, трициклическим), конденсированным, мостиковым или спиро. Например, моноциклический (С3-С8)циклоалкил означает радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, замкнутый в моноциклическое кольцо. Моноциклический (С3-С8)циклоалкил включает, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктан.
Моноциклические кольцовые системы имеют одно кольцо в структуре. Они включают насыщенное или ненасыщенное, алифатическое циклические углеводородные кольца или ароматическое углеводородное кольцо, имеющее определенное число атомов углерода. Моноциклическая кольцевая система может необязательно содержать от 1 до 3 гетероатомов в кольцевой структуре и каждый гетероатом независимо выбран из группы, содержащей О, N и 8. Когда гетероатом в кольце, которым является атом азота, связан с другими атомами кольца только простыми связями, он может быть замещен. Примеры заместителей, если иное не определено, включают -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, гало(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой 8, он может быть необязательно моноили диоксидом (т.е. -8(0)- или -8(О)2-). Примеры моноциклической кольцевой системы включают, но без ограничения, моноциклические циклоалкилы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктан), частично ненасыщенные циклоалкилы; моноциклические гетероциклоалкилы (например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексагидропиримидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3диоксалан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин 1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин 1,1-диоксид, изотиазолидин 1,1-диоксид, тетрагидротиофен 1-оксид, тетрагидротиофен 1,1-диоксид, тиоморфолин 1-оксид, тиоморфолин 1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин 1,1-диоксид, изотиазолидин 1,1-диоксид, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он, пиперазин-2-он и морфолин-2-он); моноциклические арилы (например, фенил) и моноциклические гетероарилы (см. описание ниже).
Бициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют по крайней мере один общий кольцевой атом. Бициклическая кольцевая система включает конденсированную, мостиковую и спиро кольцевую систему. Два кольца могут быть оба алифатическими (например, циклоалкил или циклогетероалкил), оба могут быть ароматическими (например, арил или гетероарил) или их комбинацией. Бициклические кольцевые системы могут необязательно содержать от 1 до 3 гетероатомов в кольцевой структуре и каждый гетероатом является независимо выбранным из группы, содержащей О, N и 8. Когда гетероатом является атомом азота в кольце, связанным с другими атомами в кольце только простыми связями, он может быть замещен. Примеры заместителей, если иное не определено, включают Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, (С1С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой 8, он может быть необязательно моно- или диоксидом (т.е. -8(0)- или -8(О)2-).
Конденсированная бициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют два общих смежных атомов в кольце. Два кольца могут быть алифатическими (например, циклоалкил или циклогетероалкил), оба могут быть ароматическими (например, арил или гетероарил) или их комбинацией. Например, первое кольцо может быть моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклогетероалкилом, и второе кольцо может быть циклоалкилом, частично ненасыщенным карбоциклом, арилом, гетероарилом или моноциклическим циклогетероалкилом. Например, второе кольцо может быть (С3С6)циклоалкилом, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно, второе кольцо может быть арильным кольцом, например фенилом. Примеры конденсированной бициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен, 2,3дигидро-1Н-инден, октагидро-1Н-инден, тетрагидронафталин, декагидронафталин, индолин, изоиндо- 11 020875 лин, 2,3-дигидро-1Н-бензо[4]имидазол, 2,3-дигидробензо[4]оксазол, 2,3-дигидробензо[4]тиазол, октагидробензо[4]оксазол, октагидро-1Н-бензо[4]имидазол, октагидробензо[4]тиазол, октагидроциклопента[с]пиррол, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.2.0]гептан, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8тетрагидроизохинолин и 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепин.
Спиробициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют только один общий кольцевой атом. Два кольца могут быть оба алифатическими (например, циклоалкил или циклогетероалкил). Например, первое кольцо может быть моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклогетероалкилом и второе кольцо может быть циклоалкилом, частично ненасыщенным карбоциклом, или моноциклическим циклогетероалкилом. Примеры спиробициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, спиро[3.3]гептан, спиро[2.4]гептан, спиро[3.4]октан, спиро[2.5]октан, азаспиро[4.4]нонан, 7-азаспиро[4.4]нонан, азаспиро[4.5]декан, 8азаро[4.5]декан, азаро[5.5]ундекан, 3-азаспиро[5.5]ундекан и 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан.
Мостиковая бициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют три или более общих смежных кольцевых атомов. Например, первое кольцо может быть моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклогетероалкилом и другое кольцо является циклоалкилом, частично ненасыщенным карбоциклом или моноциклическим циклогетероалкилом. Примеры мостиковой бициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, бицикло[1.1.0]бутан, бицикло[1.2.0]пентан, бицикло[2.2.0]гексан, бицикло[3.2.0]гептан, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.2.0]октан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[3.3.3]ундекан, азабицикло[3.3.1]нонан, 3-азабицикло[3.3.1]нонан, азабицикло[3.2.1]октан, 3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-азабицикло[3.2.1]октан и азабицикло[2.2.2]октан, 2азабицикло[2.2.2]октан и 2-оксабицикло[2.2.2]октан.
Полициклическая кольцевая система имеет более чем два кольца (например, три кольца, образующие трициклическую кольцевую систему) и смежные кольца, имеющие, по крайней мере, один общий кольцевой атом. Полициклическая кольцевая система включает конденсированную, мостиковую и спирокольцевую систему. Конденсированная полициклическая кольцевая система имеет по крайней мере два кольца, которые имеют два общих смежных кольцевых атомов. Спирополициклическая кольцевая система имеет по крайней мере два кольца, которые имеют только один общий кольцевой атом. Мостиковая полициклическая кольцевая система имеет по крайней мере два кольца, которые имеют три или более общих смежных атомов в кольце. Примеры полициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, трицикло[3.3.1.01|7]нонан (норадамантан) и трицикло[3.3.1.1']декан (адамантан) и 2,3дигидро-1Н-фенален.
Гетероцикл означает насыщенную, ненасыщенную, или ароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8. Когда гетероатом представляет собой Ν, если другое не определено, он может быть замещен. Примеры заместителей включают Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой 8, если другое не определено, может быть необязательно моно- или диокисленным (т.е. -8(0)- или -8(О)2-). Гетероцикл может быть гетероарильным кольцом или гетероциклоалкильным кольцом.
Циклогетероалкил или гетероциклоалкил означает насыщенный или частично насыщенный 412-членный кольцевой радикал, имеющий определенное число кольцевых атомов углерода. Циклогетероалкил или гетероциклоалкил содержит от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из Ν, О или 8. Циклогетероалкильное или гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит одну или более двойных связей. Оно может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим, конденсированным, мостиковым или спиро. Например, (С3С9)гетероциклоалкил означает кольцевой радикал, содержащий 3-9 кольцевых атомов углерода. Термин циклогетероалкил или гетероциклоалкил, как предполагают, включает все возможные изомерные формы. Когда гетероатом представляет собой атом азота в кольце, связанный с другими атомами в кольце только простыми связями, он может быть замещен. Примеры заместителей, если другое не определено, включают Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой 8, он может быть необязательно моно- или диокисленным (т.е. -8(0)- или -8(0)2-).
Галогеналкил и галогенциклоалкил включают моно-, поли- и пергалогеналкильные группы, где галогены независимо выбраны из фтора, хлора и брома.
Термины, такие как гетероарил, гетероарильная группа, гетероарильное кольцо, гетероароматический, гетероароматическая группа и гетероароматическое кольцо, используют как взаимозаменяемые. Термин гетероарил означает моновалентный гетероароматический моноциклический или полициклический кольцевой радикал. Моноциклические гетероарильные кольца являются 5- и 6- 12 020875 членными ароматическими гетероциклическими кольцами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и включают, но без ограничения, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол 1-оксид, 1,2,5-тиадиазол 1,1-диоксид, 1,3,4-тиадиазол, пиридин, пиридин-И-оксид, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин и тетразол. Бициклические гетероарильные кольца представляют собой бицикло[4.4.0] и бицикло[4,3.0]конденсированную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и включают индолизин, индол, изоиндол, бензо[Ь]фуран, бензо[Ь]тиофен, индазол, бензимидазол, бензтиазол, пурин, 4Н-хинолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хинозолин, хиноксвлин, 1,8-нафтиридин и птеридин. Алкокси означает алкильный радикал, присоединенный через кислородный мостик. (С1-С4)алкокси включает метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термины ароматический, ароматический группа, ароматический кольцо, арил, арильная группа и арильное кольцо используют как взаимозаменяемые.
Термин арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему. Арильная система включает, без ограничения, фенил, нафталенил, флуоренил, инденил, азуленил и антраценил.
Термин гетеро относится к замещению по крайней мере одного атома углерода как члена кольцевой системы по крайней мере одним гетероатомом, выбранным из Ν, 8 и О. Гетерогенное кольцо может иметь 1, 2, 3 или 4 членов в виде атомов углерода, замещенных гетероатомом.
Термин галоген, как используют здесь, относится ко фтору, хлору, брому или йоду.
Термин карбоцикл означает 3-14-членное насыщенное или ненасыщенное алифатическое циклическое углеводородное кольцо.
Термин циклоалкен обозначает ненасыщенный и неароматический алифатический циклический углеводородный радикал, имеющий определенное число атомов углерода. Он может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим, конденсированным, мостиковым или спиро. Таким образом, (С3С8)циклоалкен означает радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, встроенных в кольцо. (С3С8)циклоалкен включает циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
Соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Для использования в медицине соли соединений по изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Определение фармацевтически приемлемые употреблено в описании по отношению к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые в рамках медицинского использования пригодны для использования с целью нанесения их на кожу человека и животного без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и обеспечивают оправданное соотношение преимущество/риск.
Как использовано в описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицируют через получение их кислотных или щелочных солей. Фармацевтически приемлемые солевые формы включают фармацевтически приемлемые кислотно/анионные или основно/катионные соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, минеральные или органические кислотные соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоксильные кислоты; и т.п.
Например, такие соли включают ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, бензилат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдитат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдитат, эдизилат, этандисульфонат, эстолат, эсилат, фумарат, глицептат, глюканат, глутамат, гликолат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксималеат, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, нитрат, напсилат, оксалат, памоат, пантотенат, фенилацетат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, основная уксуснокислая, сукцинат, сульфамид, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, тритиоиодид, аммоний, бензатин, хлорпрокаин, коллин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин и прокаиновые соли. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли могут быть сформированы с катионами из металлов, подобных алюминию, кальцию, литию, магнию, калию, натрию, цинку и т.п. (см. также РкагтасеиБса1 каИз, Виде, 8.М. с1 а1., 1. Ркагт. 8с1. (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток с помощью приемлемых химических методик. Как правило, такие соли могут быть приготовлены реакцией свободных кислотных или основных форм этих соединений с достаточным количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом разбавителе, таком как эфир, этилэтилацетат, этанол, изопропанол, или ацетонитрил, или их смесь.
Соли других кислот, отличных от тех, которые были упомянуты выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений по настоящему изобретению (например, трифторацетатные соли), также составляют часть изобретения.
- 13 020875
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде индивидуальных изомеров либо с помощью изомерно-специфического синтеза, либо разделения изомерной смеси. Приемлемая техника разделения включает образование соли свободного основания каждого изомера изомерной пары, используя оптически активную кислоту (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образуя соль кислотной формы каждого изомера изомерной пары, используя оптически активный амин (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерации свободной кислоты), образуя эфир или амид каждого из изомеров изомерной пары, используя чистую кислоту, амин или спирт (с последующей хроматографическим разделением и удалением хиральной примеси), или разделением изомерной смеси либо в виде исходного продукта, либо конечного продукта, используя различные известные хроматографические методы.
Когда стереохимия раскрытого соединения названа или описана с помощью структуры, названный или описанный стереоизомер имеет оптическую чистоту по крайней мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99.9% по массе по отношению к другим стереоизомерам. Когда единственный энантиомер назван или описан с помощью структуры, описанный или названный стереоизомер имеет оптическую чистоту по крайней мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99.9% по массе. Процент оптической чистоты по массе представляет собой отношение веса энантиомера над весом энантиомера плюс масса его оптического изомера.
Когда раскрытое соединение названо или описано с помощью структуры без обозначения стереохимии и соединение имеет по крайней мере один хиральный центр, должно быть понятно, что название или структура включает один энантиомер соединения, свободный от соответствующего оптического изомера, рацематную смесь соединения и смеси, обогащенные одним энантиомером, родственным его соответствующему оптическому изомеру.
Когда раскрытое соединение названо или описано с помощью структуры без указания стереохимии и имеет по крайней мере два хиральных центра, должно быть понятно, что название или структура включает диастереоизомер, свободный от других диастереоизомеров, пару диастереомеров, свободных от других диастереоизомерных пар, смеси диастереомеров, смеси диастереомерных пар, смеси диастереомеров, в которых один диастереомер обогащен по отношению к другому(им) диастереомеру(ам) и смеси диастереомерных пар, в которых одна диастереомерная пара обогащена по отношению к другой диастереомерной(ым) паре(ам).
Когда соединения, имеющие один или более стереоцентров, описаны с помощью конкретной стереохимии по отношению по крайней мере к одному стереоцентру, настоящее изобретение также включает соединения, которые имеют противоположную стереохимию при соответствующих стереоцентре(ах) и соединения, которые не имеют специфической стереохимии у соответствующих(его) стереоцентрах(е).
Раскрытые соединения по изобретению являются ингибиторами ВАСЕ, подходящими для лечения, профилактики или облегчения расстройства или заболевания, которое характеризуется повышенным отложением депозитов β-амилоида или уровнем β-амилоида у субъекта. Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения расстройства, относящегося к или связанного с избыточной ВАСЕ активностью у пациента, который в этом нуждается, который включает введение указанному пациенту эффективного количества раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предусматривает способы ингибирования активности ВАСЕ у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту и/или контактирование с его рецепторами эффективного количества по меньшей мере одного раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предусматривает способы улучшения состояния, характеризующегося отложением β-амилоида у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение указанному субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
По существу, раскрытые ВАСЕ ингибиторы могут быть использованы для лечения нейродегенеративных расстройств, расстройств, характеризующихся снижением когнитивных функций, нарушением когнитивных функций, деменцией и заболеваний, характеризующихся образованием депозитов βамилоида или нейрофибриллярных клубков.
Показательные заболевания или расстройства, которые могут быть пролечены с помощью раскрытых ВАСЕ ингибиторов, включают болезнь Альцгеймера, трисомию по 21 паре хромосом (синдром Дауна), наследственную церебральную геморрагию с амилоидозом голландского типа (НСНАЛ-Ό), старческое слабоумие, церебральную амилоидную ангиопатию, дегенеративную деменцию, деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, деменцию, связанную с прогрессирующим надъядерным параличом и деменцию, связанную с дегенерацией базальной коры, тип болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви и глаукому.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, раскрытому в описании, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата.
В дальнейшем воплощении настоящее изобретение относится к способам для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний и состояний, данный способ включает введение эффективного количества соединения, раскрытого в описании, или его фармацевтически приемлемой соли.
- 14 020875
Изобретение включает терапевтический способ лечения или облегчения ВАСЕ-опосредованного расстройства у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения по формуле I или любым другим формулам изобретения, раскрытым в описании, или его фармацевтически приемлемых солей или его композиции.
Способы введения включают введение эффективного количества (т.е. эффективного количества) соединения или композиции по изобретению через различные временные промежутки во время курса терапии или одновременно в комбинированной форме. Способы изобретения включают все известные терапевтические лечебные режимы.
Используемые в описании термины субъект и пациент могут быть использованы взаимозаменяемо и обозначают млекопитающего, нуждающегося в лечении, например, домашние животные (например, собаки, кошки, и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.). Обычно, субъект является человеком, нуждающимся в лечении.
Используемые в описании термины лечебное воздействие или лечение относятся к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактический или терапевтический, который включает достижение, частичное или существенное, одного или более из следующих результатов: частичное или полное снижение выраженности заболевания, расстройства или синдрома; облегчение или улучшение клинического симптома или показателя, связанного с этим расстройством; замедление, подавление или уменьшение вероятности прогрессирования заболевания, расстройства или синдрома; или частичное или полное замедление, подавление или уменьшение вероятности начала или развития заболевания, расстройства или синдрома.
Эффективное количество означает такое количество активного соединения, которое вызывает желаемый биологический ответ у субъекта. Такой ответ включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, подверженного лечению. Эффективное количество соединения по изобретению в таком терапевтическом способе составляет от около 0.01 до около 1000 мг/кг/день, от около 0.1 до около 100 мг/кг/день.
Фармацевтически приемлемый носитель означает соединения и композиции, которые имеют достаточную чистоту и качество для применения в приготовлении композиции по изобретению, и которые при правильном введении животному или человеку не вызывают побочных эффектов.
В одном воплощении настоящее изобретение включает комбинированную терапию для лечения или облегчения заболевания или расстройства, раскрытого в описании. Комбинированная терапия включает введение комбинации по меньшей мере одного соединения, имеющего структурную формулу (А), (I) или (Υ), с другим соединением, выбранным из следующей группы: например, ингибиторы гамма-секретазы; ингибиторы агрегации амилоида (например, ΕΕΝΏ-005); непосредственно или опосредовано действующие нейропротективные и/или модифицирующие заболевание вещества; антиоксиданты (например, витамин Е или гинколид); противовоспалительные вещества (например, ингибиторы ЦОГ, НПВС, дополнительно или исключительно имеющие амилоид-бета-снижающие свойства); ингибиторы НМО-СоА редуктазы (статины); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин, мемантин; такрин); антагонисты ΝΜΌΑ рецептора (например, мемантин); агонисты АМРА рецепторов; позитивные модуляторы АМРА рецептора, ампакины, ингибиторы рецепторов обратного захвата моноаминов, вещества, модулирующие концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста (например, ибутаморена месилат и капроморелин); антагонисты или обратные агонисты СВ-Ι рецептора; антибиотики (например, миноциклин или рифампицин); ингибиторы ΡΌΕ2, ΡΌΕ4, ΡΌΕ5, ΡΌΕ9, ΡΌΕ10; обратные агонисты ОЛВАА рецептора, антагонисты ОЛВАА рецептора, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы никотиновых рецепторов, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы альфа-4-бета-2 никотиновых рецепторов, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы альфа7 никотиновых рецепторов; Н3 антагонисты гистамина, 5НТ-4 агонисты или частичные агонисты, 5НТ-6 антагонисты, антагонисты альфа2-адренорецепторов, антагонисты кальция, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы мускаринового рецептора М1, антагонисты мускаринового рецептора М2, антагонисты мускаринового рецептора М4, позитивные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5 типа, антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и тразодон; анксиолитики, такие как лоразепам и оксазепам; антипсихотические средства, такие как арипипразол, клозапин, галоперидол, оланзапин, кветиапин, респиридон и зипрасидон, и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что эффективность и/или безопасность соединений согласно изобретению возрастает и/или нежелательные побочные эффекты снижаются. Соединения согласно изобретению могут также применяться в комбинации с иммунотерапевтическими препаратами (например, активная иммунизация амилоидом-бета или его частями или пассивная иммунизация гуманизированными антиамилоид-бета антителами или нанотелами) для лечения вышеупомянутых заболеваний и состояний.
Комбинированная терапия включает совместное введение соединения по изобретению и указанный другой агент, последовательное введение соединения и другого агента, введение композиции, содержащей соединение и другой агент, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих со- 15 020875 единение и другой агент.
Подходящие лекарственные формы для введения соединения по формуле будут очевидны среднему специалисту в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, облатки, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, препараты для инъекций, ингаляционные препараты, порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения(й) должно быть в пределах от 0.005 до 10% по весу от всей композиции.
Лекарственная форма, содержащая композицию по изобретению, содержит эффективное количество активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта. Композиция может содержать от около 5.000 до около 0.5 мг (предпочтительно от около 1.000 до около 0.5 мг) соединения по изобретению или его солевой формы и может быть произведена в любой форме, подходящей для выбранного пути введения.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или более соединений в соответствии с формулой I с известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, дезинтегрантами, адъювантами, сурфактантами, связующими веществами и/или смазывающими веществами. Такие таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Способы получения
Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены согласно следующим реакционным схемам и примерам или их модификациям, используя готовые доступные исходные материалы, реагенты и пригодные синтетические процессы. Многие из реакций могут быть проведены в условиях нагревания в микроволновой печи, или используя другое требуемое нагревание, или используя другие технологии, такие как твердофазный синтез с реагентами/поглотителями или химией в потоке. К этим реакциям также возможно применить варианты, которые известны среднему специалисту, но не раскрытые в деталях. Более того, другие методики для приготовления соединений по изобретению также будут легко доступны среднему специалисту в свете следующих реакционных схем и примеров. Если иное не указано, все переменные имеют значения, как определено ниже. Аббревиатуры, применяемые в эксперименте, раскрыты в перечне и дополнительные сокращения известны среднему специалисту в данной области. В дополнение имеется возможность обратиться к следующим ссылкам, раскрывающим пригодные методы синтеза, как описано у Матсй, Абтапсеб Огдашс Сйет1к1ту, 3тб ебйюп, 1ойи \УПеу & §опк, 1985 ог Огеепе апб ^и!к Рго1есйуе дгоирк ίη огдашс Синтез 2'1 2 ебйюп, 1ойп \УПеу & копк 1991 апб ак ίη Ктсйатб Ьатоск, сотргейепкще огдашс 1тапк£огта1юпк, 4* ебйюп, УСН риЬйкйегк 1пс, 1989.
Схема 1. Синтез ключевого промежуточного соединения А.
Приведенное выше промежуточное соединение может быть синтезировано следующими способами или любыми другими способами, которые не раскрываются здесь в деталях, но известны любому специалисту в этой области.
Способ 1.
1. К8-У: Основание, растворитель
2. К9-У: Основание, растворитель
Способ 1.
Исходя из подходящего кетона, возможно последовательно алкилировать с помощью алкилгалоидов, трифлатов и мезилатов, используя основания, такие как БОА. ЫаН в различных растворителях, таких как ТГФ, ΌΜΕ и т.д., при температурах, изменяющихся от -78 до 50°С. Каждое алкилирование может быть проведено последовательно, при этом выделенное каждое промежуточное соединение очищают или в одной емкости постадийно. В случае, если конечный продукт, полученный в приведенных выше реакциях, имеет заместитель на алкильной группе, такой как олефин, сульфон, циано и т.д., он может быть дополнительно подвергнут манипуляциям, таким как циклизация по Дикману, циклизация с метатезисом (КСМ) или другим известным реакциям, таким как циклоприсоединение, нуклеофильное замещение и т.д., чтобы получить высокофункционализированные спироциклические промежуточные соединения.
- 16 020875
Способ 2.
{ОУЖ.
->
РПВ(ОКЬ
ζ
Способ 2 представляет специфический способ синтеза спироциклических соединений через реакцию Дильса-Альдера или через другие реакции циклоприсоединения, такие как 1,3-диполярное циклоприсоединение. Первая стадия включает конденсацию кетона с формальдегидом, альдегидами и кетонами в присутствии любой протонной кислоты или бороновой кислоты, в растворителях, таких как бензол или толуол, при температурах, изменяющихся от комнатной температуры до 80°С. Диенофиловое (или енон) промежуточное соединение затем может реагировать с различными диенами, используя реакцию Дильса-Альдера. Эта реакция может быть проведена в чистом виде или в присутствии непротонных растворителей, таких как бензол, ТГФ, в герметичной трубке при температуре 30-220°С. Кроме того, возможно использование кислот Льюиса или любых других агентов, которые могут способствовать получению в реакции чистых энантиомеров или диастереомеров. Полученный спироциклический циклогексильный продукт может необязательно содержать один или более алкил/арильных заместителей или функциональных групп, таких как кетон, альдегид, циано и т.д. Эти функциональные группы могут быть подвергнуты дополнительной обработке с помощью известных процессов трансформации функциональной группы. Например, реакция диенофила с диеном Данишефски в кипящих растворителях, таких как бензол или толуол, в атмосфере азота, приводит к спироциклогексанону. Спироциклогексанон может быть дополнительно обработан с помощью реакций, таких как восстановление гидридами, подобными ΝαΒΗ.·|. ЬАН, ΌίΒΑΤ и т.д., чтобы получить спирт. Этот спирт может быть дополнительно алкилирован с помощью различных алкильных групп в присутствии основания, такого как ΝαΗ или ЫНМ08 в растворителях, таких как ДМФ, ТГФ и т.д., при комнатной температуре, чтобы получить спироциклические алкилэфиры. Спирт также может быть подвергнут реакции с арил/гетероарилгалоидами в присутствии палладиевого или медного катализатора одновременно с подходящими основаниями, такими как С§2СО3 чтобы получить арильные простые эфиры.
Альтернативно, кетонная функциональная группа может быть дополнительно модифицирована с помощью известных из уровня техники процессов для получения гетероциклических или других бициклических кольцевых систем. Дополнительно к диенофилу промежуточное соединение может также взаимодействовать с 1,3 илидами для получения 5-членных спироциклических гетероциклов или карбоциклов. Применение указанных реакций циклоприсоединения подробно описано в уровне техники и примеры их приведены в ссылках. Синтез гетероциклов через циклоприсоединения, том 1 Ву А1Ггеб На88пег, Торю в томе 12 гетероциклической химии 12, Г’1 ебйюп, кргшдег, 2008 и реакции циклоприсоединения в Органическом Синтезе; КоЪауакЫ аиб 1огдеп8еи, 18‘ ебйюп, Айеу-УСН, 2002.
Способ 3.
В способе 3, исходя из алкил или циклоалкил или гетероциклоалкильных производных, содержащих электронодонорные группы, такие как циано или эфирные группы, алкил/циклоалкил/гетероциклоалкильные группы могут быть алкилированы с помощью необязательно замещенных ортогалогенбензилбромидов или хлоридов, используя основание, такое как БЭА, NаН, или ЫНМОЗ в растворителях, таких как бензол, ТГФ и т.д., при температурах в интервале от -78 до 80°С. Алкилированное промежуточное соединение может быть выделено и дополнительно обработано основанием, таким как н-ВиЫ или БЭА, в апротонных растворителях, таких как ТГФ, гексан и т.д., для инициирования циклизации с получением конечного промежуточного соединения А. Альтернативно, можно использовать химию переходного металла, такую как Рб/Си или Кй, содержащий хелатные агенты, такие как фосфиновые производные или амины в растворителях, таких как ДМФА, ΌΜΑ, ТГФ и толуол, в присутствии основания (ТЕА или К2СО3) при температурах, изменяющихся от комнатной температуры до 80°С. В случае, если конечный продукт, полученный указанными выше реакциями, получает заместитель на алкильной группе, такой как олефины или сульфоны, циано и т.д., они могут быть дополнительно вовлечены в реакции, такие как циклизация по Дикману, КСМ или другие реакции, такие как циклоприсоединение, нуклеофильное присоединение и т.д., для того, чтобы получить высокофункционализированные спироциклические промежуточные соединения.
- 17 020875
Способ 4.
Способ 4 представляет собой реакцию в одном сосуде (ίη опе ροΐ), направленную на синтез спироциклического кетонного промежуточного соединения А. Исходя из подходящего кетона, возможно применить химию алкилирования на внутренней границе бисалкилгалоидов/трифлатов или мезилатов в присутствии оснований, таких как ЬОА, ΕίΗΜΌδ, и в апротонных растворителях, таких как ТГФ, диоксан, эфир и т.д., при температурах, изменяющихся от 0 до 80°С, с образованием спироциклического промежуточного соединения А.
Альтернативно, кетоны могут реагировать с акрилатами в присутствии основания, такого как ΚοίΒιι. и растворителей, таких как трет-бутанол, с последующим декарбоксилированием β-кето эфира с образованием спироциклического кетонного промежуточного соединения А.
Схема 2. Синтез моноциклических гетероциклических аминов.
Кетонное промежуточное соединение А может быть дополнительно функционализировано и циклизовано с образованием различных моноциклических гетероциклов, как описано в СотргеЬепыуе Не1егосусЬс СЬетШгу: ТНе ЖисШге, Кеасйопк, §уп1йе818 апй икек о£ Не1егосусЬс Сотроипйк: ЖисШге, КеасПопк, 8уйНе818 апй икек о£ Не1егосусНс Сотроипй Ьу Ка1гИхку апй Кеек, УПеу апй копк, 3гй ейИ1оп 1991, ог ак йекспЬей ш Не1егосусЬс СЬетШгу Ьу 1ои1е КеЬЪ МШк. 5* ейШоп Ьу УПеу. Альтернативно, способы, раскрытые в УО 2008/103351, также могут быть применены в синтезе различных моноциклических гетероциклов. Представленные примеры некоторых моноциклических аминогетероциклов приведены ниже.
Схема 2а. Синтез 2,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-аминовый гетероцикл.
Основание, растворитель
Кетонное промежуточное соединение конденсируют с триметилсилилкарбодиимидом в присутствии кислот Льюиса, таких как изопропоксид титана в растворителях, таких как ΌΟΜ или ТГФ при комнатной температуре с образованием Ν-цианоиминного продукта. Имин последовательно конденсируют с производным гидроксиламина в присутствии оснований, таких как метилат натрия, в протонном растворителе, таком как метанол, трет-бутанол и т.д., при комнатной температуре с образованием желаемого 1,2,4-оксадиазол-3 -аминового гетероцикла.
Схема 2Ь. Синтез 2-амино-1Н-имидазол-5(4Н)-она.
ВеЬпи*. Д
Ν-цианосодержащее промежуточное соединение, описанное на схеме 2а, взаимодействует с карбонатом аммония и ΚΟΝ в смеси протонных растворителей, таких как этанол/вода, при нагревании в интервале 50-150°С в течение ночи в герметичной трубке. Полученный гидантоин может быть алкилирован различными алкилирующими агентами в присутствии неорганических снований, таких как Ск2СО3 или К2СО3, или органических оснований, таких как ТЕА или ΌΒυ, в различных растворителях, таких как этанол, ДМФА или диоксан, при температурах в интервале от комнатной температуры до 120°С. Полученный алкилированный продукт взаимодействует с серосодержащими реагентами, такими реагент Лоуссона или Ρ2δ5, в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол и т.д., при температурах в интервале 50150°С. Тиоимид затем превращают в 2-аминоимидазалинон взаимодействием с трет-бутил гидропероксидом в присутствии аммиака и/или алкиламинов.
Альтернативно, синтез 2-аминоимидазолинона может быть реализован, исходя из гидантоина путем превращения его в тиоимид, с последующим бис-алкилированием тиоамидных и имидных функций в процессе в одном сосуде. Такой бис-алкилирующий реагент может реагировать с гидроксидом аммония и иодидом аммония в различных растворителях, таких как ДМФА, этанол, диоксан и т.д., при температурах в интервале от комнатной температуры до 150°С в герметичной трубке с образованием 2-амино- 18 020875
1Н-имидазол-5(4Н)-она. Аналогичный процесс может быть выполнен, исходя из кетонного промежуточного соединения А.
Схема 2с. Синтез 2-амино-5,6-дигидропиримидин-4(3Н)-она.
Промежуточное соединение кетона А может быть конденсировано с ΐ-бутилсульфониламином или любым другим амином, таким как α-метилбензиламин, в дегидратирующих условиях, как можно видеть на примере алкоксидтитановых реагентов или в аппарате Дина Старка. Имин взаимодействует с различными нуклеофилами, как проиллюстрировано на литерованном этилацетате. Снятие защиты с ΐбутилсульфонамида достигают реакцией с кислотами, такими как НС1, в протонных растворителях, таких как метанол и т.д. Аминоэфирное промежуточное соединение затем конденсируют с тиофосгеном или эквивалентным ему реагентом, чтобы превратить аминоэфир в тиоизоцианатный эфир. Конденсация тиоизоцианатного промежуточного соединения с различными первичными/вторичными аминами дает тиодигидропиримидинон. Тиодигидропиримидинон может быть превращен в 2-амино дигидропиримидинон, используя способы, аналогичные описанным в схеме 2Ь.
Схема 26. Синтез 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-амина.
Иминовое промежуточное соединение, полученное в приведенном выше примере, может взаимодействовать с углеродными нуклеофилами, такими как аллилмагнийбромид, с образованием сульфонамида. Олефин последовательно окисляют до альдегида с помощью озонолиза или по любой другой аналогичной методике. Получают спирт из реакции альдегида с восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия, используя реагенты Гриньяра, чтобы получить первичные и вторичные спирты. Полученный аминоспирт может реагировать с цианбромидом в протонных растворителях при комнатной температуре с образованием 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-аминовых производных.
Схема 2е. Синтез 5,6-дигидро-2Н-1,2,4-оксадиазин-3-амина или 1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-
Кетонное промежуточное соединение А может быть превращено в олефин, используя реакцию Виттига или любую ее модификацию, известную из уровня техники. Олефин гидроборируют с помощью борана или его эквивалента в апротонных растворителях, таких как ТГФ, ИСМ, диэтиловый эфир и т.д., при комнатной температуре. Спирт конденсируют с сульфамоилхлоридом в присутствии основания, такого как ΝΜΜ, ТЕА, в растворителях, таких как ЭСМ. при комнатной температуре. Циклизация метилсульфамата может быть инициирована с помощью родиевого катализатора в присутствии окисляющего агента, такого как фенилиодацетата, в растворителях, таких как толуол, ацетонитрил, дихлорметан, при
- 19 020875 температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Циклический сульфамат затем активируют для нуклеофильной атаки взаимодействием с хлорформиатами, с последующим добавлением нуклеофила, такого как алкоксид, как проиллюстрировано на Ьос защищенномА-замещенном гидроксиламине. Защитная группа, такая как ΐ-бутилкарбамат, может быть регенерирована и полученный аминоспирт конденсируют с цианбромидом в растворителях, таких как этанол, с образованием 2,4-оксадиазин3-аминового или 1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-аминового гетероциклов.
Схема 2ί. Синтез 5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин-2-амина.
^“ΝΗ,
НК
Кетонное промежуточное соединение А взаимодействует с производным винилмагния или замещенным виниллития при комнатной температуре в растворителях, таких как ТГФ, эфир, толуол или в гексане с образованием винилового спирта. Виниловый спирт подвергается электрофильному замещению в кислотных условиях (таких как АсОН/1 М НС1 или Ме8О3Н) в присутствии тиомочевины с образованием производного виниловой тиомочевины. Указанное промежуточное соединение может быть циклизовано в 1,3 тиазин-2-амин в случае выдерживания в сильных кислотных условиях, как ТРЛ/Ме8О3Н, при комнатной температуре в течение ночи.
Схема 3. Получение моногетероциклического промежуточного соединения.
Моногетероциклическое промежуточное соединение.
Моногетероциклическое промежуточное соединение А, содержащее галогены на бензольном кольце, может быть дополнительно подвергнуто известным органическим трансформациям, таким как конденсация по Сузуки боронатов или трифторборатов с пинаколборонатами, используя различные палладиевые катализаторы, такие как Рб[Р(РЬ3)3] или Рб(бррР)2С12 или любой похожий катализатор, в присутствии нерганических оснований, таких как К2СО3, С8СО3, в различных растворителях, либо в одном растворителе, либо в комбинации, содержащей толуол, ЭМР, этанол, воду и т.д., при температуре в интервале 50-100°С. Возможно использовать медь при синтетическом пути через конденсацию Соногашира для введения алкиновых заместителей на основу. Альтернативно, возможно использовать дополнительно методики химии переходного металла для введения алкиновых, алкеновых, ариловых, гетероциклов и дополнительных функциональных групп. Множество таких химических трансформаций раскрыты в следующими ссылках: ТгапкШоп Ме1а1к £ог Огдашс 8упШе515: Вш1бшд В1оскк апб Рше СНеписак, Ьу Ве11ег апб Во1т, 2пб Ебйоп Ьу ХУПеу-УСН, 2002 апб ίη Мобегп Лгбабоп МеШобк Ьу Ьй/ Аскегтапп, Г’1 ебйоп, 2009.
Например, аминогетероцикл бромсодержащего промежуточного соединения защищают как Вос производное, используя Вос ангидрид в растворителях, таких как ТГФ, ЭСМ, при комнатной температуре. Это дает превращение бромпроизводного в соответствующее пинаколборонатное производное, как описано в уровне техники. Пероксидное окисление пинаколбороната приводит к спирту, затем доступный выбор. Спирт может быть дополнительно алкилирован различными алкил/циклоалкил/гетероалкильными галоидами в присутствии оснований, таких как Ск2СО3, КО1Ви или ТЕА в растворителях, таких как ДМФА или диоксан. Кроме того, спирт может быть арилирован в различных условиях конденсации с образованием арил/гетероарильных эфиров. Вос группа дополнительно удаляется с образованием конечного соединения.
Схема 4. Синтез ключевого промежуточного соединения с кольцом, являющимся циклогексильной группой, замещенной с помощью -ОК5.
Примеры реагентов и условия реакции описаны в примере 4100.
ю-к8
- 20 020875
Схема 5. Синтез ключевого промежуточного соединения с кольцом А, являющимся циклогексильной группой, замещенной с помощью -ОН.
-78°С 10 РТ
X = С1, Вг
Пригодные реагенты и условия реакции для реакции Гриньяра могут быть использованы для реакции, описанной на схеме. Примеры реагентов и условия реакции раскрыты в примере 410Σ.
В случаях, когда синтетические промежуточные соединения и конечные продукты формулы (А), (I') или (I), описанные ниже, содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например амино, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группы, которые могут пересекаться с желаемой реакцией, возможно полезно применить защитные формы промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны из уровня техники (Т.^. Огеепе апй Р.С.М. ^и18 Рго1ес1ке дтоирк ίη Огдатс δνηΐΐκδίδ. ίοΐιη \УПсу & §ои8, 1пс., №ν Уогк 1999). Такие манипуляции с защитной группой содержатся в дискуссии ниже и обычно не обсуждаются специально. Как правило, реагенты в реакционных схемах используют в эквимолярных количествах; однако в некоторых случаях может быть желательным использовать избыток одного из реагентов для доведения реакции до завершения. В особенном случае, когда используют избыток реагента, он может быть легко удален отгонкой или экстракцией. Основания, применяемые для нейтрализации НС1 в реакционных смесях, как правило, используются при небольшом избытке (1.05-5 экв.).
- 21 020875
Аббревиатура значение
АсС1 ацетилхлорид
ΛΌΝογ€Η3ΟΝ ацетонитрил
А1С13 алюминий хлорид
Аг аргон
ВгНб диборан
Вос трет-бутоксикарбонил или т-бутокси карбонил
Ьогах борат натрия
Ьгте насыщенный водный раствор №С1
СН циклогексан
οη2ν2 карбодиимид
СзгСОз карбонат цезия
СиВг-5Ме2 комплекс метилсульфидного бромида
Си1 иодид меди
й дни
ОСМогСН2С12 метиленхлорид
ОБА диэтиламин
О1ВАБ-Н диизобутилалюминий гидрид
ОМАР 4-(диметиламино)пиридин
- 22 020875
ЕН этил иодид
ΕΙ этил
ЕЛгО этиловый эфир
ЕЮАсогЕА этилацетат
ЕЮН этанол
Е1зО+Вр4 триэтилоксоний тетрафторборат
Ь огЬг час
НС1 соляная кислота
Н2О вода
Н2О2 пероксид водорода
нсоъпь формамид
НМРА гексаметилфосфортриамид
НОАс ог АсОН уксусная кислота
НРЬС жидкостная хроматография высокого разрешения
НРЬС-ΝΚ жидкостная хроматография с масс- спектроскопическим определением
КгСОч карбонат калия
ΚΟΝ цианид калия
ЬАН литийалюминий гидрид ЦАИ-Ц = литий алюминий гидрид
ЬадаеяБоп'з геа§епх 2.4- бис(4-метоксифенид)-1,3,2,4- дигиадифосфетан 2.4- дисульфид (реагент Лоуссона)
- 23 020875
ЬС-Μδ Жидкостная хроматография с масс-детектором
ША Диизопропиламид алюминия
ηιΐη минута
МеОН метанол
Ме1 метил иодид
Ме метил
МеЫНОН метилгидроксиламин
МРЬС жидкостная хроматография среднего давления
ΜΊΒΑ 4-(метилтио)бензойная кислота
Мег8 метилсульфид
ΝηΟΗ гидроксид натрия
МаОМе метилат натрия
ИагЗгОэ тиосульфат натрия
N32804 сульфат натрия
ΝΗΜΟ5 бис(триметилсилил)амид натрия
ΝΗ,ΟΗ гидроксид аммония
(ЛЩЬСО, карбонат аммония
ΝΗ,ί иодид аммония
ИагССЬ карбонат натрия
ИаНСОз бикарбонат натрия
- 24 020875
ИаН гидрид натрия
РбСЫррГ [ 1,1-бис(дифенилфосфин)ферроцен] дихлорпалладия(11)
Ρά(ΟΗ)2 Г идроксид палладия
РЙРРНзбСЬ бис(трифенилфосфин)палладия (П) дихлорид
Рб(РРЬз)4 тетракис(трифенилфосфин)палладня(0)
РгВг пропилбромид
РВг3 трибромид фосфора
РСС хлорхромат пиридиния
РЕ петролейный эфир
РРА полифосфорная кислота
РРЬ3 трифенил фосфин
КР нагревание до кипения
Рс время задержки
РТогг.С. комнатная температура
5е1ес1йиог™ 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2,2] октан бис(тетрафторборат)
зось тионилхлорид
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран
ТЕС тонкослойная хроматография
тал хлорид титана
ТМ5С1 триметилсипил хлорид
ТгйопВ Бензилтриметиламмоний гидроксид в воде
Соединения по изобретению могут быть получены, применяя обычные способы, которые используют готовые доступные реагенты и исходные материалы. Реагенты, используемые в приготовлении соединений по настоящему изобретению, могут быть либо коммерчески доступными, либо могут быть получены по стандартным методикам, описанным в уровне технике. Представленные соединения по настоящему изобретению могут быть получены, используя следующие синтетические схемы.
- 25 020875
Способы синтеза
Пример 1. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,2'-тетрагидронафталин]-1,5'-(3-амино-2метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)бензонитрила (соединение 45).
Экспериментальные данные:
Стадия 1. 2-(2-(Гидроксиметил)фенил)этанол.
К раствору 2-(карбоксиметил)бензойной кислоты (9 г, 0.05 моль) в ТГФ (200 мл) по каплям добавляют к ЬАН в ТГФ (250 мл), смесь кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают в бане со льдом и по каплям осторожно добавляют воду, а затем 50% раствор ΝαΟΗ (150 мл), затем убирают баню со льдом и медленно добавляют воду при перемешивании до тех пор, пока серый осадок не станет белым. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырой 2-(2-(гидроксиметил)фенил)этанол (6 г, 80%).
Стадия 2. 1-(2-Бромэтил)-2-(бромметил)бензол.
К раствору 2-(2-(гидроксиметил)фенил)этанола (2.6 г, 17 ммоль), пербромметана (13.7 г, 41.8 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляют трифенилфосфин (10.95 г, 41.8 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, снова растворяют в Εΐ2Ο, фильтруют, органический слой концентрируют, что дает сырой 1-(2-бромэтил)-2-(бромметил)бензол (4.2 г, 89%).
Ή ЯМР (СЭзОЭ): 3.69 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 4.97 (т, 2Н), 7.64-7.77 (т, 4Н).
Стадия 3. Диэтил 2-(4-бромбензил)малонат.
К раствору СН3СН2ОН (240 мл) добавляют Να (5.82 г, 0.25 моль), смесь перемешивают до тех пор, пока Να не исчезнет, затем медленно добавляют 1-бром-4-бромметилбензол (37.35 г, 0.15 моль), диэтиловый эфир малоновой кислоты (78 г, 0.49 моль), смесь кипятят в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в Н2О, экстрагируют эфиром, органический слой промывают с помощью
- 26 020875
0.5Ν водного раствора НС1, затем промывают рассолом, сушат над №-ь8О4, концентрируют, что дает диэтил 2-(4-бромбензил)малонат (40 г, 85%).
С00Ё1 КОН
Стадия 4. 2-(4-Бромбензил)малоновая кислота.
Диэтил 2-(4-бромбензил)малонат (40 г, 13 ммоль) и КОН (42.8 г, 76 ммоль) растворяют в смеси НОАС-Н2О-ТГФ (1:2:3, 200 мл), смесь кипятят в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют водный раствор НС1, затем экстрагируют с помощью ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над №28О4, концентрируют, что дает 2-(4-бромбензил)малоновую кислоту (31 г, 95%).
Стадия 5. 3-(4-Бромфенил)пропановая кислота.
2-(4-Бромфенил)малоновую кислоту (36 г, 11 ммоль) нагревают при 165°С до выделения СО2. Продукт кристаллизуют из петролейного эфира, что дает 2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (26 г, 87%).
Стадия 6. 6-Броминдан-1-он.
Смесь 3-(4-бромфенил)пропановой кислоты (26 г, 12 ммоль) в §ОС12 (50 мл) кипятят в течение ночи, смесь концентрируют, затем добавляют к А1С13 (80 г, 61 ммоль) в ЭСМ (100 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят водным раствором НС1, экстрагируют с помощью ЭСМ, промывают рассолом, сушат над №28О4, концентрируют, что дает 6-броминдан-1-он (12 г, 48%).
Ή ЯМР (СО3ОП): 2.65 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н).
Стадия 7. 6-Бром-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафталин]-1(3Н)-он.
К смеси 6-броминдан-1-она (3.57 г, 17 ммоль), 1-(2-бромэтил)-2-бромметилбензола (4.7 г, 17 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют МН (816 мг, 34 ммоль) при комнатной температуре, смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют с помощью ЭСМ, промывают рассолом, сушат над №28О4, концентрируют до 6-бром-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[индан-2,2'-нафталин]-1(3Н)-она (1.8 г, 33%).
Стадия 8. 3-(1 -Оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1 'Н-спиро [индан-2,2'-нафталин] -6-ил)бензонитрил.
К 6-бром-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[индан-2,2'-нафталин]-1(3Н)-ону (163 мг, 0.5 ммоль), 3цианофенилбороновой кислоте (147 г, 1 ммоль) в [1,4]-диоксане (12 мл), С§2СО3 (2Ν, 3.2 мл), затем добавляют Р6(РРЬ3)2С12 (5 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере Аг2, смесь кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью ТСХ, что дает 3-(1оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафталин]-6-ил)бензонитрил (35 мг, 6%).
Стадия 9. (2)-^(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[индан-2,2'-нафталин]-3(1Н)илиден)цианамид.
К раствору 3-(1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'Н-спиро[индан-2,2'-нафталин]-6-ил)бензонитрила (35 мг,
- 27 020875
0.1 ммоль) в ОСМ (5 мл) по каплям добавляют Т1С14 (76 мг, 0.4 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Аг2 под микроволновым излучением в течение 5 мин, по каплям добавляют Ν,Ν'метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (74 мг, 0.4 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Аг2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин и выливают в воду со льдом (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12, который объединяют с органическим слоем. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой (2)-Ы-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-1'Нспиро[индан-2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (50 мг, 93%).
Стадия 10. Соединение 45.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (11 мг, 0.134 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют МеО№ (0.026 мл, 25 мас.% в МеОН), а затем (2)-Ы-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-ГН-спиро[индан2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (50 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение, указанное в названии в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 8.05 (т, 1Н), 7.99 (т, 2Н), 7.84 (т, 1Н), 7.79-7.62 (т, 4Н), 7.66 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.18-7.07 (т, 2Н), 3.34 (к, 3Н).
МС Ε8Ι +уе т/ζ 421 (М+Н)+.
Пример 2. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)беизонитрила (соединение 51).
Стадия 1. Получение 6-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-она.
К раствору 6-бром-1-инданона (1.033 г, 4.89 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляют раствор ΐ-ВиОК в ΐ-ВиОН (1 М, 10.3 мл, 10.3 ммоль) в течение 30 мин (цвет становится глубоко-черным при добавлении капли раствора ΐ-ВиОК), а затем добавляют 1-бром-2(2-бромэтокси)этан (1.134 г, 0.62 мл, 4.89 ммоль). Реакцию гасят насыщенным водным раствором ИН4С1 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают Н2О, рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает смолу черного цвета. Смолу очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 300 мг целевого продукта.
МС Ε8Ι +уе т/ζ 281 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 3-(1-оксо-1,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-6-ил)бензонитрила.
В СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл загружают Ск2СО3 (232 мг, 0.712 ммоль), РФС12(РРЬ3)2 (20 мг, 0.028 ммоль), 6-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-он (100 мг, 0.356 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (78 мг, 0.534 ммоль), диоксан (4 мл) и Н2О (0.4 мл), систему заполняют Ν2 и закрывают, нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЭСМ, промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя ЭА в гексане (0-30%), что дает 42 мг 3-(1-оксо-1,2',3,3',5',6'- гексагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-6ил)бензонитрила.
МС Ε8Ι +уе т/ζ 304 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение ^(5-(3-цианофенил)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-3(1Н)илиден)цианамида.
К раствору 3-(1-оксо-1,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-6-ил)бензонитрила (42 мг, 0.139 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл) в атмосфере Ν2 по каплям добавляют 1 М раствор ТЮ4 (в ЭСМ, 0.28 мл, 0.28 ммоль) в течение 15 мин при комнатной температуре. После добавления раствор перемешивают еще 1 ч. К этой смеси по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.1 мл, 0.427 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой со льдом (20 г), перемешивают в течение 20 мин, затем ее переносят в делительную воронку, отделенную водную фазу экстрагируют 2 раза с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным №28О4,
- 28 020875 фильтруют и концентрируют, что дает 44 мг Ю(5-(3-цианофенил)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'пиран]-3(1Н)-илиден)цианамида в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС Ε8Ι +уе т/ζ 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 3-(Спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2-метил-2Н[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)бензонитрил.
К суспензии сырого продукта, полученного на предыдущей стадии, в МеОН (5 мл) добавляют раствор Ν-метилгидроксиламина в МеОН (0.373 М, 0.40 мл, полученного из гидрохлорида Νметилгидроксиламина и 0.9 экв. 25 мас.% №ОМе/МеОН в МеОН). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин с последующим добавлением еще одной порции Ν-метилгидроксиламина в МеОН (0.373 М, 1 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении после того, как перемешивают еще в течение 20 мин. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 16.5 мг указанного в название соединения в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 8.02-7.90 (т, 3Н), 7.79-7.62 (т, 3Н), 7.48 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.05-3.92 (т, 2Н), 3.72-3.60 (т, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 3.21 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.11 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 1.99 (1й, 1=13.2, 4.8 Гц, 1Н), 1.86 (1й, 1=13.2, 4.8 Гц, 1Н), 1.56 (т, 1Н), 1.28 (йй, 1=13.2, 2.4 Гц, 1Н).
МС Ε8Ι +уе т/ζ 375 (М+Н)+.
Пример 3. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-3,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)бензонитрила (соединение 69).
Стадия 1. Получение 5-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-3(2Н)-она.
К раствору 6-бром-1-инданона (0.50 г, 2.35 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С добавляют раствор ΝΉΜΌ8 (1 М в ТГФ, 2.5 мл, 2.5 ммоль) в течение 30 мин с последующим добавлением ТМ8С1 (0.281 г, 0.327 мл 2.59 ммоль), спустя 30 мин перемешивания. К данной реакционной смеси добавляют ΝΉΜΌ8 (1 М в ТГФ, 6.0 мл, 6.0 ммоль) в течение 30 мин при данной температуре. Температуре позволяют нагреться от -30 до -20°С, после того как перемешивают еще в течение 30 мин, добавляют 2,2-дихлордиэтиловый эфир (336 мг, 0.275 мл, 2.35 ммоль). Затем температуре реакции позволяют нагреться до комнатной температуры без удаления охлаждающей бани и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и дважды экстрагируют с помощью ЭА. Объединенные органические фазы промывают последовательно 1 М раствором НС1, Н2О, рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает масло черного цвета. Масло очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 103 мг целевого продукта.
МС Ε8Ι +уе т/ζ 281 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-(3-Оксо-2,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-5-ил)бензонитрил.
В СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл загружают С52СО3 (147 мг, 0.45 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (20 мг, 0.028 ммоль), 5-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-3(2Н)-он (51 мг, 0.18 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (35 мг, 0.24 ммоль), диоксан (3 мл) и Н2О (0.1 мл), систему заполняют Ν2, закрывают и нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЭСМ, промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя ЭА в гексане (0-30%), что дает 42 мг 3-(3-оксо-2,2',3,3,5',6'-гексагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-5ил)бензонитрила в виде твердого вещества белого цвета.
МС Ε8Ι +уе т/ζ 304 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение Ю(5-(3-цианофенил)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-3(2Н)илиден)цианамида.
К раствору 3-(3-оксо-2,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-5-ил)бензонитрила (42 мг, 0.139 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл) в атмосфере Ν2 по каплям добавляют 1 М раствор ТЮ4 (в ЭСМ, 0.28 мл, 0.28 ммоль) в течение 15 мин при комнатной температуре. Раствор перемешивают еще в течение
- 29 020875 ч после прибавления. К этой смеси по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.1 мл, 0.427 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят ледяной водой (15 г) и перемешивают в течение 30 мин, затем ее переносят в делительную воронку, отделенную водную фазу экстрагируют 2 раза с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, что дает целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 328 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-3,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)] -6-ил)бензонитрила.
К суспензии сырого продукта, полученного в предыдущей стадии, в МеОН (6 мл) добавляют раствор Ν-метилгидроксиламина в МеОН (полученного из гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (13 мг, 0.153 ммоль) в безводном МеОН (4 мл) и 25 мас.% №ЮМе/МеОН (31 мкл, 0.138 ммоль), перемешивают 5 мин). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 2.1 мг указанного в название соединения, в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 8.14-7.84 (т, 4Н), 7.74 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.56 (б, 6=8.0 Гц, 1Н), 4.06-3.96 (т, 2Н), 3.74-3.59 (т, 2Н), 3.39 (к, 3Н), 2.34-1.48 (т, 6Н).
МС ΕδΙ +уе т/ζ 375 (М+Н)+.
Пример 4. Получение 2-амино-6-бром-1'-метил-1''Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(транс-4метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-она (соединение 64)
Эюхапе - диоксан
Стадия 1. Получение ^(транс-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2метилпропан-2-сульфинамида.
К раствору транс-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (923 мг, 2.99 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфонамида (1.450 г, 11.96 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) добавляют Т1(ОЕ!)4 (5.46 г, 4.96 мл, 23.92 ммоль). Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение 24 ч. К данной реакционной смеси добавляют 2-метил-2-пропансульфонамид (0.725 г, 5.98 ммоль) и Т1(ОЕ!)4 (2.73 г, 2.48 мл, 11.96 ммоль), затем кипятят еще в течение 14 ч. Спустя данный промежуток времени добавляют 2-метил-2-пропансульфонамид (0.725 г, 5.98 ммоль) и Т1(ОЕ!)4 (2.73 г, 2.48 мл, 11.96 ммоль), смесь кипятят в течение еще 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят рассолом (3 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют через слой Целита® и промывают этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в ЭСМ, снова фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 0.968 г целевого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 412 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение метил 2-(транс-6'-бром-1'-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-ил)ацетата.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 50 мл загружают метилацетат (0.088 мл, 1.11 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2. Раствор охлаждают до -78°С при перемешивании, по каплям добавляют 2 М раствор БЭА в ТГФ (0.551 мл, 1.112 ммоль). Смесь перемешивают еще в тече- 30 020875 ние 30 мин при той же температуре после добавления. К этой смеси по каплям добавляют 1 М раствор Т1С1(О1Рг)з в гексане (1.2 мл, 1.2 ммоль), затем перемешивают еще в течение 30 мин при -78°С. К этой смеси по каплям добавляют раствор №(транс-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(Г)илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (227.6 мг, 0.55 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при -78°С. ЖХ-МС показывает 10% конверсию. Поддерживают данную температуру и перемешивают еще в течение 2 ч, никакого улучшения конверсии. В другой высушенной в пламени круглодонной колбе объемом 50 мл снова готовят енолятанион, используя ту же методику, но в большем масштабе и с более высокой концентрацией: метилацетат (0.44 мл, 1.11 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл); 2 М раствор БЭА в ТГФ (2.77 мл, 5.55 ммоль); 1 М раствор Т1С1(О1Рг)3 в гексане (6.1 мл, 6.1 ммоль). Часть раствора енолят-аниона (6 мл) быстро с помощью шприца переносят в вышеуказанную колбу. Спустя 30 мин достигают 70% конверсии. Аналогичным образом добавляют еще больше данного раствора енолят-аниона (2 мл) в реакционную систему. Реакцию гасят после перемешивания еще в течение 30 мин. На данном этапе достигают 85% конверсии. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают с помощью ЭА. Отделенную водную фазу экстрагируют один раз с помощью ЭА. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле, что дает 210 мг целевого продукта в виде пены белого цвета.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 486 (М+Н).
Стадия 3. Получение метил 2-(транс-1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан1,2'-инден] -1 '-ил)ацетата.
Раствор метил 2-(транс-6'-бром-1'-(1,1 -диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ил)ацетата (190 мг, 0.89 ммоль) в МеОН (4 мл) и 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает целевой гидрохлорид в виде пены белого цвета. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 382 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение метил 2-(транс-6'-бром-1'-изотиоцианато-4-метокси-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-ил)ацетата.
Описанный выше сырой продукт добавляют к раствору NаΗСО3 (328 мг, 3.9 ммоль) в Н2О (10 мл) и ОСМ (1 мл), который охлаждают, к этой перемешиваемой смеси добавляют тиофосген (33 мкл, 49.5 мг, 0.93 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Тиофосген (22 мкл, 33 мг, 0.62 ммоль) добавляют к реакции и перемешивают еще в течение 30 мин. Реакцию разбавляют с помощью ЭСМ и рассола, отделенный органический слой промывают с помощью насыщенного рассола и сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют, что дает целевой продукт в виде масла. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 365 (Μ-Νϋδ)+.
Стадия 5. Получение 6-бром-1-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден2,1 '-(транс-4 -метоксициклогексан)] -1,4 '-пиримидин] -6(5Н)-она.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в ОСМ (3 мл) добавляют 2 М раствор МеМН2 в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ОСМ (2 мл) и гексане (2 мл) и упаривают, что дает 179 мг сырого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Данный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 423 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение 2-амино-6-бром-1-метил-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидро-инден-2,1'-(транс-4метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин] -6 (5Н)-она.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в МеОН (9 мл) добавляют концентрированный водный раствор ΝΗ^Η (4.5 мл), а затем раствор трет-бутил гидропероксида (приблизительно 5.5 М раствор в нонане, 1 мл). Результирующую суспензию перемешивают в течение ночи. Результирующий прозрачный раствор концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт. 10 мг сырого продукта очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.54 (й, 1=1.6, 1Н), 7.48 (йй, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.30 (к, 3Н), 3.20-3.07 (т, 3Н), 3.01 (й, 1=16.8 Гц, 1Н), 2.83 (й, 1=16.8 Гц, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 1.44-1.27 (т, 5Н).
МС ΕδΙ +уе т/ζ 406 (М+Н)+.
- 31 020875
Пример 5. Получение 3-(2-амино-1'-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1Н-спиро[спиро[2,3дигидроинден-2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6-ил)бензонитрила (соединение 58).
К раствору сырого продукта 2-амино-6-бром-1'-метил-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-она (15 мг, чистота 70%, 0.026 ммоль), 3цианофенилбороновой кислоты (8 мг, 0.055 ммоль) и С52СО3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2.5 мл) и Н2О (0.2 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл добавляют Р4С12(РРЬ3)2 (3 мг, 0.004 ммоль), затем систему дегазируют путем продувания Ν2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 4 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (СЭ;ОЭ. 400 МГц): δ 8.00 (4, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.66-7.61 (т, 3Н), 7.42 (4, 1=8.4, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.35 (5, 3Н), 3.21-3.17 (т, 3Н), 3.10 (4, 1=16.8 Гц, 1Н), 2.93 (4, 1=16.8 Гц, 1Н), 2.04 (т, 2Н), 1.79 (т, 1Н), 1.48-1.31 (т, 5Н).
МС Ε8Ι +уе т/ζ 429 (М+Н)+.
Пример 6. Получение 2-амино-1'-метил-6-(пиридин-3-ил)-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-она (соединение 59).
3-руп4теЬоготс аа4 - 3-пиридинбороновая кислота
Эюхапе - диоксан
К раствору сырого продукта 2-амино-6-бром-1-метил-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1(тракс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-она (25 мг, чистота 70%, 0.043 ммоль), 3пиридинбороновой кислоты (10 мг, 0.08 ммоль) и С52СО3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0.2 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл добавляют Р4С12(РРЬ3)2 (4 мг, 0.005 ммоль), затем систему дегазируют путем продувания Ν2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 7 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (СЭ;ОЭ. 400 МГц): δ 9.14 (5, 1Н), 8.82 (т, 2Н), 8.10 (44, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.77 (44, 1=9.2, 1.6 Гц, 1Н), 7.51 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.35 (5, 3Н), 3.25-3.17 (т, 3Н), 3.08 (4, 1=17.2 Гц, 1Н), 2.96 (4, 1=17.2 Гц, 1Н), 2.05 (т, 2Н), 1.81 (44, 1=12.0, 2.8 Гц, 1Н), 1.50-1.28 (т, 5Н).
МС Ε8Ι +уе т/ζ 405 (М+Н)+.
Пример 7. Получение 2-амино-1'-метил-6-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-спиро[спиро[2,3дигидроинден-2,1 '-(транс-4-метоксициклогексан)] -1,4'-пиримидин] -6(5 Н)-она (соединение 42).
3-сЫого-5-йиогорЬепу1Ьогои1с ас14 - 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты
Эюхапе - диоксан
К раствору сырого продукта 2-амино-6-бром-1-метил-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-она (25 мг, чистота 70%, 0.043 ммоль), 3-хлор-5фторфенилбороновой кислоты (13 мг, 0.07 ммоль) и С52СО3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0.2 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл добавляют Р4С12(РРЬ3)2 (4 мг, 0.005 ммоль), затем систему дегазируют путем продувания Ν2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакуу- 32 020875 ме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 6 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
1Н ЯМР ((ΊΧΟΙλ 400 МГц): δ 7.63 (т, 2Н), 7.51 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.35 (5, 3Н), 3.20-3.16 (т, 3Н), 3.09 (ά, 1=17.2 Гц, 1Н), 2.92 (ά, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.79 (т, 1Н), 1.48-1.28 (т, 5Н).
МС ΕδΙ +уе т/ζ 456 (М+Н)+.
Пример 8. Получение 2-амино-1'-метил-6-(циклопропилэтинил)-1Н-спиро[спиро[2,3дигидроинден-2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-она (соединение 55).
Сус1оргору1асейу1епе - циклопропилацетилен
В круглодонную 3-горлую колбу, высушенную в сушильном шкафу, оснащенную обратным холодильником, загружают сырой продукт 2-амино-6-бром-1-метил-1Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6(5Н)-он (25 мг, чистота 70%, 0.043 ммоль), ΤΕΑ (3 мл), ΌΕΑ (0.3 мл) и ДМФА (1 мл) в атмосфере Ν2. К этому раствору добавляют Си1 (5.7 мг, 0.026 ммоль), ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и ΡΡΕ3 (4 мг, 0.015 ммоль). Систему снова дегазируют, затем добавляют циклопропил ацетилен (0.3 мл, избыток) и смесь нагревают до 53°С (масляная баня) при перемешивании. Реакцию упаривают спустя 12 ч, остаток фильтруют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 3 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
1Н ЯМР ((ΊΤΟΙλ 400 МГц): δ 7.33 (5, 1Н), 7.30 (άά, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 3.32 (5, 3Н), 3.21-3.07 (т, 3Н), 2.99 (ά, 1=17.2 Гц, 1Н), 2.86 (ά, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.04 (т, 2Н), 1.71 (т, 1Н), 1.46-1.27 (т, 6Н), 0.88 (т, 2Н), 0.69 (т, 2Н).
МС ΕδΙ +уе т/ζ 392 (М+Н)+.
Стадия 1. Получение 2,2-диаллил-6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (ΚΧΝ 1).
В высушенную промышленным феном круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6-бром-1инданон (500 мг, 2.37 ммоль) и растворяют его в ТГФ (7.9 мл). К полученному раствору добавляют аллилбромид (513 мкл, 5.93 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют гидрид натрия (237 мг, 5.93 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционной смеси дают перемешаться в течение 2 ч при 0°С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 ч. После чего гасят этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют с помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ΙδΤΌ. 40 г δίΟ2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает диаллильный продукт (493 мг, 1.70 ммоль, выход 72%) в виде масла светло-желтого цвета.
М+Н=291.4.
- 33 020875
Ή ЯМР (С0С13, 400 МГц): δ 7.85 (йй, 1=2.0, 0.4 Гц, 1Н), 7.67 (йй, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.30 (йй, 1=8.0, 0.4 Гц, 1Н), 5.62-5.51 (т, 2Н), 5.07 (ййй, 1=16.8, 3.2, 1.2 Гц, 2Н), 4.99 (ййй, 1=10.0, 2.0, 0.8 Гц, 2Н), 2.97 (5, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.30 (т, 2Н) ррт.
Стадия 2. Получение 6'-бромспиро[циклопент[3]-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (ΚΧΝ 2).
В высушенную промышленным феном круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 2,2-диаллил6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (95 мг, 0.328 ммоль) и растворяют его в толуоле (15 мл). К полученному раствору добавляют катализатор Граббса первого поколения (40 мг, 0.049 ммоль). Полученный раствор продувают потоком азота в течение 2 мин. Колбу оснащают обратным холодильником и реакцию нагревают при кипячении в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакцию концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г 8ί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (72 мг, 0.275 ммоль, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=262.9, 264.8.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.89 (йй, 1=2.4, 0.4 Гц, 1Н), 7.68 (йй, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.30 (йй, 1=8.0, 0.4 Гц, 1Н), 5.71 (5, 2Н), 3.10 (5, 2Н), 2.87 (т, 2Н), 2.33 (т, 2Н) ррт.
Стадия 3. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (ΚΧΝ 3).
В микроволновой сосуд помещают 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3Н)-он (72 мг, 0.275 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (52 мг, 0.354 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (19 мг, 0.027 ммоль) и карбонат цезия (224 мг, 0.687 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (2.7 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком Ν2 в течение 1 мин. Сосуд помещают в микроволновую печь и нагревают до 120°С в течение 10 мин. По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Фазы фильтрата разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над М§804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18С0, 12 г 8ί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (45 мг, 0.158 ммоль, 57%) в виде белых кристаллов.
М+Н=286.5.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.97 (Ьй, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.84 (Ф, 1=6.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.81 (ййй, 1=8.0, 1.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.67 (ййй, 1=7.6, 1.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.58 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.75 (5, 2Н), 3.23 (5, 2Н), 2.93 (й, 1=14.8 Гц, 2Н), 2.39 (й, 1=14.4 Гц, 2Н) ррт.
Стадия 4. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (ΚΧΝ 4).
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (37 мг, 0.130 ммоль) и растворяют его в ТГФ/МеОН (2.5 мл, 1:1). К полученному раствору добавляют ΚО2СNNСО2Κ (378 мг, 1.95 ммоль) с последующим добавлением по каплям АсОН (334 мкл, 5.83 ммоль). Спустя 1 ч добавляют еще Κ020ΝΝ002Ι< (378 мг, 1.95 ммоль) и АсОН (334 мкл, 5.83 ммоль) и добавление повторяют до полного поглощения алкена. После завершения реакции ее гасят насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (20 мл) и разбавляют этилацетатом (10 мл). Фазы разделяют. Водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над Να280+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18С0, 12 г 8ί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-1,3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрил (17 мг, 0.059 ммоль, выход 45%).
М+Н=288.4.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.95 (Ь5, 1Н), 7.88 (Ь5, 1Н), 7.84 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.79 (йй, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.66 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 3.10 (5, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н) ррт.
Стадия 5. Получение соединения 50 (ΚΧΝ 5).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрил (20 мг, 0.070 ммоль) и дважды азеотропно отгоняют его с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (4 мл), а затем ТЮ4 (139 мкл, 0.139 ммоль, 1 М раствор в ОСМ). Реакционной смеси позволяют перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. И в это время добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (50 мкл, 0.223 ммоль) и раствору позволяют перемешаться в течение ночи (14 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М§804, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени сосуд объемом 4 мл помещают
- 34 020875
МеЯН(ОН)-НС1 (7 мг, 0.084 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (15 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Οίίδοη, 10-90% СН3С№ЩО с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (6.5 мг, 0.018 ммоль, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=359.1.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.02 (Ъз, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.78-7.61 (т, 4Н), 7.42 (б, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 2.97 (б, 2Н), 2.07-1.51 (т, 4Н) ррт.
Пример 10. Получение соединений 57 и 62.
Стадия 1. Получение 6'-бром-3,4-дигидроксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (ΚΧΝ 1).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (100 мг,
0.382 ммоль) и растворяют его в смеси ацетона, Н2О и ΐ-ВиОН (3.8 мл, 8:2:1). К полученному раствору добавляют ЯМО (89 мг, 0.760 ммоль) и затем следует добавление водного раствора ОзО4 (50 мкл, 0.153 М в Н2О). Реакции дают перемешаться в течение ночи (~14 ч). В это время реакцию охлаждают до 0°С, добавляют сульфит натрия (50 мг) и перемешивают смесь в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют воду (5 мл) и этилацетат (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно три раза экстрагируют с помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают 1 М раствором НС1, водой, рассолом, сушат над Яа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. 1Н ЯМР данного сырого вещества показал смесь 1:1 цис-изомеров 6'-бром-3,4дигидроксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она. Полученную сырую смесь изомеров используют в том же виде в следующей реакции. Получают 100 мг неочищенного продукта.
М+Н=296.9, 298.9.
Стадия 2. Получение 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (ΚΧΝ 2).
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6'-бром-3,4-дигидроксиспиро[циклопентан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он (100 мг, 0.338 ммоль) и растворяют его в ацетонитриле (2 мл). К этому гетерогенному раствору добавляют Ад2О (470 мг, 2.028 ммоль) а затем свежеизмельченный ЭпегПе (500 мг). После чего добавляют Ме1 (843 мкл, 2.97 ммоль), круглодонную колбу закрывают с помощью пластиковой крышки и заматывают парафильмом. Реакции дают перемешаться при комнатной температуре. После 2 дней перемешивания спирт поглощается. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтровальную лепешку три раза промывают этилацетатом (5 мл/каждый). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г 8Ю2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Смесь цис-изомеров легко разделяют хроматографией. Соответствующие фракции для каждого изомера объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает два цис-изомера 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (51 мг 1-го изомера, 23 мг 2-го изомера).
М+Н=324.9, 327.0 (для обоих изомеров).
- 35 020875
1- й изомер (51 мг) 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.84 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.67 (бб, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.96 (т, 2Н), 3.42 (к, 6Н), 3.20 (к, 2Н), 2.15 (т, 2Н), 1.86 (бб, 1=14.0, 5.2 Гц, 2Н) ррт;
2- й изомер (23 мг) 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.88 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.68 (бб, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=8.0 Гц), 3.87 (т, 2Н), 3.42 (к, 6Н), 3.01 (к, 2Н), 2.30 (бб, 1=13.2, 6.4 Гц, 2Н), 1.80 (бб, 1=13.2, 6.0 Гц, 2Н) ррт.
Стадия 3. Получение 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (перемешаться 1 ч 3) 1-й изомер.
В микроволновой сосуд помещают 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он 1-й изомер (51 мг, 0.157 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (30 мг, 0.204 ммоль), РбС1(РРк3) (11 мг, 0.016 ммоль) и карбонат цезия (128 мг, 0.393 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (2.0 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком Ν2 в течение 30 с. Сосуд помещают в микроволновую печь и нагревают до 110°С втечение 30 мин. По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (4 мл) и водой (4 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил 1-й изомер (40 мг, 0.115 ммоль, 73%).
М+Н=347.9.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.92 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.87 (бб, 1=1.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.83-7.78 (т, 2Н), 7.65 (ббб, 1=8.0, 1.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.53 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 3.44 (к, 6Н), 3.33 (к, 2Н), 2.24-2.19 (т, 2Н), 1.92 (бб, 1=14.0, 5.2 Гц, 2Н) ррт.
3- (3,4-Диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (ΒΧΝ 5) 2й изомер.
В микроволновой сосуд помещают 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он 1-й изомер (23 мг, 0.071 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (14 мг, 0.095 ммоль), РбС12(РРк3) (5 мг, 0.007 ммоль) и карбонат цезия (58 мг, 0.178 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.0 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком Ν2 в течение 30 с. Сосуд помещают в микроволновую печь и нагревают до 110°С в течение 30 мин. По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (2 мл) и водой (2 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил 2-й изомер (24 мг, 0.069 ммоль, выход 97%).
М+Н=347.9.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.95 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.83-7.78 (2Н), 7.67-7.64 (т, 1Н), 7.59-7.52 (т, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 3.44 (к, 6Н), 3.13 (к, 2Н), 2.34 (бб, 1=13.2, 6.8 Гц, 2Н), 1.85 (бб, 1=13.2, 5.6 Гц, 2Н) ррт.
Стадия 4. Получение соединения 62 (ΒΧΝ 4).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил 1-й изомер (40 мг, 0.115 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем Т1С14 (231 мкл, 0.231 ммоль, 1 М раствор в ЭСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (83 мкл, 0.370 ммоль) и раствору дают перемешаться 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени сосуд объемом 4 мл помещают МеМН(ОН)-НС1 (11 мг, 0.132 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (26 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Попытки очистить с помощью ВЭЖХ не удались из-за низкой растворимости вещества в смеси ацетонитрил/вода. Твердое вещество белого цвета было выделено, и ЖХ-МС анализ показал требуемое конечное соединение (9.6 мг, 0.023 ммоль, 20%) чистота >95%. 1Н ЯМР подтвердил чистоту.
М+Н=419.0.
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц): δ 8.03 (к, 1Н), 7.90 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.77 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.62 (ΐ,
- 36 020875
1=8.0 Гц, 1Н), 7.55 (йй, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.28 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.67-3.62 (т, 2Н), 3.25 (5, 3Н), 3.20 (5, 3Н), 2.88 (5, 3Н), 2.91-2.78 (т, 2Н), 2.08-1.96 (т, 2Н), 1.62 (йй, 1=13.6, 4.0 Гц, 1Н), 1.30 (йй, 1=13.2, 6.4 Гц, 1Н) ррт.
Получение соединения 57 (ΚΧΝ 6).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил 2-й изомер (24 мг, 0.069 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (2 мл), а затем Т1С14 (138 мкл, 0.138 ммоль, 1 М раствор в ЭСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (50 мкл, 0.223 ммоль) и раствору дают перемешаться 1 ч при комнатной температуре. Наблюдалась только 50% конверсия. Реакцию не доводят до завершения и гасят ее ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М§§04, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеNН(0Н)-НС1 (6 мг, 0.072 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №0Ме (16 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают с помощью ВЭЖХ (ОЙ5ОИ, 10-90% СН3,СХ/Н20 с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (4.17 мг, 0.010 ммоль, 14%) в виде бесцветного масла.
М+Н=419.0.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.02 (Ь5, 1Н), 7.97-7.94 (т, 1Н), 7.76-7.72 (т, 3Н), 7.64 (!, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.43 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н), 3.35 (5, 3Н), 3.10-2.99 (т, 2Н), 2.48 (йй, 1=14.8, 4.0 Гц, 1Н), 2.06 (т, 1Н), 1.83 (йй, 1=14.4, 4.8 Гц, 1Н), 1.63 (йй, 1=12.8, 6.0 Гц, 1Н) ррт.
Стадия 1. Получение 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (ΚΧΝ 1).
В высушенный в пламени флакон объемом 20 мл помещают 6-бром-2-метилен-2,3-дигидро-1Нинден-1-он (98 мг, 0.441 ммоль) и растворяют его в дихлорметане (4.5 мл). К полученному раствору добавляют 2-триметилсилокси-1,3-бутадиен (98 мкл, 0.565 ммоль) и раствор охлаждают до -78°С. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют ВР3-0Е!2 (27 мл, 0.219 ммоль). Спустя 5 мин после добавления ВР30Е!2 по ТСХ наблюдалось расходование диенофила. Реакцию гасят с помощью МеОН (300 мкл), дают перемешаться в течение 5 мин при -78°С и затем нагревают до комнатной температуры. Единовременно при комнатной температуре добавляют 2 М раствор НС1 (7 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18С0, 12 г δί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (62 мг, 0.212 ммоль, выход 48%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.68 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.51 (йй, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.16 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 2.94 (5, 2Н), 2.48 (й!, 1=15.2, 5.6 Гц, 2Н), 2.22 (ййй, 1=15.2, 10.8, 5.6 Гц, 2Н), 1.98 (ййй, 1=13.6, 11.2, 5.2 Гц, 2Н), 1.65 (т, 2Н) ррт.
- 37 020875
Стадия 2. Получение транс-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-она (ΚΧΝ 2).
Во флакон объемом 20 мл добавляют 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (102 мг, 0.349 ммоль) и растворяют его в ТГФ (3.49 мл). Полученный раствор охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляют ΝαΒΗ4 (7 мг, 0.184 ммоль) при -78°С. Спустя 10 мин добавляют еще ΝαΒΗ4 (7 мг, 0.184 ммоль). Спустя 5 мин ЖХ-МС показывает ~70% конверсию. Наконец, добавляют последнюю порцию ΝαΒΗ4 (10 мг, 0.263 ммоль). Спустя 5 мин ТСХ показала полное расходование дикетона. Избыток ΝαΒΗ4 тотчас гасят ацетоном (300 мкл). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С реакцию нагревают до комнатной температуры и добавляют этилацетат (7 мл) и воду (7 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью этилацетата дважды (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэшхроматографии (18С0, 12 г δί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Фракции, соответствующие изомеру, показанному на схеме, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает транс-6-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (71 мг, 0.241 ммоль, выход 69%) в виде бесцветного масла.
М+Н=294.9, 296.9.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 7.84 (Ьз, 1Н), 7.67 (άά, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 2.96 (з, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.94 (з, 1Н), 1.77 (т, 2Н), 1.47-1.40 (т, 4Н) ррт.
Стадия 3. Получение транс-6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (ΚΧΝ 3).
Во флакон объемом 20 мл помещают транс-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (295 мг, 1.00 ммоль) и растворяют его в ацетонитриле (3 мл). К этому гетерогенному раствору добавляют Ад2О (690 мг, 2.98 ммоль), а затем свежемолотый ЭпегЦе (1 г). Затем добавляют ЕЙ (1.58 мл, 19.75 ммоль), круглодонную колбу закрывают с помощью пластиковой крышки и заматывают парафильмом. Реакции дают перемешаться при 40°С в течение ночи (~14 ч). Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном (15 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищают с помощью флэшхроматографии (18СО, 40 г δί02 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает транс-6'-бром-4этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (200 мг, 0.621 ммоль, выход 62%).
М+Н=322.9, 324.9.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 7.79 (Ьз, 1Н), 7.61 (άά, 1=8.0 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.27 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.49 (диай, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.28 (т, 1Н), 2.90 (з, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.69 (άάά, 1=13.6, 3.6 Гц, 2Н), 1.44-1.27 (т, 4Н), 1.15 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н) ррт.
Стадия 4. Получение 3-(транс-4-этокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (ΚΧΝ 4).
Во флакон объемом 20 мл помещают транс-6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)он (56 мг, 0.174 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (33 мг, 0.225 ммоль), РйС12(РРй3)2 (12 мг, 0.017 ммоль) и карбонат цезия (142 мг, 0.436 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (2 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком Ν2 в течение 20 с. Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана дважды (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18С0, 12 г δί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(транс-4-этокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (51 мг, 0.148 ммоль, выход 66%) в виде твердого вещества желтого цвета.
М+Н=346.0.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 7.92 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.86 (άά, 1=1.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.83-7.78 (т, 2Н), 7.65 (άΐ, >7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 3.57 (диаД., >6.8 Гц, 2Н), 3.37 (т, 1Н), 3.08 (з, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 1.80 (άάά, 1=14.0, 3.6 Гц, 2Н), 1.54-1.37 (т, 4Н), 1.22 (ΐ, >6.8 Гц, 3Н) ррт.
Стадия 5. Получение соединения 11 (перемешаться 1 ч 5).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (51 мг, 0.148 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют дихлорметан (4 мл), а затем ПС14 (296 мкл, 0.296 ммоль, 1 М раствор в ИСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (106 мкл, 0.472 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют дважды с помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М§§04, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеNН(ОН)-НС1 (14 мг, 0.167 ммоль) и растворяют его в
- 38 020875
МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют ЫаОМе (33 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Οί1κοη, 5-90% СН3СЫ/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло лиофилизируют, что дает конечный продукт (14 мг, 0.034 ммоль, выход 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=417.1.
Ή ЯМР (СШО). 400 МГц): δ 8.00 (Ьк, 1Н), 7.95-7.93 (т, 1Н), 7.78-7.61 (т, 4Н), 7.45 (т, 1Н), 3.57 (диай., 1=7.2 Гц, 2Н), 3.34 (к, 3Н), 3.09-2.97 (т, 2Н), 2.17-2.03 (т, 2Н), 1.82-1.67 (т, 2Н), 1.57-1.37 (т, 4Н), 1.18 (1, 1=7.2 Гц, 3Н) ррт.
Пример 12. Получение соединений 47 и 53.
г.1. - комнатная температура
Стадия 1. Получение 3-(1'-оксо-4-фенил-1',3'-дигидроспиро[циклопент[2]ен-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (ΚΧΝ 1).
Во флакон объемом 4 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрил (99 мг, 0.347 ммоль) и Р4С12(РРЬ3)2 (12 мг, 0.017 ммоль). Их растворяют в ДМФА (1 мл). К полученному раствору добавляют ΝΕΐ3 (72 мкл, 0.518 ммоль), а затем иодбензол (47 мкл, 0.420 ммоль). Флакон закрывают крышкой и нагревают на масляной бане при 120°С в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита и дважды промывают дихлорметаном (5 мл/каждый). К фильтрату добавляют воду (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г §Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3(1'-оксо-4-фенил-1',3'-дигидроспиро[циклопент[2]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (43 мг, 0.119 ммоль, выход 34%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.96 (Ьк, 1Н), 7.87 (Ьк, 1Н), 7.84-7.80 (т, 2Н), 7.66 (44, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.60-7.54 (т, 2Н), 7.43-7.30 (т, 3Н), 7.26-7.21 (2Н), 6.10 (444, 1=5.6, 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 5.69 (44, 1=5.6, 2.4 Гц, 1Н), 4.37 (т, 1Н), 3.45 (4, 1А,В=17.6 Гц, 1Н), 3.15 (4, 1А,В=17.6 Гц, 1Н), 2.92 (44, 1=12.8, 8.4 Гц, 1Н), 1.85 (44, 1=12.8, 6.4 Гц, 1Н) ррт.
Стадия 2. Получение и разделение соединений 47 и 53.
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(1'-оксо-4-фенил-1',3'-дигидроспиро[циклопент[2]ен-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (43 мг, 0.119 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (4 мл), а затем ТЮ4 (238 мкл, 0.238 ммоль, 1 М раствор в ЭСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мкл, 0.383 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеЫН(ОН)-НС1 (11 мг, 0.167 ммоль) и растворяют его в МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют ЫаОМе (26 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную
- 39 020875 смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Ойзоп, 10-90% СН3С№/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Два диастереомера разделяют с помощью ВЭЖХ. Соответствующие фракции каждого соответствующего диастереомера объединяют и концентрируют, что дает два конечных диастереомерных продукта (1.1 мг, 0.034 ммоль, фракция А, 1.64 мг, 0.000 ммоль, фракция В, выход 23%).
М+Н=433.0 (изомер А).
М+Н=433.0 (изомер В).
Фракция А
Ή ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц): δ 8.03 (Ьз, 1Н), 7.98-7.95 (т, 1Н), 7.82-7.72 (т, 3Н), 7.65 (ΐ, ΐ=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (ά, .1 8.0 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (т, 2Н), 7.23-7.19 (т, 3Н), 6.10 (66, ί=5.6, 1.6 Гц, 1Н), 5.71 (66, Э=5.6 Гц, 2.4 Гц, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 3.41 (з, 3Н), 3.25 (6, ЦВ=16.4 Гц, 1Н), 3.09 (6, ЭА3=16.4 Гц, 1Н), 3.05 (66, Э=14.0, 7.6 Гц, 1Н), 1.78 (66, Э=14.0, 7.6 Гц, 1Н) ррт.
Фракция В
Ή ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц): δ 8.03 (т, 1Н), 7.98-7.95 (т, 1Н), 7.82-7.72 (т, 3Н), 7.64 (ΐ, ΐ=7.6 Гц, 1Н), 7.46 (ΐ, ΐ=7.6 Гц, 1Н), 7.32-7.27 (т, 2Н), 7.23-7.17 (т, 3Н), 6.08 (т, 2Н), 4.12 (ΐ, ΐ=4.0 Гц, 1Н), 3.46 (6, ЭА,В=16.0 Гц, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 2.91 (6, ЭА,В=16.0 Гц, 1Н), 2.65 (66, Э=14.0, 8.4 Гц, 1Н), 1.63 (66, Э=14.0, 7.6 Гц) ррт.
Стадия 1. Получение 6-бром-4-фторспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бром-4,4дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (ΚΧΝ 1).
В пластиковую трубку объемом 15 мл помещают 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)дион (100 мг, 0.340 ммоль) и сухой силикагель (50 мг). К смеси медленно добавляют Дезоксифтор (Эсоху-йиог) (2 мл, 50% в толуоле). Реакции дают перемешаться в течение 2 ч. ЖХ-МС анализ показал образование фторвинильного аддукта наряду с геминальным дифтор аналогом. Реакционную смесь непосредственно переносят на набитый 12 г §Ю2 картридж в 100% гексан и очищают с помощью флэшхроматографии (1§СО, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции для каждого индивидуального соединения объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-фторспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (14 мг, 0.048 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета и 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (37 мг, 0.118 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=294.9 и 296.9 (фтористый винил);
М+Н=314.9 и 316.9 (геминальный дифторид).
6'-Бром-4 -фторспиро [циклогекс [3 ] ен-1,2'-инден] -1'(3'Н)-он
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.88 (6, >1.6 Гц, 1Н), 7.70 (66, >8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.33 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.25 (т, 1Н), 3.00 (6, ЭА,В=17.2 Гц, 1Н), 2.90 (6, ЭА,В=17.2 Гц, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.39-2.35 (т, 2Н), 2.09-2.02 (т, 1Н), 1.87-1.81 (т, 1Н), 1.63-1.58 (т, 1Н) ррт. ’
6'-Бром-4.4-дифторспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он
- 40 020875 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.88 (б, 1=2.0 Гц), 7.70 (бб, 1=8.0 Гц, 2.0 Гц), 7.33 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 2.99 (5, 2Н), 2.34-2.25 (т, 2Н), 2.06-1.99 (т, 2Н), 1.96-1.81 (т, 2Н), 1.63-1.58 (т, 2Н) ррт.
Стадия 2. Получение 3-(4-фтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (ΚΧΝ 2).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-фторспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (11 мг, 0.037 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (7 мг, 0.048 ммоль), РбС12(РРй3)2 (3 мг, 0.004 ммоль) и карбонат цезия (30 мг, 0.092 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1 мл, 6:1 соотношение соответственно). Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (1 мл) и водой (1 мл). Фильтрат разбавляют с помощью дихлорметана (2 мл) и воды (2 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана дважды (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ΙδΤΌ. 4 г δίΟ2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(4-фтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс[3]ен-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (15 мг, 0.047 ммоль, количественный).
М+Н=318.0.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.95 (Ьз, 1Н), 7.87 (Ьз, 1Н), 7.84-7.80 (т, 2Н), 7.66 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (т, 2Н), 5.31-5.25 (т, 1Н), 3.12 (б, 1А,в=17.6 Гц, 1Н), 3.03 (б, 1а3=17.6 Гц, 1Н), 2.60-2.54 (т, 1Н), 2.40 (т, 2Н), 2.14-2.06 (т, 1Н), 1.91-1.87 (т, 1Н), 1.68-1.63 (т, 1Н) ррт.
Получение 3 -(4,4-дифтор-1 '-оксо-1 ',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -6'-ил)бензонитрила (ΚΧΝ 3).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (35 мг, 0.111 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (23 мг, 0.157 ммоль), РбС12(РРй3)2 (8 мг, 0.011 ммоль) и карбонат цезия (91 мг, 0.279 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.1 мл, 6:1 соотношение соответственно). Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 90°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ΙδΤ’Ο. 12 г δίΟ2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3(4,4-дифтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (30 мг, 0.089 ммоль, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=338.0.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.94 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.87 (т, 1Н), 7.84-7.80 (т, 2Н), 7.72-7.66 (т, 1Н), 7.61-7.55 (т, 2Н), 3.11 (з, 2Н), 2.34-2.28 (т, 2Н), 2.12-2.04 (т, 2Н), 1.99-1.89 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н) ррт.
Стадия 3. Получение соединения 34.
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(4-фтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс[3]ен-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (15 мг, 0.047 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем Т1С14 (94 мкл, 0.094 ммоль, 1 М раствор в ЭСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (34 мкл, 0.151 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеМН^Щ-НО (4.3 мг, 0.051 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NаΟΜе (11 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Сбзои, 5-90% СН3С№/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (0.78 мг, 0.002 ммоль, выход 4%).
М+Н=389.0.
Ή ЯМР (('ΙΤΟΙλ 400 МГц): δ 8.02 (т, 1Н), 7.97-7.95 (т, 1Н), 7.80-7.77 (т, 2Н), 7.75-7.72 (т, 1Н), 7.68-7.63 (т, 1Н), 7.48-7.45 (т, 1Н), 5.28-5.16 (т, 1Н), 3.35 (з, 3Н), 3.07 (б, 1А,в=16.4 Гц, 1Н), 2.93 (б, 1а3=16.4 Гц, 1Н), 2.57-2.32 (т, 3Н), 2.10-1.81 (т, 3Н) ррт.
Получение соединения 44 (ΚΧΝ 5).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(4,4-дифтор-7-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (30 мг, 0.089 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют
- 41 020875 дихлорметан (3 мл), а затем ТЮ14 (178 мкл, 0.178 ммоль, 1 М раствор в ОСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (64 мкл, 0.285 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл) и разбавляют дихлорметаном (3 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют, концентрируют при пониженном давление и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеКН(ОН)-НС1 (8 мг, 0.096 ммоль) и растворяют его в МеОН (2.5 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (20 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Οί15οη, 10-90% СН3С№/Н2О с 0.1% ΤΡΑ в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Закристаллизовавшийся продукт лиофилизируют, что дает конечный продукт (3.01 мг, 0.007 ммоль, выход 8%).
М+Н=409.0.
’Н ЯМР (С1ГО1). 400 МГц): δ 8.01 (Ь5, 1Н), 7.96-7.94 (т, 1Н), 7.79-7.76 (т, 2Н), 7.73-7.71 (т, 1Н), 7.67-7.62 (т, 1Н), 7.48 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.14 (ά, ΙΑ3=16.0 Гц, 1Н), 3.06 (ά, ΙΑ3=16.0 Гц, 1Н), 2.13-2.07 (т, 3Н), 2.00-1.76 (т, 4Н), 1.52 (т, 1Н) ррт.
Пример 14. Получение соединения 24.
Стадия 1. Получение 6'-(циклопропилэтинил)-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (ΚΧΝ 1).
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (200 мг, 0.621 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (5 мл/каждый). Триэтиламин (3.0 мл) и диэтиламин (0.8 мл) добавляют и полученный раствор барботируют током азота в течение 1 мин. Затем добавляют ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (22 мг, 0.031 ммоль) и Си1 (6 мг, 0.032 ммоль) и снова барботируют раствор током азота в течение 1 мин. После добавления циклопропил ацетилена (600 мкл, избыток) добавляют ΡΡΕ3 (16 мг, 0.061 ммоль) и раствор еще раз барботируют током азота в течение 1 мин. Колбу закрывают с помощью септы и дают перемешаться в течение ночи (~14 ч) при 56°С. В это время растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (Ιδί'Ό, 40 г δ^2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве растворителей). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-(циклопропилэтинил)-4этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (180 мг, 0.584 ммоль, выход 94%).
М+Н=309.0.
’Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.72 (5, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.55 (диай., 1=7.2 Гц, 2Н), 3.34 (т, ’Н), 2.99 (5, 2Н), 2.11 (т, 2Н), 1.75 (άάά, 1=13.6, 13.6, 2.8 Гц, 2Н), 1.48-1.33 (т, 4Н),
1.21 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.90-0.83 (т, 2Н), 0.82-0.77 (т, 2Н) ррт.
Стадия 2. Получение соединения 24 (ΚΧΝ 2).
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6'-(циклопропилэтинил)-4этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (180 мг, 0.584 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (20 мл), а затем Т1С14 (1.17 мл, 1.17 ммоль, 1 М раствор в ОСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (420 мкл, 1.87 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение ночи (~14 ч). Реакцию гасят ледяной водой (20 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (10 мл). Объединенные органические фазы сушат над М^О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 20 мл помещают МеКН(ОН)-НС1 (54 мг, 0.647 ммоль) и растворяют его в МеОН (15 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (118 мкл, 25% в МеОН) и
- 42 020875 раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Обком, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Концентрированный продукт лиофилизуют, что дает конечный продукт (90 мг, 0.237 ммоль, выход 41%).
М+Н=380.1.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.41 (Ьк, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.26 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.57 (т, 2Н), 3.27 (к, 3Н), 2.99 (б, ЭА,В=16.0 Гц, 1Н), 2.93 (б, -ГА,В=16.0 Гц, 1Н), 2.14-2.01 (т, 2Н), 1.71-1.62 (т, 2Н), 1.51-1.34 (т, 4Н), 1.17 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.85 (т, 2Н), 0.75-0.71 (т, 2Н) ррт.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают реагент Лоуссона (0.0745 г, 0.184 ммоль), гидантоин (0.0758 г, 0.184 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе три раза, при 110°С в течение 30 мин, 140°С в течение 30 мин и 140°С в течение 30 мин соответственно. После чего растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0339 г (43%) 2-тиогидантоина в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.88 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 427, 429 (МН+).
Стадия 2.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 2-тиогидантоин (0.0339 г), МеОН (3 мл) и 1Ν раствор №ЮН (0.5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляют Ме1 (0.5 мл). Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 60°С в течение 10 мин и затем очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ ЦипИте™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10% >90% СН3С№/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% СН3СМН2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0180 г (50%) 3-метил-2-(метилтио)-3,5дигидроимидазол-4-она.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.17 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 455, 457 (МН+).
Стадия 3. Получение соединения 56.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 3-метил-2-(метилтио)-3,5-дигидроимидазол-4он (0.0180 г), ΝΉ4Ι (0.600 г), 1,4-диоксан (1 мл) и 7 М раствор ΝΉ3 в МеОН (4 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ ЦипРие™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%>90% СН3С.%/Н2О. 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% СН3С№/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 56.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.80 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 424, 426 (МН+).
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.46-6.89 (т, 7Н), 5.62-5.56 (т, 1Н), 5.26-5.22 (т, 1Н), 3.11 (к, 3Н), 2.90-2.58 (т, 6Н), 1.74-1.67 (т, 2Н).
Стадия 4. Получение соединения 26 и 29.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают соединение 56 (0.0040 г), 3цианофенилбороновую кислоту (0.0462 г), Ск2СО3 (0.2225 г), РбС12(РРЬ3) (0.0142 г), 1,4-диоксан (4 мл), и Н2О (0.5 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ ЦипРгге™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19x50 мм
- 43 020875 колонка, 10% >90% СН3СЯ/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% СН3СЯ/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 29.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 447 (МН+).
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.93-6.92 (т, 11Н), 5.63-5.58 (т, 1Н), 5.28-5.24 (т, 1Н), 3.13 (5, 3Н), 3.02-2.59 (т, 6Н), 1.82-1.70 (т, 2Н).
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают соединение 56 (0.0068 г), 3-хлор-5фторфенилбороновую кислоту (0.0782 г), Сз2СО3 (0.2277 г), РбС12(РРй3)2 (0.0127 г), 1,4-диоксан (4 мл) и Н2О (0.5 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ииР1ге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10% >90% СН3СЯ/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% СН3СЯ/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 26.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.27 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 474, 476 (МН+).
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.62-6.75 (т, 10Н), 5.62-5.56 (т, 1Н), 5.27-5.23 (т, 1Н), 3.12 (5, 3Н), 3.00-2.56 (т, 6Н), 1.77-1.68 (т, 2Н).
Р ЯМР (376 МГц, СО3ОП): δ -113.11 (т).
Стадия 1. 2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрил.
К раствору 5-бром-2-фторбензальдегида (2.1385 г, 10.53 ммоль) и ОМАР (0.0146 г, 0.12 ммоль, 0.011 экв.) в СН3СЯ (20 мл) по каплям с помощью шприца добавляют ТМ8СЯ (1.4086 г, 14.20 ммоль, 1.35 экв.) в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 4 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. (5-Бром-2-фторфенил)(7-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-7-ил)метанон.
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрила (10.53 ммоль), полученного, как описано выше, в ТГФ (10 мл) добавляют ЫНМЭ8 (1.0 М в ТГФ, 11 мл, 11 ммоль, 1.05 экв.) с помощью шприца в атмосфере азота при -78°С. Спустя 1.25 ч добавляют по каплям с помощью канюли раствор 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-бензоциклогептен-7-она (1.6550 г, 10.33 ммоль, 0.98 экв.) в ТГФ (16 мл). Результирующей смеси позволяют медленно нагреться до 7°С в течение более 16 ч. Смесь затем обрабатывают 2Ν раствором НС1 (25 мл) и МеОН (75 мл). Результирующий раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дважды с помощью СН2С12, сушат над Яа28О4. После чего растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 1.6570 г (44% после двух стадий) (5-бром-2-фторфенил)(7-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-7-ил)метанона в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.02 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 345, 347 (М-Н2О)+.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.41-7.38 (т, 1Н), 7.13 (т, 4Н), 7.01-6.97 (т, 1Н), 3.43-3.36 (т, 2Н), 3.31 (з, 1Н), 2.64-2.59 (т, 2Н), 2.00-1.88 (т, 4Н).
Р ЯМР (376 МГц, СОС13): δ -113.01.
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 205.59, 157.47 (б, 1=249.2 Гц), 142.18, 134.95 (б, 1=8.4 Гц), 131.18 (б, 1=3.8 Гц), 128.93, 128.24 (б, 1=19.9 Гц), 126.40, 117.89 (б, 1=24.5 Гц), 116.81 (б, 1=3.1 Гц), 81.65, 35.21, 35.19, 29.25.
Стадия 3. 5'-Бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-он.
Смесь (5-бром-2-фторфенил)(7-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-7-ил)метанона
- 44 020875 (1.3739 г, 3.78 ммоль) и 60% КаН (0.5900 г, 14.75 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят с помощью 2 М раствора НС1 (5 мл), экстрагируют этилацетатом, сушат над №28О4. После того как растворители упаривают, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.9170 г (71%) 5'бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-он в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 343, 345 (МН+).
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): δ 7.79-7.78 (т, 1Н), 7.73-7.71 (т, 1Н), 7.17 (т, 4Н), 7.11-7.09 (т, 1Н), 3.41-3.35 (т, 2Н), 2.78-2.75 (т, 2Н), 1.95-1.85 (т, 4Н).
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): δ 201.53, 169.46, 141.50, 140.56, 128.93, 127.47, 126.62, 121.63, 115.61, 114.15, 92.58, 32.98, 29.67.
Стадия 4. ^(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'илиден)цианамид.
К раствору 5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-она (0.1660 г, 0.48 ммоль) в СН2С12 (5 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют ТЮ14 (1.0 М раствор в СН2С12, 1.0 мл, 1.0 ммоль). Реакционная смесь превращается в оранжевый осадок в течение нескольких минут. Спустя 1 ч при помощи шприца добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.30 мл, 1.32 ммоль). Осадок исчезает и реакционная смесь превращается в раствор красного цвета. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем гасят при помощи льда, экстрагируют с помощью СН2С12, сушат над №38О3. После того как растворитель удаляют при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.27 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 367, 369 (МН+).
Стадия 5. Получение соединения 67.
К суспензии ^(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'илиден)цианамида (0.48 ммоль), полученного, как описано выше, в ЕЮН (20 мл) добавляют смесь гидрохлорида метилгидроксиамина (0.0986 г, 1.18 ммоль) и СН3О№ (25 мас.% в МеОН, 0.25 мл, 1.10 ммоль) в МеОН (10 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипРпе Ргер С18 ОВО 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%, >90%, СН3СМН2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% СН3С№/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 67.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43, 1.58 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 414, 416 (МН+).
Ή ЯМР (СО;ОО. 400 МГц): δ 7.81-6.83 (т, 7Н), 3.37-3.30 (т, 2Н), 2.70-2.64 (т, 2Н), 2.07-2.02 (т, 2Н), 1.78-1.72 (т, 2Н).
- 45 020875
Экспериментальные данные:
χΎΎΎΟχ Ν*Η; Έ°ΥΊΆ·
ООО о он о
Стадия 1. Диметил 3-гидроксипентандиоат.
К смеси диметил 3-оксопентандиоата (20 г, 115 ммоль) в безводном МеОН (140 мл) маленькими порциями добавляют ШВН^ (2.33 г, 63.18 ммоль) в течение более 10 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют. Добавляют воду и ЕЮАс и органическую фазу отделяют и сушат. Объединенный органический слой концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, что дает диметил 3-гидроксипентандиоат (9 г, 44%).
Ή ЯМР (СБС13): 2.51 (т, 4Н), 3.43 (т, 1Н), 3.70 (т, 6Н), 4.45 (т, 1Н).
ΎΊΑ Ма|^°- ΠΎΥ' о он о о ох о
Стадия 2. Диметил 3-метоксипентандиоат.
К раствору диметил 3-гидроксипентандиоата (9 г, 51.1 ммоль) в ДМФА (70 мл) добавляют Ад2О (35.5 г, 154.3 ммоль) и иодметан (48.2 г, 339.2 ммоль) при охлаждении с помощью льда. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают водой. Эфир добавляют и органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, что дает диметил 3-метоксипентандиоат (8 г, 82%).
Ή ЯМР (СБС13): 2.48 (т, 4Н), 3.21 (т, 3Н), 3.50 (т, 6Н), 3.85 (5, 1Н).
Стадия 3. 3-Метоксипентан-1,5-диол.
К перемешиваемой суспензии ЬАН (1.77 г, 46.6 ммоль) в ТГФ (40 мл) в атмосфере Ν2, охлажденной до 0°С, добавляют диметил 3-метоксипентандиоат (3.7 г, 19.5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Водный раствор №ЮН (1Ν, 12 мл) добавляют при 0°С. Смесь фильтруют и лепешку промывают с помощью ЕЮАс 3 раза. Фильтрат сушат и концентрируют, что дает 3-метоксипентан-1,5-диол (1 г, 38%).
Ή ЯМР (СБС13): 1.75 (т, 4Н), 2.62 (5, 2Н), 3.37 (т, 3Н), 3.6 (т, 2Н), 3.7 (т, 4Н).
Стадия 4. 1,5-Дибром-3-метоксипентан.
К раствору 3-метоксипентан-1,5-диола (1 г, 7.46 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляют РРЬ3 (5.77 г, 22.05 ммоль) и СВг4 (4.87 г, 14.7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией, что дает 1,5-дибром-3-метоксипентан (1.2 г, 62%).
Ή ЯМР (СБС13): 2.0 (т, 4Н), 3.3 (т, 3Н), 3.37 (т, 4Н), 3.5 (т, 1Н), 3.7 (т, 4Н).
о'
Стадия 5. 6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он.
К смеси 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1.037 г, 4.94 ммоль) и 1,5-дибром-3-метоксипентана (1.2 г, 4.94 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляют КаН (237.12 мг, 60%, 9.88 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятят в течение 3 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (60 мг, 4%).
Стадия 6. 3 -(4-Метокси- 1'-оксо-1',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -6'-ил)бензонитрил.
К раствору 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (40 мг, 0.130 ммоль) и 3цианофенилбороновой кислоты (30.5 мг, 0.208 ммоль) в С52СО3 (2 М, 0.247 мл) и 1,4-диоксана (1.2 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Рй(РРЬ3)2С12 (7.5 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 6 мин. После
- 46 020875 охлаждения до комнатной температуры органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ТСХ, что дает 3-(4-метокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (20 мг, 46%).
Стадия 7. (Ε)-Ν-(5 '-(3 -цианофенил)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)илиден)цианамид.
К раствору 3-(4-метокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (30 мг, 0.09 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют Т1С14 (0.2 мл). Раствор перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 5 мин. Затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.2 мл, 0.146 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью ОСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным №-ь8О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает (Е)-Н-(5'-(3-цианофенил)-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (30 мг, сырой).
Стадия 8. Получение соединения 25.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (7 мг, 0.085 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляют №ЮМе (25% в МеОН (мас.%), 0.017 мл), а затем (Е)-Ы-(5'-(3-цианофенил)-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (30 мг, 0.085 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в ОСМ (5 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 25 (2.35 мг, 7%).
Ή ЯМР (МеОЭ): 1.37 (т, 4Н), 1.77 (т, 3Н), 2.09 (т, 2Н), 3.03 (т, 1Н), 3.23 (т, 1Н), 3.32 (т, 3Н), 3.45 (т, 3Н), 7.45 (т, 1Н), 7.75 (т, 4Н), 8.0 (т, 2Н).
Пример 18. Получение соединения 46.
Экспериментальные данные:
Стадия 1. 2-(2-Карбоксиэтил)бензойная кислота.
Смесь 2-(2-карбоксивинил)бензойной кислоты (5 г, 26 ммоль) в МеОН (45 мл) барботируют с помощью Н2 (10 ρδί) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает 2-(2-карбоксиэтил)бензойную кислоту (5.2 г, 100%).
1Н ЯМР (ΟΌΟ13): 2.61 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.88 (т, 1Н).
Стадия 2. Метил 2-(3-метокси-3-оксопропил)бензоат.
Концентрированную Н2§04 (1.7 мл) добавляют по каплям к смеси 2-(2-карбоксиэтил)бензойной кислоты (5 г, 25.9 ммоль) в МеОН (21 мл) при охлаждении с помощью льда. Смесь кипятят в течение ночи. Смесь концентрируют и добавляют ЕЮАс. Органический слой сушат и концентрируют, что дает метил 2-(3-метокси-3-оксопропил)бензоат (5.75 г, 100%).
Ή ЯМР (ΟΌΟ13): 2.67 (т, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 3.57 (5, 3Н), 3.91 (5, 3Н), 7.27 (т, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.92 (т, 1Н).
Стадия 3. 3-(2-(Гидроксиметил)фенил)пропан-1-ол.
К перемешиваемому раствору ЬАН (1.89 г, 49.77 ммоль) в Εΐ2Ο (40 мл) в атмосфере Ν2, охлажденному до 0°С, добавляют А1С13 (1.6 г, 11.8 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Смесь метил 2-(3-метокси-3-оксопропил)бензоата (2 г, 9 ммоль) в Εΐ2Ο добавляют по каплям. Смесь перемешивают в течение ночи. Водный раствор №ЮН (1Ν, 12 мл) добавляют при 0°С. Смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают с помощью ЕЮАс 3 раза. Фильтрат сушат и концентрируют, что дает 3-(2-(гидроксиметил)фенил)пропан-1-ол (1.46 г, 98%).
Ή ЯМР (СБС13): 1.85 (т, 2Н), 2.77 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 4.62 (5, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н).
Стадия 4.1-(Бромметил)-2-(3-бромпропил)бензол.
К раствору 3-(2-(гидроксиметил)фенил)пропан-1-ола (1.46 г, 8.85 ммоль) в ОСМ (40 мл) добавляют РРБ3 (6.95 г, 26.5 ммоль) и СВг4 (5.86 г, 17.7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией, что дает 1-(бромметил)-2-(3-бромпропил)бензол (2.27 г, 88%).
Стадия 5. 6'-Бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он.
К смеси 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1.2 г, 5.71 ммоль) и 1-(бромметил)-2-(3бромпропил)бензола (1.66 г, 5.71 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют №-)Н (457 мг, 60%, 11.42 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией, что дает 6'-бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он (420 мг, 22%).
- 48 020875
Стадия 6. 3-(1'-Оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил.
К раствору 6'-бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она (200 мг, 0.59 ммоль) и 3-цианофенилбороновой кислоты (130 мг, 0.885 ммоль) в Ск2СО3 (2 М, 1 мл) и 1,4-диоксане (4.2 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Рй(РРН3)2С12 (20 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 0.7 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ТСХ, что дает 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9гексагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (120 мг, 56%).
Стадия 7. №(5'-(3-цианофенил)-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-3'(1'Н)илиден)цианамид.
К раствору 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (31 мг, 0.086 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют Т1С14 (66 мг). Раствор перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 5 мин. Затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (112 мг, 0.6 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным №ШО3 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает №(5'-(3-цианофенил)5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (50 мг, сырой).
Стадия 8. Получение соединения 46.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (13 мг, 0.13 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) добавляют №)ОМе (25% в МеОН (мас.%), 5 капель), затем №(5'-(3-цианофенил)-5,7,8,9тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (50 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в ЭСМ (5 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 46 (2.38 мг, 4%).
Ή ЯМР (МеОЭ): 1.41 (т, 1Н), 1.72-2.23 (т, 3Н), 2.46 (т, 2Н), 2.81 (т, 3Н), 3.08 (т, 1Н), 3.32 (т, 3Н), 6.62 (т, 1Н), 7.02 (т, 3Н), 7.21 (т, 1Н), 7.62 (т, 4Н), 7.92 (т, 2Н).
- 49 020875
Экспериментальные данные:
Стадия 1. 2-Аллил-3,4-дифторбензойная кислота.
К раствору ТМЕЭА (32.2 г, 0.278 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют втор-ВиЫ (1.3 М, 0.278 моль, 214 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 ч и затем по каплям добавляют раствор 3,4-дифторбензойной кислоты (20 г, 0.127 моль) в ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляют СиВгГОМ§ (3.9 г, 0.019 моль, 15% моль), а затем 3-бромпроп-1-ен (46 г, 0.38 моль) в 50 мл ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой промывают с помощью Е!20 и подкисляют 4Ν водным раствором НС1. Смесь экстрагируют с помощью Е!20. Органический слой промывают рассолом, сушат над №2804, фильтруют и концентрируют, что дает 2-аллил-3,4-дифторбензойную кислоту (22 г, 55%).
Ή ЯМР (СБС13): 3.91 (й, 2Н), 5.06 (т, 2Н), 6.01 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н).
Стадия 2. 3,4-Дифтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойная кислота.
Поток О3 барботируют через раствор 2-аллил-3,4-дифторбензойной кислоты (13 г, 0.065 моль) в абсолютном СН2С12 (200 мл) при -78°С до тех пор, пока смесь не станет синего цвета. Затем к описанной выше смеси добавляют №1ВН4 (7.25 г, 0.196 моль) и конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют. Добавляют воду при 0°С, смесь подкисляют путем добавления 6Ν водного раствора НС1 и экстрагируют с помощью Е!0Ас. Органический слой промывают рассолом, сушат над Να2δ0+ фильтруют и концентрируют, что дает 3,4-дифтор-2-(2гидроксиэтил)бензойную кислоту (8.2 г, сырой).
Стадия 3. 2-(2,3-Дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанол.
К раствору ЫА1Н4 (2.45 г, 0.065 моль) в ТГФ (30 мл) добавляют 3,4-дифтор-2-(2гидроксиэтил)бензойную кислоту (8.7 г, 0.043 моль) в ТГФ (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят с помощью 3 мл Н2О, а затем водным раствором №)0Н (3 мл, 10%). Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают путем хроматографии, что дает 2-(2,3-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанол (2.5 г, 31%).
Ή ЯМР (СБС13): 2.99 (т, 2Н), 3.58 (5, 2Н), 3.83 (!, 2Н), 4.52 (5, 2Н), 7.03 (т, 2Н).
са-х.ррь,
ОН ,Вг 'чу'''” чу'
Стадия 4. 2-(2-Бромэтил)-1-(бромметил)-3,4-дифторбензол.
К раствору 2-(2,3-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанола (2.5 г, 13.3 ммоль) и СВг4 (10.9 г, 33 ммоль) в ЭСМ (100 мл) порциями добавляют РРЬ3 (8.65 г, 33 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют. Остаток повторно растворяют в Е!20 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает 2-(2-бромэтил)-1-(бромметил)-3,4-дифторбензол (3.2 г, 77%).
Ή ЯМР (СБС13): 3.37 (!, 2Н), 3.63 (!, 2Н), 4.53 (5, 2Н), 7.11 (т, 2Н).
Стадия 5. 6-Бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3Н)-он.
К раствору 2-(2-бромэтил)-1-(бромметил)-3,4-дифторбензола (3 г, 9.62 ммоль) и 6-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (2.03 мг, 9.62 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют №Н (0.58 мг, 14.43 ммоль) и
- 50 020875 смесь кипятят в течение 2 ч. Реакцию охлаждают и гасят ледяной водой. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над Να2804, фильтруют и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает 6-бром-5',6'-дифтор-3',4'дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3Н)-он (1.6 г, 46%).
Ή ЯМР (СБС13): 1.68 (т, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 2.47 (й, 1Н), 2.72 (т, 2Н), 2.89 (й, 1Н), 3.07 (т, 2Н), 6.71 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 7.22 (й, 1Н), 7.63 (й, 1Н), 7.92 (5, 1Н).
Стадия 6. ^)-^(5-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(1Н)илиден)цианамид.
К раствору 6-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3Н)-она (150 мг, 0.41 ммоль) в сухом СН2С12 (1 мл) по каплям добавляют ТЮ4 (1 М раствор в ОСМ, 0.124 ммоль) в течение 15 мин и перемешивают в течение 1 ч. Затем к этой смеси по каплям добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (234 мг, 1.24 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να280.4. фильтруют и концентрируют, что дает (Ζ)-Ν(5-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (180 мг, сырой), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. Соединение 48а.
К раствору МеNНОН.НС1 (39 мг, 0.47 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют №ЮМс (25 мас.% в МеОН, 91 мг, 0.42 ммоль), а затем ^)-^(5-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (180 мг, 0.47 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в СН2С12 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 48а (50 мг, 24%).
Ή ЯМР (Ме0Э): 1.72 (т, 1Н), 2.09 (т, 1Н), 2.32 (й, 1Н), 2.53 (т, 1Н), 2.69 (т, 2Н), 2.97 (т, 2Н), 3.06 (й, 3Н), 6.76 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 7.37 (й, 1Н), 7.43 (т, 1Н).
Стадия 8. Соединение 48.
К Рй(РРЬ3)2С12 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют соединение 48а (50 мг, 0.146 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), С52С03 (2Ν, 0.2 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (43 мг, 0.29 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в атмосфере Ν2 под действием микроволнового излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 48 (6.73 мг, 10%).
Ή ЯМР (Ме0Э): 1.48 (т, 1Н), 2.03 (т, 1Н), 2.51 (й, 1Н), 2.77 (т, 2Н), 2.93-3.13 (т, 3Н), 3.37 (т, 3Н), 6.88 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.62-7.83 (т, 4Н), 7.97 (т, 2Н).
- 51 020875
Пример 20. Получение соединения 22.
Стадия 1. 2,2'-(1,2-Фенилен)диэтанол.
К раствору 2,2'-(1,2-фенилен)диуксусной кислоты (10 г, 51.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляют к ЬАН в ТГФ (90 мл), смесь кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают в бане со льдом и осторожно по каплям добавляют воду (8 мл), а затем 1Ν раствор №ЮН (8 мл), затем убирают баню со льдом, медленно при перемешивании добавляют воду до тех пор, пока серый осадок не станет белым. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырой 2,2'-(1,2-фенилен)диэтанол (8 г, 94%).
Ή ЯМР (СБС13): 2.02 (з, 3Н), 2.97 (т, 4Н), 3.83 (т, 2Н), 4.12 (т, 1Н), 4.24 (ΐ, 1Н), 7.19 (т, 4Н).
Стадия 2. 1,2-бис-(2-Бромэтил)бензол.
К раствору 2,2'-(1,2-фенилен)диэтанола (5 г,30.1 ммоль), пербромметана (24.7 г, 75.3 ммоль) в ЭСМ (200 мл) добавляют трифенилфосфин (19.73 г, 75.3 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, повторно растворяют в ЕьО, фильтруют, органический слой концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, что дает 1,2-бис-(2-бромэтил)бензол (2.3 г, 26%).
Ή ЯМР (СБС13): 3.12 (ΐ, 4Н), 3.47 (ΐ, 4Н), 7.16 (т, 4Н).
Стадия 3. 6'-Бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-он.
К смеси 6-броминдан-1-она (300 мг, 1.43 ммоль), 1,2-бис-(2-бромэтил)бензола (414.3 мг, 1.43 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют МН (114 мг, 2.86 ммоль) при комнатной температуре, смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют с помощью ЭСМ, промывают рассолом, сушат над №28О4, концентрируют до 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'инден]-1'(3'Н)-она (20 мг, 5%).
Стадия 4. (2)-Н-(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-3'(1'Н)илиден)цианамид.
К раствору 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она (20 мг, 0.059 ммоль) в ЭСМ (2 мл) по каплям добавляют ТгС14 (44.7 мг, 0.235 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в
- 52 020875 атмосфере Аг2 под действием микроволнового излучения в течение 20 мин, по каплям добавляют Ν,Νметандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (43.8 мг, 0.235 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Аг2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин и повторяют ту же операцию еще один раз и затем выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12, который объединяют с органическим слоем. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой (2)-Ы-(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (20 мг, 4%).
Стадия 5. Соединение 22а.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (4.59 мг, 0.055 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют МеОЫа (0.02 мл, 25 мас.% в МеОН), а затем (2)-Н-(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен7,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (20 мг, 0.055 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме, что дает сырое соединение 22а (20 мг).
Стадия 6. Соединение 22.
К Р4(РРЬ3)2С12 (10 мг) в трубке объемом 10 мл в атмосфере Аг2 последовательно добавляют соединение 1 (20 мг, 0.049 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), Ск2СО3 (2Ν, 0.3 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (14.4 мг, 0.097 ммоль). Смесь нагревают в микроволновом излучении при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ и затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 22 (1.12 мг, 5%).
Ή ЯМР (МеОЭ): 1.53 (ΐ, 0.7Н), 1.71 (т, 1Н), 1.89 (т, 1.5Н), 2.16 (т, 0.6Н), 2.79 (т, 2Н), 3.12 (т, 3Н), 3.27 (т, 3Н), 3.49 (т, 1Н), 3.63 (к, 1Н), 7.12 (т, 4Н), 7.52 (4, 0.6Н), 7.71 (т, 1.5Н), 7.79 (т, 2Н), 7.97 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н).
Пример 21. Получение соединения 30.
Стадия 1. Получение соединения 30с.
К раствору ЬЭЛ (5.2 мл, 9.36 ммоль, 1.8 М раствор в ТГФ) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют раствор соединения 30а (800 мг, 4.68 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -60°С. Раствор перемешивают при -60°С в течение 30 мин. К результирующей смеси медленно добавляют раствор соединения 30Ь (1.38 г, 4.21 ммоль) в ТГФ (4 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь гасят водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №28О4 и концентрируют досуха, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 30с (750 мг, выход 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.74 (к, 1Н), 7.58-7.73 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.11 (т, 4Н), 2.99-3.13 (т, 2Н), 2.97 (к, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.04-2.10 (т, 2Н), 1.52-1.61 (т, 2Н).
Стадия 2. Получение соединения 304.
В колбу объемом 100 мл загружают соединение 30с (0.75 г, 1.78 ммоль), Р4(ОАс)2 (0.0523 г, 0.23
- 53 020875 ммоль), Рк3Р (0.136 г, 0.52 ммоль), ДМФА (28 мл) и Н2О (3.13 мл). Результирующую смесь дегазируют и затем добавляют Εΐ3Ν (0.216 г, 2.14 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл). Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и концентрируют досуха, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 30б (30 мг выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.74 (к, 1Н), 7.58-7.73 (т, 1Н), 7.45 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.14 (т, 4Н), 3.16 (к, 2Н), 3.04-2.97 (т, 2Н), 2.89 (Ьг к, 2Н), 1.91-1.85 (т, 2Н), 1.69-1.63 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 30е.
К раствору соединения 30б (30 мг, 0.102 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ТЮ14 (0.408 мл, 0.408 ммоль). Раствор перемешивают при 50°С в течение 6 мин в микроволновой печи. К результирующей смеси добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.05 мл, 0.224 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в течение 12 мин в микроволновой печи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (10 мл). Раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (2x15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют досуха, что дает соединение 30е (30 мг, выход 93%, сырой) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение соединения 30.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (7.9 мг, 0.094 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) добавляют раствор №ЮМе (10 мас.%, 0.048 мл, 0.0846 ммоль) в метаноле, а затем соединение 30е (30 мг, 0.094 ммоль). После того как его перемешивают в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (20 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 30 (4.9 мг, выход 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.017 мин и 1.078 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т/х=368 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.63-7.77 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.40-7.48 (т, 1Н), 7.10-7.14 (т, 4Н), 3.32 (к, 3Н), 2.97-3.12 (т, 3Н), 2.77-2.84 (к, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.83-1.92 (т, 2Н), 1.55-1.69 (т, 2Н).
Пример 22. Получение соединения 61.
Экспериментальные данные:
Стадия 1. (8-Гидроксиметилнафталин-1-ил)метанол.
Бензо[бе]изохромен-1,3-дион (30 г, 0.15 моль) в безводном ТГФ (300 мл) добавляют по каплям к раствору ЬАН (10 г, 0.38 моль) в безводном ТГФ (200 мл). Результирующую реакционную смесь кипятят в течение 3 ч, затем дают остыть и отстояться в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют воду и 10% водный раствор №ЮН. фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки (1.15 г, сырой).
1Н ЯМР (СБС13): 5.06 (т, 4Н), 5.23 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.82 (т, 2Н).
- 54 020875
Стадия 2. 1,8-бис-Бромметилнафталин.
Смесь нафталин-1,8-диилдиметанола (1.15 г, 6 ммоль) и СН2С12 (10 мл) механически перемешивают и по каплям добавляют РВг3 (1.2 мл) в течение более 20 мин. В процессе добавления первой половины раствор самопроизвольно закипает. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре по каплям при перемешивании добавляют воду в течение более 20 мин, что опять вызывает кипение выделения большого количества НВг. После перемешивания в течение дополнительных 2 ч добавляют воду, слои разделяют и органический слой промывают водой. Органический слой упаривают в вакууме, что дает сырой продукт, который непосредственно используют без очистки (1.6 г, 84%).
Ή ЯМР (СБС13): 5.30 (5, 4Н), 7.44 (т, 2Н), 7.62 (т, 2Н), 7.87 (т, 2Н).
Стадия 3. 6-Бром-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-1(3Н)-он.
К смеси 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (400 мг, 1.9 ммоль) и 1,8-бис-(бромметил)нафталина (596 мг, 1.9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют КаН (152 мг, 3.8 ммоль) при комнатной температуре, смесь нагревают при кипячении в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют с помощью СН2С12, промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют, что дает 6-бром-1',3'дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-1(3Н)-он (386 мг, 56%).
Ή ЯМР (СБС13): 2.79 (4, 2Н), 3.50 (4, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.92 (т, 1Н).
Стадия 4. 3-(1 -Оксо-1,1 ',3,3'-тетрагидроспиро [инден-2,2'-фенален] -6-ил)бензонитрил. 6-Бром-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-1(3Н)-он (200 мг, 0.57 ммоль) и 3цианофенилбороновую кислоту (168 мг, 1.17 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), добавляют С52СО3 (0.6 мл, 2 М раствор). Затем в атмосфере Ν2 добавляют Р4(РРБ3)2С12 (10 мг). Смесь нагревают при 100°С в течение 10 мин под микроволновым излучением. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидроспиро[инден-2,2'фенален]-6-ил)бензонитрил (130 мг, 60%).
Стадия 5. (Е)-Ы-(5-(3-цианофенил)-Г,3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-3(1Н)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидроспиро[инден-2,2'-фенален]-6-ил)бензонитрила (130 мг, 0.34 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляют ТЮ14 (257 мг, 1.35 ммоль), затем смесь нагревают при 50°С в течение 5 мин под микроволновым излучением. Затем добавляют реагент и раствор нагревают при 60°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и затем экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют, что дает сырой продукт. Сырой продукт непосредственно используют без очистки (70 мг, сырой).
- 55 020875
Стадия 6. Соединение 61.
К раствору МеМНОН.НС1 в безводном МеОН добавляют №)ОМе (25% в МеОН), а затем (Ε)-Ν-(5(3-цианофенил)-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-3(1Н)-илиден)цианамид (35 мг, 0.085 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ЭСМ. Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 61 (1.02 мг, 3%).
Ή ЯМР (МеОЭ): 2.76 (т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 3.06 (к, 2Н), 3.28 (т, 3Н), 3.41 (т, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 7.98 (т, 1Н).
Пример 23. Получение соединения 40.
о
Экспериментальные данные:
Стадия 1. 1,2-Фенилендиметанол.
Раствор фталевой кислоты (9 г, 0.05 моль) в безводном ТГФ (200 мл) по каплям добавляют к ЬАН (7.6 г, 0.2 моль) в ТГФ (250 мл) и смесь кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают на бане со льдом и осторожно по каплям добавляют воду, а затем 50% раствор №ЮН (150 мл), затем убирают баню со льдом и медленно при перемешивании добавляют воду до тех пор, пока серый осадок не превратится в белый. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырой 1,2-фенилендиметанол (7 г, 92%).
Стадия 2. 1,2-бис-(Бромметил)бензол.
К раствору 1,2-фенилендиметанола (2.6 г, 17 ммоль), пербромметана (13.7 г, 41.8 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляют трифенилфосфин (10.95 г, 41.8 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, снова растворяют в Εΐ^, фильтруют, органический слой концентрируют, что дает сырой 1,2-бис-(бромметил)бензол (4.2 г, 89%).
Стадия 3. 6-Бром-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-1(3Н)-он.
К смеси 6-броминдан-1-она (1.05 г, 5 ммоль), 1,2-бис-(бромметил)бензола (1.31 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют NаΗ (240 мг, 10 ммоль) при комнатной температуре, смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют с помощью ЭСМ, промывают рассолом, сушат над №ШО+ концентрируют до 6-бром-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-1(3Н)-она (1.8 г, 33%).
- 56 020875
Стадия 4. 3-(1 -Оксо-1,1 ',3,3'-тетрагидро-2,2'-спироби[инден] -6-ил)бензонитрил.
К 6-бром-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-1(3Н)-ону (314 мг, 1 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоте (294 г, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл), С52СО3 (2Ν, 3.2 мл), затем добавляют Ρά(ΡΡΗ3)2Ο12 (5 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере Αγ2, смесь перемешивают при 100°С в течение 5 мин под микроволновым излучением. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью ТСХ, что дает 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидро-2,2'-спироби[инден]-6-ил)бензонитрил (34 мг, 10%).
’Н ЯМР (СБС13): 3.00 (ά, 2Н), 3.33 (5, 2Н), 3.62 (ά, 2Н), 7.31 (т, 3Н), 7.67 (т, 2Н), 7.78 (т, 1Н), 7.96 (т, 2Н), 8.02 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н).
Стадия 5. (2)-Н-(5-(3-цианофенил)-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-3(1Н)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидро-2,2'-спироби[инден]-6-ил)бензонитрила (34 мг, 0.1 ммоль) в РСМ (5 мл) по каплям добавляют Т1С14 (76 мг, 0.4 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Αγ2 под действием микроволнового излучения в течение 5 мин, по каплям добавляют Ν,Νметандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (74 мг, 0.4 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Αγ2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин и выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12, который объединяют с органическим слоем. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой (2)-Ы-(5-(3-цианофенил)-1',3'-дигидро-2,2'спироби[инден]-3(1Н)-илиден)цианамид (36 мг, 99%).
Стадия 10. Соединение 40.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (11. мг, 0.134 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют МеО№ (0.026 мл, 25 мас.% в МеОН), а затем (2)-Ы-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-ГН-спиро[инден2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (50 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и затем ВЭЖХ, что дает соединение 40 (2.19 мг, 5%).
’Н ЯМР (МеОР): 2.79 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н), 3.02-3.19 (т, 3Н), 3.25 (5, 3Н), 3.48 (т, 1Н), 7.17 (т, 4Н), 7.45 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.75 (т, 3Н), 8.02 (т, 2Н).
Пример 24. Получение соединения 54.
Экспериментальные данные:
Получение соединения 54а.
К раствору ΤΜΕ^Α (25.5 г, 0.22 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют втор-ВиЫ (1.3 М, 0.22
- 57 020875 моль, 169 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 ч и по каплям добавляют раствор 3-фторбензойной кислоты (14 г, 0.1 моль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляют СиВг/ОМ§ (3.09 г, 0.015 моль, 15 мол.%) с последующим добавлением 3-бромпроп-1-ена (36 г, 0.3 моль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой промывают с помощью ЕьО и подкисляют 4Ν водным раствором НС1. Смесь экстрагируют с помощью ЕьО. Органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 54а (14.2 г, 79%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.87 (6, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 6.03 (т, 1Н), 5.06 (6, 1Н), 5.03 (з, 1Н), 3.87 (6,
2Н).
Получение соединения 54Ь.
Поток О3 барботируют через раствор 2-аллил-3-фторбензойной кислоты (8.0 г, 0.044 моль) в абсолютном метаноле (50 мл) при -78°С до тех пор, пока смесь не станет синего цвета. Озонированный раствор по каплям добавляют к ледяному раствору №ЮН (0.066 моль, 2.64 г) и NаΒН4 (0.22 моль, 8.2 г) в 50% водном этаноле (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду при 0°С, смесь подкисляют путем добавления 6Ν водного раствора НС1 и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 54Ь (6 г, сырой).
К раствору ЫА1Н4 (2.76 г, 0.072 моль) в ТГФ (50 мл) добавляют 3-фтор-2-(2гидроксиэтил)бензойную кислоту (6 г, 0.036 моль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью 3 мл Н2О с последующим добавлением 3 мл 10% водного раствора №ЮН. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, остаток очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 54с (2.5 г, 41%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.24 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 4.59 (з, 2Н), 3.86 (ΐ, 2Н), 3.02 (т, 4Н).
Получение соединения 546.
К раствору 2-(2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанола (3 г, 17.5 ммоль) и СВг4 (14.4 г, 43.9 ммоль) в ЭСМ (10 мл) порциями добавляют РРЬ3 (11.5 г, 43.9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток растворяют в ЕьО и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 546 (2.5 г, 48%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 31.23 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 4.58 (з, 2Н), 3.62 (ΐ, 2Н), 3.33 (ΐ,
2Н).
Получение соединения 54е.
К раствору 2-(2-бромэтил)-1-(бромметил)-3-фторбензола (500 мг, 1.69 ммоль) и 6-бром-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (356 мг, 1.69 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют МН (102 мг, 2.54 ммоль), и
- 58 020875 смесь кипятят в течение 2 ч. Реакцию охлаждают и гасят ледяной водой. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над №ь8О4, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 54е (210 мг, 36%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 31.19 (к, 1Н), 7.62 (Ф, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 2.953.13 (т, 3Н), 2.76 (т, 2Н), 2.49 (Ф, 1Н), 2.02 (т, 1Н), 1.71 (т, 1Н).
Получение соединения 54£.
К РФ(РРЬ3)2С12 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют раствор 6-бром-5'-фтор-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3Н)-она (100 мг, 0.29 ммоль) в 1,4диоксане (1 мл), Ск2СО3 (2Ν, 0.3 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (64 мг, 0.43 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере Ν2 в микроволновой печи в течение 10 мин, концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 54£ (100 мг, 94%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.94 (к, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 3.11 (т, 3Н), 2.88 (Ф, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.52 (Ф, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н).
Получение соединения 54д.
К раствору 3 -(5'-фтор-1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'Н-спиро [инден-2,2'-нафталин] -6ил)бензонитрила (100 мг, 0.29 ммоль) в сухом СН2С12 (1 мл) по каплям добавляют ТЮ14 (1 М раствор в ОСМ, 0.817 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь нагревают при 50°С в атмосфере Ν2 в микроволновой печи в течение 10 мин, по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (206 мг, 1.09 ммоль), нагревают при 60°С в атмосфере Ν2 в микроволновой печи еще 10 мин, выливают в ледяную воду и экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют, что дает соединение 54д (105 мг, сырой), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения 54.
К раствору МеИНОН.НС1 (22.5 мг, 0.269 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют №ОМе (25 мас.% в МеОН, 53 мг, 0.242 ммоль) и (2)-Ы-(5-(3-цианофенил)-5'-фтор-3',4'-дигидро-ГН-спиро[инден2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (105 мг, 0.269 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12. После фильтрации фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 54 (25 мг, 21%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.92-8.01 (т, 2Н), 7.62-7.83 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 3.38 (Ф, 3Н), 3.28 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.48-2.84 (т, 3Н), 1.89-2.23 (т, 2Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 439 [М+Н]+.
- 59 020875
Пример 25. Получение соединения 43.
Экспериментальные данные:
Получение соединения 43а.
К раствору ΤΜΕΌΑ (33 мл, 0.22 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют втор-ВиЫ (1.3 М, 0.22 моль, 169 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 ч и по каплям добавляют раствор 4-фторбензойной кислоты (14 г, 0.1 моль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляют ίΤιΒΓΌΜδ (3.09 г, 0.015 моль, 15 мол.%) с последующим добавлением 3-бромпроп-1-ена (36 г, 0.3 моль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой промывают с помощью Εΐ2Ο, подкисляют 4Ν водным раствором НС1 и экстрагируют Εΐ2Ο. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ν;·ι2δΟ+ фильтруют и концентрируют, что дает смесь соединения 43а и соединения 43аА (10 г, 55%).
Получение соединения 43Ь.
Поток О3 барботируют через раствор 2-аллил-4-фтор-бензойной кислоты (5.0 г, 27.6 ммоль) в абсолютном метаноле (30 мл) при -78°С до тех пор, пока смесь не станет синего цвета. Добавляют №ВН2 (3 г, 82.9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют, добавляют воду при 0°С, смесь подкисляют путем добавления 6Ν водного раствора НС1. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс и органический слой промывают рассолом, сушат над Να2δΟ.4, фильтруют и
- 60 020875 концентрируют, что дает смесь соединений 43Ь и 43ЬА (3.8 г, сырой).
Получение соединения 43с.
К раствору ЫА1Н4 (1.2 г, 31 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют 4-фтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойную кислоту (3.8 г, 20.7 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью 1.2 мл Н2О, с последующим добавлением 1.2 мл 10% водного раствора №011. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, остаток очищают с помощью хроматографии, что дает смесь соединений 43с и 43сА (1.1 г, 31%).
!Н ЯМР (СБС1э, 400 МГц): δ 7.21 (т, 0.5Н), 7.12 (т, 1Н), 6.94 (т, 0.5Н), 6.84 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 4.51 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 2.87 (т, 2Н), 2.81 (т, 1Н).
Получение соединения 43ά.
К раствору 2-(5-фтор-2-гидроксиметилфенил)этанола (1.1 г, 6.5 ммоль) и СВГ4 (5.3 г, 16.2 ммоль) в БСМ (30 мл) порциями добавляют РР1ц (4.2 г, 16.2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток растворяют в ΕΪ20 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает смесь соединений 43ά и 43άΑ (2.5 г, 48%).
Ή ЯМР (СБС1э, 400 МГц): δ 7.36 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.04 (т, 0.5Н), 6.98 (т, 2Н), 4.54 (з, 2Н), 4.46 (з, 1Н), 3.66 (ΐ, 2Н), 3.58 (ΐ, 1Н), 3.29 (ΐ, 2Н), 3.20 (ΐ, 1Н).
Получение соединения 43е.
К раствору 2-(2-бромэтил)-1-бромметил-4-фторбензола (500 мг, 1.7 ммоль) и 6-бром-2,3-дигидро1Н-инден-1-она (360 мг, 1.7 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют ΝαΙΙ (102 мг, 2.6 ммоль), смесь кипятят в течение 1.5 ч. Реакцию охлаждают, гасят ледяной водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над №2804, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 43е (280 мг, 47%).
!Н ЯМР (СБС1э, 400 МГц): δ 7.89 (з, 1Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н)2.90 (т, 3Н), 2.77 (т, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н).
- 61 020875
Получение соединения 43ί.
К раствору 6-бром-6'-фтор-3',4'-дигидро-1Н-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3Н)-она (100 мг, 0.29 ммоль) в сухом СН2С12 (3 мл) по каплям добавляют Т1С14 (0.87 мл, 1 М раствор в ОСМ, 0.87 ммоль) в течение 15 мин при комнатной температуре. После того как смесь перемешивают еще 1 ч, добавляют по каплям бис-триметилсилилкарбодиимид (220 мг, 1.16 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду и экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 43ί (170 мг, сырой), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения 43д.
К раствору МеNНΟН.НС1 (19.5 мг, 0.23 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют №0Мс (25 мас.% в МеОН, 45 мкл, 0.21 ммоль) и (Е)-Ы-(5-бром-6'-фтор-3',4'-дигидро-ГН-спиро[инден-2,2'нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (85 мг, 0.23 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СН3С12. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 43д (30 мг, 32%).
Ή ЯМР (ί.Ό3ΟΟ. 400 МГц): δ 7.92-8.01 (т, 2Н), 7.62-7.83 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 3.38 (й, 3Н), 3.28 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.48-2.84 (т, 3Н), 1.89-2.23 (т, 2Н).
Получение соединения 43.
К Рй(РРЬ3)С12 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют раствор соединения 43§ (30 мг, 0.07 ммоль) в диоксане (1 мл), С52СО3 (2Ν, 0.09 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (18 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере Ν2 в микроволновой печи в течение 10 мин, концентрируют и очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 43 (4.69 мг, 15%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.94 (т, 2Н), 7.62-7.81 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.86 (т, 2Н), 3.46 (т, 3Н), 3.08 (т, 1Н), 3.01 (т, 2Н), 2.67-2.81 (т, 2Н), 2.45 (т, 0.5Н), 2.12 (т, 0.5Н), 2.00 (т, 1Н), 1.84 (т, 1Н).
Е8Т МС: т/ζ 439 [М+Н]+.
- 62 020875
Экспериментальные данные:
К раствору А1С13 (195 г, 1.48 моль) в дихлорэтане (200 мл) добавляют ацетилхлорид (103 г, 1.56 моль) и по каплям 1,2-дифтор-4-метилбензол (100 г, 0.78 моль) в охлаждающей бане со льдом. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью ЭСМ. промывают 5% водным раствором НС1 и насыщенным водным раствором NаНСО3, сушат над №ЦО4 и концентрируют, что дает сырое соединение 33а (80 г, сырой).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.50 (т, 1Н), 6.91 (т, 1Н), 2.51 (к, 3Н), 2.48 (к, 3Н).
Получение соединения 33Ь.
К раствору 1-(4,5-дифтор-2-метилфенил)этанона (44 г, 256 ммоль) в диоксане (500 мл) добавляют №ЮС1 (63%, 7.3 ммоль) при 5°С и смесь перемешивают на ледяной бане в течение 2 ч. Добавляют №ХО3 и реакционную смесь экстрагируют с помощью ЭСМ, промывают 20% раствором НС1, сушат над №ХО4 и фильтруют. Органический слой концентрируют, что дает сырое соединение 33Ь (40 г, 90%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.86 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 2.56 (к, 3Н), 2.11 (к, 3Н).
Получение соединения 33с.
К раствору 4,5-дифтор-2-метилбензойной кислоты (10 г, 0.1 моль) в МеОН (30 мл) по каплям добавляют Н^О4 (5 мл) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь
- 63 020875 подкисляют до рН 8 с помощью NаНСО3 и остаток экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой промывают рассолом, сушат над Να2802 и концентрируют, что дает соединение 33с (8.9 г, 82%).
Получение соединения 33й.
Смесь метил 4,5-дифтор-2-метилбензоата (8.9 г, 48 ммоль), ΝΒ8 (9.35 г, 52.8 ммоль) и азо-бисизобутиронитрил (ΑΙΒΝ) (790 мг, 4.8 ммоль) в СС14 (100 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи и фильтруют. Фильтрат экстрагируют с помощью СНС13, промывают водным NаНСО3 и рассолом, сушат над №2804 и концентрируют, что дает соединение 33й (12.8 г, сырой).
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.84 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 3.95 (5, 3Н).
Получение соединения 33е.
К раствору метил 2-(бромметил)-4,5-дифторбензоата (12.8 г, 48 ммоль) в МеОН (100 мл) по каплям добавляют NаСN (4.2Ν, 11.4 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. После концентрирования остаток растворяют в ЭА. Раствор промывают с помощью Н2О и рассола, сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает соединение 33е (5 г, 50%).
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 1.95 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 4.21 (5, 2Н), 3.91 (5, 3Н).
Получение соединения 33Г.
Смесь метил 2-(цианометил)-4,5-дифторбензоата (5 г, 24 ммоль) в Н2804 (50 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере Ν2 в течение ночи, охлаждают до 65°С, добавляют МеОН (50 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Смесь охлаждают, подкисляют до рН 7-8 с помощью раствора NаНСО3, экстрагируют с помощью ЭА, промывают рассолом, сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает соединение 33Г (5 г, 87%).
Получение соединения 33д.
К раствору 2-(карбоксиметил)-4,5-дифторбензойной кислоты (5 г, 20 ммоль) в эфире (250 мл) добавляют ЬАН (3.04 г, 82 ммоль) и смесь кипятят в течение ночи. Смесь охлаждают в бане со льдом, осторожно добавляют воду (3 мл) и затем добавляют 2Ν раствор №ЮН (3 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 33д (3.5 г, 90%).
Получение соединения 331ι.
К раствору 2-(4,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)этанола (3.5 г, 18.5 ммоль) и тетрабромметана (15 г, 46.3 ммоль) в ОСМ (100 мл) добавляют трифенилфосфин (12 г, 46.3 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После концентрирования остаток растворяют в Εΐ20, органический слой концентрируют, что дает сырое соединение 33Н (2.3 г, 40%).
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.19 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 4.46 (5, 2Н), 3.62 (ΐ, 2Н), 3.21 (ΐ, 2Н).
- 64 020875
Получение соединения 33ί.
К смеси 6-броминдан-1-она (1.6 г, 7.4 ммоль), 1-(2-бромэтил)-2-(бромметил)-4,5-дифторбензола (2.3 г, 7.4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют ЯаН (360 мг, 15 ммоль) при комнатной температуре и смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, экстрагируют с помощью ОСМ, промывают рассолом, сушат над Яа28О4 и концентрируют, что дает соединение 33ί (600 мг, 22%).
1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц): δ 7.88 (з, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 3.03 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.38 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.66 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н).
Получение соединения 33].
К раствору 3-(6',7'-дифтор-1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафталин]-6ил)бензонитрила (150 мг, 0.41 ммоль) в ОСМ (2 мл) по каплям добавляют ТЮ4 (151 мг, 0.83 ммоль). После чего смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Аг2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин, по каплям добавляют Я,№-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (157 мг, 0.83 ммоль). После перемешивания при 60°С в атмосфере Аг2 в микроволновой печи в течение 10 мин смесь выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12, органический слой сушат и концентрируют, что дает сырое соединение 33_) (100 мг, 63%).
Получение соединения 33к.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (19 мг, 0.23 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют МеОЯа (0.05 мл, 25 мас.% в МеОН) и соединение 33_) (100 мг, 0.26 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин смесь концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ОСМ, после фильтрования и концентрирования сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 33к (58 мг, 52%).
Смесь соединения 33к (58 мг, 0.13 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (39 мг, 0.26 ммоль), Сз2СО3 (2Ν, 0.5 мл), Рб(РРй3)2С12 (5 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (2 мл) кипятят в атмосфере Аг2 в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме остаток очищают с помощью ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 33 (2.53 мг, 4.15%).
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.98 (т, 2Н), 7.63-7.82 (т, 4Н), 7.40 (т, 1Н), 6.89-7.12 (т, 2Н), 3.33 (з, 3Н), 3.08 (т, 2Н), 2.96 (т, 2Н), 2.68-2.87 (т, 1.7Н), 2.44 (т, 0.6Н), 1.75-2.16 (т, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 457 [М+Н].
- 65 020875
Пример 27. Получение соединения 4.
Получение соединения 4а.
В стальной автоклав загружают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (500 мг, 1.62 ммоль), Κί',’Ν (211 мг, 3.25 моль) и (ХН4)2СО3 (1.67 г, 12.15 моль). Добавляют формальдегид (25 мл), чтобы полностью заполнить трубку. Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, охлаждают и выливают на лед. После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 смесь фильтруют, твердое вещество растворяют в этилацетате и промывают водой 2 раза. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, что дает соединение 4а (500 мг, 81%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7.32 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 3.33 (т, 3Н), 3.00 (т, 3Н), 2.00 (т, 3Н), 1.21-1.41 (т, 5Н).
Получение соединения 4Ь.
Суспензию соединения 4а (450 мг, 1.19 ммоль) и реагент Лоуссона (481 мг, 1.19 ммоль) в сухом 1,4диоксане (9 мл) нагревают при 120°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки, что дает соединение 4Ь (220 мг, 47%).
Получение соединения 4с.
К раствору соединения 4Ь (150 мг, 0.381 ммоль) в МеОН (9 мл) добавляют раствор №ЮН (1.143 мл, 0.6Ν). После перемешивания в течение 5 мин добавляют Ме1 (0.27 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 4с (50 мг, 31%).
- 66 020875
Получение соединения 44.
Раствор соединения 4с (70 мг, 0.166 ммоль), ΝΉ4Ι (60 мг, 0.415 ммоль) в растворе ИН3/ЕЮН (6 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЭСМ. фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 44 (20 мг, 31%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7.42 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 3.33 (т, 3Н), 3.20 (т, 3Н), 3.01 (т, 3Н), 2.00 (т, 3Н), 1.51-1.70 (т, 3Н), 1.32 (т, 2Н).
Получение соединения 4.
Смесь соединения 44 (20 мг, 0.051 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (15 мг, 0.102 ммоль), Ск2СО3 (2 М, 0.30 мл) и Р4(РРЬ3)С12 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Аг2 перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 4 (2.81 мг, 13%).
Ή ЯМР (СО3ОП): δ 8.00 (т, 2Н), 7.61-7.71 (т, 4Н), 7.50 (т, 1Н), 3.33-3.41 (т, 4Н), 3.25 (т, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н), 1.50 (т, 2Н), 1.30 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т// 415 [М+Н]+.
Пример 28. Получение соединения 49.
«И
Экспериментальные данные:
-ϋίϋ— •'ΎΎ'ύ0''
ООО о он о
49а 49Ь
Получение соединения 49Ь.
К раствору диметила соединения 49а (240 г, 1.37 моль) в безводном МеОН (1000 мл) добавляют NаВН4 (28 г, 0.73 ммоль) при 0°С. Температуру повышают до комнатной температуры и смесь переме- 67 020875 шивают при этой температуре в течение 1.5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, что дает соединение 49Ь (150 г, 60%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 4.55-4.96 (т. 1Н), 3.70-3.74 (з, 6Н), 2.60-2.55 (т, 4Н).
Получение соединения 49с.
Раствор диметила соединения 49Ь (20 г, 106 ммоль), АдЮ (40 г, 169 ммоль) и ЕЙ (40 г, 254 ммоль) в ΜеСN (15 мл) кипятят в течение ночи. Смесь фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем, что дает соединение 49с (20.6 г, 30%).
Получение соединения 49б.
К раствору ЬАН (13.7 г, 404 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавляют по каплям раствор диметил соединения 49с (20.6 г, 101 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С. Температуру повышают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют по каплям 2Ν раствор NаΟН (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 млх3). Органический слой сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 49б (10.6 г, 71%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 3.71-3.82 (т, 4Н), 3.52-3.60 (т, 2Н), 2.11-2.21 (з, 1Н), 1.69-1.75 (т, 4Н), 1.11-1.22 (т, 3Н).
Получение соединения 5.
К раствору соединения 49б (10.6 г, 71.6 ммоль) в ЭСМ (6 мл) добавляют δΟΟ2 (34.1 г, 296.4 ммоль) при 0°С. Смесь кипятят в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 49е (13 г, 100%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 3.39-3.65 (т, 6Н), 1.70-1.95 (т, 4Н), 1.05-1.12 (т, 3Н).
ΝαΙ, ацетон
Получение соединения 49£.
Раствор соединения 49е (13 г, 70.6 ммоль) и ΝαΙ (42.3 г, 282.4 ммоль) в ацетоне (130 мл) кипятят в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют, что дает соединение 49£ (сырой 28 г), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Получение соединения 49д.
К раствору 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (3.5 г, 16.7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют ЫаН (1.2 г, 50.1 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин в смесь добавляют 3-этокси-1,5дииодпентан (8.8 г, 16.7 ммоль) 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (150 млх3). Органический слой промывают водой (50 млх3), органический слой сушат над Να2δΟ.4, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем, что дает соединение 49д (700 мг, 10%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.78-7.82 (з, 1Н), 7.55-7.67 (ΐ, 1Н), 7.25-7.29 (б, 1Н), 3.50-3.55 (з, 1Н), 3.35-3.40 (т, 2Н), 2.85-2.95 (з, 2Н), 1.89-2.15 (т, 4Н).
- 68 020875
Получение соединения 49д.
Смесь соединения 49д (120 мг, 0.37 ммоль), 3,5-дицианофенилбороновой кислоты (110 мг, 0.75 ммоль), Ск2СО3 (0.5 мл) и Рй(йрр£)С12 (25 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 110°С в течение 20 мин. Отделенный органический слой концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 49Н (108 мг, 84%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.50-7.95 (т, 7Н), 3.50-3.55 (1, Н), 3.39-3.45 (т, 2Н), 2.85-2.95 (к, 2Н),
К раствору соединения 49Н (100 мг, 0.3 ммоль) в безводном ЭСМ (2 мл) по каплям добавляют ТЮ14 (0.6 мл, 1 моль/л) в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют ^№-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (123 мг, 0.6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 18 ч. Добавляют этилацетат (2 мл), смесь фильтруют и очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает сырое соединение 49Ϊ (90 мг, 84%).
Получение соединения 49.
К раствору МеМНОН.НС1 (19 мг 0.23 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляют №)ОМе (0.21 ммоль) и соединение 9 (84 мг, 0.23 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 49 (2.52 мг, 3%).
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.91-8.15 (т, 2Н), 7.62-7.80 (т, 4Н), 7.42-7.48 (т, 1Н), 3.60-3.63 (к, 1Н), 3.45-3.54 (т, 2Н), 3.30-3.35 (к, 3Н), 1.40-2.25 (т, 7Н).
ΕδΙ МС: т/ζ 417 [М+Н]+.
Эюхапе - диоксан
МУ - микроволновое излучение
- 69 020875
Экспериментальные данные:
В стальной автоклав загружают соединение 11а (700 мг, 2.27 ммоль), КСN (294 мг, 4.53 ммоль) и (МН4)2СО3 (1.63 г, 16.98 ммоль). Добавляют формальдегид (25 мл), чтобы полностью заполнить трубку. Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, охлаждают и выливают на лед. После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 (30 мл) смесь фильтруют. Твердое вещество растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2x150 мл). Органический слой сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 11Ь (550 мг, выход 61%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.80 (к, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 3.33 (т, 3Н), 3.05-3.21 (т, 2Н), 2.92 (к, 1Н), 1.91-2.26 (т, 3Н), 1.67 (т, 2Н), 1.43 (т, 1Н), 1.33 (т, 2Н), 1.21 (т, 3Н), 0.80 (т, 1Н).
Суспензию соединения 11Ь (1 г, 2.64 ммоль) и реагент Лоуссона (1.68 г, 2.64 ммоль) в сухом 1,4диоксане (18 мл) нагревают при 120°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью колонки (петролейный эфир/ЭА=8/1-5/1), что дает соединение 11е в виде твердого вещества желтого цвета (390 мг, выход 37%).
К раствору соединения 11с (200 мг, 0.51 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор №ЮН (1.5 мл, 0.6Ν). После перемешивания в течение 5 мин в смесь добавляют Ме1 (0.36 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 10 мин и при 60°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/ЭА=5/1), что дает соединение 11б (80 мг, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.31 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.12 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 3.29 (к, 3Н), 3.13-2.92 (т, 6Н), 2.61 (к, 3Н), 1.94-1.78 (т, 3Н), 1.69 (ΐ, 1Н), 1.51 (т, 1Н), 1.39-1.26 (т, 3Н), 1.08 (т, 1Н).
Раствор соединения 11б (45 мг, 0.107 ммоль) и ΝΉ4Ι (78 мг, 0.535 ммоль) в ЯН3/ЕЮН (5 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 11е (25 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.51 (б, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 3.39 (т, 5Н), 3.15 (4, 2Н), 2.96 (к, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.93 (т, 1Н), 1.55 (т, 2Н), 1.42 (т, 3Н).
- 70 020875
В колбу объемом 10 мл загружают раствор соединения 11е (20 мг, 0.051 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), раствор С52С03 (2Ν, 0.1 мл), 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (21 мг, 0.102 ммоль) и Рй(РРЬ3)2С12 (5 мг) в атмосфере Ν2. Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН=10/1) и ВЭЖХ, что дает соединение 11 (2.25 мг, выход 9%).
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.66 (т, 2Н), 7.54 (т, 4Н), 7.27 (ίη, 1Н), 3.41 (5, 3Н), 3.29-3.11 (т, 6Н), 2.09 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 1.54-1.31 (т, 5Н).
Е81 МС: т/ζ 474 [М+Н]+.
Пример 30. Получение соединения 14.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 4, описанную в примере 27, получают соединение 14 (3.5 мг, выход 13%).
Ή ЯМР ((Ίλ01λ 400 МГц): δ 7.68 (т, 1Н), 7.60-7.45 (т, 3Н), 7.48 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 3.49 (5, 3Н), 3.32-3.14 (т, 6Н), 2.21 (т, 2Н), 1.89 (т, 1Н), 1.53-1.26 (т, 5Н).
Е81 МС: ιη/ζ=441 [М+Н]+.
Пример 31. Получение соединения 52.
Экспериментальные данные:
Получение соединения 52а.
Ме1 (4.46 мл, 71.6 ммоль) добавляют к раствору 1,5-дихлорпентан-3-ола (1.9 г, 12.2 ммоль) и Ад20 (7.5 г, 32.3 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 20-30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют. Фильтрат экстрагируют с помощью Е!20 3 раза и объединенные органические слои промывают с помощью Н20, сушат и концентрируют, что дает сырое соединение 52а (1.3 г,
- 71 020875
63%), которое непосредственно используют без дополнительной очистки.
Получение соединения 52с.
К раствору соединения 52Ь (336 мг, 1.5 ммоль) в ДМФА добавляют КаН (150 мг, 60%, 3.75 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Соединение 52а (510 мг, 3 ммоль) добавляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят ледяной водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой концентрируют, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 52с (50 мг, 10%).
Получение соединения 524.
К раствору соединения 52с (34 мг, 0.23 ммоль) и С52СО3 (2 М, 0.8 мл) в 1,4-диоксане (1.5 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Р4(РРЬ3)2С12 (15 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью ТСХ, что дает соединение 524 (25 мг, 47%).
Получение соединения 52е.
К раствору соединения 524 (25 мг, 0.07 ммоль) в СН2С12 (1.5 мл) добавляют ТЮ14 (28 мг). Смесь перемешивают при 50°С в микроволновом реакторе в течение 6 мин и добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (30 мг, 0.16 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют с помощью ОСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным №-ь8О+ фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 52е (30 мг, 116% сырой).
Получение соединения 52.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (7 мг, 0.08 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляют №ЮМе (25% в МеОН, 6 капель) и соединение 52е (30 мг, 0.08 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 52 (1.07 мг, 3%).
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 1.95 (т, 2Н), 7.74 (т, 2Н), 7.64 (т, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 3.45 (4, 6Н), 2.92 (т, 1Н), 2.13 (т, 1Н), 2.03 (т, 3Н), 1.63 (т, 1Н), 1.52 (т, 3Н), 1.43 (т, 1Н), 1.35 (т, 1Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 417 [М+Н]+.
- 72 020875
Получение соединения 13а.
К раствору соединения 13а (5 г, 29.4 ммоль) в ацетоне (62.5 мл) добавляют иодид натрия (17.64 г, 117.6 ммоль). Смесь кипятят в течение ночи и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в ЭСМ (100 мл). После фильтрации фильтрат концентрируют, что дает соединение 13Ь (9.6 г, 93%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 Гц): δ 3.39 (т, 3Н), 3.22-3.30 (т, 5Н), 1.95-2.00 (т, 4Н).
Получение соединения 13б.
К раствору соединения 13с (4.75 г, 22.6 ммоль) и соединения 13Ь (9.6 г, 27.1 ммоль) в ДМФА (80 мл) добавляют №-)Н (2.71 г, 60%, 67.8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят водой и экстрагируют с помощью ΕΐОАс. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает соединение 13б (900 мг, 12%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7.80 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 3.34 (т, 3Н), 3.22 (т, 1Н), 2.91 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.44 (т, 2Н), 1.20-1.30 (т, 2Н).
Получение соединения 13е.
К раствору соединения 13б (700 мг, 2.27 ммоль) в СН2С12 (18 мл) добавляют ТЮ14 (4.55 мл, 4.55 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (1.12 мл, 5.00 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, выливают на смесь лед-вода и экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным №ХО4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 13е (700 мг, 93%).
- 73 020875
Получение соединения 13£.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (177 мг, 2.11 ммоль) в безводном МеОН (35 мл) добавляют №0Ме (10% в МеОН, 1.05 мл) и соединение 13е (700 мг, 2.11 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин растворитель удаляют, остаток суспендируют в ЭСМ (50 мл) и осадок отфильтровывают. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью ТСХ, что дает соединение 13£ (1 г, 125% сырой).
Ή ЯМР (СЭС13, 400 Гц): δ 7.45 (т, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 3.40 (т, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.00 (т, 3Н), 2.702.88 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.45-1.62 (т, 3Н), 1.35 (т, 2Н).
Получение соединения 13.
Смесь соединения 13£ (20 мг, 0.053 ммоль), 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты (14 мг, 0.08 ммоль), Сз2С03 (2 М, 0.300 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Аг2 перемешивают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 18 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 13 (2.67 мг, 12%).
Ή ЯМР (СЭ30Э, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 0.3Н), 7.55-7.65 (т, 3Н), 7.50-7.60 (т, 1Н), 7.30-7.45 (т, 2Н), 3.35-3.40 (т, 6Н), 3.30-3.35 (т, 1Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 1Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 430 [М+Н]+.
Пример 33. Получение соединения 5.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 5 (1.79 мг, 8%).
Ή ЯМР (СЭ30Э, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 1Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.50-7.65 (т, 4Н), 7.35-7.50 (т, 1Н), 3.35-3.45 (т, 6Н), 3.15-3.30 (т, 2Н), 3.00-3.10 (ά, 1Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.60-1.90 (т, 3Н), 1.35-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 412 [М+Н]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 19 (2.16 мг, 10%).
Ή ЯМР (СЭ30Э, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 1Н), 7.60-7.75 (т, 2Н), 7.30-7.40 (т, 1Н), 7.10-7.20 (т, 2Н), 6.95-7.05 (т, 1Н), 3.35-3.45 (т, 6Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.30-2.45 (ά, 6Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 406 [М+Н]+.
- 74 020875
Пример 35. Получение соединения 6.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 6 (1.82 мг, 8%).
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 Гц): δ 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.50-7.65 (т, 2Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 6Н),
3.15-3.25 (т, 2Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 446 [М+Н]+.
Пример 36. Получение соединения 20.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 20 (2.06 мг, 10%).
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 Гц): δ 7.80-8.00 (т, 2Н), 7.60-7.80 (т, 4Н), 7.40-7.50 (т, 1Н), 3.35-3.45 (т, 6Н),
3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 446 [М+Н]+.
Пример 36а. Получение соединения 32.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 35, получают соединение 32 (9.28 мг, 42%).
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 Гц): δ 7.60-7.70 (т, 1Н), 7.30-7.40 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 1Н), 6.85-7.05 (т, 2Н),
3.23-3.45 (т, 6Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.10-2.18 (т, 4.3Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 410 [М+Н]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 9 (2.46 мг, 10%).
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 Гц): δ 7.65-8.00 (т, 1Н), 7.50-7.65 (т, 2Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.20-7.40 (т, 1Н),
3.23-3.45 (т, 6Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.10-2.18 (т, 4.3Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 462 [М+Н]+.
- 75 020875
Пример 38. Получение соединения 8.
Смесь соединения 13£ (20 мг, 0.053 ммоль), 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2ил)бензонитрила (20 мг, 0.08 ммоль), С52СО3 (2 М, 0.300 мл) и Ρά(ΡΡΗ3)2Ο12 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Αγ2 перемешивают при 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 8 (1.85 мг, 8%).
’Н ЯМР (С1ГО1). 400 Гц): δ 7.85-8.00 (т, 1Н), 7.70-7.85 (т, 3Н), 7.50-7.65 (т, 1Н), 7.40-7.50 (т, 1Н),
3.23-3.45 (т, 6Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.64-1.95 (т, 2Н), 1.30-1.55 (т, 4Н).
ΕδΙ МС: т/ζ 421 [М+Н]+.
Пример 39. Получение соединения 12.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 35, получают соединение 12 (2.73 мг, 12%).
’Н ЯМР (С1ГО1). 400 Гц): δ 7.90-8.10 (т, 2Н), 7.70-7.80 (т, 2Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 3.23-3.45 (т, 6Н),
3.15-3.25 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.64-1.95 (т, 3Н), 1.30-1.55 (т, 3Н).
ΕδΙ МС: т/ζ 421 [М+Н]+.
Получение соединения 68Ь.
К раствору КаН (5.4 г, 0.135 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют по каплям раствор соединения 68а (9.48 г, 0.045 моль) в ТГФ (20 мл) при -30°С. Смесь перемешивают при -30°С в течение 0.5 ч, по каплям добавляют 1,5-дииод-3-метоксипентан (15.8 г, 0.045 моль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 68Ь (220 мг, 2%).
- 76 020875
Ο Ν-ΟΝ 'Ό3Ο- ’ΌΪΟ68Ь 68с
Получение соединения 68с.
К раствору соединения 68Ь (100 мг, 0.32 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют по каплям ТЮ14 (0.8 мл, 0.8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют (ТМ8^2С (150 мг, 0.8 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасят водой, экстрагируют с помощью ЭСМ. сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 68с (96 мг, 95%).
Получение соединения 686.
К раствору МеИНОН.НС1 (24 мг, 0.284 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) добавляют №ОМс (138 мг) и соединение 68с (95 мг, 0.284 моль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, гасят водой, экстрагируют с помощью ЭСМ и концентрируют в вакууме, что дает соединение 686 без дополнительной очистки (60 мг, 50%).
Получение соединения 68.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 35, получают соединение 68 (2.11 мг, 3%).
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 Гц): δ 8.00-8.10 (т, 1Н), 7.85-8.00 (т, 2Н), 7.70-7.80 (т, 2Н), 7.60-7.70 (т, 1Н), 7.30-7.40 (т, 1Н), 3.50-3.70 (т, 1Н), 3.30-3.40 (т, 6Н), 2.10-2.25 (т, 2Н), 2.00-2.10 (т, 2Н), 1.85-2.00 (т, 2Н), 1.65-1.75 (т, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 405 [М+Н]+.
Р6(РРЬ8)2С12 (10 мг, 0.014 ммоль), Сз2СО3 (2Ν, 0.3 мл) и 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (15 мг, 0.073 ммоль) добавляют к раствору соединения 1 (15 мг, 0.036 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в трубке объемом 10 мл в атмосфере Аг2. Смесь нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 38 (4.59 мг, 28%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 Гц): δ 7.95-8.05 (т, 0.4Н), 7.70-7.80 (т, 2Н), 7.60-7.65 (т, 0.6Н), 7.45-7.60 (т, 3Н), 7.25-7.40 (т, 1Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.35-3.50 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.90 (т, 2Н), 1.75-2.20 (т, 2Н), 1.50-1.75 (т, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 494 [М+Н]+.
- 77 020875
Пример 42. Получение соединения 39.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 39 (1.40 мг, 27%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 400 Гц): δ 7.95-8.05 (т, 0.4Н), 7.75-7.90 (т, 2Н), 7.60-7.75 (т, 4Н), 7.40-7.50 (т, 0.6Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.30-3.50 (т, 2Н), 3.15-3.25 (т, 3Н), 2.95-3.15 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.752.20 (т, 2Н), 1.40-1.70 (т, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 478 [М+Н]+.
Пример 43. Получение соединения 17.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 17 (2.78 мг, 8%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 400 Гц): δ 7.70-8.00 (т, 2Н), 7.50-7.70 (т, 2Н), 7.35-7.50 (т, 3Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.40-3.50 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.75-2.20 (т, 2.5Н), 1.45-1.70 (т, 1.6Н).
Е81 МС: т/ζ 444 [М+Н]+.
Кроме того, из раствора, содержащего соединение 17а (105 мг, 0.255 ммоль) и соединение 1А (60 мг, 0.384 ммоль) в диоксане (5 мл), водный С52СО3 (2 М, 1.8 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем, добавляют РйС12(РРЬ3)2 (18 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 17 (48.2 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж.=1.178, 1.241 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=444 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7.62-7.90 (т, 2Н), 7.47-7.55 (т, 2Н), 7.27-7.45 (т, 3Н), 7.00-7.27 (т, 4Н), 3.27 (5, 3Н), 2.90-3.10 (т, 3Н), 2.61-2.75 (т, 2Н), 1.77-2.08 (т, 3Н), 1.41-1.84 (т, 2Н).
Пример 44. Получение соединения 23.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 23 (1.57 мг, 10%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 0.4Н), 7.65-7.80 (т, 2Н), 7.45-7.60 (т, 1.6Н), 7.30-7.40 (т, 1Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.40-3.50 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.80-2.20 (т, 2Н), 1.45-1.75 (т, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 462 [М+Н]+.
- 78 020875
Пример 45. Получение соединения 15.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 15 (1.51 мг, 10%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 0.3Н), 7.70-7.80 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, 1.6Н), 7.20-7.40 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.40-3.50 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.80-2.20 (т, 2Н), 1.50-1.75 (т, 2Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 462 [М+Н]+.
Пример 46. Получение соединения 21.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 21 (1.51 мг, 10%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 0.3Н), 7.70-7.80 (т, 1.7Н), 7.55-7.65 (к, 1Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.40-3.50 (т, 1Н), 3.20-3.30 (т, 4Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.80-2.20 (т, 2Н), 1.50-1.75 (т, 2Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 478 [М+Н]+.
Смесь соединения 10а (20 мг, 0.049 ммоль), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2ил)бензонитрила (19.20 мг, 0.073 ммоль), Ск2СО3 (2 М, 0.300 мл) и РФ(РРЬ3)2С12 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Аг2 перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 10 (2.10 мг, 9%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 0.3Н), 7.85-8.10 (т, 2.6Н), 7.75-7.85 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, 0.7Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.40-3.50 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.802.20 (т, 2Н), 1.50-1.75 (т, 2Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 469 [М+Н]+.
Пример 48. Получение соединения 27.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 27 (1.08 мг, 3%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 Гц): δ 7.85-7.95 (т, 0.5Н), 7.55-7.75 (т, 2Н), 7.35-7.45 (т, 0.6Н), 6.85-7.20 (т,
- 79 020875
7Н), 3.75-3.80 (5, 3Н), 3.40-3.50 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.20 (т, 2Н), 2.65-2.85 (т, 2Н), 1.80-2.20 (т, 2Н), 1.50-1.75 (т, 2Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 474 [М+Н]+.
Пример 49. Получение соединения 1.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 10, описанную в примере 47, получают соединение 1 (2.8 мг, 14%).
Ή ЯМР (С1);01). 400 Гц): δ 7.85-7.95 (т, 0.3Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.20-7.55 (т, 3.5Н), 3.30-3.40 (т, 6Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.10 (т, 2Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.65-1.95 (т, 2Н), 1.30-1.60 (т, 4Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 430 [М+Н]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 2 (2.8 мг, 14%).
Ή ЯМР (С1);01). 400 Гц): δ 7.85-7.95 (т, 0.3Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.20-7.55 (т, 3.5Н), 3.30-3.40 (т, 6Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 2.95-3.10 (т, 2Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.65-1.95 (т, 2Н), 1.30-1.60 (т, 4Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 430 [М+Н]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 7 (1.23 мг, 4.1%).
Ή ЯМР (С1);01). 400 Гц): δ 7.90-8.00 (т, 0.5Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.35-7.45 (т, 0.6Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 6.95-7.05 (т, 2Н), 3.80-3.90 (5, 3Н), 3.30-3.45 (т, 6Н), 3.00-3.25 (т, 3Н), 2.00-2.20 (т, 2Н), 1.65-1.95 (т, 3Н), 1.35-1.55 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: т/ζ 442 [М+Н]+.
- 80 020875
Получение соединения 36Ь.
Смесь соединения 36а (50 г, 410 ммоль), 1,2-дихлорэтана (50 мл) и КОН (25 г, 445 ммоль) в Н2О (50 мл) кипятят в течение трех дней. Органический слой отделяют, разбавляют с помощью СН2С12, промывают водным раствором №ОН и водой и концентрируют, что дает соединение 36Ь (47 г, 63%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.82 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.94 (й, 1Н), 4.33 (ΐ, 2Н), 3.87 (ΐ,
2Н).
Получение соединения 36с.
К раствору соединения 36Ь (10 мг, 54.3 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют №ВН4 (3.0 г, 81.5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют. Добавляют воду (100 мл) при 0°С и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (100 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 36с (10 г, 99%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7.28 (т, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 4.69 (т, 2Н), 4.38 (ΐ, 2Н), 3.83 (ΐ, 2Н).
Получение соединения 36й.
К раствору соединения 36с (10 г, 53.7 ммоль) в ЭСМ (30 мл) по каплям добавляют δОС12 (51 г, 430 ммоль) при 0°С и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Раствор концентрируют и остаток разбавляют МН4ОН и экстрагируют с помощью ΕΐОАс. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, что дает соединение 36й (3.8 г, 35%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.73 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.06 (ΐ, 1Н), 6.88 (й, 1Н), 4.72 (к, 2Н), 4.33 (ΐ, 2Н), 3.89 (ΐ, 2Н).
Ό
3βά σ'4·'1 3δβ
Получение соединения 36е.
К раствору соединения 36й (1 г, 4.88 моль) в пропан-2-оне (25 мл) добавляют Ν;·ιΙ (2.2 г, 14.63 ммоль) и смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ΕΐОАс (50 мл) и раствор промывают водой (30 мл). Органический слой сушат и концентрируют, что дает соеди- 81 020875 нение 36е (1.5 г, 79%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.34 (й, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 6.93 (!, 1Н), 6.81 (й, 1Н), 4.51 (5, 2Н), 4.31 (т, 2Н), 3.92 (!, 2Н).
Получение соединения 36£.
К раствору 6-броминдан-1-она (500 мг, 2.37 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют КаН (190 мг, 4.74 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляют соединение 36е (919 мг, 2.37 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой и экстрагируют с помощью ТВМЕ. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Να280+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 36£ (145 мг 18%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.88 (5, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.01 (й, 4Н), 6.88 (т, 1Н), 4.48 (т, 2Н), 4.07 (т, 1Н), 3.69 (т, 2Н), 3.38 (й, 1Н), 3.22 (т, 1Н), 2.68-2.92 (т, 3Н), 2.51 (!, 1Н), 2.36 (й, 1Н), 1.61 (й, 1Н).
Получение соединения 36д.
К Рй(РРЬ3)2С12 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют раствор соединения 36£ (105 мг, 0.305 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), раствор С52С03 (2Ν, 0.3 мл) и 3цианофенилбороновую кислоту (90 мг, 0.61 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере Ν2 в микроволновой печи в течение 10 мин. Органический слой концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 36д (98 мг, 96%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.95 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.63 (т, 1Н), 7.51 (т, 3Н), 7.16 (т, 1Н), 6.98 (т, 4Н), 4.48 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.43 (й, 2Н), 3.21 (т, 1Н), 2.88 (т, 2Н), 2.53 (!, 1Н), 2.41 (й, 1Н).
Получение соединения 361ι.
К раствору соединения 36д (70 мг, 0.19 ммоль) в сухом СН2С12 (3 мл) по каплям добавляют ТгС14 (1 М раствор в ЭСМ, 0.38 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч, по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (109 мг, 0.58 ммоль), перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду и экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να280.4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 361ι (80 мг, сырой), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения 36.
К раствору МеЯН0Н.НС1 (17 мг, 0.206 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) добавляют №0Ме (10% в МеОН, 100 мг, 0.185 ммоль) и соединение 361ι (80 мг, 0.206 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в СН2С12. После фильтрации фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 36 (5.08 мг, 6%).
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.02 (т, 2Н), 7.52-7.93 (т, 4Н), 7.38 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.03 (т,
- 82 020875
3Н), 4.48 (т, 1Н), 3.7 (т, 1Н), 3.48 (т, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 2.52-2.78 (т, 2Н), 2.46 (т, 1Н), 1.73-2.11 (т, 1Н). ΕδΙ МС: т/ζ 437 [М+Н]+.
Получение соединения 63Ь.
К раствору соединения 63а (1 г, 4.46 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют ЫаН (393 мг, 9.81 ммоль) в бане с ледяной водой и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, по каплям добавляют соединение 1А. Смесь перемешивают в течение ночи, гасят водой и экстрагируют с помощью СН2С12. Органический слой промывают рассолом, сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют, что дает соединение 63Ь (100 мг, 5%).
Получение соединения 63с.
К Рб(РРй3)2С12 (30 мг) в трубке объемом 10 мл последовательно добавляют раствор соединения 63Ь (100 мг, 354 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), раствор Сз2СΟ3 (2Ν, 0.6 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (83 мг, 147 ммоль) в атмосфере Аг2. Смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 63с (20 мг, 18%).
Получение соединения 63б.
К раствору соединения 63с (20 мг, 0.053 ммоль) в СН2С12 (3 мл) по каплям добавляют ТЮ4 (39.5 мг, 0.2 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Аг2 в микроволновой печи в течение 20 мин, добавляют по каплям Ы,№-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (18 мг, 0.096 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Аг2 в микроволновой печи в течение 10 мин и выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырое соединение 63б (20 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
- 83 020875
Получение соединения 63.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (4.2 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют МеО№ (2.43 мг, 25% в МеОН) и (Е)-Ы-(7-(3-цианофенил)-3',4',5,6,8,9-гексагидро-1'Нспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-нафтален]-1'-илиден)цианамид (20 мг, 0.053 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме, что дает сырое соединение, который очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 63 (0.41 мг, 2%).
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): 7.92 (ΐ, 2Н), 7.60-7.74 (т, 4Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 7.09 (т, 4Н), 3.33 (б, 3Н),
3.12 (т, 2Н), 3.00 (ΐ, 2Н), 2.69 (б, 2Н), 2.32 (ΐ, 2Н), 1.58 (ΐ, 2Н), 1.47 (б, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 449 [М+Н]+.
Пример 54. Получение соединения 3.
Используя синтетическую методику, аналогичную для соединения 76а в примере 56, соединение 3 (4.5 мг, 12%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7.59 (т, 1Н), 7.42 (б, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.38 (б, 1=12.0 Гц, 3Н), 3.31 (т, 3Н), 3.17 (т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 2.16 (т, 2Н), 1.72 (т, 3Н), 1.46 (т, 4Н), 0.91 (т, 2Н), 0.76 (т, 2Н).
Е81 МС: 366 [М+Н]+.
Кроме того, соединение 3 может быть получено в соответствии со следующей схемой:
Из раствора, содержащего соединение 3а (300 мг, 0.789 ммоль) и соединение 3А (560 мг, 1.58 ммоль), в толуоле (20 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РбС12(РР13)2 (5 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс (50 мл) и водным раствором СкР (4.0 М, 50 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 3 (93 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.084 мин и 1.143 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=366.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7.22-7.26 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.13-7.15 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.37 (к, 3Н), 3.12-3.20 (т, 1Н), 3.03 (к, 3Н), 2.78-2.88 (ф 1=16.0 Гц, 1=10.4 Гц, 2Н), 1.99-2.06 (т, 2Н), 1.65-1.68 (т, 1Н), 1.52-1.60 (т, 2Н), 1.41-1.49 (т, 2Н), 1.27-1.37 (т, 2Н), 0.86-0.92 (т, 2Н), 0.70-0.75 (т, 2Н).
Пример 55. Получение соединения 16.
Используя синтетическую методику, аналогичную для соединения 4, описанную в примере 27, получают соединение 16 (2.3 мг, выход 8%).
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7.53 (б, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 3.72 (к, 3Н), 3.26 (т, 3Н), 3.05-3.12 (т, 6Н), 1.88-2.06 (т, 2Н), 1.76 (б, 1Н), 1.38 (т, 3Н), 1.22 (т, 2Н).
- 84 020875
Ε8Ι МС: т/ζ 454 [М+Н]+.
В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают 6'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (1.8 г, 5.8 ммоль), ΤΕΑ (30 мл) и ΌΕΑ (6 мл) в атмосфере Ν2. К полученному раствору добавляют Си1 (60 мг, 0.3 ммоль) и Р4С12(РРЬ3)2 (210 мг, 0.3 ммоль). После того как систему дегазируют один раз, добавляют циклопропил ацетилен (3 мл, избыток) и смесь нагревают при 50°С (масляная баня) при перемешивании в течение 15 ч. После упаривания остаток рапределяют между ΕΐОΑс (50 мл) и водой (30 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% ΕΐОΑс в гексане, что дает соединение 76а (1.55 г, 87% чистота), которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 1 (0.88 г, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.66 (5, 1Н), 7.50 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.29 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 3.18 (т, 1Н), 2.93 (5, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.69 (т, 2Н), 1.52 (5, 1Н), 1.38 (т, 5Н), 0.82 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
Методика получения соединения 76Ь.
В стальной автоклав загружают смесь 6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-она (600 мг, 2.04 ммоль), Κί,’Ν (266 мг, 4.08 ммоль) и (ХН4)2СО3 (689 мг, 15.29 ммоль). Добавляют формальдегид (20 мл), чтобы полностью заполнить трубку. Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч, реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. После подкисления с помощью концентрированного водного раствора НС1 (20 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (150 млх2). Органическую фазу сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 76Ь (660 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.59 (5, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.16 (т, 2Н), 3.29 (5, 3Н), 2.92-3.11 (т, 3Н), 2.06 (т, 1Н), 1.88-1.97 (т, 2Н), 1.59 (т, 1Н), 1.43 (т, 1Н), 1.32-1.38 (т, 2Н), 1.25 (т, 2Н), 0.82 (т, 2Н),
- 85 020875
0.73 (т, 2Н).
Методика получения соединения 76с.
Реагент Лоуссона, диоксан, микроволновое излучение
Суспензию соединения 76Ъ (660 мг, 1.81 ммоль) и реагент Лоуссона (730 мг, 1.81 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (60 мл) нагревают при 120°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонкочной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ/ЭА=5/1, что дает соединение 76с в виде твердого вещества желтого цвета (330 мг, 47%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.96 (з, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.08-7.14 (т, 2Н), 6.92 (т, 1Н), 3.63-3.79 (т, 1Н), 3.28 (з, 3Н), 2.92-3.11 (т, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 1.35 (т, 5Н), 1.26 (т, 1Н), 0.81 (т, 2Н), 0.72 (т, 2Н).
2. Методика получения соединения 76б.
К раствору соединения 76с (300 мг, 0.786 ммоль) в СН3СЯ (30 мл) добавляют К3СО3 (434 мг, 3.14 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют Ме1 (462 мг, 3.14 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи и при 100°С еще в течение 10 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1), что дает соединение 76б (150 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.18 (т, 1Н), 7.16 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.78 (з, 1Н), 3.27 (з, 3Н), 3.14 (т, 1Н), 2.98-3.04 (т, 2Н), 2.92 (з, 3Н), 2.58 (з, 3Н), 1.78-1.92 (т, 3Н), 1.65 (ΐ, 1Н), 1.46 (т, 1Н), 1.22-1.36 (т, 3Н), 1.08 (т, 1Н), 0.74 (т, 2Н), 0.67 (т, 2Н).
3. Методика получения соединения 76.
Раствор соединения 76б (150 мг, 0.37 ммоль), ЯН41 (531 мг, 3.7 ммоль) в ЯН3/ЕЮН (15 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (ЭСМ/МеОН=10/1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 76 (92 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.19 (т, 2Н), 6.88 (з, 1Н), 3.32 (з, 3Н), 3.2.98-3.12 (т, 6Н), 1.91-2.04 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.57 (т, 1Н), 1.21-1.43 (т, 5Н), 0.82 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н).
Е81 МС: т/ζ 378 [М+Н]+.
- 86 020875
К смеси соединения 31а (2.17 г, 10.35 ммоль) и соединения 31А (6 г, 20.7 ммоль) в ДМФА (17.5 мл) добавляют КаН (910 мг, 60%, 22.75 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят водой (5 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x50 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает соединение 31Ь (250 мг, выход 7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
К раствору соединения 31Ь (200 мг, 0.59 ммоль) в СН2С12 (26 мл) добавляют ТЮ14 (2.35 мл, 2.35 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют соединение 31В (245.7 мг, 1.3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в ледяную воду (5 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 31с (200 мг, сырой) в виде твердого вещества желтого цвета.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (11.5 мг, 0.137 ммоль) в безводном МеОН (2.5 мл) добавляют №ОМе (10% в МеОН, 0.07 мл) и соединение 31с (50 мг, 0.137 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12 (10 мл). Смесь фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 31 (4.99 мг, выход 9%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.60-7.87 (т, 2Н), 7.32 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10-7.13 (т, 4Н), 3.32 (т, 3Н), 2.97-3.11 (т, 3Н), 2.70-2.78 (т, 2Н), 2.05-2.10 (т, 1Н), 1.67-1.70 (т, 1Н), 1.47-1.68 (т, 3Н).
ΕδΙ МС: т/ζ 412 [М+Н]+.
- 87 020875
К раствору ΕΌΑ (6.5 мл, 11.7 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (12.5 мл) медленно добавляют раствор соединения 35а (1 г, 5.85 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -60°С. Смесь перемешивают при -60°С в течение 30 мин, медленно добавляют раствор соединения 35Ь (1.55 г, 5.26 ммоль) в ТГФ (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 1.5 ч, гасят водой (10 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №^О4, концентрируют и очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 35с (1.85 г, выход 82%) в виде твердого вещества желтого цвета.
’Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.81 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.26-7.49 (т, 1Н), 7.19 (т, 4Н), 6.92 (т, 1Н), 2.99-3.13 (т, 2Н), 2.97 (5, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.04-2.10 (т, 2Н), 1.52-1.61 (т, 2Н).
В колбу объемом 100 мл загружают соединение 35с (1.85 г, 4.77 ммоль), Ρά^Α^2 (0.140 г, 0.62 ммоль), ΡΕ3Ρ (0.363 г, 1.38 ммоль), ДМФА (75 мл) и Н2О (8.33 мл). Результирующую смесь дегазируют и добавляют Εί3Ν (0.578 г, 5.72 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (2x40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №^О.-|. концентрируют и очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 35ά (650 мг, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
’Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.74 (т, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.58-7.73 (т, 1Н), 7.41-7.43 (т, 1Н), 7.31-7.33 (т, 1Н), 7.03-7.09 (т, 4Н), 3.15 (5, 2Н), 2.93-3.00 (т, 2Н), 2.80 (Ьг 5, 2Н), 1.79-1.86 (т, 2Н), 1.57-1.62 (т, 2Н).
К раствору соединения 35ά (100 мг, 0.38 ммоль) в СН2С12 (7 мл) добавляют ТЮ4 (1.53 мл, 1.53 ммоль). Данную смесь перемешивают при 50°С в течение 10 мин в микроволновой печи и добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.187 мл, 0.836 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в течение 12 мин в микроволновой печи, ТСХ показала, что реакция завершилась, смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 35е (100 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 88 020875
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (14.5 мг, 0.175 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) добавляют №ОМе (10% в МеОН, 0.090 мл, 0.157 ммоль) и соединение 35е (50 мг, 0.175 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12 (20 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 35 (3.4 мг, выход 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7,51-7.77 (т, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.11-7.17 (т, 4Н), 3.34 (5, 3Н), 2.97-3.12 (т, 3Н), 2.73-2.85 (5, 2Н), 2.09-2.67 (т, 3Н), 1.66-1.69 (т, 1Н), 1.49-1.56 (т, 1Н).
Ε8Ι МС: 515 [М+Н]+.
Пример 59. Получение соединения 18.
К раствору соединения 18а (25 мг, 0.065 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют 3пиридинилбороновую кислоту (12 мг, 0.098 ммоль), С52СО3 (2Ν, 0.5 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (4.3 мг, 0.00065 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин, ТСХ показала завершение реакции, реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ТСХ и препаративной-ВЭЖХ, что дает соединение 18 (5 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР: δ 8.78 (5, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 3.51 (5, 3Н),
3.15 (5, 3Н), 2.94 (т, 2Н), 2.09 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.64 (т, 2Н), 1.32-1.49 (т, 4Н).
Ε8Ι МС: 379 [М+Н]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 18, описанную в примере 59, соединение 37 (3.9 мг, выход 11%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.71-7.92 (т, 1Н), 7.30-7.69 (т, 4Н), 7.11-7.29 (т, 2Н), 3.25-3.36 (т, 6Н), 3.11-3.15 (т, 2Н), 2.88-2.90 (й, 1Н), 1.95-2.15 (т, 2Н), 1.57-1.85 (т, 3Н), 1.26-1.50 (т, 3Н).
Ε8Ι МС: 417 [М+Н]+.
Специфическую стереохимию, показанную в примерах 1-60, определяют на основании спектроскопических данных и/или изучение компьютерного моделирования.
ЖХ-МС метод для примеров 61-409 и 411-433 ЖХ-МС хроматографический метод: (2 мин)
Колонка: \Уе1сН Хйта1е С 18 2.1x30 мм, 3 мкл
- 89 020875
Подвижная фаза А 4л Н2О (1.5 мл ТРА) В 4л МеСИ (0.75 мл ТРА)
Время (мин) А% В%
0 90 10
1.5 20 80
1.51 20 80
2 90 10
Скорость потока 1.2 мл/мин
Длина волны УФ220
Темп, печи 50°С
МС Ε8Ι
ЖХ-МС хроматографический метод: (3 мин) Колонка: Ае1сН Х0та1е С 18 2.1x30 мм, 3 мкл
Подвижная фаза А4лНгО(1.5 мп ТРА) В 4л МеО4 (0.75 мл ТРА)
Время(мин) А% В%
0 90 10
1.35 20 80
2.25 20 80
2.26 90 10
3.00 90 10
Скорость потока 0.8 мл/мин
Длина волны УФ220
Темп,печи 50°С
мс Ε8Ι
ЖХ-МС хроматографический метод: (7 мин) Колонка: Ае1сН Х0та1е С 18 2.1x30 мм, 3 мкл
Подвижная фаза А 4л Н2О (1.5 мл ТРА) В 4л МеСК (0.75 мл ТРА)
Время(мин) А% В%
0 90 10
6 20 80
6.5 20 80
6.51 90 10
7 90 10
Скорость потока 0.8 мл/мин
Длина волны УФ220
Темп, печи 50Ϋ
МС Ε5Ι
Пример 61. Получение соединения 94.
- 90 020875
Стадия 1. Получение 6'-бромспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (94Ь).
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6-бром-2-метилен-2,3дигидро-1Н-инден-1-он (500 мг, 2.252 ммоль) и растворяют его в дихлорметане (7.5 мл). Через полученный раствор барботируют 1,3-бутадиен (избыток). После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют ΒΡ3·0Εΐ2 (414 мкл, 3.377 ммоль) и 1,3-бутадиен продолжают барботировать (2-3 пузырька в секунду; в течение 2 мин). Спустя 2 мин реакцию гасят насыщенным водным раствором №-1НС03 (10 мл) и разбавляют с помощью ИСМ (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (10 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэшхроматографии (18С0, 40 г δί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6-бромспиро[циклогекс-3ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (317 мг, 1.149 ммоль, 51%).
М+Н=276.9, 278.9 (эффект иона брома).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.88 (ά, >2.0 Гц, 1Н), 7.67 (άά, >8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.31 (ά, >8.0 Гц, 1Н), 5.81-5.72 (т, 2Н), 2.98 (ά, ЧА,В=17.6 Гц, 1Н), 2.86 (ά, ЧА,В=17.2 Гц, 1Н), 2.48-2.42 (т, 1Н), 2.28-2.16 (т, 2Н), 1.93-1.85 (т, 1Н), 1.81-1.75 (т, 1Н), 1.51-1.46 (т, 1Н). ’
Стадия 2. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (94с).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бромспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (155 мг, 0.562 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (107 мг, 0.728 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (39 мг, 0.056 ммоль) и карбонат цезия (457 мг, 1.403 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (5.6 мл, 6:1 соотношение соответственно). Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 90°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (15 мл) и водой (15 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18С0, 40 г δί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс-3-ен-1,2'инден]-6'-ил)бензонитрил (125 мг, 0.418 ммоль, выход 74%).
М+Н=299.9.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.94 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.83-7.78 (т, 2Н), 7.65 (ά, >8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 5.83-5.75 (т, 2Н), 3.10 (ά, ЧА,В=17.6 Гц, 1Н), 2.97 (ά, ЧА,В=17.6 Гц, 1Н), 2.49 (ά, >9.2 Гц, 1Н), 2.25-2.20 (т, 2Н), 1.97-1.89 (т, 1Н), 1.84-1.79 (т, 1Н), 1.55-1.50 (т, 1Н).
Стадия 3. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (94ά).
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс-3-ен1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (52 мг, 0.174 ммоль) и растворяют его в этилацетате (5 мл). К полученному раствору добавляют катализатор Перлмана (10 мг, Ρά/С). Прикрепляют трехходовой переходник и к одной линии которого присоединяют баллон, наполненный Н2. Систему продувают с помощью Н2 и вакуумируют в течение 3 циклов. Спустя 1 ч перемешивания при комнатной температуре исходный алкен был израсходован. Реакцию фильтруют через слой целита и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (5 мл). Фильтрат концентрируют, что дает 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрил (49 мг, 0.163 ммоль, выход 94%) и используют в этом виде в следующей реакции.
М+Н=302.1.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.94 (з, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.84-7.78 (т, 2Н), 7.65 (άά, >7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (т, 2Н), 3.08 (з, 2Н), 1.85-1.80 (т, 2Н), 1.77-1.71 (т, 3Н), 1.50-1.36 (т, 5Н).
Стадия 4. Получение соединения 94.
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрил (49 мг, 0.163 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем ТтС14 (326 мкл, 0.326 ммоль, 1 М раствор в ИСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (117 мкл, 0.521 ммоль) и раствору позволяют перемешаться в течение ночи (~14 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М§§04, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеNН(ОН)-НС1 (15 мг, 0.180 ммоль) и растворяют его в МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют №0Ме (35 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (ОПзоп, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в
- 91 020875 качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло лиофилизируют, что дает конечный продукт (1.65 мг, 0.004 ммоль, выход 2%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=373.1.
Ή ЯМР (СП301У 400 МГц): δ 8.01-7.90 (т, 2Н), 7.80-7.62 (т, 4Н), 7.45 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 3.09-2.96 (т, 2Н), 1.83-1.42 (т, 10Н).
Пример 62. Получение соединения 95.
Во флакон объемом 4 мл помещают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (26 мг, 0.084 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем ПС14 (177 мкл, 0.177 ммоль, 1 М раствор в ОСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (61 мкл, 0.272 ммоль). Раствору позволяют перемешаться 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл) и разбавляют с помощью ОСМ (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над М§804, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеNН(ОН)-НС1 (8 мг, 0.096 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №)0Ме (22 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (СФоп. 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло лиофилизируют, что дает конечный продукт (1.05 мг, 0.003 ммоль, выход 3%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=381.9.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 7.64-7.54 (т, 2Н), 7.27 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.37 (5, 3Н), 3.33 (5, 3Н), 3.17 (т, 1Н), 2.94 (т, 2Н), 2.18-2.05 (т, 2Н), 1.73-1.33 (т, 6Н).
Стадия 1. Получение 6'-бром-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-она (96Ь).
Во флакон объемом 4 мл помещают 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (41 мг, 0.139 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл/каждый). Твердое вещество растворяют в ДМФА (1.5 мл). К полученному раствору добавляют ТВЭР8-С1 (40 мкл, 0.154 ммоль), а затем имидазол (24 мг, 0.353 ммоль). Реакции дают перемешаться в течение ночи (~14 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят с помощью Н20 (1 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром (1 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют дважды диэтиловым эфиром (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают Н2О, рассолом, сушат над №-ь80+ фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии Д8С0, 12 г 8ί02 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (58 мг,
- 92 020875
0.109 ммоль, выход 78%).
М+Н=не ионизируется.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.83 (б, 1=1.6 Гц 1Н), 7.69-7.66 (т, 5Н), 7.45-7.32 (т, 7Н), 3.73 (т, 1Н), 2.98 (з, 2Н), 1.93-1.89 (т, 2Н), 1.62-1.47 (т, 4Н), 1.37 (т, 2Н), 1.08 (з, 9Н).
Стадия 2. 4-((трет-Бутилдифенилсилилокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрил (96с).
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6'-бром-4-(третбутилдифенилсилилокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (58 мг, 0.109 ммоль), 3цианобензолбороновую кислоту (21 мг, 0.143 ммоль), РбС12(РРй3)2 (8 мг, 0.011 ммоль) и карбонат цезия (89 мг, 0.273 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.1 мл, 6:1 соотношение соответственно). Колбу закрывают и дают перемешаться при 90°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (IδСΟ, 12 г δίΟ2, картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 4-((трет-бутилдифенилсилилокси)-1'-оксо1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (24 мг, 0.043 ммоль, выход 39%).
М+Н=556.0.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7.90-7.78 (т, 4Н), 7.71-7.64 (т, 5Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 7.46-7.36 (т, 5Н), 3.75 (т, 1Н), 3.10 (з, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 1.67-1.51 (т, 4Н), 1.41 (т, 2Н), 1.08 (з, 9Н).
Стадия 3. Получение соединения 96.
Во флакон объемом 20 мл помещают 4-((трет-бутилдифенилсилилокси)-1'-оксо-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (24 мг, 0.043 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (2 мл), а затем ТЮ4 (86 мкл, 0.086 ммоль, 1 М раствор в ЭСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (31 мкл, 0.138 ммоль). Раствору позволяют перемешаться 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл) и разбавляют с помощью ЭСМ (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над ΜдδΟ4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеИС^Н^НО (4 мг, 0.048 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NаΟΜе (10 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют ТВАР (1 мл 1 М раствора в ТГФ) и реакцию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Сбзои, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (2.1 мг, 0.005 ммоль, выход 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=389.0.
Ή ЯМР (('ΙΤΟΙλ 400 МГц): δ 8.01-7.90 (т, 2Н), 7.77-7.62 (т, 4Н), 7.47 (т, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.45 (з, 3Н), 3.04 (т, 2Н), 2.06-1.96 (т, 2Н), 1.80-1.68 (т, 2Н), 1.61-1.44 (т, 4Н).
- 93 020875
Пример 64. Получение соединения 97 и 98.
Стадия 1. Получение соединений 97Ь и 98Ь.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)дион (501 мг, 1.716 ммоль) и растворяют его в дихлорэтане (5.7 мл). К полученному раствору добавляют трифторэтиламин (162 мкл, 2.059 ммоль), АсОН (124 мкл, 2.059 ммоль) и, наконец, №ВН(ОЛс)3 (582 мг, 2.746 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции ее гасят насыщенным раствором №НСО3 (водн.) (20 мл) и разбавляют этилацетатом (20 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 40 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). В конце получают два изомера и соответствующие им фракции отдельно объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-(2,2,2трифторэтилатто)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (аксиальный, 97Ь) (420 мг, 1.120 ммоль) и 6'бром-4-(2,2,2-трифторэтиламино)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (экваториальный, 98Ь) (108 мг, 0.288 ммоль) (82%).
Соединение 97Ь: М+Н=375.9.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.85 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.67 (йй, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.29 (й, 1=8.0 Гц, 1Н),
3.21 (ц, 1=9.2 Гц, 2Н), 2.93 (5, 2Н), 2.90 (т, 1Н), 2.01-1.94 (т, 2Н), 1.87-1.81 (т, 2Н), 1.75-1.68 (т, 2Н), 1.38-1.29 (т, 2Н).
Соединение 98Ь: М+Н=375.8.
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.86 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.68 (йй, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.32 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.24 (я, 1=9.6 Гц, 2Н), 2.95 (5, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 2.03-1.97 (т, 2Н), 1.81-1.74 (ййй, 1=14.0, 14.0, 3.6 Гц, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 1.31-1.21 (т, 2Н).
Стадия 2. Получение соединений 97с и 98с.
В микроволновой флакон помещают 6'-бром-4-(2,2,2-трифторэтиламино)спиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он (аксиальный) (50 мг, 0.133 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (25 мг, 0.170 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и карбонат цезия (109 мг, 0.335 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.5 мл, 6:1 соотношение соответственно). Флакон закрывают крышкой и нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 10 мин. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (2 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 1'-оксо-4((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (аксиальный, 97с) (50 мг, 0.126 ммоль, выход 74%).
- 94 020875
М+Н=399.0.
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-(2,2,2-трифторэтиламино)спиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он (аксиальный) (43 мг, 0.115 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (22 мг, 0.150 ммоль), РФС12(РРЬ3)2 (4 мг, 0.006 ммоль) и карбонат цезия (93 мг, 0.285 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.2 мл, 6:1 соотношение соответственно). Флакон закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии Д8СО, 12 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 1'оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный, 98с) (48 мг, 0.121 ммоль, количественный).
М+Н=399.0.
Стадия 3. Получение бензил 6'-(3-цианофенил)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]4-ил-(2,2,2-трифторэтил)карбамата (аксиальный) (97Ф).
В два отдельных сосуда объемом 4 мл помещают 1'-оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (аксиальный) (25 мг/каждый, 0.063 ммоль/каждый). Во флакон № 1 добавляют №ОН (100 мг измельченных гранул, избыток), ОСМ (1 мл) и Н2О (1 мл). Во флакон № 2 добавляют К2СО3 (270 мг, избыток), ОСМ (1 мл) и Н2О (1 мл). В каждый сосуд добавляют бензилхлорформиат (50 мкл, 1.5 экв.) и дают им перемешаться в течение ночи (~14 ч) при комнатной температуре. За это время обе реакции завершились. Та, что с К2СО5 была чище, чем с №ОН он (судя по ЖХ-МС). Реакции объединяют и разбавляют с помощью Н2О (5 мл) и ОСМ (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии Д8СО, 12 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает бензил 6'-(3-цианофенил)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ил-(2,2,2трифторэтил)карбамат (аксиальный, 97Ф) (50 мг, 0.094 ммоль, выход 75%).
М+Н=533.0.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.86-7.75 (т, 4Н), 7.66-7.48 (т, 3Н), 7.36-7.31 (т, 5Н), 5.18 (Ьк, 2Н),
4.19 (Ьк, 1Н), 3.96 (Ьк, 2Н), 2.97 (к, 2Н), 2.31 (т, 2Н), 1.94 (Ф, 1=14.0 Гц, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.65 (Ф, 1=10.4 Гц, 2Н).
Стадия 4. Получение соединения 97.
Во флакон объемом 20 мл помещают бензил 6'-(3-цианофенил)-1'-оксо-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ил-(2,2,2-трифторэтил)карбамат (аксиальный) (50 мг, 0.094 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем Т1С14 (188 мкл, 0.188 ммоль, 1 М раствор в ОСМ). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (68 мкл, 0.303 ммоль). Раствору позволяют перемешаться 20 мин при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (7 мл) и разбавляют с помощью ОСМ (7 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеМН(ОН)-НС1 (9 мг, 0.108 ммоль) и растворяют его в МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (24 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют РФ/С (< 1 мг). Баллон, заполненный Н2, присоединяют к колбе и смесь перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат непосредственно очищают на ВЭЖХ (ОНкоп, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (0.5 мг, 0.001 ммоль, выход 11%).
М+Н=470.1.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.00-7.89 (т, 2Н), 7.80-7.62 (т, 4Н), 7.43 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.63 (т, 2Н), 3.40 (к, 3Н), 3.06-2.90 (т, 2Н), 2.19-2.10 (т, 2Н), 2.00-1.89 (т, 4Н), 1.78 (т, 2Н) ррт.
Стадия 5. Получение соединения 98.
Во флакон объемом 20 мл помещают 1'-оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный) (48 мг, 0.121 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (2 мл/каждый). Ацетонитрил (2.5 мл) добавляют. К полученному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (111 мкл, 0.494 ммоль) с последующим
- 95 020875 добавлением фторида цезия (75 мг, 0.494 ммоль). Сосуд плотно закрывают и нагревают в течение ночи (~14 ч) при 50°С. Реакцию гасят водой (5 мл) и разбавляют с помощью ЭСМ (10 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М^О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают ΜеNΗ(ОΗ)-ΗС1 (11 мг, 0.132 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №)ОМе (20 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл), раствор фильтруют и очищают на ВЭЖХ (ОПкоп, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (1.4 мг, 0.003 ммоль, выход 2%) в виде белого пушистого твердого вещества.
М+Н=470.1.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.03-7.90 (т, 2Н), 7.80-7.62 (т, 4Н), 7.47 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.93 (т, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 3.30-3.20 (т, 2Н), 3.06 (т, 1Н), 2.25-2.18 (т, 2Н), 1.94-1.80 (т, 2Н), 1.66-1.58 (т, 2Н).
Пример 65. Получение соединения 99.
Стадия 1. Получение 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (99Ь).
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он (368 мг, 1.252 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (2 мл/каждый). Добавляют СФ (24 мг, 0.126 ммоль), а затем ацетонитрил (2.5 мл). Полученный раствор продувают током Ν2 в течение 30 с. Раствор нагревают до 60°С в атмосфере азота. После прибывания в течение 5 мин при 60°С по каплям добавляют РδО2СР2СО2Η (136 мкл, 1.316 ммоль). Спустя 1 ч реакцию гасят с помощью Н2О (10 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью диэтилового эфира (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над №ШО+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ΙδΡΌ, 40 г δΏ2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (137 мг, 0.398 ммоль, выход 32%).
М+Н=344.9.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.86 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.69 (йй, 1=8.0,1.6 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.26 (ΐ, 1=75.2 Гц, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 2.98 (к, 2Н), 2.14 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 1.65-1.52 (т, 4Н).
Стадия 2. Получение 6'-(циклопропилэтинил)-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-она (99с).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (51 мг, 0.148 ммоль) и дважды азеотропно отгоняют его с толуолом (2 мл/каждый). Триэтиламин (1.5 мл) и диэтиламин (0.4 мл) добавляют и полученный раствор барботируют током азота в течение 1 мин. Затем добавляют РйС12(РРН3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и СФ (1.5 мг, 0.008 ммоль) и снова барботируют раствор током азота в течение 1 мин. Затем, добавляют РРН3 (4 мг, 0.015 ммоль), с последующим добавлением циклопропил ацетилена (300 мкл, избыток, 70% раствор в толуоле) и раствор еще раз барботируют током азота в течение 1 мин. Флакон закрывают крышкой и дают перемешаться в течение ночи (~14 ч) при 56°С. В это время растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ΙδΟΌ, 12 г δΏ2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-(циклопропилэтинил)-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (44 мг, 0.133 ммоль, выход 90%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
М+Н=331.0.
- 96 020875
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.71 (з, 1Н), 7.56 (6, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.34 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.25 (ΐ, 1=75.6 Гц, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 3.00 (з, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 1.64-1.41 (т, 5Н), 0.89-0.77 (т, 4Н).
Стадия 3. Получение соединения 99.
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-(циклопропилэтинил)-4(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (44 мг, 0.133 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (2 мл/каждый). Добавляют ацетонитрил (2 мл). К полученному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (120 мкл, 0.534 ммоль), а затем добавляют фторид цезия (81 мг, 0.533 ммоль). Сосуд плотно закрывают и нагревают в течение 3 ч при 50°С. Реакцию гасят водой (7 мл) и разбавляют с помощью ЭСМ (10 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над М§8О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают МеИН(ОН)НС1 (12 мг, 0.144 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (21 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 3 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл) и Н2О (500 мкл). Раствор фильтруют и очищают на ВЭЖХ (Ойзоп, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (1.24 мг, 0.003 ммоль, выход 2%).
М+Н=402.0.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.66-7.26 (т, 3Н), 6.41 (ΐ, 1=75.6 Гц, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 3.33 (з, 3Н), 2.99 (т, 2Н), 2.12-1.91 (т, 3Н), 1.75-1.43 (т, 6Н), 0.93-0.86 (т, 2Н), 0.77-0.71 (т, 2Н).
Пример 66. Получение соединения 100.
Стадия 1. Получение 4-((дифторметокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (100Ь).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (51 мг, 0.148 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (28 мг, 0.1910 ммоль), Р6С12(РРЬ3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и карбонат цезия (121 мг, 0.371 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.5 мл, 6:1 соотношение соответственно). Флакон закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (10 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (18СО, 12 г 8Ю2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 4-((дифторметокси)-1'-оксо-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный) (48 мг, 0.131 ммоль, выход 88%).
М+Н=368.0.
Стадия 2. Получение соединения 100.
Во флакон объемом 20 мл помещают 4-((дифторметокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный) (48 мг, 0.131 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (1 мл/каждый). Добавляют ацетонитрил (1.3 мл). К полученному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (118 мкл, 0.525 ммоль) с последующим добавлением фторида цезия (80
- 97 020875 мг, 0.526 ммоль). Флакон плотно закрывают и нагревают в течение ночи (~14 ч) при 50°С. Реакцию гасят водой (5 мл) и разбавляют с помощью ЭСМ (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над ΜдδО4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают ΜеNН(ОН)-НС1 (12 мг, 0.144 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют №ОМе (21 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят с помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл) и Н2О (500 мкл). Раствор фильтруют и очищают на ВЭЖХ (Обкоп, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (5 мг, 0.011 ммоль, 9%).
М+Н=439.1.
Ή ЯМР (СбИЮ, 400 МГц): δ 8.00 (т, 2Н), 7.76-7.60 (т, 3Н), 7.45 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.40 (ί, 1=75.6 Гц, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.33 (к, 3Н), 3.09 (б, ЭА3=16.0 Гц, 1Н), 3.02 (б, ЭА3=16.4 Гц, 1Н), 2.12-1.92 (т, 2Н), 1.79-1.51 (т, 6Н).
К раствору соединения 101а (4 г, 12.9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), добавляют КОАс (3.67 г, 37.4 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (3.6 г, 14.2 ммоль) и Рб(брр£)С12 (1.2 г, 1.8 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч, ЖХ-МС показала полное потребление соединения 101а. К смеси добавляют воду (20 мл) и осадок отфильтровывают через слой целита, затем промывают с помощью ΕΐОАс (20 млx3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (50 мл), сушат над №ХО4 и концентрируют, что дает соединение 101Ь (4.1 г, сырой 90%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки в виде твердого вещества черного цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.15 (к, 1Н), 7.94 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.45 (к, 3Н), 3.26-3.19 (т, 1Н), 3.07 (к, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.73-1.96 (т, 2Н), 1.65-1.70 (т, 2Н), 1.42-1.65 (т, 2Н), 1.26 (к, 12Н).
Стадия 2. Получение соединения 101с.
К раствору соединения 101Ь (4 г, 11.5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют НОАс (4 мл) и Н2О2 (20 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят раствором NаНδО3 (20 мл) и затем экстрагируют с помощью ΕΐОАс (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №^О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанРЮАс (100:10 от 30:10), что дает соединение 101с (2 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.31 (к, 1Н), 7.21 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.33 (к, 3Н), 3.23-3.27 (т, 1Н), 2.86 (к, 2Н), 2.05-2.09 (т, 2Н), 1.85-1.94 (т, 2Н), 1.39-1.47 (т, 2Н), 1.28-1.34 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 101б.
- 98 020875
К раствору соединения 101с (100 мг, 0.40 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляют ТЮ4 (1.2 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (189 мг, 1.0 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (20 млх2). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 1014 (90 мг, сырой, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.198 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=271.1 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение соединения 101е.
К раствору соединения 101А (20.6 мг, 0.19 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют МеО№. 99.9 мг, 0.19 ммоль, 10 мас.% в МеОН, а затем соединение 1014 (50 мг, 0.185 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин ЖХ-МС показала полное расходование соединения 1014. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ΕΐОΑс=1:1, что дает соединение 101е (26 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.016 мин в 2-минутной хроматографии.
МС (Ε8Ι) т/ζ 346.2 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение соединения 101.
К раствору соединения 101е (26 мг, 0.075 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют К3СО3 (20.7 мг, 0.15 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-иодэтан (19.2 мг, 0.082 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакцию добавляют рассол (5 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 101 (2.0 мг, 6.2%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (С1МОП. 400 МГц): δ 7.35 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.07 (4, 1=6.0 Гц, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 4.52 (44, 1=8.4, 16.4 Гц, 2Н), 3.50-3.60 (т, 1Н), 3.37 (5, 3Н), 3.09-3.19 (т, 1Н), 2.87 (44, 1=15.2, 31.2 Гц, 2Н), 1.972.15 (т, 2Н), 1.70-1.97 (т, 1Н), 1.56-1.70 (т, 2Н), 1.56-1.20 (т, 3Н), 1.20-1.16 (4, 1=7.2 Гц, 6Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.053 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=428.2 [М+Н]+.
19Р ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ -75.784.
Стадия 1. 5'-(3-Хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]3'-он.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Нспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-он (0.0573 г, 0.167 ммоль), 3-хлор-5-фторфенилбороновую кислоту (0.0930 г, 0.53 ммоль), С52СО3 (0.2537 г, 0.78 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и Р4С12(РРЬ3)2 (0.0118 г, 0.0168 ммоль). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над №-ь8О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0607 г (92%) 5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро3 'Н-спиро [бензо [7]аннулен-7,2'-бензофуран] -3 '-она.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.55 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 393, 395 (МН+).
- 99 020875
Стадия 2. Я-(5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'бензофуран] -3 '-илиден)цианамид.
К раствору 5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'бензофуран]-3'-она (0.0607 г, 0.155 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют 0.7 мл 1.0 М раствора Т1С14 в СН2С12 при комнатной температуре. Спустя 1 ч 0.28 мл добавляют бис-(триметилсилил)карбодиимид к раствору красного цвета. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над Яа28О4. После того как растворитель удаляют при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение соединения 102.
В колбу объемом 50 мл загружают 10 мл ЕЮН, 0.2365 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.1050 г гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и фильтрат добавляют к полученному, как описано выше, Я-(5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-илиден)цианамиду. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ииР1ге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10% >90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 102 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.72, 2.00 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 464, 466 (МН+).
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 8.07-7.75 (т, 2Н), 7.48-7.08 (т, 8Н), 3.48 (ΐ, 1=13.6 Гц, 2Н), 2.80 (бб, 1=14.6, 6.1 Гц, 2Н), 2.18 (бб, 1=14.5, 6.0 Гц, 2Н), 1.90 (ΐ, 1=13.5 Гц, 2Н).
Р ЯМР (376 МГц, СО3ОО): δ -112.40 (ΐ, 1=9.2 Гц), -112.97 (ΐ, 1=9.2 Гц).
К раствору 5-бром-2-фторбензальдегида (3.4160 г, 16.8 ммоль) и ОМАР (0.0256 г, 0.21 ммоль, 0.012 экв.) в СН3СЯ (35 мл) по каплям с помощью шприца добавляют ТМ8СЯ (1.8885 г, 19.0 ммоль, 1.13 экв.) в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 3.75 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 4-(5-Бром-2-фторбензоил)-4-гидроксициклогексанон.
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрила (16.8 ммоль), полученного, как описано выше, в ТГФ (10 мл) с помощью шприца добавляют ЫНМО8 (1.0 М в ТГФ, 18 мл, 18 ммоль, 1.07 экв.) в атмосфере азота при -78°С. Спустя 1.25 ч по каплям с помощью канюли добавляют раствор 1,4-циклогександион моноэтиленкеталя (2.6310 г, 16.8 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (20 мл). Результирующей смеси позволяют медленно нагреться до 10°С в течение более 16 ч. Смесь затем гасят насыщенным раствором ЯН4С1 (10 мл) и Н2О (10 мл), экстаргируют дважды с помощью этилацетата и сушат над Яа28О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают с помощью МеОН (120 мл) и 2Ν раствора НС1 (40 мл). Результирующий раствор интенсивно перемешивают при комнатной
- 100 020875 температуре в течение 24 ч, и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дважды с помощью СН2С12, сушат над №28О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 2.9319 г (55% после двух стадий) 4-(5-бром-2-фторбензоил)-4-гидроксициклогексанона.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.39 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 315, 317 (МН+);
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.62-7.57 (т, 1Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.08-7.03 (т, 1Н), 3.41 (к, 1Н), 2.83-2.74 (т, 2Н), 2.42-2.36 (т, 2Н), 2.31-2.23 (т, 2Н), 2.14-2.09 (т, 2Н).
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 209.51, 204.88 (б, 1=2.30 Гц), 157.68 (б, 1=248.44 Гц), 135.66 (б, 1=8.44 Гц), 131.55 (б, 1=3.83 Гц), 127.54 (б, 1=19.17 Гц), 118.07 (б, 1=24.53 Гц), 117.19 (б, 1=3.84 Гц), 78.07, 36.37, 33.89, 33.87.
19Р ЯМР (376 МГц, СИС13): δ -112.90.
Стадия 3. 5-бром-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3,4'-дион.
К раствору 4-(5-бром-2-фторбензоил)-4-гидроксициклогексанона (1.0055 г, 3.19 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (30 мл) порциями добавляют 95% трет-ВиОК (0.3440 г, 2.91 ммоль, 0.9 экв.). Результирующую смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят с помощью Н2О, экстрагируют этилацетатом, сушат над №28О4. После того как растворители упаривают, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.3889 г (41%) 5-бром-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3,4'-диона в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.58 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 295, 297 (МН+);
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.82-7.81 (т, 1Н), 7.76-7.73 (т, 1Н), 7.10-7.07 (т, 1Н), 2.81-2.72 (т, 2Н), 2.60-2.55 (т, 2Н), 2.29-2.21 (т, 2Н), 2.08-2.03 (т, 2Н).
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 208.25, 200.80, 169.71, 140.99, 127.47, 121.58, 115.55, 114.81, 88.10, 36.68, 31.86.
Стадия 4. цис-5-Бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он и транс-5-бром-4'гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он.
К раствору 5-бром-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3,4'-диона (0.2281 г, 0.77 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют порциями NаВН4 (0.0266 г, 0.70 ммоль) при -78°С. Спустя 15 мин добавляют дополнительное количество NаВН4 (0.0138 г, 0.36 ммоль) при -78°С. Спустя 25 мин реакционную смесь гасят ацетоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как растворители упаривают, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0108 г (5%) транс-5-бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она и 0.1424 г (62%) цис-5-бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'- циклогексан]-3-она.
Для транс-5-бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она, ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.56 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 297, 299 (МН+) 279, 281.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.78-7.77 (т, 1Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.02-6.99 (т, 1Н), 4.18-4.17 (т, 1Н), 2.23-2.14 (т, 2Н), 2.03-1.87 (т, 4Н), 1.53-1.49 (т, 2Н).
Для цис-5-бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она, ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.47 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 297, 299 (МН+).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.77-7.76 (т, 1Н), 7.70-7.67 (т, 1Н), 7.05-7.02 (т, 1Н), 3.83-3.78 (т, 1Н), 2.08-2.03 (т, 2Н), 1.88-1.72 (т, 6Н).
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 202.30, 169.84, 140.60, 127.21, 121.81, 115.54, 114.20, 89.12, 68.73, 30.67, 30.37.
Стадия 5. цис-5 -Бром-4'-метокси-3Н-спиро [бензофуран-2,1 '-циклогексан] -3 -он.
Смесь цис-5-бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она (0.1424 г, 0.48 ммоль), Ад2О (0.3800 г, 1.64 ммоль), Ме1 (0.85 мл, 13.6 ммоль), и ЭпегЦе® (0.78 г) в СЩСИ (5 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Реакционную смесь фильтруют. После того как растворители упаривают, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.1232 г (83%) цис-5-бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'циклогексан]-3-она и 0.0220 г регенирированного (15%) цис-5-бром-4'-гидрокси-3Н-спиро[бензофуран2,7 -циклогексан]-3-она.
Для цис-5-бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она, ЖХ-МС: ΐ удерж=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 311, 313 (МН+);
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.68-7.67 (т, 1Н), 7.63-7.60 (т, 1Н), 6.97 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.33 (к, 3Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 2.08-2.04 (т, 2Н), 1.77-1.57 (т, 6Н).
13С ЯМР (СВС13, 100 МГц): δ 202.15, 169.74, 140.44, 127.07, 121.77, 115.48, 114.04, 89.32, 55.70, 30.09, 26.95.
Стадия 6. 3-(цис-4'-метокси-3-оксо-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-5-ил)бензонитрил.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают цис-5-бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран2,1'-циклогексан]-3-он (0.0446 г, 0.143 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (0.1239 г, 0.84 ммоль), Ск2СО3 (0.4314 г, 1.3 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и РбС12(РР13)2 (0.0286 г, 0.04 ммоль). Трубку
- 101 020875 нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над №28О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0400 г (84%) 3-(цис-4'-метокси-3-оксо-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-5-ил)бензонитрила.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 334 (МН).
Стадия 7. Ю(цис-5-(3-цианофенил)-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3илиден)цианамид.
К раствору 3 -(цис-4'-метокси-3 -оксо-3Н-спиро [бензофуран-2,1'-циклогексан] -5 -ил)бензонитрила (0.0400 г, 0.12 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют 0.5 мл 1.0 М раствора Т1С14 в СН2С12 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч добавляют 0.2 мл бис-(триметилсилил)карбодиимида к раствору красного цвета. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над №ь8О4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт (0.0584 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.90 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 358 (МН+).
Стадия 8. Получение соединения 103.
В колбу объемом 50 мл загружают 10 мл ЕЮН, 0.2552 г метоксид натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.1314 г гидрохлорид Ν-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр, и фильтрат добавляют к Ю(цис-5-(3-цианофенил)-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8иир1ге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 103 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.25, 1.41 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 405 (МН+).
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 8.08-7.03 (т, 7Н), 3.43-3.35 (т, 7Н), 2.22-1.65 (т, 8Н).
Пример 70. Синтез соединения 104.
Из раствора, содержащего соединение 104а (50 мг, 0.12 ммоль) и 2,4,6-триметилциклотрибороксан (153 мг, 1.2 ммоль) в диоксане (3 мл) и водный С52СО3 (2 М, 0.85 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РР13)2 (8.5 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН, 10:1) и ВЭЖХ, что дает соединение 104 (1.5 мг, выход 4%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.016 мин и 1.066 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=348 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.46 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.02 (т, 4Н), 3.17 (5, 3Н), 2.942.99 (т, 3Н), 3.65 (т, 2Н), 2.56-2.70 (т, 2Н); 2.28-2.31 (т, 3Н), 1.73-1.84 (т, 3Н), 1.56-1.70 (т, 1Н); 1.191.60 (т, 1Н).
- 102 020875
Стадия 1. Получение соединения 105Ь.
К раствору соединения 105а (200 мг, 0.58 ммоль) в безводном СН2С12 (14 мл) добавляют Т1С14 (1 М в СН2С14, 2.36 мл, 2.36 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в микроволновой печи при 50°С в течение 15 мин бис-(триметилсилил)карбодиимид (236 мг, 1.28 ммоль) добавляют и смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение еще 22 мин. ТСХ показала завершение реакции, смесь выливают в ледяную воду (20 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Ыа2804, концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 105Ь (200 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. Получение соединения 105с.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (92 мг, 1.08 ммоль) в безводном МеОН (28 мл) добавляют раствор №0Ме (10 мас.%, 0.56 мл, 0.972 ммоль) в метаноле, а затем соединение 105Ь (400 мг, 1.08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 50 мин растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в СН2С12 (20 мл). Смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН, 10:1), что дает соединение 105с (80 мг, выход 18%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. Получение соединения 105.
К перемешиваемому раствору соединения 105с (30 мг, 0.073 ммоль) и Си1 (10 мг, 0.05) в безводном ЕίзN (0.5 мл) и ДМФА (2 мл) добавляют циклопропанацетилен (0.5 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (10 мг, 0.011 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при 55°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в СН2С12 (10 мл) и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который последовательно очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН, 10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 105 (3.5 мг, выход 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ! удерж=1.075 мин и 1.142 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=398 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.25 (й, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 7.05 (й, 1=10 Гц, 2Н), 3.16 (т, 3Н), 2.91 (т, 3Н), 2.66 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 1.68 (т, 1Н), 1.55 (!, 1=26.4 Гц, 2Н), 1.45 (т, 1Н), 0.88 (т, 2Н), 0.73 (т, 1Н).
Пример 72. Синтез соединения 106.
СО ООО -е- τΰοο
108» «8« 10м
108
Стадия 1. Получение соединения 108с.
К раствору ЬЭЛ (23.4 мл, 42.1 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (150 мл) медленно добавляют раствор соединения 108а (3.6 г, 21.05 ммоль) в ТГФ (77 мл) при -60°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при -60°С в течение 1 ч раствор соединения 108Ь (7.05 г, 18.9 ммоль)) в ТГФ (23 мл) медленно добавляют к вышеуказанному раствору. Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (15 мл). Водный слой экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Να2804 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат, 10:1), что дает соединение 108с (2.5 г, выход 26%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. Получеине соединения 108й.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 100 мл загружают соединение 108с (2.11 г, 4.5 ммоль) и безводный ТГФ (80 мл) в атмосфере Ν2. Результирующий раствор перемешивают и охлаждают до -70°С, по каплям добавляют №-ВиЫ (1.3 М, в гексане 6.95 мл, 9 ммоль, 2 экв.). В процессе добавления наблюдается насыщенно красный цвет. Реакцию перемешивают еще 1 ч после добавления. Ре- 103 020875 акцию гасят с помощью МеОН (0.4 мл), и затем водным раствором НС1 (2 М, 8 мл). Результирующий раствор концентрируют для удаления органического растворителя. Остаток перемешивают в 0.5 М водном растворе НС1 (40 мл). Суспензию нагревают до кипения (масляная баня 105°С). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают с помощью Н2О. Собирают твердое вещество светло-желтого цвета и дважды упаривают с МеОН, чтобы удалить воду, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 108ά (450 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.80-8.01 (т, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 7.30-7.32 (т, 1Н), 7.00-7.18 (т, 4Н), 3.10 (5, 2Н), 2.91-2.97 (т, 2Н), 2.81 (Ьг5, 2Н), 1.78-1.85 (т, 2Н), 1.57-1.62 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 108е.
К раствору соединения 108ά (100 мг, 0.29 ммоль) в СН2С12 (7 мл) добавляют ТЮ14 (1.0 МЬ СН2С12, 1.18 мл, 1.18 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 15 мин в микроволновой печи к вышеуказанному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.143 мл, 0.638 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в течение 22 мин в микроволновой печи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №^О4 и концентрируют при пониженном давлении до сырого соединения 108е (100 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение соединения 108Г.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (46 мг, 0.55 ммоль) в безводном МеОН (14 мл) добавляют раствор №ЮМе (10 мас.%, 0.280 мл, 0.5 ммоль) в метаноле, а затем соединение 108е (200 мг, 0.55 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (20 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии, что дает соединение 108£ (50 мг, выход 22%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 5. Получение соединения 108.
Из раствора, содержащего соединение 108£ (25 мг, 0.061 ммоль) и соединение 108В (11.2 мг, 0.091 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и водный С52СО3 (2 М, 0.43 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (4.3 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ΕΐΟΑс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 108 (1.5 мг, выход 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.943 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=411 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.68 (5, 1Н), 8.40-8.68 (т, 1Н), 7.97-8.00 (т, 1Н), 7.52-7.54 (т, 1Н), 7.40-7.46 (т, 2Н), 7.31-7.40 (т, 1Н), 6.96-7.05 (т, 4Н), 3.10-3.22 (т, 2Н), 2.97 (5, 3Н), 2.92-2.95 (т, 2Н), 2.53-2.65 (т, 2Н), 1.87-1.96 (т, 2Н), 1.53-1.64 (т, 1Н), 1.46-1.50 (т, 2Н).
- 104 020875
Стадия 1. Получение соединения 107Ь.
К раствору соединения 107а (500 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют К0Ас (0.46 г, 4.69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан -2 -ил)-1,3,2-диоксоборолан (450 мг, 1.77 ммоль) и РйС12(йррГ) (150 мг, 0.18 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 107а. К смеси добавляют воду (5 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита, затем промывают с помощью ΕΐОАс (10 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Ν2804 и концентрируют, что дает соединение 107Ь (284 мг, 50%) в виде твердого вещества черного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.16 (5, 1Н), 7.92 (й, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.39 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.32 (5, 3Н),
3.20 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.42 (т, 2Н), 1.33 (5, 12Н).
Стадия 2. Получение соединения 107с.
К раствору соединения 107Ь (400 мг, 1.1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 3-хлорпиридазин (193 мг, 1.65 ммоль), С52С03 (2Ν, 8 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (7.4 мг, 0.011 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. К смеси добавляют воду (5 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита, затем промывают с помощью ΕΐОАс (10 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ΕΐОАс=1:1, что дает соединение 109с (100 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9.11 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.49 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.87 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 3.41 (5, 3Н), 3.29 (т, 1Н), 3.05 (5, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 1.72 (т, 2Н), 1.51 (т, 2Н). 1.41-1.21 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 107й.
К раствору соединения 107с (80 мг, 0.25 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляют ПС14 (2.5 мл) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (105.3 мг, 0.56 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. ТСХ (гексан:ΕΐОАс=3:1) показала полное расходование соединения 107с. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает соединение 107й (82 мг, сырой 95%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. Получение соединения 107.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (12.6 мг, 0.15 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют Ме0№-1 (81 мг, 0.15 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 109й (50 мг, 0.15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 107й. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 107 (5.6 мг, 10% в 2 стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СШИХ 400 МГц): δ 9.13 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 8.18 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.81 (т, 2Н), 7.44 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.44 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.43 (5, 3Н), 3.23 (т, 1Н), 3.15 (5, 3Н), 3.0 (т, 2Н), 2.09 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 1.52 (т, 1Н), 1.38 (т, 2Н).
ЖХ-МС: 663-148-1, ΐ удерж=0.810 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=380.1 [М+Н]+.
К раствору соединения 108а (2 г, 6.5 ммоль) в безводном СН2С12 (70 мл) добавляют ТтС14 (1 М в
- 105 020875
СН2С12, 14.3 мл, 14.3 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (2.47 г, 3.0 мл, 13.3 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 г) и перемешивают 30 мин. Отделенную водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x100 мл), сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает соединение 108Ь (2.3 г, сырой, 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. Получение соединения 108с.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (0.546 г, 6.5 ммоль) в безводном МеОН (300 мл) добавляют №ОМе (10 мас.% в МеОН, 3.16 г, 5.85 ммоль), а затем соединение 108Ь (2.15 г, 6.5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в СН2С12 (100 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией (СН2С12:МеОН=от 20:1 до 5:1), что дает соединение 108с (1.7 г, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. Получение соединения 108.
Из раствора, содержащего соединение 108А (97 мг, 0.26 ммоль) и соединение 108с (40 мг, 0.105 ммоль), в 1,4-диоксане (3 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Р6С12(РРЬ3)2 (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс (10 мл) и водным раствором СзР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12 с МеОН-10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает продукт соединение 108 (7.3 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.843 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=380.0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 9.55-9.68 (6, 1=50.8 Гц, 1Н), 9.32 (з, 1Н), 8.18-8.23 (т, 1Н), 7.96-8.07 (т, 2Н), 7.58-7.61 (6, 1=10.8 Гц, 1Н), 3.35-3.42 (т, 7Н), 3.03-3.17 (д, 2Н), 2.01-2.22 (т, 2Н), 1.65-1.84 (т, 2Н), 1.33-1.64 (т, 4Н).
К раствору соединения 109а (400 мг, 1.1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 2-хлорпиразин (135 мг, 1.17 ммоль), Сз2СО3 (2Ν, 8 мл) и Р6С12(РРЬ3)2 (5.2 мг, 0.0078 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. К смеси добавляют воду (5 мл), осадок отфильтровывают через подушку целита и затем промывают с помощью ЕЮАс (10 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=1:1, что дает соединение 109Ь (100 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9.10 (з, 1Н), 8.69 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.38 (з, 1Н), 7.63 (6, 1=9.2 Гц, 2Н), 7.63 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.43 (з, 3Н), 3.37 (т, 1Н), 3.13 (з, 2Н), 2.2 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 1.56 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н).
Стадия 2. Получение соединения 109с.
К раствору соединения 109Ь (66 мг, 0.21 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляют ТгС14 (2 мл, 1 М в СН2С12, 2 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (87.6 мг, 0.45 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ТСХ (гексан:ЕЮАс=1:1) показала полное расходование соединения 109Ь. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстра- 106 020875 гируют с помощью СН2С12 (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 109с (47 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Получение соединения 109.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (11.8 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют МсО№ (76.4 мг, 0.14 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 111с (47 мг, 0.14 ммоль), смесь перемешивают в течение 10 мин. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 109 (1.2 мг, 2.2%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9.09 (5, 1Н), 8.67 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 8.02 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.42 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.49 (5, 3Н), 3.2 (т, 1Н), 3.14 (5, 3Н), 2.95 (т, 2Н), 2.17 (т, 2Н), 1.71 (т, 1Н), 1.61 (т, 2Н), 1.58 (т, 1Н), 1.37 (т, 2Н).
ЖХ-МС: 1 удерж=0.855 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=380.1 [М+Н]+.
К раствору соединения 110а (150 мг, 0.42 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (0.2 мл) и Н2О2 (1 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят раствором NаН8Ο3 (10 мл) и затем экстрагируют с помощью Е1ОАс (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №28О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:Е1ОАс (100:1030:10), что дает соединение 110Ь (100 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.31 (5, 1Н), 6.91-7.15 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.43 (5, 3Н), 3.26 (т, 1Н), 2.97 (5, 2Н), 1.98-2.09 (т, 2Н), 1.86-1.98 (т, 2Н), 1.41-1.65 (т, 2Н), 1.20-1.41 (т, 2Н).
Стадия 2. Получение соединения 110с.
К раствору соединения 110Ь (100 мг, 0.40 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляют Т1С14 (1-2 мл, 1.0 М в СН2С12, 1.2 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (187.8 мг, 1.01 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ТСХ (гексан:Е1ОАс=1:1) анализ показал полное расходование соединения 110Ь. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рассолом (40 мл), сушат над №28О4 и концентрируют, что дает соединение 110с (85 мг, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Получение соединения 475.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (26.4 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют МсО№ (169 мг, 0.31 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 110с (85 мг, 0.31 ммоль), смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, ТСХ анализ (дихлорметан:метанол=10:1) показал полное расходование соединения 110с. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт,
- 107 020875 который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметангметанол=10:1, что дает соединение 475 (50 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4. Получение соединения 110.
К раствору соединения 475 (21 мг, 0.066 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют Κ^Ο3 (36.5 мг, 0.26 ммоль) и соединение 110А (17.8 мг, 0.132 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в течние 3 ч, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 475. В реакцию добавляют Н2О (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 110 (1.7 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ί'ΙΤΟΙλ 400 МГц): δ 6.93 (з, 1Н), 6.71-6.93 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 3.73 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.38 (з, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 2.95 (з, 3Н), 2.62-2.72 (т, 2Н), 1.94-2.07 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.59 (т, 1Н), 1.39-1.56 (т, 2Н), 1.19-1.31 (т, 1Н), 1.13-1.19 (т, 2Н), 0.47-0.53 (т, 2Н), 0.23-0.43 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.967 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) тА=372 [М+Н]+.
Пример 77. Синтез соединения 111.
Смесь соединения 111а (30 мг, 0.0792 ммоль), соединения 111А (28 мг, 0.1196 ммоль), Сз2ТО3 (0.567 мл, 1.134 ммоль, 2 М раствор в воде) и РбС12(РРй3)2 (8 мг) в 1,4-диоксане (2.0 мл) облучают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин в атмосфере азота. Смесь концентрируют, что дает сырое соединение 111, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 111 (1.8 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.953 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=410.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ί'ΙΤΟΙλ 400 МГц ТΜδ): δ 8.59 (з, 1Н), 8.32 (з, 1Н), 8.10-8.12 (т, 2Н), 7.38-7.67 (т, 1Н), 3.08-4.92 (т, 3Н), 3.31-3.32 (т, 6Н), 3.14-3.17 (т, 1Н), 2.95-2.98 (т, 2Н), 1.91-2.22 (т, 2Н), 1.61-1.85 (т, 2Н), 1.22-1.48 (т, 4Н).
Пример 78. Синтез соединения 112.
Соединение 112а (50 мг, 0.13 ммоль) растворяют в Εΐ3Ν (5 мл) и Εΐ2ΝΉ (1 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают током Ν2 три раза. Рб(РРй3)2С12 (5 мг) и Си1 (4 мг) добавляют в атмосфере Ν2 и снова дегазируют систему. Этинилбензол (0.3 мл, избыток) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз. Реакцию нагревают до 75-85°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась; растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (2х 10 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2х 10 мл), сушат над Ν;·ι2δΟ2 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=5:1) и ОФ-ВЭЖХ (основная) дает соединение 112 (4.6 мг, 9%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.168 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=402.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (('ΙΤΟΙλ 400 МГц): δ 7.51-7.53 (т, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.37-7.45 (т, 1=8.0 Гц, 5Н), 7.24-7.26 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.38 (з, 3Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 3.06 (з, 3Н), 2.83-2.94 (ф 2Н), 2.02-2.08 (ΐ, 1=12.8 Гц, 2Н), 1.68-1.71 (б, 1=11.6 Гц, 1Н), 1.56-1.63 (ΐ, 1=14.0 Гц, 2Н), 1.18-1.48 (т, 3Н).
- 108 020875
Пример 79. Синтез соединения 113.
Соединение 113а (50 мг, 0.13 ммоль) растворяют в Εΐ3Ν (106 мг, 1.05 ммоль 1) и ДМФА (4 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают Ν2 три раза. Рй(РРЬ3)2С12 (5 мг) и СФ (4 мг) добавляют в атмосфере Ν2 и систему снова дегазируют. 3,3-Диметилбут-1-ин (0.5 мл, избыток) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз. Реакцию греют при 90-100°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (2x10 мл); Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл), сушат над №ШО3 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), дает соединение 113 (6.7 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.184 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=382.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.10-7.14 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.03-7.04 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.26 (к, 3Н), 3.01-3.09 (т, 1Н), 2.91 (к, 3Н), 2.67-2.77 (т, 2Н), 1.88-1.94 (т, 3Н), 1.54-1.57 (й, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.25-1.48 (т, 4Н), 1.25 (к, 9Н).
Пример 80. Синтез соединения 114.
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 77, что дает соединение 114 с выходом 7%, исходя из соединения 114а и этинилциклопентана.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.078 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=394.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.20-7.24 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.12-7.14 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.38 (к, 3Н),
3.13-3.20 (т, 1Н), 3.01 (к, 3Н), 2.80-2.83 (т, 3Н), 1.96-2.03 (т, 4Н), 1.76-1.79 (т, 2Н), 1.61-1.69 (т, 5Н), 1.50-1.58 (т, 2Н), 1.24-1.43 (т, 3Н).
Пример 81. Синтез соединения 115.
Метод 1.
Метод 2.
Βοοην
- 109 020875
Метод 1.
Из раствора, содержащего соединение 115А (126 мг, 0.33 ммоль) и соединение 115а (50 мг, 0.13 ммоль), в 1,4-диоксане (4 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Рб(РРЬ3)2С12 (5 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ΕΐОАс (10 мл) и водным раствором СкР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным №ХО+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает продукт соединение 115 (3 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.140 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=394.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЩО1Х 400 МГц): δ 7.42-7.44 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.22-7.24 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.26 (к, 3Н), 3.02-3.10 (т, 1Н), 2.93 (к, 3Н), 2.75-2.85 Ц, 2Н), 1.87-1.96 (т, 2Н), 1.43-1.59 (т, 3Н), 1.16-1.36 (т, 3Н).
Метод 2, стадия 1. Получение соединения 115Ь.
Соединение 115а (280 мг, 0.74 ммоль) и (Вос)2О (241 мг, 1.1 ммоль) растворяют в ТГФ (8 мл), к полученному раствору добавляют ИМАР (135 мг, 1.1 ммоль) и Εΐ3Ν (0.2 мл, 1.47 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает 115Ь (300 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Метод 2, стадия 2. Получение соединения 115.
Из раствора, содержащего соединение 115В (120 мг, 0.312 ммоль) и соединение 115Ь (100 мг, 0.208 ммоль), в толуоле (5 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РбС12(РРЬ3)2 (7 мг, 0.010 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ΕΐОАс (10 мл) и водным раствором СкР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным №ХО+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает продукт соединение 115 (9.3 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.011 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=394.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЩО1Х 400 МГц): δ 7.41-7.43 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.22-7.24 (б, 1=7.6 Гц, 1Н),
3.30 (к, 3Н), 3.04-3.10 (т, 1Н), 2.93 (к, 3Н), 2.75-2.85 Ц, 2Н), 1.89-1.95 (т, 2Н), 1.42-1.56 (т, 3Н), 1.17-1.34 (т, 3Н).
Пример 82. Синтез соединения 116.
Из раствора, содержащего соединение 116В (124 мг, 0.33 ммоль) и соединение 116а (50 мг, 0.13 ммоль), в безводном 1,4-диоксане (10 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РбС12(РРЬ3)2 (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ΕΐОАс (10 мл) и водным раствором СкР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает продукт соединение 116 (2.2 мг, 4.3%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.996 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=384.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 8.83 (к, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 7.49-7.51 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.207.22 (б, 1=10.4 Гц, 1Н), 3.26 (к, 3Н), 3.21 (т, 1Н), 2.95 (к, 3Н), 2.78 (т, 2Н), 1.92 (к, 2Н), 1.21-1.47 (т, 6Н).
- 110 020875
К раствору соединения 117а (0.15 г, 0.51 ммоль) в ΕΐОΑс (10 мл) добавляют Р4/С (15 мг, 10 мас.%). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Де (30 Р51) в течение 1 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 117Ь (0.14 г, сырой, выход 92%) в виде масла красного цвета, которое непосредствено используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 117с.
К раствору соединения 117Ь (50 мг, 0.167 ммоль) в безводном СН2С12 (4 мл) добавляют ТЮ14 (1 М в СН2С12, 0.4 мл, 0.4 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (64 мг/0.076 мл, 0.34 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (10 г) и перемешивают в течение 30 мин. Отделенную водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл), сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает соединение 117с (54 мг, сырой, выход 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 117.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (14 мг, 0.167 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют №ОМе (10 мас.% в МеОН, 0.08 г, 0.15 ммоль), а затем соединение 117с (54 мг, 0.17 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 117 (4.8 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.109 мин и 1.175 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=370.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц): δ 7.48-7.56 (4, 1=8.4 Гц, 1.4Н), 7.38 (5, 0.6Н), 7.18-7.27 (т, 1Н), 3.66 (5, 1Н), 3.37 (5, 2Н), 3.34 (5, 1Н), 3.24 (5, 3Н), 3.11 (5, 1Н), 2.90 (5, 1Н), 2.70-2.80 (т, 2Н), 2.05-2.15 (т, 2Н), 1.75-1.88 (т, 1Н), 1.57-1.73 (т, 2Н), 1.30-1.51 (т, 5Н), 0.60-0.68 (т, 1Н), 0.37-0.42 (т, 2Н), 0.02-0.03 (т, 2Н).
- 111 020875
К раствору соединения 118а (500 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют КОАс (0.46 г, 4.69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1,3,2-диоксоборолан (450 мг, 1.77 ммоль) и РбС12(бррГ) (150 мг, 0.18 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. ЖХ-МС показала полное расходование соединения 118а. К смеси добавляют воду (5 мл), осадок отфильтровывают через подушку целита и затем промывают с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Яа28О4 и концентрируют, что дает соединение 118Ъ (284 мг, 50%) в виде твердого вещества черного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8.20 (з, 1Н), 7.97 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.41 (з, 3Н), 3.21 (т, 1Н), 2.96 (з, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н), 1.56 (т, 2Н), 1.44 (т, 2Н), 1.31 (з, 12Н).
Методика получения соединения 118с.
К раствору соединения 118Ъ (100 мг, 0.28 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (0.2 мл) и Н2О2 (1 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят путем добавления раствора №Н8О3 (10 мл), и затем экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Яа28О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс (от 100:10 до 30:10), что дает соединение 118с (50 мг, 72%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.24 (з, 1Н), 7.10 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.33 (з, 3Н), 3.26 (т, 1Н), 2.86 (з, 2Н), 2.20-2.21 (т, 2Н), 1.68-1.69 (т, 2Н), 1.44-1.65 (т, 2Н), 1.20-1.40 (т, 2Н).
Методика получения соединения 118б.
К раствору соединения 118с (50 мг, 0.20 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляют ТЮ14 (1.2 мл, 1.2 ммоль, 1 М в СН2С12) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (15.1 мг, 0.40 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (40 мл), сушат над Яа28О4 и концентрируют, что дает соединение 118б (40 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 118е.
К раствору МеЯНОН.НС1 (12.4 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют МеОЯа (80 мг, 0.14 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 118б (40 мг, 0.14 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 118б. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, что дает соединение 118е (10 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (С1ТО1)400 МГц): δ 6.99 (з, 1Н), 6.80 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.41 (з, 3Н), 3.25 (т, 1Н), 2.94 (з, 3Н), 1.92-2.08 (т, 2Н), 1.86-1.93 (т, 2Н), 1.58-1.75 (т, 2Н), 1.42-1.59 (т, 2Н), 1.21-1.41 (т, 2Н).
- 112 020875
Методика получения соединения 118.
К раствору соединения 118е (10 мг, 0.031 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют К2СО3 (8.5 мг, 0.062 ммоль) и соединение 118А (8.0 мг, 0.034 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в течние 3 ч, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 118е. В реакцию добавляют Н2О (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №28О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 118 (2 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР ιΟλϋΙ), 400 МГц): δ 7.15 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.95 (44, 1=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 6.89 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.53 (т, 2Н), 3.40 (к, 3Н), 3.24 (т, 1Н), 3.04 (к, 3Н), 2.80-2.84 (4, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.75-2.80 (4, 1=15.2, Гц, 1Н), 1.98-2.01 (т, 2Н), 1.70 (т, 1Н), 1.66-1.70 (т, 2Н), 1.46 (т, 1Н), 1.36-1.46 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.80 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=400.2 [М+Н]+.
К раствору трет-бутоксида калия (0.89 г, 7.7 ммоль) в трет-бутиловом спирте (30 мл) добавляют бензилтрифенилфосфония хлорид (2.4 г, 6.1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Соединение 1 (1.5 г, 5.1 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. К остатоку добавляют Н2О (100 мл) и затем экстрагируют с помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x50 мл). Отделенный органический слой сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=100:1 до 10:1, что дает соединение 119Ь (1.0 г, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.83 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=367.28 [М+Н]+.
Методика получения соединения 119с.
Смесь соединения 119Ь (1.0 г, 2.7 ммоль), этилацетата (100 мл) и Р1О2 (0.10 г, 0.44 ммоль) перемешивают при температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x50 мл). Фильтрат и промывки концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1, что дает соединение 119с (0.35 г, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СОТЮ. 400 МГц): δ 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.30-7.35 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10-7.20 (т, 2Н), 7.007.10 (т, 3Н), 2.80-2.90 (к, 2Н), 2.50-2.60 (4, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.75-1.85 (т, 2Н), 1.65-1.75 (т, 1Н), 1.55-1.65 (т, 2Н), 1.35-1.45 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.46 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=369.29 [М+Н]+.
Методика получения соединения 1194.
В герметизируемую трубку загружают соединение 119с (0.15 г, 0.41 ммоль), безводный дихлорметан (3 мл) и ТтС14 (0.82 мл, 0.82 ммоль, 1 М в СН2С12). Трубку нагревают при 50°С в СЕМ микроволно- 113 020875 вом реакторе в течение 15 мин. После охлаждения добавляют Ν,Ν'-метандиилиден бис-(1,1,1триметилсиланамин) (0.15 г, 0.82 ммоль). Трубку снова нагревают при 60°С в СЕМ реакторе в течение 15 мин. После охлаждения смесь гасят путем осторожного добавления ледяной воды (2 мл) при перемешивании. Добавляют рассол (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью дихлорметана (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл). Отделенный органический слой сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 119ά (0.17 г, выход сырого продукта 106%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 119.
Раствор метоксида натрия в метаноле (0.4 мл, 0.74 ммоль, 10% в МеОН) добавляют в колбу, загруженную соединением 119ά (0.17 г, 0.41 ммоль, сырой), безводным метанолом (10 мл) и гидрохлоридом Ν-метилгидроксиламина (41 мг, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Добавляют рассол (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащий 10% метанол) (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл). Отделенную органическую фазу сушат над №-^О+ фильтруют и концентрируют в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 119 (60 мг, 33%) с 99% чистотой на основании ЖХ-МС в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
’Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7.35-7.40 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 2Н), 7.05-7.20 (т, 4Н), 3.00-3.10 (5, 3Н), 2.70-2.80 (ά, 1=20.8 Гц, 1Н), 2.65-2.70 (ά, 1=20.8 Гц, 1Н), 2.60-2.65 (ά, 1=10.0 Гц, 2Н), 1.85-2.00 (т, 2Н), 1.75-1.85 (т, 1Н), 1.50-1.60 (т, 4Н), 1.30-1.40 (т, 1Н), 1.15-1.25 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.54 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=439.13 [М+Н]+.
Методика получения соединения 120.
Смесь соединения 119 (30 мг, 0.053 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (10 мг, 0.068 ммоль), С52СО3 (0.2 мл, 0.40 ммоль, 2 М раствор в воде) и Ρά(ΡΡΗ3)2Ο12 (1 мг, 0.0014 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч в атмосфере азота. После охлаждения добавляют рассол (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл), сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, результирующий сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1 и затем с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 120 (10.2 мг, 42%) с чистотой 99% на основании ЖХ-МС, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
’Н ЯМР (СШОХ 300 МГц): δ 7.90-8.00 (т, 2Н), 7.50-7.75 (т, 4Н), 7.10-7.45 (т, 6Н), 3.05-3.10 (5, 3Н), 2.84-2.90 (ά, 1=20.8 Гц, 1Н), 2.65-2.82 (ά, 1=20.8 Гц, 1Н), 2.60-2.70 (ά, 1=10.0 Гц, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 1.50-1.70 (т, 4Н), 1.35-1.45 (т, 1Н), 1.20-1.30 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.53 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=463.3 [М+Н]+.
Смесь Ρά(άррί)С12 (54 мг), соединения 121а (200 мг, 0.588 ммоль), биспинаколатодиборона (164.3 мг, 0.647 ммоль) и ΚΟΑс (167.1 мг, 1.71 ммоль) в диоксане (3.5 мл) помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 100°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: этилацетат, 10:1), что дает соедине- 114 020875 ние 121Ь (120 мг, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (С0С13, 400 МГц): δ 8.17 (з, 1Н), 7.64-7.97 (т, 1Н), 7.41-7.43 (т, 1Н), 7.06 (ά, >3.6 Гц, 4Н), 3.10-3.16 (т, 2Н), 2.93-2.99 (т, 2Н), 2.80 (з, 2Н), 1.79-1.87 (т, 4Н), 1.55-1.61 (т, 2Н); 1.17-1.23 (т, 12Н).
Методика получения соединения 121с.
Из раствора, содержащего соединение 121Ь (60 мг, 0.155 ммоль), 3-хлорпиридазин (27 мг, 0.233 ммоль) в диоксане (4 мл) и водный Сз2С03 (2 М, 1.1 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРЬ3)2 (11 мг). Рекционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотная), что дает соединение 121с (15 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 121ά.
К раствору соединения 121с (15 мг, 0.044 ммоль) в безводном СН2С12 (1 мл) добавляют раствор ТЮ14 в СН2С12 (1 М, 0.44 мл, 0.44 ммоль) при комнатной температуре. Смесь помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 50°С в течение 15 мин, добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (18 мг, 0.10 ммоль). Результирующую смесь облучают в микроволновой печи при 60°С в течение 15 мин и 70°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в ледяную воду (2 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Να2804, концентрируют, что дает соединение 121ά (20 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 121.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (4.6 мг, 0.055 ммоль) в безводном МеОН (1.5 мл) добавляют №ЮМе (10 мас.% в МеОН, 0.028 мл, 0.05 ммоль) и соединение 121ά (20 мг, 0.055 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в СН2С12 (20 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 121 (1.7 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.086 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=412 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 9.02 (ά, >4.4 Гц, 4Н), 8.06 (ά, >9.2 Гц, 1Н), 7.92-7.94 (т, 2Н), 7.677.71 (т, 1Н), 7.36-7.38 (т, 1Н), 6.97-7.04 (т, 4Н), 3.03-3.11 (т, 3Н), 2.91 (з, 3Н), 2.60-2.65 (т, 2Н), 1.891.91 (т, 2Н), 1.64 (т, 1Н), 1.48-1.54 (т, 2Н).
Пример 87. Синтез соединения 122.
Из раствора, содержащего 4-трибутилстаннилпиридазин (78 мг, 0.213 ммоль) и соединение 1 (35 мг, 0.085 ммоль), в диоксане (2 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРЬ3)2 (6.1 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс (20 мл) и водным раствором СзР (4 М, 20 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Να280.1. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой хроматографии (основная), что дает соединение 122 (3.4 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.009 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=412 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 9.54-9.63 (т, 1Н), 9.27-9.32 (т, 1Н), 7.95-8.11 (т, 3Н), 7.64-7.66 (т, 1Н), 7.13-7.17 (т, 4Н), 3.27 (з, 3Н), 3.12-3.25 (т, 3Н), 2.72-3.06 (т, 2Н), 2.11-2.20 (т, 1Н), 1.87-2.05 (т, 1Н), 1.58-1.74 (т, 3Н).
- 115 020875
В колбу по очереди загружают соединение 123а (30 г, 147.7 ммоль), Ο43ΟΝ (250 мл), ТΜ8СN (18 г, 181.5 ммоль) и ОМАР (0.20 г, 1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме (ниже чем 25°С), что дает сырое соединение 123Ь (48.5 г, выход сырого продукта 101%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 123й.
К раствору соединения 123Ь (23.7 г, 78.48 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) по каплям добавляют ЫНМО8 (1.0 М в ТГФ, 86.3 мл, 86.3 ммоль) через капельную воронку при -78°С в атмосфере азота. Спустя 1.5 ч по каплям добавляют раствор соединения 123с (13.5 г, 86.3 ммоль) в безводном ТГФ через капельную воронку при -78°С в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч. Через капельную воронку осторожно добавляют 1Ν водный раствор НС1 (200 мл) при -78°С. После чего реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x200 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:ЕЮАс=50: от 1 до 3:1), что дает чистое соединение 123й (7.8 г, 31.6%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7.55-7.65 (т, 1Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.05-7.15 (т, 1Н), 2.70-2.90 (т, 2Н), 2.20-2.50 (т, 4Н), 2.05-2.15 (т, 2Н).
Методика получения соединения 123е.
Суспензию соединения 123й (14.5 г, 46 ммоль) и трет-ВиОК (5.6 мг, 50 ммоль) в ТГФ (150 мл) нагревают при 70°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь распределяют между ЕЮАс (150 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (100 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир: этилацетат от 50:1 до 20:1), что дает соединение 123е (2.5 г, 20%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 116 020875
Методика получения соединения 123Г
К смеси соединения 123е (2.5 г, 8.47 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют ЫаВН4 (0.35 г, 9.3 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Смесь продолжают перемешивать при -78°С в течение 15 мин. Смесь гасят путем добавления МеОН (1 мл). Растворитель удаляют, что дает сырое соединение 123Г (2.5 г, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 123д.
В круглодонную колбу добавляют соединение 123Г (2.5 г, 8.4 ммоль) и ЫаН (0.40 г, 16.5 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С и затем добавляют СН31 (2.4 г, 6.5 ммоль). Смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и гасят путем добавления воды (1 мл). Смесь концентрируют, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=30:1), что дает соединение 123д (1.6 г, 62%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 1231ι.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают соединение 123Г (1.45 г, 4.7 ммоль), Е!3Ы (30 мл) и Е!2ЯН (30 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору в атмосфере азота добавляют Си1 (35 мг, 0.2 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (50 мг, 0.07 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют циклопропилацетилен (5 мл, избыток) и смесь нагревают при 60°С в течение 15 ч. Растворитель упаривают и остаток расперделяют между Е!0Ас (50 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагируют с помощью Е!0Ас (2x30 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Ν;·ι2804 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=50:1 до 20:1), что дает соединение 123Н (630 мг, 40% чистота) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 123ί.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1231ι (300 мг, 1 ммоль), КСЫ (130 мг, 2 ммоль), (ЯН4)2СО3 (700 мг, 7 ммоль) и формальдегида (20 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной НС1 (20 мл) смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2x150 мл). Отделенный органический слой сушат над Ν;·ι28 04 и концентрируют, что дает соединение 123ί (170 мг, 35%) в виде твердого вещества серого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 123).
Суспензию соединения 123ί (50 мг, 0.14 ммоль) и реагент Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (60 мл) нагревают при 120°С в течение 1 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 123) (22 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 123к.
К раствору соединения 123) (22 мг, 0.058 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют К2С03 (15 мг, 0.1 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют Ме1 (10 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 30°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 123к (10 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 123.
Раствор соединения 123к (10 мг, 0.024 ммоль), ΝΉ4Ι (75 мг, 0.66 ммоль) в растворе МН3-Е!0Н (2 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 123 (0.9 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.35-7.37 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 6.88-6.90 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.25 (т, 4Н), 2.24-2.27 (т, 1Н), 1.99-2.08 (т, 3Н), 1.51-1.68 (т, 4Н), 1.42-1.46 (т, 1Н), 0.860.87 (т, 2Н), 0.68-0.69 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ! удерж=1.62 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=380.2 [М+Н]+.
- 117 020875
Суспензию соединения 124а (250 мг, 0.6 ммоль), трибутил-циклопропилэтинилстаннана (1.3 г, 3 ммоль) и РФС12(РРк3)2 (40 мг, 0.06 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 124Ь (99 мг, 40%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 124с.
Раствор соединения 124Ь (95 мг, 0.25 ммоль) и РФ/С (10 мг) в ΕΐОАс (10 мл) перемешивают при 25°С в атмосфере Н2 (10 ры) в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 124с (77 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 124Ф.
Суспензию соединения 124с (30 мг, 0.078 ммоль) и реагент Лоуссона (30 мг, 0.085 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 124Ф (16 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 124.
Раствор соединения 124Ф (16 мг, 0.04 ммоль), ΐ-ВиООН (0.5 мл), ИН3-Н2О (0.5 мл) в ΕΐОН (2 мл) перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 124 (9 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР ((ΊΜΊλ 400 МГц): δ 7.15-7.20 (Ф, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.05-7.10 (к, 1Н), 6.80-6.85 (Ф, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.35-3.40 (к, 3Н), 3.20-3.25 (т, 1Н), 3.15-3.20 (к, 3Н), 2.60-2.70 (т, 2Н), 2.20-2.30 (т, 1Н), 1.90-2.10 (т, 3Н), 1.60-1.70 (т, 3Н), 1.40-1.55 (т, 3Н), 0.60-0.70 (т, 1Н), 0.35-0.45 (т, 2Н), 0.05-0.10 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=384.2 [М+Н]+.
К раствору соединения 125а (190 мг, 0.5 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (138 мг, 1.0 ммоль) и МеI (73.5 мг, 0.5 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют Н2О (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №28О4 и концентрируют, что дает соединение 125Ь (170 мг, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 118 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.215 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=397 [М+Н]+.
Методика получения соединения 125с.
К раствору соединения 125Ь (170 мг, 0.43 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют реагент Лоуссона (173.8 мг, 0.43 ммоль) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при 130°С в течение 30 мин в микроволновой печи, растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ΕΐОАс=3:1, что дает соединение 125с (110 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.345 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=411 [М+Н]+.
Методика получения соединения 125.
К раствору соединения 125с (110 мг, 0.26 ммоль) в ΕΐОΗ (10 мл) добавляют ΐ-ВиООН (1 мл) и Ν43Н2О (3 мл) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, что дает соединение 125 (60 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.018 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=394.0 [М+Н]+.
Пример 91. Синтез соединения 126.
К раствору соединения 125 (20 мг, 0.05 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют соединение 126А (11.1 мг, 0.076 ммоль), Ск2СО3 (2Ν, 0.2 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (5 мг) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 125. Добавляют воду (2 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита и промывают с помощью ΕΐОАс (10 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над №ШО3 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 126 (3.0 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.67 (й, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.61 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.55 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.33 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.05 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.40 (к, 3Н), 3.33-3.27 (т, 1Н), 3.25-3.15 (к, 3Н), 2.32-2.29 (т, 1Н), 2.29-2.05 (т, 3Н), 1.71-1.56 (т, 4Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.018 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=394.0 [М+Н]+.
Пример 92. Синтез соединения 127.
Суспензию соединения 125 (10 мг, 0.03 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (7 мг, 0.03 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (1 мг, 0.003 ммоль) и Ск2СО3 (0.1 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе.
Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 127 (5.8 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.98-8.05 (к, 1Н), 7.95-8.00 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.55-7.80 (т, 4Н), 7.057.10 (к, 1Н), 3.40 (к, 3Н), 3.20-3.35 (т, 4Н), 2.20-2.30 (т, 1Н), 2.00-2.10 (т, 3Н), 1.55-1.80 (т, 4Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.60 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=416 [М+Н]+.
- 119 020875
К раствору соединения 125 (45 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют (Вос)2О (50 мг, 0.23 ммоль) и ОМАР (2 мг, 0.011 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 128а (46 мг, 70%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 128Ь.
К раствору соединения 128а (10 мг, 0.02 ммоль) в Е1ОАс (3 мл) добавляют Рй/С (2 мг). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 128Ь (10 мг, выход сырого продукта 100%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 128.
К раствору соединения 128Ь (10 мг, 0.024 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют ТРА (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 128 (1.6 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.35-7.40 (1, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (й, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.40-7.55 (т, 2Н), 3.35-3.40 (5, 3Н), 3.20-3.30 (т, 4Н), 2.20-2.30 (т, 1Н), 1.95-2.05 (т, 3Н), 1.50-1.75 (т, 4Н).
ЖХ-МС: 1 удерж=0.792 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=316.1 [М+Н]+.
Пример 94. Синтез соединения 129.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 126, из соединения 125 (20 мг, 0.05 моль) и очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 129 (2.5 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.67 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.35 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.02 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.90 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.40 (5, 3Н), 3.33-3.27 (т, 1Н), 3.27-3.15 (5, 3Н), 2.40-2.29 (т, 1Н), 2.27-2.05 (т, 3Н), 1.70-1.56 (т, 4Н).
ЖХ-МС: 1 удерж=1.116 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=422.1 [М+Н]+.
Пример 95. Синтез соединения 130.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 126, из соединения 125 (20 мг, 0.05 моль) и очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 130 (2.1 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 8.91 (5, 1Н), 8.70 (5, 1Н), 8.38 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.81 (й, 1=7.2 Гц, 3Н),
- 120 020875
7.16 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.40 (з, 3Н), 3.34-3.27 (т, 1Н), 3.28-3.15 (з, 3Н), 2.45-2.24 (т, 1Н), 2.25-2.06 (т, 3Н), 1.72-1.57 (т, 4Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.846 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=393.1 [М+Н]+.
Пример 96. Синтез соединения 131.
Методика получения соединения 131Ь. Суспензию соединения 131а (270 мг, соединения 131А (190 мг, 0.75 ммоль),
0.68 ммоль),
Р6С12(6ррГ) (60 мг, 0.08 ммоль) и КОАс (200 мг, 2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 100°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 131Ь (300 мг, выход 88%, 67% чистота) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 131с.
К раствору соединения 131Ь (300 мг, 0.7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют АсОН (1 мл) и Н2О2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь гасят насыщенным раствором NаН8О3 (6 мл) и затем распределяют между ЕЮАс (20 млх2) и водой (10 мл). Органические слои собирают и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:2), что дает соединение 131с (123 мг, 40% в двух стадиях) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 1316.
К раствору соединения 131с (30 мг, 0.09 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляют фенилбороновую кислоту (14 мг, 0.11 ммоль), Си(ОАс)2 (36 мг, 0.18 ммоль) и ЕЮ3 (18 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на воздухе при 30°С в течение 10 ч. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (10 млх2), фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 1316 (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 131е.
Суспензию соединения 1316 (13 мг, 0.03 ммоль) и реагент Лоуссона (14 мг, 0.03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 131е (8 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 131.
Раствор соединения 131е (8 мг, 0.02 ммоль), ΐ-ВиООН (0.2 мл), ИН3-Н2О (0.3 мл) в ЕЮН (2 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 131 (2.0 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.35-7.45 (т, 2Н), 7.00-7.10 (т, 1Н), 6.85-6.95 (т, 4Н), 6.63 (з, 1Н), 3.35 (з, 3Н), 3.20-3.30 (т, 1Н), 3.08 (з, 3Н), 2.25-2.30 (т, 1Н), 1.90-2.10 (т, 3Н), 1.45-1.70 (т, 3Н), 1.301.45 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.66 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=408.2 [М+Н]+.
- 121 020875
Пример 97. Синтез соединения 132.
Методика получения соединения 132Ь.
К раствору соединения 132а (35 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют Κ2ί.’Ο3 (40 мг, 0.3 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют бромметилциклопропан (20 мг, 0.12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 132Ь (13 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 132с.
Суспензию соединения 132Ь (13 мг, 0.03 ммоль) и реагент Лоуссона (13 мг, 0.04 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 132с (7 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 132.
Раствор соединения 132с (7 мг, 0.017 ммоль), ΐ-ВиΟΟН (0.5 мл), ХНуНЮ (0.5 мл) в ΕΐΟН (2 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 132 (2.9 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ί'.Ό’,ΟΟ, 400 МГц): δ 6.60-6.75 (т, 2Н), 6.40-6.45 (з, 1Н), 3.50-3.55 (б, 1=6.9 Гц, 2Н), 3.203.30 (з, 3Н), 3.05-3.15 (т, 1Н), 2.95-3.00 (з, 3Н), 2.05-2.10 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 1.80-1.90 (т, 3Н), 1.40-1.60 (т, 2Н), 1.15-1.30 (т, 2Н), 1.00-1.10 (т, 1Н), 0.40-0.50 (т, 2Н), 0.15-0.25 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.56 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=386.1 [М+Н].
Пример 98. Синтез соединения 133.
Методика получения соединения 133Ь.
К раствору соединения 133а (35 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют Κ2ί.’Ο3 (40 мг, 0.3 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфокислоты 2 (23 мг, 0.13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 133Ь (14 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 122 020875
Методика получения соединения 133с.
Суспензию соединения 133Ь (14 мг, 0.03 ммоль) и реагент Лоуссона (14 мг, 0.03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 133с (8 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 133.
Раствор соединения 133с (8 мг, 0.018 ммоль), 1-Ви00Н (0.5 мл), Ν^Ή^ (0.5 мл) в ΕΐОН (1 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 133 (7.0 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП301У 400 МГц): δ 6.75-6.85 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.65-6.70 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.55-6.60 (5, 1Н), 4.25-4.35 (т, 2Н), 3.20-3.30 (5, 3Н), 3.05-3.15 (т, 1Н), 2.95-3.00 (5, 3Н), 2.05-2.10 (й, 1=13.8 Гц, 1Н), 1.80-1.95 (т, 3Н), 1.40-1.60 (т, 3Н), 1.15-1.30 (т, 1Н).
ЖХ-МС: гк=1.57 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=415.1 [М+Н]+.
Пример Ι-0. Синтез (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она.
А. Синтез 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (4).
Методика получения соединения 2.
В атмосфере Ν2, тритон В (бензил(триметил)аммония хлорид, 40% в МеОН, 2.48 мл) добавляют к раствору 6-броминдан-1-она (1) (26.1 г, 0.124 моль) в толуоле (200 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 10 мин. Добавляют метилакрилат (31 мл, 0.286 моль) при 50°С и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют с помощью ОСМ (100 млх4). Объединенные органические фазы сушат над Να2804, упаривают и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10:1), что дает соединение 2 (39 г, 83%) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.75-7.81 (5, 1Н), 7.55-7.58 (й, 1Н), 7.22-7.28 (й, 1Н), 3.51-3.55 (5, 3Н), 2.85-2.99 (5, 2Н), 2.10-2.25 (т, 4Н), 1.80-1.95 (т, 4Н).
Методика получения соединения 3.
Раствор соединения 2 (34 г, 88.7 ммоль) в толуоле (400 мл) добавляют по каплям в колбу, содержащую Να (2.24 г, 97.6 ммоль) и сухой толуол (100 мл) при кипячении при 120°С. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 28 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь Н2О (370 мл) и 4Ν водного раствора НС1 (37 мл), что дает суспензию белого цвета. Данную смесь экстрагируют с помощью АсОΕΐ (100 млх4), упаривают и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10:1), что дает соединение 3 (22.11 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 12.1 (5, 1Н), 7.82-7.85 (5, 1Н), 7.61-7.65 (й, 1Н), 7.22-7.25 (й, 1Н), 3.603.65 (5, 3Н), 2.91-2.85 (й, 2Н), 2.35-2.50 (т, 3Н), 2.10-2.15 (й, 1Н), 1.90-2.01 (т, 1Н), 1.50-1.52 (т, 1Н).
Методика получения соединения 4.
К суспензии соединения 3 (22.1 г, 63.0 ммоль) в МеОН (221 мл) добавляют раствор №0Н (10.20 г, 0.255 моль) в Н2О (331 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь греют при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и экстрагируют с помощью ОСМ (250 млх3). Объединенный органический слой сушат над Να2804 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 4 (15.33 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7.84 (5, 1Н), 7.60-7.71 (й, 1Н), 7.25-7.36 (й, 1Н), 3.11 (5, 2Н), 2.60-2.71
- 123 020875 (т, 2Н), 2.35-2.46 (т, 2Н), 2.10-2.23 (т, 2Н), 1.75-1.87 (т, 2Н).
Примечание.
1. Данная реакция завершается при кипячении при 120°С (масляная баня) в течение 2 ч.
2. Соединение 3 не может быт полностью растворено в МеОН, который не влияет на реакцию. После завершения реакции реакционная смесь представляет собой суспензию.
В. Синтез 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (4).
Метод 2.
К раствору соединения 1 (20 г, 95 ммоль) и метилакрилата (18 г, 201 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) порциями добавляют ΐ-ВиОК (16 г, 114 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (400 мл) и КОН (5.32 г, 95 ммоль). Результирующую смесь нагревают до кипения в течение ночи. Добавляют 3Ν водный раствор НС1 (150 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (500 млх2). Органические слои промывают раствором NаНСО3 (150 мл), рассолом (150 мл) и сушат над №-ь8О+ концентрируют в вакууме, что дает соединение 4 в виде твердого вещества серого цвета (23 г, 83%), которое испольуют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7.84 (к, 1Н), 7.60-7.71 (б, 1Н), 7.25-7.36 (б, 1Н), 3.11 (к, 2Н), 2.60-2.71 (т, 2Н), 2.35-2.46 (т, 2Н), 2.10-2.23 (т, 2Н), 1.75-1.87 (т, 2Н).
С. Синтез (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (6).
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (4) (19 г, 62.9 ммоль, 97% чистота по ВЭЖХ) растворяют в безводном ТГФ (600 мл) и охлаждают до -78°С. Порциями добавляют NаВН4 (0.951 г, 25.1 ммоль) к реакционной смеси при -78°С. Не более чем через 5 мин ТСХ (гексан:ЕЮАс=1:1) показала, что исходное соединение 4 израсходовалось. Добавляют СН3ОН (140 мл) и ЕЮАс (280 мл) и результирующую смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (280 мл) и раствор концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ и СН3ОН. Добавляют ЕЮАс (200 мл), чтобы растворить остаток. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (600 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют в вакууме, что дает смесь соединения 5 и соединения 5А (21 г), которую используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-она.
$А
Смесь соединения 5 и соединения 5А (21 г, 71.1 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (300 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют порциями КаН (11.38 г, 474 ммоль, 60% минеральном масле) в реакционную смесь при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре Ме1 (121.2 г, 854 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в тече- 124 020875 ние 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (гексан:ΕΐОΑс=5:1) показала, что исходный материал израсходовался. Добавляют ΕΐОН (200 мл) и рассол (400 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (3x200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (31 г), который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:Εΐ0Αс=100:1-30:1), что дает чистый (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (6) (9.43 г, 62%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=4.749 мин в 7-минутной хроматографии МС (ΕδΙ) ιη/ζ=309.1 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.87 (5, 1Н), 7.69 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.34 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.39 (5, 3Н),
3.27 (т, 1Н), 2.97 (5, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.36 (т, 2Н).
Пример Ι-1. Синтез гидантоина.
К раствору соединения Ι-1 (3.1 г, 10 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляют Т1С14 (22 мл, 22 ммоль, 1 М раствор в СН2С12) в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (4.5 мл, 20 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливают на ~200 г колотого льда, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12, объединенные органические слои сушат над безводным Мд§О4, фильтруют и упаривают, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Сырой продукт соединения Ι-2 (3.3 г, 10 ммоль), КСN (2.6 г, 40 ммоль), (ЯН4)2СО3 (9.7 г, 100 ммоль) растворяют в ΕΐОН (20 мл) и Н2О (20 мл). После чего нагревают при 75°С в стальном автоклаве в течение ночи, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н2О. Осадок собирают путем фильтрования, затем промывают с помощью Н2О и ΕΏΠ. Полученное твердое вещесво желтого цвета сушат в вакууме и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример Ι-2. Синтез ацилгуанидин Ι-6.
14
Методика получения гидантоина Ι-3.
Метод 2.
В стальной автоклав загружают смесь 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (700 мг, 2.27 ммоль), КСN (294 мг, 4.53 ммоль), (ЫН4)2СО3 (1.63 г, 16.98 ммоль) и формальдегида (25 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной НС1 (30 мл) смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2x150 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, что дает соединение Ι-3 (550 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.80 (5, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 3.33 (т, 3Н), 3.05-3.21 (т, 2Н), 2.92 (5, 1Н), 1.91-2.26 (т, 3Н), 1.67 (т, 2Н), 1.43 (т, 1Н), 1.33 (т, 2Н), 1.21 (т, 3Н), 0.80 (т, 1Н).
Методика получения соединения Ι-4.
Суспензию соединения Ι-3 (1 г, 2.64 ммоль) и реагент Лоуссона (1.68 г, 2.64 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (18 мл) нагревают при 150°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки (петролейный эфирЖЮАс=8: от 1 до 5:1), что дает соединение Ι-4 в виде твердого вещества желтого цвета (390 мг, 37%).
- 125 020875
Методика получения соединения Ι-5.
К раствору соединения Ι-4 (300 мг, 0.76 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (20 мл) добавляют раствор К2СО3 (423 мг, 3.04 ммоль) и ΜеI (447 мг, 3.04 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Затем добавляют ΜеI (447 мг, 3.04 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение еще 10 мин. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс=10:1), что дает соединение Ι-5 (151 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.28 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 3.26 (5, 3Н), 3.16-2.91 (т, 6Н), 2.59 (5, 3Н), 1.99-1.78 (т, 3Н), 1.67 (ΐ, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 1.38-1.27 (т, 1Н), 1.08 (т, 1Н).
Методика получения соединения Ι-6.
Раствор соединения Ι-5 (45 мг, 0.10 ммоль), ΝΉ4Ι (78 мг, 0.53 ммоль) в растворе ИН3-ЕЮН (5 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который растворяют в СН2С12, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение Ι-6 (25 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.53 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 3.39 (т, 6Н), 3.15 (5, 2Н), 2.96 (5, 3Н), 2.55 (5, 2Н), 2.11 (т, 4Н), 1.93 (т, 2Н), 1.55 (т, 3Н), 1.42 (т, 4Н).
Пример 99. Синтез соединения 134.
Оохаге
134
Методика получения соединения 134Ь.
К раствору соединения 134а (1.2 г, 3.88 ммоль) в НСОИН2 (15 мл) добавляют КСN (0.52 г, 7.76 ммоль), (ИН4)2СО3 (3.68 г, 38.8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в стальном автоклаве при 90°С в течение 72 ч. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в ледяную воду (25 мл). После подкисления концентрированной НС1 (5 мл) смесь фильтруют, что дает твердый продукт (0.9 г, выход 62%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц): δ 10.75 (5, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 7.25 (йй, 1=8.4 Гц, 2Н), 3.25 (5, 3Н), 3.09 (5, 1Н), 2.95 (5, 1Н), 2.81 (й, 1Н), 1.97 (й, 1Н), 1.80 (т, 2Н), 1.42 (т, 3Н), 1.15 (т, 2Н).
Методика получения соединения 134с.
К раствору соединения 134Ь (200 мг, 0.52 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют этилбромид (60 мг, 0.56 ммоль) и К2СО3 (72 мг, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 134с (140 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 134й.
Раствор соединения 134с (40 мг, 0.10 ммоль) и реагент Лоуссона (40 мг, 0.10 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) перемешивают в микроволновой печи при 150°С в течение 50 мин. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 134й (12 мг, 29%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.39 (й, 1Н), 7.15 (й, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 3.75 (т, 3Н), 3.30 (5, 3Н), 3.08 (5, 1Н), 2.95 (5, 1Н), 1.97 (т, 3Н), 1.25 (т, 8Н).
Методика получения соединения 134е.
К раствору соединения 134й (20 мг, 0.047 ммоль) в МеОН (5 мл) и ИН3-Н2О (1 мл) добавляют ΐВиООН (0.4 г, 65 мас.% в воде). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в тече- 126 020875 ние ночи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (2x15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 134е (15.3 мг, 80%) в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 134.
К раствору соединения 134е (36 мг, 0.089 ммоль) и соединения 134А (16.4 мг, 0.133 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) добавляют Ск2СО3 (0.7 мл, 2 моль/л) и РФС12(РРЬ3)2 (0.36 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 134 (4.7 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.866 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=405.2 [МН+].
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.1 (к, 1Н), 8.75 (к, 1Н), 8.62 (Ф, 1Н), 7.95 (ΐ, 1Н), 7.81 (Ф, 1Н), 7.69 (к, 1Н), 7.60 (Ф, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.42 (к, 3Н), 3.31 (к, 1Н), 3.25 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 1.95 (Ф, 1Н), 1.48 (т, 5Н), 1.25 (ΐ, 3Н).
Пример 100. Синтез соединения 135.
По аналогии с синтезом соединения 134 соединение 134е (25 мг, 0.06 ммоль) взаимодействует с 3цианофенилбороновой кислотой (10 мг, 0.08 ммоль), что дает соединение 135 (7.6 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.63 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=429 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.9 (к, 1Н), 7.85 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.6 (т, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.47 (к, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 3.55-3.70 (т, 2Н), 3.30 (к, 3Н), 3.05-3.20 (т, 3Н), 1.95-2.04 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 1.151.55 (т, 8Н).
Пример 101. Синтез соединения 136.
По аналогии с синтезом соединения 134 соединение 134е (25 мг, 0.06 ммоль) связывается с 3хлорфенилбороновой кислотой (10 мг, 0.08 ммоль), что дает соединение 136 (7.1 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.73 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=439.2 [М+Н].
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.55-7.72 (т, 2Н), 7.43-7.45 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.36-7.38 (Ф, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.31-7.33 (т, 1Н), 7.20-7.25 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.70-3.80 (т, 1Н), 3.60-3.70 (т, 1Н), 3.26 (к, 3Н), 3.103.20 (т, 3Н), 1.93-2.05 (т, 2Н), 1.79-1.82 (т, 1Н), 1.21-1.38 (т, 5Н), 1.12-1.19 (т, 3Н).
Пример 102. Синтез соединения 137.
1»
- 127 020875
Методика получения соединения 137с.
К раствору соединения 137а (30 мг, 0.077 ммоль) в СН3СЯ (5 мл) добавляют К2СО3 (42.9 мг, 0.31 ммоль) и соединение 137Ъ (48.4 мг, 0.31 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 10 мин и при 100°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 137с (20 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.511 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=442.3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 137.
Раствор соединения 137с (20 мг, 0.045 ммоль), ΝΉ4Ι (54.9 мг, 0.45 ммоль) в ЯН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 137 (4.60 мг 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.864 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=398.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.30 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.90 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.6 (з, 1Н), 3.79 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.63 (б, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.35 (з, 3Н), 3.20-3.11 (т, 1Н), 3.10-2.92 (т, 2Н), 2.1-1.9 (т, 2Н), 1.9-1.8 (т, 1Н), 1.74-1.56 (т, 1Н), 1.51-1.32 (т, 2Н), 1.32-1.25 (т, 3Н), 1.22-1.15 (ΐ, 1=8.0 Гц, 3Н), 0.70-0.50 (т, 2Н), 0.41-0.22 (т, 2Н).
Пример 103. Синтез соединения 138.
Методика получения соединения 138Ъ.
К раствору соединения 138а (45 мг, 0.12 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют К2СО3 (50 мг, 0.36 ммоль) и Е1Вг (33 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=4:1), что дает соединение 138Ъ (40 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 138.
Суспензию соединения 138Ъ (40 мг, 0.09 ммоль) и ΝΉ4Ι (100 мг, 0.7 ммоль) в ЯН3/ЕЮН (3 мл) нагревают при 120°С в течение 3 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (СН2С12:СН3ОН=20:1), что дает соединение 138 (29 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=392.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.11-7.18 (т, 2Н), 6.87 (з, 1Н), 3.48-3.55 (т, 2Н), 3.21-3.28 (т, 3Н), 3.02-3.06 (т, 1Н), 2.93 (т, 1Н), 1.81-1.97 (т, 2Н), 1.70-1.80 (т, 1Н), 1.41-1.49 (т, 1Н), 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.05-1.10 (т, 3Н), 0.72-0.78 (т, 2Н), 0.54-0.61 (т, 2Н).
- 128 020875
Пример 104. Синтез соединения 139.
Методика получения соединения 139а.
К раствору соединения 139А (300 мг, 0.8 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (140 мг, 1 ммоль) и ВпВг (150 мг, 0.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 139а (270 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 2.
Суспензию соединения 139а (260 мг, 0.55 ммоль) и реагента Лоуссона (250 мг, 0.61 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) нагревают при 150°С в течение 180 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (СН2С12:СН3ОН=15:1), что дает соединение 139Ь (122 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 139с.
Раствор соединения 139Ь (120 мг, 0.25 ммоль), 1-ВиООН (450 мг, 5 ммоль), ХН3-Н2О (1 мл) в Е1ОН (4 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (СН2С12:СН3ОН=12:1), что дает соединение 139с (37 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 139.
Суспензию соединения 139с (35 мг, 0.07 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (10 мг, 0.09 ммоль), Р4С12(РРЬ3)2 (5 мг) и Ск2СО3 (0.1 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 139 (11 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.42 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΈδΙ) ιη/ζ=467 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОТЮ. 400 МГц): δ 8.85 (к, 1Н), 8.58 (к, 1Н), 8.30-8.40 (т, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 7.62 (4, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.20-7.35 (т, 5Н), 4.84-4.90 (т, 2Н), 3.29-3.37 (т, 3Н), 3.02-3.19 (т, 3Н), 1.85-1.95 (т, 2Н), 1.65 (т, 2Н), 1.30-1.42 (т, 3Н), 1.10-1.30 (т, 2Н).
Пример 105. Синтез соединения 140.
По аналогии с синтезом соединения 139 соединение 139с (15 мг, 0.032 ммоль) связывается с соединением 140А (10 мг, 0.064 ммоль), что дает соединение 140 (4.5 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.997 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΈδΙ) ιη/ζ=485 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОИ 400 МГц): δ 8.68 (к, 1Н), 8.50 (4, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.76 (44, 1=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.38 (т, 5Н), 4.96 (т, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 3.29 (т, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 2.01 (т, 3Н), 1.79 (т, 1Н), 1.46 (т, 3Н), 1.31 (т, 2Н).
- 129 020875
Пример 106. Синтез соединения 141.
Суспензию соединения 139с (10 мг, 0.02 ммоль), 5-трибутилстаннанилтиазола (4 мг, 0.1 ммоль), ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (2 мг, 0.003 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 141 (2.5 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.79 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=473 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 9.0 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 7.70-7.72 (άά, 1=1.6, 9.2 Гц, 1Н), 7.50-7.52 (т, 2Н), 7.36-7.43 (т, 5Н), 4.95 (т, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.14-3.26 (т, 3Н), 1.96 (т, 2Н), 1.73-1.78 (т, 1Н), 1.451.48 (т, 3Н), 1.25-1.33 (т, 2Н).
Пример 107. Синтез соединения 142.
Методика получения соединения 142Ь.
К раствору соединения 142а (45 мг, 0.12 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют К2СО3 (50 мг, 0.36 ммоль) и ВпВг (50 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 142Ь (70 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 142.
Суспензию соединения 142Ь (70 мг, 0.125 ммоль) и ΝΉ4Ι (145 мг, 1 ммоль) в КН/БЮН (4 мл) нагревают при 120°С в течение 3 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 142 (15.4 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.72 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=454.2 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 7.30-7.44 (т 7Н), 7.16 (5, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 3.32-3.39 (т, 3Н), 3.08-3.19 (т, 3Н), 1.99 (т, 2Н), 2.76 (т, 1Н), 1.41-1.49 (т, 4Н), 1.25-1.35 (т, 2Н), 0.85-0.94 (т, 2Н), 0.69-0.74 (т, 2Н).
- 130 020875
Пример 108. Синтез соединений 142, 143 и 144.
143 144
Методика получения соединения 143Ь.
К раствору соединения 143а (1.5 г, 2.74 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют К2СО3 (756 мг, 5.48 ммоль) и соединение 143А (465 мг, 2.74 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор добавляют воду (100 мл), смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество и сушат в вакууме, что дает соединение 143Ь (0.7 г, 38%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 143с.
К раствору соединения 143Ь (470 мг, 1.0 ммоль) в толуоле (16 мл) добавляют соединение 143В (1.0 мл, 2.0 ммоль) и Рй(РРЬ3)2С12 (20 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток. Остаток распределяют между ΕΐОАс (50 мл) и водным раствором СкР (4 М, 50 мл). Отделенный водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (2x50 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x50 мл), сушат над безводным №ШО3 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 143с (400 мг, 61.4%).
Методика получения соединения 143й.
Раствор соединения 143с (400 мг, 0.88 ммоль) и реагент Лоуссона (356 мг, 0.88 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 143й (180 мг, 43.4%).
Методика получения соединения 142.
К раствору соединения 143й (180 мг, 0.382 ммоль) в смеси МеОН (25 мл) и ЯН4ОН (5 мл) добавляют ΐ-ВиООН (690 мг, 7.65 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (15 мл), смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (20 млх3). Объединенный органический слой сушат над №ШО3 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 142 (120 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета, который очищают с помощью препаративной-СФХ, что дает соединение 143 (25 мг, 21%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.102 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=453, 454 [М+Н]+; СФХ ее=99.7%;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.35 (т, 7Н), 6.92 (к, 1Н), 4.74 (к, 2Н), 4.62 (к, 2Н), 3.32 (к, 3Н), 3.09 (т, 3Н), 1.96 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 1.45 (т, 1Н), 1.38 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н), 0.88 (т, 2Н), 0.72 (т, 2Н), и соединение 144 (40 мг, 33%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.104 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=453, 454 [М+Н]+; СФХ ее=99.0%;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.21 (т, 7Н), 6.98 (к, 1Н), 4.75 (т, 2Н), 3.23 (к, 3Н), 3.01 (т, 3Н), 1.86 (т, 2Н), 1.65 (т, 1Н), 1.33 (т, 4Н), 1.18 (т, 2Н), 0.77 (т, 2Н), 0.60 (т, 2Н).
- 131 020875
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (145А) (500 мг, 1.62 ммоль), ЕЦЫ (40 мл) и Е12ХН (8 мл) в атмосфере Ν2. К полученному раствору добавляют Си1 (60 мг, 0.3 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (115 мг, 0.16 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют этинилбензол (145В) (1.65 г, избыток) и смесь нагревают до 80°С (масляная баня) в течение 12 ч. Реакцию упаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между Е1ОАс (50 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс (2x30 мл), и объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% Е1ОАс в гексане, что дает соединение 145а (0.5 г, 93%) в виде масла коричневого цвета.
Методика получения соединения 145Ь.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 145а (500 мг, 1.5 ммоль), Κί','Ν (200 мг, 3.0 ммоль) и (ХН4)СО3 (1.1 г, 11.3 ммоль), добавляют формальдегид (15 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной НС1 (20 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (150 мл) 2 раза. Объединенные органические слои сушат над №-ь8О+ и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-33% Е1ОАс в гексане, что дает соединение 145Ь (0.1 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 145с.
Суспензию соединения 145Ь (100 мг, 0.25 ммоль) и реагента Лоуссона (101 мг, 0.25 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) нагревают при 150°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=3: 1), что дает соединение 145с (50 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 145й.
К раствору соединения 145с (50 мг, 0.12 ммоль) в СН3СК (3.0 мл) добавляют К2СО3 (67 мг, 0.48 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют Ме1 (68 мг, 0.48 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи и затем при 100°С в течение еще 10 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 145й (50 мг, 80%) в виде масла коричневого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 145.
Раствор соединения 145й (50 мг, 0.113 ммоль), (164 мг, 1.13 ммоль) в растворе ХН3/Е1ОН (5 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 3.5 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 145 (3.7 мг, 3%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.162 мин в 2-минутной хроматографии.
- 132 020875
МС (ΕδΙ) т^=414.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.51-7.55 (т, 2Н), 7.50 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.35 (т, 3Н), 7.30 (т, 2Н), 3.39 (з, 3Н), 3.3 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.2-3.15 (т, 1Н), 3.14 (з, 3Н), 3.1 (з, 1Н), 1.86-2.1 (т, 3Н), 1.3-1.5 (т, 3Н).
Применяя ту же последовательность реакций, как и для соединения 145, соединение 146а (0.5 г, 1.61 ммоль) связывается с 3,3-диметилбут-1-ином (146А) (3 мл, избыток), что дает соединение 146Ь (300 мг, 50%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.68 (з, 1Н), 7.50 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.42 (з, 3Н), 3.28 (т, 1Н), 2.95 (з, 2Н), 2.07 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.43 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 1.24 (з, 9Н).
Соединение 146Ь (300 мг, 0.96 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 146с (100 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 12.1 (з, 1Н), 7.14 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.05 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.29 (з, 3Н), 3.07 (т, 1Н), 2.95 (з, 2Н), 2.07 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.35 (т, 2Н), 1.24 (з, 9Н).
Гидантоин 146с (80 мг, 0.21 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (85 мл, 0.21 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл), что дает соединение 146б (42 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета, которое метилируют, что дает соединение 146е (30 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.31 (з, 1Н), 7.13 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.76 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.43 (з, 3Н), 3.26 (т, 1Н), 3.21 (т, 2Н), 2.94 (з, 3Н), 2.59 (з, 3Н), 1.77-1.81 (т, 2Н), 1.81-1.99 (т, 2Н), 1.26-1.31 (т, 2н), 1.31-1.41 (т, 2Н), 1.26 (з, 9Н).
Наконец, соединение 146е (30 мг, 0.073 ммоль) превращают в соединение 146 (1.7 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.271 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т^=394 [М+Н]+.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц): δ 7.14 (б, 1=8 Гц, 2Н), 6.87 (з, 1Н), 3.38 (з, 3Н), 3.24 (т, 1Н), 2.96 (з, 3Н), 2.78 (з, 2Н), 1.83-1.91 (т, 2Н), 1.72-1.83 (т, 2Н), 1.45-1.72 (т, 2Н), 1.28-1.45 (т, 2Н), 1.18 (з, 9Н).
- 133 020875
По аналогии с синтезом соединения 145 соединение 147а (500 мг, 1.6234 ммоль) связывается с соединением 147А (11.2 г, 56.08 ммоль), что дает соединение 147Ь (370 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 147Ь (370 мг, 1.1491 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 147с (100 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
Гидантоин 147с (50 мг, 0.1276 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (58 мг, 0.1531 ммоль), что дает соединение 147б (35 мг, 34%), которое метилируют, что дает соединение 147е (27 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
Наконец, соединение 147е (27 мг, 0.06193 ммоль) превращают в соединение 147 (13.0 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.036 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=405.9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.36 (т, 2Н), 7.23 (к, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 3.38 (к, 3Н), 3.23-3.07 (т, 6Н), 3.79-3.88 (т, 1Н), 1.94-2.14 (т, 4Н), 1.56-1.93 (т, 7Н), 1.23-1.55 (т, 5Н).
Пример 112. Синтез соединения 148.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают алкин 148а (6 мг, 0.016 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют Рб/С (< 1 мг) и баллон, содержащий Н2, присоединяют к колбе. Реакционную атмосферу продувают дважды с помощью Н2 и затем и дают перемешаться при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давление. Сырое вещество очищают с помощью ВЭЖХ (ОПкоп, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% ТРА в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт соединение 148 (2.7 мг, 0.007 ммоль, 44%).
ЖХ-МС: М+Н=382.1.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.26-7.21 (т, 2Н), 7.02 (к, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.19 (к, 3Н), 3.12 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 1.99-1.83 (т, 3Н), 1.47-1.28 (т, 9Н), 0.67 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н) ррт.
- 134 020875
К смеси, содержащей соединение 149а и соединение 149А (4 г, 13.6 ммоль, 60% чистота), в СН3С№ (40 мл) добавляют Ад20 (9.5 г, 40.8 ммоль) и М§§04 (10 г) при комнатной температуре. После чего смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, к упомянутому выше раствору по каплям добавляют ЕЙ (42 г, 172 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 40°С. Смесь фильтруют и фильтрат сушат над №2804 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 2, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=30: от 1 до 5:1, что дает соединение 149Ь (0.81 г, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.75-7.81 (з, 1Н), 7.50-7.55 (ά, 1Н), 7.25-7.28 (т, 1Н), 3.46-3.54 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 1Н), 2.85-2.90 (з, 2Н), 2.00-2.09 (т, 2Н), 1.55-1.62 (т, 2Н), 1.20-1.40 (т, 4Н), 1.10-1.19 (ΐ, 3Н).
Методика получения соединения 149.
По аналогии с синтезом соединения 145 соединение 149Ь (0.8 г, 2.48 ммоль) связывается с соединениемм 149В (2 мл, избыточный) в атмосфере азота, что дает соединение 149с (0.51 г, 67%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.67 (з, 1Н), 7.52-7.49 (ά, >8 Гц, 1Н), 7.29 (ά, >7.6 Гц, 1Н), 3.53-3.45 (т, 2Н), 3.32-3.25 (т, 1Н), 2.93 (з, 2Н), 2.11-2.03 (т, 2Н), 1.73-1.65 (т, 2Н), 1.42-1.27 (т, 5Н), 1.17-1.12 (т, 3Н), 0.83 (т, 2Н), 0.74 (т, 2Н).
Соединение 149с (0.51 г, 1.65 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 149ά (160 мг, 25%) в виде твердого вещества серого цвета.
Ή ЯМР (ИМ§0-й6, 400 МГц): δ 10.75 (з, 1Н), 8.39 (з, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 6.99 (з, 1Н), 3.43-3.39 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 2.99-2.86 (т, 2Н), 1.97 (т, 1Н), 1.78 (т, 2Н), 1.49 (т, 1Н), 1.36-1.14 (т, 5Н), 1.07-1.02 (т, 3Н), 0.87-0.82 (т, 2Н), 0.73-0.68 (т, 2Н).
И соединение 149ά (130 мг, 0.34 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (139 мг, 0.34 ммоль) в толуоле (8 мл), что дает соединение 149е (100 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.03 (з, 1Н), 7.27 (ά, >7.6 Гц, 1Н), 7.14 (ά, >7.6 Гц, 1Н), 7.09 (з, 1Н), 3.48-3.43 (т, 2Н), 3.18-3.13 (т, 1Н), 3.09-2.96 (т, 2Н), 2.10 (з, 1Н), 2.01-1.89 (т, 3Н), 1.40-1.23 (т, 5Н),
1.13 (т, 3Н), 0.80 (т, 2Н), 0.72 (т, 2Н).
Соединение 149е (100 мг, 0.25 ммоль) диметилируют с помощью Ме1 (2 мл, избыточный), что дает соединение 149Г (85 мг, 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.18 (ά, >10 Гц, 1Н), 7.12 (ά, >7.6 Гц, 1Н), 6.77 (з, 1Н), 3.46-3.40 (т,
- 135 020875
2Н), 3.16-3.09 (т, 2Н), 2.99-2.95 (т, 1Н), 2.93 (к, 3Н), 2.58 (к, 3Н), 1.92-1.78 (т, 3Н), 1.65 (т, 1Н), 1.50 (т, 1Н), 1.38-1.17 (т, 4Н), 1.13-1.06 (т, 4Н), 0.77-0.74 (т, 2Н), 0.72-0.66 (т, 2Н).
Наконец, соединение 1491 (30 мг, 0.071 ммоль) превращают в соединение 149 (8 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.124 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=392.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.13 (т, 2Н), 6.82 (к, 1Н), 3.48-3.43 (т, 2Н), 3.15-3.12 (т, 1Н), 3.032.96 (т, 2Н), 2.93 (к, 3Н), 1.91-1.82 (т, 2Н), 1.74-1.71 (т, 1Н), 1.55-1.45 (т, 1Н), 1.36-1.15 (т, 5Н), 1.121.06 (т, 3Н), 0.79-0.76 (т, 2Н), 0.63-0.57 (т, 2Н).
Пример 114. Синтез соединения 150 и 151.
150 151
По аналогии с синтезом соединения 145 соединение 150а (0.7 г, 2.38 ммоль) связывается с соединениемм 150А (2 мл, избыточный), что дает соединение 150Ь (0.53 г, 79%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.67 (к, 1Н), 7.52-7.49 (бб, 1=8 Гц, 1Н), 7.38-7.26 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 2.94 (к, 2Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.76-1.65 (т, 2Н), 1.50-1.47 (т, 1Н), 1.44-1.31 (т, 5Н), 0.86-0.77 (т, 2Н), 0.76-0.71 (т, 2Н).
Соединение 150Ь (0.53 г, 1.89 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 150с (0.27 г, 41%) в виде твердого вещества серого цвета.
1Н ЯМР (ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 10.74 (к, 1Н), 8.39 (к, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.01 (к, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 2.99-2.88 (т, 2Н), 1.84-1.63 (т, 3Н), 1.57-1.45 (т, 1Н), 1.38-1.16 (т, 5Н), 1.06-0.98 (т, 1Н), 0.87-0.86 (т, 2Н), 0.77-0.69 (т, 2Н).
Смесь соединения 150с (160 мг, 0.46 ммоль), ТВ8С1 (104 мг, 0.69 ммоль) и имидазола (78 мг, 1.15 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (15 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=2:1), что дает соединение 150б (94 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.36-7.34 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.28-7.19 (т, 2Н), 3.64-3.51 (т, 1Н), 3.203.02 (т, 2Н), 2.05-1.86 (т, 2Н), 1.86-1.57 (т, 2Н), 1.55-1.42 (т, 3Н), 1.41-1.21 (т, 2Н), 0.91 (к, 9Н), 0.880.86 (т, 2Н), 0.85-0.79 (т, 2Н), 0.09 (к, 6Н).
Затем соединение 150б (60 мг, 0.129 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (52 мг, 0.129 ммоль) в толуоле (5 мл), что дает соединение 150е (38 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.29-7.26 (т, 1Н), 7.17-7.09 (т, 2Н), 3.49 (т, 1Н), 3.06-2.93 (т, 2Н), 1.95-1.29 (т, 10Н), 0.88-0.76 (т, 11Н), 0.75-0.70 (т, 2Н), 0.01 (к, 6Н).
Соединение 150е (40 мг, 0.083 ммоль) диметилируют с помощью Ме1 (1 мл, избыточный) и К2СО3 (46 мг, 0.33 ммоль) в МеСN (2 мл), что дает соединение 1501 (25 мг, грязный), которое превращают в соединение 150д (20 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Наконец, соединение 150д (20 мг, 0.042 ммоль) в смеси НС1/МеОН (5Ν, 5 мл) перемешивают при
- 136 020875 комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 150 (2.4 мг, 11% по 3 стадиям)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.025 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=364.2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 7.27-7.21 (т, 2Н), 6.95 (5, 1Н), 3.49-3.41 (т, 1Н), 3.09 (5, 2Н), 3.06 (5,
3Н), 1.94-1.77 (т, 3Н), 1.62-1.24 (т, 7Н), 0.91-0.83 (т, 2Н), 0.73-0.67 (т, 2Н); и соединение 151 (2.3 мг, 10% по 3 стадиям)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.073 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=364.2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.28-7.21 (т, 2Н), 6.98 (5, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 3.15-3.03 (т, 5Н), 1.981.89 (т, 1Н), 1.82-1.60 (т, 5Н), 1.57-1.39 (т, 2Н), 1.12-1.04 (т, 1Н), 0.91-0.81 (т, 2Н), 0.73-0.68 (т, 2Н).
К раствору соединения 152а (300 мг, 0.8 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют К2С03 (220 мг, 0.95 ммоль) и 2-иодпропан (160 мг, 0.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 152Ь (300 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 152с.
Суспензию соединения 152Ь (120 мг, 0.3 ммоль) и реагента Лоуссона (240 мг, 0.6 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 150°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 152с в виде твердого вещества желтого цвета (63 мг, 50%).
Методика получения соединения 152.
Раствор соединения 152с (40 мг, 0.09 ммоль), 1-Ви00Н (180 мг, 1.9 ммоль) и Ν^ΉΘ (1 мл) в ΕΐОН (4 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (СН2С12:СН3ОН=15:1), что дает соединение 152 (23 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Суспензию соединения 152 (20 мг, 0.05 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (10 мг, 0.06 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (5 мг) и С52С03 (0.1 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 153 (7.9 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.79 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=452.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.60-7.67 (й, 2Н), 7.50-7.56 (й, 1Н), 7.45-7.50 (й, 2Н), 7.43-7.48 (т, 1Н), 7.35-7.38 (5, 1Н), 4.27-4.35 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.14-3.25 (т, 3Н), 1.94-2.13 (т, 3Н), 1.33-1.53 (т, 11Н).
- 137 020875
Пример 117. Синтез соединения 154.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (10 мг, 0.024 ммоль) связывается с 3цианофенилбороновой кислотой (4 мг, 0.024 ммоль), что дает соединение 154 (4.3 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.71 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=443 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.94 (з, 1Н), 7.88-7.90 (т, 2Н), 7.66-7.70 (т, 1Н), 7.57-7.63 (т, 2Н), 7.42-7.45 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.26 (з, 1Н), 4.20-4.28 (т, 1Н), 3.37 (з, 3Н), 3.08-3.20 (т, 3Н), 1.91-2.08 (т, 3Н), 1.64-1.66 (т, 1Н), 1.30-1.45 (т, 10Н).
Пример 118. Синтез соединения 155.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (10 мг, 0.024 ммоль) связывается с 3трифторметил-5-пиридинбороновой кислотой (6 мг, 0.024 ммоль), что дает соединение 155 (5.3 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.71 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=487 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.04 (з, 1Н), 8.86 (з, 1Н), 8.55 (з, 2Н), 7.66-7.68 (т, 1Н), 7.50-7.52 (6, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.15 (з, 1Н), 4.21-4.26 (т, 1Н), 3.37 (з, 3Н), 3.11-3.22 (т, 3Н), 1.94-2.10 (т, 3Н), 1.61-1.70 (т, 1Н), 1.31-1.47 (т, 10Н).
Пример 119. Синтез соединения 156.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (10 мг, 0.024 ммоль) связывается с соединениемм 156А (17 мг, 0.0714 ммоль), что дает продукт соединение 156 (6 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.977 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=444 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 9.06 (з, 1Н), 8.87 (з, 1Н), 8.46 (з, 1Н), 7.76 (6, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.54 (6, 1=7.8 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 3.17 (т, 3Н), 2.01 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 1.52 (т, 3Н), 1.46 (т, 6Н), 1.33 (т, 2Н).
Пример 120. Синтез соединения 157.
К раствору соединения 152 (20 мг, 0.048 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют Р6/С (10 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 157 (3.0 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.935 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=342 [М+Н]+.
- 138 020875
Ή ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ 7.41 (5, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.17 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.29 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.15 (т, 3Н), 2.17-1.99 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.58 (т, 3Н), 1.48-1.23 (т, 8Н).
Пример 121. Синтез соединения 158.
Суспензию соединения 152 (20 мг, 0.048 ммоль), СиСЫ (30 мг, избыток) и Рй(РРЬ3)4 (8 мг) в сухом ДМФА (2 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е!0Ас (10 млх3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Ν;·ι2804 и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 158 (8.0 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ! удерж=0.916 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=367 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.65 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 3.39 (5, 3Н), 3.16 (т, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 2.01-1.89 (т, 2Н), 1.66 (т, 1Н), 1.43 (т, 3Н), 1.38 (т, 4Н), 1.34-1.22 (т, 3Н).
Пример 122. Синтез соединения 159.
В соответствии с аналогичным синтезом соединения 153 соединение 152 (20 мг, 0.047 ммоль) связывается с соединением 159А (12 мг, 0.094 ммоль), что дает соединение 159 (10.6 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ! удерж=1.118 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=4% [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.16 (5, 1Н), 7.95-8.00 (т, 2Н), 7.72-7.75 (т, 2Н), 7.53-7.57 (т, 2Н), 4.29-4.36 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.26-3.27 (т, 1Н), 3.20-3.23 (й, 2Н), 3.19 (5, 3Н), 2.11-2.14 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 1.94-1.97 (т, 1Н), 1.49-1.54 (т, 3Н), 1.45-1.49 (т, 6Н), 1.31-1.41 (т, 2Н).
Пример 123. Синтез соединения 160.
В соответствии с аналогичным синтезом соединения 153 соединение 152 (40 мг, 0.095 ммоль) связывается с соединением 160А (30 мг, 0.19 ммоль), что дает соединение 160 (15.0 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ! удерж=1.026 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=453 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.41 (й, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1=10.0 Гц, 2Н), 7.69 (т, 2Н), 7.58 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.22 (т, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 1.96 (т, 1Н), 1.49 (т, 10Н), 1.37 (т, 1Н).
- 139 020875
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (200 мг, 0.476 ммоль) связывается с соединением 161С (137 мг, 0.714 ммоль), что дает соединение 155 (105 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.164 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=487 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 9.01 (5, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 7.82-7.58 (т, 3Н), 4.33 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.21 (т, 3Н), 2.17-1.94 (т, 3Н), 1.57 (т, 10Н), 1.37 (т, 1Н).
19Р ЯМР (С1);О1) 19Р 400 МГц): δ -63.915.
Соединение 155 (50 мг) отделяют с помощью СФХ, что дает соединение 162 (10.30 мг)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.169 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=487 [М+Н]+, СФХ: ΐ удерж.=5.16 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%;
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 9.04 (5, 1Н), 8.86 (5, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.68 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.51 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.17 (т, 3Н), 2.09 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.66 (т, 1Н), 1.47 (т, 4Н), 1.38 (т, 4Н), 1.31 (т, 2Н);
19Р ЯМР (С1МОП 19Р 400 МГц): δ -63.96, и соединение 161 (11.30 мг) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.169 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=487 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж=6.77 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%;
Ή ЯМР (С1МОП. 400 МГц): δ 9.06 (5, 1Н), 8.87 (5, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.68 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 4.23 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.18 (т, 3Н), 2.10 (т, 1Н), 1.95 (т, 2Н), 1.67 (т, 1Н), 1.46 (т, 4Н), 1.39 (т, 4Н), 1.30 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1МОП 19Р 400 МГц): δ -63.96.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 163А (12 мг, 0.071 ммоль), что дает соединение 163 (10.0 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.973 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=453 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1МОП. 400 МГц): δ 8.77 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.73 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.55 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.24 (т, 3Н), 2.17 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 1.53-1.45 (т, 10Н), 1.38 (т, 1Н).
- 140 020875
Пример 126. Синтез соединения 164.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 164А (14 мг, 0.095 ммоль), что дает соединение 164 (5.1 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.990 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=437 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 300 МГц): δ 8.69 (к, 1Н), 8.47 (к, 1Н), 7.96 (б, 1=10.2 Гц, 1Н), 7.73 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.62 (к, 1Н), 7.53 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 3.39 (к, 3Н), 3.19 (т, 3Н), 2.13 (т, 1Н), 2.08-1.91 (т, 2Н), 1.58-1.45 (т, 10Н), 1.36 (т, 1Н).
19Р ЯМР (СП3ОП 19Р 400 МГц): δ -128.30.
В колбу, оснащенную обратным холодильником и баллоном с азотом, загружают смесь соединения 165а (0.50 г, 1.4 ммоль), реагент Лоуссона (0.60 г, 1.5 ммоль) в толуоле (30 мл) и нагревают при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x40 мл). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфирЖЮАс (от 20:1 до 5:1), что дает соединение 165Ь (0.34 г, 64%) с чистотой 80% в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.94 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=381.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 165с.
В колбу загружают соединение 165Ь (40 мг, 0.11 ммоль), 2-иодпропан (75 мг, 0.44 ммоль), К2СО3 (0.10 г, 0.72 ммоль) и ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Осадок фильтруют и промывают с помощью СН2С12 (10 мл), фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12 (50 мл). Смесь промывают рассолом (2x20 мл). Отделенный органический слой сушат над №ЦО4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 165с (40 мг, 78% сырой, что дает) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 165.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 165с (40 мг, 0.086 ммоль), ΝΉ4Ι (0.10 г, 0.69 ммоль) и раствор ΝΉ3 в этаноле (2 мл). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 165 (19.0 мг, 54.3%) с чистотой 99% в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.75 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=406.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.30-7.35 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10-7.15 (к, 1Н), 4.20-4.30 (т, 1Н), 3.30-3.35 (к, 3Н), 3.10-3.20 (т, 2Н), 3.00-3.10 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 1.20-1.50 (т, 11Н), 0.80-0.90 (т, 2Н), 0.60-0.70 (т, 2Н).
- 141 020875
Пример 128. Синтез соединения 166.
о
166
Методика получения соединения 166Ь.
К раствору соединения 166а (263 мг, 0.62 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют соединение 166А (190 мг, 0.75 ммоль), РФС12(Фрр£) (79 мг), КОАс (182.3 мг, 1.86 ммоль), смесь подвергают микроволновому излучению при 100°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐОАс=1:1), что дает соединение 166Ь (238.9 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 166с.
К соединению 166Ь (238.9 мг, 0.51 ммоль) в колбе объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют соединение 3А (50 мг, 0.255 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), Ск2СО3 (2Ν, 0.38 мл, 0.765 ммоль) и РФ(РРЬ3)2С12 (10 мг). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере Ν2 в СЕМ микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐОАс=1:1), что дает соединение 166с (100 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 166Ф.
Суспензию соединения 166с (100 мг, 0.22 ммоль) и реагент Лоуссона (88 мг, 0.22 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают 130°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и очищают с помощью препаративной ТСХ используя смесь петролейный эфирПЮАсМЛ, что дает соединение 166Ф (56 мг, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 166.
К раствору соединения 166Ф (56 мг, 0.12 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и ИН4ОН (0.6 мл) добавляют ΐ-ВиООН (346 мг, 2.4 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и ΕΐОАс (3x10 мл) и органический слой сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 166 (5.8 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.014 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=457 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.60 (Ф, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.41 (Ф, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.00 (ΐ, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 3.26 (к, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.15 (т, 2Н), 1.99 (т, 4Н), 1.85 (т, 2Н), 1.40 (т, 3Н), 1.36 (т, 7Н), 1.21 (т, 1Н).
- 142 020875
Пример 129. Синтез соединения 167.
Раствор соединения 166 (14 мг, 0.03 ммоль) и Ρά/С (3 мг) в МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют СН2С12 (20 мл), фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (0.1% ΤΡΑ в качестве добавки), что дает соединение 167 (3.0 мг, 21%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.917 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=461 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 8.82 (5, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 4.36 (т, 2Н), 3.46 (5, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.15 (т, 2Н), 2.86 (т, 2Н), 2.14 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 1.79 (т, 2Н), 1.54 (т, 4Н), 1.48 (т, 6Н), 1.37 (т, 1Н), 1.05 (т, 3Н).
Пример 130. Синтез соединения 168.
По аналогии с синтезом соединения 166 соединение 166Ь (100 мг, 0.213 ммоль) связывается с соединением 168А (103 мг, 0.426 ммоль), что дает соединение 168а (60 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.326 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=503.1, 506.0 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СО3СК 400 МГц): δ 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.28-7.29 (т, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 4.07-4.15 (т, 1Н), 3.18 (5, 3Н), 2.97-3.05 (т, 3Н), 2.07-2.10 (т, 2Н), 1.74-1.83 (т, 6Н), 1.23-1.27 (т, 6Н).
Соединение 168а (114 мг, 0.227 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (92 мг, 0.227 ммоль), что дает соединение 168Ь (80 мг, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.401 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=519.0, 521.0 [М+Н]+.
Соединение 168Ь (80 мг, 0.154 ммоль) затем превращают в соединение 168 (3.4 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.070 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=502.0 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 7.53-7.56 (άά, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.41-7.41 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.32-7.34 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.29-7.30 (ά, 1=1.6 Гц, 2Н), 4.19-4.25 (т, 1Н), 3.27 (5, 3Н), 3.01-3.12 (т, 3Н), 1.99-2.02 (т, 1Н), 1.81-1.93 (т, 2Н), 1.38-1.43 (т, 6Н), 1.18-1.36 (т, 5Н).
Пример 131. Синтез соединения 169.
Из раствора, содержащего соединение 168 (45 мг, 0.09 ммоль) и соединение 169А (89 мг, 0.27 ммоль), в толуоле (1 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Ρά(ΡΡΕ3)2Ο2 (5 мг). Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин
- 143 020875 в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток. Остаток распределяют между ΕΐΟΑс (50 мл) и водным раствором СзР (4 М, 50 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (2х50 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2х50 мл), сушат над безводным Να2δΟ.4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ дают соединение 169 (3.4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.114 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=462.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΡΌ^ΟΩ, 400 МГц): δ 7.91-7.93 (бб, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 7.51-7.53 (б,
1=7.6 Гц, 1Н), 4.30-4.37 (т, 1Н), 3.38 (з, 3Н), 3.19-3.28 (т, 3Н), 2.03-2.13 (т, 4Н), 1.94-1.98 (т, 2Н), 1.481.54 (т, 3Н), 1.33-1.42 (т, 8Н).
По аналогии с синтезом соединения 166 соединение 166Ь (50 мг, 0.107 ммоль) связывается с соединением 170А (52 мг, 0.213 ммоль), что дает соединение 170а (40 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.260 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=504.1, 506.1 [М+Н]+.
Соединение 170а (100 мг, 0.20 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (81 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 170Ь (80 мг, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.593 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=522.2 [М+Н]+.
Соединение 170Ь (80 мг, 0.154 ммоль) затем превращают в соединение 170 с чистотой 60% (60 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета. 15 мг продукта дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 170 (5.3 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.044 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=503.1, 505.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.93-7.95 (бб, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.86 (з, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.52-7.54 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.29-4.35 (т, 1Н), 3.37 (з, 3Н), 3.20-3.27 (т, 3Н), 2.10-2.13 (т, 1Н), 1.94-2.03 (т, 2Н), 1.521.54 (т, 3Н), 1.47-1.50 (т, 3Н), 1.32-1.39 (т, 5Н).
Пример 133. Синтез соединения 171.
По аналогии с синтезом соединения 169 соединение 170 (50 мг, 0.1 ммоль) связывается с соединением 171А (99 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 171 (9.4 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.158 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=463.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.40-7.42 (бб, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.20-7.22 (б, 1=9.6 Гц, 2Н), 7.12 (з, 1Н), 7.06 (з, 1Н), 4.10-4.14 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н), 3.01-3.06 (т, 1Н), 2.91-2.99 (т, 2Н), 1.92-1.94 (т, 1Н), 1.87-1.89 (т, 3Н), 1.80-1.83 (т, 2Н), 1.45-1.52 (т, 1Н), 1.29-1.33 (т, 3Н), 1.19-1.27 (т, 5Н), 1.13-1.17 (т, 2Н).
- 144 020875
Пример 134. Синтез соединения 172.
О—
172ί 172
Методика получения соединения 172Ь.
Смесь соединения 172а (1 г, 4.22 ммоль), соединение 172А (474 мг, 4.22 ммоль), СФ (241 мг, 1.27 ммоль), Εΐ3Ν (1.4 г, 13.9 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (244 мг, 0.21 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как его экстрагируют с помощью СН2С12 (3x100 мл) и воды (200 мл). Органический слой сушат, упаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан:ΕΐОАс=100:1), что дает соединение 172Ь (200 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8.48 (й, 1=12.4 Гц, 2Н), 7.74 (ΐ, 1=2.0 Гц, 1Н), 2.00 (к, 3Н).
Методика получения соединения 112й.
К раствору соединения 172с (120 мг, 0.31 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют соединение 172В (93.3 мг, 0.37 ммоль), РйС12(йррГ) (36 мг), КОАс (91.1 мг, 0.93 ммоль), смесь подвергают микроволновому излучению при 100°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐОАс=3:1), что дает соединение 172й (100 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 172е.
К РйС12(РРЬ3)2 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют соединение 172й (224.6 мг, 0.51 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и соединение 172Ь (50 мг, 0.225 ммоль), Ск2СО3 (2Ν, 0.38 мл, 0.765 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере Ν2 под действием микроволнового излучения в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐОАс=1:1), что дает соединение 172е (100 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 172Г.
Суспензию соединения 172е (49 мг, 0.11 ммоль) и реагента Лоуссона (46 мг, 0.11 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают при 140°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐОАс=3:1), что дает соединение 172Г (30 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 172.
К раствору соединения 172Г (30 мг, 0.067 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и ЯН4ОН (0.6 мл) добавляют ΐ-ВиООН (128 мг, 1.35 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и ΕΐОАс (3x10 мл), органический слой сушат над №ШО3 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 172 (13.4 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=429 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.72 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.53 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.13 (к, 1Н), 7.71 (т, 1Н),
7.55 (т, 2Н), 3.50 (к, 3Н), 3.25 (т, 1Н), 3.22 (к, 3Н), 3.15 (т, 2Н), 2.11 (к, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1.43 (т, 6Н).
- 145 020875
Пример 135. Синтез соединения 173.
Методика получения соединения 173с.
К раствору соединения 173а (30 мг, 0.08 ммоль) в СН3СК (2 мл) добавляют К2С03 (22.3 мг, 0.16 ммоль) и соединение 173Ь (9.6 мг, 0.08 ммоль), смесь перемешивают при 80°С в течение 15 мин в микроволновой печи, осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 173с (23 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.19 (ά, >8.0 Гц, 1Н), 6.75 (т, >8.4 Гц, 1Н), 6.54 (з, 1Н), 4.25-4.22 (т, 1Н), 3.67-3.65 (ά, >6.8 Гц, 2Н), 3.44 (з, 3Н), 3.04-2.91 (т, 2Н), 2.91-2.87 (т, 1Н), 2.0-1.90 (т, 2Н), 1.491.39 (т, 6Н), 1.39-1.32 (т, 1Н), 1.26-1.18 (ά, 1=6.0 Гц, 6Н), 0.68-0.58 (т, 2Н), 0.38-0.27 (т, 2Н).
Методика получения соединения 173ά.
К раствору соединения 173с (23 мг, 0.055 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (24.7 мг, 0.06 ммоль) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 40 мин. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 173ά (15 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.504 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=429.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 173.
К раствору соединения 173ά (15 мг, 0.035 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляют 1-Ви00Н (0.5 мл) и МН3Ш2О (1.5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, завершение реакции определяют с помощью ЖХ-МС. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 173 (3.0 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.867 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=412.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.18 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.83 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.51 (з, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 3.78 (ά, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.35 (з, 3Н), 3.15-3.04 (т, 1Н), 3.04-2.93 (т, 2Н), 2.10-1.90 (т, 3Н), 1.56-1.53 (т, 1Н), 1.53-1.44 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.44-1.39 (ά, 1=8.0 Гц, 3Н), 1.39-1.37 (т, 1Н), 1.37-1.22 (т, 4Н), 0.60-0.58 (т, 2Н), 0.33-0.32 (т, 2Н).
Пример 136. Синтез соединения 174 и 175.
Методика получения соединения 174Ь.
К раствору соединения 174а (150 мг, 0.41 ммоль) в безводном Ο4^Ν (10 мл) добавляют К2С03 (115.6 мг, 0.82 ммоль) и бромметилциклопропан (62.6 мг, 0.46 ммоль). Результирующую суспензию перемешивают при 60°С в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петро- 146 020875 лейный эфир:этилацетат=3:1, что дает соединение 174Ь (100 мг, 55%);
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.216 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΈδΙ) ιη/ζ=41.3.2 [М+Н]+.
Методика получения соединений 174 и 175.
Аналогичный метод синтеза соединения 173 применяют для данного синтеза и соединение 174Ь (100 мг, 0.24 ммоль) дает соединение 174с (67 мг, 65%), которое превращают в соединение 173. Препаративная СФХ дает соединение 174 (12.8 мг, 11%);
ЖХ-МС: ΐ удерж =0.988 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΈδΙ) ιη/ζ=412.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж.=6.26 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=100%;
1Н ЯМР |С1И)1), 400 МГц): δ 7.25-7.08 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.90-6.82 (44, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 6.46 (к,
1Н), 4.40-4.10 (т, 1Н), 3.80-3.74 (4, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.14 (т, 1Н), 3.10-2.90 (т, 2Н), 2.10-2.01 (т, 1Н), 2.01-1.85 (т, 2Н), 1.60-1.50 (т, 1Н), 1.50-1.40 (4, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.40-1.35 (4, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.351.15 (т, 5Н), 0.70-0.50 (т, 2Н), 0.40-0.30 (т, 2Н), и соединение 175 (10.0 мг, 15%);
ЖХ-МС: ΐ удерж =0.992 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΈδΙ) ιη/ζ=412.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж.=7.76 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=98%;
1Н ЯМР ι(ΊΜ)Ι), 400 МГц): δ 7.13-7.06 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.83-6.74 (44, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 6.44 (к,
1Н), 4.20-4.00 (т, 1Н), 3.70-3.60 (4, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 3.10-3.01 (т, 1Н), 3.00-2.81 (т, 2Н), 2.001.91 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.50-1.35 (т, 1Н), 1.35-1.30 (4, 1=6.4 Гц, 3Н), 1.30-1.25 (4, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.25-1.05 (т, 1Н), 1.10-1.00 (т, 4Н), 0.60-0.40 (т, 2Н), 0.30-0.11 (т, 2Н).
К раствору соединения 176а (500 мг, 2.02 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют К2СО3 (559 мг, 4.04 ммоль) и соединение 176А (516.6 мг, 2.22 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакцию добавляют Н2О (10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №ь5О4 и концентрируют, что дает соединение 176Ь (400 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 7.34 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.27 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 4.33 (44, 1=8.0, 40.4 Гц, 2Н), 3.43 (к, 3Н), 3.18-3.22 (т, 1Н), 2.96 (к, 2Н), 1.97-2.06 (т, 2Н), 1.73-1.85 (т, 2Н), 1.45-1.52 (т, 2Н), 1.34-1.45 (т, 2Н).
Методика получения соединения 176.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для ацилгуанидина Ι-6, описанного в примере Ι-2, соединение 176Ь (400 мг, 1.21 ммоль), конденсируют в гидантоин 176с (80 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.080 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗР) ιη/ζ=.399.1 [М+Н]+.
Соединение 176с (50 мг, 0.12 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (50.7 мг, 0.12 ммоль), что дает соединение 1764 (25 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.250 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΈδΙ) ιη/ζ=415.1 [М+Н]+.
Соединение 1764 (25 мг, 0.06 ммоль) затем диалкилируют с помощью 2-иодпропана (40.7 мг, 0.24 ммоль), что дает соединение 176е (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 147 020875
ЖХ-МС: 1 удерж=1.726 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=499.2 [М+Н]+.
Наконец, соединение 176е (15 мг, 0.03 ммоль) превращают в соединение 176 (0.8 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 694-139-1 1 удерж = 1.936 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=440.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.27 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.94 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 4.50 (йй,
1=6.4, 8.4 Гц, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.07-3.15 (т, 1Н), 2.98-3.03 (т, 2Н), 1.98-2.05 (т, 4Н), 1.89 (т, 2Н), 1.54 (й, 1=11.2 Гц, 3Н), 1.45 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.27-1.32 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ -75.806.
Пример 138. Синтез соединения 177.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанного в примере 27, соединение 1-6 (30 мг, 0.076 ммоль) связывается с соединением 177А (24 мг, 0.153 ммоль), что дает соединение 177 (15 мг, выход 47%).
ЖХ-МС: 1 удерж=1.025 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=424.0.1 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СШОП 400 МГц): δ 7.58 (5, 2Н), 7.47 (т, 2Н), 7.13-7.39 (т, 3Н), 3.28 (5, 3Н), 3.05-3.17 (т, 6Н), 1.92-2.07 (т, 2Н), 1.81 (й, 1Н), 1.19-1.45 (т, 5Н).
Пример 139. Синтез соединения 178.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение 1-6 (25 мг, 0.06 ммоль) связывается с соединением 178А (21 мг, 0.12 ммоль), что дает соединение 178 (9.1 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.012 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=442.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С'П3ОП. 400 МГц): δ 7.56 (т, 1Н), 7.37-7.43 (т, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 3.24 (5, 3Н), 2.96-3.07 (т, 3Н), 2.93 (5, 3Н), 1.74-1.93 (т, 3Н), 1.51 (т, 1Н), 1.17-1.30 (т, 4Н).
Пример 140. Синтез соединения 179.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение 1-6 связывается с соединением 179А (17 мг, 0.103 ммоль), что дает соединение 179 (5.6 мг, выход 25%).
ЖХ-МС: 1 удерж=0.956 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=433.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.91 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.13 (5, 1Н), 3.28 (5, 3Н), 3.17 (т, 3Н), 2.94 (5, 3Н), 2.01-1.84 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.57 (т, 1Н), 1.42-1.17 (т, 4Н).
- 148 020875
Пример 141. Синтез соединения 180.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 связывается с соединением 180А (32 мг, 0.128 ммоль), что дает соединение 180 (4.4 мг, выход 20%).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.056 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=440.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.19 (з, 2Н), 8.02 (з, 1Н), 7.55-7.53 (т, 1Н), 7.38-7.36 (б, 1=8.0 Гц, 1Н),
7.25 (з, 1Н), 3.43-3.32 (т, 3Н), 3.26-3.22 (т, 2Н), 3.08-3.05 (т, 1Н), 2.97 (з, 3Н), 1.95-1.87 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.56-1.52 (т, 1Н), 1.35-1.29 (т, 2Н), 1.23-1.20 (т, 2Н).
Пример 142. Синтез соединения 181.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 181А (21.2 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 181 (5.6 мг, выход 25%).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.035 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=476.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7.69-7.57 (т, 3Н), 7.46-7.40 (т, 2Н), 7.25 (з, 1Н), 3.36 (з, 3Н), 3.22-3.08 (т, 3Н), 3.05 (з, 3Н), 2.04-1.85 (т, 3Н), 1.72-1.63 (т, 1Н), 1.46-1.18 (т, 4Н).
Пример 143. Синтез соединения 182.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 182А (19 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 182 (1.56 мг, выход 7%).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.071 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=458.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.38-7.31 (т, 4Н), 7.23 (з, 1Н), 7.11 (з, 1Н), 3.29 (з, 3Н), 3.18 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.04 (т, 5Н), 1.85-1.98 (т, 3Н), 1.45 (т, 1Н), 1.34 (т, 2Н), 1.27 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 183А (16 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 183 (3.8 мг, выход 18%).
- 149 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.989 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=426.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.58 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.42 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.21 (т, 3Н), 6.90 (т, 1Н),
3.39 (з, 3Н), 3.16 (т, 3Н), 3.08 (з, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.88 (т, 1Н), 1.69 (т, 1Н), 1.29-1.45 (т, 4Н).
Пример 145. Синтез соединения 184.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение 1-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 184А (13 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 184 (3.9 мг, выход 20%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.737 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=391.0 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.76 (з, 1Н), 7.49 (6, 1=3.6 Гц, 1Н), 8.06 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.59-7.44 (т, 3Н), 7.25 (з, 1Н), 3.37 (з, 5Н), 3.11-3.22 (т, 3Н), 3.05 (з, 3Н), 1.95-2.09 (т, 2Н), 1.86 (т, 1Н), 1.68 (т, 1Н), 1.29-1.42 (т, 4Н).
Пример 146. Синтез соединения 185.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение 1-6 (25 мг, 0.064 ммоль) связывается с соединением 185А (24 мг, 0.13 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), что дает соединение 185 (15 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.072 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=459.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.10 (з, 1Н), 8.88 (з, 1Н), 8.39 (з, 1Н), 7.79 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.58 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.38 (з, 3Н), 3.12-3.29 (т, 6Н), 2.11 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н), 1.33-1.50 (т, 5Н).
Пример 147. Синтез соединения 186.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение 1-6 (25 мг, 0.064 ммоль) соединяется с соединением 186А (15 мг, 0.095 ммоль), что дает соединение 186 (7.2 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.969 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=419.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7.65-7.62 (6, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.46-7.43 (6, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.34 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.16 (ΐ, 1=8.1 Гц, 2Н), 6.90 (6, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.84 (з, 3Н), 3.52 (з, 3Н), 3.20 (з, 6Н), 3.06-1.82 (т, 3Н), 1.49-1.39 (т, 5Н).
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение 1-6 (20 мг, 0.05 ммоль) связывается с соединением 187А (15.7 мг, 0.10 ммоль), что дает соединение 187 (2 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 150 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.047 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=425.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 8.70 (5, 1Н), 7.48-8.49 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.61-7.63 (т, 1Н), 7.52-7.60 (т, 1Н), 7.42-7.44 (т, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 3.05-3.10 (т, 1Н), 1.90-2.05 (т, 2Н), 1.75-1.80 (т, 1Н), 1.30-1.42 (т, 4Н), 1.15-1.25 (т, 1Н).
Пример 149. Синтез соединения 188.
Ι-β 1МА 158
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 (20 мг, 0.052 ммоль) связывается с соединением 188А (7 мг, 0.052 ммоль), что дает продукт соединение 188 (10.0 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=3.580 мин в 7-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=409.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 8.72 (5, 1Н), 8.48 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.75 (йй, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 3.8043 (5, 3Н), 3.26-3.38 (т, 6Н), 2.00-2.15 (т, 2Н), 1.90 (т, 1Н), 1.32-1.52 (т, 5Н).
Пример 150. Синтез соединения 189.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 189А (18 мг, 0.13 ммоль), что дает соединение 189 (2.9 мг, 14%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.922 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=409.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 8.07-8.06 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.94-7.90 (т, 1Н), 7.43-7.41 (й, 1=8.0 Гц,
1Н), 7.36-7.28 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.12 (5, 1Н), 3.26-3.23 (5, 3Н), 3.12-3.05 (т, 3Н), 3.02-2.96 (5, 3Н), 1.95-1.76 (т, 4Н), 1.58-1.51 (ΐ, 1Н), 1.37-1.27 (т, 1.5Н), 1.21-1.16 (т, 1.7Н).
Пример 151. Синтез соединения 190.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение Ι-6 (20 мг, 0.05 ммоль) связывается с соединением 190А (12 мг, 0.08 ммоль), что дает соединение 190 (8 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.846 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=421.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (метанол-й6, 400 МГц ТМ8): δ 8.20 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.78 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.53 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.32 (Ьг, 1Н), 7.17 (Ьг, 1Н), 4.00 (5, 3Н), 3.37 (5, 3Н), 3.25-3.23 (т, 4Н), 3.01 (5, 1Н), 2.88 (5, 1Н), 2.11-2.05 (т, 2Н), 1.91-1.88 (т, 1Н), 1.53-1.31 (т, 5Н).
Пример 152. Синтез соединения 191.
К суспензии соединения Ι-6 (39.1 мг, 0.1 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (11.2 мг, 0.13 ммоль), К3Р04 (75 мг, 0.35 ммоль) и трициклогексилфосфина (5.6 мг, 0.02 ммоль) в толуоле и воде (3 мл/100 мкл) добавляют Рй(0Ас)2 (3.0 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере Ν2, результирующую смесь нагревают в герметизируемой трубке при 100°С в течение 1 дня. Поле охлаждения до комнатной температуры
- 151 020875 смесь экстрагируют с помощью этилацетата (3x10 мл) и промывают рассолом (10 мл). Отделенный органический слой сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 191 (2.3 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.925 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=354.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.07-7.09 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.88-6.90 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.68 (к, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.11 (ΐ, 1=10.8 Гц, 2Н), 3.05 (к, 3Н), 2.90-2.92 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.95-1.72 (т, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 1.32 (т, 3Н), 1.26 (т, 3Н), 0.85 (д, 2Н), 0.55 (д, 2Н).
К Рб(РРЬ3)2С12 (5 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере азота последовательно добавляют соединение Ι-6 (25 мг, 0.06 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), Ск2СО3 (2Ν, 0.09 мл, 0.18 ммоль) и соединение 192А (31.5 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в атмосфере азота в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 192 (5.6 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.958 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=433.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.83 (к, 1Н), 7.70-7.77 (т, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.27 (к, 1Н), 3.26 (к, 3Н), 3.13 (т, 3Н), 3.05 (к, 3Н), 1.81-2.04 (т, 3Н), 1.64 (т, 1Н), 1.25-1.46 (т, 4Н).
По аналогии с синтезом соединения 192 соединение Ι-6 (20 мг, 0.051 ммоль) замещают с помощью боронового эфира 193А (40 мг, 0.153 ммоль), что дает соединение 193 (1.8 мг, выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.999 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=449.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.66 (б, 1=14.4 Гц, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.12 (к, 1Н), 3.28 (к, 3Н), 3.21-3.01 (т, 6Н), 1.95 (т, 3Н), 1.48 (т, 1Н), 1.36 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н).
Соединение Ι-6 (16 мг, 0.041 ммоль) растворяют в ЕЦИ (5 мл) и ЕДИН (1 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают азотом три раза. Добавляют Рб(РРЬ3)2С12 (2 мг, 0.003 ммоль) и Сй (0.57 мг, 0.003 ммоль) в атмосфере азота и систему снова дегазируют. 3-Этинилтиофен (194А) (11 мг, 0.10 ммоль) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз, затем нагревают при 50-60°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) и препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 194 (1.9 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.995 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=420.0 [М+Н]+.
- 152 020875
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.60 (5, 1Н), 7.40-7.46 (т, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.31-7.33 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.17-7.18 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.11-3.17 (т, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 1.93-2.04 (т, 2Н), 1.821.88 (т, 1Н), 1.60-1.63 (т, 1Н), 1.30-1.38 (т, 2Н), 1.24-1.29 (т, 2Н).
Пример 156. Синтез соединения 195.
По аналогии с синтезом соединения 194 соединение Ι-6 (16 мг, 0.041 ммоль) связывается с 1этинилциклопентанолом (195А) (23 мг, 0.204 ммоль), что дает соединение 195 (3.7 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.057 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=422.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.29-7.30 (т, 2Н), 7.02 (5, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 3.14-3.27 (т, 1Н), 3.07-3.11 (т, 2Н), 3.06 (5, 3Н), 1.94-2.03 (т, 6Н), 1.78-1.86 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.27-1.43 (т, 4Н).
К раствору соединения Ι-6 (50 мг, 0.127 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют соединение 196А (120 мг, 0.314 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (10 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 125°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 45 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 196 (3.4 мг, 6.7%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=397.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 8.87 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.56-7.58 (йй, 1=1.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.49-7.50 (5, 1Н), 7.34-7.36 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.21 (5, 3Н), 3.13 (5, 3Н), 3.09-3.11 (т, 1Н), 3.02-3.06 (т, 1Н), 1.89-1.99 (т, 2Н), 1.75-1.78 (т, 1Н), 1.16-1.36 (т, 6Н).
По аналогии с синтезом соединения 196 соединение Ι-6 (25 мг, 0.064 ммоль) связывается с соединением 197А (59 мг, 0.16 ммоль), что дает соединение 197 (1.3 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.948 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=392.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 9.03 (5, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 8.02 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.45 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 3.25 (5, 3Н), 3.17-3.03 (т, 6Н), 1.97 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.381.19 (т, 5Н).
- 153 020875
Пример 159. Синтез соединения 198 и 199.
Методика получения соединения 198Ь.
К раствору соединения 198а (2.65 г, 27 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют !-ВиЫ (2.5 М в гексане, 11.88 мл, 29.7 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при 0°С 30 мин. После охлаждения до -78°С реакционную смесь обрабатывают с помощью н-Ви38пС1 (9.67 г, 8 мл, 29.7 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры в течение более 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (100 мл) и Н2О (80 мл). Слой диэтилового эфира промывают рассолом (80 мл), сушат над безводным Иа2804 и концентрируют. флэшхроматография сырого вещества (А1203, петролейный эфир) дает соединение 198Ь в виде бесцветного масла (9.4 г, 90%).
Методика получения соединения 198с.
Из раствора, содержащего соединение Ι-6 (50 мг, 0.13 ммоль) и соединение 198Ь (246 мг, 0.635 ммоль) в толуоле (4 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРЬ3)2 (5 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между Е!0Ас (10 мл) и водным раствором С5Р (4 М, 8 мл), водный слой экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным Иа2804, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1), что дает соединение 198с (30 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 198 и 199.
Безводный К2С03 (100 мг, 0.7 ммоль) и соединение 198с (30 мг, 0.07 ммоль) суспендируют в МеОН (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в СН2С12 (10 мл), промывают рассолом (2x10 мл) и органический слой сушат над безводным Ν;·ι2804 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 198 (6.80 мг, 29%)
ЖХ-МС: ! удерж=0.890 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=338.1 [М+Н]+;
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.38-7.40 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.29-7.31 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 3.44 (5, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.10-3.18 (т, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 1.80-1.85 (т, 1Н), 1.57-1.65 (т, 1Н). 1.23-1.44 (т, 4Н), и побочный продукт соединение 199 (8.20 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ! удерж=0.815 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=340.1 [М+Н]+;
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.21-7.23 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.14-7.16 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.96 (5, 1Н), 6.56-6.63 (ф 1Н), 5.58-5.62 (й, 1=17.6 Гц, 1Н), 5.05-6.07 (й, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.24 (5, 3Н), 2.88-3.07 (т, 6Н), 1.84-1.94 (т, 2Н), 1.72-1.75 (т, 1Н), 1.47-1.54 (т, 1Н). 1.12-1.35 (т, 4Н).
- 154 020875
К раствору соединения 200а (200 мг, 0.53 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют К2СО3 (116 мг, 1.06 ммоль) и позже МеI (60 мг, 0.53 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой (3 мл), осадок собирают путем фильтрования, промывают водой, сушат в вакууме, что дает соединение 200Ь (160 мг, выход сырого продукта 77%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 2004.
Сырой продукт соединение 200Ь (160 мг 0.41 ммоль), соединение 200с (155 мг, 0.6 ммоль), КОАс (120 мг, 1.2 ммоль) и Р4(РРЬ3)4 (94 мг, 0.08 ммоль) суспендируют в безводном диоксане (2 мл) в атмосфере азота и затем нагревают при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой (5 мл), экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (3x5 мл). Объединенные органические слои сушат над №^О+ фильтруют и концентрируют, что дает сырой продукт 2004, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 200Г.
Сырой продукт соединение 2004 растворяют в диоксане (2 мл) в атмосфере азота. Соединение 200е (96 мг, 0.41 ммоль), Р4(РРЬ3)4 (90 мг, 0.08 ммоль) и позже добавляют С52СО3 (2.0 М водный раствор, 0.5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток очищают на препаративной ТСХ, элюируя ΕΏΑο, что дает соединение 200Г (50 мг, выход 30%, по двум стадиям) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 200д.
Раствор соединения 200Г (28 мг, 0.066 ммоль) и реагент Лоуссона (67 мг, 0.166 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) перемешивают при 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 200д (20 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 200.
Смесь соединения 200д (20 мг, 0.044 ммоль) и ΐ-бутил гидропероксида (122 мг, приблизительно 65% раствор в воде, 0.88 ммоль) в аммиаке (1 мл) и МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, которую очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 200 (5.6 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.826 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=421.1 (М+Н]+.
Ή ЯМР (С1МО12. 400 МГц): δ 7.69-7.71 (4, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.60-7.62 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.43-7.45 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 6.68-6.70 (4, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.60 (5, 3Н), 3.33 (5, 3Н), 3.11-3.21 (ц, 3Н), 3.07 (5, 3Н), 1.93-2.05 (т, 2Н), 1.85-1.88 (т, 1Н), 1.61-1.65 (т, 1Н), 1.36-1.45 (т, 2Н), 1.30-1.33 (т, 2Н).
- 155 020875
По аналогии с синтезом соединения 200 соединение 200Ф связывается с соединением 201а (99 мг, 0.38 ммоль), что дает соединение 201Ь (70 мг, 59%). Соединение 201Ь (70 мг, 0.16 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (64 мг, 0.16 ммоль), что дает соединение 201с (20 мг, 26%), которое превращают в конечный продукт - соединение 201 (3.5 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ УдерЖ =0.887 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т/г=447.3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (метанол-Ф4 400 МГц ТМ8): δ 7.70-7.73 (т, 2Н), 7.60 (к, 1Н), 7.52 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.79 (к, 1Н), 6.72 (Ф, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.38 (к, 3Н), 3.28-3.14 (т, 7Н), 2.11-2.04 (т, 2Н), 1.91-1.88 (т, 1Н), 1.48-1.31 (т, 5Н), 1.20-1.15 (т, 2Н), 0.97-0.95 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 200 соединение 200Ф связывается с соединением 202а (89 мг, 0.38 ммоль), что дает соединение 202Ь (70 мг, 65%). Соединение 202Ь (70 мг, 0.17 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (67 мг, 0.17 ммоль), что дает соединение 202с (25 мг, 33%), которое превращают в конечный продукт соединение 202 (3.5 мг, 14.5%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0-828 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т/г=422.1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (метанол-Ф4, 400 МГц ТМ8): δ 8.32 (к, 1Н), 7.81-7.79 (т, 1Н), 7.68 (к, 1Н), 7.58-7.56 (т, 1Н), 7.18 (к, 1Н), 3.82 (к, 3Н), 3.38 (к, 3Н), 3.26-3.19 (т, 6Н), 2.12-2.05 (т, 2Н), 1.91-1.88 (т, 1Н), 1.52-1.43 (т, 3Н), 1.36-1.25 (т, 2Н).
- 156 020875
Методика получения соединения 203а.
К раствору соединения 200Ь (150 мг, 0.38 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляют н-ВиЫ (2.5 М, 0.48 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Затем добавляют Вц^пС1 (150 мг, 0.45 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение еще 2 ч. Смесь нагревают выше чем до 10°С и гасят путем добавления насыщенного раствора КН4С1 (5 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (2x30 мл). Органические фракции концентрируют, что дает сырое соединение 203а (230 мг, 100% сырой) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 203Ь.
Суспензию соединения 203а (230 мг, 0.4 ммоль), Ρ-ΤΕ^Α-ВΡ4 (170 мг, 0.48 ммоль) и Α§ΟΤ£ (200 мг, 0.8 ммоль) в безводном ацетоне (5 мл) перемешивают при 15°С в течение 20 мин. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (1:1), что дает соединение 203Ь (62 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 203с.
Суспензию соединения 203с (60 мг, 0.18 ммоль) и реагент Лоуссона (77 мг, 0.19 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 203ά (33 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 203.
Раствор соединения 203с (30 мг, 0.085 ммоль), ΐ-ВиООН (0.5 мл), КН3-Н2О (0.5 мл) в ΕΐΟН (2 мл) перемешивают при 10°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 203 (22 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.243 мин в 3-минутной хроматографии, МС ΕδΙ т/ζ 332.2 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 300 МГц): δ 7.20-7.30 (т, 1Н), 6.90-7.00 (т, 1Н), 6.65-6.75 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.353.40 (5, 3Н), 2.90-3.15 (т, 6Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.75-1.85 (т, 1Н), 1.50-1.65 (т, 1Н), 1.20-1.45 (т, 4Н).
’9Р ЯМР (С1ГО1Г 19Р 400 МГц): δ -118.00.
Пример 164. Синтез соединения 204.
К раствору соединения Ι-6 (100 мг, 0.255 ммоль) в МеОН (2 мл) и ^ΜδΟ (6 мл) добавляют ΌΡΡΡ (52 мг, 0.127), Ρά^Αφ2 (31 мг, 0.127 ммоль) и Εΐ3Ν (2 мл). Реакцию нагревают при 80°С в атмосфере СО при давлении 40 ρ5ΐ в течение 24 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 204 (5.0 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.859 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=372 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 8.07 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.52 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 3.37 (5, 3Н), 3.29-3.18 (т, 6Н), 2.07 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 1.46 (т, 4Н), 1.34 (т, 1Н).
Пример 165. Синтез соединения 205.
Методика получения соединения 205а.
Соединение Ι-6 (50 мг, 0.127 ммоль) и Вос2О (42 мг, 0.19 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл), к полученному раствору добавляют ^ΜΑΡ (23 мг, 0.19 ммоль) и Εΐ3Ν (0.04 мл, 0.25 ммоль), реакционную смесь
- 157 020875 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает 205а (30 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 205.
Из раствора, содержащего соединение 205а (47 мг, 0.122 ммоль) и соединение 205А (40 мг, 0.081 ммоль), в толуоле (5 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРЬ3) (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ΕΐОАс (10 мл) и водным раствором СкР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает продукт соединение 205 (0.6 мг, 1%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.130 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=406.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОИ 400 МГц): δ 7.57-7.60 (й, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.44-7.47 (й, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.36 (к, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.18-3.32 (т, 3Н), 3.11 (к, 3Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 1.83-1.89 (т, 1Н), 1.52-1.59 (т, 1Н), 1.261.40 (т, 4Н).
Пример 166. Синтез соединения 206.
К Рй(РРЬ3)2С12 (4 мг) последовательно добавляют соединение 205а (30 мг, 0.06 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл), Ск2СО3 (2 М раствор в воде, 0.15 мл, 0.3 ммоль) и соединение 206А (24 мг, 0.12 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при 120°С в течение 15 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 206 (15.0 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.942 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=468.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СИ3ОП, 400 МГц): δ 8.12 (к, 1Н), 7.90-7.95 (ΐ, 1=8.4, 9.2 Гц, 2Н), 7.67-7.71 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.59-7.61 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.43-7.45 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.28 (к, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.08-3.21 (т, 6Н), 3.05 (к, 3Н), 1.96-2.04 (т, 2Н), 1.85-1.87 (т, 1Н), 1.63-1.67 (ΐ, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.36-1.42 (т, 2Н), 1.29-1.33 (т, 2Н).
Пример 167. Синтез соединения 207.
Соединение 205а (25 мг, 0.051 ммоль) и Ск2СО3 (33 мг, 0.10 ммоль) растворяют в ДМФА (4 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают азотом три раза. Добавляют Рй(ОАс)2 (2 мг, 0.008 ммоль) и РРЬ3 (2 мг, 0.005 ммоль) в атмосфере азота и систему снова дегазируют. Добавляют 2-метилтиазол (207А) (100 мг, 1.0 ммоль) при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз. Реакцию нагревают при 168°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, и растворитель удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) и препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 207 (1.9 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.009 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=411.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОИ 400 МГц): δ 7.84 (к, 1Н), 7.51-7.53 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.36-7.38 (й, 1=7.6 Гц, 1Н),
7.22 (к, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.11-3.18 (т, 3Н), 3.07 (к, 3Н), 2.71 (к, 3Н), 1.96-2.04 (т, 2Н), 1.84-1.91 (т, 1Н), 1.60-1.64 (т, 1Н), 127-1.41 (т, 4Н).
- 158 020875
Пример 168. Синтез соединения 208.
По аналогии с синтезом соединения 206 соединение 205а (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 208А (20 мг, 0.077 ммоль), что дает соединение 208 (4.3 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.951 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=437 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.58 (к, 1Н), 7.32 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22 (к, 1Н), 7.05 (к, 1Н), 3.27 (к, 3Н), 3.11 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 2.99 (к, 3Н), 2.95 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.22 (т, 2Н), 1.9 (т, 2Н), 1.38 (т, 5Н), 1.0 (т, 4Н).
Пример 169. Синтез соединения 209.
Методика получения соединения 209а.
К раствору соединения 205а (100 мг, 0.203 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют по каплям Б(МдВг (0.3 мл, 1.0 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 15 мин по каплям добавляют ΐ-ВиЫ (0.8 мл, 1.1 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин. СО2 барботируют через реакционную смесь в течение 25 мин. Реакцию гасят насыщенным водным раствором МН4С1 и экстрагируют с помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои сушат над №^О4, и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 209а (0.1 г, 85%) в виде масла коричневого цвета.
Методика получения соединения 209Ь.
Смесь соединения 209а (50 мг, 6 ммоль), 209А (5 мг, 60 ммоль), НОΒΐ (2.7 мг, 18 ммоль) и БЭС-НО (4 мг, 18 ммоль) в Εΐ3Ν (2 мг, 18 ммоль) и СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 209Ь (18 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 209.
Раствор соединения 209Ь (18 мг, 0.035 ммоль) в НС1/диоксане (5 мл, 4 Ν) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотная), что дает соединение 209 (3.1 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.316 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=410.23 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ОСО]), 300 МГц): δ 7.54-7.36 (т, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 3.2 (к, 3Н), 3.07 (к, 1Н), 1.9-1.8 (т, 7Н), 1.5-1.3 (т, 5Н).
- 159 020875
Пример 170. Синтез соединения 210.
По аналогии с синтезом соединения 210 соединение 209а (30 мг, 6 ммоль) связывается с соединением 210А (5 мг, 60 ммоль), что дает сырое соединение 210а (22 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета, у которого удаляют защитную группу в НС1/диоксане (5 мл, 4Ν), что дает соединение 210 (трифторацетат) (1.7 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.807 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=384.22 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.35 (ф 2Н), 7.18 (з, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 3.09 (т, 3Н), 3.12 (з, 1Н), 2.9 (з, 3Н), 2.8 (з, 3Н), 1.9-1.7 (т, 3Н), 1.3-1.2 (т, 5Н).
Пример 171. Синтез соединения 211.
Соединение 205а (25 мг, 0.051 ммоль) и СиС1 (60 мг, 0.61 ммоль) растворяют в ДМФА (3 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают Ν2 три раза. Реакцию нагревают при 170°С в течение 30 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 211 (14.1 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.014 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=348.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.26-7.32 (т, 2Н), 7.01 (з, 1Н), 3.33 (з, 3Н), 3.12-3.18 (т, 1Н), 3.02-3.09 (т, 5Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 1.82-1.84 (т, 1Н), 1.59-1.67 (т, 1Н), 1.32-1.44 (т, 2Н), 1.27-1.30 (т, 2Н).
Пример 172. Синтез соединений 212 и 213.
Методика получения соединения 211Ь.
Суспензию соединения 211а (600 мг, 1.5 ммоль), СиС1 (600 мг, 6.1 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 211Ь (510 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 211с.
Суспензию соединения 211Ь (510 мг, 1.47 ммоль) и реагента Лоуссона (650 мг, 1.6 ммоль) в безвод- 160 020875 ном толуоле (15 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 211с (316 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 211, 212 и 213.
Раствор соединения 211с (310 мг, 0.85 ммоль), ΐ-ВиООН (3 мл), МН3-Н2О (3 мл) в ЕЮН (10 мл) перемешивают при 10°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 211 (150 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 728-054-1В, ΐ удерж = 1.310 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=348.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП. 300 МГц): δ 7.20-7.35 (т, 2Н), 6.90-7.00 (з, 1Н), 3.35-3.40 (з, 3Н), 3.00-3.20 (т, 6Н),
1.90-2.10 (т, 1Н), 1.75-1.85 (з, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.20-1.45 (т, 4Н).
Соединение 211 (40 мг, 0.12 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС), что дает соединение 212 (8.2 мг, 20%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.899 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=348.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=6.29 мин в 15-минутной хроматографии, ее=99.6%;
1Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7.20-7.35 (т, 2Н), 6.90-7.00 (з, 1Н), 3.35-3.40 (з, 3Н), 3.00-3.20 (т, 6Н),
1.90-2.10 (т, 1Н), 1.75-1.85 (з, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.20-1.45 (т, 4Н); и соединение 212 (8.3 мг, 21%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=348.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=8.39 мин в 15-минутной хроматографии, ее=99.8%;
1Н ЯМР (СП3ОП. 300 МГц): δ 7.20-7.35 (т, 2Н), 6.90-7.00 (з, 1Н), 3.35-3.40 (з, 3Н), 3.00-3.20 (т, 6Н),
1.90-2.10 (т, 1Н), 1.75-1.85 (з, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.20-1.45 (т, 4Н).
Пример 173. Синтез соединения 214.
К суспензии соединения 205а (40 мг, 0.08 ммоль) и цианистой меди (18 мг, 0.2 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют Рб(РРЬ3)4 (5.5 мг, 0.0048 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После добавления результирующую смесь нагревают при 120°С в герметизируемой трубке в течение 30 ч. Поле охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью этилацетата (30 мл) и промывают рассолом (10 мл). Отделенный органический слой сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 214 (8.4 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.820 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=338.9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП νιιπιι 400): δ 7.62 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 (з, 1Н), 3.32 (з, 3Н), 3.29-3.10 (т, 2Н), 3.11 (т, 1Н), 2.99 (з, 3Н), 2.0-1.93 (т, 2Н), 1.80 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н), 1.40 (т, 1Н), 1.301.23 (т, 3Н).
- 161 020875
Методика получения соединения 214а.
К раствору соединения 211а (1.5 г, 3.3 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют СиСN (682.5 мг, 6.6 ммоль) и Р6(РРЬ3)4 (205.5 мг, 0.17 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 180°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью Н2О (20 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс (от 20:1 до 5:1), что дает соединение 214а (0.75 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.55 (з, 1Н), 7.44 (6, 1=7.2 Гц, 2Н), 6.05 (з, 1Н), 3.41 (з, 3Н), 3.38-3.41 (т, 1Н), 3.15-3.21 (6, 1=14 Гц, 2Н), 2.94-2.97 (з, 3Н), 1.89-2.10 (т, 3Н), 1.18-1.47 (т, 5Н).
Методика получения соединений 214, 215 и 216.
По аналогии с синтезом соединения 211, описанным в примере 172, соединение 214а (750 мг, 2.21 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (893.6 мг, 2.21 ммоль) в атмосфере азота, что дает соединение 214Ь (500 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.57 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.35-7.44 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.31 (з, 1Н), 3.41 (з, 3Н), 3.28-3.37 (т, 1Н), 3.19 (з, 3Н), 3.09-3.23 (т, 2Н), 1.87-2.12 (т, 3Н), 1.18-1.37 (т, 5Н).
Соединение 214Ь (500 мг, 1.40 ммоль) превращают в соединение 214, которое отделяют с помощью препаративной СФХ, что дает соединение 215 (85.6 мг)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.937 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=339.1 [М+Н]+;
СФХ: ΐ удерж=5.26 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=99.7%;
Ή ЯМР (СП3ОО, 400 МГц): δ 7.65-7.63 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.36 (з, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 3.23-3.32 (т, 1Н), 3.13-3.19 (т, 2Н), 3.06 (з, 3Н), 1.98-2.03 (т, 2Н), 1.84-1.98 (т, 1Н), 1.62-1.69 (т, 1Н), 1.38-1.42 (т, 2Н), 1.29-1.38 (т, 2Н); и соединение 216 (100 мг, общий выход 38%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.943 мин в 2-минутной хроматографии;
МС (Е81) ιη/ζ=339.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=5.92 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=100%;
Ή ЯМР (СП3ОО, 400 МГц): δ 7.53 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.44 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 3.40 (з, 3Н), 3.26-3.38 (т, 1Н), 2.95-3.07 (т, 2Н), 3.06 (з, 3Н), 1.86-1.94 (т, 2Н), 1.82-1.86 (т, 1Н), 1.54-1.67 (т, 1Н), 1.29-1.44 (т, 2Н), 1.10-1.27 (т, 2Н).
Пример 175. Синтез соединения 217.
К раствору соединения 217а (8.0 мг, 0.016 ммоль) в ЭСМ добавляют ТРА (10 капель) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 217 (6.7 мг, 81%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.17 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=393.0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.48 (66, 1=1.2, 7.8 Гц, 1Н), 7.42 (6, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.26 (6, 1=7.8 Гц, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 3.18 (з, 3Н), 3.16-3.04 (т, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.44-1.24 (т, 5Н).
Пример 176. Синтез соединения 218.
К раствору соединения 217а (7.5 мг, 0.015 ммоль) в МеОН (0.2 мл) добавляют формиат аммония (2.8 мг, 0.045 ммоль), а затем Р6-С (1 мг). Результирующую смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 218 (3.8 мг, 59%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.07 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=314.0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.38 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 3.18 (з, 3Н), 3.14 (т, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.44-1.24 (т, 5Н).
Кроме того, соединение 218 может быть получено в соответствии со следующей схемой:
- 162 020875
К раствору соединения 218а (20 мг, 0.051 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Εΐ3Ν (0.1 мл) и Рй/С (10 мг, 10 мас.%). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере Н2 (15 р51), ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 218 (5.2 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.940 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=314.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШИХ 400 МГц): δ 7.25-7.31 (т, 2Н), 7.16-7.20 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.99-7.00 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.08-3.18 (т, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 1.84-1.87 (т, 1Н), 1.57-1.65 (т, 1Н), 1.32-1.45 (т, 2Н), 1.28-1.32 (т, 2Н).
Пример 177. Синтез соединения 219.
Методика получения соединения 219Ь.
н-ВиЫ (2.5 М в гексане, 10.8 мл, 27 ммоль) добавляют к раствору соединения 219а (1.7 г, 2 мл, 24 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. После того как охлаждают до -78°С, реакционную смесь обрабатывают с помощью н-Ви38пС1 (8.68 г, 7.3 мл, 27 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры в течение более 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (50 мл) и Н2О (30 мл). Слой диэтилового эфира промывают рассолом (2х30 мл), сушат над безводным Να2804, и концентрируют. Флэш-хроматография сырого вещества (А1203, ПЭ) дает соединение 219Ь в виде бесцетного масла (6.5 г, 75%).
Методика получения соединения 219.
К раствору соединения 205а (50 мг, 0.1 ммоль) и соединения 219Ь (73 мг, 0.2 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляют Рй(РРЬ)2С12 (4 мг) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток. Остаток распределяют между ΕΐОАс (10 мл) и водным раствором С5Р (4 М, 8 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (2х 10 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2х 10 мл), сушат над безводным Να280.4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) дает соединение 219 (25 мг, 66%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.926 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=382.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.34-7.36 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.28-7.30 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н),
4.31 (5, 2Н), 3.42 (5, 3Н), 3.37 (5, 3Н), 3.09-3.16 (т, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 1.83-1.85 (т, 1Н), 1.26-1.39 (т, 5Н).
Пример 178. Синтез соединения 220.
К раствору соединения 219 (30 мг, 0.079 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют Рй/С (3 мг, 10 мас.%). Результирующую смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч, ЖХ-МС
- 163 020875 показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через подушку из целита, и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 220 (3.6 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=386.0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.17-7.19 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.06-7.08 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.80 (5, 1Н),
3.34-3.36 (т, 5Н), 3.32 (5, 3Н), 3.07-3.12 (т, 1Н), 2.97-3.03 (т, 5Н), 2.58-2.60 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 1.74-1.82 (т, 3Н), 1.52-1.56 (т, 1Н), 1.23-1.37 (т, 4Н).
Пример 179. Синтез соединения 221.
Методика получения соединения 221а.
В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают соединение 205а (50 мг, 0.1 ммоль), Е13И (5 мл) и ЭЕА (1 мл) в атмосфере Ν2. К полученному раствору добавляют ί’ιιΙ (1 мг, 0.005 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (3.5 мг, 0.005 ммоль). После того как смесь дегазируют один раз, добавляют соединение 221А (0.057 мл, 0.5 ммоль) и смесь нагревают при 50°С (масляная баня) при перемешивании в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. После упаривания остаток рапределяют между ЕЮАс (15 мл) и водой (10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 221а (40 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 221.
Соединение 221а (20 мг, 0.04 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при 125°С в течение 20 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 221 (5.1 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.195 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=394.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.21-7.28 (ф 2Н), 6.96 (5, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 3.04-3.17 (т, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 2.27-2.34 (й, 1=8.8 Гц, 2Н), 1.93-2.02 (т, 2Н), 1.82-1.91 (т, 1Н), 1.56-1.61 (т, 1Н), 1.35-1.43 (т, 2Н), 1.25-1.33 (т, 2Н), 1.02-1.05 (й, 1=8.8 Гц, 6Н).
Пример 180. Синтез соединения 222.
Методика получения соединения 222а.
К раствору соединения 221а (20 мг, 0.04 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют Рй/С (10 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 1 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют до остатка, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный
- 164 020875 эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 222а (18 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 222.
Соединение 222а (18 мг, 0.036 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при 125°С в течение 20 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 222 (3.1 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.243 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=398.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΡΌ^ΟΩ, 400 МГц): δ 7.16-7.18 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.06-7.08 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.81 (з, 1Н),
3.32 (з, 3Н), 3.08-3.13 (т, 1Н), 3.03 (з, 3Н), 2.97-3.02 (т, 2Н), 2.50-2.54 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.92-2.03 (т, 2Н), 1.78-1.82 (т, 1Н), 1.50-1.57 (т, 4Н), 1.32-1.39 (т, 2Н), 1.22-1.27 (т, 2Н), 1.12-1.19 (т, 2Н), 0.84-0.85 (б, 1=6.4 Гц, 6Н).
н-ВиЫ (2.5 М в гексане, 11.88 мл, 29.7 ммоль) добавляют к раствору соединения 221А (2.216 г, 3.175 мл, 27 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С, реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. После чего охлаждают до -78°С, реакционную смесь обрабатывают с помощью н-Ви3ЯпС1 (9.67 г, 8 мл, 29.7 ммоль), и дают нагреться до комнатной температуры в течение более 5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (100 мл) и Н2О (3х80 мл). Слой диэтилового эфира промывают рассолом (80 мл), сушат над безводным Να2δΟ.4, и концентрируют. флэш-хроматографичия сырого продукта на А1Ю3, элюируя петролейным эфиром, дает соединение 221В (9 г, 90%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 221Ь.
К раствору соединения 211а (800 мг, 2.04 ммоль) и соединения 221В (3.79 мг, 10.18 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляют Рб(РРй3)2С12 (72 мг) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток распределяют между ΕΐΟΑс (100 мл) и водным раствором СзР (4 М, 80 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (2х 100 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2х 100 мл), сушат над безводным Να2δΟ4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1) дает соединение 221Ь (600 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 221с.
Раствор соединения 221Ь (600 мг, 1.52 ммоль) и реагент Лоуссона (677 мг, 1.68 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) кипятят в течение 5 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 221с (500 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 221, 223 и 224.
Смесь соединения 221с (0.5 г, 1.23 ммоль) и ΐ-бутилгидропероксида (3.4 г, приблизительно 65% раствор в воде, 24.6 ммоль) в NН4ΟН/ΜеΟН (10/50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная) дает соединение 221 (60 мг, 12%, 18.50 мг в
- 165 020875 свободной форме) и затем дополнительно отделяют при помощи СФХ, что дает соединение 223 (12.5 мг)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.069 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=394.2 [М+Н]+. ее: 98%;
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.23-7.28 (ф 1=7.6 Гц, 2Н), 6.95 (к, 1Н), 3.35 (к, 3Н), 3.02-3.14 (т, 6Н),
2.28-2.29 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.83-2.08 (т, 4Н), 1.58-1.66 (т, 1Н), 1.26-1.42 (т, 4Н), 1.03-1.06 (б, 1=6.8 Гц, 6Н); и соединение 224 (11.50 мг) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.064 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=394.2 [М+Н]+; ее: 98%;
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.12-7.17 (т, 2Н), 6.85 (к, 1Н), 3.23 (к, 3Н), 2.87-3.06 (т, 6Н), 2.16-2.17 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.71-1.90 (т, 4Н), 1.45-1.49 (т, 1Н), 1.14-1.30 (т, 4Н), 0.87-0.93 (б, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 182. Синтез соединения 225.
Методика получения соединения 225Ь.
К раствору соединения 225а (80 мг, 0.22 ммоль) в С1СН2СН2С1 (8 мл) добавляют Си(ОАс)2-Н2О (90 мг, 0.45 ммоль), ВгРу (70 мг, 0.45 ммоль), №-ьСО3 (60 мг, 0.45 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (20 мг, 0.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С на воздухе в течение 6 ч. Смесь гасят насыщенным раствором МН4С1 (3 мл).
Смесь рапределяют между СН2С12 (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 225Ь (31 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 225с.
Суспензию соединения 225Ь (28 мг, 0.07 ммоль) и реагента Лоуссона (35 мг, 0.08 моль) в безводном толуоле (10 мл) нагревают при кипячении в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 225с (13 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 225.
Раствор соединения 225с (13 мг, 0.03 ммоль), ΐ-ВиООН (60 мг, 0.6 ммоль), ХН3-Н2О (0.5 мл) в ЕЮН (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: СН2С12:СН3ОН=15:1), что дает соединение 225 (4.2 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.06 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=404 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.05-7.11 (т, 2Н), 6.76 (к, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 2.86-3.09 (т, 3Н), 2.42-2.46 (т, 1Н), 1.80-1.96 (т, 2Н), 1.65-1.67 (т, 1Н), 1.47-1.54 (т, 1Н), 1.30-1.36 (т, 1Н), 1.02-1.28 (т, 4Н), 0.850.95 (т, 2Н), 0.70-0.80 (т, 3Н), 0.61-0.68 (т, 3Н).
- 166 020875
Пример 183. Синтез соединения 226.
По аналогии с синтезом соединения 225 соединение 226а (100 мг, 0.28 ммоль) связывается с циклопропилбороновой кислотой (25 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 226Ь (57 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 226Ь (55 мг, 0.13 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (65 мг, 0.716 моль), что дает соединение 226с (26 мг, 36%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое превращают в соединение 226 в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 62%).
ЖХ-МС: 1 удерж=1.55 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.37-7.40 (т, 1Н), 7.21-7.23 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 3.34 (5 3Н), 2.95-3.15 (т, 3Н), 2.54-2.58 (т, 1Н), 1.92-2.02 (т, 2Н), 1.72-1.80 (й, 1Н), 1.58-1.70 (т, 1Н), 1.15-1.40 (т, 4Н), 0.98-2.05 (т, 2Н), 0.84-0.91 (т, 2Н), 0.85-0.92 (т, 1Н), 0.75-0.81 (т, 1Н).
Пример 184. Синтез соединения 227.
Суспензию соединения 226 (13 мг, 0.03 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (5 мг, 0.03 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (1 мг, 0.003 ммоль) и С52СО3 (0.1 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 227 (0.7 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.82 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=439 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОП 400 МГц): δ 7.89-7.95 (т, 2Н), 7.56-7.69 (т, 3Н), 7.41-7.43 (т, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.07-3.18 (т, 3Н), 2.57-2.62 (т, 1Н), 1.96-2.04 (т, 2Н), 1.80-1.83 (т, 1Н), 1.60-1.75 (т, 1Н), 1.21-1.41 (т, 5Н), 1.00-1.10 (т, 2Н), 0.75-0.96 (т, 2Н).
Пример 185. Синтез соединения 228.
По аналогии с синтезом соединения 227 соединение 226 (7 мг, 0.017 ммоль) связывается с соединением 228а (3.8 мг, 0.02 ммоль), что дает соединение 228 (8.7 мг, 30%) в виде твердого вещества трифторацетата белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=0.973 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=485.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОП 400 МГц): δ 8.98 (5, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.66-7.64 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.45-7.43 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.15-3.04 (й, 1=15.6 Гц, 2Н), 2.63 (5, 1Н), 1.925 (т, 2Н), 1.71 (т, 1Н),
1.32 (5, 3Н), 1.28-1.25 (т, 3Н), 1.03 (т, 2Н), 0.91 (т, 1Н), 0.81 (5, 1Н).
- 167 020875
К раствору соединения 225а (100 мг, 0.27 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (120 мг, 0.8 ммоль) и бромциклобутан (75 мг, 0.55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 229а (81 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 229.
По аналогии с синтезом соединения 225 соединение 229а (80 мг, 0.19 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (82 мг, 0.2 моль), что дает соединение 229Ь (33 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 229Ь (30 мг, 0.07 ммоль) затем превращают в соединение 229 (3.5 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.00 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=418 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.42-7.48 (т, 2Н), 7.25-7.29 (Ф, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.45 (к, 3Н), 3.20-3.32 (т, 3Н), 2.54-2.56 (т, 1Н), 2.02-2.19 (т, 3Н), 1.30-1.60 (т, 7Н), 0.99-1.02 (т, 2Н), 0.82-0.84 (т, 2Н), 0.50-0.73 (т, 3Н).
Пример 187. Синтез соединения 230.
230т ИО
168 020875
Методика получения соединения 230с.
К раствору соединения 230а (17 г, 0.1 моль) и соединения 230Ь (14.4 г, 0.1 моль) в Е!0Н (100 мл), добавляют ацетат пиперидиния (1.45 г, 0.01 моль). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С, добавляют порциями МаВН3СМ (9.45 г, 0.15 моль) при охлаждении. После добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят 1 М раствором НС1 до прекращения выделения газа. Смесь экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x100 мл), объединенные органические слои упаривают и остаток перекристаллизовывают из МеОН, что дает твердое вещество белого цвета 230с, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц ТМ8): δ 7.48 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.40 (й, 1=8.4 Гц, 2Н), 3.71 (!, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.47 (й, 1=3.2 Гц, 2Н), 1.70 (5, 3Н), 1.55 (5, 3Н).
Методика получения соединения 230й.
Сырой продукт соединение 230с растворяют в пиридине (45 мл) и воде (15 мл). Смесь нагревают при кипячении в течение 2 ч и затем разбавляют водой (100 мл), подкисляют концентрированным раствором НС1 до рН 2. Смесь экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x100 мл), объединенные органические слои сушат над безводным №-ь80+ фильтруют и упаривают, что дает соединение 230й (11 г, выход 50% на двух стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц ТМ8): δ 7.48 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.26 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.95 (!, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.64 (й, 1=8.0 Гц, 2Н).
Методика получения соединения 230е.
Соединение 230й (9 г, 0.04 моль) добавляют порциями к С1803Н (100 мл) при охлаждении с помощью бани с ледяной водой. После добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1.5 ч и затем осторожно выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x200 мл), объединенные органические слои упаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:Е!0Ас=10:1), что дает соединение 230е (4.44 г, 55%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (СПС13 400 МГц ТМ8): δ 7.95 (5, 1Н), 7.77-7.75 (т, 1Н), 7.55 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.17-3.14 (т, 2Н), 2.72-2.68 (т, 2Н).
Методика получения соединения 230Г.
Соединение 230е (4.44 г, 22 ммоль), (СН2О)П (3 г, 0.1 моль) и трифторацетат Ν-метиланилина (7.15 г, 35 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при кипячении в течение ночи и затем разбавляют водой (~100 мл), экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x100 мл), объединенные органические слои упаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:Е!0Ас=10:1), что дает соединение 230Г (2.5 г, 54%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц ТМ8): δ 8.16 (5, 1Н), 7.87 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.65 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.47-6.46 (т, 1Н), 5.76 (5, 1Н), 3.85 (5, 2Н).
Методика получения соединения 230д.
Соединение 230Г (2.5 г, 11 ммоль) растворяют в безводном СН2С12 (20 мл), раствор охлаждают в бане ацетон/сухой лед. Триметил-(1-метиленаллилокси)силан (1.85 г, 12 ммоль) и позже добавляют ВР3-Е!20 (0.84 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем разбавляют с помощью МеОН (20 мл), после чего нагревают до комнатной температуры, смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют с помощью Е!0Ас (3x50 мл), объединенные органические слои сушат над безводным Иа2804, фильтруют и упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:Е!0Ас=3:1), что дает соединение 230д (400 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 2301ι и 230г.
Соединение 230д (400 мг, 1.4 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) в атмосфере азота, охлаждают на бане ацетон-сухой лед, порциями добавляют №1ВН4 (32 мг, 0.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин и затем гасят с помощью МеОН, после того как нагревают до 0°С, смесь разбавляют с помощью Е!0Ас, промывают водой, водный слой экстрагируют с помощью Е!0Ас, объединенные органические слои сушат над Иа2804, фильтруют и упаривают, сырой продукт содержащий соединение 2301ι и соединение 230ί, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 230_].
Сырой продукт, содержащий соединение 2301ι и соединение 230ί, растворяют в безводном ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 0°С, порциями добавляют КаН (168 мг, 2.1 ммоль), спустя 10 мин порциями добавляют Ме1 (986 мг, 7 ммоль). После добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят путем добавления воды при 0°С и экстрагируют с помощью Е!0Ас, объединенные органические слои сушат над безводным Ма2804, фильтруют, упаривают и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е!0Ас=4:1),
- 169 020875 что дает соединение 230_) (100 мг, выход 24% на 2 стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 230к.
Соединение 230_) (50 мг, 0.17 ммоль), КСN (33 мг, 0.51 ммоль) и (НН4)С’О3 (121 мг, 1.26 ммоль) суспендируют в НСОМН2 (1.5 мл) и смесь нагревают при 90°С в стальном автоклаве в течение 3 дней. Поле охлаждения до комнатной температуры смесь выливают на колотый лед и перемешивают в течение 20 мин, затем подкисляют концентрированным раствором НС1 до рН 2. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой, и затем твердое вещество растворяют в ЕЮАс и промывают водой, сушат над №ь5О4. фильтруют и упаривают, что дает соединение 230к (35 мг, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 230.
По аналогии с синтезом соединения 229 соединение 230к (35 мг, 0.1 ммоль) метилируют с помощью МеI (14 мг, 0.1 ммоль), что дает соединение 2301 (27 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 2301 (27 мг, 0.07 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (40 мг, 0.1 ммоль), что дает соединение 230т (15 мг, 57%), которое превращают в соединение 230 (1.8 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.925 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗТ) ιη/ζ=.382.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц): δ 7.59 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.54 (к, 1Н), 7.47 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.25 (к, 3Н), 3.10-3.03 (т, 6Н), 2.00-1.89 (м, 2Н), 1.79-1.74 (т, 1Н), 1.38-1.28 (т, 5Н).
19Р ЯМР (690-190-1С7 СНОВ 19Р): δ -63.57.
По аналогии с синтезом соединения 230е для соединения 230 соединение 231а (1.0 г, 5.26 ммоль) взаимодействуют с соединением 231А (75 мг, 0.53 ммоль), что дает соединение 231Ь (0.8 г, 47%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Соединение 231Ь (5.0 г, 15.72 ммоль) нагревают в смеси пиридин/Н2О (15 мл/5 мл), что дает соединение 231с (3.0 г, 82%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 7.17 (т, 2Н), 7.07 (т, 2Н), 2.89 (т, 2Н), 2.61 (т, 2Н).
Соединение 231с (4.0 г, 17.09 ммоль) превращают в соединение 2314 (1.1 г, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.49 (к, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 3.07 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н).
Методика получения соединения 231е.
К кипящему раствору соединения 2314 (4.7 г, 21.76 ммоль) в безводном толуоле (40 мл) добавляют
- 170 020875
Тритон В (2.45 мл, 13.49 ммоль) в атмосфере азота. Кипящий раствор продолжают перемешивать в течение 30 мин, затем добавляют метилакрилат (25 мл, 281.7 ммоль) и результирующий раствор перемешивают при кипячении в течение ночи. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x100 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным №^О4, упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что дает соединение 231е (4.0 г, 48%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 231Г.
К раствору соединения 231е (2.6 г, 6.70 ммоль) в 50 мл безводного толуола порциями добавляют №)Н (1.07 г, 26.80 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревают до кипения в течение ночи. Добавляют рассол (10 мл), чтобы погасить реакцию, и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушат над №^О+ упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что дает соединение 231Г (1.2 г, 52%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 231д.
К раствору соединения 231Г (1.2 г, 3.37 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (2.4 мл/7.6 мл) добавляют №ЮН (0.92 г, 23.02 ммоль). Смесь нагревают при кипячении в течение 1 ч. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x50 мл). Объединенный органический слой сушат, упаривают при пониженном давлении, что дает сырое соединение 231д (0.6 г, сырой), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединений 2311ι и 231ί.
К раствору соединения 231д (0.6 г, 2.01 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляют Ν;·ιΒΚ·| (22.8 мг, 0.60 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин и добавляют МеОН (5 мл) и ΕΐОΑс (5 мл). Результирующей смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (5 мл), органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении, что дает сырой продукт, содержащий соединение 231Н и соединение 231ί (0.3 г, сырой), которые используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 231р
К сырой смеси, содержащей соединение 231Н и соединение 231ί (0.3 г, 1.00 ммоль), в безводном ТГФ (10 мл) добавляют МН (160 мг, 4.0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляют МеI (1.54 г, 10.0 ммоль). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят путем добавления рассола (5 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, что дает сырое соединение 23 Ц (0.3 г, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231к.
К раствору соединения 231) (0.3 г, 0.96 ммоль) в 10 мл ацетонитрила добавляют С5Р (580 мг, 3.83 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин, затем добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (712 мг, 3.827 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Добавляют 5 мл воды, чтобы погасить реакцию и экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, что дает сырое соединение 231к (0.28 г, сырой), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 2311.
К раствору соединения 231к (0.28 г, 0.85 ммоль) в смеси ΕΐОН/Н2О (10 мл/10 мл) добавляют КСN (0.22 г, 3.42 ммоль), (ХН4)2СО3 (1.2 г, 11.95 ммоль). Смесь нагревают при 75°С в течение ночи в герметичной трубке. Затем реакцию охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и ΕΐОΑс (10 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 2311 (0.1 г, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231т.
К раствору соединения 2311 (40 мг, 0.10 ммоль) в безводном толуоле добавляют реагент Лоуссона (46 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 231т (30 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231п.
К раствору соединения 231т (50 мг, 0.13 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляют К2СО (86 мг, 0.63 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют МеI (48 мг, 0.31 ммоль). Конечную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют с помощью препаративной ТСХ. Когда соединение 231т было израсходовано, добавляют рассол (50 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (5 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с по- 171 020875 мощью препаративной ТСХ, что дает соединение 231п (36 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231.
К раствору соединения 231п (16 мг, 0.037 ммоль) в ИН3/ЕЮН (3 мл) добавляют ΝΉ4Ι (59 мг, 0.37 ммоль). Смесь нагревают до 120°С в течение 2.5 ч в микроволновом реакторе. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 231 (13 мг, 87%) в виде твердого вещества серого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.579 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) ιη/ζ=398 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30И): δ 7.45 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 3.34 (з, 3Н), 3.12-3.21 (т, 6Н), 1.97-2.10 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.39-1.50 (т, 4Н), 1.28-1.35 (т, 1Н).
19Р ЯМР (СП30И): δ -59.57.
Пример 189. Синтез соединения 232.
Методика получения соединения 232Ь.
К раствору пирролидина (138 мг, 1.94 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляют 1-Ви0№ (186 мг, 1.94 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере Ν2 соединение 232а (400 мг, 1.29 ммоль), Рй2(йЬв)3 (135 мг, 0.13 ммоль) и ВГЫЛР (121 мг, 0.19 ммоль) добавляют в атмосфере азота, смесь нагревают при 120°С при перемешивании в течение 1.5 ч в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3: 1), что дает соединение 232Ь (370 мг, 91%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 232.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для Ι-6, описанным в примере Ι-2, соединение 232Ь (300 мг, 1.00 ммоль) конденсируют с образованием гидантоина 232с (100 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 232с (100 мг, 0.27 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (109 мг, 0.27 ммоль), что дает соединение 232ά (50 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
Затем соединение 232ά (20 мг, 0.052 ммоль) диметилируют с помощью Ме1 (30 мг, 0.21 ммоль), что дает соединение 232е (15 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 232 (2.1 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.882 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е§1) ιη/ζ=383 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.09-7.11 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.50-6.52 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.21 (з, 1Н), 3.36 (з, 3Н), 3.27 (з, 1Н), 3.21 (з, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.05 (з, 3Н), 2.91-3.02 (т, 2Н), 1.92-2.00 (т, 5Н), 1.83 (т, 1Н), 1.53-1.59 (т, 1Н), 1.35-1.42 (т, 2Н), 1.22-1.35 (т, 3Н).
- 172 020875
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для Ι-4, описанным в примере Ι-2, соединение 233а (300 мг, 1.15 ммоль) конденсируют, что дает соединение 233Ь (150 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 233Ь (50 мг, 0.152 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (73.5 мг, 0.182 ммоль), что дает соединение 233с (30 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 233с (30 мг, 0.0867 ммоль) диметилируют с помощью иодметана (18.5 мг, 0.130 ммоль) в ДМФА (1 мл), что дает сырое соединение 233Ф (26 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 233 (2.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.884 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=344.2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.25 (Ф, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.93 (ФФ, 1=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.75 (Ф, 1=2.4 Гц, 1Н), 3.77 (к, 3Н), 3.35 (к, 3Н), 3.19 (к, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.01-3.08 (т, 2Н), 1.96-2.10 (т, 2Н), 1.84 (Ф, 1Н), 1.27-1.49 (т, 5Н).
Пример Ι-3. Синтез (1г,4г)-6'-гидрокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (Ι-9).
Методика получения соединения Ι-8.
К раствору соединения Ι-7 (500 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют КОАс (0.46 г, 4.69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1,3,2-диоксоборолан (450 мг, 1.77 ммоль) и РФС12(Фрр£) (150 мг, 0.18 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. ЖХ-МС показала полное расходование соединения Ι-7. К смеси добавляют воду (5 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита, затем промывают с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над №28О4 и концентрируют, что дает соединение Ι-8 (284 мг, 50%) в виде твердого вещества черного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8.20 (к, 1Н), 7.97 (Ф, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.41 (к, 3Н), 3.21 (т, 1Н), 2.96 (к, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н), 1.56 (т, 2Н), 1.44 (т, 2Н), 1.31 (к, 12Н).
Методика получения соединения Ι-9.
К раствору соединения Ι-8 (100 мг, 0.28 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (0.2 мл) и Н2О2 (1 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят путем добавления раствора NаН8О3 (10 мл), и затем экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №28О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанПЮАс (от 100:10 до 30:10), что дает (1г,4г)-6'-гидрокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (Ι-9) (50 мг, 72%) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.24 (к, 1Н), 7.10 (Ф, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.33 (к, 3Н), 3.26 (т, 1Н), 2.86 (к, 2Н), 2.20-2.21 (т, 2Н), 1.68-1.69 (т, 2Н), 1.44-1.65 (т, 2Н), 1.20-1.40 (т, 2Н).
- 173 020875
Пример 191. Синтез соединения 234.
»4
Методика получения соединения 234а.
К раствору соединения Ι-9 (360 мг, 1.46 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют К2СО3 (403.5 мг, 2.92 ммоль) и соединение 234А (373.6 мг, 1.60 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакцию добавляют Н2О (5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №ШО3 и концентрируют, что дает соединение 234а (320 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.35 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.28 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.17 (к, 1Н), 4.26 (йй, 1=8.1, 16.2 Гц, 2Н), 3.41 (к, 3Н), 3.25-3.29 (т, 1Н), 2.91 (к, 2Н), 1.97-2.28 (т, 2Н), 1.66-1.89 (т, 2Н), 1.32-1.45 (т, 2Н), 1.23-1.35 (т, 2Н).
Методика получения соединения 234Ь.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 234а (320 мг, 0.97 ммоль), КСЫ (126.8 мг, 1.95 ммоль), (ЫН4)2СО3 (702.4 мг, 7.31 ммоль) и формальдегид (20 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. Смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат над №ШО3 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью гексанЕЮАсМП, что дает соединение 234Ь (90 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.080 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=399.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 234с.
К раствору соединения 234Ь (70 мг, 0.17 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (71 мг, 0.17 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 110°С в течние 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан:ΕΐОАс=3:1, что дает соединение 234с (40 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.165 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=415.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 234й.
К раствору соединения 234с (40 мг, 0.096 ммоль) в СН3СЫ (2 мл) добавляют К2СО3 (53.2 мг, 0.39 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют ΜеI (56.8 мг, 0.39 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и при 100°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан:ΕΐОАс=3:1, что дает соединение 234й (30 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.397 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=443.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 234.
Раствор соединения 234й (30 мг, 0.067 ммоль), ИНД (97.3 мг, 0.67 ммоль) в смеси ЫН3ШЮН (2 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 234 (2.4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 174 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.406 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=412.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.39 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.92 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 4.50 (бб,
1=8.4, 15.6 Гц, 2Н), 3.40 (к, 3Н), 3.35 (т, 1Н), 3.14-3.27 (т, 2Н), 3.03 (к, 3Н), 1.97-2.16 (т, 2Н), 1.62-1.84 (т, 2Н), 1.36-1.42 (т, 2Н), 1.27-1.36 (т, 2Н).
Пример 192. Синтез соединения 235.
235с 235
Методика получения соединения 235Ь.
К раствору соединения 235а (100 мг, 0.3 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют соединение 235А (104.8 мг, 0.45 ммоль) и К2СО3 (117 мг, 0.45 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфирЖЮАсМЛ), что дает соединение 235Ь с чистотой 49% (10.0 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.80 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=402.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 235с.
К смеси соединения 235Ь (30.0 мг, 0.07 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (30.0 мг, 0.07 ммоль). Смесь нагревают до 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (40 млx2). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН3С12:МеОН=10:1), что дает соединение 235с с чистотой 80% (10.0 мг, 33%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.888 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=418.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 235.
К раствору соединения 235с (10 мг, 0.023 ммоль) в ΕΐОН (4 мл) добавляют NН3Н2О (1 мл) и третбутилгидропероксид (0.20 г, 2.22 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 235 с чистотой 93% (8.0 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.823 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=401.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.35-7.33 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 6.909-6.904 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 4.35-4.31 (т, 2Н), 3.60-3.58 (т, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 3.21 (к, 3Н), 3.18-3.08 (т, 3Н), 2.98 (к, 6Н), 2.09-2.03 (т, 2Н), 1.89-1.83 (т, 1Н), 1.47-1.26 (т, 5Н).
Пример 193. Синтез соединения 236.
По аналогии с синтезом соединения 235 соединение 235а (50 мг, 0.15 ммоль) алкилируют с помощью соединения 236А (33.5 мг, 0.225 ммоль), что дает соединение 236а с чистотой 84% (60.0 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.113 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=399.2 [М+Н]+.
- 175 020875
Соединение 236а (60 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (60.0 г, 0.15 ммоль), что дает соединение 236Ь с чистотой 80% (38.0 мг, 62%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.416 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=415.1 [М+Н]+.
Соединение 236Ь (38 мг, 0.09 ммоль), наконец, превращают в соединение 236 (6.3 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.117 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=398.2 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 7.16-7.14 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.071-7.045 (т, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 3.34 (5, 3Н), 3.14 (т, 1Н), 3.02 (5, 3Н), 2.97 (т, 2Н), 2.03-1.80 (т, 5Н), 1.61 (т, 3Н), 1.39-1.23 (т, 4Н).
Пример 194. Синтез соединения 237.
По аналогии с синтезом соединения 235 соединение 235а (57 мг, 0.172 ммоль) алкилируют с помощью соединения 237А (34 мг, 0.258 ммоль) в С52СО3 (84 мг, 0.258 ммоль), что дает соединение 235Ь (32 мг, 48%).
И соединение 235Ь (32 мг, 0.082 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (50 мг, 0.124 ммоль), что дает соединение 235с (32 мг, 94%), которое превращают в соединение 235 (2.9 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.994 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=388 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 300 МГц): δ 7.28 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.94 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 4.09 (5, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 3.41 (5, 3Н), 3.31-3.35 (т 3Н), 3.19 (5, 4Н), 3.01-3.13 (т, 2Н), 2.01-2.03 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 1.27-1.44 (т, 5Н).
Пример 195. Синтез соединения 238.
239Ь 235
Методика получения соединения 238а.
К смеси соединения 235а (40 мг, 0.12 ммоль), соединения 238А (40 мг, 0.24 ммоль), Εΐ3Ν (0.1 мл, 0.6 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляют молекулярные сита (40 мг) и ^^Αφ2 (44 мг, 0.24 ммоль) при комнатной температуре. Результирующую суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере О2 в течение ночи. Смесь разбавляют с помощью ΕΐΟΑс (20 мл) и фильтруют через подушку целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ, используя петролейный эфир:этилацетат (3:1), что дает соединение 238а (20 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.321 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=437 [М+Н]+.
Методика получения соединения 238.
Суспензию соединения 238а (30 мг, 0.068 ммоль) и реагент Лоуссона (31 мг, 0.075 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) нагревают при 120°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 238Ь (15 мг, 50% чистота) в виде твердого вещества желтого
- 176 020875 цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.435 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=453.1 [М+Н]+.
Смесь соединения 238Ь (15 мг, 0.033 ммоль), 1-Ви00Н (80 мг, 0.887 ммоль) в аммиаке (3 мл) и метаноле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении до остатка, который очищают с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 238 (3.5 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.000 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=436 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШИХ 400 МГц): δ 7.28 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (ΐ, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.92 (йй, 1=8.4 Гц, 2.8,
1Н), 6.66 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 3.75 (5, 3Н), 3.36 (5, 3Н), 3.14 (й, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.08 (5, 1Н), 3.05 (5, 1Н), 3.01 (5, 1Н), 2.01 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.39 (т, 4Н).
К суспензии соединение 239А (70 мг, 0.816 ммоль), соединения Ι-9 (100 мг, 0.408 ммоль) и №-ьС03 (71 мг, 0.816 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют суспензию Си(0Ас)2 (74 мг, 0.408 ммоль) и пиридина (33 мг, 0.408 ммоль) в горячем толуоле (4 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение ночи на воздухе. Результирующую смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο, а затем воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОАс=3:1), что дает соединение 239а (15 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.38 (5, 1Н), 7.26 (й, 1=8.8 Гц 1Н), 7.14 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 3.21 (т, 1Н), 2.89 (5, 2Н), 2.09 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н), 1.44 (т, 2Н), 1.28 (т, 3Н), 0.73 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н).
Методика получения соединения 239Ь.
К раствору соединения 239а (150 мг, 0.524 ммоль) в сухом ^^Ν (2 мл) добавляют С5Р (239 мг, 1.573 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 15 мин и добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (0.59 мл, 2.62 ммоль). Конечную реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и гасят водой (10 мл), экстрагируют с помощью ΕΐОАс (10 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает соединение 239Ь (120 мг, сырой), которое используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 239с.
В герметизируемую ампулу объемом 30 мл добавляют соединение 239Ь (120 мг, 0.387 ммоль), КСN (101 мг, 1.548 ммоль) и (ΝΉ4)^03 (376 мг, 3.87 ммоль). К этим твердым веществам добавляют Н20 (2 мл) и ΕΐОН (2 мл). Ампулу герметизируют и нагревают на масляной бане при 75°С в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (20 млх3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает соединение 239с (138 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 239.
По аналогии с синтезом соединения 229 соединение 239с (138 мг, 0.387 ммоль) метилируют с помощью МеI (55 мг, 0.387 ммоль), что дает соединение 239й (100 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 239й (100 мг, 0.27 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) взаимодействует с реагентом Лоуссо- 177 020875 на (164 мг, 0.405 ммоль), что дает соединение 239е (60 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 239 (8.5 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.040 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т^=370 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 300 МГц): δ 7.25 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.05 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 3.74 (т, 1Н),
3.33 (5, 1Н), 3.11 (т, 4Н), 3.04 (т, 3Н), 2.04 (т, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.42-1.25 (т, 3Н), 0.75-0.58 (т, 4Н). Пример 197. Синтез соединения 240.
Методика получения соединения 240Ь.
К раствору соединения 235а (80 мг, 0.242 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (118 мг, 0.291 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1), что дает соединение 240Ь (20 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 240с.
К раствору соединения 240Ь (30 мг, 0.0865 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют КаН (13 мг, 0.346 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляют соединение 240А (43 мг, 0.259 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой (15 мл), экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млx3). Органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 240с (30 мг, грязный) в виде масла.
Методика получения соединения 240.
К раствору соединения 240с (15 мг, 0.031 ммоль) в ИН3/ЕЮН (2 мл) добавляют ΝΉ4Ι (46 мг, 0.31 ммоль). Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 240 (2.0 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.017 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=498 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.15 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.82 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 6.68 (5, 1Н), 3.92 (т, 2Н),
3.23 (5, 3Н), 3.09 (5, 3Н), 2.97 (т, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 1.73 (т, 1Н), 1.54 (т, 2Н), 1.38-1.23 (т, 4Н), 1.27 (т, 1Н), 0.75 (т, 1Н), 0.36 (т, 2Н), 0.05 (т, 2Н).
- 178 020875
Пример 198. Синтез соединений 241, 242 и 243.
Методика получения соединений 241а и 241Ь.
Смесь соединения 235а (80 мг, 0.19 ммоль), соединения 241А (98 мг, 0.38 ммоль) и С52СО3 (93 мг, 0.29 ммоль) в сухом ЭМ8О (1.5 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Поле охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и СН2С12 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин.
Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (10 млх3). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=3:1), что дает смесь соединения 241а и 241Ь (70 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 241Ь.
Раствор соединений 241а и 241Ь (70 мг, 0.157 ммоль) в НОАс (2 мл) нагревают до 50°С. К раствору порциями добавляют пыль Ζη (31 мг, 0.471 ммоль) в атмосфере Ν2. После перемешивания при 70°С в течение ночи добавляют воду (10 мл) и СН2С12 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12 (10 млх3). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=1:1), что дает соединение 241Ь (20 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 12.4 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.08 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 5.96-5.68 (т, 1Н), 5.51 (й, 1Н), 3.29 (5, 3Н), 3.12 (т, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.93 (т, 2Н), 1.38 (т, 1Н), 1.27 (т, 4Н), 1.19 (т, 1Н).
Методика получения соединения 241с.
К раствору соединения 241Ь (40 мг, 0.093 ммоль) в сухом толуоле (2.5 мл) добавляют реагент Лоуссона (56 мг, 0.140 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=3:1), что дает соединение 241с (30 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 241.
К раствору соединения 241с (30 мг, 0.067 ммоль) в МеОН (3 мл) и МН3-Н2О (0.6 мл) добавляют 1ВиООН (197 мг, 13.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 241 (9 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.063 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=430 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.43 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.25 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 6.42-6.06 (11, 1Н), 3.43 (5, 3Н), 3.22-3.13 (т, 6Н), 2.15 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.48 (т, 3Н), 1.41-1.22 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОП 19Р 400 МГц): δ -89.826, -139.278.
Методика получения соединений 242 и 243.
Соединение 241 (80 мг, 0.186 ммоль) отделяют с помощью СФХ, что дает соединение 243 (15 мг, 19%), ЖХ-МС: 1 удерж=0.899 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=430 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.36 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.13 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 6.41-6.15 (1,
- 179 020875
1=52.8 Гц 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.15-3.13 (т, 3Н), 3.06 (к, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.86 (т, 1Н), 1.66 (т, 1Н), 1.41 (т, 2Н), 1.29 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1);О1) 19Р 400 МГц): δ -89.925, -139.348; ее%: 100%; и соединение 242 (30 мг, 38%) в виде твердых веществ белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=430 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.25 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.02 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.17-6.03 (ΐ,
1=52.8 Гц, 1Н), 3.27 (к, 3Н), 3.05-3.98 (т, 3Н), 2.95 (к, 3Н), 1.89 (т, 2Н), 1.71 (т, 1Н), 1.51 (т, 1Н), 1.27 (т, 2Н), 1.16 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1);О1) 19Р 400 МГц)й -89.918, -139.343; ее%: 100%.
К раствору соединения Ι-9 (380 мг, 1.53 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (422.2 мг, 3.06 ммоль) и соединение 244А (249.2 мг, 1.84 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакцию добавляют Н2О (10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 244а (380 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.27 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.23 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 3.69 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.42 (к, 3Н), 3.27-3.37 (т, 1Н), 2.90 (к, 2Н), 1.97-2.09 (т, 2Н), 1.65-1.72 (т, 2Н), 1.48-1.55 (т, 2Н), 1.34-1.43 (т, 2Н), 1.27-1.34 (т, 1Н), 0.79-0.80 (т, 2Н), 0.28-0.32 (т, 2Н).
Методика получения соединения 244.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для Ι-6, описанным в примере Ι-2, соединение 244а (380 мг, 1.26 ммоль) конденсируют в гидантоин 244Ь (70 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.191 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=371.2 [М+Н]+.
Соединение 244Ь (50 мг, 0.13 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (60 мг, 0.14 ммоль) в атмосфере Ν2, что дает соединение 244с (30 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета, которое метилируют с помощью МеI (45.6 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 244б (20 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.412 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=415.2 [М+Н]+.
Наконец, соединение 244б (20 мг, 0.046 ммоль) превращают в соединение 244 (2.4 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.678 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=384.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц): δ 7.18 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.83 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.51 (к, 1Н), 3.77 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.27 (т, 1Н), 3.27-3.15 (т, 2Н), 3.06 (к, 3Н), 2.01-1.94 (т, 2Н), 1.94-1.84 (т, 2Н), 1.591.50 (т, 1Н), 1.50-1.39 (т, 2Н), 1.39-1.29 (т, 2Н), 0.61-0.60 (т, 2Н), 0.34-0.31 (т, 2Н).
Соединение 244 (~400 мг) очищают с помощью СФХ, что дает соединение 245 (133.7 мг, 27%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.833 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=384.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=5.82 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=100%.
- 180 020875 1Н ЯМР (ΡΌ^ΟΩ, 400 МГц): δ 7.17-7.15 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.81-6.79 (бб, 1=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 6.50 (з, 1Н), 3.78 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.34 (з, 3Н), 3.27-3.12 (т, 1Н), 3.04 (т, 4Н), 2.97-2.93 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.011.96 (т, 2Н), 1.93-1.82 (т, 1Н), 1.70-1.50 (т, 1Н), 1.35-1.31 (т, 2Н), 1.31-1.28 (т, 3Н), 0.61-0.60 (т, 2Н), 0.36-0.35 (т, 2Н).
И соединение 246 (144 мг, 29%) в виде твердых веществ белого цвета; ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.080 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=384.3 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=9.28 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=99%.
1Н ЯМР (ΡΙΡΟΙλ 400 МГц): δ 7.17-7.15 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.81-6.79 (бб, 1=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 6.50 (з, 1Н), 3.78 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.34 (з, 3Н), 3.27-3.12 (т, 1Н), 3.04 (т, 4Н), 2.97-2.93 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.011.96 (т, 2Н), 1.93-1.82 (т, 1Н), 1.70-1.50 (т, 1Н), 1.35-1.31 (т, 2Н), 1.31-1.28 (т, 3Н), 0.61-0.60 (т, 2Н), 0.36-0.35 (т, 2Н).
Пример 200. Синтез соединения 247.
Методика получения соединения 247а.
К раствору соединения Ι-9 (1.0 г, 4.06 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют Κ2ΡΟ3 (0.62 г, 4.47 моль). Смесь барботируют с помощью потока хлордифторметана при 85°С в течение 6 ч. Добавляют воду (10 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (2х 15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором ЫН4С1 (2х 10 мл), сушат над Να2δΟ4 и упаривают в вакууме, что дает сырое вещество. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐΟΑс=5:1), что дает соединение 247а (420 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 247.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для соединения Ι-6, описанным в примере Ι2, соединение 247а (420 мг, 1.42 ммоль) конденсируют в гидантоин 247Ь (45 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета. И соединение 247Ь (40 мг, 0.11 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (53 мг, 0.13 ммоль), что дает соединение 247с (36 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 247с (36 мг, 0.094 ммоль) затем диметилируют с помощью иодметана (20 мг, 0.14 ммоль) в ДМФА (1 мл), что дает соединение 247б (21 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 247 (6.1 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.008 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=380 [МН-Н]+.
1Н ЯМР (ΡΙΡΟΙ) 1Н): δ 7.32 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.08 (бб, 1=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 6.98 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.526.89 (т, 1Н), 3.28 (з, 3Н), 3.12 (з, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.00-3.07 (т, 2Н), 1.92-2.01 (т, 2Н), 1.77 (т, 1Н), 1.201.42 (т, 5Н).
19Р ЯМР (ΡΙΡΟΙ) 19Р): δ -83.426.
- 181 020875
Пример 201. Синтез соединения 248.
<3{ОМ|>
Методика получения соединения 248а.
Суспензию соединения Ι-9 (247 мг, 2.03 ммоль), 248А (500 мг, 2.03 ммоль), Си(ОАс)2 (737 мг, 4.06 ммоль), Еΐ3N (1.42 мл, 10.05 ммоль) и молекулярных сит (200 мг) в безводном СН2С12 (20 мл) перемешивают на воздухе при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1), что дает соединение 248а (0.45 г, 85%) в виде масла коричневого цвета.
Методика получения соединения 248Ъ.
Стальной автоклав заполняют смесью соединения 248а (450 мг, 1.4 ммоль), КСN (180 мг, 2.8 ммоль), (МН4)2СО3 (1.1 г, 11.3 ммоль) и формальдегида (15 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной НС1 (20 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2x150 мл). Объединенные органические слои сушат над №-ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из этилацетата, что дает соединение 248Ъ (0.18 г, 33%) в виде твердого вещества черного цвета.
Методика получения соединения 248с.
К раствору соединения 248Ъ (180 мг, 0.46 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (3.0 мл) добавляют К2СО3 (100 мг, 0.69 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют Ме1 (98 мг, 0.60 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 35 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 248с (120 мг, 87%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 248б.
Суспензию соединения 248с (120 мг, 0.29 ммоль) и реагента Лоуссона (143 мг, 0.35 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) нагревают при 120°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 248б (60 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 248.
Раствор соединения 248б (60 мг, 0.14 ммоль), ΐ-ВиООН (255 мг, 2.84 ммоль) в растворе МН4ОН/МеОН (2 мл/5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии (кислотная), что дает соединение 248 (17.2 мг, 30%) (трифторацетат) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.967 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=406.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7.37-7.30 (ΐ, 1=5.7 Гц, 3Н), 7.14-7.09 (ΐ, 1=6.3 Гц, 1Н), 7.01-6.91 (т, 4Н), 3.42 (з, 3Н), 3.19 (з, 4Н), 3.15-3.12 (б, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.09-2.04 (т, 2Н), 1.88-1.84 (т, 1Н), 1.51-1.29 (т, 5Н).
- 182 020875
Пример 202. Синтез соединения 249.
Методика получения соединения 249Ь.
Круглодонную колбу объемом 1000 мл заполняют 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-оном (249а) (5.04 г, 33.6 ммоль), параформальдегидом (10.08 г, 336 ммоль), фенилбороновой кислотой (4.92 г, 40.3 ммоль), а затем толуолом (235 мл), к суспензии добавляют ТРА (2.6 мл, 33.6 ммоль), и результирующую суспензию кипятят в течение 4 ч, что приводит к прозрачному желтоватому раствору. Раствор охлаждают до комнатной температуры, и рН доводят до 7-8 путем добавления насыщенного раствора NаНСО3. После экстракции этилацетатом органические слои объединяют и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 30% ЕЮАс/гексан), что дает 4-фтор-2-метилен-2,3-дигидро-1Нинден-1-он (249Ь) (3.91 г, 72%).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=163 [М+Н]+.
Методика получения соединения 249с.
К раствору 4-фтор-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (249Ь) (3.71 г, 22.9 ммоль) и (бута-1,3диен-2-илокси)триметилсилана (5.2 мл, 29.8 ммоль) в ЭСМ (200 мл) при 0°С, по каплям добавляют ВР3-Е12О (0.5 мл). Результирующий раствор перемешивают при 0°С в течение еще 30 мин, гасят с помощью МеОН (0.3 мл), нагревают до комнатной температуры, подкисляют 2Ν водным раствором НС1 (15 мл) и экстрагируют с помощью ЭСМ (10 млx4). Объединенные органические слои сушат над №2ЗО4, фильтруют, упаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% ЕЮАс/гексан), что дает 4'-фторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (249с) (2.77 г, 49%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.41 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=233 [М+Н]+.
Методика получения соединения 2494.
К раствору 4'-фторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (249с) (2.77 г, 11.9 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С добавляют порцию за порцией ΝαΡΚ-, (0.45 г, 11.9 ммоль) (контролируя, чтобы температура была ниже -70°С). Результирующий раствор перемешивают при -78°С в течение еще 30 мин и при -78°С добавляют ацетон, чтобы погасить избыток №ВН4. Реакционной смеси затем дают нагреться до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млx4), объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №2ЗО4 и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% ЕЮАс/гексан), что дает (1К,4К)-4'фтор-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (2494) и его изомер в виде смеси 3:1 (2.35 г, 84%), которая не может быть разделена с помощью нормально-фазовой хроматографии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.29 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=235 [М+Н]+.
Для его изомера, ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.37 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=235 [М+Н]+.
Методика получения соединения 249е.
К раствору (1К,4К)-4'-фтор-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (2494) (2.11 г, 9.0 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) по каплям добавляют суспензию КаН (60% в минеральном масле, 1.80 г, 27.0 ммоль) в ДМФА (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, завершение реакции подтверждают с помощью ЖХ-МС. Реакцию гасят путем медленно- 183 020875 го добавления МеОН, а затем воды, после экстракции с помощью ЭСМ, органический слой упаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (20% ЕЮАс/гексан), что дает (1К,4К)-4'-фтор-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (5) (1.50 г, 67%), два изомера все еще не могут быть разделены. Продукт перекристаллизрвывают из гексана, что дает чистый изомер 249е (0.94 г, 63%).
Методика получения соединения 249Г.
По аналогии с синтезом соединения 1-6, описанным в примере 1-2, (1К,4К)-4'-фтор-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (249е) (0.22 г, 0.89 ммоль) конденсируют в гидантоин 249Г (100 мг, исправленный выход 64%, 99 мг исходного вещества 249е регенерируют).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.23 мин в 3-минутной хроматографии, МС(Е81) т//=319 [М+Н]+.
Гидантоин 249Г (100 мг, 0.31 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (125 мг, 0.31 ммоль), что дает тиогидантоин 249д (91.3 мг, 88%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.37 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=335 [М+Н]+.
Этот тиогидантоин 7 (91.3 мг, 0.27 ммоль) далее диметилируют с помощью Ме1 (0.2 мл, избыток), что дает тиоэфир 249Ь (79.7 мг, 80%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.74 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=363 [М+Н]+.
Наконец, тиоэфир 249Н (40 мг, 0.11 ммоль) превращают в соединение 249 в виде трифторацетата (25.6 мг, 70%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.09 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=332 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.26 (т, 1Н), 7.14-7.00 (т, 2Н), 3.36 (з, 3Н), 3.22 (т, 2Н), 3.18 (з, 3Н), 3.04 (т, 1Н), 2.08-1.94 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.44-1.22 (т, 5Н).
Пример 203. Синтез соединения 250.
Методика получения соединения 250а.
К раствору (1г,4г)-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (249е) (1.17 г, 4.7 ммоль) в концентрированной Н28О4 (6.0 мл) при 0°С, по каплям добавляют КNО3 (0.48 г, 4.7 ммоль) в концентрированной Н28О4 (1.5 мл), результирующий раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, добавляют лед, чтобы остановить реакцию и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млх4), объединенную органику промывают насыщенным раствором №НСО3 (10 мл), рассолом (10 мл), сушат над №ь8О3 и растворитель удаляют в вакууме, что дает (1г,4г)-4'-фтор-4-метокси-7-нитроспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он (250а) (1.31 г, 95%), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.68 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=294 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250Ь.
Раствор (1г,4г)-4'-фтор-4-метокси-7'-нитроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (250а) (1.31 г, 4.5 ммоль) и Р6-С (100 мг) в ЕЮН (60 мл) перемешивают при подключении к баллону с Н2 при комнатной температуре в течение 5 ч. Завершение реакции подтверждают с помощью ЖХ-МС и раствор фильтруют, удаляют в вакууме, что дает (1г,4г)-7'-амино-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (250Ь) (1.18 г, 100%), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.58 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=264 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250с.
К раствору СиВг2 (1.25 г, 5.55 ммоль) и трет-бутилнитрита (1.48 мл, 11.1 ммоль) в безводном ΜеСN (15 мл) при 0°С по каплям добавляют (1г,4г)-7'-амино-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (250Ь) (1.17 г, 4.44 ммоль) в безводном ΜеСN (5 мл) для поддержания температуры ниже чем 5°С. После добавления результирующий раствор медленно нагревают до комнатной температуры и пе- 184 020875 ремешивают в течение еще 1 ч, гасят 1Ν раствором НС1 и экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млх4). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Να2804. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% ЕЮАс/гексан), что дает (1г,4г)-7'-бром-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (250с) (1.15 г, 79%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.84 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=327 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250ά.
К раствору (1г,4г)-7'-бром-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (250с) (1.14 г, 3.48 ммоль) в безводном ИСМ (35 мл) добавляют Т1С14 (1 М в ИСМ, 7.0 мл, 7.0 ммоль), результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре, затем по каплям добавляют Ν,Ν'метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (1.74 мл, 7.6 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ИСМ (10 млх4). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), рассолом (10 мл) и сушат над Να2804. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой (Е)-Ы-((1г,4г)-4'-бром-7'-фтор-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (250ά) (1.22 г, 100%), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.82 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=351 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250е.
Герметизируемую трубку объемом 50 мл заполняют (Е)-Ы-((1г,4г)-4'-бром-7'-фтор-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамидом (250ά) (1.22 г, 3.48 ммоль), КСN (0.47 г, 7.0 ммоль), (ИН4)2С03 (2.34 г, 24.4 ммоль) и ЕЮН (10 мл) и водой (10 мл). Трубку герметизируют и нагревают при 75°С в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (15 мл), фильтруют, что дает твердый продукт 6 (0.70 г), фильтрат экстрагируют с помощью ИСМ, после удаления растворителя, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, что дает еще 0.24 продукта 250е (общий 68%).
Методика получения соединения 250.
Используя, аналогичный для синтез соединения 249, соединение 250 получают в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.21 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=410 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.48 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 3.38 (з, 3Н), 3.26 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 2.06 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.56-1.26 (т, 5Н).
19Р ЯМР (С1);01). 376 МГц): δ -77.8, -121.0.
Пример 204. Синтез соединения 251.
СЕМ трубку объемом 10 мл заполняют соединением 251а (102 мг, 0.2 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (7.0 мг), Сз2С03 (130 мг. 0.4 ммоль), 1,4-диоксаном (1 мл) и водой (0.2 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Раствор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 251 (5.5 мг, 6%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.31 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=433 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7.80 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.60-7.24 (т, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 3.36 (з, 3Н), 3.30 (т, 1Н), 3.20-3.-02 (т, 5Н), 2.04 (т, 2Н), 1.80 (т, 1Н), 1.52-1.24 (т, 5Н).
19Р ЯМР (С1);01). 376 МГц): δ -11, -120.
- 185 020875
Пример 205. Синтез соединения 252.
252
Методика получения соединения 252Ь.
К хорошо перемешиваемому раствору дымящей азотной кислоты (92 мл) медленно добавляют соединение 252а (20 г, 133 ммоль) при 0°С. Результирующую смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. ТСХ показала завершение реакции и реакционную смесь выливают на лед (100 г), что дает твердое вещество желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают водой (2x500 мл). Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 252Ь (8.5 г, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8.36-8.44 (т, 1Н), 7.33-7.42 (т, 1Н), 3.18-3.30 (т, 2Н), 2.73-2.81 (т,
2Н).
Методика получения соединения 252с.
К раствору 8пС12 (39.35 г, 174 ммоль) в концентрированном водном растворе НС1 (33 мл) добавляют раствор соединения 252Ь (8.5 г, 43.6 ммоль) в 95% этаноле (16 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции и смесь обрабатывают с помощью 50% водного раствора №ЮН (100 мл), что дает твердое вещество желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в СН2С12 (200 мл). Смесь фильтруют и фильтрат сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 252с (5.5 г, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 6.99-7.20 (т, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 2.93-2.96 (т, 2Н), 2.58-2.60 (т, 2Н).
Методика получения соединения 252Ф.
Смесь соединения 252с (5.5 г, 33.3 ммоль) в концентрирированной НС1 (19 мл) перемешивают при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют лед (10 г) и перемешивают в течение нескольких минут. Затем к вышеуказанной смеси медленно добавляют раствор NаNО2 (2.59 г, 36.7 ммоль) в Н2О (13 мл), поддерживая температуру между -5-0°С, и перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют раствор Ι<Ι (55.24 г, 333 ммоль) в Н3О (70 мл) медленно и перемешивают в течение еще 3 ч. Результирующую смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над №-ь8О4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 252Ф (5 г, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 186 020875
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8.10 (б, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.12 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 3.02-3.05 (т, 2Н), 2.65-2.68 (т, 2Н).
Методика получения соединения 252е.
Раствор соединения 252б (10 г, 36.2 ммоль), параформальдегида (5.1 г, 163 моль), трифторацетата Ν-метиланилина (12 г, 54.3 ммоль) в безводном ТГФ (120 мл) кипятят в течение 8 ч. Когда исходный материал был полностью потреблен, сырую смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, что дает остаток, который экстрагируют с помощью этилацетата (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над №^О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1), что дает соединение 252е (6.7 г, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8.22 (б, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.11 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.30 (к, 1Н), 5.60 (к, 1Н), 3.66 (к, 2Н).
Методика получения соединения 252£.
К раствору соединения 252е (1.6 г, 5.56 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляют 2триметилсилокси-1,3-бутадиен (1.05 мл, 6.11 ммоль, 1.1 экв.) и реакцию охлаждают до -78°С. После перемешивания в течение 15 мин при -78°С медленно добавляют ВР^^О (0.36 мл, 2.78 ммоль, 0.5 экв.) и реакции дают перемешаться при -78°С. В процессе добавления цвет раствора менялся от бесцветного до светло-желтого. Спустя 25 мин добавления ВРуНьО, ТСХ показала полное потребление диенофила, образование силилового енола эфира аддукта Дильса-Альдера и требуемого кетона. Реакцию быстро гасят с помощью МеОН (3.5 мл) и дают перемешаться 5 мин при -78°С и нагревают до комнатной температуры. Сразу же при комнатной температуре, добавляют разбавленный водный раствор НС1 (2 М, 25 мл) и двухфазному раствору позволяют перемешаться не более 5 мин. Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушат над М^О4 и концентрируют при пониженном давлении. В этот момент, ТСХ определяет основной требуемый кетон наряду с другими незначительными минорными продуктами. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 252£ (0.72 г, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8.14 (б, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.12 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.10 (к, 2Н), 2.61-2.65 (т, 2Н), 2.32-2.37 (т, 2Н), 2.09-2.13 (т, 2Н), 1.77-1.83 (т, 2Н).
Методика получения соединений 252д и 2521.
Раствор соединения 252£ (720 мг, 2.01 ммоль) в ТГФ (8 мл) охлаждают до -78°С. Спустя 5 мин добавляют NаΒН4 (76 мг, 2.01 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С не более 5 мин. Когда ТСХ показала потребление дикетона, реакцию гасят путем добавления МеОН (2 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл). Добавляют воду (25 мл) и водный слой экстрагируют с помощью этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат над №^О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, что дает смесь, содержащую соединение 252д и соединение 2521 (750 мг, выход сырого продукта 90%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 2521
К раствору соединения 252§ (800 мг, 2.22 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют КаН (267 мг, 6.66 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем к вышеуказанной смеси добавляют метилиодид (1.39 мл, 22.2 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через подушку из целита и промывают этилацетатом (40 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=40:1), что дает соединение 252ΐ (200 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8.10 (б, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.08 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.30 (к, 3Н), 3.16-3.22 (т, 1Н), 2.82 (к, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.66-1.73 (т, 2Н), 1.42-1.50 (т, 2Н), 1.30-1.41 (т, 2Н).
Методика получения соединения 252.
По аналогии с синтезом соединения Ι-6, описанным в примере Ι-2, соединение 252ί (617 мг, 2.0 ммоль) конденсируют в гидантоин 252_) (50 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета. Гидантоин 252_) (20 мг, 0.045 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18 мг, 0.045 ммоль), что дает соединение 252к (10 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 252к (15 мг, 0.033 ммоль) затем диметилируют с помощью ΜеI (9 мг, 0.063 ммоль), что дает соединение 2521 (8 мг, выход сырого продукта 50%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое превращают в соединение 252 (1 мг, 15%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.937 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=458 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.70 (к, 1Н), 7.21 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.23-3.33 (к, 3Н), 3.15-3.18 (т, 3Н), 3.05 (т, 1Н), 2.67-2.70 (т, 1Н), 2.08-2.17 (т, 1Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 1.83-1.86 (т, 1Н); 1.34-1.45 (т, 3Н), 1.20-1.28 (т, 2Н).
- 187 020875
По аналогии с синтезом соединения Ι-6, описанным в примере Ι-2, соединение 253а (800 мг, 2.45 ммоль) конденсируют в гидантоин 253Ь (500 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета. Затем соединение 253Ь (200 мг, 0.47 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (254 мг, 0.47 ммоль) в безводном толуоле (6 мл), что дает соединение 253с (70 мг, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое диметилируют с помощью ΜеI (118 мг, 0.42 ммоль) и К2СО3 (116 мг, 0.84 ммоль), что дает соединение 253й (70 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Наконец, соединение 253й (75 мг, 0.21 ммоль) превращают в соединение 253 (6.0 мг, 8%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.854 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=432 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;ί)Ιλ 400 МГц): δ 7.10-7.15 (т, 1Н), 7.02 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.93 (ΐ, 1=12.0 Гц, 1Н), 3.233.33 (5, 3Н), 3.15-3.18 (5, 3Н), 3.05 (т, 1Н), 2.97-3.04 (т, 2Н), 1.91-2.05 (т, 2Н), 1.73-1.77 (т, 1Н), 1.261.34 (т, 3Н), 1.14-1.22 (т, 2Н).
Методика получения соединения Ι-11.
К раствору 8пС12 (9.25 г, 41 ммоль) в концентрированной НС1 (7.5 мл) добавляют раствор соединения Ι-10 (3 г, 10.24 ммоль) в 95% этаноле (3.6 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; смесь обрабатывают с помощью 50% водного раствора №ЮН (50 мл), что дает твердое вещество желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку растворяют в СН2С12 (100 мл). Смесь фильтруют и фильтрат сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение Ι-11 (2 г, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения Ι-12.
Смесь соединения Ι-11 (2 г, 7.60 ммоль) в концентрированной НВг (13.3 мл) перемешивают при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют лед (10 г) и перемешивают в течение нескольких минут. Затем к вышеуказанной смеси добавляют раствор (585 мг, 8.36 ммоль) в Н2О (2.28 мл), медленно поддерживая температуру между -5-0°С, и перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют раствор СиВг (1.21 г, 8.36 ммоль) в концентрированной НВг (13.3 мл) медленно и перемешивают в течение еще 30 мин. Результирующую смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют с помощью этилацетата (2x100 мл). Объединенный органический слой сушат над №28О4 и концентрируют, что дает соединение Ι-12 (0.85 г, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения Ι-13.
В стальной автоклав загружают смесь соединения Ι-12 (850 мг, 2.60 ммоль), КСN (338 мг, 5.20 ммоль) и (ИН4)2СО3 (1.87 г, 19.5 ммоль) в формальдегиде (25 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (10 г). После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 (10 мл) результирующую смесь фильтруют и фильтровальную
- 188 020875 лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x200 мл). Органический слой сушат над №ШО4 и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение Ι-13 (650 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения Ι-14.
К раствору соединения Ι-13 (140 мг, 0.354 ммоль) в СН3СЫ (7 мл) добавляют ΜеI (77 мг, 0.53 ммоль) и К2СО3 (77 мг, 0.53 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 15 мин в микроволновой печи смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который растворяют в СН2С12, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение Ι-14 (70 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Из раствора, содержащего соединение 254А (48 мг, 0.329 ммоль), соединение Ι-14 (90 мг, 0.220 ммоль) в диоксане (6 мл) и водный раствор Ск2СО3 (2 М, 1.56 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРЬ3)2 (15.6 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ΕΐОАс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=15:1), что дает соединение 254а (65 мг, 73%).
Методика получения соединения 254Ь.
Суспензию соединения 254а (65 мг, 0.15 ммоль) и реагента Лоуссона (61 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) нагревают при кипячении в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 254Ь (26 мг, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 254.
Раствор соединения 254Ь (26 мг, 0.058 ммоль) и ΐ-ВиООН (104 мг, 1.158 ммоль) в ЫН4ОН (0.8 мл) и МеОН (1.5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 254 (3.2 мг, 12%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.970 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=433 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.70-7.81 (т, 2Н), 7.65-7.70 (т, 1Н), 7.51-7.60 (т, 1Н), 7.20-7.27 (т, 1Н), 7.20 (й, 1=14.4 Гц, 4Н), 3.23-3.33 (к, 3Н), 3.05-3.10 (т, 1Н), 3.05 (к, 2Н), 3.01 (к, 3Н), 1.85-2.00 (т, 2Н), 1.71-1.78 (т, 1Н), 1.35-1.42 (т, 2Н), 1.21-1.32 (т, 1Н), 1.18-1.25 (т, 2Н).
- 189 020875
Пример 208. Синтез соединения 255.
По аналогии с синтезом соединения 254 соединение Ι-14 (20 мг, 0.049 ммоль) связывается с циклопропил ацетиленом (0.2 мл, избыток) в присутствии СП (0.5 мг, 0.00245 ммоль) и ΡάΟ12(ΡΡΗ3)2 (1.7 мг, 0.00245 ммоль), что дает соединение 255а (18 мг, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 255а (20 мг, 0.051 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (20.4 мг, 0.051 ммоль), что дает соединение 255Ь (7 мг, 34%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое превращают в соединение 255 (2.2 мг, 31%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.001 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=396 [М+Н]+.
’Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 6.95-7.01 (т, 1Н), 6.88-6.93 (т, 1Н), 3.23-3.33 (5, 3Н), 3.05-3.10 (т, 1Н), 3.05 (5, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 1.80-1.92 (т, 2Н), 1.71-1.74 (т, 1Н), 1.42-1.45 (т, 1Н), 1.34-1.39 (т, 1Н), 1.20-1.28 (т, 2Н), 1.10-1.18 (т, 2Н), 0.75-0.85 (т, 2Н), 0.60-0.66 (т, 2Н).
Из раствора, содержащего трибутил(3,3,3-трифторпроп-1-инил)станнан (1.166 г, 2.91 ммоль) и соединение Ι-7 (600 мг, 1.94 ммоль), в толуоле (10 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (68 мг, 0.097 ммоль) добавляют. Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ΕΐΟΑс (10 мл)
- 190 020875 и водным раствором С5Р (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Να280.4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3:1), что дает соединение 256а (400 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 256Ь.
К раствору соединения 256а (5 мг, 0.016 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют Рй/С (2 мг, 10% по массе). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере Н2 (1 атм), ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 256Ь (4 мг, сырой, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 256с.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 256Ь (100 мг, 0.307 ммоль), КСN (40 мг, 0.614 ммоль) и (NН4)2СО3 (221 мг, 2.3 ммоль). Добавляют формальдегид (25 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч, реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. После подкисления с помощью концентрированного водного раствора НС1 (3 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2х25 мл). Органическую фазу сушат над Να280.4 и концентрируют, что дает сырое соединение 256с, которое очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 4 (68 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 256й.
К раствору соединения 256с (50 мг, 0.126 ммоль) в ^^Ν (4 мл) добавляют К2С03 (52 мг, 0.378 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют МеI (20 мг, 0.139 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи и при 100°С в течение еще 10 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 256й (30 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 256е.
Раствор соединения 256й (16 мг, 0.039 ммоль) и реагент Лоуссона (16 мг, 0.039 ммоль) в сухом толуоле (1.5 мл) нагревают при 140°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 256е (14 мг, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 256.
Смесь соединения 256е (30 мг, 0.07 ммоль) и ΐ-бутилгидропероксида (127 мг 65% раствора в воде, 1.41 ммоль) в NН3/ΕΐОН (10 мл, 5Ν) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ дает соединение 256 (5.7 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.097 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=410.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШИХ 400 МГц): δ 7.23-7.26 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15-7.18 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.08-3.18 (т, 2Н), 3.04-3.06 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.81-2.85 (ΐ, 1=9.6 Гц, 2Н), 2.36-2.49 (т, 2Н), 1.95-2.02 (т, 2Н), 1.83-1.85 (т, 1Н), 1.57-1.65 (ΐ, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.34-1.44 (т, 2Н), 1.25-1.32 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СО30П): δ -58.90, -64.78, -68.17.
Пример Ι-5. Синтез промежуточного соединения Ι-20.
- 191 020875
Методика получения соединения Ι-16.
В стальной автоклав загружают смесь соединения Ι-15 (4.33 г, 14.67 ммоль), Κί'Ν (1.9 г, 29.36 ммоль) и (НН4)2СО3 (10.57 г, 110.03 ммоль) в формальдегида (80 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры, и выливают на лед (20 г). После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 (25 мл) результирующую смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x500 мл). Органический слой сушат над №ь304 и концентрируют в вакууме, что дает соединение Ι-16 (2.78 г, 52%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Методика получения соединения Ι-17.
Раствор соединения Ι-16 (1.8 г, 4.95 ммоль), ТВЗС1 (0.89 г, 5.93 ммоль) и имидазола (674 мг, 9.9 ммоль) в ДМФА (18 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (15 мл) и ЕЮАс (3x10 мл) и органический слой сушат над Νη3δ03 и концентрируют в вакууме, что дает соединение Ι-17 (1.3 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения Ι-18.
Суспензию соединения Ι-17 (1.3 г, 2.73 ммоль) и реагент Лоуссона (1.1 г, 2.73 ммоль) в безводном толуоле (52 мл) нагревают при кипячении в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:Ме0Н=10:1), что дает соединение Ι-18 (750 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения Ι-19.
К раствору соединения Ι-18 (50 мг, 0.132 ммоль) в СН3СМ (4 мл) добавляют МеI (37 мг, 0.263 ммоль) и К2С03 (73 мг, 0.53 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи дополнительно добавляют МеI (37 мг, 0.263 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение еще 10 мин в микроволновой печи, концентрируют в вакууме, что дает соединение Ι-19 (40 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения Ι-20.
Раствор соединения Ι-19 (80 мг, 0.196 ммоль) и ΝΉ4Ι (284 мг, 1.96 ммоль) в НН3/ЕЮН (5.0Ν, 3.5 мл) облучают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатоку добавляют СН2С12 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют, концентрируют в вакууме, что дает соединение Ι-20 (30 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Из раствора, содержащего соединение Ι-20 (30 мг, 0.080 ммоль) и соединение 257А (17.5 мг, 0.119 ммоль) в диоксане (2 мл) и водный раствор С52С03 (2 М, 0.56 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРЬ3)2 (5.6 мг, 0.008 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 257 (2.4 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.846 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=401 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.96 (5, 1Н), 7.92 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 7.45 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 (5, 1Н), 3.47-3.52 (т, 1Н), 3.18 (т, 2Н), 3.10 (5, 3Н), 1.83-1.95 (т, 3Н), 1.66 (т, 1Н), 1.40-1.51 (т, 1Н), 1.30-1.48 (т, 3Н).
- 192 020875
К раствору соединения Ι-20 (400 мг, 1.06 ммоль) в безводном ТГФ (16 мл) добавляют ОМАР (194 мг, 1.59 ммоль), Вос2О (347 мг, 1.59 ммоль) и Εΐ3Ν (214 мг, 2.12 ммоль), реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырое соединение 258а, которое очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 258а (100 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 258Ь.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают соединение 258а (80 мг, 0.17 ммоль), Εΐ3Ν (5 мл) и Ε^ΝΉ (1 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют Сай (3.2 мг, 0.017 ммоль) и Р4С12(РРЬ3)2 (11.8 мг, 0.017 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют циклопропил ацетилен (0.7 мл, избыток) и смесь перемешивают при 60°С на масляной бане в течение 15 ч. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью этилацетата (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №^О4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (1:1), что дает соединение 258Ь (54 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 2584.
К раствору соединения 258с (44 мг, 0.16 ммоль), ОМАР (0.2 мг, 0.0016 ммоль) и Εΐ3Ν (0.02 мл, 0.16 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляют Вос2О (44 мг, 0.202 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч в реакционную смесь добавляют соединение 258Ь (60 мг, 0.13 ммоль), ОМАР (4 мг, 0.032 ммоль) и ΕΩΟΜΟ (38 мг, 0.20 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОΑс=2:1), что дает соединение 2584 (32 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.65 (5, 1Н), 7.24 (4, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.13 (4, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.06 (4, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.02 (т, 3Н), 4.90 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.13-3.09 (4, 1=16.4 Гц, 1Н), 3.00 (5, 3Н), 3.01-2.93 (т, 3Н), 1.87-1.79 (т, 2Н), 1.78-1.68 (т, 1Н), 1.51 (5, 9Н), 1.48 (5, 9Н), 1.35 (5, 9Н), 1.49-1.15 (т, 6Н), 0.83-0.74 (т, 2Н), 0.72-0.67 (т, 2Н).
Методика получения соединения 258.
К раствору соединения 2584 (15 мг, 0.018 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) добавляют раствор ТРА в дихлорметане (20%, 2 мл) при ~0°С и затем перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают с помощью препаративной обращеннофазовой хроматографии (нейтральная), что дает соединение 258 (4.5 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.85 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=527.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.22 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (4, 1=8 Гц, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.96-6.93 (44, 1=8.4 Гц, 2Н), 6.68-6.64 (44, 1=8.4 Гц, 2Н), 4.62-4.52 (т, 1Н), 3.60-3.56 (т, 1Н), 3.10 (4, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.97 (5, 3Н), 2.93 (4, 1=16 Гц, 1Н), 2.89-2.84 (т, 1Н), 2.80-2.74 (т, 1Н), 1.89-1.75 (т, 3Н), 1.75-1.67 (т, 1Н), 1.49-1.41 (т, 2Н), 1.40-1.24 (т, 4Н), 0.81-0.72 (т, 2Н), 0.71-0.68 (т, 2Н).
- 193 020875
Пример 212. Синтез соединения 259.
Методика получения соединения 2.
К раствору магниевой стружки (0.7 г, 24 ммоль) и триметоксиборана (8.1 мл, 72.5 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют 2-бром-3,3,3-трифторпропан (2.5 мл, 29 ммоль) в ТГФ (5 мл) в течение более 20 мин при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Большая часть магниевой стружки исчезает. Реакцию гасят путем добавления водного раствора НС1 (30 мл, 6 М), экстрагируют с помощью Е12О3 (3x50 мл), промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным №28О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (200 мг) в виде твердого вещества серого цвета, которое непосредствено используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (1)М8О-сЕ. 400 МГц): δ 8.33 (Ъг, 2Н), 6.32 (з, 2Н).
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (100 мг, 0.2 ммоль) в смеси толуол/метанол (3 мл, 5:1) последовательно добавляют соединение 2, водный раствор №-ьСО3 (0.5 мл, 1.0 М) и Рб(РРЬ3)4 (10 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 12 ч. Смесь расперделяют между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x25 мл), промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным №-ь8О4. концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 4 (45 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8.69 (з, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 6.91 (з, 1Н), 5.87 (з, 1Н), 5.64 (з, 1Н), 3.24 (т, 1Н), 3.05 (т, 5Н), 1.97 (т, 3Н), 1.85 (т, 1Н), 1.50 (т, 10Н), 1.34 (т, 5Н), 1.25 (т, 5Н).
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (25 мг, 0.05 ммоль) в смеси ΐ-ВиОН/ЩО (2 мл, 4:1) добавляют ОзО4 (1.0 мг) и NаЮ4 (30 мг, 0.15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят насыщенным водным раствором №282О3 раствор, экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x35 мл), промывают рассолом (20 мл), сушат над №-128О+ концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (50 мг), который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает сырое соединение 5 (25 мг, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (30 мг, 0.057 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляют NаΒН4 (11 мг, 0.285 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой, осадок фильтруют и повторно растворяют в ЕЮАс (10 мл), экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл), промывают рассолом, сушат над №28О3, концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (30 мг, выход сырого продукта 100%) в виде масла светло-желтого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
- 194 020875
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (30 мг, 0.06 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют Е13К (25 мкл, 0.18 ммоль), а затем М5С1 (9 мг, 0.072 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл), водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x15 мл), промывают рассолом (10 мл), сушат над №-ь8О+ концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (30 мг, выход сырого продукта 100%) в виде масла светло-желтого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7(10 мг, 0.017 ммоль) в Е1ОН (3 мл) добавляют Рй/С (5 мг), реакционную смесь гидрируют при 50°С и давление 50 Р81 в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (10 мг), который испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 259.
Раствор соединения 8 (8 мг, 0.016 ммоль) в диоксане нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 259 (0.5 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.068 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=396 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОВ. 300 МГц): δ 7.44-7.25 (т, 2Н), 7.02 (5, 1Н), 3.50 (т, 5Н), 3.11 (т, 6Н), 2.04 (т, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н), 1.43-1.27 (т, 4Н).
19Р ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ -62.3.
Пример 213. Синтез соединения 260.
Соединение 4 в примере 212 (14 мг, 0.076 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1/МеОН, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью кислотной препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 260 (3.1 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.089 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=408 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.51-7.44 (т, 2Н), 7.36 (5, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.91 (5, 1Н), 3.50 (т, 4Н), 3.18 (т, 5Н), 2.08 (т, 2Н), 1.86 (т, 1Н), 1.38 (т, 5Н).
Пример 214. Синтез соединения 261.
Соединение 5 в примере 212 растворяют в 2 М растворе НС1/МеОН (1 мл) и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении до остатка, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 261 (7.0 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=0.964 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=428 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 1.62 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 3.55 (5, 3Н), 3.22 (т, 6Н), 2.10 (т, 2Н), 1.86 (т, 1Н), 1.45-1.27 (т, 5Н).
19Р ЯМР δ -84.4.
- 195 020875
Пример 215. Синтез соединения 262.
К раствору соединения 261 (5 мг, 0.012 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляют №ВН4 (2 мг, 0.06 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 262 (1.9 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.993 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=412 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.53-7.33 (т, 3Н), 5.04 (т, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.19 (т, 6Н), 2.04 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 1.43-1.29 (т, 5Н).
19Р ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ -71.3.
Пример 216. Синтез соединения 263.
К раствору соединения 4, описанному в примере 212 (15 мг, 0.03 ммоль), в МеОН (2 мл) добавляют Рб/С (10 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (10 мг, 66%) соединение 9 в виде бесцветного масла, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
К раствору соединения 9 (10 мг, 0.02 ммоль) добавляют 4 М раствор НС1/диоксан (1 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 263 (1.5 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.108 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=410 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.30 (т, 2Н), 6.99 (к, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.31 (к, 3Н), 3.17-3.04 (т, 6Н), 2.00 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.63 (т, 1Н), 1.46 (т, 3Н), 1.40-1.29 (т, 4Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -62.3.
Пример 217. Синтез соединения 264.
2В4
Методика получения соединения 2.
Суспензию соединения 1 (70 мг, 0.192 ммоль) и реагента Лоуссона (85 мг, 0.212 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) нагревают до кипения в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 2 в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 41%).
Методика получения соединения 264.
К смеси соединения 2 (15 мг, 0.04 ммоль) и ΐ-бутилгидропероксида (0.11 г 65% раствор в воде, 0.8 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют водный раствор гидроксида аммония (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении досуха.
- 196 020875
Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=5:1) и препаративной обращеннофазовой хроматографии, что дает соединение 264 (5.8 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.068 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=364.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΡΌ^ΟΩ, 400 МГц): δ 7.23 (з, 2Н), 6.95 (з, 1Н), 3.36 (з, 3Н), 3.11-3.15 (б, 1=15.6 Гц, 2Н), 3.013.05 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 1.96-2.07 (т, 3Н), 1.24-1.48 (т, 6Н), 0.85-0.89 (т, 2Н), 0.69-0.73 (т, 2Н).
К раствору трет-бутоксида калия (1.8 г, 15.5 ммоль) в трет-бутиловом спирте (60 мл) добавляют бензил(трифенил)фосфоний хлорид (4.8 г, 12.2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Соединение 1 (3.0 г, 10.2 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. К остатку добавляют Н2О (100 мл) и затем экстрагируют с помощью этилацетата (50 млх3), объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (50 млх2). Отделенный органический слой сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1, что дает соединение 2 (2.8 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Смесь соединения 2 (2.8 г, 7.6 ммоль), этилацетата (150 мл) и РЮ2 (0.20 г, 0.88 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при давлении 1 атм. в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (50 млх2). Фильтрат и промывки концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1 и затем с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1, что дает соединение 3 (0.70 г, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.41 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=369.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΡΙΡΟΙλ 400 МГц): δ 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.30-7.35 (б, 1Н, 1=8.0 Гц), 7.10-7.20 (т, 2Н), 7.007.10 (т, 3Н), 2.80-2.90 (з, 2Н), 2.50-2.60 (б, 2Н, 1=7.2 Гц), 1.75-1.85 (т, 2Н), 1.65-1.75 (т, 1Н), 1.55-1.65 (т, 2Н), 1.35-1.45 (т, 2Н).
Методика получения соединения 4.
В колбу загружают соединение 3 (0.30 г, 0.81 ммоль), безводный дихлорметан (6 мл) и ТЮ4 (3.2 мл, 3.2 ммоль, 1 М раствор в СН2С12). Содержимое колбы перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, добавляют Ν,Ν'-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (0.45 г, 2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасят ледяной водой (10 мл) осторожно при перемешивании. Добавляют рассол (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью дихлорметана (10 млх3). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом
- 197 020875 (10 млx2). Отделенный органический слой сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 4 (0.31 г, выход сырого продукта 97%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 5.
В стальной автоклав осторожно загружают смесь соединения 4 (0.31 г, 0.79 ммоль), КСN (0.20 г,
3.16 ммоль), (ХН4)2СО3 (0.80 г, 8.32 ммоль), этанол (3 мл) и Н2О (3 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и выливают в ледяную воду (40 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащего 10% изопропанола) (50 млx3), и объединенные органические слои промывают рассолом (50 млx3). Отделенный органический слой сушат над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (0.36 г, выход сырого продукта 102%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.85 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ!) ιη/ζ=439.0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
В колбу загружают смесь соединения 5 (0.25 г, 0.57 ммоль, сырой), К2СО3 (0.30 г, 0.22 ммоль) и ДМФА (5 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и затем по каплям добавляют иодметан (90 мг, 0.63 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) при помощи шприца при перемешивании. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливают в рассол (100 мл).
Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащего 10% метанола) (20 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 млx2). Отделенный органический слой сушат над №-ьЗО4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 6 (0.14 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.29 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=453.3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 7.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 6 (0.13 г, 0.29 ммоль), реагент Лоуссона (0.14 г, 0.35 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 7 (60 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 265.
К раствору соединения 7 (60 мг, 0.13 ммоль) в ЕЮН (4 мл) добавляют смесь ХН3-Н2О (1 мл) и третбутилгидропероксид (0.20 г, 2.2 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 265 (30 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.88 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=452.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 300 МГц): δ 7.35-7.45 (т, 1Н), 7.20-7.30 (т, 3Н), 7.10-7.20 (т, 4Н), 3.05-3.15 (4, 1=16.8 Гц, 1Н), 3.00-3.10 (к, 3Н), 2.85-2.95 (4, 1=20.4 Гц, 1Н), 2.55-2.65 (т, 2Н), 1.80-2.00 (т, 2Н), 1.451.80 (т, 5Н), 1.25-1.35 (т, 1Н), 1.05-1.15 (т, 1Н).
- 198 020875
Пример 219. Синтез соединения 266.
Методика получения соединения 3А.
В колбу по очереди загружают соединение 3, описанное в примере 218 (0.30 г, 0.81 ммоль), Εΐ3Ν (10 мл), Εΐ2Ν (2 мл), Ρά(ΡΡ1ι3)2Ο2 (0.034 г, 0.48 ммоль), СП (0.009 г, 0.047 ммоль) и этинилциклопропан (3 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 48 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и конечную органическую смесь последовательно промывают с помощью 1Ν водного раствора НС1 (30 мл), Н2О (30 мл) и рассола (30 млx2). Отделенный органический слой сушат над №^О4, фильтруют твердое вещество и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт в виде масла красного цвета, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 5:1, что дает соединение 3А (0.28 г, 97%) в виде масла желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.51 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=355.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 4Α.
В колбу загружают соединение 3А (0.15 г, 0.42 ммоль), сухой дихлорметан (3 мл) и Т1С14 (1.7 мл, 1.7 ммоль, 1 М раствор в СН2С12). Трубку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После охлаждения добавляют Ν,Ν'-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (0.24 г, 1.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь осторожно гасят ледяной водой (10 мл) при перемешивании. Добавляют насыщенный рассол (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью дихлорметана (10 млx3). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (10 млx2). Отделенный органический слой сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 4А (0.16 г, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 5А.
В стальной автоклав осторожно загружают смесь соединения 4А (0.31 г, 0.79 ммоль), КСN (0.20 г,
3.16 ммоль), (КН4)2СО3 (0.80 г, 8.32 ммоль), этанол (3 мл) и Н2О (3 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду (40 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащего 10% ио-пропанол) (50 млx3) и объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (50 млx3). Отделенный органический слой сушат над №^О4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 50:1 до 2:1, что дает соединение 5А (0.40 г, 22%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.50 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=425.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6Α.
В колбу загружают смесь соединения 5А (40 мг, 0.094 ммоль), К2СО3 (50 мг, 0.36 ммоль) и ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем по каплям при
- 199 020875 помощи шприца при перемешивании добавляют раствор иодметана (14 мг, 0.099 ммоль) в ДМФА (0.5 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный рассол (50 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (20 млx2). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (20 млx2). Отделенный органический слой сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 6А (40 мг, выход сырого продукта 97%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.50 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=425.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 7А.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 6А (40 мг, 0.091 ммоль), реагент Лоуссона (40 мг, 0.099 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 40 мин. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 7А (10 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=455.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 266.
К раствору соединения 7А (10 мг, 0.022 ммоль) в ΕΐОН (1 мл) добавляют ИН3-Н2О (0.5 мл) и третбутилгидропероксид (50 мг, 0.56 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 266 (9.1 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.97 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=438.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.15-7.25 (т, 1Н), 7.10-7.15 (т, 3Н), 7.00-7.10 (т, 4Н), 3.05-3.15 (к, 3Н), 2.97-3.05 (Ф, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.90-2.97 (Ф, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.50-2.60 (Ф, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.75-1.85 (т, 1Н), 1.40-1.75 (т, 4Н), 1.30-1.40 (т, 2Н), 1.20-1.30 (т, 2Н), 1.05-1.15 (т, 1Н), 0.70-0.80 (т, 2Н), 0.50-0.60 (т, 2Н).
Смесь соединения 265 (10 мг, 0.022 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (5 мг, 0.034 ммоль), Ск2СО3 (0.2 мл, 0.40 ммоль, 2 М раствор в воде) и РФ(РРЬ3)2С12 (1 мг, 0.0014 ммоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл) в атмосфере азота перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 20 мин. После охлаждения добавляют насыщенный рассол (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью этилацетата (10 млx3). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (10 млx2), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, результирующий сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 267 (7.7 мг, 74%) с чистотой 98% на основании ЖХ-МС в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.93 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=475.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.95-8.00 (к, 1Н), 7.85-7.95 (т, 1Н), 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.55-7.60 (т, 1Н), 7.45-7.55 (к, 1Н), 7.40-7.45 (т, 1Н), 7.20-7.30 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, 3Н), 3.17-3.25 (к, 3Н), 3.05-3.17 (т, 2Н), 2.55-2.65 (т, 2Н), 1.85-1.95 (т, 1Н), 1.55-1.85 (т, 5Н), 1.20-1.45 (т, 3Н).
- 200 020875
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.2 г, 0.53 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1.5 мл) в СЕМ микроволновой трубке объемом 10 мл добавляют периодинан Десс-Мартина (247 мг, 0.58 ммоль). Результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 70°С в течение 5 мин, промывают 1Ν водным раствором ЫаОН, рассолом, сушат над №ШО3. Растворитель удаляют, что дает соединение 2 (156.0 мг, 77%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединений 3А и 3В.
К раствору соединения 2 (156.0 мг, 0.41 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют гидрохлорид диметиламина (6.1 мг, 0.82 ммоль), КОН (23 мг, 0.41 ммоль), а затем ЫаСЫВН3 (52 мг, 0.82 ммоль). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении выходных и очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 3А (82.8 мг, 39%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=3.65 мин в 16-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=406 [М+Н]+, и соединение 3В (60.5 мг, 32%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=3.47 мин в 16-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=406 [М+Н]+.
Методика получения соединений 268 и 269.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 3А (50 мг, 0.12 ммоль) дает соединение 268 (3.2 мг, 5%) в виде трифторацетата
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.93 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=405 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.54 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.28 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.22 (т, 1Н),
3.20 (к, 3Н), 3.18 (т, 2Н), 2.84 (к, 6Н), 2.10-1.94 (т, 3Н), 1.84-1.46 (т, 5Н), и соединение 3В (30 мг, 0.07 ммоль) дает соединение 269 (1.90 мг, 5%) в виде трифторацетата
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.09 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=405 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.54 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.28 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.22 (т, 1Н),
3.20 (к, 3Н), 3.12 (т, 2Н), 2.86 (к, 3Н), 2.68 (к, 3Н), 2.10-1.80 (т, 4Н), 1.76 (т, 2Н).
Пример 222. Синтез соединения 270.
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (10.0 мг, 0.02 ммоль) взаимодействует с 3цианофенилбороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 270 (0.91 мг, 8%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.08 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=428 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.00 (к, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.62 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 3.24 (т, 3Н), 3.22 (к, 3Н), 2.86 (к, 6Н), 2.16-2.00 (т, 3Н), 1.88-1.52 (т, 5Н).
Колбу, содержащую 1 (67 мг, 0.17 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0.4 ммоль) и метил 3(бромметил)бензоат (86 мг, 0.37 ммоль), в ДМФА (2 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию разбавляют водой и водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс 3х. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ШО+ фильтруют, и растворитель упаривают, что дает сырую смесь 3. Продукт, как он есть, используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.3 мин, Εδ+=691 (М+1).
Стадия 2.
Смесь 3 (~.17 ммоль), аммиака (7 М раствор в МеОН, 1 мл), иодида аммония (123 мг, 0.85 ммоль) в МеОН (6 мл) нагревают, используя микроволновую печь при 100°С в течение 40 мин. Растворитель упаривают и сырую смесь очищают на СПкоп, что дает соединение 271 (7 мг).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.64 мин, Εδ+=526 (М+1).
Ή ЯМР (МеОЭ): δ 8.01 (ар й, 1Н, 1=7.6 Гц), 7.93 (к, 1Н), 7.61 (й, 1Н, 1=7.9 Гц), 7.54 (ΐ, 2Н, 1=8.2 Гц), 7.43 (й, 1Н, 1=1.8 Гц), 7.31 (й, 1Н, 1=7.9 Гц), 5.04 (й, 1Н, 1=16.7 Гц), 4.92 (й, 1Н, 1=16.4 Гц), 3.92 (к, 3Н),
- 201 020875
3.34 (5, 3Н), 3.17 (т, 1Н), 3.16 (й, 1Н, 1=16 Гц), 3.07 (й, 1Н, 1=16 Гц), 1.99 (т, 2Н), 1.79 (ар й, 1Н, 1=13.5 Гц), 1.48-1.22 (т, 5Н).
Раствор (1г,4г)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (1) (0.87 г, 2.95 ммоль) и СШ (57.1 мг, 0.30 ммоль) в безводном ΜеСN (9 мл) нагревают при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 10 мин, что дает прозрачный раствор. Добавляют к раствору по каплям 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)уксусную кислоту (0.55 г, 0.32 мл, 3.10 ммоль), и результирующий раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (15 мл), экстрагируют с помощью ОСМ (10 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 40% ЕЮАс/гексан), что дает (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)он (2) (0.55 г, 54%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.06 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=345 [М+Н]+.
Методика получения соединения 3.
К раствору (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (2) (364 мг, 1.05 ммоль) и С5Р (0.64 г, 4.2 ммоль) в безводном ΜеСN (10 мл) добавляют Ν,Ν'-метандиилиден-бис(1,1,1-триметилсиланамин) (0.95 мл, 4.2 ммоль). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакцию добавляют воду (10 мл), экстрагируют с помощью ОСМ (10 млx4), объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №ь8О4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает (Е)-Н-((1г,4г)-5'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден|3'(1'Н)-илиден)цианамид (3) (0.39 г, 100%), который испольуют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.04 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=369 [М+Н]-.
Методика получения соединения 4.
Герметизируемую трубку объемом 50 мл заполняют (Е)-Ы-((1г,4г)-5'-бром-4(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамидом (3) (0.39 г, 1.05 ммоль), КСN (141 мг, 2.1 ммоль), (ЯН4)2СО3 (0.71 г, 7.3 ммоль) и ЕЮН (3 мл) и водой (3 мл). Трубку герметизируют и нагревают при 75°С в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл), экстрагируют с помощью ЕЮАс (5 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №28О4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает гидантоин 4 (423.3 мг), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.62 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=415 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
К вышеупомянутому раствору сырого гидантоина 4 (158.9 мг, 0.38 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют К2СО3 (0.42 г, 3.04 ммоль), а затем ΜеI (59.7 мг, 0.42 ммоль), результирующую смесь перемешива- 202 020875 ют при комнатной температуре в течение 45 мин, завершение реакции подтверждают с помощью ЖХМС. Смесь затем разбавляют водой (5 мл), экстрагируют с помощью ЭСМ (5 млх4). Объединенную органику промывают рассолом (5 мл), сушат над №28О4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 5 (170.1 мг), которое используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.76 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=429 [М+Н]-.
Методика получения соединения 6.
Вышеупомянутое сырое соединение 5 (0.38 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл) и переносят в СЕМ трубку объемом 10 мл. Добавляют в трубку реагент Лоуссона (154 мг, 0.38 ммоль) и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 130 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (от 0 до 60% ЕЮАс/гексан), что дает тиогидантоин 6 (113.7 мг, 67%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.94 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=445 [М+Н]+.
Методика получения соединения 272 и 273.
К раствору тиогидантоина 6 (113.7 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют гидроксид аммония (7 мл), а затем ΐ-бутилгидропероксид (~5.5 М раствор в нонане, 0.8 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении выходных. После удаления растворителя остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 273 (1.10 мг, 1%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.52 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=428 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.54 (66, 1=1.2, 7.8 Гц, 1Н), 7.44 (6, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.32 (6, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.38 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.20 (з, 3Н), 3.18 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.74-1.40 (т, 5Н);
19Р ЯМР (СП3ОО, 376 МГц): δ -77.4, -82.3 (6, 1=76 Гц), и соединение 272 (1.54 мг, 1.6%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.05 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=378 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.54 (66, 1=1.2, 7.8 Гц, 1Н), 7.44 (6, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.28 (6, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.38 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 3.46 (т, 1Н), 3.18 (з, 3Н), 3.20-3.04 (т, 2Н), 1.94-78 (т, 3Н), 1.54-1.26 (т, 5Н).
Пример 225. Синтез соединения 274.
Метод 1.
Из смеси, содержащей соединение 274а (0.2 г, 0.468 ммоль), соединение 274А (0.5 г, 1.41 ммоль), в сухом толуоле (15 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Р6С12(6ррГ) (20 мг, 0.023 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (10 мл) и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 274 (30 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=3.282 мин в 7-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=414.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.34 (т, 2Н), 7.23 (з, 1Н), 6.22-6.60 (т, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.11-3.21 (т, 5Н), 2.01 (т, 2Н), 1.87 (6, 1=12.4 Гц, 1Н), 1.68-1.77 (т, 1Н), 1.40-1.60 (т, 5Н), 0.8 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОО, 376 МГц): δ -81.91.
Метод 2.
В СЕМ микроволновой сосуд объемом 10 мл загружают соединение 274Ь (48.2 мг, 0.11 ммоль), Р6С12(РРЬ3)2 (каталитическое количество), Си1 (каталитическое количество), триэтиламин (0.3 мл) и ДМФА (0.3 мл). Смесь дегазируют, затем защищают с помощью Ν2. В отдельной трубке дегазируют этинилциклопропан в толуоле при -78°С, затем нагревают до комнатной температуры. После дегазации избыток этинилциклопропана в толуоле добавляют в микроволновую трубку с другими реагентами, и ре- 203 020875 зультирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 60 мин. Смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 274 (5 мг, 11%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.64 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=414 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.34 (т, 2Н), 7.20 (5, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.20 (5,
3Н), 3.16 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.76-1.40 (т, 6Н), 0.86 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н).
19Р ЯМР ((Ό;01λ 376 МГц): δ -71.1, -82.3 (й, 1=76 Гц).
Пример 226. Синтез соединения 275.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 275а (20 мг, 0.047 ммоль) и СиС! (23 мг, 0.234 ммоль). Добавляют ДМФА (3 мл), сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 170°С в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество фильтруют, фильтрат удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 275 (2.5 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.454 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=384.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.39 (й, 1=1.2 Гц, 2Н), 7.34 (5, 1Н), 6.23-6.61 (т, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.11-3.24 (т, 5Н), 1.96-2.07 (т, 2Н), 1.84-1.97 (т, 1Н), 1.67-1.75 (т, 1Н), 1.54-1.62 (т, 5Н), 1.45-1.54 (т, 1Н).
19 Р ЯМР ((Ό;01λ 376 МГц): δ -81.95.
Пример 227. Синтез соединения 276.
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (16.0 мг, 0.03 ммоль) взаимодействует с 3цианофенилбороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 276 (10.1 мг, 74%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.52 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=428 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.02 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.20 (5т, 5Н), 2.02 (т, 2Н), 1.88 (т, 1Н), 1.80-1.44 (т, 5Н).
19Р ЯМР ((Ό;01λ 376 МГц): δ -77.4, -82.2 (й, 1=76 Гц).
Пример 228. Синтез соединения 277.
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (19.3 мг, 0.036 ммоль) взаимодействует с циклопропилбороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 277 (2.9 мг, 20%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.51 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=390 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 1.24 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.08 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.90 (5, 1Н), 6.38 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 3.14 (т, 2Н), 2.02-1.82 (т, 4Н), 1.76-1.40 (т, 5Н), 0.94 (т, 2Н), 0.84 (т, 2Н).
19Р ЯМР ((Ό;01λ 376 МГц): δ -77.4, -82.2 (й, 1=76 Гц).
- 204 020875
Пример 229. Синтез соединения 278.
Раствор соединения 1 (10 мг, 0.019 ммоль) и Ρά-С (каталитическое количество) в МеОН (1 мл) дегазируют, заполняют Н2 из баллона и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После фильтрации фильтрат концентрируют и обрабатывают 4Ν водным раствором НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 278 (1.09 мг, 12%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.36 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=350 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1Р01). 400 МГц): δ 7.38 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.18 (з, 3Н), 3.16 (т, 2Н), 2.04-1.40 (т, 8Н).
19Р ЯМР (С1Р01). 376 МГц): δ -77.5, -82.3 (ά, 1=76 Гц).
Пример 230. Синтез соединения 279.
Раствор соединения 274 (3 мг, 0.007 ммоль) и Ρά-С (каталитическое количество) в ЕЮН (1 мл) дегазируют, заполняют Н2 из баллона и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрации фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 279 (1.54 мг, 41%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.70 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=418 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1Р01). 400 МГц): δ 7.26 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.02 (з, 1Н), 6.38 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.20 (з, 3Н), 3.16 (т, 2Н), 2.68 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.04-1.40 (т, 10Н), 0.66 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.02 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1Р01). 376 МГц): δ -77.4, -82.3 (ά, 1=76 Гц).
Пример 231. Синтез соединения 280.
В СЕМ микроволновую трубку объемом 10 мл добавляют соединение 1 (5 мг, 0.012 ммоль), СиСN (избыток), а затем ДМФА (0.2 мл). Смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 90 мин. К результирующей смеси осторожно добавляют 1Ν водный раствор НС1 (0.3 мл), фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 280 (3.0 мг, 51%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.29 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е§1) т//=375 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1Р01). 400 МГц): δ 7.76 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.58 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.26 (т, 2Н), 3.20 (з, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.86 (т, 1Н), 1.78-1.40 (т, 5Н).
19Р ЯМР (С1Р01). 376 МГц): δ -77.4, -82.3 (ά, 1=76 Гц).
- 205 020875
Пример 232. Синтез соединений 281 и 282.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.29 г, 0.80 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют К2С03 (0.33 г, 2.4 ммоль), а затем 2-иодпропан (52.6 мг, 0.88 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении выходных, разбавляют водой (5 мл), экстрагируют с помощью ЭСМ (5 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом (5 мл), растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-70% ЕЮАс/гексан), что дает соединение 2 (219.5 мг, 67%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=407 [М+Н]+.
Методика получения соединения 3 и 4.
Раствор соединения 1 (217.0 мг, 0.53 ммоль) и СФ (10.0 мг, 0.05 ммоль) в безводном МеСМ (5 мл) нагревают при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 10 мин, что дает прозрачный раствор. К раствору по каплям добавляют 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (99.1 мг, 0.56 ммоль) и результирующий раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (10 мл), экстрагируют с помощью ЭСМ (10 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над На2804, концентрируют в вакууме, что дает соединения 3 и 4 в виде смеси 2:1 (223.2 мг), которую используют на следующей стадии без очистки.
Соединение 3: ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.96 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=457 [М+Н]+.
Соединение 4: ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.83 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=435 [М+Н]+.
Методика получения соединений 281 и 282.
По аналогии с синтезом соединения 291 смесь 3 и 4 (221.7 мг, 0.48 ммоль) дает соединение 281 (60.0 мг, 22%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.56 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=456 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.54 (йй, 1=0.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.44 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.32 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.38 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.12 (т, 2Н), 2.06-1.88 (т, 3Н), 1.78-1.40 (т, 11Н).
19Р ЯМР ((Ό;01λ 376 МГц): δ -77.4, -82.24 (й, 1=76 Гц).
Соединение 282 (6.95 мг) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.42 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=456 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.54 (т, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.48 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 1.90 (т, 3Н), 1.70-1.28 (т, 11Н).
Пример 233. Синтез соединения 283.
По аналогии с синтезом соединения 280 соединение 1 (5 мг, 0.01 ммоль) нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 130 мин, что дает соединение 283 (1.75 мг, 34%) в виде трифтор- 206 020875 ацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=403 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.76 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.04 (т,
1Н), 3.20 (т, 2Н), 2.06-1.94 (т, 3Н), 1.78-1.30 (т, 11Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 376 МГц): δ -75.8, -82.34 (б, 1=76 Гц).
Пример 234. Синтез соединения 284.
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (5.0 мг, 0.01 ммоль) взаимодействует с 3цианофенилбороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 284 (1.42 мг, 24%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.70 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=479 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.00 (к, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.20 (т, 2Н), 2.06-1.94 (т, 3Н), 1.80-1.40 (т, 11Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 376 МГц): δ -77.6, -82.28 (б, 1=76 Гц).
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (13.6 мг, 0.03 ммоль) взаимодействует с (5(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 285 (1.80 мг, 9%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.68 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=523 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.04 (к, 1Н), 8.84 (к, 1Н), 8.38 (к, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.66 (к, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.22 (т, 2Н), 2.08-1.90 (т, 3Н), 1.80-1.42 (т, 11Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 376 МГц): δ -64.34, -77.6, -82.28 (б, 1=76 Гц).
Пример 236. Синтез соединения 286.
В СЕМ микроволновой сосуд объемом 10 мл загружают соединение 1 (13.0 мг, 0.028 ммоль), РбС12(РРЬ3)2, Ск2СО3 и толуол (0.5 мл), дегазируют в течение 2-3 мин, затем продувают Ν2. Добавляют трибутил(циклопропилэтинил)станнан (0.1 мл, избыток) и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. После фильтрации растворитель удаляют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 286 (4.29 мг, 28%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.80 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=442 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.34 (т, 2Н), 7.18 (к, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.16 (т, 2Н), 2.04-1.84 (т, 3Н), 1.76-1.40 (т, 12Н), 0.86 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 376 МГц): δ -11.1, -82.3 (б, 1=76 Гц).
- 207 020875
Пример 237. Синтез соединения 287.
Раствор соединения 1 (15 мг, 0.03 ммоль) и Р4-С (каталитическое количество) в МеОН (2 мл) дегазируют и наполняют Н2 из баллона. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. После фильтрации фильтрат концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 287 (5.26 мг, 36%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=378 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.38 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.40 (ΐ, 1=76 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 3.18 (м, 2Н), 2.04-1.92 (м, 3Н), 1.78-1.40 (т, 11Н).
19Р ЯМР (С1МО1Х 376 МГц): δ -77.4, -82.20 (4, 1=76 Гц).
Пример 238. Синтез соединения 288.
288
1. Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.23 г, 0.558 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют К2СО3 (0.15 г, 1.116 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям при помощи шприца при перемешивании добавляют иодметан (95 мг, 0.558 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между Н2О (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным рассолом (3x20 мл), сушат над безводным №^О4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое вещество. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан/ΕΐОΑс=3/1), что дает соединение 2 (0.18 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
2. Методика получения соединения 3.
Во флакон объемом 35 мл загружают соединение 2 (0.18 г, 0.395 ммоль), реагент Лоуссона (0.19 г, 0.474 ммоль). Добавляют толуол (5 мл), сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан/ΕΐОΑс=3/1), что дает соединение 6 (56 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
3. Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (56 мг, 0.118 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют ЯН3-Н2О (0.8 мл) и третбутилгидропероксид (0.37 г, 2.36 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ΕΐОΑс (содержащий 10% метанол) (5 мл) и Н2О (2 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (5 мл), сушат над безводным №-^О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ ^ЮАс), что дает соединение 4 (15 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
4. Методика получения соединения 288.
Из раствора, содержащего соединение 4 (15 мг, 0.033 ммоль), соединение 4А (7 мг, 0.049 ммоль) в диоксане (2 мл) и водный раствор С52СО3 (2 М, 0.6 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Р4С12(4ррГ) (1.5 мг, 0.002 ммоль). Реакцию нагревают при кипячении в течение ночи. Органический слой отделяют и промывают водой (2ж 10
- 208 020875 мл), сушат над безводным №-ь8О.1 и упаривают в вакууме, что дает сырое соединение. Сырое соединение очищают с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 288 (6.6 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=3.016 мин в 7-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=473.4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОП 400 МГц): δ 9.59 (5, 1Н), 9.36 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.84 (т, 1Н), 8.64 (йй, 1=7.6, 1.6 Гц,
1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.44 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.1-7.5 (т, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.97 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 2.83-3.00 (т, 3Н), 2.58-2.70 (т, 1Н), 2.32-2.57 (т, 10Н).
19Р ЯМР (С1);О1). 376 МГц): δ -81.88, -128.26.
Пример 239. Синтез соединения 289.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (500 мг, 2.32 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют К2СО3 (355 мг, 2.55 ммоль) и соединение 1А (0.26 мл, 2.55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е1ОАс (15 млх4). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над №-ь8О.1 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=3:1), что дает соединение 2 (366 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (80 мг, 0.19 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют ВВг3 (0.4 мл, 1 М раствор в СН2С12, 0.4 ммоль) в атмосфере Ν2 при -78°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. ТСХ покзала, что соединение 2 полностью израсходывалось. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят 1Ν водным раствором НС1, экстрагируют с помощью Е1ОАс (10 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=1:1), что дает соединение 3 (30 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.48 (т, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 5.43 (5, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 3.51 (5, тН), 3.092.91 (т, 2Н), 1.88 (т, 3Н), 1.46 (т, 1Н), 1.43 (т, 8Н), 1.24 (т, 2Н).
Методика получения соединения 4.
Раствор соединения 3 (30 мг, 0.074 ммоль) и Си1 (3 мг, 0.015 ммоль) в СН3СК (1.5 мл) перемешивают при 70°С в течение 30 мин. По каплям добавляют Р8О2СРСООН (14 мг, 0.078 ммоль) в СН3СК (0.2 мл). Реакционную смесь продолжают перемешивать при 70°С в течение 15 мин и растворитель удаляют. Добавляют Н2О (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е1ОАс (10 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над №-ь8О.1 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=3:1), что дает соединение 4 (10 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (25 мг, 0.055 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (33 мг, 0.082 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:Е1ОАс=3:1), что дает соединение 5 (12 мг, 46%) в виде твердого
- 209 020875 вещества белого цвета.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (12 мг, 0.021 ммоль) в МеОН (3 мл) и МН3-Н2О (0.6 мл) добавляют ΐВиООН (65 мг, 0.424 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 6 (8 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 289.
К раствору соединения 6 (8 мг, 0.0175 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют соединение 6В (5 мг, 0.035 ммоль), РбС12(РРЬ3)2 (5 мг) и раствор Сз2СО3 (0.05 мл, 2 М в Н2О, 0.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 289 (2 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.089 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=473 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 8.11 (т, 1Н), 7.94 (ΐ, 1=15.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.51 (бб, 1=10.0, 8.0 Гц, 34.4, 2Н), 7.43 (т, 2Н), 6.50-6.13 (ΐ, 1=151.6, 67.6 Гц, 1Н), 4.19 (т, 0.3Н), 3.98. (т, 0.5Н), 3.38 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 2.01 (т, 1Н), 1.48 (т, 2Н), 1.65 (т, 0.4 ч), 1.53 (т, 5Н), 1.43 (т, 3Н).
Р ЯМР (С1ТО1) 19Р 400 МГц): δ -74.081, -81.921.
К раствору соединения 4 (0.28 г, 0.676 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (280 мг, 2.029 ммоль) и 2-иодпропан (0.172, 1.014 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют рассол (15 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои разделяют, сушат над №28О4 и упаривают, что дает сырое соединение 5 (280 мг, сырой) в виде твердого вещества белого цвета.
2. Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (280 мг, 0.614 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) добавляют соединение 5А (172 мг, 0.675 ммоль), КОАс (174 мг, 1.781 ммоль) и РбС12(бррГ) (21 мг, 0.0307 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь нагревают до кипения в течение ночи. Рассол (5 мл) добавляют, чтобы погасить реакцию и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №-ь8О4. упаривают, что дает сырое соединение 6 (300 мг, сырой) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
3. Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (300 мг, 0.595 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют НОАс (30 мл) и Н2О2 (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NаН8О3 (20 мл), чтобы погасить реакциию. Затем реакционную смесь нейтрализуют с помощью насыщенного раствора №2СО3 и раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №28О3 и упаривают. Остаток очищают с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 7 (100 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
4. Методика получения соединения 8.
- 210 020875
К раствору соединения 7 (50 мг, 0.127 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют бромметилциклопропан (22 мг, 0.165 ммоль) и Κ^Ο3 (53 мг, 0.381 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор НН4С1 (5 мл), чтобы погасить реакцию, и затем экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над Να2δΟ.1, упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 8 (10 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
5. Методика получения соединения 9.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 8 (20 мг, 0.0446 ммоль), реагент Лоуссона (22 мг, 0.0536 ммоль). Добавляют толуол (2 мл), сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор, облучают при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирШЮАс, от 50:1 до 10:1), что дает соединение 9 (20 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
6. Методика получения соединения 290.
К раствору соединения 9 (20 мг, 0.0431 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют НН3-Н2О (0.6 мл) и ΐбутилгидропероксид (135 мг, 0.862 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ΕΐΟАс (содержащий 10% метанол) (50 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (20 мл), сушат над Να2δΟ.1, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 290 (9.0 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.161 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=448 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 300 МГц): δ 7.02 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.68 (бб, 1=2.4, 7.4 Гц, 1Н), 6.47 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 5.90-6.40 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.54 (б, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.83 (т, 2Н), 1.54-1.84 (т, 3Н), 1.32-1.51 (т, 2Н), 1.23 (т, 9Н), 1.47 (т, 1Н), 0.35 (т, 2Н), 0.08 (т, 2Н).
19Р ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 376 МГц): δ -74.61.
Пример 241. Синтез соединения 291.
Методика получения соединения 2.
К смеси 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (1) (1.04 г, 3.55 ммоль) и силикагеля (500 мг) в пластиковой трубке объемом 50 мл медленно добавляют Дезоксифтор (Эеоху-Пиог) (20 мл, 50% в толуоле). В начале наблюдалось выделение тепла и добавление Дезоксифтора (Эеоху-Пиог) останавливают на 5 мин, перед тем как добавить остаток реагента. Трубку закрывают крышкой и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Медленно добавляют воду, раствор охлаждают до комнатной температуры. После удаления толуола остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, что дает 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (2) (120.0 мг, 11%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.00 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=315 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
По аналогии с синтезом соединения 250 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)он (2) (120.0 мг, 0.38 ммоль) превращают в соединение 5 (88.0 мг, 58% на 3 стадиях).
- 211 020875
Соединение 3: ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.96 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=339 [М+Н]+.
Соединение 4: ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=385 [М+Н]+.
Соединение 5: ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.78 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=399 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
СЕМ трубку объемом 10 мл заполняют соединением 5 (35.8 мг, 0.09 ммоль), Р4С12(РРЬ3)2 (3.0 мг), Ск2СО3 (87 мг. 0.27 ммоль), 1,4-диоксаном (1 мл) и водой (0.2 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 60 мин. Раствор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 6 (30.7 мг, 81%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.76 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=422 [М+Н]+.
Методика получения соединения 291.
Вышеуказанное соединение 6 (30.7 мг, 0.07 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и переносят в СЕМ трубку объемом 10 мл. Добавляют в трубку реагент Лоуссона (29.5 мг, 0.07 ммоль), и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 90 мин, затем 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% ЕЮАс/гексан), что дает тиогидантоин 7 (24.0 мг, 78%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.92 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=438 [М+Н]+.
К раствору тиогидантоина 7 (24.0 мг, 0.05 ммоль) в ХН3-МеОН (7 Ν в МеОН, 3 мл) добавляют ΐбутилгидропероксид (~5.5Ν раствор в нонане, 0.5 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 291 (5.7 мг, 21%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=421 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ 8.02 (к, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.72 (т, 2Н), 7.62 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.20 (к, 3Н), 2.20-1.84 (т, 5Н), 1.72 (т, 2Н), 1.54 (т, 1Н).
19Р ЯМР (СЛОЛ 376 МГц): δ -77.4, -93.78 (4, 1=237 Гц), -105.68 (4, 1=237 Гц).
Пример 242. Синтез соединения 292.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 1 (14 мг, 0.035 ммоль) дает соединение 292 (3.8 мг, 21%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.33 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=398 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ 7.54 (44, 1=0.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.48 (4, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.34 (4, 1=7.6 Гц,
1Н), 3.22 (т, 2Н), 3.20 (к, 3Н), 2.20-1.80 (т, 5Н), 1.64 (т, 2Н), 1.48 (т, 1Н).
19Р ЯМР (СЛОЛ 376 МГц): δ -77.4, -94.35 (4, 1=237 Гц), -105.68 (4, 1=237 Гц).
Пример 243. Синтез соединения 293.
Методика получения соединения 2.
В СЕМ микроволновой сосуд объемом 10 мл загружают соединение 1 (107 мг, 0.27 ммоль), Р4(ОАс)2 (6.1 мг, 10 мол.%), (о-То1)3р (16.4 мг, 20 мол.%) и К2СО3 (75 мг, 0.54 ммоль). Смесь дегазируют, затем защищают с помощью Ν2. В отдельной трубке дегазируют этинилциклопропан в толуоле при -78°С, затем нагревают до комнатной температуры. После дегазации избыток этинилциклопропана в толуоле добавляют в микроволновую трубку с другими реагентами и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 180 мин. Смесь фильтруют и очищают с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% ЕЮАс/гексан), что дает соединение 2 (28.9 мг, 11%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.82 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=385 [М+Н]+.
- 212 020875
Методика получения соединения 293.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 2 (28.9 мг, 0.075 ммоль) дает соединение 293 (9.0 мг, 75%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=384 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц): δ 7.34 (т, 2Н), 7.22 (5, 1Н), 3.20 (т, 2Н), 3.20 (5, 3Н), 2.16-1.80 (т, 5Н),
1.64 (т, 2Н), 1.42 (т, 2Н), 0.84 (т, 2Н), 0.64 (т, 2Н).
’9Р ЯМР (СВ3ОО, 376 МГц): δ -77.4, -94.29 (ά, 1=237 Гц), -105.69 (ά, 1=237 Гц).
Пример 244. Синтез соединений 294 и 295.
»5
Методика получения соединения 2.
К хорошо перемешиваемому раствору дымящей азотной кислоты (40 мл) добавляют мочевину (0.2 г, 3.3 ммоль) при комнатной температуре. Раствор охлаждают до -15°С и перемешивают в течение 30 мин. Соединение 1 (10.0 г, 62.5 ммоль) медленно добавляют к вышеуказанному раствору. Результирующую смесь перемешивают при -15°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают на лед (50.0 г) и фильтруют, чтобы собрать твердое вещество и сушат в вакууме, что дает соединение 2 (10.2 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
’Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 8.51 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.47 (άά, 1=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 7.67 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 2.71 (5, 2Н), 1.48 (5, 6Н).
Методика получения соединения 3.
К раствору δηΟ; (44.9 г, 199 ммоль) в концентрированной НС1 (30 мл) добавляют раствор соединения 2 (10.2 г, 49.8 ммоль) в 95% этаноле (10 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают с помощью 50% водного раствора №ОН (100 мл) с образованием твердого вещества желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку растворяют в СН2С12 (200 мл) и затем фильтруют и фильтрат сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 3 (8.0 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 213 020875
Методика получения соединения 4.
Смесь соединения 3 (4.5 г, 25.7 ммоль) в этаноле (20 мл) и 40% НВг (10 мл) охлаждают до -5-0°С. Затем к вышеуказанной смеси добавляют раствор ЫаЫО2 (2.13 г, 30.9 ммоль) в Н2О (10 мл) медленно, поддерживая температуру между -5-0°С. После добавления смесь перемешивают при -5-0°С в течение 1 ч. Затем результирующий раствор диазониевой соли добавляют при 0°С с помощью пипетки к смеси СиВг (4.38 г, 30.9 ммоль) в 40% водном растворе НВг (20 мл) при 95°С и смесь нагревают до кипения и перемешивают в течение 15 мин. После охлаждения результирующую смесь экстрагируют с помощью этилацетата (100 млx3). Объединенные органические слои сушат над №ШО3 и концентрируют, что дает сырое соединение 4, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=100:1), что дает соединение 4 (3.3 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
Соединение 4 (3.0 г, 12.6 моль) растворяют в сухом толуоле (400 мл) и нагревают при 100°С в атмосфере Ν2. Бензилтриметиламмония гидроксид (3 мл, 0.92 г/мл) добавляют по каплям к реакционной смеси при 100°С и перемешивают при 100°С в течение 30 мин. Метилакрилат (40 мл, 0.954 г/мл) добавляют по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь кипятят при 100°С в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) покзала, что соединение 4 израсходывалось. Реакционную смесь выливают в воду (600 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (200 млx3). Объединенный органический слой сушат над №ШО4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (4.0 г), которое очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1), что дает чистое соединение 5 (1.7 г, 33%) в виде масла красного цвета.
Методика получения соединения 6.
К смеси соединения 5 (1.7 г, 4.24 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) медленно добавляют ЫаН (0.7 г, 16.97 ммоль) в атмосфере Ν2. Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь добавляют по каплям в воду (200 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐОАс (100 млx3). Объединенный органический слой сушат над №ШО3 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 6 (1.1 г, сырой), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 7.
Соединение 6 (1.1 г, 2.94 ммоль) растворяют в СН3ОН (20 мл) и ЫаОН/Н2О (26 мл, 0.77 моль/л). Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение 4 ч. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) показала, что соединение 6 израсходывалось. Добавляют СН2С12 (50 мл). Отделенный органический слой сушат над №ШО3 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 7 (970 мг, 92%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.78 (к, 1Н), 7.65 (йй, 1=1.2 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.28 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 2.92 (т, 2Н), 2.26 (т, 2Н), 1.87 (т, 4Н), 1.18 (к, 6Н).
Методика получения соединения 8.
Соединение 7 (700 мг, 2.18 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (70 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям к реакционной смеси добавляют ЫаВН4 (24.8 мг, 0.66 ммоль) при -78°С. Не более чем через 5 мин, ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) показала, что соединение 7 израсходовалось. Добавляют СН3ОН (10 мл) и ΕΐОАс (20 мл) и дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ и СН3ОН. Снова добавляют ΕΐОАс (30 млx3) чтобы растворить остаток. Органический слой отделяют, сушат над №ШО3 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 8 (650 мг, выход сырого продукта 90%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 9.
Соединение 8 (650 мг, 1.89 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (30 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляют ЫаН (379 мг, 9.47 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют ΜеI (7.27 г, 37.89 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) покзала, что соединение 8 израсходовалось. Добавляют этилацетат (150 мл) и воду (100 мл). Отделенный органический слой сушат над №ШО4 и концентрируют в вакууме, который затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает чистое соединение 9 (300 мг, 44% на 2 стадиях) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.72 (к, 1Н), 7.59 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.4 Гц 1Н), 3.29 (к, 3Н), 3.08 (т, 1Н), 1.83 (т, 4Н), 1.62 (т, 2Н), 1.42 (т, 2Н), 1.13 (к, 6Н).
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (100 мг, 0.3 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) добавляют Т1С14 (0.6 мл, 0.6 ммоль, 1 М раствор в СН2С12). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К результирующей смеси добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (122 мг, 0.65 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью СН2С12 (30 мл). Объединенные органические слои сушат над без- 214 020875 водным №ХО+ концентрируют в вакууме, что дает соединение 10 (140 мг, 80%).
Методика получения соединения 11.
В стальной автоклав объемом 30 мл добавляют соединение 10 (140 мг, 0.39 ммоль), КСN (100 мг, 1.56 ммоль) и (ИН4)2СО3 (373 мг, 3.93 ммоль). К полученной твердой смеси добавляют ΕΐОН (5 мл) и Н2О (5 мл). Стальной автоклав нагревают и перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, фильтруют, чтобы собрать твердое вещество и сушат в вакууме, что дает соединение 11 (44 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 12.
К раствору соединения 11 (44 мг, 0.073 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют К2СО3 (20 мг, 0.146 ммоль) и ΜеI (9 мг, 0.066 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 12 (17 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 13.
Смесь соединения 12 (17 мг, 0.04 ммоль) и реагента Лоуссона (16 мг, 0.04 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 13 (8 мг, 45%).
Методика получения соединения 294.
К раствору соединения 13 (8 мг, 0.02 ммоль) в смеси МеОН (2 мл) и ИН4ОН (4 мл) добавляют ΐВиООН (0.3 мл, 0.37 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (10 млx3), и объединенный органический слой сушат над №^О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 294 (1.8 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.977 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=419 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.58 (бб, 1=2.0, 8.1 Гц, 1Н), 7.47 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.30 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.35 (к, 3Н), 3.32 (к, 3Н), 3.29 (т, 1Н), 2.05 (т, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 1.45 (т, 2Н), 1.45 (к, 3Н), 1.36 (к, 3Н), 0.91 (т, 1Н).
Методика получения соединения 295.
К Рб(РР13)2С12 (8 мг) в колбу объемом 10 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют соединение 294 (40 мг, 0.06 ммоль), в 1,4-диоксане (3 мл), и соединение 1А (20 мг, 0.12 ммоль), Ск2СО3 (2Ν, 0.84 мл). Смесь перемешивают при 120°С 15 мин в атмосфере Ν2 в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (СН2С12:МеОН=10:1) и с помощью ВЭЖХ (0.1% ТРА в качестве добавки), что дает соединение 295 (8 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.076 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=442, 443 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 8.02 (б, 1Н), 7.92 (бб, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 3.33 (к, 3Н), 3.28 (т, 2Н), 3.25 (т, 1Н), 2.02 (т, 3Н), 1.78 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.45 (к, 3Н), 1.36 (к, 3Н), 0.96 (т, 1Н).
- 215 020875
Пример 245. Синтез соединения 296.
29в
Методика получения соединения 2.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1 (1.5 г, 5.1 ммоль), КСN (0.7 г, 10.7 ммоль) и (ИН4)2СО3 (4.0 г, 41.7 ммоль). Добавляют в трубку формальдегид (60 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч, реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду (200 мл). После подкисления с помощью концентрированного водного раствора НС1 (10 мл) смесь экстрагируют с помощью этилацетата (4x100 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x100 мл). Отделенный органический слой сушат над №28О3 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирПЮАс=от 5:1 до 1:1), что дает соединение 2 (0.78 г, 41%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.83 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=365.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8.27 (к, 1Н), 7.20-7.25 (ФФ, 1=1.2, 5.2 Гц, 1Н), 7.15-7.20 (Ф, 1Н, 1=1.2 Гц), 7.05-7.15 (Ф, 1Н, 1=5.2 Гц), 6.05 (к, 1Н), 3.35-3.40 (к, 3Н), 3.00-3.10 (т, 2Н), 2.90-3.00 (т, 1Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 1.15-1.45 (т, 6Н), 0.75-0.85 (т, 2Н), 0.65-0.75 (т, 2Н).
Методика получения соединения 3.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 2 (0.15 г, 0.41 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-иодэтана (0.30 г, 1.4 ммоль) и К2СО3 (0.30 г, 5.2 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в рассол (40 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x20 мл). Отделенный органический слой сушат над №28О3 и концентрируют в вакууме, результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирПЮАс=от 50:1 до 2:1), что дает соединение 3 (0.12 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.11 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=447.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 4.
В колбу, оснащенную обратным холодильником, и баллоном с азотом загружают смесь соединения 3 (0.12 г, 0.22 ммоль), реагент Лоуссона (0.48 г, 1.2 ммоль) в толуоле (30 мл). Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x40 мл). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирЖОАс, от 50:1 до 2:1), что дает соединение 4 с чистотой 80% (30 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 296.
К раствору соединения 4 (15 мг, 0.032 ммоль) в ΕΐОН (2 мл) добавляют НН3-Н2О (0.5 мл) и третбутилгидропероксид (0.10 г, 1.1 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 296 (6.4 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.75 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=446.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.35-7.40 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.30-7.35 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.18-7.22 (к, 1Н), 4.58-4.70 (т, 1Н), 4.45-4.55 (т, 1Н), 3.35-3.40 (к, 3Н), 3.15-3.25 (т, 2Н), 3.05-3.15 (т, 1Н), 1.95-2.15 (т, 2Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 1.40-1.50 (т, 4Н), 1.25-1.40 (т, 2Н), 0.85-0.95 (т, 2Н), 0.65-0.75 (т, 2Н).
Пример 246. Синтез соединения 297.
- 216 020875
К смеси 2-формилтиазола (0.30 г, 2.65 ммоль) и метанола (30 мл) добавляют боргидрид натрия (0.20 г, 5.30 ммоль) при 0°С, результирующую смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют воду (1 мл), чтобы погасить реакцию. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Добавляют Н2О (30 мл) и смесь доводят до рН 7-8 путем добавления 1Ν водного раствора НС1. Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащего 10% этанол) (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x30 мл), сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 6 (0.30 г, выход сырого продукта 100%) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.65-7.70 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.20-7.30 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 4.89-4.96 (5, 2Н).
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 в СН2С12 (30 мл) добавляют 8ОС12 (0.34 г, 2.86 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем дают нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Насыщенный NаНСО3 (15 мл) добавляют и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение еще 10 мин. После перемешивания, смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12. (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 7 (0.26 г, 74% сырой, что дает) в виде масла красного цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
' Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.75-7.85 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.40-7.45 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 4.90-4.95 (5, 2Н).
Методика получения соединения 297.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (0.10 г, 0.23 ммоль), алкилируют с помощью соединения 7 (50 мг, 0.37 ммоль) в присутствии К2СО3 (0.10 г, 0.72 ммоль) в ДМФА (2 мл), что дает соединение 8 (0.12 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.99 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=462.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.55-7.85 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 2Н), 5.705.75 (5, 1Н), 5.00-5.10 (5, 2Н), 3.35-3.45 (5, 3Н), 3.18-3.22 (т, 1Н), 3.10-3.18 (т, 1Н), 3.05-3.10 (т, 1Н). 2.052.15 (т. 1Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 1.35-1.50 (т, 6Н), 0.85-0.95 (т, 2Н), 0.75-0.85 (т, 2Н).
Соединение 8 (0.12 г, 0.26 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (0.25 г, 0.62 ммоль), что дает соединение 9 с чистотой 74% (30 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.23 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=478 [М+Н]+.
Наконец, соединение 9 (30 мг, 0.063 ммоль) превращают в соединение 297 (12 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.70 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т^=461.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.78-7.82 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.60-7.70 (й, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.35-7.40 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.28-7.35 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.20-7.25 (5. 1Н), 5.27-5.35 (й, 1=17.2 Гц, 1Н), 5.20-5.27 (й, 1=17.6 Гц, 1Н), 3.35-3.40 (5, 3Н), 3.15-3.25 (т, 2Н), 3.05-3.15 (т, 1Н), 3.05-3.10 (т, 1Н). 2.00-2.10 (т. 2Н), 1.751.85 (т, 1Н), 1.40-1.55 (т, 5Н), 1.25-1.35 (т, 1Н), 0.85-0.95 (т, 2Н), 0.65-0.75 (т, 2Н).
- 217 020875
Пример 247. Синтез соединения 298.
Методика получения соединения 2В.
К раствору 2А (200 мг, 1.8 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляют 80С12 (428 мг, 3.6 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления насыщенного водного раствора №-1НС03 (10 мл), затем экстрагируют с помощью СН2С12 (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №2804 и концентрируют, что дает соединение 2В (100 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ЭМ80-й6, 400 МГц): δ 9.21 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.94 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 5.05 (5,
2Н).
Методика получения соединения 298.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (200 мг, 0.54 ммоль), алкилируют с помощью соединения 2В (77.3 мг, 0.60 ммоль), что дает соединение 10 (100 мг, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.239 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=457.2 [М+Н]+.
Соединение 10 (15 мг, 0.032 ммоль) взаимодействуют с реагентом Лоуссона (13.2 мг, 0.032 ммоль) в атмосфере азота, что дает соединение 11 (10 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.313 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι)ιη/ζ 473.1 [М+Н]+.
Наконец, соединение 11 (10 мг, 0.02 ммоль) в ΕΐОН (1 мл) превращают в соединение 298 (1 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.750 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=456.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 9.16 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.77 (й, 1=4.8 Гц, 2Н), 7.29 (й, 1=6.8 Гц, 2Н),
7.24 (5, 1Н), 5.18 (й, 1=16.8 Гц, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.15-3.21 (т, 1Н), 3.09 (5, 2Н), 2.05-1.98 (т, 2Н), 1.79-1.76 (т, 1Н), 1.76-1.64 (т, 1Н), 1.64-1.49 (т, 4Н), 1.36-1.28 (т, 1Н), 0.91 (т, 2Н), 0.7 (т, 2Н).
- 218 020875
Пример 248. Синтез соединения 299.
1* г*
Методика получения соединения 19.
К перемешиваемому при 0°С раствору соединения 17 (2.00 г, 36.30 ммоль), Εΐ3Ν (3.70 г, 36.30 ммоль) и ИМАР (85 мг, 7.80 ммоль) в СН2С12 (2 мл) в атмосфере аргона медленно по каплям добавляют раствор соединения 18 (5.50 г, 36.30 ммоль) в СН2С12 (12 мл). Реакцию перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Температуре дают подняться до комнатной температуры. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью силикагеля со смесью гексан:этилацетат (4:1), что дает соединение 19 (4.10 г, 67%) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.02 (з, 1Н), 4.27 (з, 1Н), 4.48 (з, 1Н), 4.06 (з, 2Н), 3.56-3.51 (т, 1Н), 3.40-3.25 (т, 3Н), 3.07-3.00 (т, 1Н).
Методика получения соединения 20.
К перемешиваемому раствору соединения 19 (2.40 г, 14.2 ммоль) в СН3СN (40 мл) в атмосфере аргона добавляют АиС13 (432 мг, 1.42 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию нагревают до кипения в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью силикагеля со смесью гексан/этилацетат (от 10:1 до 5:1), что дает соединение 20 (1.00 г, 42%) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 6.65 (з, 1Н), 4.20-4.15 (т, 2Н), 3.76 (з, 3Н), 1.25-1.20 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
Методика получения соединения 21.
К раствору соединения 20 (0.60 г, 3.72 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляют ДИБАЛ-Н (4.5 мл, 4.5 ммоль, 1 М раствор в толуоле) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч и затем нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь снова охлаждают до 0°С, затем гасят путем добавления Н2О (0.18 мл), 15% водного раствора №ЮН (0.18 мл) и Н2О (0.45 мл). Смесь нагревают до температуры окружающей среды, затем при перемешивании добавляют М§§04 (5 г) и ЕЮАс (30 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 мин, осадок отфильтровывают и промывают с помощью ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические фракции концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 21 (0.17 г, выход сырого продукта 36%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 14.
К раствору соединения 21 (0.16 г, 1.26 ммоль, сырой) и Εΐ3Ν (0.30 г, 2.96 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляют МзС1 (0.22 г, 1.89 ммоль) при 0°С в атмосфере азота при перемешивании. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь снова охлаждают до 0°С, затем при перемешивании добавляют Н2О (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл), сушат над №-ь804. фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 14 (0.17 г, выход сырого продукта 66%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 299.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (100 мг, 0.27
- 219 020875 ммоль), аллилируют с помощью соединения 14, что дает соединение 15 (70 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.897 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=474 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.24 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.12 (б, 1=7.6, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 5.23 (т, 1Н), 3.80 (ΐ, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.28 (к, 3Н), 2.98-3.05 (т, 5Н), 2.14 (к, 3Н), 1.85-2.03 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.15-1.35 (т, 6Н), 0.80 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
Соединение 15 (70 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 16 (22 мг, 30%, чистота 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.434 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=490 [М+Н]+.
Наконец, соединение 16 (22 мг, 0.018 ммоль, чистота 42%) превращают в соединение 299 (4.6 мг,
54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.563 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=473 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.13 (бб, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.09 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 6.53 (б,
1=1.2 Гц, 1Н), 3.81 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.29 (к, 3Н), 3.01 (т, 3Н), 2.98 (к, 2Н), 2.09 (к, 3Н), 1.89 (т, 2Н), 1.59 (т, 1Н), 1.05-1.50 (т, 6Н), 0.75 (т, 2Н), 0.60 (т, 2Н).
Пример 249. Синтез соединения 300.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (0.10 г, 0.27 ммоль), алкилируют с помощью 2-хлорметилоксазола (2А) (0.032 г, 0.27 ммоль), что дает соединение 3 (0.056 г, 69%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЬС-М8 ΐ удерж=1.770 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=446 [М-Н]+.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.51 (к, 1Н), 7.24 (6ϊ, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.16 (т, 2Н), 6.97 (к, 1Н), 6.37 (к, 1Н), 4.73 (к, 2Н), 3.28 (к, 3Н), 3.10 (т, 2Н), 2.97 (б, 1=15.6, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.88 (т, 2Н), 1.15-1.60 (т, 6Н), 0.80 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н).
Соединение 3 (65 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (70 мг, 0.17 ммоль), что дает соединение 4 (30 мг, 43%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое превращают в соединение 300 (9.9 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.509 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=445 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.89 (к, 1Н), 7.26 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.15 (к, 1Н), 7.02 (к, 1Н), 4.89 (к, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.11 (б, 1=16.8 Гц, 1Н), 3.06 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.20-1.50 (т, 5Н), 0.89 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
Пример 250. Синтез соединения 301.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (350 мг, 0.923 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют К2СО3 (382 мг, 2.77 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют соединение 1А (169 мг, 1.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, ЖХ-МС показала, что реакция
- 220 020875 завершилась. Реакционную смесь выливают в воду (20 мл), экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Ыа28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1), что дает соединение 2 (233 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Раствор соединения 2 (200 мг, 0.44 ммоль) и реагент Лоуссона (197 мг, 0.487 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) нагревают до кипения в течение 5 ч в атмосфере Ν2. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=2:1), что дает соединение 3 (180 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
Получение соединения 301.
Смесь соединения 3 (180 мг, 0.385 ммоль) и ΐ-бутилгидропероксид (1.07 г 65% раствор в воде, 7.7 ммоль) в NН4ОН/ΜеОН (4/20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Растворитель концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1) дает соединение 301 (130 мг, 75%) и одну часть дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 301 (5.5 мг в свободной форме) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.002 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=450.1 и 452.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.40-7.43 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.11-7.15 (6, 1=15.2 Гц, 1Н), 4.27-4.32 (т, 1Н), 3.77-3.90 (ΐΐ, 1Н), 3.46-3.53 (т, 1Н), 3.38-3.40 (6, 1=8.4 Гц, 6Н), 3.12-3.18 (т, 1Н), 3.05 (з, 2Н), 1.96-2.06 (т, 2Н), 1.86-1.92 (т, 1Н), 1.59-1.65 (т, 1Н), 1.24-1.44 (т, 7Н).
Пример 251. Синтез соединения 302.
К раствору соединения 301 (30 мг, 0.067 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют Р6С12(РРЬ3)2 (3 мг) и СиСN (60 мг, 0.67 ммоль) в атмосфере Ν2, результирующую смесь дегазируют и продувают три раза Ν2. Реакцию нагревают до 180°С в течение 30 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН=15:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 302 (3.0 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.932 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=397.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.64-7.66 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.49-7.51 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.30-7.35 (6, 1=20.4 Гц, 1Н), 4.27-4.32 (т, 1Н), 3.78-3.90 (ΐΐ, 1Н), 3.46-3.53 (т, 1Н), 3.36-3.38 (6, 1=8.4 Гц, 6Н), 3.13-3.17 (т, 3Н), 1.96-2.06 (т, 2Н), 1.87-1.92 (т, 1Н), 1.62-1.66 (т, 1Н), 1.28-1.40 (т, 7Н).
Пример 252. Синтез соединения 303.
Из раствора, содержащего соединение 301 (30 мг, 0.067 ммоль) и соединение 1В (47 мг, 0.133 ммоль), в толуоле (4 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Р6С12(РРЬ3)2 (3 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс (10 мл) и водным раствором СзР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 303 (1.7 мг, 5.8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.947 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) смеси 436.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.19-7.27 (д, 2Н), 6.94 (з, 1Н), 4.27-4.34 (т, 1Н), 3.78-3.91 (ΐΐ, 1Н), 3.46-3.53 (т, 1Н), 3.36-3.38 (6, 1=7.2 Гц, 6Н), 3.13-3.19 (т, 3Н), 1.83-2.09 (т, 3Н), 1.54-1.65 (т, 1Н), 1.221.49 (т, 8Н), 0.84-0.93 (т, 2Н), 0.65-0.78 (т, 2Н).
- 221 020875
Пример 253. Синтез соединения 304.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (65 мг, 0.18 ммоль), алкилируют с помощью метилового эфира 3-бромпропионовой кислоты (36 мг, 0.22 ммоль), что дает соединение 11 (56 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.809 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ξ8Ι) ш^=451 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 7.27 (т, 2Н), 7.13 (й, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.31 (5, 1Н), 3.71 (ΐ, 1=9.6 Гц, 2Н), 3.56 (5, 3Н), 3.28 (5, 3Н), 3.10 (т, 2Н), 2.97 (й, 1=21.2 Гц, 1Н), 2.58 (ΐ, 1=9.2 Гц, 2Н), 1.702.10 (т, 3Н), 1.15-1.40 (т, 6Н), 0.80 (т, 2Н), 0.70 (т, 2Н).
Соединение 11 (56 мг, 0.11 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) в атмосфере азота, что дает соединение 12 (25 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.931 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ξ8Ι) ш^=467 [М+Н]+.
Наконец, соединение 12 (25 мг, 0.054 ммоль) превращают в соединение 304 (10.4 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерЖ.=1.421 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗЦ ш^=435 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБ30Б, 400 МГц): δ 7.24 (5, 2Н), 6.90 (5, 1Н), 3.80 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 3.15 (т, 2Н), 2.97 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.54 (ΐ, 1=8.4 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.25-1.50 (т, 5Н), 0.88 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н).
К раствору соединения 305а (100 мг, 0.88 моль) в безводном СН2С12 (50 мл) добавляют 80С12 (130 мг, 1.2 моль). Результирующую суспензию перемешивают при 15°С в течение 12 ч. Смесь концентрируют, что дает сырое соединение 305Ь (95 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 305.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (70 мг, 0.19 ммоль), алкилируют с помощью соединения 38 (28 мг, 0.2 ммоль), что дает соединение 39 (70 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 39 (40 мг, 0.9 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (40 мг, 1.0 ммоль), что дает соединение 39А (18 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соедине- 222 020875 ние 305 (2.20 мг, выход 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.005 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=460.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 7.20-7.30 (т, 2Н), 7.00-7.10 (5, 1Н), 5.00-5.05 (5, 2Н), 3.30-3.40 (5, 3Н),
3.25-3.30 (т, 1Н), 3.05-3.10 (т, 2Н), 2.55-2.60 (5, 3Н), 1.95-2.10 (т, 1Н), 1.85-1.90 (т, 1Н), 1.55-1.75 (т, 1Н), 1.20-1.50 (т, 5Н), 0.85-0.95 (т, 2Н), 0.65-0.75 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (100 мг, 0.27 ммоль), алкилируют с помощью 5-хлорметилпиримидина (306А) (38 мг, 0.30 ммоль), что дает соединение 306а (95 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.130 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=457 [М+Н]+.
Соединение 306а (90 мг, 0.20 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (120 мг, 0.30 ммоль), что дает соединение 306Ь (24 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 306 (6.0 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.639 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=456 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 9.09 (5, 1Н), 8.74 (5, 2Н), 7.21 (т, 2Н), 6.90 (5, 1Н), 4.78 (5, 2Н), 3.31 (5, 3Н), 3.14 (т, 3Н), 1.85-2.10 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.25-1.60 (т, 6Н), 0.85 (т, 2Н), 0.70 (т, 2Н).
Пример 256. Синтез соединения 307.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (120 мг, 0.33 ммоль), алкилируют с помощью соединения 1А (50 мг, 0.40 ммоль), что дает соединение 2А (70 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2А (30 мг, 0.073 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (33 мг, 0.080 ммоль), что дает соединение 3 (15 мг, 48%), которое превращают в соединение 307 (7.9 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.014 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=410.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.37 (т, 2Н), 7.19 (5, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 4.07 (т, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 3.19 (т, 3Н), 2.07 (т, 2Н), 1.90 (4, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.40 (т, 6Н), 0.91 (т, 2Н), 0.73 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1МО1Х 400 МГц): δ -76.97.
- 223 020875
К раствору соединения 308А (1.0 г, 13.3 ммоль) и Εΐ3Ν (4.0 г, 40 ммоль) в СН2С12 (30 мл) медленно добавляют М5С1 (3.2 г, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Добавляют Н2О (100 мл) и смесь экстрагируют с помощью СН2С12 (2x50 мл). Органические слои концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 308а (2.0 г, 60%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 308.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (70 мг, 0.19 ммоль), алкилируют с помощью соединения 308а (46 мг, 0.19 ммоль), что дает соединение 308Ь (93 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
Соединение 308Ь (90 мг, 0.17 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (75 мг, 0.18 ммоль) в сухом толуоле (4 мл), что дает соединение 19 (31 мг, 30%) в виде бесцветного масла, которое превращают в соединение 308 (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.00 в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=499.2 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 300 МГц): δ 7.15-7.30 (т, 2Н), 7.00-7.05 (5, 1Н), 3.80-3.90 (т, 1Н), 3.65-3.75 (т, 1Н), 3.45-3.55 (т, 1Н), 3.35-3.40 (5, 3Н), 3.00-3.30 (т, 4Н), 2.80-2.90 (5, 6Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 1.20-1.55 (т, 6Н), 0.80-0.90 (т, 2Н), 0.65-0.75 (т, 2Н).
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (500 мг, 1.3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (550 мг, 4 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 1-бром-2-метоксиэтан (185 мг, 1.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 2 (400 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 224 020875
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (100 мг, 0.23 ммоль), трибутилциклопропилэтинил-станнана (420 мг, 1.2 ммоль) и РбС12(РРЬ3)2 (16 мг, 0.03 ммоль) в сухом толуоле (2.5 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 3 (50 мг, 50%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 4.
Суспензию соединения 3 (50 мг, 0.12 ммоль) и реагент Лоуссона (50 мг, 0.13 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=1/1), что дает соединение 4 (20 мг, 40%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 309.
Раствор соединения 4 (20 мг, 0.045 ммоль), ΐ-ВиООН (0.5 мл), МН3-Н2О (0.5 мл) в МеОН (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 309 (16 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.020 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=422.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7.15-7.30 (т, 2Н), 6.95-7.00 (з, 1Н), 3.70-3.80 (т, 2Н), 3.45-3.55 (т, 2Н), 3.35-3.40 (з, 3Н), 3.00-3.30 (т, 3Н), 2.00-2.10 (т, 2Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.20-1.55 (т, 5Н), 0.80-0.90 (т, 2Н), 0.65-0.75 (т, 2Н).
Пример 259. Синтез соединения 310.
Методика получения соединения 5.
Суспензию соединения 2 (100 мг, 0.23 ммоль), СиСN (41 мг, 0.46 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (25 мг, 0.03 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 5 (56 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 6.
Суспензию соединения 5 (55 мг, 0.14 ммоль) и реагента Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки (элюент: петролейный эфир/этилацетат=2/1), что дает соединение 6 (33 мг, 60%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 310.
Раствор соединения 6 (33 мг, 0.08 ммоль), ΐ-ВиООН (0.5 мл), МН3-Н2О (0.5 мл) в ЕЮН (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 310 в виде твердого вещества белого цвета (24 мг, 60%).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.450 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=383.2 [М-Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7.60-7.65 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.45-7.50 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (з, 1Н), 3.70-3.80 (т, 2Н), 3.50-3.60 (т, 2Н), 3.35-3.40 (з, 3Н), 3.10-3.30 (т, 3Н), 2.00-2.10 (т, 2Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.20-1.45 (т, 4Н).
- 225 020875
Пример 260. Синтез соединения 311.
в 3«
Методика получения соединения 7.
Суспензию соединения 2 (60 мг, 0.14 ммоль) и реагента Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 7 (24 мг, 40%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 8.
Раствор соединения 7 (24 мг, 0.05 ммоль), 1-ВиООН (0.5 мл), НН3-Н2О (0.5 мл) в Е1ОН (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 8 (17 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 311.
Суспензию соединения 8 (17 мг, 0.04 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (4 мг, 0.05 ммоль), РйС12(РРЬ3) (3 мг, 0.004 ммоль) и С52СО3 (0.1 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 311 (15 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.010 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=459.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭ;ОЭ. 300 МГц): δ 7.90-8.05 (т, 2Н), 7.55-7.70 (т, 3Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 3.85-4.05 (т, 2Н), 3.50-3.60 (т, 2Н), 3.35-3.40 (т, 6Н), 3.10-3.30 (т, 3Н), 2.00-2.15 (т, 2Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.20-1.45 (т, 4Н).
Пример 261. Синтез соединения 312.
Методика получения соединения 312Ь.
К раствору (3-аминофенил)метанола (0.20 г, 1.414 ммоль) и Е1^ (0.50 г, 4.94 ммоль) в СН2С12 (20 мл) медленно при перемешивании добавляют метансульфонил хлорид (0.50 г, 4.36 ммоль) при помощи шприца. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в
- 226 020875 течение ночи. Реакцию гасят путем добавления при перемешивании 20 мл насыщенного раствора ΝαНСΟз. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (3х20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (2х 10 мл), сушат над Να2δΟ.1, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 312Ь (0.40 г, 100%) в виде масла коричневого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 312.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 312с (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью 3-метансульфониламинобензилового эфира метансульфокислоты (58 мг, 0.21 ммоль) в присутствии Сз2СΟз (0.10 г, 0.31 ммоль), что дает соединение 312б (40 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.894 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=520 [М-31]+, 552 [М+Н]+, 574 [М+23]+.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.77 (з, 1Н), 7.40 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.30 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.19 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.14 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.83 (з, 1Н), 6.65 (з, 1Н), 4.66 (з, 2Н), 3.36 (з, 3Н), 3.16 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.09 (т, 5Н), 2.66 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.85-2.10 (т, 3Н), 1.20-1.50 (т, 7Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
Соединение 312б (40 мг, 0.073 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (40 мг, 0.099 ммоль) в безводном толуоле (1 мл), что дает соединение 312е (19 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.230 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=568 [М+Н]+.
Наконец, соединение 312е (19 мг, 0.030 ммоль) взаимодействует с NΉ3-ΕΐΟН (1 мл) и третбутилгидропероксидом (100 мг, 1.11 ммоль), что дает соединение 312 (16.7 мг, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.424 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=551 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.33 (т, 2Н), 7.20 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15 (т, 3Н), 6.87 (з, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 3.32 (з, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.10 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.04 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.93 (з, 3Н), 2.69 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.20-1.50 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.03 (т, 2Н).
Пример 262. Синтез соединения 313.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 313а (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью соединения 1А (35 мг, 0.15 ммоль), что дает соединение 313Ь (28 мг, 47%), которое взаимодействуют с реагентом Лоуссона (30.9 мг, 0.077 ммоль) в безводном толуоле (2.5 мл), что дает соединение 313с (21 мг, 70%).
Соединение 313с (21 мг, 0.046 ммоль) затем реагирует с ΐ-ΒиΟΟН (127.9 мг, 0.92 ммоль) в ЯНЮН (1 мл) и ΕΐΟН (2.5 мл), что дает соединение 313 (2.8 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.018 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=439.4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.259 (б, 1=11.6 Гц, 2Н), 7.087 (з, 1Н), 4.130 (б, 1=5.6 Гц, 2Н), 3.352 (т, 5Н), 3.173 (т, 3Н), 2.940 (з, 6Н), 2 711 (б, 1=14.8 Гц, 2Н), 2.083 (т, 2Н), 1.874 (б, 1=9.6 Гц, 1Н), 1.447 (з, 6Н), 1.32 (т, 1Н), 0.68 (з, 1Н), 0.42 (з, 2Н), 0.02 (з, 2Н).
- 227 020875
Пример 263. Синтез соединения 314.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 314а (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью 2-хлорметилоксазола (25 мг, 0.21 ммоль), что дает соединение 314Ь (40 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.038 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=450 [М+Н]+.
Соединение 314Ь (50 мг, 0.11 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль), что дает соединение 314с (30 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.214 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=466 [М+Н]+.
Соединение 314с (30 мг, 0.064 ммоль) затем взаимодействует с NН3-ΕΐОН (1 мл) и третбутилгидропероксидом (200 мг, 2.22 ммоль), что дает соединение 314 (20.6 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.383 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=449 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.88 (5, 1Н), 7.19 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 7.11 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.18 (т, 1Н), 3.09 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.05 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.68 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.20-1.50 (т, 5Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1 (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью соединения 315А (26.5 мг, 0.14 ммоль), что дает соединение 315а (26 мг, 41%).
Соединение 315а (26 мг, 0.038 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18.3 мг, 0.045 ммоль), что дает соединение 315Ь (20 мг, 75%), которое превращают в соединение 315 (11.2 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.223 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=483 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.80 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.70 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.53 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.38 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.14 (5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.06 (т, 2Н), 2.73 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.01 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.50 (т, 6Н), 1.33 (т, 1Н), 0.69 (т, 1Н), 0.39 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
- 228 020875
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2 (0.20 г, 0.55 ммоль) алкилируют с помощью трет-бутил-3-бромпропаноата, что дает соединение 316а (0.20 г, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.29 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.18 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.08 (к, 1Н), 5.45 (к, 1Н), 3.73 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.55 (к, 3Н), 3.16 (4, 1=16.2 Гц, 1Н), 3.07 (т, 1Н), 3.01 (4, 1=15.3 Гц, 1Н), 2.58 (ΐ, 1=6.9 Гц, 2Н), 1.70-2.10 (т, 3Н), 1.40 (к, 9Н), 1.20-1.35 (т, 6Н), 0.85 (т, 2Н), 0.75 (т, 2Н).
Соединение 316а (0.19 г, 0.39 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 316Ь (60 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.346 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=453 [М-56]+, 531 |М+№|'.
Соединение 316Ь (60 г, 0.12 ммоль) затем превращают в соединение 316с (20 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.716 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=492 [М+Н]+.
Методика получения соединения 316.
В колбу загружают Е1ОАс (5 мл), колбу погружают в смесь лед-вода на 5 мин и затем в колбу барботируют сухой газообразный НС1 при 0°С в течение 5 мин. После чего добавляют соединение 316с (18 мг, 0.037 ммоль) и результирующую смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (ТРА в качестве буфера), что дает продукт в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 90%, которое еще раз очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (ТРА в качестве буфера), что дает чистое соединение 316 (4.5 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.475 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=436 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 300 МГц): δ 7.33 (4, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.28 (4, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.25 (к, 1Н), 3.94 (ΐ, 1=5.7 Гц, 2Н), 3.33 (к, 3Н), 3.15 (т, 3Н), 2.70 (т, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.25-1.50 (т, 6Н), 0.85 (т, 2Н), 0.65 (т, 2Н).
- 229 020875
К раствору соединения 317а (500 мг, 4.4 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляют КаН (318.5 мг, 13.2 ммоль) и ΜеI (1.29 г, 8.8 ммоль). Результирующую суспензию перемешивают при 50°С в течение 1 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 317Ь (200 мг, 32%) в виде жидкости желтого цвета, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.97 (к, 1Н), 2.92 (к, 3Н), 2.84 (к, 3Н).
Методика получения соединения 317с.
К раствору соединения 317Ь (200 мг, 1.41 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют NаΒН4 (214 мг, 5.67 ммоль) в атмосфере азота, реакционную смесь нагревают при кипячении в течение ночи. Поле охлаждения добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐОАс (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 317с (50 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 8.30 (к, 1Н), 4.57 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н).
Методика получения соединения 317б.
К раствору соединения 317с (50 мг, 0.44 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют δОС12 (58 мг, 0.48 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят раствором NаНСО3 (5 мл), экстрагируют с помощью СН2С12 (5 млx3), промывают рассолом (30 мл), сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 317б (46 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 317е.
К раствору соединения 1 (20 мг, 0.052 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют Ск2СО3 (68 мг, 0.21 ммоль) и соединение 317б (27.6 мг, 0.21 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют с помощью ЭА (10 млx3), промывают рассолом (30 мл), сушат над №ХО+ концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексаиРЮЛсМН, что дает соединение 317е (10 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.153 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=571.3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 317.
Раствор соединения 317е (10 мг, 0.017 ммоль), ΝΉ4Ι (25 мг, 0.17 ммоль) в NН3-ΕΐОН (2 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 317 (3.0 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.004 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=459.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 8.32 (к, 1Н), 7.31 (б, 1=8.0, Гц, 2Н), 7.20 (к, 1Н), 4.80 (к, 2Н), 3.91-3.88
- 230 020875 (5, 3Н), 3.36 (5, 3Н), 3.19-3.12 (т, ’Н), 3.12 (5, 2Н), 2.03-1.90 (т, 2Н), 1.90-1.82 (т, ’Н), 1.70-1.51 (т, ’Н), 1.50-1.32 (т, 3Н), 1.30-1.12 (т, 2Н), 0.91-0.80 (т, 2Н), 0.71-0.60 (т, 2Н).
Пример 267. Синтез соединения 3’8.
Методика получения соединения 3’8Ь.
К раствору соединения 3’8а (200 мг, 2.27 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют М5С1 (286 мг, 2.50 ммоль) и Εΐ3Ν (689 мг, 6.8’ ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение ’ ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (3x20 мл), органический слой сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 3’8Ь в виде масла желтого цвета (’60 мг, 42%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 3’8.
По аналогии с синтезом соединения 3’7 соединение ’ (200 мг, 0.53 ммоль) алкилируют с помощью соединения 3’8Ь (262 мг, ’.29 ммоль) в присутствии С52СО5 (5’’ мг, ’.59 ммоль), что дает соединение 3’8с (200 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 3’8с (200 мг, 0.38 ммоль) затем превращают в соединение 3’8 (50 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.959 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=434 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОС 400 МГц): δ 7.23 (т, 2Н), 7.08 (т, ’Н), 4.90 (т, ’Н), 4.6’ (т, ’Н), 4.45 (т, ’Н), 3.86 (т, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 3.10 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 2.63 (т, ’Н), 2.36 (т, ’Н), 1.83 (т, 3Н), 1.33 (т, 5Н), 1.22 (т, ’Н), 0.76 (т, 2Н), 0.57 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 3’7 соединение ’ (’50 мг, 0.38 ммоль) алкилируют с помощью соединения 3’9А (’90 мг, ’.’4 ммоль), что дает соединение 3’9а (’5’ мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 3’9а (’00 мг, 0.’8 ммоль) взаимодействует с ΝΠ4Ι (2’7 мг, ’.49 ммоль) в растворе NН3/ΕΐΟН (3 мл, 0.5Ν), что дает соединение 3’9Ь (50 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
К соединению 3’9Ь (20 мг, 0.04 ммоль) в колбе объемом ’0 мл в атмосфере Ν2 последовательно добавляют соединение 3’9В (’2.6 мг, 0.08 ммоль) в ’,4-диоксане (’ мл), С52СО3 (2Ν, 0.06 мл, 0.’2 ммоль) и
- 23’ 020875
Рй(РРЬ3)2С12 (5 мг). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере Ν2 под действием микроволнового излучения в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и ВЭЖХ (ТРА буфер), что дает соединение 319 (3.0 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.930 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=465 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 8.57 (т, 1Н), 8.35 (т, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н),
7.45 (т, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 3.92 (т, 2Н), 3.26 (з, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.12 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 2.39 (т, 1Н), 1.98 (т, 3Н), 1.39 (т, 4Н), 1.23 (т, 1Н).
19Р ЯМР (С1);01) 19Р): δ -128.25.
Пример 269. Синтез соединения 320.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.076 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 320а (79.8 мг, 0.315 ммоль), что дает соединение 320Ь (20 мг, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.003 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=563.2 [М+Н]+.
Соединение 320Ь (20 мг, 0.035 ммоль) затем превращают в соединение 320 (2.0 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.918 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=455.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 8.54 (з, 1Н), 8.50-8.49 (ά, 1=3.6 Гц, 1Н), 7.85-7.75 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.46-7.44 (т, 1Н), 7.26-7.15 (т, 2Н), 7.01-6.80 (з, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 3.34 (з, 3Н), 3.19-3.05 (т, 3Н), 2.10-1.91 (т, 2Н), 1.85-1.70 (т, 1Н), 1.65-1.51 (т, 1Н), 1.50-1.41 (т, 1Н), 1.41-1.20 (т, 4Н), 0.92-0.82 (т, 2Н), 0.750.65 (т, 2Н).
Пример 270. Синтез соединения 321.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.079 ммоль) диалкилируют с помощью 2-бромбутана (60 мг, 0.44 ммоль) в ДМФА (2 мл), что дает соединение 321а (38 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.002 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=493 [М+Н]+.
Соединение 321а (38 мг, 0.077 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (100 мг, 0.69 ммоль) и ΝΉ3ЕЮН (2 мл), что дает соединение 321 (3.7 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.621 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.13 (т, 2Н), 6.79 (з, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.23 (з, 3Н), 3.03 (т, 1Н), 2.99 (ά, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.95 (ά, 1=15.6 Гц, 1Н), 1.93 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 1.67 (т, 2Н), 1.15-1.45 (т, 8Н), 0.82 (т, 5Н), 0.61 (т, 2Н).
- 232 020875
Пример 271. Синтез соединения 322.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.079 ммоль) диалкилируют, что дает соединение 322а (33 мг, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.862 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=465 [М+Н]+.
Соединение 322а (33 мг, 0.071 ммоль) затем превращают в соединение 322 (14.3 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.561 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=406 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.26 (т, 2Н), 6.93 (5, 1Н), 3.52 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.17 (т, 2Н), 3.07 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 1.67 (т, 3Н), 1.25-1.50 (т, 5Н), 0.95 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.87 (т, 2Н), 0.73 (т, 2Н).
Пример 272. Синтез соединения 323.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.079 ммоль) диалкилируют, что дает соединение 323а (38 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.010 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=493 [М+Н]+.
Соединение 323а (38 мг, 0.077 ммоль) превращают в соединение 323 (14.3 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.620 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.16 (т, 2Н), 6.82 (5, 1Н), 3.45 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.39 (5, 3Н), 3.08 (т, 2Н), 2.97 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 1.93 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.55 (т, 3Н), 1.25-1.40 (т, 7Н), 0.88 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.79 (т, 2Н), 0.63 (т, 2Н).
- 233 020875
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.080 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 324А (35 мг, 0.17 ммоль) в присутствии К2СО3 (54 мг, 0.40 ммоль), что дает соединение 324а (42 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 324а (42 мг, 0.058 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (84 мг, 0.58 ммоль) в ΝΉ3ЕЮН (2.5 мл), что дает соединение 324 (3.3 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.127 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=537.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.94 (т, 2Н), 7.88 (к, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 7.24 (к, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 3.32 (т, 3Н), 3.16 (т, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.47 (т, 5Н), 1.32 (т, 1Н), 0.90 (т, 2Н), 0.072 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (0.030 г, 0.079 ммоль) диалкилируют с помощью гидрохлорила (2-бромэтил)диметиламина (0.25 г, 1.07 ммоль), что дает соединение 325а (15 мг, 10%) в виде масла желтого цвета.
Соединение 325а (15 мг, 0.029 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (50 мг, 0.35 ммоль) и ΝΉ3ЕЮН (1 мл), что дает соединение 325 (5.0 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.275 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ МС (Е8^ т//=435 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.18 (бб, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.15 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.92 (к, 1Н), 3.64 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 3.26 (к, 3Н), 3.08 (т, 1Н), 2.95 (т, 2Н), 2.55 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.28 (к, 6Н), 1.95 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 1.52 (т, 1Н), 1.15-1.40 (т, 5Н), 0.80 (т, 2Н), 0.63 (т, 2Н).
- 234 020875
Пример 275. Синтез соединения 326.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют соединение 326А (70 мг, 0.13 ммоль), что дает соединение 326а (34 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 326а (54 мг, 0.09 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (137 мг, 0.94 ммоль) в NН3/ΕΐОН (2.5 мл), что дает соединение 326 (3.3 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.061 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=460.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.37 (т, 2Н), 7.19 (к, 1Н), 4.01 (т, 2Н), 3.37 (к, 3Н), 3.17 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.02 (т, 3Н), 1.42 (т, 6Н), 0.89 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -77.05, -66.31.
К раствору соединения 327а (500 мг, 3.47 ммоль) в безводном СС14 (10 мл) добавляют 1,3-дибром5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (694 мг, 2.42 ммоль) и Βζ^ (92 мг, 0.38 ммоль). Результирующую суспензию нагревают при кипячении в течение 12 ч. Смесь фильтруют через подушку из целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ΕΐОАс=3:1, что дает соединение 327Ь (50 мг, 6%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8.93 (к, 1Н), 8.07-8.01 (т, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 4.72 (к, 2Н).
Методика получения соединения 527.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.076 ммоль) диалкилируют с помощью 2-(бромметил)хиноксалина (327Ь), что дает соединение 327с (20 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.418 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=665.2 [М+Н]+.
Соединение 327с (20 мг, 0.03 ммоль) затем превращают в соединение 327 (2.20 мг, 14%) в виде
- 235 020875 твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=0.935 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=506.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.85-8.80 (5, 1Н), 8.10-8.01 (т, 2Н), 7.90-7.70 (т, 2Н), 7.45-7.41 (5, 1Н),
7.29-7.25 (йй, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.25-7.20 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.40-5.30 (й, 1=19.6 Гц, 1Н), 5.40-5.30 (й, 1=19.6 Гц, 1Н), 3.28 (5, 3Н), 3.20-3.10 (т, 2Н), 3.05-2.95 (й, 1=19.6 Гц, 1Н), 2.10-1.90 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.70-1.50 (т, 1Н), 1.50-1.30 (т, 4Н), 1.30-1.10 (т, 1Н), 0.91-0.81 (т, 2Н), 0.72-0.61 (т, 2Н).
Пример 277. Синтез соединения 328.
о·
323
Методика получения соединения 328Ь.
К раствору соединения 328а (200 мг, 1.32 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют М5С1 (226 мг, 1.97 ммоль) и Е13К (266 мг, 2.63 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x20 мл), органический слой сушат над №-ь8О.1 и концентрируют, что дает соединение 328Ь (350 мг, сырой) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 328.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (60 мг, 0.16 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 328Ь (181 мг, 0.79 ммоль), что дает соединение 328с (100 мг, 98%).
Соединение 328с (125 мг, 0.19 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (280 мг, 1.93 ммоль) в ΝΉ3Е1ОН (3 мл), что дает соединение 328 (15.0 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.128 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=498.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.40 (т, 6Н), 7.31 (т, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 4.53 (т, 1Н), 3.99 (т, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 3.27 (й, 1=8.4 Гц, 3Н), 3.18 (т, 2Н), 3.09 (т, 1Н), 2.03 (5, 2Н), 1.68 (т, 1Н), 1.34 (т, 6Н), 0.90 (т, 2Н), 0.72 (т, 2Н).
- 236 020875
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью 1-бром-3-метоксипропана (329а) (35 мг, 0.23 ммоль), что дает соединение 329Ь (25 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 329Ь (25 мг, 0.048 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (100 мг, 0.69 ммоль) и ΝΉ3ЕЮН (2 мл), что дает соединение 329 (18.3 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.604 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=440 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.18 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.09 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 3.59 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.39 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.09 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.01 (й, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.91 (5, 3Н), 2.67 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.80-2.10 (т, 5Н), 1.61 (т, 1Н), 1.25-1.50 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Пример 279. Синтез соединения 330.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью 3-хлорметил-1-метилпирролидина (330а) (52 мг, 0.39 ммоль), что дает соединение 330Ь (40 мг, 53%) в виде липкого масла бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.166 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=575 [М+Н]+.
Соединение 330Ь (40 мг, 0.070 ммоль) затем превращают в соединение 330 (10.0 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.298 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=461 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.21 (т, 2Н), 6.88 (5, 1Н), 3.52 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.16 (т, 2Н), 3.07 (й, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.68 (т, 4Н), 2.35 (т, 4Н), 1.75-2.10 (т, 4Н), 1.50-1.70 (т, 2Н), 1.25-1.50 (т, 5Н), 0.85-1.05 (т, 6Н), 0.87 (т, 2Н), 0.69 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (100 мг, 0.25 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (166 мг, 1.02 ммоль), что дает соединение 2 (100 мг, 70%).
Соединение 2 (100 мг, 0.18 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (257.5 мг, 1.78 ммоль) в Ν^/ЕЮН (5.0Ν, 2 мл), что дает соединение 331 (25.1 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.953 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=462 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.54 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.42 (йй, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.32 (й, 1=8.0 Гц,
1Н), 4.12 (т, 1Н), 3.70-3.90 (т, 4Н), 3.36 (5, 3Н), 3.15 (т, 3Н), 2.11-1.86 (т, 6Н), 1.62 (т, 1Н), 1.45 (т, 4Н), 1.32 (т, 1Н).
- 237 020875
Пример 281. Синтез соединения 332.
К раствору соединения 331 (25 мг, 0.054 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют СиСN (10 мг, 0.108 ммоль) и Р4(РРЬ3)4 (6 мг, 0.005 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают при 180°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. В реакционную смесь добавляют воду (20 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐОΑс (30 мл), объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ВЭЖХ (0.1% ТРА в качестве буфера), что дает соединение 332 (5.7 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.892 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=409 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.77 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.68 (4, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.59 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 3.70-3.90 (т, 4Н), 3.36 (5, 3Н), 3.15 (т, 3Н), 2.11-1.86 (т, 6Н), 1.62 (т, 1Н), 1.45 (т, 4Н), 1.32 (т, 1Н).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (130 мг, 0.34 ммоль) алкилируют с помощью соединения 333а (225.7 мг, 1.36 ммоль), что дает соединение 333Ь (77 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.408 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=549.3 [М+Н]+.
Соединение 333Ь (20 мг, 0.036 ммоль) взаимодействует с ΝΚ4 (52.3 мг, 0.36 ммоль) в ИМ^ОН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 333 (2.00 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.162 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=448.4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 7.36 (4, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.20 (5, 1Н), 4.21-4.10 (т, 1Н), 4.01-3.91 (т, 2Н),
3.81- 3.62 (т, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.18-3.12 (т, 1Н), 3.09-2.97 (4, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.20-2.01 (т, 2Н), 2.00-1.80 (т, 3Н), 1.70-1.51 (т, 1Н), 1.50-1.30 (т, 5Н), 1.30-1.20 (т, 2Н), 0.95-0.82 (т, 2Н), 0.82-0.62 (т, 2Н).
Еще одна порция соединения 333Ь (70 мг, 0.127 ммоль) взаимодействует с МНД (183.3 мг, 1.27 ммоль) в НМ/НЮН и ее очищают с помощью препаративной СФХ, что дает соединение 334 (3.20 мг, 6%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.060 мин в 2-минутной хроматографии,
МС (ΕδΙ) ιη/ζ=448.2 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=6.22 мин в 15-минутной хроматографии, ее=86%;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.37 (4, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.18 (5, 1Н), 4.21-4.11 (т, 1Н), 4.11-3.92 (т, 1Н),
3.81- 3.71 (т, 3Н), 3.36 (5, 3Н), 3.16-3.10 (т, 1Н), 3.09-3.01 (4, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.20-1.85 (т, 6Н), 1.72-1.51 (т, 1Н), 1.50-1.30 (т, 5Н), 1.31-1.21 (т, 1Н), 0.93-0.82 (т, 2Н), 0.82-0.61 (т, 2Н), и соединение 335 (3.50 мг, 6%)
- 238 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.022 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=448.1 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж=6.49 мин в 15-минутной хроматографии, ее=98%;
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.30 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 6.90 (к, 1Н), 4.10-3.90 (т, 1Н), 3.91-3.71 (т, 1Н), 3.71-3.62 (т, 1Н), 3.61-3.40 (т, 2Н), 3.34 (к, 3Н), 3.14-3.10 (т, 1Н), 3.00-2.80 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.01-1.70 (т, 6Н), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.40-1.10 (т, 5Н), 0.80-0.71 (т, 2Н), 0.70-0.51 (т, 2Н), и соединение 336 (2.50 мг, 4%) ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.053 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т/ζ 448.2 [М+Н]+;
СФХ: ΐ удерж=6.95 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%;
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.33 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 4.10-3.90 (т, 1Н), 3.90-3.71 (т, 2Н), 3.71-3.62 (т, 1Н), 3.62-3.50 (т, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.16-3.14 (т, 1Н), 3.08-2.96 (й, 1=8.4 Гц, 2Н), 2.02-1.71 (т, 6Н), 1.60-1.40 (т, 1Н), 1.40-1.31 (т, 5Н), 1.30-1.10 (т, 1Н), 0.82-0.72 (т, 2Н), 0.71-0.52 (т, 2Н), и соединение 337 (2.80 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.054 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=448.2 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=7.44 мин в 15-минутной хроматографии, ее=92%;
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.32 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 4.10-3.91 (т, 1Н), 3.90-3.81 (т, 1Н), 3.80-3.60 (т, 3Н), 3.35 (к, 3Н), 3.18-3.10 (т, 1Н), 3.08-2.98 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.10-1.71 (т, 6Н), 1.60-1.40 (т, 1Н), 1.40-1.21 (т, 5Н), 1.20-1.10 (т, 1Н), 0.82-0.72 (т, 2Н), 0.72-0.62 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (40 мг, 0.10 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (47 мг, 0.2 ммоль), что дает соединение 2 (43 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2 (43 мг, 0.08 ммоль) взаимодействует с Ν44Ι (112 мг, 0.77 ммоль) в ЫЩООН (2.5 мл), что дает соединение 3 (13 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения 338.
Суспензию соединения 3 (13 мг, 0.03 ммоль), соединения 3А (6 мг, 0.04 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (2 мг) и Ск2СО3 (0.2 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (0.72 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью кислой препаративной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 338 (3.0 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.841 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=477.2 [М+Н].
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 8.71 (к, 1Н), 8.49 (к, 1Н), 7.95 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.56 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 4.31 (т, 2Н), 3.39 (к, 3Н), 3.25 (т, 3Н), 2.14 (т, 3Н), 1.47 (т, 5Н).
19Р ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ -73.34, -77.21, -128.26.
Пример 284. Синтез соединения
Суспензию соединения 3, описанную в примере 283 (30 мг, 0.07 ммоль), соединение 339А (15 мг, 0.10 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (5 мг) и Ск2СО3 (0.5 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (1.7 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью кислой препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 339 (7.4 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 239 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.686 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=484.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.09 (з, 1Н), 8.91 (з, 1Н), 8.47 (з, 1Н), 7.79 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.65 (з,
1Н), 7.58 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 3.38 (т, 3Н), 3.33 (т, 3Н), 2.07 (т, 3Н), 1.48 (т, 5Н). 19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -77.14, -71.99.
Пример 285. Синтез соединения 340.
з 346» ма
Методика получения соединения 340а.
Смесь соединения 3, описанного в примере 283 (15 мг, 0.033 ммоль, сырой), Вос2О (14 мг, 0.066 ммоль) и ОМАР (0.008 г, 0.066 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=3:1, что дает соединение 340а (17 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.609 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=504, 506 [М-56]+.
Методика получения соединения 340.
В герметизируемую трубку по очереди загружают соединение 340а (17 мг, 0.03 ммоль), СиСN (30 мг, 0.33 ммоль), Р6(РРЬ3)4 (2 мг, 0.0017 ммоль) и ДМФА (1 мл) в атмосфере азота. Трубку нагревают при 180°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1.5 ч. Добавляют этилацетат (10 мл) и метанол (1 мл) при перемешивании, конечный осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (10 мл). Фильтрат и промывки объединяют и промывают рассолом (10 млх2), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 340 (6.2 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.527 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=407 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.66 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.52 (6, 1=7.6, Гц, 2Н), 7.32 (з, 1Н), 4.37 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.32 (6, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.38 (з, 3Н), 3.22 (т, 3Н), 1.99 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.45 (т, 1Н), 1.35 (т, 3Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -71.96.
Пример 286. Синтез соединения 341.
Методика получения соединения 341Ь.
К раствору соединения 341а (80 мг, 0.21 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (84.8 мг, 0.21 ммоль) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при 110°С в течние 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 341Ь (50 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.258 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=387.2 (М+Н)+.
Методика получения соединения 341с.
К раствору соединения 341Ь (20 мг, 0.05 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (2 мл) добавляют К2СО3 (27.6 мг, 0.20 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют соединение 341Ь (48 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 341с (20 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.622 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=551.2 (М+Н)+.
- 240 020875
Методика получения соединения 341.
Раствор соединения 341с (20 мг, 0.036 ммоль), ΝΉ4Ι (50 мг, 0.36 ммоль) в NН3-ΕΐОН (2 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 341 (2.0 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.968 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=452.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.20 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.90 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 4.36 (т, 2Н), 3.77 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.27-3.17 (т, 1Н), 3.05-2.97 (5, 2Н), 2.10-1.98 (т, 2Н), 1.97-1.86 (т, 1Н), 1.60-1.57 (т, 1Н), 1.57-1.44 (т, 2Н), 1.34-1.20 (т, 3Н), 0.7-0.50 (т, 2Н), 0.40-0.20 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СО30П): δ: -66.52.
Пример 287. Синтез соединения 342.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (40 мг, 0.10 ммоль) диалкилируют с помощью (8)-(1-хлорэтил)бензола (342а), что дает соединение 342Ь (15 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.812 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=589.3 [М+Н]+.
Соединение 342Ь (15 мг, 0.025 ммоль) затем превращают в соединение 342 (2.00 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.988 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=468.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.48-6.95 (т, 8Н), 5.38-5.32 (т, 1Н), 3.31 (5, 3Н), 3.09-3.01 (т, 1Н), 3.00-2.93 (т, 2Н), 2.10-1.89 (т, 1Н), 1.88-1.70 (т, 3Н), 1.60-1.20 (т, 5Н), 1.20-0.9 (т, 3Н), 0.90-0.80 (т, 2Н), 0.7-0.6 (т, 2Н).
Пример 288. Синтез соединения 343.
Методика получения соединения 20.
К раствору 3-диметиламинопропан-1-ола (1.0 г, 9.7 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляют 80С12 (1.26 г, 10.6 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в ва- 241 020875 кууме, что дает соединение 343а (0.94 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (С0С13, 300 МГц): δ 3.84-3.5 (ΐ, 1=6.3 Гц, 2Н), 3.40-3.10 (т, 2Н), 3.0-2.60 (4, 1=5.1 Гц, 6Н), 2.50-2.20 (т, 2Н).
Методика получения соединения 343.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 343а (38 мг, 0.32 ммоль), что дает соединение 343Ь (0.021 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.782 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=551.4 [М+Н]+.
Соединение 343Ь (20 мг, 0.036 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (52.1 мг, 0.36 ммоль) и ΝΉ3Е1ОН (2 мл), что дает соединение 343 (2.50 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.863 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=449.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ 7.27 (к, 2Н), 6.90-6.80 (к, 1Н), 3.50-3.41 (т, 2Н), 3.36 (к, 3Н), 3.16 (т, 2Н), 3.09-2.91 (4, 15.6 Гц, 1Н), 2.60-2.40 (т, 2Н), 2.40-2.30 (к, 3Н), 2.30-2.20 (к, 3Н), 2.00-1.85 (т, 3Н), 1.85-1.75 (т, 2Н), 1.40-1.30 (т, 4Н), 1.30-1.20 (т, 2Н), 0.85-0.75 (т, 2Н), 0.65-0.55 (т, 2Н).
Пример Ι-6. Синтез промежуточного тиогидантоина.
Методика получения соединения 2.
В колбу, оснащенную обратным холодильником и баллоном с азотом, по очереди загружают соединение 1 (7.5 г, 24.3 ммоль), ЛЛ11 (20 мл), ЕХ3К (100 мл), Р4(РРЬ3)2С12 (1.0 г, 1.5 ммоль), Сй (0.29 г, 1.5 ммоль) и этинилциклопропан (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме. К остатку добавляют этилацетат (150 мл) и затем смесь фильтруют через слой силикагеля и промывают этилацетатом (50 млх2). Объединенные органические фильтраты промывают рассолом (100 млх2), сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (от 100:1 до 10:1), что дает соединение 2 (5.0 г, 70%) в виде твердого вещества красно-коричневого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.75 (к, 1Н), 7.55 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.35 (4, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.42 (к, 3Н),
3.25 (т, 1Н), 3.00 (к, 2Н), 2.15 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.35-1.55 (т, 5Н), 0.75-0.95 (т, 4Н).
Методика получения соединения 3.
Смесь соединения 2 (4.0 г, 13.6 ммоль), Р4/С (1.0 г), этилацетат (200 мл) и МеОН (20 мл) перемешивают при температуре в атмосфере водорода, при давлении 1 атм. в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (100 млх2). Фильтрат концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 3 (2.4 г, 59%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.371 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=299 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.65 (к, 1Н), 7.42 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.32 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.27 (т, 1Н), 2.95 (к, 2Н), 2.72 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.15 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.25-1.55 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Методика получения соединения 4.
В стальной автоклав осторожно загружают смесь соединения 3 (2.1 г, 7.0 ммоль), (НН4)2СО3 (4.0 г, 41.7 ммоль), формальдегид (60 мл) и КСN (1.2 г, 18.5 ммоль). Смесь нагревают при 120-130°С в течение 72 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду (300 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащий 20% изопропанола) (200 млх3) и объединенные органические слои промывают рассолом (200 млх3). Отделенный органический слой сушат над №ьЗО4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение в виде масла желтого цвета, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 4 (1.1 г, 42%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.747 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=369 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.45 (к, 1Н), 7.17 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.11 (4, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.95 (к, 1Н), 6.10 (к, 1Н), 3.35 (к, 3Н), 3.10 (т, 2Н), 2.90 (4, 1=15.2, 1Н), 2.60 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (т, 3Н), 1.401.50 (т, 4Н), 1.30-1.40 (т, 3Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
- 242 020875
Методика получения соединения 5.
В колбу, оснащенную обратным холодильником и баллоном с азотом, загружают смесь соединения 4 (1.1 г, 2.98 ммоль), реагента Лоуссона (1.3 г, 3.21 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (от 50:1 до 5:1), что дает соединение 5 (1.0 г, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.037 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=385 [М+Н]+.
Пример 289. Синтез соединения 344.
Методика получения соединения 344а.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 5, описанного в примере Ι-6 (30 мг, 0.078 ммоль), ДМФА (2 мл), Сз2СО3 (0.10 г, 0.31 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (50 мг, 0.36 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 2.5 ч. После охлаждения добавляют Н2О (30 мл) и смесь экстрагируют с помощью этилацетата (10 млx2). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 млx2). Отделенный органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (4:1), что дает соединение 344Ъ (28 мг, 72%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.695 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=497 [М+Н]+.
Методика получения соединения 344.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 344Ъ (28 мг, 0.056 ммоль), ΝΉ4Ι (100 мг, 0.69 ммоль) и ИЩ-ЕЮН (1 мл). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. После охлаждения добавляют этилацетат (30 мл), смесь промывают рассолом (10 млx2), сушат над №-ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 344 (10.2 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=4.207 мин в 7-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=424 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП. 300 МГц): δ 7.19 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.09 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 3.10 (т, 2Н), 3.02 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.67 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.75-2.20 (т, 5Н), 1.50-1.70 (т, 2Н), 1.25-1.50 (т, 6Н), 0.85-1.05 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Пример 290. Синтез соединения 345.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5, описанное в примере Ι-6 (50 мг, 0.13 ммоль), диалкилируют с помощью соединения 345А (109 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 345а (29 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 345а (29 мг, 0.053 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (77 мг, 0.53 ммоль) в насыщенном МН3/ЕЮН (2 мл), что дает соединение 345 (3.20 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.095 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=450.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.18-7.20 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.09-7.11 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.82 (з, 1Н), 4.28-4.35 (т, 2Н), 3.36 (з, 3Н), 3.09-3.15 (т, 1Н), 3.04-3.05 (б, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.64-2.68 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.95-2.02 (т, 2Н), 1.84-1.86 (т, 1Н), 1.56-1.59 (ΐ, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.35-1.47 (т, 4Н), 1.28-1.31 (б, 2Н), 0.640.68 (т, 1Н), 0.38-0.41 (т, 2Н), 0.02 (т, 2Н).
Р ЯМР (С1)3О1) 19Р): δ -71.87.
- 243 020875
К раствору соединения 346а (300 мг, 2.65 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют ЫаВН4 (0.2 г, 5.26 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят с помощью Н2О (10 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 346Ь (200 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (ИМ8О-б6, 300 МГц): δ 7.81 (б, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.71 (б, 1=3.0 Гц, 1Н), 4.82-4.80 (б, 1=6.0 Гц,
2Н).
Методика получения соединения 346с.
К раствору соединения 346Ь (70 мг, 0.60 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют 8ОС12 (79.6 мг, 0.66 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным раствором NаНСО3 (5 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (5 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает соединение 346с (56.9 мг, 70%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 346.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (20 мг, 0.05 ммоль) алкилируют с помощью соединения 346с (27.6 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 346б (20 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.555 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=579.2 [М+Н]+.
Соединение 346б (20 мг, 0.034 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (49.6 мг, 0.34 ммоль) в ΝΉ3ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 346 (3.00 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.204 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=465.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.77 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.26 (б, 1=7.6 Гц, 1Н),
7.21 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 5.27 (к, 2Н), 3.34 (к, 3Н), 3.24-3.20 (т, 1Н), 3.11-3.04 (б, 1=10.4 Гц, 2Н), 2.72 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.10-2.01 (т, 2Н), 1.81-1.78 (т, 1Н), 1.54-1.41 (т, 5Н), 1.45-1.27 (т, 2Н), 0.69-0.64 (т, 1Н), 0.40-0.37 (т, 2Н), 0.11-0.05 (т, 2Н).
- 244 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) алкилируют с помощью соединения 347А (77 мг, 0.52 ммоль), что дает сырой продукт 347а (40 мг, 80%), который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 347а (40 мг, 0.076 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (111 мг, 0.76 ммоль) в раствор ИЩ/БЮИ (5 мл, 5Ν), что дает соединение 347 (21 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.146 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=436.2 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 11.4 (т, 1Н), 10.89 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 7.21 (άά, 1=26, 18.4 Гц, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 3.72 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.1 (т, 3Н), 2.66 (т, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.90 (т, 6Н), 1.49 (т, 7Н), 0.65 (т, 1Н), 0.39 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
Пример 293. Синтез соединения 348.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют с помощью соединения 348А (32 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 348а (22 мг, 51%).
Соединение 348а (22 мг, 0.040 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (58 мг, 0.40 ммоль) в ΝΉ3ΕΐΟН (2.5 мл), что дает соединение 348 (2.2 мг, 12%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.110 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=452.3 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7.15 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н),
3.60 (т, 1Н), 3.59 (т, 2Н), 3.28 (т, 3Н), 3.10 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 1.87 (т, 6Н), 1.41 (т, 8Н), 0.60 (т, 1Н), 0.36 (т, 2Н), 0.049 (т, 2Н).
Пример 294. Синтез соединения 349.
- 245 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют с помощью соединения 349А (32 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 349а (44 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 349а (44 мг, 0.080 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (116 мг, 0.80 ммоль) в ЫН3ЕЮН (2.5 мл), что дает соединение 349 (11.8 мг, 33%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.195 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=452.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.28 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.95 (5, 1Н), 3.59 (т, 2Н), 3.31 (т, 3Н), 3.12 (т, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.02 (т, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 1.41 (т, 11Н), 0.93 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
К раствору соединения 1 (3.68 г, 0.04 моль) в СН2С12 (40 мл) добавляют трибромид фосфора (5.4 г, 1.9 мл, 0.02 моль). Смесь нагревают до кипения в течение 18 ч. Смесь гасят 5% водным раствором ΝαНСО3 и экстрагируют с помощью СН2С12 (3x40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x40 мл), сушат над №-ь8О+ концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 2 (3.1 г, 51%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединений 350 и 351.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (100 мг, 0.26 ммоль) алкилируют с помощью соединения 2 (159 мг, 1.04 ммоль) в присутствии С52СО3 (339 мг, 1.04 ммоль), что дает соединение 4 (73 мг, 53%).
Соединение 4 (79 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с ΝΉ4Ι (217 мг, 1.5 ммоль) в растворе ИН3/ЕЮН (2 мл), что дает соединение 350 (2.8 мг, 5%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.052 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=440.2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.18-7.25 (т, 2Н), 6.98-7.02 (й, 1=7.6, Гц, 1Н), 4.15 (5, 1Н), 3.61 (5, 1Н), 3.49-3.58 (т, 1Н), 3.30-3.43 (т, 6Н), 3.01-3.12 (т, 4Н), 2.68-2.72 (ΐ, 1=7.8 Гц, 2Н), 2.00-2.08 (т, 3Н), 1.321.48 (т, 10Н), 0.67 (т, 1Н), 0.38-0.40 (й, 1=7.2 Гц, 2Н), 0.01 (5, 2Н), и соединение 351 (7.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.096 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=440.3 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.20-7.28 (йй, 1=7.6 Гц, 2Н), 6.91-7.00 (й, 1=38.4 Гц, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 3.73-3.87 (т, 1Н), 3.52-3.56 (т, 1Н), 3.30-3.31 (т, 6Н), 3.01-3.18 (т, 3Н), 2.69-2.72 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.002.09 (т, 3Н), 1.36-1.51 (т, 10Н), 0.65-0.70 (т, 1Н), 0.38-0.42 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
- 246 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют с помощью соединения 352а (38.9 мг, 0.156 ммоль), что дает соединение 352Ь (30 мг, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.165 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=415.1 [М+Н]+.
Соединение 352Ь (30 мг, 0.041 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (59 мг, 0.41 ммоль) в NН3-ΕΐОН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 352 (11.0 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.196 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=536.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.99-7.97 (Ф, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.56-7.54 (Ф, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.30-7.26 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.25-7.20 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 5.03 (к, 2Н), 3.34 (к, 3Н), 3.20-3.00 (т, 6Н), 2.712.69 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.10-1.90 (т, 2Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.50-1.20 (т, 7Н), 0.71-0.60 (т, 1Н), 0.40-0.30 (т, 2Н), 0.10-0.01 (т, 2Н).
Пример 297. Синтез соединения 353.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 353А (98 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 353а (45 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 353а (45 мг, 0.075 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (109 мг, 0.75 ммоль) в растворе NН3/ΕΐОН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 353 (9.2 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.152 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=416.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.39-7.44 (ФФ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.26-7.28 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.20-7.22 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.04-7.14 (т, 3Н), 6.97 (к, 1Н), 5.00 (к, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.11-3.14 (т, 3Н), 2.68-2.72 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.01 (к, 2Н), 1.81-1.83 (Ф, 1=10.4 Гц, 1Н), 1.41-1.49 (т, 5Н), 1.27-1.35 (т, 2Н), 0.60-0.68 (т, 1Н), 0.37-0.40 (т, 2Н), 0.03 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СО;ОО 19Р 400 МГц): δ -113.92.
- 247 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 354А (98 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 354а (45 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 354а (45 мг, 0.075 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (109 мг, 0.75 ммоль) в ЯН3/Е1ОН (2 мл, насыщенный), что дает соединение 354 (5.00 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.127 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=476.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СШОН 400 МГц): δ 7.40-7.43 (т, 1Н), 7.32-7.38 (1, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.15-7.26 (т, 4Н), 7.00 (5, 1Н), 5.04 (5, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.00-3.17 (т, 3Н), 2.69-2.73 (1, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.94-2.01 (т, 2Н), 1.65-1.68 (т, 1Н), 1.42-1.53 (т, 5Н), 1.23-1.35 (т, 2Н), 0.63-0.69 (т, 1Н), 0.36-0.43 (т, 2Н), 0.02 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ -118.84.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 355А (95 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 355А (45 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 355А (45 мг, 0.07 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (107 мг, 0.7 ммоль) в растворе ЯН3/Е1ОН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 355 (2.7 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.120 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=483.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.73-7.75 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.57-7.73 (т, 3Н), 7.26-7.28 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.21-7.23 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.28-6.99 (5, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 3.05-3.19 (т, 3Н), 2.69-2.72 (1, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.99 (5, 2Н), 1.77-1.80 (т, 1Н), 1.41-1.48 (т, 4Н), 1.28-1.35 (т, 3Н), 0.62-0.67 (т, 1Н), 0.360.39 (т, 2Н), -0.01-0.00 (т, 2Н).
- 248 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью 1-бромметил-3-метоксибензола (65 мг, 0.326 ммоль), что дает соединение 356а (30 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 356а (30 мг, 0.049 ммоль) затем нагревают с Ν44Ι (77 мг, 0.492 ммоль) в NΉз-ΕΐΟН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 356 (8.0 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.257 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=488 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΡΌ^ΟΩ, 400 МГц): δ 7.21 (т, 2Н), 7.10 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.84 (т, 4Н), 4.60-4.70 (т, 2Н), 3.73 (з, 3Н), 3.31 (т, 3Н), 3.00-3.15 (т, 3Н), 1.81-2.02 (т, 3Н), 1.58 (т, 1Н), 1.22-1.48 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.38 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 0.01 (б, 1=5.2 Гц, 2Н).
Пример 301. Синтез соединения 357.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью 2-(бромметил)-5-фторпиридина, что дает соединение 357а (20 мг, 0.033 ммоль), которое нагревают с ΝΩ4Ι (47.6 мг, 0.33 ммоль) в NΉ3/ΕΐΟН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 357 (9.10 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.128 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=477.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΡΙΡΟΙλ 400 МГц): δ 8.41-8.40 (б, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (ϊ6, 1=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (бб, 1=4.4, 8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.10 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.10-7.01 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.90-6.80 (т, 1Н), 4.70 (з, 2Н), 3.35 (з, 3Н), 3.2-3.10 (т, 1Н), 3.09-3.05 (б, 1=15.8 Гц, 1Н), 3.05-2.95 (б, 1=15.8 Гц, 1Н), 2.69-2.60 (т, 2Н), 2.10-1.90 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.70-1.51 (т, 1Н), 1.51-1.21 (т, 6Н), 0.70-0.60 (т, 1Н), 0.50-0.30 (т, 2Н), 0.10-0.01 (т, 2Н).
Пример 302. Синтез соединения 358.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помо- 249 020875 щью бромметилбензола (50 мг, 0.29 ммоль), что дает соединение 358Ь (34 мг, 77%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=2.500 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т/г=565 [М+Н]+.
Соединение 358Ь (34 мг, 0.060 ммоль) нагревают с ΝΉ^Ι (100 мг, 0.69 ммоль) в растворе КН3-БЮН (1 мл), что дает соединение 358 (14.4 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ УдерЖ.=4.202 мин в 7-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т/г=458 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц): δ 7.29 (т, 5Н), 7.18 (б, 1=7.6 Гц, 3Н), 7.10 (б, 1=7.6 Гц, 3Н), 6.78 (к, 1Н),
4.76 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 4.69 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.33 (к, 3Н), 3.13 (т, 2Н), 3.13 (б, 1=14.4 Гц, 1Н), 2.67 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 1.96 (т, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н), 1.30-1.50 (т, 4Н), 1.38 (т, 2Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) алкилируют с помощью 1-бромметил-4-фторбензола (55 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 359а (54 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 359а (50 мг, 0.08 ммоль) нагревают с NΉ4I (60 мг, 0.4 ммоль) в растворе КН3-БЮН (3 мл, 5Ν), что дает соединение 359 (17 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1-92 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) тХ=476.2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОЦ 400 МГц): δ 7.30-7.40 (т, 2Н), 7.20-7.25 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.15-7.20 (б, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.00-7.10 (т, 2Н), 6.80-6.85 (к, 1Н), 3.35-3.40 (к, 3Н), 3.00-3.20 (т, 3Н), 2.60-2.70 (т, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 1.70-1.80 (т, 1Н), 1.30-1.50 (т, 5Н), 1.20-1.30 (т, 2Н), 0.60-0.70 (т, 1Н), 0.35-0.45 (т, 2Н), 0.050.10 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СВ3ОО, 400 МГц): δ -115.20.
К раствору 1-фенилэтанола (100 мг, 0.81 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) добавляют δОС12 (107 мг, 0.90 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 360а (90 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (^ΜδО-б6, 400 МГц): δ 7.41-7.39 (по, 2Н), 7.31-7.29 (т, 3Н), 5.28-5.26 (т, 1Н), 1.72-1.71 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).
- 250 020875
Методика получения соединений 360 и 361.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 360а (21.9 мг, 0.15 ммоль), что дает соединение 360Ь (20 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.678 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=593.3 [М+Н].
Соединение 360Ь (20 мг, 0.033 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (48.4 мг, 0.33 ммоль) в NН3-ΕΐОН (2 мл, 5Ν) при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (дихлорметан:метанол=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 360 (3.00 мг, 19%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.091 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=472.3 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.47-7.45 (т, 3Н), 7.44-7.28 (йй, 1=1.6, 8.0 Гц, 2Н), 7.28-7.19 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.19-7.7.10 (йй, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 6.79 (5, 1Н), 5.59-5.57 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 3.31-3.14 (т, 1Н), 3.08-3.03 (т, 2Н), 2.67-2.62 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.75-1.67 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.56-1.10 (т, 7Н), 0.70-0.60 (т, 1Н), 0.40-0.30 (т, 2Н), 0.10-0.05 (т, 2Н), и соединение 361 (1.80 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.330 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=472.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.38-7.33 (т, 5Н), 7.30-7.20 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.20-7.10 (йй, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 6.84 (5, 1Н), 5.50-5.40 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.39 (5, 3Н), 3.31-3.20 (т, 1Н), 3.18-3.10 (й, 1=17.2 Гц, 2Н), 3.10-3.00 (й, 1=17.2 Гц, 2Н), 2.71-2.67 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.20-2.10 (т, 1Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.95-1.90 (й, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.58-1.30 (т, 7Н), 0.71-0.61 (т, 1Н), 0.50-0.30 (т, 2Н), 0.10-0.03 (т, 2Н).
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 360а, описанным в примере 304, реакция соединения 362а (100 мг, 0.81 ммоль) с 80С12 дает соединение 362Ь (90 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ЭМ80-й6, 400 МГц): δ 7.41-7.39 (т, 2Н), 7.31-7.23 (т, 3Н), 5.34-5.20 (т, 1Н), 1.72-1.71 (й, 1=6.8 Гц, 3Н).
Методика получения соединения 362с.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 360Ь, описанным в примере 304, реакция соединения 5 (50 мг, 0.14 ммоль) и соединения 362Ь дает соединение 362с (35 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета, после очистки с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ΕΐОΑс=3:1.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.515 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=473.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 362й.
К раствору соединения 362с (35 мг, 0.077 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (32.9 мг, 0.081 ммоль) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 40 мин. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ΕΐОΑс=3:1, что дает соединение 362й (15 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.628 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=489.2 [М+Н]+.
- 251 020875
Методика получения соединения 362.
К раствору соединения 362ά (15 мг, 0.03 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляют 1-Ви00Н (1.0 мл) и МН3-Н20 (3.0 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 362ά, смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 362 (1.80 мг, 12.5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.017 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=472.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30О, 400 МГц): δ 7.48-7.24 (т, 5Н), 7.25-7.11 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.11-7.06 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.84-6.62 (з, 1Н), 5.46-5.34 (т, 1Н), 3.36 (з, 3Н), 3.21-3.14 (т, 1Н), 3.10-2.98 (т, 2Н), 2.66-2.62 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.08-2.05 (т, 1Н), 1.99-1.81 (т, 2Н), 1.80-1.76 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.56-1.20 (т, 7Н), 0.68-0.61 (т, 1Н), 0.41-0.30 (т, 2Н), 0.10-0.03 (т, 2Н).
Пример 306. Синтез соединения 363.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью 2-бромэтилбензола (363а) (0.10 г, 0.54 ммоль), что дает соединение 363Ь (56 мг, 72%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.649 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=593 [М+Н]+.
Соединение 363Ь (56 мг, 0.084 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (100 мг, 0.69 ммоль) в растворе ЫН3ЕЮН (1 мл), что дает соединение 363 (15.2 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.887 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=472 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 7.25 (т, 4Н), 7.20 (т, 1Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.72 (з, 1Н), 3.70-3.85 (т, 2Н), 3.32 (з, 3Н), 3.03 (т, 1Н), 2.95 (т, 4Н), 2.66 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.58 (т, 2Н), 1.45 (т, 2Н), 1.30 (т, 2Н), 1.20 (т, 1Н), 1.05 (т, 1Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (66 мг, 0.33 ммоль), что дает сырое соединение 2 (56 мг, 68%), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Соединение 2 (56 мг, 0.089 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (128.5 мг, 0.89 ммоль) в растворе ЫН3ЕЮН (2.5 мл), что дает соединение 364 (2 мг, 5%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.295 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=492.4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.49 (т, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.09 (з, 1Н), 5.00
- 252 020875 (5, 2Н), 3.31 (т, 3Н), 3.30 (т, 1Н), 3.05 (т, 2Н), 2.73 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.01 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.51 (т, 1Н), 1.48 (т, 4Н), 1.35 (т, 1Н), 0.66 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Пример 308. Синтез соединения 365.
Методика получения соединения 5А.
К раствору соединения 9 (100 мг, 0.56 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют Ρί3Ν (114 мг, 1.12 ммоль) и М5С1 (71 мг, 0.61 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят с помощью Н2О (10 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (5 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Νη2δ0.1 и концентрируют, что дает соединение 5А (86 мг, 60%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.90 (5, 1Н), 8.06 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.53 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 3.10 (5, 3Н).
Методика получения соединения 365.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 5А (39.8 мг, 0.156 ммоль), что дает соединение 6 (30 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.561 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=703.2 [М+Н]+.
Соединение 6 (30 мг, 0.042 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (61.3 мг, 0.42 ммоль) в НН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 365 (4.90 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.149 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=527.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.80 (5, 1Н), 8.08 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.53 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.28 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.18 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 3.21-3.15 (т, 1Н), 3.15-2.91 (й, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.76 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.17-1.94 (т, 2Н), 1.94-1.85 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, 1Н), 1.51-1.30 (т, 5Н), 1.30-1.27 (т, 1Н), 0.71-0.69 (т, 1Н), 0.43-0.35 (т, 2Н), 0.1-0.05 (т, 2Н).
19Р ЯМР (С1);01) 19Р 400 МГц): δ -63.844.
Пример 309. Синтез соединения 366.
- 253 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (45 мг, 0.12 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (84 мг, 0.35 ммоль) в присутствии С52СО3 (191 мг, 0.59 ммоль), что дает соединение 2 (41 мг, 60%).
Соединение 2 (41 мг, 0.070 ммоль) затем нагревают с ΝΚ,Ι (101 мг, 0.70 ммоль) в растворе ΝΜΕΐОН (2.5 мл), что дает соединение 366 (2.4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.137 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=412.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 7.29 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.30 (т, 3Н), 3.10 (т, 3Н), 2.60 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.89 (т, 1Н), 1.45 (т, 5Н), 1.32 (т, 1Н), 0.69 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (134 мг, 0.52 ммоль) в присутствии С52СО3 (170 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 2 (45 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2 (49 мг, 0.086 ммоль) нагревают с ΝΟβ (125 мг, 0.86 ммоль) в растворе ЫН3/МеОН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 367 (3.4 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.085 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=459.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.51-8.52 (4, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.79-7.83 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.11-7.42 (т, 5Н), 4.97-5.06 (т, 2Н), 3.24-325 (т, 3Н), 3.03-3.24 (т, 3Н), 2.70-2.74 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.02-2.03 (т, 2Н), 1.79-1.82 (т, 1Н), 1.28-1.52 (т, 7Н), 0.65-0.69 (т, 1Н), 0.37-0.39 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Пример 311. Синтез соединения 368.
- 254 020875
К раствору (3-диметиламинофенил)метанола (0.20 г, 1.32 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при перемешивании медленно добавляют δОС12 (0.3 мл) при помощи шприца. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 368Ь (0.31 г, 100% сырой) в виде твердого вещества красного цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 368.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 368Ь (60 мг, 0.29 ммоль), что дает соединение 368с (13 мг, 26%) в виде масла желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.323 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=651 [М+Н]+.
Соединение 386с (13 мг, 0.060 ммоль) затем нагревают с Ν44Ι (100 мг, 0.69 ммоль) и ЫЩШЮН (2 мл), что дает соединение 386 (5.4 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.622 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=501 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.21 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.11 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.80 (к, 1Н), 6.71 (й, 1=11.2 Гц, 2Н), 6.64 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.68 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.13 (т, 2Н), 3.04 (й, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.91 (к, 3Н), 2.67 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.85-2.05 (т, 3Н), 1.61 (т, 1Н), 1.35-1.50 (т, 4Н), 1.25-1.35 (т, 2Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Пример 312. Синтез соединения 369.
ΐ л
υΥυ зи
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (45 мг, 0.12 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (40 мг, 0.29 ммоль), что дает соединение 2 (28 мг, 47%), которое нагревают с Ν44Ι (80.8 мг, 0.56 ммоль) в растворе ЫЩШЮН (5.0Ν, 3 мл), что дает соединение 369 (10 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.053 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=426 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.25 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.20 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.97 (к, 1Н), 3.91 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.34 (к, 6Н), 3.15 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 2.70 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.01 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 1.46
- 255 020875 (т, 7Н), 0.66 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (17.0 мг, 0.166 ммоль), что дает соединение 2 (31 мг, 72%), которое нагревают с ΝΉ4Ι (81.4 мг, 0.56 ммоль) в растворе КЩ-ЬЮН (5.0Ν, 3 мл), что дает соединение 370 (5.7 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.077 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=452 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7.25 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 3.89 (т, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 3.45 (т, 1Н), 3.34 (5, 3Н), 3.12 (т, 3Н), 2.01 (т, 3Н), 1.89 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н), 1.45 (т, 6Н), 1.30 (т, 1Н), 0.65 (т, 1Н), 0.38 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью 3-бром-1,1,1-трифторпропана (50 мг, 0.28 ммоль), что дает соединение 371Ь (36 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.581 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=424 [М+Н]+.
Соединение 371Ь (36 мг, 0.062 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (100 мг, 0.69 ммоль) в растворе ΝΉ3ΕΐΟН (2 мл), что дает соединение 371 (7.7 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.658 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=464 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7.19 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 3.83 (т, 2Н),
3.34 (5, 3Н), 3.14 (т, 1Н), 3.05 (ά, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.02 (ά, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.68 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 1.75-2.10 (т, 3Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.25-1.50 (т, 6Н), 0.85-1.05 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
’9Р ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ -66.676.
Пример 315. Синтез соединения 372.
- 256 020875
Методика получения соединения 372Ь.
К раствору гидрохлорида 4-бромметилпиперидина (0.10 г, 0.47 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) по очереди добавляют ацетилхлорид (75 мг, 0.94 ммоль) и триэтиламин (0.10 г, 0.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления рассола (10 мл) при перемешивании. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью дихлорметана (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 млх2). Отделенный органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 372Ь (0.12 г, сырой) в виде масла красного цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 4.68 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.24 (б, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.96 (т, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 2.04 (к, 3Н), 1.87 (т, 2Н), 1.16 (т, 2Н).
Методика получения соединения 372.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 372Ь (60 мг, 0.078 ммоль), что дает соединение 372с (44 мг, 85%) в виде масла желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.944 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т/х=663 [М+Н]+.
Соединение 372с (40 мг, 0.060 ммоль) затем нагревают с ΝΚ1 (100 мг, 0.69 ммоль) и раствором МН3-ЕЮН (2 мл), что дает соединение 372 (9.0 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.557 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т/х=507 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.18 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.09 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.81 (к, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.42 (б, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.33 (к, 3Н), 3.13 (т, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 3.01 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.02 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.67 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.56 (т, 1Н), 2.05 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.85-2.05 (т, 3Н), 1.50-1.80 (т, 3Н), 1.25-1.50 (т, 6Н), 1.00-1.25 (т, 2Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
Пример 316. Синтез соединения 373.
- 257 020875
Методика получения соединения 373а.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 372Ь, реакция гидрохлорида 4бромметилпиперидина с МзС1 дает сырое соединение 373а (0.11 г, сырой) в виде масла бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 3.80 (6, 1=12.0 Гц, 2Н), 3.26 (6, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.72 (з, 3Н), 2.63 (т, 2Н), 1.92 (6, 1=12.8 Гц, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 1.16 (6ΐ, 1=4.0, 12.4 Гц, 2Н).
Методика получения соединения 373.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют с помощью соединения соединение 373а, что дает соединение 373Ь (47 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.082 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=735 [М+Н]+.
Соединение 373Ь (40 мг, 0.054 ммоль) затем превращают в соединение 373 (10.7 мг, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.610 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=543 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.18 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.09 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.81 (з, 1Н), 3.71 (т, 2Н), 3.44 (6, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 3.13 (т, 1Н), 3.09 (6, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.02 (6, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.02 (6, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.81 (з, 3Н), 2.73 (т, 1Н), 2.67 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.85-2.05 (т, 4Н), 1.50-1.80 (т, 3Н), 1.201.50 (т, 8Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
- 258 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью 2-бром-1,1-дифторэтана (9) (33 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 10 (24 мг, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 10 (20 мг, 0.04 ммоль) затем нагревают с ΝΠ4Ι (60 мг, 0.4 ммоль) в растворе КИ^ЮН (3 мл, 5Ν), что дает соединение 374 (5 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.58 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ηι/ζ=432.2 [М+Н]+.
Ί I ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.00-7.20 (т, 2Н), 6.75-6.85 (к, 1Н), 5.80-6.30 (т, 1Н), 3.85-4.00 (т, 2Н), 3.35-3.40 (к, 3Н), 3.00-3.20 (т, 3Н), 2.60-2.70 (т, 2Н), 1.90-2.10 (т, 3Н), 1.30-1.70 (т, 7Н), 0.60-0.70 (т, 1Н), 0.35-0.45 (т, 2Н), 0.05-0.10 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ -124.396.
К раствору соединения 375а (100 мг, 0.86 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют Εΐ3Ν (175.4 мг, 1.73 ммоль) и МкС1 (109.3 мг, 0.95 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят с помощью Н2О (10 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (5 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает соединение 375Ь (72.8 мг, 75%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ί I ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8.79-8.78 (Ф, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.35-7.34 (Ф, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.73 (к, 2Н), 3.65 (к, 3Н).
Методика получения соединения 375.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 27 (28.9 мг, 0.156 ммоль), что дает соединение 375с (30 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.626 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) πι/ζ=579.3 [М+Н]-.
Соединение 375с (20 мг, 0.034 ммоль) затем нагревают с Ν^Ι (49.6 мг, 0.34 ммоль) в ΝΙ 13-1тО11 (2 мл, 5Ν), что дает соединение 375 (8.10 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.075 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) πι/ζ=465.2 [М+Н]+.
Ί I ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 8.98-8.97 (Ф, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.54-7.52 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.25-7.19 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19-7.15 (Ф, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.10-7.04 (к, 1Н), 5.10-5.01 (к, 2Н), 3.33 (к, 3Н), 3.20-3.10 (т, 2Н),
- 259 020875
3.10-3.05 (й, 1=15.2 Гц, 2Н), 2.70-2.66 (1, 1=15.2 Гц, 2Н), 2.10-1.98 (т, 2Н), 1.80-1.70 (т, 1Н), 1.60-1.35 (т, 5Н), 1.35-1.20 (т, 2Н), 0.67-0.64 (т, 1Н), 0.41-0.38 (т, 2Н), 0.10-0.07 (т, 2Н).
Пример 319. Синтез соединения 376.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 1А (77 мг, 0.52 ммоль), что дает сырой продукт 2 (45 мг, 80%), который нагревают ΝΉ4Ι (98 мг, 0.68 ммоль) в растворе ЯН3/Е1ОН (5 мл, 5Ν), что дает соединение 376 (15 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.057 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=466.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.13 (йй, 1=32.8, 7.6 Гц, 2Н), 6.83 (5, 1Н), 3.95 (1, 1=11.2 Гц, 2Н), 3.4 (й, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.44 (5, 1Н), 3.35 (т, 3Н), 3.15 (й, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.0 (й, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.6 (1, 1=15.6 Гц, 2Н), 2.0 (т, 5Н), 1.6 (т, 2Н), 1.4 (т, 8Н), 0.6 (т, 1Н), 0.39 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 0.68 (й, 1=12.4 Гц, 2Н).
Пример 320. Синтез соединения 377.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 7А (200 мг, 2.27 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют М5С1 (286 мг, 2.50 ммоль) и Е13Ы (689 мг, 6.81 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (3x20 мл), органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает соединение 7 (160 мг, 42%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 377.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 7 (38.9 мг, 0.234 ммоль), что дает соединение 8 (16 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 8 (20 мг, 0.038 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (44.2 мг, 0.305 ммоль) в растворе ЯН3/Е1ОН (2 мл, 0.5Ν), что дает соединение 377 (4.3 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=0.920 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=438 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП уапап. 400 МГц): δ 7.21 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.11 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 6.84 (й, 1=14.8 Гц, 1Н), 5.01 (5, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 3.76 (т, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.12 (т, 3Н), 2.69 (т, 3Н), 2.52 (т,
- 260 020875
1Н), 2.00 (т, 3Н), 1.85 (т, 1Н), 1.40 (т, 6Н), 0.71 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
Соединение 15А (6 г, 60.5 ммоль) и (НСНО)П (2.76 г, 30.25 ммоль) нагревают вместе в герметизируемой трубке при 165°С в течение 3 ч. Поле охлаждения реакционную смесь осторожно удаляют и очищают с помощью колоночной хроматографии (СН2С12:ЕЮАс=1:1), что дает соединение 15В (1.6 г, 20%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 15.
К раствору соединения 15В (200 мг, 1.55 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют МзС1 (195 мг, 1.70 ммоль) и Βί3Ν (470 мг, 4.65 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (3x20 мл), органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает соединение 15 (150 мг, 47%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 378.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 15 (48.5 мг, 0.234 ммоль), что дает соединение 16 (40 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 16 (45 мг, 0.074 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (86 мг, 0.593 ммоль) в растворе ИЩ/ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 378 (2.5 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.081 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=479 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.68 (б, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.50 (б, 1=3.2 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.01 (з, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 3.22 (з, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 1.63 (т, 1Н), 1.47 (т, 5Н), 1.31 (т, 2Н), 0.69 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
- 261 020875
Пример 323. Синтез соединений 379 и 380.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 7А (200 мг, 2.27 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют МзС1 (286 мг, 2.50 ммоль) и Εΐ3Ν (689 мг, 6.81 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют НЮ (20 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (3х20 мл), органический слой сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют, что дает соединение 7 в виде масла желтого цвета (160 мг, 42%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединений 379 и 380.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют с помощью соединения 7 (38.9 мг, 0.234 ммоль), что дает соединение 8 (16 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 8 (20 мг, 0.038 ммоль) затем нагревают с Ν44Ι (44.2 мг, 0.305 ммоль) в растворе NΉ3/ΕΐΟН (2 мл, 0.5Ν) и очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и ВЭЖХ и СФХ, что дает соединение 379 (3.0 мг, 37%)
СФХ: ΐ удерж=6.15 мин в 16-минутной хроматографии, ее=98%, ЖХ-МС: ΐ удерж=1.025 мин в 2минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=438 [М+Н]+;
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.22 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.63 (т, 1Н), 3.33 (з, 3Н), 3.13 (т, 1Н), 3.11 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 2.00 (т, 3Н), 1.85 (т, 1Н), 1.40 (т, 6Н), 1.38 (т, 1Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н), и соединение 380 (3.2 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета
СФХ: ΐ удерж=6.84 мин в 16-минутной хроматографии, ее=98%, ЖХ-МС: ΐ удерж=1.030 мин в 2минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=438 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.21 (б, 1=3.6 Гц, 1Н), 7.11 (б, 1=3.6 Гц, 1Н), 7.06 (б, 1=14.4 Гц, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 3.86 (т, 2Н), 3.33 (з, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 2.71 (т, 3Н), 2.65 (т, 1Н), 2.00 (т, 3Н), 1.66 (т, 1Н), 1.40 (т, 6Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
- 262 020875
Пример 323. Синтез соединения 381.
Методика получения соединения 381Ь.
К раствору соединения 381а (80 мг, 0.21 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (84.8 мг, 0.21 ммоль) в атмосфере Ν2, смесь перемешивают при 110°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 381Ь (50 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.258 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=387.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 381.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 381Ь (20 мг, 0.05 ммоль) диалкилируют соединением 381с (26.7 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 381й (20 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 1.427 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=387.2 [М+Н]-.
Соединение 381й (20 мг, 0.034 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (49.4 мг, 0.34 ммоль) в растворе ΝΉ3ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 381 (1.20 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.827 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=467.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.80 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.30 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.90 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 3.77 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35-3.33 (5, 3Н), 3.20-3.15 (т, 1Н), 3.14-2.93 (т, 2Н), 2.101.90 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.70-1.50 (т, 1Н), 1.50-1.10 (т, 5Н), 0.63-0.59 (т, 2Н), 0.38-0.32 (т, 2Н).
Пример 324. Синтез соединения 382.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 1 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют с помощью 2-бромбутана (42.4 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 2 (20 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.488 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=499.3 [М+Н]+.
Соединение 2 (20 мг, 0.045 ммоль) затем нагревают с Ν^Ι (57 мг, 0.40 ммоль) в растворе ИН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 382 (3.80 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.05 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ МС (Е8^ ιη/ζ=426.3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.07-7.05 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.80-6.69 (йй, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 6.40 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 4.01-3.82 (т, 1Н), 3.73-3.64 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 3.10-3.01 (т, 1Н), 2.95-2.89 (й, 1=14.8 Гц, 1Н), 2.87-2.82 (й, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.01-1.70 (т, 4Н), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.40-1.26 (т, 2Н), 1.311.22 (т, 3Н), 1.22-1.05 (т, 3Н), 0.90-0.71 (т, 3Н), 0.60-0.40 (т, 2Н), 0.31-0.21 (т, 2Н).
- 263 020875
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 1 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют с помощью 1-иодпропана (52.6 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 3 (20 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.37 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ МС (ЕЗ^ ιη/ζ=4712 [М+Н]+.
Соединение 3 (20 мг, 0.042 ммоль) затем нагревают с Ν^Ι (61 мг, 0.42 ммоль) в растворе ХН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 383 (5.10 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.02 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ МС (ЕЗ^ ιη/ζ=412.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОИ 400 МГц): δ 7.08-7.06 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.80-6.65 (44, 1=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.40 (4, 1=2.4 Гц, 1Н), 3.79-3.71 (т, 2Н), 3.41-3.35 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.38 (к, 3Н), 3.10-3.01 (т, 1Н), 2.95-2.90 (4, 1=14.8 Гц, 1Н), 2.95-2.85 (4, 1=14.4 Гц, 1Н), 2.01-1.80 (т, 2Н), 1.80-1.70 (т, 1Н), 1.64-1.40 (т, 3Н), 1.411.22 (т, 2Н), 1.22-1.05 (т, 3Н), 0.85-0.71 (ΐ, 1=7.6 Гц, 3Н), 0.60-0.40 (т, 2Н), 0.31-0.12 (т, 2Н).
К раствору соединения 8 (100 мг, 0.69 ммоль) в безводном СС14 (2 мл) добавляют НВЗ (135.9 мг, 0.76 ммоль) и В/2О (3.80 мг, 0.015 ммоль). Результирующую суспензию нагревают при кипячении в течение 12 ч. Смесь фильтруют через подушку из целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 6 (100 мг, 64%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.4-8.25 (т, 2Н), 8.12-8.05 (т, 2Н), 7.82-7.74 (44, 1=2.0, 8.8 Гц, 1Н), 4.62 (к, 2Н).
Методика получения соединения 384.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) нагревают с соединением 6 (69.1 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 7 (20 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 264 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.436 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=669.3 [М+Н]+.
Соединение 7 (20 мг, 0.029 ммоль) затем нагревают с ΝΉ4Ι (42.9 мг, 0.29 ммоль) в растворе ΝΉ3ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 384 (4.80 мг 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.940 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=510.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 300 МГц): δ 9.03-8.97 (з, 2Н), 8.25-8.17 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 8.05-7.95 (з, 1Н), 7.907.80 (άά, 1=1.8, 6.0 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.30-7.20 (άά, 1=1.2, 7.5 Гц, 1Н), 7.09-7.01 (з, 1Н),
5.23 (з, 2Н), 3.38 (з, 3Н), 3.25-3.10 (т, 3Н), 2.80-2.68 (ΐ, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.20-2.02 (т, 2Н), 2.03-1.81 (т, 1Н), 1.70-1.20 (т, 7Н), 0.75-0.60 (т, 1Н), 0.50-0.30 (т, 2Н), 0.30-0.01 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 1 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют 2бромбутаном (42.4 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 4 (20 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.47 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) МС (ΕδΙ) т//=499.3 [М+Н]+.
Соединение 4 (20 мг, 0.045 ммоль) затем нагревают с ΝΚ1 (57 мг, 0.40 ммоль) в растворе ИН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν), что дает соединение 385 (9.20 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.056 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=426.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.20-7.01 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.80-6.60 (άά, 1=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.40 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 3.75-3.60 (т, 2Н), 3.45-3.35 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.38 (з, 3Н), 3.10-3.01 (т, 1Н), 2.95-2.90 (ά, 1=14.8 Гц, 1Н), 2.90-2.81 (ά, 1=14.8 Гц, 2Н), 2.01-1.80 (т, 2Н), 1.81-1.70 (т, 1Н), 1.64-1.46 (т, 3Н), 1.411.05 (т, 7Н), 0.90-0.80 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.60-0.40 (т, 2Н), 0.31-0.12 (т, 2Н).
Методика получения соединения 24.
К раствору тиазол-5-ил-метанола (0.20 г, 1.74 ммоль) и Εΐ3Ν (0.40 г, 3.95 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при перемешивании медленно добавляют метансульфонил хлорид (0.40 г, 3.49 ммоль) при помощи шприца. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Реакцию гасят путем добавления 10 мл рассола при перемешивании. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рас- 265 020875 солом (10 млx2), сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 24 (0.40 г, сырой) в виде масла коричневого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 386.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1А (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью соединения 24, что дает соединение 25А (31 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ОСЬ уапап 400 МГц): δ 8.73 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.21 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.14 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.18 (т, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.15 (4, 1=14.4 Гц, 1Н), 3.09 (т, 1Н), 2.66 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.85-2.10 (т, 3Н), 1.15-1.50 (т, 7Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
Соединение 25А (31 мг, 0.069 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 25В (13 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.214 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=482 [М+Н]+.
Наконец, соединение 25В (13 мг, 0.027 ммоль) превращают в соединение 386 (9.7 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.382 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=465 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 8.95 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.20 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.74 (5, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 3.11 (т, 2Н), 3.03 (4, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.66 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.80-2.00 (т, 3Н), 1.15-1.50 (т, 7Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1 (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью соединения 1А (23 мг, 0.149 ммоль), что дает соединение 2 (20 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2 (20 мг, 0.041 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18 мг, 0.046 ммоль) в безводном толуоле (2.5 мл), что дает сырой продукт 3 (25 мг), который превращают в соединение 387 (2.5 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.008 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=483.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 7.77 (4, 1=6.4 Гц, 2Н), 7.49 (4, 1=6.4 Гц, 2Н), 7.27 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22 (4, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.00 (5, 1Н), 4.92 (т, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 3.16 (т, 3Н), 2.72 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 1.48 (т, 7Н), 0.62 (т, 1Н), 0.39 (т, 2Н), 0.00 (т, 2Н).
- 266 020875
В колбу, оборудованную баллоном с азотом, загружают 3-метансульфонилбензойную кислоту (0.50 г, 2.5 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Смесь охлаждают до 0°С на бане со льдом и водой. Медленно добавляют комплекс ВН3-ТГФ (3.0 мл, 3.0 ммоль, 1 М в ТГФ) при перемешивании при 0°С и смесь нагревают до температуры окружающей среды, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасят путем осторожного добавления метанола (10 мл). Растворитель удаляют упариванием в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Смесь по очереди промывают 1Ν водным раствором №ОН (30 мл), рассолом (30 млх2). Отделенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает сырое соединение 51 (0.25 г, выход сырого продукта 50%) в виде бесцветного масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 52.
К раствору сырой соединения 51 (25 мг, 1.30 ммоль) и ЕЦЫ (0.40 г, 3.95 ммоль) в СН2С12 (10 мл) медленно добавляют метансульфонил хлорид (400 мг, 3.49 ммоль) при помощи шприца при перемешивании. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления 30 мл рассола при перемешивании. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 млх2), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 52 (100 мг, 29%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Методика получения соединения 388.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1А (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют с помощью соединения 52, что дает соединение 53 (34 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13 уапаи 400): δ 7.89 (з, 1Н), 7.87 (66, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.61 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.14 (66, 1=1.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.20 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 6.06 (т, 1Н), 4.73 (з, 2Н), 3.36 (з, 3Н), 3.14 (т, 2Н), 3.03 (т, 4Н), 2.65 (ΐ6, 1=2.8, 7.4 Гц, 2Н), 1.80-2.10 (т, 3Н), 1.20-1.50 (т, 7Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
Соединение 53 (31 мг, 0.069 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 53А (27 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.245 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=521 (М-31), 575 (М+23).
Наконец, соединение 53А (27 мг, 0.027 ммоль) превращают в соединение 388 (14.9 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.382 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=465 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.91 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.22 (6, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.14 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 3.37 (з, 3Н), 3.20-3.30 (т, 4Н), 3.071 (т, 2Н), 2.74 (т, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 1.70-1.80 (т, 1Н), 1.20-1.60 (т, 7Н), 0.65 (т, 1Н), 0.40 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
- 267 020875
Пример 331. Синтез соединения 389.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 1 дает соединение 389 (25 мг) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.45 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=468 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.76 (т, 1Н), 7.74-7.28 (т, 7Н), 4.90 (т, 2Н), 3.28 (5, 3Н), 3.20-3.04 (т,
3Н), 2.04-1.92 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.42 (т, 3Н), 1.24 (т, 2Н).
К раствору соединения 1 (10 мг, 0.021 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) в СЕМ микроволновой трубке объемом 10 мл добавляют СиСN (избыток), С52С03 (2 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (каталитическое количество). Результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 160°С в течение 180 мин. Смесь фильтруют и фильтрат загружают непосведственно на ВЭЖХ, что дает соединение 390 (5.9 мг, 52%) в виде трифторацетата
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.35 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=415 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.76 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.42-7.32 (т, 5Н), 4.90 (т, 2Н), 3.28 (5, 3Н), 3.24-3.06 (т, 3Н), 1.98 (т, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 1.46-1.20 (т, 5Н), и соединение 391 (2.9 мг, 25%) в качестве побочного продукта, также в виде трифторацетата
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.19 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=433 [М]+;
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.90 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.42-7.30 (т, 5Н), 4.90 (т, 2Н), 3.32 (5, 3Н), 3.20 (т, 3Н), 1.98 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 1.42-1.24 (т, 5Н).
Стадия 1. Синтез ^метокси-^метилпиридазин-3-карбоксамида (2).
К раствору пиридазин-3-карбоновой кислоты (1) (0.44 г, 3.47 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляют оксалил хлорид (0.67 г, 5.2 ммоль), а затем 2 капли ДМФА. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме, что дает хлорангидрид, который используют на следующей стадии без очистки.
К описанному выше продукту добавляют К2С03 (1.44 г, 10.4 ммоль) и гидрохлорид ΝΌдиметилгидроксиламина (0.69 г, 5.2 ммоль), а затем МеСN (10 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют через ватный шарик и фильтрат концентрируют, что дает ^метокси-^метилпиридазин-3-карбоксамид (2) (0.41 г, 71% на двух стадиях).
Стадия 2. Синтез 1-(пиридазин-3-ил)этанола (3).
К раствору ^метокси-^метилпиридазин-3-карбоксамида (2) (0.41 г, 2.45 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) при -78°С добавляют метил-реагент Гриньяра (1.4Ν в толуоле/ТГФ (75:25), 3.5 мл). После окончания добавления, реакцию перемешивают при той же температуре в течение еще 1 ч, гасят с помощью МеОН и нагревают до 0°С.
К вышеуказанному раствору добавляют ШВН^ (избыток) и результирующую смесь перемешивают
- 268 020875 при 0°С в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры, гасят с помощью ацетона. После добавления силикагеля (5 г) растворитель удаляют и остаток в виде твердого вещества загружают на колонку для очистки. Колонку элюируют с помощью смеси от 0 до 10% МеОН в ЭСМ, что дает 1(пиридазин-3-ил)этанол (3) (0.19 г, 63% на 2 стадиях).
Стадия 3. Синтез 3-(1-хлорэтил)пиридазина (4).
К раствору 1-(пиридазин-3-ил)этанола (3) (50 мг, 0.40 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляют тионилхлорид (0.2 мл). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют, что дает 3-(1-хлорэтил)пиридазин (4), который используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. Синтез соединения 6.
К раствору гидантоина 5 (53.0 мг, 0.14 ммоль) в ДМФА (0.2 мл), добавляют К2СО3 (избыток), а затем 3-(1-хлорэтил)пиридазин (4) (0.2 ммоль) в ДМФА (0.25 мл), результирующую смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (5 мл) и экстрагируют с помощью ЭСМ (5 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №^О4 и растворитель удаляют, что дает соединение 6 (60.7 мг, 89%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.45 мин в 3-минутной хроматографии.
МС (ΕδΙ) т/ζ 4875 [М]+.
Стадия 5. Синтез соединения 392.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 6 (30.4 мг, 0.06 ммоль) дает соединение 392 (11.0 мг, 36%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.21 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=484 [М]+.
'ΐ I ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 9.18 (т, 1Н), 7.90 (т, Н), 7.78 (т, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 5.78 (т, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.24-2.86 (т, 3Н), 2.10-1.80 (т, 5Н), 1.60 (т, 1Н), 1.42-1.24 (т, 5Н).
Пример 334. Синтез соединения 393.
В микроволновую трубку объемом 10 мл добавляют соединение 392 (7 мг, 0.01 ммоль), РбС12(РР13)2 (кат.) и СкР (3 экв.), твердое вещество дегазируют с последующим продуванием тока Ν2 через трубку. Добавляют толуол (0.5 мл) и систему снова дегазируют перед добавлением трибутил(циклопропилэтинил)станнана (изб.). Результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин, фильтруют, растворитель удаляют и остаток очищают на ВЭЖХ, что дает соединение 393 (3.4 мг, 52%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.39 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=470 [М+Н]+.
'ΐ I ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 9.16 (т, 1Н), 7.90 (т, Н), 7.78 (т, 1Н), 7.32-7.20 (т, 3Н), 5.78 (т, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.22-2.94 (т, 3Н), 2.08-1.80 (т, 6Н), 1.60-1.20 (т, 6Н), 0.86 (б, 2Н), 0.72 (т, 2Н).
Пример Ι-7. Синтез 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она (4).
Методика получения соединения 3.
К раствору БЭА (23.4 мл, 42.1 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (150 мл) медленно добавляют раствор соединения 1 (3.6 г, 21.05 ммоль) в ТГФ (77 мл) при -60°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при -60°С в течение 1 ч к вышеуказанному раствору медленно добавляют раствор соединения 2 (7.05 г, 18.9 ммоль) в ТГФ (23 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (15 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОΛс (3x40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №^О4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат, 10:1), что дает соединение 3 (2.5 г, выход 26%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 269 020875
Методика получения соединения 4.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 100 загружают соединение 3 (2.11 г, 4.5 ммоль) и безводный ТГФ (80 мл) в атмосфере Ν2. Результирующий раствор перемешивают и охлаждают до -70°С, по каплям добавляют ΐ-ВиЫ (1.3 М, в гексане 6.95 мл, 9 ммоль, 2 экв.). В процессе добавления наблюдалось окрашивание в темно-красный цвет. Реакцию перемешивают еще 1 ч после добавления. Реакцию гасят с помощью МеОН (0.4 мл) и затем водным раствором НС1 (2 М, 8 мл). Результирующий раствор концентрируют для удаления органического растворителя. Остаток перемешивают в 0.5 М водном растворе НС1 (40 мл). Суспензию нагревают до кипения (масляная баня 105°С). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают с помощью Н2О. Собирают твердое вещество светло-желтого цвета и упаривают с МеОН дважды, чтобы удалить воду, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии, что дает 6'-бром-5,6,8,9тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-он (4) (450 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.80-8.01 (т, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 7.30-7.32 (т, 1Н), 7.00-7.18 (т, 4Н), 3.10 (5, 2Н), 2.91-2.97 (т, 2Н), 2.81 (Ьг5, 2Н), 1.78-1.85 (т, 2Н), 1.57-1.62 (т, 2Н).
Пример Ι-8. Синтез гидантоин 5.
Метод 1.
5
Методика получения соединения 2.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1 (1 г, 2.94 ммоль), ΕΕΝ (573 мг, 8.82 ммоль) и (НН4)2СО3 (2.82 г, 29.4 ммоль) в формальдегиде (30 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (20 г). После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 (10 мл) результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x50 мл). Органический слой сушат над №-ь804 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 2 (80 мг, выход 8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (20 мг, 0.049 ммоль) и реагент Лоуссона (20 мг, 0.049 ммоль) в безводном диоксане (1 мл) перемешивают при 150°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 3 (20 мг, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета.
К раствору соединения 3 (20 мг, 0.047 ммоль) в СН3СН (2 мл) добавляют МеI (13.3 мг, 0.094 ммоль) и К2С03 (26 мг, 0.188 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи дополнительно добавляют МеI (13.3 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 10 мин в микроволновой печи, концентрируют в вакууме, что дает соединение 4 (25 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 5.
Раствор соединения 4 (40 мг, 0.088 ммоль) и ΝΉ4Ι (127 мг, 0.088 ммоль) в растворе Ν^/ЕЮН (5.0Ν, 2 мл) перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют СН2С12 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 5 (35 мг, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 270 020875
Пример Ι-9. Синтез гидантоина 5.
К раствору соединения 2 (500 мг, 0.86 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (510 мг, 3.72 ммоль) и ΜβΙ (350 мг, 0.86 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют воду (50 мл), осадок собирают путем фильтрования, чтобы собрать твердое вещество, которое сушат в вакууме, что дает сырое соединение 3 (300 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 4.
Смесь соединения 3 (300 мг, 0.42 ммоль) и реагент Лоуссона (186 мг, 0.46 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревают при 150°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 4 (180 мг, 58%).
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (500 мг, 1.14 ммоль) в смеси МеОН (30 мл) и NН3-ΕΐΟН (6 мл) добавляют ΐ-ВиООН (2 мл, 22.8 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (25 мл), смесь экстрагируют с помощью ΕΐΟΑс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушат над №^О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 5 (250 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 335. Синтез соединения 394.
Из раствора, содержащего гидантоин 5 (25 мг, 0.057 ммоль) и соединение 5А (11 мг, 0.089 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и водный С52СО3 (2 М, 0.4 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют с помощью ΕΐΟΑс и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН, 10:1) и ВЭЖХ, что дает соединение 394 (2.8 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.863 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=423 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 8.77 (5, 1Н), 8.50 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.08 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.60-7.63 (т, 1Н), 7.50-7.52 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.07-7.08 (т, 4Н), 3.23-3.33 (т, 2Н), 3.07-3.11 (т, 1Н), 3.05 (5, 3Н), 3.95-3.04 (т, 1Н), 2.69-2.73 (т, 1Н), 2.55-2.67 (т, 1Н), 2.14-2.19 (т, 1Н), 1.68 (5, 2Н), 1.29-1.35 (т, 1Н).
- 271 020875
Пример 336. Синтез соединений 395, 396 и 397.
Методика получения соединения 395.
По аналогии с синтезом соединения 394 гидантоин 5 (350 мг, 0.62 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) взаимодействует с соединением 5А (175 мг, 1.24 ммоль), что дает соединение 395 (80 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.921 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=441 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.22 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.66 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.11 (т, 4Н), 3.60 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.19 (к, 3Н), 3.14 (т, 1Н),
2.77 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.47 (т, 2Н).
Методика получения соединений 396 и 397.
Соединение 395 (43 мг) очищают с помощью препаративной СФХ, что дает два энантиомера соединение 396 (16 мг, 38%)
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.033 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=441 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=2.630 мин в 4-минутной хроматографии, ее=100%;
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.20 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 7.66 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.11 (т, 4Н), 3.60 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.19 (к, 3Н), 3.14 (т, 1Н),
2.77 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.48 (т, 2Н), и соединение 397 (19 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.028 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=441 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж.=3.1580 мин в 4-минутной хроматографии, ее=98.7%;
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.20 (б, 1=4.4 Гц, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 7.66 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.11 (т, 4Н), 3.60 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.19 (к, 3Н), 3.14 (т, 1Н),
2.77 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.48 (т, 2Н).
Пример 337. Синтез соединения 398.
К раствору соединения 5 (20 мг, 0.047 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют СиС1 (64 мг, 0.85 ммоль), результирующую смесь нагревают при 180°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 0.5 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной-основной ВЭЖХ, что дает соединение 398 (8.4 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.062 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=380.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.28-7.33 (т, 2Н), 7.19 (к, 1Н), 6.98-6.70 (т, 4Н), 3.38-3.42 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.14-3.21 (т, 1Н), 2.98-3.07 (т, 3Н), 2.81-2.88 (ΐ, 1=14.0 Гц, 1Н), 2.61-2.65 (т, 1Н), 2.56 (к, 1Н), 2.47-2.52 (т, 1Н), 2.02-2.08 (т, 1Н), 1.58-1.63 (т, 1Н), 1.19-1.37 (т, 2Н).
- 272 020875
Пример 338. Синтез соединения 399.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (45 мг, 0.1 ммоль) и ОМАР (25 мг, 0.2 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляют (Вос)2О (45 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=4:1), что дает соединение 8 (50 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 9.
Раствор соединения 8 (20 мг, 0.038 ммоль) и Рб/С (4 мг) в МеОН (5 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (10 РзД при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 9 (18 мг, выход сырого продукта 100%), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 399.
К раствору соединения 9 (18 мг, 0.046 ммоль) в СН2С12 (8 мл) по каплям добавляют ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 399 (8.8 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.69 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=346.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.34-7.46 (т, 2Н), 7.28-7.32 (т, 1Н), 7.18-7.21 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.04 (т, 4Н), 3.50-3.55 (б, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.29-3.31 (т, 1Н), 3.18 (з, 3Н), 3.11-3.14 (т, 1Н), 2.95-3.02 (т, 1Н), 2.71-2.77 (т, 1Н), 2.57-2.63 (т, 1Н), 2.18-2.22 (т, 1Н), 1.71-1.76 (т, 1Н), 1.38-1.48 (т, 2Н).
Пример 339. Синтез соединения 400.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 8 (30 мг, 0.057 ммоль), СиСЫ (14 мг, 0.16 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (6 мг, 0.0052 ммоль) и ДМФА (3 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 400 (5.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета; ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=371.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.79-7.81 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.64-7.66 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.11 (з, 4Н), 3.61-3.65 (б, 1=12.4, Гц, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.19 (з, 3Н), 3.09-3.16 (т, 1Н), 2.94-3.01 (т, 1Н), 2.73-2.78 (т, 1Н), 2.58-2.64 (т, 1Н), 1.64-1.69 (т, 1Н), 1.40-1.50 (т, 1Н).
- 273 020875
Пример 340. Синтез соединения 401.
Методика получения соединения 8А.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают соединение 8 (66 мг, 0.126 ммоль), Εΐ3Ν (4 мл) и Εΐ2ΝΠ (0.8 мл) в атмосфере Ν2. К полученному раствору добавляют СФ (1.2 мг, 0.0063 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (4.4 мг, 0.0063 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют циклопропил ацетилен (0.8 мл, избыток), и смесь перемешивают при 60°С (масляная баня) в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток рапределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью этилацетата (2x30 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над №ШО2 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 8А (50 мг, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 8В.
К раствору соединения 8А (25 мг, 0.049 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Рй/С (5 мг), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 2 ч Реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 8А (8 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 401.
Раствор соединения 4 (8 мг, 0.002 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырое соединение, которое очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 401 (4.5 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.193 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=414 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.30 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.06 (к, 4Н), 6.99 (к, 1Н), 3.45-3.50 (т, 1Н), 3.23-3.32 (т, 1Н), 3.33 (к, 3Н), 2.86-3.10 (т, 2Н), 2.67-2.71 (т, 3Н), 2.54-2.59 (т, 1Н), 2.11-2.16 (т, 1Н), 1.68-1.71 (т, 1Н), 1.27-1.48 (т, 4Н), 0.67-0.68 (т, 1Н), 0.38-0.40 (т, 2Н), 0.01-0.03 (т, 2Н).
- 274 020875
Пример 341. Синтез соединения 402.
<№2
Методика получения соединения 14.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 13 (0.40 г, 1.2 ммоль), КСN (0.15 г, 2.4 ммоль) и (ХН4)2СО3 (1.0 г, 11.0 ммоль) в формальдегиде (20 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (3x100 мл), и объединенные органические слои промывают рассолом (2x100 мл). Отделенный органический слой сушат над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 14 (70 мг, 18%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.40 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=397.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 15.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 14 (55 мг, 14 ммоль), реагент Лоуссона (0.15 г, 0.37 ммоль) в толуоле (30 мл) и нагревают при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x40 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфиргэтилацетат (2:1), что дает соединение 15 (25 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.21 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=413.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 16.
Смесь соединения 15 (25 мг, 0.061 ммоль), иодметана (20 мг, 0.14 ммоль) и К2СО3 (50 мг, 0.36 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливают в рассол (30 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл). Отделенный органический слой сушат над №'ЬЗО4 и концентрируют в вакууме, результирующий остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (10:1), что дает соединение 16 (15 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.25 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=441.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 402.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 16 (15 мг, 0.034 ммоль), ΝΉ4Ι (30 мг, 0.21 ммоль) и раствор ΝΉ3 в этаноле (2 мл). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 402 (3.0 мг, 21%) с чистотой 99% в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.89 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=410.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ 7.30-7.40 (к, 2Н), 7.10-7.15 (к, 1Н), 7.00-7.10 (к, 4Н), 3.05-3.15 (к, 3Н), 3.00-3.05 (т, 1Н), 2.85-2.95 (т, 2Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 2.05-2.15 (т, 1Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.30-1.45 (т, 2Н), 1.20-1.30 (т, 2Н), 0.75-0.85 (т, 2Н), 0.60-0.70 (т, 2Н).
- 275 020875
Пример Ι-10. Синтез промежуточного гидантоина 4.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (200 мг, 0.49 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют Κ^Ο3 (200 мг, 1.46 ммоль) и СНД (76 мг, 0.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 2 (175 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (170 мг, 0.4 ммоль), соединения 2А (112 мг, 0.44 ммоль), РбС12(брр£)2 (50 мг, 0.08 ммоль) и ΚΟАс (118 мг, 1.2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) нагревают при 100°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 3 (140 мг, 70%, чистота 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (140 мг, 0.39 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют АсОН (1 мл) и НЮ2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь гасят путем добавления насыщенного раствора Να^Ο3 (6 мл) и затем расперделяют между ΕΐΟАс (2х20 мл) и водой (10 мл). Органические слои собирают и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает гидантоин 4 (89 мг, 70%) в виде бесцветного масла.
Пример 342. Синтез соединения 403.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (45 мг, 0.12 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют Ι<2ΡΟ3, (35 мг, 0.25 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 2-бром-1,1,1-трифторэтан (30 мг, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 5 (31 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 6.
Суспензию соединения 5 (27 мг, 0.06 ммоль) и реагента Лоуссона (24 мг, 0.06 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной. ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 6 (21 мг, 65%, 73% чистота) в виде твердого вещества белого цвета.
- 276 020875
Методика получения соединения 403.
Раствор соединения 6 (21 мг, 0.046 ммоль), ΐ-ВиООН (90 мг, 0.9 ммоль), Ν^ΉΘ (1 мл) в ΕΐОН (3 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 403 (5.0 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.79 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιπ/ζ=444.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.40-7.47 (Ф, 1Н), 7.05-7.38 (т, 5Н), 6.92 (к, 1Н), 4.49-4.59 (т, 2Н), 3.50-3.55 (т, 2Н), 3.17 (к, 3Н), 3.08-3.13 (т, 1Н), 2.92-3.01 (т, 1Н), 2.60-2.80 (т, 2Н), 2.13-2.20 (т, 1Н), 1.70-1.77 (т, 1Н), 1.35-1.50 (т, 2Н).
Пример 343. Синтез соединения 404.
По аналогии с синтезом соединения 403 гидантоин 4 (30 мг, 0.08 ммоль) метилируют с помощью СНД (13 мг, 0.09 ммоль), что дает соединение 4А (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 4А (15 мг, 0.04 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18 мг, 0.04 ммоль), что дает соединение 4В (11 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. Наконец, соединение 4В (11 мг, 0.03 ммоль) превращают в соединение 404 (4.60 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.73 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιπ/ζ=376.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.15-7.20 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.90-7.00 (т, 4Н), 6.70-6.75 (ФФ, 1=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.45-6.55 (Ф, 1=1.6 Гц, 1Н), 3.60-3.65 (к, 3Н), 3.10-3.20 (т, 2Н), 2.90-3.00 (т, 4Н), 2.75-2.90 (т 1Н),
2.55-2.65 (т, 1Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 1.50-1.60 (к, 2Н), 1.10-1.20 (т, 1Н).
Пример 344. Синтез соединений 405, 406 и 407.
По аналогии с синтезом соединения 403, гидантоин 4 (800 мг, 2.2 ммоль) алкилируют с помощью 1бром-2-метоксиэтана (350 мг, 2.4 ммоль), что дает соединение 16 (430 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 16 (420 мг, 1 ммоль) превращают в тиогидантоин 17 (300 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета с помощью реагента Лоуссона (420 мг, 1.05 ммоль). Наконец, соединение 17 (300 мг, 0.69 ммоль) дает соединение 405 (170 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.553 мин в 3-минутной хроматографии, МС Ε8Ι т/ζ 420.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7.25-7.35 (Ф, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.05-7.10 (т, 4Н), 6.90-7.00 (Ф, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.75-6.80 (к, 1Н), 4.00-4.10 (к, 2Н), 3.55-3.65 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 4Н), 3.10-3.25 (т, 4Н), 3.05-3.10 (т, 1Н), 2.85-3.00 (т, 1Н), 2.50-2.75 (т, 2Н), 2.05-2.15 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 1Н), 1.35-1.40 (т, 2Н).
- 277 020875
Соединение 405 (50 мг, 0.12 ммоль) повторно очищают с помощью препаративной СФХ, что дает соединение 406 (13.40 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: 1 удерж=1.565 мин в 3-минутной хроматографии, МС Ε8I т/ζ 420.1 [М+Н]+, СФХ: 1 удерж.= 1.434 мин в 8-минутной хроматографии, ее=100%;
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.25-7.35 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.05-7.10 (5, 4Н), 6.90-7.00 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.75-6.80 (5, 1Н), 4.00-4.10 (5, 2Н), 3.55-3.65 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 4Н), 3.10-3.25 (т, 4Н), 3.05-3.10 (т, 1Н), 2.85-3.00 (т, 1Н), 2.50-2.75 (т, 2Н), 2.05-2.15 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 1Н), 1.35-1.40 (т, 2Н); и соединение 407 (18.10 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: 1 удерж = 1.561 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=420.1 [М+Н]+, СФХ: 1 удерж.=3.338 мин в 8-минутной хроматографии, ее=100%;
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.25-7.35 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.05-7.10 (5, 4Н), 6.90-7.00 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.75-6.80 (5, 1Н), 4.00-4.10 (5, 2Н), 3.55-3.65 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 4Н), 3.10-3.25 (т, 4Н), 3.05-3.10 (т, 1Н), 2.85-3.00 (т, 1Н), 2.50-2.75 (т, 2Н), 2.05-2.15 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 1Н), 1.35-1.40 (т, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 403 гидантоин 4 (44 мг, 0.12 ммоль) взаимодействует с бромметилциклопропаном (24 мг, 0.18 ммоль), что дает соединение 2 (29 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 2 (22 мг, 0.05 ммоль) затем превращают в тиогидантоин 3 (19 мг, 85%, чистота 90%) с помощью Реагента Лоуссона (23 мг, 0.06 ммоль) в безводном толуоле (2 мл). И соединение 3 затем взаимодействует с аммиаком в окислительных условиях, что дает соединение 408 в виде твердого вещества белого цвета (7.20 мг, 40%).
ЖХ-МС: 1 удерж=1.81 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=416.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.31-7.33 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.09-7.12 (т, 4Н), 6.94-6.97 (йй, 1=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.76 (5, 1Н), 3.81 (5, 2Н), 3.41-3.45 (й, 1=19.2 Гц, 1Н), 3.20-3.24 (й, 1=19.2 Гц, 1Н), 3.16 (5, 3Н), 3.09-3.13 (т, 1Н), 2.93-3.00 (т, 1Н), 2.63-2.68 (т, 1Н), 2.58-2.61 (т, 1Н), 2.14-2.17 (т, 1Н), 1.73-1.77 (т, 1Н), 1.31-1.44 (т, 2Н), 1.19-1.27 (т, 1Н), 0.56-0.64 (т, 2Н), 0.28-0.39 (т, 2Н).
- 278 020875
Пример 406. Синтез соединения 409.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (700 мг, 1.7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют К2С03 (700 мг, 5.2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 2-иодпропан (300 мг, 1.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x40 мл), фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 2 (410 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (180 мг, 0.4 ммоль) и реагента Лоуссона (180 мг, 0.44 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки (элюент: петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 3 (96 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
Раствор соединения 3 (95 мг, 0.2 ммоль), ЕВи00Н (1.5 мл), ИН3-Н2О (1.5 мл) в МеОН (8 мл) перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (элюент: дихлорметан: МеОН=12:1), что дает соединение 4 (47 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.26 мин в 3-минутной хроматографии; МС (ΕδΙ) т//=452.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.30-7.35 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 7.15-7.20 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.90-7.00 (т, 5Н), 4.05-4.15 (т, 1Н), 3.20-3.25 (т, 1Н), 3.05-3.15 (ά, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.95-3.05 (т, 1Н), 2.75-2.85 (т, 1Н),
2.55-2.65 (т, 1Н), 2.40-2.50 (т, 1Н), 2.05-2.10 (т, 1Н), 1.40-1.50 (т, 2Н), 1.25-1.35 (т, 6Н), 1.15-1.20 (т, 1Н).
Методика получения соединения 409.
Суспензию соединения 4 (14 мг, 0.03 ммоль), 2-фтор-3-пиридинбороновой кислоты (5.5 мг, 0.03 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (2 мг, 2.8х10-3 ммоль) и Сз2С03 (0.1 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной. ВЭЖХ, что дает соединение 409 (3.1 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.85 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=469.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (α)301λ 400 МГц): δ 8.16-8.17 (ά, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.03-8.05 (т, 1Н), 7.61-7.63 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.54-7.56 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.38-7.40 (т, 2Н), 7.07-7.10 (т, 4Н), 4.21-4.26 (т, 1Н), 3.53-3.57 (ά, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.28-3.34 (ά, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.09-3.16 (т, 1Н), 2.93-3.00 (т, 1Н), 2.72-2.77 (т, 1Н), 2.57-2.62 (т, 1Н), 2.21-2.26 (т, 1Н), 1.70-1.75 (т, 1Н), 1.40-1.50 (т, 8Н).
Пример 347. Синтез соединения 410.
Раствор соединения 4, описанный в примере 346 (10 мг, 0.022 ммоль), и Ρά/С (2 мг) в МеОН (4 мл) перемешивают при 25°С в атмосфере Н2 (10 рз1) в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (ди- 279 020875 хлорметан:МеОН=12:1), что дает соединение 410 (4.3 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: ΐ удерж=1.82 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=314.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7.20-7.35 (т, 2Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 6.90-7.05 (т, 5Н), 4.05-4.15 (т,
1Н), 3.20-3.25 (т, 1Н), 3.05-3.15 (6, 1=15.2 Гц, 1Н), 2.95-3.05 (т, 1Н), 2.75-2.85 (т, 1Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 2.40-2.50 (т, 1Н), 2.05-2.10 (т, 1Н), 1.40-1.50 (т, 2Н), 1.25-1.35 (т, 6Н), 1.15-1.20 (т, 1Н).
Пример 348. Синтез соединения 411.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (100 мг, 0.22 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют СиСN (40 мг, 0.44 ммоль), Р6(РРЬ3)4 (12 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Результирующую смесь перемешивают 30 мин при 180°С в микроволновом реакторе. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х20 мл), и Объединенные органические слои сушат над №-ь8О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 3 (46 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
Смесь соединения 3 (46 мг, 0.115 ммоль) и реагента Лоуссона (70 мг, 0.175 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе в атмосфере Ν2. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 4(19 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 411.
К раствору соединения 4 (19 мг, 0.045 ммоль) в смеси МеОН (10 мл) и ИН4ОН (2 мл) добавляют ΐВиООН (0.5 мл, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и ЕЮАс (3х 10 мл), и органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 411 (8.1 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.931 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) т//=399 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.78 (66, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.70 (6, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.62 (6, 1=8.0 Гц,
1Н), 7.10 (т, 4Н), 4.24 (т, 1Н), 3.60 (6, 1=16.4 Гц, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 3.28 (т, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 2.96 (т,
1Н), 2.74 (т, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н), 1.48 (6, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.46 (6, 1=5.2 Гц, 3Н),
1.39 (т, 1Н).
- 280 020875
Пример 349. Синтез соединения 412.
«II
Методика получения соединения 2.
Суспензию соединения 1 (220 мг, 0.48 ммоль), соединения 1А (185 мг, 0.73 ммоль), РйС12(йрр1) (70 мг, 0.1 ммоль) и КОАс (150 мг, 1.5 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 100°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 2 (300 мг, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (300 мг, 0.6 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют АсОН (1 мл) и Н2О2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь гасят с помощью насыщенного раствора NаНСО3 (6 мл) и затем расперделяют между ЕЮАс (2x20 мл) и водой (10 мл). Органические слои собирают и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 3 (70 мг, 35%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (35 мг, 0.09 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют К2СО3 (40 мг, 0.30 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют бромметилциклопропан (13 мг, 0.10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 4 (12 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
Суспензию соединения 4 (13 мг, 0.03 ммоль) и реагента Лоуссона (13 мг, 0.03 ммоль) в сухом толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки (элюент: петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 5 (6 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 412.
Раствор соединения 5 (6 мг, 0.046 ммоль), ΐ-ВиООН (0.5 мл), ИН3-Н2О (0.5 мл) в МеОН (2 мл) перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 412 (0.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.94 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=443.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.35-7.45 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 6.85-6.90 (й, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 6.50-6.55 (5, 1Н), 4.15-4.35 (т, 1Н), 3.75-3.80 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.20-3.30 (5, 1Н), 3.15-3.20 (т, 1Н), 3.05-3.15 (т 1Н), 2.90-3.05 (т, 1Н), 2.65-2.75 (т, 1Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 2.10-2.25 (т, 1Н), 1.50-1.70 (т, 5Н), 1.30-1.50 (т, 6Н), 1.20-1.30 (т, 2Н), 0.45-0.55 (т, 2Н), 0.30-0.40 (т, 2Н).
- 281 020875
Пример 350. Синтез соединения 413.
По аналогии с синтезом соединения 412 соединение 3 (35 мг, 0.09 ммоль) алкилируют с помощью 2,2,2-трифторэтилового эфира трифторметансульфокислоты (23 мг, 0.10 ммоль), что дает соединение 3А (18 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. Суспензия соединения 3А (18 мг, 0.04 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (17 мг, 0.04 ммоль), что дает соединение ЗВ (8 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. Наконец, соединение ЗВ (8 мг, 0.016 ммоль) превращают в соединение 413 (1.90 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.93 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ЕФ) ιη/ζ=472.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.15-7.20 (т, 1Н), 6.90-7.00 (т, 4Н), 6.85-6.90 (йй, 1=2.4, 8.0 Гц, 1Н),
6.50- 6.55 (5, 1Н), 4.30-4.40 (т, 2Н), 4.15-4.35 (т, 1Н), 3.75-3.80 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.20-3.30 (5, 1Н), 3.153.20 (т, 1Н), 3.05-3.15 (т 1Н), 2.90-3.05 (т, 1Н), 2.65-2.75 (т, 1Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 2.10-2.25 (т, 1Н),
1.50- 1.60 (5, 2Н), 1.30-1.50 (т, 6Н), 1.20-1.30 (т, 1Н).
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 346, соединение 1 (500 мг, 1.17 ммоль) алкилируют с помощью 1-бром-2-метоксиэтана (180 мг, 1.3 ммоль), что дает соединение 2 (360 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 2 (200 мг, 0.43 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (190 мг, 0.47 ммоль), что дает соединение 3 (84 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. И соединение 3 (80 мг, 0.17 ммоль) превращают в гидантоин 4 (55 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 351. Синтез соединения 414.
Суспензию соединения 4 (25 мг, 0.05 ммоль), 2-фтор-3-пиридинбороновой кислоты (10 мг, 0.06 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (4 мг, 0.005 ммоль) и С52С03 (0.2 мл, 2Ν в воде) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 414 (5.0 мг, 20%) в виде твердого вещества
- 282 020875 белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.086 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=485.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 8.20-8.25 (й, 1=3.6 Гц, 1Н), 8.05-8.10 (т, 1Н), 7.65-7.70 (й, 1=4.8 Гц,
1Н), 7.55-7.60 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, 4Н), 3.80-4.00 (т, 2Н), 3.55-3.60 (т, 3Н), 3.35-3.40 (т, 1Н), 3.30-3.35 (5, 3Н), 3.10-3.20 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 1Н), 2.75-2.80 (т, 1Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.20-2.30 (т, 1Н), 1.75-1.85 (т, 1Н), 1.40-1.55 (т, 2Н).
Пример 352. Синтез соединения 415.
По аналогии с синтезом соединения 414 соединение 4 (25 мг, 0.05 ммоль) взаимодействует с 5фтор-3-пиридинбороновой кислотой (10 мг, 0.06 ммоль), что дает соединение 415 (3.7 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.088 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=485.2 [М+Н]+.
19Р ЯМР (С113011 191): δ -128.50.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 8.20-8.25 (5, 1Н), 8.50-8.55 (5, 1Н), 8.30-8.35 (т, 1Н), 7.75-7.80 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.50-7.55 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.45-7.55 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.10-7.15 (5, 1Н), 6.90-7.00 (т, 4Н),
3.55-3.65 (т, 2Н), 3.40-3.45 (т, 2Н), 3.25-3.35 (т, 1Н), 3.20-3.25 (т, 4Н), 2.90-3.00 (т, 1Н), 2.80-2.90 (т, 1Н), 2.55-2.60 (т, 1Н), 2.40-2.50 (т, 1Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.50-1.60 (т, 2Н), 1.15-1.25 (т, 1Н).
Пример 353. Синтез соединения 416.
Методика получения соединения 2А.
Суспензию соединения 2 (70 мг, 0.15 ммоль), СиСN (27 мг, 0.30 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (17 мг, 0.02 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 2А (34 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 2В.
Суспензию соединения 2А (34 мг, 0.08 ммоль) и реагента Лоуссона (35 мг, 0.09 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 2В (16 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 416.
Раствор соединения 2В (16 мг, 0.04 ммоль), 1-Ви00Н (0.5 мл), NН3-Н2О (0.5 мл) в ΕΐОН (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 416 (1.70 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.028 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=415.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП30П, 400 МГц): δ 7.50-7.55 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.40-7.45 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10-7.15 (5,
- 283 020875
1Н), 6.90-7.00 (т, 4Н), 3.55-3.65 (т, 2Н), 3.40-3.45 (т, 2Н), 3.25-3.35 (т, 4Н), 2.90-3.00 (т, 1Н), 2.80-2.90 (т, 1Н), 2.55-2.60 (т, 1Н), 2.40-2.50 (т, 1Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 1.50-1.60 (т, 2Н), 1.15-1.25 (т, 2Н).
Пример 354. Синтез соединения 417.
« 417
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (4.27 г, 21 ммоль) и ΌΜΛΡ (0.029 г, 0.24 ммоль) в безводном СН3СМ (40 мл) добавляют ΤΜδСN (2.82 г, 28.4 ммоль) при помощи шприца в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырое соединение 2 (6.35 г, 100%), которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (6.35 г, 21 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют υΜΜΌδ (1 М в ТГФ, 22 мл, 22 ммоль) при помощи шприца при -78°С в атмосфере азота. Спустя 1 ч по каплям добавляют раствор соединения 2А (3.31 г, 20.66 ммоль) в ТГФ (32 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1.5 ч, затем гасят путем добавления насыщенного раствора КН4С1 (50 мл), результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют с помощью этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x50 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ТГФ=40:1), что дает соединение 3 (3.21 г, 42%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (3.21 г, 8.8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют ΐ-ВиОК (1.19 г, 10.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 50 мин, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (30 мл), экстрагируют с помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x30 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ΕΐΟΑс=40:1), что дает соединение 4 (1.57 г, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (800 мг, 2.34 ммоль) в СН2С12 (16 мл) по каплям добавляют ТгС14 (4.10 мл, 1.0 М в дихлорметане, 4.10 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (1.20 г, 6.45 ммоль) и конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления смеси лед-вода (30 мл) и перемешивают в течение 15 мин, экстрагируют с помощью СН2С12 (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28С4 и концентрируют, что дает соединение 5 (840 мг, сырой) которое используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (840 мг, 2.30 ммоль) в ΕΐΟН (8 мл) и Н2О (8 мл) добавляют КСN (596 мг, 9.18 ммоль) и (ЫН4)2СО3 (2.23 г, 23 ммоль). Реакцию нагревают при 75°С в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, и растворяют в ΕΐΟΑс (200 мл), промывают водой, рассолом, сушат над №^О4 и концентрируют, что дает соединение 6 (800 мг, 80% сырой) в виде твердого вещества белого цвета.
’Н ЯМР (^ΜδΟ-ά6, 300 МГц): δ 11.02 (5, 1Н), 8.71 (5, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.14 (т, 4Н), 6.95 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.13 (т, 2Н), 2.66 (т, 3Н), 2.05 (т, 1Н), 1.53 (т, 2Н).
- 284 020875
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (600 мг, 1.46 ммоль) в толуоле (24 мл) добавляют реагент Лоуссона (647 мг, 1.60 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ΕΐОΑс=20:1), что дает соединение 7 (570 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (570 мг, 1.33 ммоль) в СН3СЫ (45 мл) добавляют К2СО3 (554 мг, 3.99 ммоль), а затем МеI (1.17 г, 7.97 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и затем при 100°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ΕΐОΑс=30:1), что дает соединение 8 (420 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.28 (4, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.06 (5, 4Н), 6.82 (т, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 2.94 (5, 3Н), 2.62-2.39 (т, 7Н), 1.67 (т, 1Н), 1.36 (т, 1Н).
Методика получения соединения 417.
К раствору соединения 8 (20 мг, 0.044 ммоль) в (2 мл) добавляют ЫНД (52 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 417 (4.2 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.199 мин в 2-минутной хроматографии, т/ζ 428.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 300 МГц): δ 7.58 (т, 2Н), 7.19 (5, 4Н), 6.98 (4, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.17 (5, 3Н), 2.73-2.55 (т, 4Н), 2.23 (т, 1Н), 1.71-1.52 (т, 2Н).
Пример 355. Синтез соединения 418.
К раствору соединения соединение 417 (40 мг, 0.094 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют соединение 11 (23 мг, 0.19 ммоль), Р4С12(РРЬ3)2 (10 мг) и водный раствор С52СО3 (0.1 мл, 2 М в Н2О). Реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 418 (8 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.016 мин в 2-минутной хроматографии, т/ζ 425.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 300 МГц): δ 8.93 (т, 1Н), 8.66 (т, 1Н), 8.45 (т, 1Н), 7.83 (т, 3Н), 7.22-7.11 (т, 5Н), 3.46 (т, 2Н), 3.23 (5, 3Н), 2.74-2.61 (т, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 1.78-1.57 (т, 2Н).
Пример 356. Синтез соединения 419.
По аналогии с синтезом соединения 418 соединение 417 (20 мг, 0.047 ммоль) взаимодействует с соединением 12 (14 мг, 0.094 ммоль), что дает соединение 419 (7.5 мг, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.237 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=449.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 300 МГц): δ 7.96 (т, 2Н), 7.77-7.59 (т, 4Н), 7.14 (т, 5Н), 3.46 (т, 2Н), 3.21 (5, 3Н), 2.69 (т, 3Н), 2.33 (т, 1Н), 1.74-1.53 (т, 2).
Пример 357. Синтез соединения 420.
По аналогии с синтезом соединения 418 соединение 417 (20 мг, 0.047 ммоль) связывается с соеди- 285 020875 нением 1А (12 мг, 0.094 ммоль), что дает соединение 420 (6.1 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.265 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=424.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 300 МГц): δ 7.38-7.43 (т, 3Н), 7.23-7.29 (т, 2Н), 7.12-7.17 (т, 1Н), 7.06-7.07 (к,
1Н), 6.97 (к, 4Н), 6.87-6.89 (й, 1=8.1 Гц, 1Н).
Пример 358. Синтез соединения 421.
Методика получения соединения 9.
К раствору соединения 417 (50 мг, 0.12 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют (Вос)2О (32 мг, 0.14 ммоль), Εΐ3Ν (14 мг, 0.14 ммоль) и ОМАР (5 мг, 0.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОАс=5:1), что дает соединение 9 (60 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (60 мг, 0.11 ммоль) в Εΐ3Ν (5 мл) и Εΐ2Ν4 (1 мл) добавляют СФ (22 мг, 0.11 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (32 мг, 0.046 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь герметизируют и добавляют 9А (75 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОАс=4:1), что дает соединение 10 (38 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.72 (к, 1Н), 7.63 (к, 1Н), 7.28 (т, 3Н), 7.07 (т, 4Н), 7.03 (к, 1Н), 6.82 (й, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.79 (т, 2Н), 3.02 (к, 3Н), 2.58 (т, 3Н), 2.14 (т, 1Н), 1.63 (т, 2Н), 1.48 (к, 9Н), 1.32 (т, 1Н), 0.37 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
Методика получения соединения 421.
Соединение 10 (38 мг, 0.074 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 421 (12 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.257 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=412.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 300 МГц): δ 7.38 (й, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.13 (к, 4Н), 6.96 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.46 (т, 2Н), 3.20 (к, 3Н), 2.65 (т, 3Н), 2.23 (т, 1Н), 1.66 (т, 2Н), 1.48 (т, 1Н), 0.88 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
Пример 329. Синтез соединения 422.
К раствору соединения 421 (10 мг, 0.0243 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют Рй/С (10 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 422 (3 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.305 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=416.2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.22 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.13 (к, 5Н), 6.91 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.33 (т, 2Н),
3.17 (к, 3Н), 2.63 (т, 5Н), 2.26 (т, 1Н), 1.63-1.42 (т, 4Н), 0.66 (т, 1Н), 0.49 (т, 2Н), 0.01 (т, 2Н).
- 286 020875
Пример 330. Синтез соединения 423.
Методика получения соединения 9А.
К раствору соединения 9 (22 мг, 0.043 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Рб/С (10 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 9А (11 мг, 60%).
Методика получения соединения 423.
Соединение 9А (11 мг, 0.024 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 423 (3 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.145 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=348.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΡΌ^ΟΩ- 400 МГц): δ 7.31 (т, 1Н), 7.17 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.07 (т, 4Н), 6.92 (т, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 3.09 (з, 3Н), 2.56 (т, 3Н), 2.18 (т, 1Н), 1.53 (т, 2Н).
Пример 361. Синтез соединения 424.
К раствору соединения 9 (30 мг, 0.057 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют ΡυΡΝ (25 мг, 0.29 ммоль) и Рб(РРй3)2С12 (3 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (10 млх3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 424 (3 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.148 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=373.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΡΙΡΟΙλ 400 МГц): δ 7.83 (т, 2Н), 7.16 (т, 5Н), 3.43 (т, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 2.74-2.58 (т, 3Н), 2.29 (т, 1Н), 1.27-1.56 (т, 2Н).
Пример Ι-12. Синтез гидантоина 6С.
Методика получения соединения 6А.
К раствору соединения 6 (820 мг, 1.99 ммоль) в ДМФА (10 мл) и ΡΉ3,ΡΝ (10 мл) добавляют соединение Κ2ΡΟ3, (332 мг, 2.39 ммоль) и МеI (0.18 мл, 2.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляют ΡΉ3,ΡΝ и добавляют воду (80 мл), экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (50 млх3).
Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Να2δΟ4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ΕΐΟАс=10:1), что дает соединение 6А (650 мг, 77%).
Методика получения соединения 6В.
К раствору соединения 6А (560 мг, 1.526 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксоборолан) (465 мг, 1.831 ммоль), ΚΟАс (449 мг, 4.578 ммоль) и РбС12(бррГ) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 6В (1 г, сырой), которое используют на следующей стадии.
- 287 020875
Методика получения соединения 6С.
К раствору соединения 6В (1 г, сырой) в ТГФ (80 мл) добавляют Н2О2 (1.5 мл) и НОАс (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят с помощью раствора ЫаН8О3 (50 мл). После перемешивания в течение 30 мин, смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (50 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=1:1), что дает соединение 6С (400 мг с чистотой 50%).
Пример 362. Синтез соединения 425.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6С (150 мг, 0.206 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (34 мг, 0.24 ммоль), а затем (бромметил)циклопропан (42 мг, 0.309 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (20 млх2). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 7 (40 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7.18 (к, 4Н), 6.81 (к, 2Н), 6.51 (к, 1Н), 5.07 (к, 1Н), 3.64 (б, 1=6.9 Гц, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 2.96 (к, 3Н), 2.57 (т, 3Н), 2.08 (т, 1Н), 1.53 (т, 1Н), 1.48 (т, 1Н), 1.15 (т, 1Н), 0.53 (т, 2Н), 0.25 (т, 2Н).
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (40 мг, 0.0957 ммоль) в сухом толуоле (1 мл) добавляют реагент Лоуссона (58 мг, 0.143 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 8 (24 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 425.
К раствору соединения 8 (24 мг, 0.055 ммоль) в МеОН (3 мл) и ХН3-Н2О (0.6 мл) добавляют ΐВиООН (162 мг, 1.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 425 (9.0 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.231 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=418.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.13 (т, 4Н), 6.98 (т, 3Н), 3.79 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.18 (к, 3Н), 2.63 (т, 3Н), 2.27 (т, 1Н), 1.67-1.48 (т, 2Н), 1.22 (т, 1Н), 0.61 (т, 2Н), 0.32 (т, 2Н).
Пример 363. Синтез соединения 426.
По аналогии с синтезом соединения 425 соединение 6С (100 мг, 0.137 ммоль) алкилируют с помощью 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (96 мг, 0.412 ммоль), что дает соединение 9 (35 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 288 020875 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.19 (з, 4Н), 6.87 (з, 2Н), 6.61 (з, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 3.27 (т, 1Н), 2.96 (з, 3Н), 2.64-2.47 (т, 3Н), 2.06 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н), 1.42 (т, 1Н).
Соединение 9 (35 мг, 0.0783 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (47 мг, 0.117 ммоль) в атмосфере Ν2, что дает соединение 10 (29 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. Наконец, соединение 10 (29 мг, 0.063 ммоль) превращают в соединение 426 (8.0 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.241 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=446.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.05 (т, 6Н), 6.94 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 3.31 (т, 2Н), 3.12 (з, 3Н), 2.622.47 (т, 3Н), 2.21 (т, 1Н), 1.62-1.41 (т, 2Н).
Р ЯМР (С1ТО1) 19Р 400 МГц): δ -70.293, -71.342.
Пример 364. Синтез соединения 427.
«7
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (100 мг, 0.243 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (41 мг, 0.292 ммоль) и 2-иодпропан (1А) (45 мг, 0.267 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млx3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Ма28О4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 2 (68 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7.35 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.06 (т, 5Н), 6.79 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.23 (т, 1Н),
3.25 (т, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.48 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н), 1.59 (т, 1Н), 1.43 (т, 1Н), 1.32 (т, 6Н).
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (68 мг, 0.149 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (91 мг, 0.224 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 3 (46 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 427.
К раствору соединения 3 (46 мг, 0.0977 ммоль) в МеОН (3 мл) и МН3-Н2О (0.6 мл) добавляют ΐВиООН (286 мг, 1.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 427 (13 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.278 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=454.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1ТО1Т 300 МГц): δ 7.55 (т, 2Н), 7.14 (т, 4Н), 6.98 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 3.39 (т, 1Н), 3.28 (т, 1Н), 2.77-2.53 (т, 3Н), 2.24 (т, 1Н), 1.63 (т, 2Н), 1.49 (т, 6Н).
Пример 365. Синтез соединения 428.
К раствору соединения 427 (30 мг, 0.066 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют ίΓίΤ’Ν (40 мг, избыток) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млx3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над №-ь8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 428 (2.1 мг, 8%).
- 289 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.223 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=401.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОЛ 300 МГц): δ 7.81 (т, 2Н), 7.18 (т, 5Н), 4.26 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 2.78-2.57 (т,
3Н), 2.26 (т, 1Н), 1.74-1.53 (т, 2Н), 1.49 (т, 6Н).
Пример Ι-13. Синтез (1к,4к)-этил-1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'-карбоксилата (7).
Стадия 1. Получение N-(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1Ή)-илиден)-2метилпропан-2-сульфинамида (4).
К раствору 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (3) (923 мг, 2.99 ммоль) и 2метилпропан-2-сульфинамида (1.450 г, 11.96 ммоль, 4 экв.) в безводном ТГФ (75 мл) добавляют Т1(ОЕ1)4 (5.46 г, 4.96 мл, 23.92 ммоль, 8.0 экв.).
Результирующую смесь нагревают до кипения в течение ночи. ЖХ-МС показала приблизительно 45% конверсию. Спустя еще 8 ч не наблюдалось дальнейшего улучшения. К кипящей смеси добавляют 2-метилпропан-2-сульфинамид (0.725 г, 5.98 ммоль, 2 экв.) и Т1(ОЕ1)4 (2.73 г, 2.5 мл, 11.96 ммоль, 4.0 экв.) и с последующим добавлением еще одной такой же порции 2-метилпропан-2-сульфинамида и Т1(ОЕ1)4 спустя 14 ч. Реакционную смесь кипятят в течение еще 2 дней, в этот момент достигается 93% конверсия. Реакцию гасят рассолом (3 мл), после чего охлаждают до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение еще 30 мин, перед тем как фильтруют через короткий слой целита. Фильтровальную лепешку промывают с помощью ЭА и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Фракции с требуемым 2-метилпропан-2-сульфинамидом растворяют в ЭА (100 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (45 мл), 1 М раствором №ОН (40 мл) и рассолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении, после чего сушат над №'ЬЗО4 и фильтруют, что дает 0.968 г целевого продукта 4 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС Е8Т +уе т/ζ 412 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение N-(6'-бром-1'-(1-этоксивинил)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5).
К раствору этилвинилового эфир (1) (269 мг, 357 мкл, 3.73 ммоль, 5 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) охлажденного до -78°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляют 1.7 М 1-ВиЫ в гептане (1.75 мл, 2.98 ммоль, 4 экв.) на протяжение 10 мин. Температуре конечного прозрачного желтого раствора дают нагреться до 0°С медленно в течение 30 мин. Путем удаления сухого льда и добавлением воды в смесь сухой ледацетон, наконец, охлаждающую баню заменяют на баню со льдом и водой. Цвет меняется от желтого до практически бесцветного, после перемешивания в течение приблизительно 5 мин при 0°С. Затем раствор литиевого реагента (2) снова охлаждают до -78°С и вводят его при помощи канюли в раствор исходного вещества 4 (307.5 мг, 0.746 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при -78°С при положительном давлении. Результирующую смесь перемешивают при данной температуре в течение еще 30 мин. Реакцию гасят насыщенным водным раствором НН4С1 и экстрагируют эфиром и ЭА, объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает грязно-белую пену, которую очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле элюируя смесью 9:1 ЭА в гексане (0-40%), что дает целевой продукт 5 и его диастереомеры в соотношении (321 мг, выход 89%).
МС Е8Т +уе т/ζ 484 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение этил 6'-бром-1'-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-карбоксилата (6).
К раствору Ν-φ'-бром-1'-(1 -этоксивинил)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'- 290 020875 ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5) (200 мг, 0.48 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре (23 °С) добавляют раствор КМпО4 (5.8 мл, полученный путем растворения 9.5 г КМпО4 в 100 мл Н2О). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Еще одну порцию раствора КМпО4 (2.2 мл) добавляют и перемешивают еще 12 ч. Реакцию гасят с помощью 5% раствора NаΉδО3, перемешивая, до тех пор пока не образуется такой же как до смешивания прозрачный бесцветный раствор. Объединенные органические фазы экстрагируют с помощью ЭА 2 раза, промывают рассолом, сушат над №ЦО+ упаривают после фильтрации. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью ЭА в гексане (0-60%), что дает требуемый аминоэфир (6) (62.8 мг, 31%).
МС ΕδΙ +уе т/ζ 486 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'-карбоксилата (7).
К раствору этил 6'-бром-1'-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (6) (62.8 мг, 0.129 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (2 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток 7 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 382 (М+Н)+.
Пример Ι-14. Синтез (1к,4к)-этил 1'-амино-6'-бромметокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'-карбоксилата (7).
Метод 2.
Стадия 1. ^(5'-бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2(триметилсилил)этансульфонамид (8).
К смеси 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (3) (0.9822 г, 3.18 ммоль, 1.0 экв.) и 2-(триметилсилил)этансульфонамида (δΕδΝΧ) (0.6338 г, 3.50 ммоль, 1.1 экв.) в С1СН2СН2С1 (10 мл), охлажденной до 0°С, последовательно добавляют Εΐ3Ν (0.9 мл, 6.46 ммоль, 2.0 экв.) и ТЮ4 (1.0 М в СН2С12, 3.4 мл, 3.4 ммоль, 1.1 экв.). Спустя 10 мин убирают баню со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревают при 110°С в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические фазы сушат (№^О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 1.3685 г (91%) Н-(5'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-(триметилсилил)этансульфонамид (8) в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 472, 474 (МН+).
ΊI ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8.78 (Ьг к, 1Н), 7.67 (бб, 1=8.2, 1.8 Гц, 1Н), 7.29 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.39 (к, 3Н), 3.29-3.21 (т, 3Н), 2.98 (к, 2Н), 2.16-2.12 (т, 2Н), 1.80-1.76 (т, 2Н), 1.62-1.57 (т, 2Н), 1.42-1.33 (т, 2Н), 1.21-1.17 (т, 2Н), 0.10 (к, 9Н).
13С ЯМР (СЭС13, 100 МГц): δ 189.97, 151.30, 137.91, 133.35, 127.50, 121.43, 78.10, 55.80, 51.79, 51.39, 39.55, 33.97, 28.60, 9.98, -1.93.
Стадия 2. ^(6'-бром-Г-(1-этоксивинил)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Гил)-2-(триметилсилил)этансульфонамид (9).
К раствору этилвинилового эфира (7 мл, 73 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям раствор 1.7 М ΐ-ВиЫ в пентане (26 мл, 44 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Спустя 10 мин реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и перемешивают в течение 45 мин. К раствору ^(5'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Н)-илиден)-2-(триметилсилил)этансульфонамида (2) (1.3508 г, 2.86 ммоль) в ТГФ (20 мл) с помощью канюли добавляют раствор этоксивиниллития, полученного, как описано выше, при -78°С в атмосфере азота. Спустя 2 ч ЖХ-МС показала исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NаΉСО3 (5 мл) и насыщенным рассолом (20 мл) и затем интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагируют три раза с помощью ΕΐОЛс. Объединенные органические слои сушат над №ЦО+ фильтруют и упаривают. Сырой продукт 9 (1.7654 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 291 020875
ЖХ-МС: 1 удерж=2.43 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 544, 546, 480, 482 (МН+).
Стадия 3. Этил 6'-бром-4-метокси-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-карбоксилат (10).
К раствору ЫаЮ4 (5.9503 г, 27.82 ммоль) в воде (40 мл) добавляют гидрат КиС13 (0.0526 г, 0.25 ммоль), а затем раствор сырого Ы-(6'-бром-1'-(1-этоксивинил)-4-метокси-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ил)-2-(триметилсилил)этансульфонамида (9) (1.0894 г), полученного, как описано выше, в Е1ОАс (60 мл). Результирующую смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и ЖХ-МС показала исчезновение исходного вещества. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает этил 6'-бром-4-метокси-1'-(2(триметилсилил)этилсульфонамидо) -1',3 '-дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-карбоксилат (10) (0.5329 г, 50% на 2 стадиях).
ЖХ-МС: 1 удерж=2.27 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 568, 570 (МЫа+), 333, 335.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.90 (5, 1Н), 7.41 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.12 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.41-4.25 (т, 2Н), 3.32 (5, 3Н), 3.08-3.02 (т, 2Н), 2.80 (й, 1=15.8 Гц, 1Н), 2.16-2.04 (т, 3Н), 1.91-1.87 (т, 2Н), 1.80-1.72 (т, 1Н), 1.40-1.22 (т, 7Н), 0.95-0.88 (т, 1Н), 0.80-0.72 (т, 1Н), 0.65-0.57 (т, 1Н), -0.17 (5, 9Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОС13): δ 170.13, 142.21, 140.91, 132.97, 132.25, 126.52, 119.45, 78.49, 75.10, 61.87, 55.79, 53.06, 50.92, 38.15, 28.64, 28.38, 28.33, 27.82, 14.18, 9.98, -2.28.
Стадия 4. Этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'карбоксилат (7).
Смесь этил 6'-бром-4-метокси-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (10) (0.2229 г, 0.41 ммоль) и С5Р (0.7893 г, 5.20 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревают при 110°С в течение 24 ч. Смесь разбавляют с помощью МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью Е12О, фильтруют через Целит® 545 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипр1ге™ Ргер С18 ОВЭ'™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат (6) (165.8 мг, 82%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: 1 удерж=1.17 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 382, 384 (МН+), 365, 367, 333, 335.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.47-7.45 (т, 2Н), 7.22 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.18 (д, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.27 (5, 3Н), 3.14-3.07 (т, 2Н), 2.96 (й, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.00-1.97 (т, 2Н), 1.55-1.52 (т, 2Н), 1.46-1.21 (т, 4Н), 1.14 (1, 1=7.1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (100 МГц, СО3ОП): δ 169.72, 143.43, 140.85, 134.40, 128.80, 128.11, 121.64, 79.44, 75.09, 64.34, 56.10, 52.49,40.03, 31.05, 29.50, 29.44, 28.87, 14.24.
Пример Ι-15. Хиральный синтез (1г,1'8,48)-этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-карбоксилата (14).
Методика получения соединения 11.
Соединение, указанное в названии, синтезируют в соответствии с методом, описанным в примере 113, стадия 1, соединение 11 аналогично получается исходя из соединения 3 и (КЦ-третбутилсульфинамида.
Методика получения соединения 12.
К раствору соединения этоксиэтена (7.25 г, 0.101 моль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляют по каплям 1-ВиЫ (63 мл, 0.10 моль, 1.6 М в гексане) и перемешивают в течение 20 мин. Результирующую смесь затем перемешивают при 0°С в течение еще 45 мин. К раствору, полученному ранее, при -78°С добавляют по каплям соединение 11 (8.24 г, 0.02 моль) в безводном ТГФ (300 мл) и перемешивают в течение 2.5 ч. Реакцию гасят с помощью насыщенного раствора МН4С1 (50 мл) и экст- 292 020875 рагируют с помощью этилацетата (3x50 мл). Органическую фазу концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью колонки на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1) и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 12 (5.2 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.351 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т/^=484.1, 486.1 [М+Н]+. СФХ: ΐ удерж=3.76 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.82 (к, 1Н), 7.37-7.39 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.07-7.09 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.33 (к, 1Н), 4.31-4.32 (Ф, 1=2.8 Гц, 1Н), 4.22-4.23 (Ф, 1=2.8 Гц, 1Н), 3.80-3.87 (т, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.04-3.09 (т, 1Н), 2.96-2.99 (Ф, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.56-2.60 (Ф, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.04 (к, 1Н), 1.86-1.94 (т, 2Н), 1.73-1.81 (т, 2Н), 1.34-1.37 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.27-1.16 (т, 3Н), 1.00 (к, 9Н).
Методика получения соединения 13.
Соединение 12 (5.0 г, 10.33 ммоль) растворяют в смеси СН2С12/МеОН=5:1 (100 мл) и добавляют пиридин (20 мл), смесь охлаждают до -78°С и барботируют озон через смесь в течение 20 мин, смесь меняется от бесцветной до синей, ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь продувают Ν2 и обрабатывают с помощью Ме28 при -78°С, затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3/1), что дает соединение 13 (4.5 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета, и одну порцию сырого продукта затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 3 (43.30 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.316 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т^=486.1, 488.1 [М+Н]+.СФХ: ΐ удерж=4.37 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.77-7.78 (Ф, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.48-7.51 (ФФ, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.24-4.39 (т, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.07-3.14 (Ф, 1=27.2 Гц, 2Н), 2.72-2.76 (Ф, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.11-2.14 (т, 1Н), 1.94-2.00 (т, 2Н), 1.78-1.86 (т, 1Н), 1.25-1.44 (т, 6Н), 1.17 (к, 9Н), 0.98-1.09 (т, 1Н).
Методика получения соединения 14.
К раствору соединения 13 (4.5 г, 9.26 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (10 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин. ЖХ-МС показала, что не осталось исходного вещества, чистота продукт составила приблизительно 70%. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырой продукт 14 (3.0 г, 85%) в виде бесцветного масла; остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки, и одну порцию сырого продукта затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает 14 (39.70 мг) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т/^=404.1, 406.1 |Μ+Ν;·ι|'. СФХ: ΐ удерж=6.25 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.48 (Ф, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.37-7.40 (ФФ, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.12-4.19 (т, 1Н), 3.37 (к, 3Н), 3.14-3.22 (т, 1Н), 2.92-3.03 (д, 1=15.6 Гц, 14.0 Гц, 2Н), 2.022.06 (т, 2Н), 1.58-1.66 (т, 1Н), 1.30-1.51 (т, 5Н), 1.20-1.23 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
Пример Ι-16. Хиральный синтез (1г,1’К,4К)-этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-карбоксилата (18)
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере Ι-15.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) т/^=404.1, 406.1 [М+Ыа]+. СФХ:
ΐ удерж=6.25 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.48 (Ф, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.37-7.40 (ФФ, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (Ф,
1=8.0 Гц, 1Н), 4.12-4.19 (т, 1Н), 3.37 (к, 3Н), 3.14-3.22 (т, 1Н), 2.92-3.03 (д, 1=15.6 Гц, 14.0 Гц, 2Н), 2.022.06 (т, 2Н), 1.58-1.66 (т, 1Н), 1.30-1.51 (т, 5Н), 1.20-1.23 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
- 293 020875
Пример 1-17. Синтез метил Г-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]Г-карбоксилата
Стадия 1. Получение (8)-2-((5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)илиден)амино)-2-фенилэтанола.
Смесь цис-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-она (2.0105 г, 6.50 ммоль), (§)(+)-2-фенилглицинола (0.9290 г, 6.77 ммоль), и моногидрата η-ΤδΟΗ (0.0640 г, 0.34 ммоль) в толуоле кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 2 ч и ЖХ-МС обнаружила 70% конверсию исходного вещества. После удаления растворителя при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: 1 Удерж=1.27 мин в 3-минутной хроматографии, ш/ζ 428, 430 (МН+).
Стадия 2. Получение 6'-бром-1'-(((8)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-Г,3'дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '-карбонитрила.
Раствор (3)-2-((5'-бром-4-метоксиспиро[цикло гексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)амино)-2фенилэтанола, полученного, как описано выше, в сухом СН2С12 (8 мл) охлаждают ледяной водой, и затем добавляют ΤΜδΟΝ (1.8 мл, 13.5 ммоль) и сухой МеОН (3.6 мл). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: 1 уДерЖ=2.02 мин в 3-минутной хроматографии, ш/ζ 455, 457 (МН+).
Стадия 3. Получение метил 6'-бром-1'-(((3)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-Г,3'дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '-карбоксилата.
6'-Бром-Г-(((8)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-Г,3'-дигидроспиро[циклогексан-1'инден]-1'-карбонитрил, полученный, как описано выше, растворяют в 40 мл насыщенного метанольного НС1. Результирующую смесь нагревают при 100°С в течение 18 ч. Метанол упаривают и остаток разбавляют с помощью этилацетата. Органический слой промывают с помощью насыщенного раствором №НСОз, водой и рассолом соответственно и сушат над Νη2δΟ |. После удаления растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.2166 г (7%) аминоэфиры в виде смесь диастереомеров, и 1.5226 г (75%) восстановленного цис-б'-бромметоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -Г(3 'Н)-он.
Аминоэфир затем очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ЗииРпе™ Ргер ΟΒϋ™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%—>90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает метил 6'-бром-1'-(((8)-2-гидрокси-1фенилэтил)амино)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: 1 уДерЖ = 1-96 мин в 3-минутной хроматографии, 1 удерЖ=9.49 (основной), 9.99 (минорный) мин в 16-минутной хроматографии в соотношениии (93:7), ш/ζ 488, 490 (МН).
Ή ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц): δ 7.21-6.95 (ш, 8Н), 4.17 (йй, 1=10, 4 Гц, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.65 (йй, 1=11, 4 Гц, 1Н), 3.45 (1, 1=10 Гц, 1Н), 3.34 (5, ЗН), 3.18-3.01 (ш, ЗН), 2.29-2.15 (ш, 2Н), 1.93-1.85 (ш, 2Н), 1.391.27 (ш, ЗН), 0.99-0.93 (ш, 1Н).
Стадия 4. Метил Г-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Гкарбоксилат.
К раствору метил 6'-бром-1'-(((8)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-Г,3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.0180 г, 0.03 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и МеОН (1.5 мл) добавляют РЬ(ОАс)4 (0.0500 г, 0.11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч. После того как растворители упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью обращенно-294 020875 фазовой ВЭЖХ (8ипР1ге™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19х50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0136 г (94%) метил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'-карбоксилата в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.11 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 368, 370, 351, 353, 319, 321 (МН+);
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.57-7.54 (т, 2Н), 7.31 (6, 1=8 Гц, 1Н), 3.79 (з, 3Н), 3.35 (з, 3Н), 3.253.15 (т, 2Н), 3.04 (6, 1=16 Гц, 1Н), 2.09-2.06 (т, 2Н), 1.61-1.29 (т, 6Н).
13С ЯМР (100 МГц, СО3ОП): δ 170.36, 143.46, 140.64, 134.50, 128.89, 128.09, 121.70, 79.44, 75.22,
56.11, 54.06, 52.58, 39.97, 31.11, 29.52,29.44, 28.88.
Пример 366. Синтез соединения 429.
Стадия 1. Получение изотиоцианида 2.
Сырое соединение 1 (0.13 ммоль) добавляют к раствору №НСО3 (714 мг, 8.5 ммоль) в Н2О (10 мл) и ЭСМ (1 мл), который охлаждают при 0°С, к полученной перемешиваемой смеси добавляют тиофосген (12 мкл, 18.4 мг, 0.16 ммоль) и перемешивают в течение 30 ч при температуре, измеренной в °С, затем еще одну порцию тиофосгена (8 мкл, 0.11 ммоль). Реакцию разбавляют с помощью ЭСМ, и отделенный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют до остатка целевого продукта (1з,4з)-этил-6'-бром-1'-изотиоцианат-4-метокси-1,3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (2) в виде масла.
Стадия 2. Получение тиогидантоина 3.
К раствору (1з,4з)-этил 6'-бром-1'-изотиоцианат-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'-карбоксилата (2), полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутиламин (0.2 мл) и перемешивают в течение 12 ч. Реакцию разбавляют с помощью ЭА промывают 1 М раствором НС1, рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в толуоле (3 мл) и кипятят 2.5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ЭСМ (2 мл) и гексане (2 мл) и упаривают, что дает 209 мг (1з,4з)-этил-6-бром-1'-изотиоцианато-4метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (3) в виде белой пены. Данный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС Е81 +уе т/ζ 451 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение ацилгуанидин 4.
К раствору вышеуказанного сырого продукта в 7 М растворе ΝΉ3 в МеОН (8 мл) добавляют раствор СВиО2Н (5 М в нонан, 1 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи перед тем, как разбавляют с помощью ЭА, затем последовательно промывают 5% раствором NаН8О3, рассолом, сушат над №ъ8О3. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт 2.51 мг в виде трифторацетата.
МС Е81 +уе т/ζ 434 (М+Н)'; ΐ удерж=1.60 мин.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.51 (66. 1=8.4, 2.0, 1Н), 7.41 (6, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.28 (6, 1=8.0 Гц, 1Н),
3.35 (з, 3Н), 3.18 (т, 1Н), 3.12 (6, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.05 (6, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.68 (з, 9Н), 1.48-1.27 (т, 5Н).
Пример 367. Синтез соединения 430.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 27.
- 295 020875
МС Ε8Ι +νβ т/ζ 457 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СО30П, 400 МГц): δ 8.00 (5, 1Н), 7.94 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.71-7.68 (т, 2Н), 7.62 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.54 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.49 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 3.21 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 3.19 (т, 1Н), 3.13 (й, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.11 (га, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.69 (5, 9Н), 1.48-1.42 (т, 3Н), 1.37-1.29 (т, 2Н).
Пример 368. Синтез соединения 431.
ОМе ОМе
431
Стадия 1.
Смесь (15,45)-этил 6'-бром-1'-изотиоцианат-4-метокси-1 ',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] 1'-карбоксилата (110 мг, 0.26 ммоль) и оксетан-3-амина (80 мг, 1.09 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют досуха, что дает целевой продукт.
МС Ε8Ι +νβ т/ζ 451 (М+Н)+.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного сырого продукта (35 мг, 0.078 ммоль) в 7 М растворе ΝΉ3 в МеОН (3 мл) добавляют раствор 1-Ви02Н (5 М в нонане, 0.6 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, перед тем как разбавляют с помощью ЭА, затем последовательно промывают 5% раствором ΝαН803, и рассолом, сушат над Να280.4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, 6.3 мг, что дает целевой продукта в виде трифторацетата.
МС Ε8Ι +ус т/ζ 434 (М+Н)'; ΐ удерж=1.24 мин.
Ή ЯМР (СО30П, 400 МГц): δ 7.53 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.31 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.26 (т, 1Н),
5.14 (т, 2Н), 4.86 (т, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 3.17 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 3.08 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.69 (5, 9Н), 1.52 (йй, 1=13.6, 3.6 Гц, 1Н), 1.47-1.41 (т, 2Н), 1.36-1.28 (т, 2Н).
Пример 369. Синтез соединения 432.
Общая методика получения соединения 2.
К соединению 1 (200 мг, 0.523 ммоль) добавляют СН2С12 (10 мл), Н2О (10 мл) и №-1НС03 (439 мг,
5.23 ммоль). К полученной перемешиваемой смеси добавляют тиофосген (144 мг, 1.26 ммоль.). Смесь перемешивают в течение 50 мин, ЖХ-МС показала, что не осталось исходного вещества. После чего экстрагируют с помощью СН2С12 (3x10 мл), промывают рассолом (2x10 мл), сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырое соединение 2 (200 мг, 90%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (50 мг, 0.118 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют соединение 2А (24 мг, 0.236 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала завершение реакции. Реакциию разбавляют с помощью ΕΐОΑс (20 мл) и промывают 1 М раствором НС1 (2x5 мл), чтобы удалить избыток амина, а затем промывают насыщенным водным раствором №-1НС03 (2x10 мл) и рассолом (2x10 мл). Растворитель удаляют после сушки над №-12802, что дает сырое соединение 3 (50 мг, 88%) в виде масла желтого цвета. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 296 020875
Методика получения соединения 432.
К раствору соединения 3 (50 мг, 0.104 ммоль) в МеОН (5 мл) и ИН4ОН (1 мл) добавляют раствор ΐВиО2Н (289 мг, 2.09 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают в течение ночи и упаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 432 (7.0 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.962 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ МС (Е8^ ιη/ζ=462.1, 464.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.41-7.43 (йй, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.13 (5, 1Н), 3.99-4.08 (т, 3Н), 3.43-3.49 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.14-3.17 (т, 1Н), 3.00-3.08 (т, 2Н), 2.382.58 (т, 2Н), 1.89-2.05 (т, 3Н), 1.56-1.63 (т, 3Н), 1.29-1.43 (т, 4Н).
Пример 370. Синтез соединения 433.
4 433
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 2 (50 мг, 0.118 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют соединение 2В (31 мг, 0.236 ммоль) и Е13И (24 мг, 0.236 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала наличие только интермедиата, добавляют ЕЮ№ (16 мг, 0.236 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакцию разбавляют с помощью ЕЮАс (20 мл) и промывают 1 М раствором НС1 (2x5 мл), чтобы удалить избыток амина, а затем промывают насыщенным водным NаНСО3 (2x10 мл) и рассолом (2x10 мл). Растворитель удаляют после сушки над №28О4, что дает сырое соединение 4 (50 мг, 97%) в виде масла желтого цвета. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
2. Методика получения соединения 433.
К раствору соединения 4 (50 мг, 0.114 ммоль) в МеОН (5 мл) и ИН4ОН (1 мл) добавляют раствор ΐВиО2Н (317 мг, 2.28 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают в течение ночи и упаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 433 (10.0 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.971 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=421.1, 423.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.40-7.42 (йй, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 3.11-3.20 (т, 1Н), 2.98-3.09 (т, 2Н), 2.87-2.91 (й, 1=16.0 Гц, 6Н), 1.92-2.06 (т, 3Н), 1.64-1.71 (т, 1Н), 1.28-1.42 (т, 4Н).
Соединение, указанное в названии, в виде твердого вещества белого цвета синтезируют, как описано в примере 369, исходя из соединения 2 и 1-метилпиперидин-4-амина.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.717 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=475.2, 477.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.40-7.42 (йй, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.22-7.24 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10 (5,
1Н), 3.87 (т, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 3.14 (т, 1Н), 3.02-3.04 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.96-2.98 (т, 2Н), 2.43-2.61 (т, 2Н), 2.29 (5, 3Н), 1.89-2.16 (т, 6Н), 1.56-1.70 (т, 3Н), 1.26-1.42 (т, 3Н).
- 297 020875
К хлорсульфонил изоцианату (1.6 мл, 2.60 г, 18.38 ммоль) в толуоле (8 мл) по каплям добавляют муравьиную кислоту (0.69 мл, 846 мг, 18.38 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и концентрируют досуха, что дает сульфамоил хлорид, который используют без очистки.
К раствору спирта (226 мг, 0.69 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (3 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 атмосфере добавляют сульфамоил хлорид (241 мг, 2.08 ммоль, 3 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию разбавляют с помощью ЭА и последовательно промывают Н2О и рассолом, сушат над Να2δ04, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в сухом ИСМ (10 мл) в атмосфере Ν2 атмосфере добавляют Мд0 (64 мг, 1.59 ммоль, 2.3 экв.), КЬ2(0Ас)4 (11 мг, 3.6 ммол.%) и РЫ(0Ас)2 (244 мг, 0.76 ммоль, 1.1 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем фильтруют через короткий слой М$304 и промывают ИСМ. Фильтрат упаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем и элюируют с помощью ЭА/гексан (0-60%), что дает 168 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К вышеупомянутому раствору продукта (138 мг, 0.34 ммоль) в ИСМ (8 мл) при комнатной температуре добавляют аллилиодид (0.4 мл), Ви4ЫС1 (16 мг, 0.058 ммоль) и 40% Ыа0Н (3 мл). Реакционную смесь экстрагируют с помощью ИСМ после перемешивания в течение ночи. Органическую фазу последовательно промывают с помощью Н2О, рассолом, сушат над безводным Να2δ04, фильтруют и концентрируют досуха, что дает целевой продукт.
Стадия 4.
К раствору трет-бутил гидрокси(метил)карбамата (600 мг, 4.08 ммоль, полученного в соответствии с методикой, описанной в 0гд. Ьей 2007, 9, 4009, в безводном ДМФА (2.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 атмосфере добавляют ЫаН (60%, 163 мг, 4.08 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор вышеупомянутого сырого продукта в безводном ДМФА (1.5 мл). Результирующую смесь перемешивают 16 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором МН4С1 и экстрагируют с помощью ЭА, отделенный органический слой промывают последовательно с помощью Н20, рассолом, сушат над безводным Να2δ04, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 509 (М+Н)+.
Стадия 5.
Раствор вышеупомянутого продукта и КЬС13 пН20 в ЕЮН (5 мл) кипятят в течение 3 ч и концентрируют. Остаток растворяют в 20% растворе ТРА в ИСМ и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде трифторацетата. Его растворяют в ИСМ и промывают водным раствором ЫаНС03 и рассолом, сушат над безводным Να2δ0.1, фильтруют и концентрируют досуха, что дает 4.5 мг требуемого продукта в виде сво- 298 020875 бодного амина.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 369 (М+Н)+.
Стадия 6.
К вышеупомянутому раствору продукта (4.5 мг, 0.012 ммоль) в ΕΐОΗ (3 мл) добавляют раствор бромистого циана (0.2 М в ТГФ, 0.2 мл, 0.04 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде трифторацетата.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 394 (М+Н)+; ΐ удерж=1.31 мин.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.52 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.47 (йй, 1=7.6, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.56 (й, 1=12.4 Гц, 1Н), 4.09 (й, 1=12.4 Гц, ΙΙΙ), 3.43 (к, 3Н), 3.35 (к, 3Н), 3.17 (т, 1Н), 3.06 (й, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.85 (й, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.04 (т, 2Н), 1.70 (йй, 1=13.6, 2.8 Гц, 1Н), 1.61 (1Д 1=13.6, 4.0 Гц, 1Н), 1.51-1.29 (т, 4Н).
К раствору (1к,4к)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (353 мг, 1.14 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор винилмагний бромида в ТГФ (1 М, 5.7 мл, 5.7 ммоль). Температуре реакции позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят с помощью насыщенного водного раствора НН4С1 и экстрагируют с помощью этилового эфира (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывают Н2О, рассолом, сушат над №ШО3 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 320 мг (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-1'-винил-1',3'дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-ола.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 319 (М+Н-Н2О)+.
Стадия 2.
Смесь (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-1'-винил-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ола (162 мг, 0.48 ммоль) и тиомочевины (55 мг, 0.72 ммоль) в НОАс (3 мл) и 1 М растворе НС1 (1.2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин затем 40°С в течение 12 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, что дает 252 мг смеси гидрохлорида 2-((1г,4г)-5'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)этил карбамимидотионата и тиомочевины. Которую используют в следующей стадии без очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 395 (М+Н)+.
Стадия 3.
Вышеупомянутую смесь гидрохлорида 2-((1г,4г)-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]3'(1'Н)-илиден)этил карбамимидотионата и тиомочевины (98 мг, 0.187 ммоль) растворяют в ТРА (1.5 мл) содержащую ΜеδО3Η (0.15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NаΗСО3. Отделенную водную фазу еще раз экстрагируют с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над №ШО3 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 69 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 395 (М+Н)'; ΐ удерж=1.25 мин.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): 7.50-7.46 (т, 2Н), 7.25 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.39-3.18 (т, 3Н), 3.36 (к, 3Н), 3.03 (й, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.96 (й, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.48 (т, 1Н), 2.34 (т, 1Н), 2.07 (т, 2Н), 1.65-1.51 (т, 4Н), 1.43-1.32 (т, 2Н).
- 299 020875
Пример 374. Синтез соединения 437.
Смесь соединения 436 (15.9 мг, 0.03 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (20 мг, 0.14 ммоль), С52СО3 (60 мг, 0.18 ммоль) и каталитического количества Р4С12(РРЬ3)2 в 1,4-диоксане (3 мл) и Н2О (0.2 мл) нагревают при 110°С в микроволновой печи в течение 15 мин и 130°С в микроволновой печи в течение еще 10 мин. Добавляют 10 мл воды и экстрагируют с помощью ЭА, отделенный органический слой промывают рассолом, сушат над №ОО4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 418 (М+Н)'; ΐ удерж.=1.37 мин.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): 8.00 (5, 1Н), 7.94 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.10 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.67-7.58 (т, 2Н), 7.57 (5, 1Н), 7.46 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.36 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 2.5-2.44 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н), 1.66-1.56 (т, 4Н), 1.45-1.39 (т, 2Н).
Пример 375. Синтез соединения 438.
Смесь соединения 436 (41 мг, 0.08 ммоль), С52СО3 (72 мг, 0.22 ммоль) и каталитического количества Р4С12(РРЬ3)2 в толуоле (3 мл) дегазируют и продувают Ν2 3 раза, затем добавляют трибутил(циклопропилэтинил)станнан (43 мг, 0.12 ммоль). Результирующую смесь нагревают при 130°С в микроволновой печи в течение 10 мин. Реакцию разбавляют с помощью ЭА, последовательно промывают водным раствором С5Р, и рассолом, сушат над №ОО4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 381 (М+Н)'; ΐ удерж=1.47 мин.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): 7.32 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.30-7.24 (т, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 3.35-3.18 (т, 3Н), 3.05 (4, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.98 (4, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.46 (т, 1Н), 2.33 (т, 1Н), 2.07 (т, 2Н), 1.65-1.34 (т, 7Н), 0.88 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н).
1.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.772 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т^=397, 399 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 7.53 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.42 (44, 1=2.0, 8.4 Гц, 1Н), 6.83 (4, 1=8.4 Гц,
1Н), 3.27-3.37 (т, 6Н), 2.49-2.60 (т, 2Н), 2.00-2.10 (т, 2Н), 1.40-1.47 (т, 1Н), 1.52-1.69 (т, 5Н).
- 300 020875
Пример 377. Синтез соединения 440.
Из раствора, содержащего соединение 1А (19 мг, 0.126 ммоль) и соединение 1 (50 мг, 0.126 ммоль) в 1,4-диоксане (3.2 мл) и водный раствор С52СО3 (2 М, 1.5 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют ΡάΟ2(ΡΡΕ3)2 (5 мг, 0.006 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 35 мин. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐΟΑс=5:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает продукт соединение 440 (1.0 мг, 2%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.965 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=420 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.69 (т, 2Н), 7.52 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н),
7.24 (5, 1Н), 6.86 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 3.10-3.20 (т, 2Н), 2.98-3.10 (т, 1Н), 1.94-2.03 (т, 4Н), 1.591.77 (т, 5Н), 1.18 (т, 1Н).
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 373, исходя из соединения
1.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.923 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=429 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7.46 (άά, 1=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.0 Гц,
1Н), 7.03 (т, 4Н), 3.18 (т, 2Н), 3.11 (т, 2Н), 2.92-3.02 (т, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.42 (т, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 1.77 (т, 2Н), 1.40-1.50 (т, 2Н).
Пример 379. Синтез соединения 442.
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 377, с выходом 26%, исходя из соединений 1 и 1А.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.121 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=450 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 8.04 (5, 1Н), 7.98 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.74 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.66 (ΐ, 1=8.0
Гц, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.55 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.15 (т, 4Н), 3.41 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н), 3.06-3.16 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.48-3.61 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 1.55-1.66 (т, 2Н).
- 301 020875
К раствору (1к,4к)-6'-бром-4-метокси-1'-метилен-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-индена] (10.3 мг, 0.034 ммоль), Ι2 (20 мг, 0.104 ммоль) в ИСМ (2 мл) добавляют К8СЫ (16.5 мг, 0.17 ммоль), каталитическое количество тетрабутиламмоний хлорида и Н2О (0.1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и гасят с помощью 10% ЫаН8О3 и экстрагируют один раз с помощью ИСМ. Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт (1г,4г)-6'-бром-1'-(иодметил)-7-изотиоцианат-4-метокси-1',3'дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден], который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутиламин (5 мг, 7 мкл, 0.068 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 8 мг целевого продукта.
МС ЕЯ +νβ т/ζ 437 (М+Н)+.
Стадия 3.
Вышеупомянутый продукт в концентрированной НС1 (2 мл) кипятят в течение 60-90 мин. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью ЭА, нейтрализуют с помощью К2СО3, промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 1.7 мг соединения 443 и 3 мг соединения 444.
Соединение 443: МС Ε8I +νο т/ζ 367 (М+Н)'; ΐ удерж.= 1.07 мин.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): 7.70 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.25 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.05 (б, 1=12.4 Гц, 1Н), 3.64 (б, 1=12.4 Гц, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 3.03 (б, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.97 (б, 1=16.4 Гц, 1Н), 1.92 (т, 2Н), 1.64 (т, 2Н), 1.54-1.42 (т, 4Н).
Соединение 444: МС Ε8I +\'С т/ζ 381 (М+Н)'; ΐ удерж = 1.27 мин.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): 7.70 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.25 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.05 (б, 1=12.4 Гц, 1Н), 3.65 (б, 1=12.4 Гц, 1Н), 3.36 (к, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.02 (б, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.97 (б, 1=16.4 Гц, 1Н), 2.06 (т, 2Н), 1.67-1.62 (т, 2Н), 1.54-1.52 (т, 2Н), 1.40-1.33 (т, 2Н).
- 302 020875
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1А (3.0 г, 9.7 ммоль), ΚΡΝ (1.4 г, 21.5 ммоль) и (НН4)2СО3 (9.5 г, 98.9 ммоль) в формальдегиде (60 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед, затем экстрагируют с помощью смеси этилацетат:изопропанол=3:1 (200 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (200 млх2). Отделенный органический слой сушат над Να2δΟ4 и концентрируют в вакууме. Остаток промывают с помощью смеси растворителей петролейный эфир:этилацетат=10:1 (50 млх2), что дает соединение 1 (2.4 г, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета с чистотой 70% по ЖХ-МС, которое используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.69 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) тА=379.25 [М+Н]+.
Методика получения соединения 2.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1 (0.8 г, 1.41 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-иодэтана (1.5 г, 7.14 ммоль) и Κ2ΡΟ3 (1.0 г, 7.24 ммоль) в ДМФА (30 мл). Смесь нагревают при 80°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в рассол (100 мл). Смесь экстрагируют с помощью этилацетата (50 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 млх3). Отделенный органический слой сушат над Να2δΟ4 и концентрируют в вакууме, результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 20:1 до 3:1, что дает соединение 2 (0.60 г, 92%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.02 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=461.5 [М+Н]+.
Методика получения соединения 3.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 2 (0.20 г, 0.43 ммоль), реагента Лоуссона (0.20 г, 0.48 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают до 150°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (20 млх2). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 3 (0.15 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (0.15 г, 0.31 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляют ВН3-ТГФ (1 М в ТГФ, 20 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре. После добавления смесь перемешивают при кипячении в течение 72 ч. После охлаждения смесь осторожно гасят с помощью метанола (20 мл), затем кон- 303 020875 центрируют в вакууме и остаток растворяют в СН2С1 (50 мл). Смесь промывают по очереди с помощью 1Ν раствора №ЮН (10 мл) и рассолом (20 млx2). Отделенный органический слой сушат над Να280.4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=5:1, что дает соединение 4 (60 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 59% по ЖХ-МС, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.15 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=463.4 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (60 мг, 0.13 ммоль) в ΕΐОН (4 мл) добавляют NН3-Н2О (1 мл) и трет-бутил гидропероксид (0.20 г, 2.22 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Добавляют Н20 (20 мл) к остаток, и результирующую смесь экстрагируют с помощью этилацетата (содержащего 10% метанол) (20 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 млx2), сушат над Να280.1, отфильтровывают твердое вещество и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 5 с чистотой 76% (50 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.62 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=446.0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
Смесь соединения 5 (50 мг, 0.11 ммоль, чистота 76%), трет-бутил дикарбоната (48 мг, 0.22 ммоль) и ОМАР (27 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 6 (30 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 699-091-1В, ΐ удерж=2.06 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) тА=546.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 445.
Смесь соединения 6 (10 мг, 0.018 ммоль), 3-хлор-5-фторбензолбороновой кислоты (6 мг, 0.034 ммоль), С52С03 (2 М, 0.2 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (1 мг) в 1,4-диоксане (0.5 мл) в атмосфере азота перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ТСХ и затем препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 445 с чистотой 98% (3.4 мг, 38%).
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.55-7.65 (йй, 1=2.0, 6.0 Гц, 1Н), 7.50-7.55 (5, 1Н), 7.40-7.45 (5, 1Н), 7.35-7.40 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 4.25-4.30 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.20-4.25 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 4.10-4.20 (й, 1=10.4 Гц, 1Н), 3.80-3.90 (й, 1=10.0 Гц, 1Н), 3.20-3.25 (5, 3Н), 3.10-3.15 (т, 1Н), 2.95-3.05 (5, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 1.45-1.60 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 3Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.85 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=496.1 [М+Н]+.
Масс-спектр высокого разрешения: МС (Ε8Ι) ιη/ζ=496.1764 [М+Н]+.
Пример 382. Синтез соединения 446.
Смесь соединения 6 (10 мг, 0.018 ммоль) в смеси НС1/диоксан (2 мл, 4 М в диоксане) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 446 с чистотой 93% (1.1 мг, 14%).
Ή ЯМР (300 МГц): δ 7.45-7.55 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 1Н), 4.25-4.30 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.20-4.25 (й, 1=12.0 Гц, 1Н), 4.10-4.20 (й, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.75-3.85 (й, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.35-3.40 (5, 3Н), 3.10-3.25 (т, 1Н), 2.85-3.00 (5, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 1.45-1.60 (т, 3Н), 1.25-1.45 (т, 3Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=466.1 [М+Н]+.
- 304 020875
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрила (25.0 г, 82.7 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) по каплям через капельную воронку добавляют ЫНМОЗ (1.0 М в ТГФ, 91.0 мл, 91.0 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Спустя 1.5 ч по каплям через капельную воронку добавляют раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (18.1 г, 91.0 ммоль) в безводном ТГФ при -78°С в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч. 1Ν водный раствор НС1 (200 мл) осторожно добавляют через капельную воронку при -78°С. После чего реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x200 мл), сушат над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:ЕЮАс=от 50:1 до 10:1), что дает чистое соединение 10В (32.0 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 10.
герметизируемых трубок заполняют соединением 10В (3.2 г, 6.59 ммоль), ТГФ (10 мл) и ΐ-ВиОК (0.81 г, 7.25 ммоль) в каждую. Эти трубки нагревают при 70°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе параллельно. После охлаждения все реакции гасят путем добавления 10 мл Н2О в каждую из них, объединяют и отделяют, водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x100 мл), сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1, что дает соединение 10 (15.0 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 13.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 10 (3 г, 7.8 ммоль), КСN (1.02 г, 15 ммоль), (ХН4)2СО2СО3 (5.65 г, 58 ммоль) и формальдегид (30 мл) и смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед, затем фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x50 мл), сушат над №2ЗО4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс (от 10:1 до 3:1), что дает соединение 13 (0.7 г, 20%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8.20 (к, 1Н), 7.31 (4, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.40-1.97 (т, 8Н), 1.24-1.29 (к, 9Н).
- 305 020875
Методика получения соединения 14.
К раствору соединения 13 (400 мг, 0.88 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) добавляют реагент Лоуссона (393.2 мг, 0.97 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 14 (100 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.335 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=490 |М+№|'.
Методика получения соединения 15.
К раствору соединения 14 (50 мг, 0.11 ммоль) добавляют смесь НС1/диоксан (4.0 М, 2 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 15 (30 мг, 76%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.872 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=368 [М+Н]+.
Методика получения соединения 16.
К раствору соединения 15 (30 мг, 0.08 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют Ас2О (8.3 мг, 0.08 ммоль), Βί3Ν (16.4 мг, 0.16 ммоль) и ОМАР (0.09 мг, 0.008 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч, добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют с помощью СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Ма28О4 и концентрируют, что дает соединение 16 (25 мг, 75%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.097 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=410 [М+Н]+.
Методика получения соединения 17.
К раствору соединения 16 (25 мг, 0.06 ммоль) в ί.Ή3Τ’Ν (2 мл) добавляют К2СО3 (16.5 мг, 0.12 ммоль) и ΜеI (17.6 мг, 0.12 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и при 100°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 17 (20 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.097 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=410 [М+Н]+.
Методика получения соединения 447.
Раствор соединения 17 (20 мг, 0.046 ммоль), (ИНД (68 мг, 0.46 ммоль) в МН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 447 (8 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.41 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.15 (з, 1Н), 6.86 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 3.10 (з, 3Н), 2.17 (з, 3Н), 1.89-1.92 (т, 2Н), 1.62-1.79 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.410 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=407 [М+Н]+.
Методика получения соединения 448.
К раствору соединения 447 (7 мг, 0.017 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют 3цианофенилбороновую кислоту (3.78 мг, 0.025 ммоль), Сз2СО3 (2Ν, 0.2 мл) и Рб(РРЬ3)С12 (0.1 мг, 0.00017 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 447. Добавляют воду (2 мл) и смесь фильтруют через подушку из целита, затем промывают с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Ма28О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 448 (1.2 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.81 (з, 1Н), 7.55 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.51 (б, 1=8.8 Гц, 3Н), 7.23 (з, 1Н), 6.93 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.75-3.80 (т, 2Н), 3.38-3.47 (т, 2Н), 3.01 (з, 3Н), 2.0 (з, 3Н), 1.72-1.85 (т, 2Н), 1.421.56 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.558 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=430.2 [М+Н]+.
- 306 020875
Стадия 1. Получение 3-ацетил-6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона.
К суспензии 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (545.6 мг, 1.86 ммоль) и Ас2О (3 мл), которую перемешивают при комнатной температуре, по каплям добавляют ΒР3·Εΐ2О (1 мл). Цвет смеси становится темно-коричневым в течение нескольких минут. Реакционную смесь гасят смесью ледвода после перемешивания в течение ночи и перемешивают еще 1 ч перед тем, как разбавляют с помощью ЭА. Смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором NаΉСО3 и рассолом, сушат над безводным №ХО+ фильтруют и упаривают, что дает 580 мг коричневой пены. Коричневую пену растворяют в МеОН (6 мл). К полученному раствору добавляют раствор №ОАс (610 мг, 7.44 ммоль) в Н2О (1 мл). Смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении перед тем, как повторно растворяют в ЭА (60 мл). Результирующий раствор последовательно промывают с помощью Н2О и рассолом, сушат над безводным №^О4, фильтруют и упаривают, что дает темное масло, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 294.5 мг целевого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 335 (М+Н)'; ΐ удерж.=1.86 мин.
Стадия 2. Получение 6'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[б]изоксазол-5,2'-инден]-1'(3'Н)она и 6'-бром-3 -метил-6,7-дигидро-4Н-спиро [бензо [с]изоксазол-5,2'-инден] -1 '(3 'Н)-она.
Смесь 3-ацетил-6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (41.5 мг, 0.124 ммоль) и МН2ОН-НС1 (26 мг, 0.374 ммоль) и ΕΐОН/ТГФ (2/0.5 мл), загруженную в СЕМ микроволновую пробирку объемом 10 мл, нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. К этой смеси добавляют раствор 3-ацетил-6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (41.5 мг, 0.124 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) и МН2ОН-НС1 (45 мг, 0.647 ммоль). Смесь нагревают до 110°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Добавляют NаΉСО3 (158 мг, 1.88 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин, перед тем как фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 70 мг целевого продукта в виде смеси с соотношением, близким к 1:1.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 332 (М+Н)'; ΐ удерж=1.80 мин.
Стадия 3. Получение ^(5'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[с]изоксазол-5,2'-инден]3'(1'Н)-илиден)цианамида и ^(5'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[б]изоксазол-5,2'-инден]3'(1'Н) -илиден)цианамида.
К раствору 6'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[б]изоксазол-5,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'бром-3-метил-6,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[с]изоксазол-5,2'-инден]-1'(3'Н)-она (приблизительное соотношение 1:1) (70 мг, 0.21 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре по каплям добавляют ТЮ4 (1.0 М раствор в ЭСМ, 0.42 мл, 0.42 ммоль). Конечную желтую суспензию перемешивают в течение 1 ч, перед тем как добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мг, 105 мкл, 0.46 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, добавляют ТбС14 (1.0 М раствор в ЭСМ, 0.42 мл, 0.42 ммоль), а затем бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мг, 105 мкл, 0.46 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 16 ч перед тем, как гасят с помощью смеси лед-вода. Смесь перемешивают еще 30 мин и экстрагируют с помощью ЭСМ 3 раза, объединенные органические слои сушат над безводным №^О4, фильтруют и упаривают, что дает 76 мг сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 307 020875
МС Ε8I +уе т/ζ 356 (М+Н); 1 удерж.= 1.80 мин.
Стадия 4. Получение соединения 449.
К суспензии вышеупомянутого сырого продукта в Е1ОН (3 мл) добавляют раствор Νметилгидроксиламина (1.5 мл, полученного путем добавления 25 мас.% ЫаОМе в МеОН (72 мкл, 1.26 ммоль) к раствору МеЫНОН-НС1 (117 мг, 1.4 ммоль) в Е1ОН (10 мл), перемешиваясь в течение 5 мин). После перемешивания в течение ночи добавляют еще одну порцию Ν-метилгидроксиламина (1.5 мл) с последующим добавлением еще одной такой же порции Ν-метилгидроксиламина спустя 10 мин. Смесь перемешивают в течение ночи и упаривают досуха и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 80 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС Ε8I +уе т/ζ 403 (М-НН)+; 1 удерж = 1.27 мин.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.72 (т, 1Н), 7.60 (йй, 1=8.4 Гц, 1.6 Гц, 1Н), 7.24 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.37, 3.36, 3.35, 3.34 (1оиг 5, 1о1а1 3Н), 3.01-2.39 (т, 6Н), 2.29, 2.25, 2.17, 2.13 (четыре 5, суммарно 3Н), 2.30-1.87 (т, 2Н).
Пример 385. Синтез соединения 450.
К раствору трифторацетата соединения 1 (10 мг, 0.019 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (6 мг, 0.041 ммоль) и С52СО3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0.1 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл, добавляют РйС12(РРЬ3)2 (2 мг, 0.0028 ммоль), затем систему дегазируют путем вытеснения с помощью Ν2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. В связи низкой конверсией добавляют РйС12(РРЬ3)2 (2 мг, 0.0028 ммоль) и 3-цианофенилбороновую кислоту (6 мг, 0.041 ммоль) и нагревают при 110°С в течение еще 10 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 5.7 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС Ε8I +уе т/ζ 426 (М+Н)'; 1 удерж=1.45 мин.
Ή ЯМР (СШОН. 400 МГц): δ 8.04 и 8.01 (1оте 5, 1о1а1 1Н), 7.98 и 7.93 (Шо й, 1=8.0 Гц, 1о1а1 1Н), 7.85 и 7.84 (Шо 5, 1о1а1 1Н), 7.81-7.63 (т, 3Н), 7.44 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.36 и 3.35 (1оиг 5, 3Н), 3.102.45 (т, 6Н), 2.31, 2.26, 2.19 и 2.14 (1оиг 5, 3Н), 2.32-1.91 (т, 2Н).
Пример 386. Синтез соединения 451.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 385.
МС Ε8I +уе т/ζ 402 (М+Н)'; 1 удерж=1.07 мин.
Ή ЯМР (СШОН. 400 МГц): δ 9.20 (5, 1Н), 8.88-8.83 (т, 2Н), 8.12 (т, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.92 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.37 и 3.36 (1оиг 5, 3Н), 3.13-2.44 (т, 6Н), 2.30, 2.26, 2.19 и 2.14 (1оиг 5, 3Н), 2.34-1.93 (т, 2Н).
- 308 020875
Пример 387. Синтез соединения 452.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 385.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 436 (М+Н)'; ΐ удерж.=1.37 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.80 (5, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.82 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.48 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.36 и 3.35 (1оиг 5, 3Н), 3.11-2.45 (т, 6Н), 2.31, 2.26, 2.19 и 2.14 (1оиг 5, 3Н), 2.32-1.91 (т, 2Н).
Пример 388. Синтез соединения 453.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 385.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 453 (М+Н)'; ΐ удерж=1.74 мин.
Ή ЯМР (ΟΜΙλ 400 МГц): δ 7.82 (5, 1Н), 7.75 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.44-7.38 (т, 2Н), 7.22 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.36 и 3.35 (1оиг 5, 3Н), 3.09-2.45 (т, 6Н), 2.30, 2.26, 2.19 и 2.14 (1оиг 5, 3Н), 2.32-1.90 (т, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СО3ОО): δ -112.29, -112.83, -112.85, -112.88.
Смесь 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она (50 мг, 0.147 ммоль), К3РО4 (125 мг, 0.588 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (19 мг, 0.220 ммоль), трициклогексилфосфина (4.2 мг, 0.015 ммоль, 10 мол.%), толуола (3 мл), Н2О (0.15 мл) и Р4(ОАс)2 (3.4 ммоль, 0.0147 ммоль), загруженную в 10-мл СЕМ микроволновой реактор, заполняют Ν2. Смесь нагревают при 110°С в течение 70 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЭА и промывают Н2О и рассолом, сушат над безводным №ОО4, фильтруют и упаривают, что дает сырой продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки; МС ΕδΙ +уе т/ζ 303 (М+Н)'; ΐ удерж=2.30 мин.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного сырого продукта в безводном ОСМ (5 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре по каплям добавляют ТгС14 (1.0 М раствор в ОСМ, 0.42 мл, 0.42 ммоль). Конечную жел- 309 020875 тую суспензию перемешивают в течение 1 ч перед тем, как добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мг, 105 мкл, 0.46 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют ТЮ14 (1.0 М раствор в ОСМ, 0.65 мл, 0.65 ммоль), а затем бис-триметилсилилкарбодиимид (137 мг, 167 мкл, 0.735 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 16 ч перед тем, как гасят с помощью смеси лед-вода. Смесь перемешивают еще 30 мин и экстрагируют с помощью ОСМ 3 раза, объединенные органические слои сушат над безводным №-ьЗО+ фильтруют и упаривают, что дает требуемый сырой продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 327 (М+Н)'; ΐ удерж=2.29 мин.
Стадия 3.
К суспензии вышеупомянутого сырого продукта в ΕΐΟН (3 мл) добавляют раствор Νметилгидроксиламина (4.15 мл, полученный путем добавления 25 мас.% №ЮМе в МеОН (72 мкл, 1.26 ммоль) к раствору МеКНОН-НС1 (117 мг, 1.4 ммоль) в ΕΐΟН (10 мл) перемешиваемый в течение 5 мин). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь упаривают досуха и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 54 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС ΕδΙ +уе т/ζ 374 (М+Н)'; ΐ удерж=1.78 мин.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7.52 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.18-7.07 (т, 4Н), 3.22 (5, 3Н), 3.34-2.94 (т, 4Н), 2.81-2.64 (т, 2Н), 2.06-1.49 (т, 5Н), 1.05-0.95 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н).
Пример 390. Синтез соединения 455.
Стадия 1. 6'-Бром-5,7-дигидроспиро[циклопентаВДпиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он и 6'-бром2,4а,5,7 -тетрагидроспиро [циклопентаВДпиридазин-6,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он.
В микроволновую пробирку объемом 10 мл загружают 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]1'(3'Н)-он (0.3045 г, 1.16 ммоль), 1,2,4,5-тетразин (0.1120 г, 1.36 ммоль) и толуол (5 мл). Пробирку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ЗипРие™ Бгер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0657 г (18%) 6'-бром-5,7дигидроспиро[циклопентаЩпиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она, 0.0083 г (2%) 6'-бром-2,4а,5,7тетрагидроспиро[циклопентаВДпиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 0.0550 г (18%) восстановленного 6'бромспиро [циклопент[3]ен- 1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-она.
Для 6'-бром-5,7-дигидроспиро[циклопентаВДпиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она, ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.35 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 315, 317 (МН').
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 9.17 (5, 2Н), 7.59-7.55 (т, 2Н), 7.24 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.36 (ά, 1=17.9 Гц, 2Н), 3.13 (ά, 1=17.9 Гц, 2Н), 3.08 (5, 2Н).
’3С ЯМР (100 МГц, СО3ОП): δ 207.41, 152.76, 152.37, 148.80, 139.59, 137.86, 129.84, 128.04, 122.99, 57.87, 43.33, 42.33.
Для 6'-бром-2,4а,5,7-тетрагидроспиро[циклопентаВДпиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.41 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 317, 319 (МН').
- 310 020875
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 9.22 (т, 1Н), 9.14 (т, 1Н), 7.86-7.85 (т, 1Н), 7.74-7.71 (т, 1Н), 7.43 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.37-3.30 (т, 1Н), 2.95-2.71 (т, 4Н), 2.22-2.16 (т, 1Н), 1.90-1.84 (т, 1Н).
Стадия 2. 3-(1 '-Оксо -1',3 ',5,7-тетрагидроспиро [циклопента[с] пиридазин-6,2 '-инден] -6'ил)бензонитрил.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 6'-бром-5,7дигидроспиро[циклопентакс[й]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он (0.0600 г, 0.19 ммоль), 3цианофенилбороновую кислоту (0.1221 г, 0.83 ммоль), С52СО3 (0.2822 г, 0.87 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и РйС12(РРЬ3)2 (0.0360 г, 0.05 ммоль). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над №ь8О4 После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ЗипКге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10% >90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0386 г (60%) 3-(1 '-оксо-1 ',3',5,7 -тетрагидроспиро [циклопента[й]пиридазин-6,2'-инден] -6'-ил)бензонитрила.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 338 (МН+).
Стадия 3. Ю(5'-(3-цианофенил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[й]пиридазин-6,2'-инден]-3'(1'Н)илиден)цианамид.
К раствору 3-(1 '-оксо-1 ',3',5,7-тетрагидроспиро [циклопента[й]пиридазин-6,2'-инден] -6'ил)бензонитрила (0.0386 г, 0.11 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют 0.5 мл 1.0 М раствора ТЮ4 в СН2С12 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч к желтому раствору добавляют 0.4 мл бис(триметилсилил)карбодиимид. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над №ь8О.4 После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 362 (МН+).
Стадия 4. Соединение 455.
В колбу объемом 50 мл загружают 32 мл ЕЮН, 0.8452 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН), и 0.3707 г гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и 10 мл фильтрата добавляют к Ю(5'-(3-цианофенил))-5,7-дигидроспиро[циклопента[й]пиридазин-6,2'-инден]3'(1'Н-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипИге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10>90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 455 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.23 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 409 (МН+).
Ή ЯМР (СОЮ!), 400 МГц): δ 9.36 (т, 2Н), 8.03-7.48 (т, 7Н), 3.78 (й, 1=16 Гц, 1Н), 3.48 (й, 1=16 Гц, 1Н), 3.35-3.17 (т, 7Н).
- 311 020875
Пример 391. Синтез соединений 456 и 457.
Стадия 1. 6-Бром-2,2-ди(бут-3-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
К перемешиваемому раствору 6-бром-1-инданона (0.5330 г, 2.52 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют ЫаН (0.3380 г, 60% в минеральном масле, 8.45 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 4-иодбут-1-ен (1.3450 г, 7.39 ммоль), затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят 1Ν водным раствором НС1, экстрагируют с помощью этилацетата и сушат над №2δ04. После того как растворители упаривают, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.1304 г 6-бром-2,2-ди(бут-3-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.33 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 319, 321 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.84 (з, 1Н), 7.67 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 5.76-5.66 (т, 2Н), 4.94-4.87 (т, 4Н), 2.98 (з, 2Н), 1.98-1.63 (т, 8Н).
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 209.23, 151.43, 138.85, 137.85, 137.54, 127.94, 126.75, 121.55, 114.81, 52.87, 37.28, 36.58, 28.54.
Стадия 2. 6'-Бромспиро[циклогепт[4]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он и 6'-бромспиро[циклогепт[3]ен-1,2'инден] -1'(3'Н)-он.
К раствору 6-бром-2,2-ди(бут-3-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (0.1300 г, 0.41 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляют катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения [301224-40-8] (0.0308 г, 0.049 ммоль). Результирующую смесь нагревают при 120°С в атмосфере азота в течение 20 ч. После упаривания растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.1204 г (100%) смеси 6'-бромспиро[циклогепт[4]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'бромспиро[циклогепт[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она, что наблюдалось по 1Н ЯМР.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.25 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 291, 293 (МН+).
Стадия 3. 6'-Бром-5,6,8,9-теΊрагидроспиро[циклогепта[ά]пиридазин-7,2'-инден]-1'(3'Н)-он и 6'-бром5,7,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[ά]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он.
- 312 020875
В микроволновую пробирку объемом 10 мл загружают смесь 6'-бромспиро[циклогепт[4]ен-1,2'инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бромспиро[циклогепт[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (0.1204 г), полученную, как описано выше, 1,2,4,5-тетразину (0.0767 г, 0.93 ммоль) и толуолу (5 мл). Пробирку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (δπηΡίΓβ™ Ргер С18 ΟΒΌ™ 5 мкм 19х50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СΡ3СΟΟН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СΡзСΟΟН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.1646 г смесь 6'-бром-5,6,8,9тетрагадроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бром-5,7,8,9тетрагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она.
ЖХ-МС: ΐ удерж=6.21, 6.35 мин в 16-минутной хроматографии, ΐ удерж = 1.49 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 343, 345 (МН+).
Стадия 4. 3-(1'-Оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'-инден]-6'ил)бензонитрил и 3-(1-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-6,2'-инден]-6'ил)бензонитрил.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают смесь 6'-бром-5,6,8,9тетрагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бром-5,7,8,9тетрагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она (0.1646 г), полученную, как описано выше, 3-цианофенилбороновую кислоту (0.2530 г, 1.7 ммоль), Сз2СΟз (0.6177 г, 1.9 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и РбС12(РРй3)2 (0.0360 г, 0.05 ммоль). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН3С12 и сушат над Να2δΟ.4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (δυηΡίΐΐ™ Ргер С18 ΟΒΌ™ 5 мкм 19х50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СΡ3СΟΟН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СΡ3СΟΟН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0281 г 3-(1'-оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'-инден]-6'ил)бензонитрила и 0.0925 г 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-6,2'-инден]6'-ил)бензонитрила.
Для 3-(1'-оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.51 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 366 (МН).
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 9.35 (т, 2Н), 8.03-7.97 (т, 4Н), 7.75-7.63 (т, 3Н), 3.40-3.23 (т, 6Н), 2.01-1.85 (т, 4Н).
Для 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.54 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 366 (МН).
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 9.36 (т, 2Н), 7.99-7.89 (т, 3Н), 7.74-7.56 (т, 4Н), 3.45-2.89 (т, 6Н), 2.15-1.72 (т, 4Н).
Стадия 5. Получение соединения 456.
К раствору 3-(1'-оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (0.0281 г) в СН2С12 (5 мл) добавляют 0.5 мл 1.0 М раствора Т1С14 в СН2С12 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч к желтому раствору добавляют 0.4 мл бис-(триметилсилил)карбодиимида. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над Να2δΟ4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт (0.0830 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.51 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 390 (МН+).
В колбу объемом 50 мл загружают 33 мл ΕΐΟΚ 1.5833 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.6517 г гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и 12 мл фильтрата добавляют к Н-(5'-(3-цианофенил)-5,6,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-7,2'инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (διιηΡ^™ Ргер С18 ΟΒΌ™ 5 мкм 19х50 мм колонка, 10%^90% МеΟН/Н2Ο, 0.1% СΡ3СΟΟН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СΡ3СΟΟН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 456 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.09, 1.23 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 437 (МН+);
Ή ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 9.25 (т, 2Н), 8.04-7.50 (т, 7Н), 3.51-3.03 (т, 9Н), 2.25-1.75 (т, 4Н).
Стадия 6. Получение соединения 457.
К раствору 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[б]пиридазин-6,2'-инден]-6'ил)бензонитрила (0.0925 г) в СН2С12 (10 мл) добавляют 1.0 мл 1.0 М раствора ТЮ4 в СН2С12 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч добавляют 0.8 мл бис-(триметилсилил)карбодиимида к желтому раствору. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над Να2δΟ4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт (0.1630 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 313 020875
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.58 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 390 (МН+).
В колбу объемом 50 мл загружают 33 мл ΕΐΘ^ 1.5833 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.6517 г гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и 23 мл фильтрат добавляют к N-(5'-(3-цианофенил)-5,7,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[й]пиридазин-6,2'инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ ШтРпе™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 457 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.19, 1.25 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 437 (МН+).
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 9.25 (т, 2Н), 8.16-7.35 (т, 7Н), 3.63-1.62 (т, 13Н).
Смесь соединения 1 (1.5 г, 5.1 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (1.2 г, 7.7 ммоль), водного раствора Ск2СО3 (2 М, 20 мл) и Рй(РРЬ3)2С12 (0.15 г, 0.21 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере азота перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют Н2О (50 мл) при перемешивании. Смесь разделяют и водный слой экстрагируют с помощью этилацетата (100 млx2). Объединенные органические фракции промывают рассолом (50 млx2), сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 50:1 до 20:1, что дает соединение 2 (1.4 г, 87.5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.95-8.05 (й, 1Н, 1=5.2 Гц), 7.88-7.95 (к, 1Н), 7.80-7.88 (т, 2Н), 7.68-7.73 (й, 1Н, 1=7.6 Гц), 7.55-7.68 (т, 2Н), 3.30-3.35 (к, 2Н), 2.70-2.80 (т, 2Н), 2.45-2.55 (т, 2Н), 2.25-2.35 (т, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.96 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=316.1 [М+Н]+.
Стадия 2. Получение соединения 3.
К раствору соединения 2 в ТГФ (60 мл) по каплям добавляют ^^ΗΜ^δ (10 мл, 10 ммоль, 1.0 М в ТГФ) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и добавляют раствор РШТГ2 (3.2 г, 8.88 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение еще 2 ч и затем дают нагреться до температуры окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят с помощью рассола (50 мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (100 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над №ШО2, фильтруют и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 50:1 до 20:1, что дает соединение 3 (1.5 г, 78.9%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.85-7.95 (й, 1Н, 1=5.2 Гц), 7.80-7.85 (к, 1Н), 7.75-7.80 (т, 2Н), 7.60-7.65 (т, 1Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 7.20-7.35 (т, 1Н), 5.80-5.85 (т, 1Н), 3.05-3.15 (й, 1Н, 1=14.0 Гц), 2.90-3.00 (й, 1Н, 1=14.0 Гц), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.45-2.55 (т, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 1.60-1.70 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.30 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=448.1 [М+Н]+.
- 314 020875
Стадия 3. Получение соединения 4.
Смесь соединения 3 (0.70 г, 1.6 ммоль), диметиламина в ТГФ (40 мл, 80 ммоль, 1 М в ТГФ), Рб(ОАс)2 (0.011 г, 0.048 ммоль) и бррр (20 мг, 0.048 ммоль) перемешивают при 70°С в атмосфере СО (10 Ρ8Ι) в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и затем остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=от 100:1 до 50:1, что дает соединение 4 (0.43 г, выход: 72.9%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 8.20-8.25 (к, 1Н), 8.05-8.15 (т, 2Н), 7.95-8.00 (к, 1Н), 7.70-8.00 (б, 1Н, 1=7.6 Гц), 7.55-7.65 (т, 2Н), 5.75-5.85 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.10-3.20 (б, 1Н, 1=17.6 Гц), 2.90-3.00 (б, 1Н, 1=17.6 Гц), 2.70-2.80 (т, 6Н), 2.25-2.40 (т, 2Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 1.65-1.75 (т, 1Н), 1.50-1.60 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.90 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=371.1 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение соединения 5.
К раствору соединения 4 (50 мг, 0.13 ммоль) в безводном СН3С12 (3 мл) добавляют ИС14 (0.26 мл, 0.26 ммоль, 1 М в СН2С12) в атмосфере азота, смесь перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 15 мин, затем добавляют бис-(триметилсилил)карбодиимид (50 мг, 0.26 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл). Водный слой экстрагируют с помощью СН3С12 (20 млх2), объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает сырое соединение 5 (60 мг, сырой) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение соединения 458.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (13 мг, 0.15 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют МеОЫа (75 мг, 0.15 ммоль, 25 мас.% в МеОН), а затем соединение 5 (60 мг, 0.15 ммоль). После чего перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, завершение реакции определяют с помощью ЖХ-МС и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 458 (15 мг, выход 22.7%, на 2 стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.95-8.00 (к, 1Н), 7.90-7.95 (б, 1Н, 1=8.0 Гц), 7.70-7.75 (б, 1Н, 1=7.6 Гц), 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.55-7.60 (бб, 1Н, 1=4.0, 8.0 Гц), 5.80-5.90 (т, 1Н), 3.10-3.20 (т, 3Н), 3.05-3.10 (т, 3Н), 2.95-3.05 (т, 3Н), 2.75-2.85 (б, 1Н, 1=15.6 Гц), 2.45-2.55 (т, 1Н), 2.30-2.40 (т, 2Н), 1.95-2.10 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 2Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.55 мин в 3-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=442.2 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору ΐ-ВиОК (9.66 г, 86 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют ТокМю (толуолсульфонилметил изоцианид) (16.8 г, 86 ммоль) и соединение 1 (10 г, 86 ммоль) при -10°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток экстрагируют эфиром, экстракты промывают водой и сушат над Ыа28О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в МеОН (125 мл). К полученному раствору добавляют раствор натрия (3.9 г, 172 ммоль) в МеОН (250 мл) и затем смесь кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ЕЮАс=20:1), что дает соединение 2 (2 г, выход 23%).
- 315 020875
Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 400 МГц): δ 2.73-2.82 (т, 3Н), 2.48-2.52 (т, 2Н), 1.97-2.10 (т, 4Н).
Стадия 2. Получение соединения 3.
К раствору ЬЭЛ (6 мл, 10.8 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (15 мл) медленно добавляют раствор соединения 2 (690 мг, 5.4 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -60°С и реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 1 ч. К результирующей смеси добавляют раствор соединения 2А (1.83 г, 4.9 ммоль) в ТГФ (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч и затем гасят водой (15 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над №28О4 и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, что дает соединение 3 (372 мг, выход 24%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. Получение соединения 4.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 50 мл загружают соединение 3 (372 мг, 0.88 ммоль) и безводный ТГФ (15 мл) в атмосфере Ν2. Результирующий раствор перемешивают и охлаждают до -70°С, по каплям добавляют 1.3 М раствор ΐ-ВиЫ в гексане (1.36 мл, 1.76 ммоль, 2 экв.). Наблюдалось окрашивание в темно-красный цвет в процессе добавления. Реакцию перемешивают еще 1 ч после добавления. Реакцию гасят с помощью МеОН (0.1 мл) и затем с помощью 2 М водного раствора НС1 (2 мл). Результирующий раствор концентрируют для удаления органического растворителя. Остаток перемешивают в 0.5 М водном растворе НС1 (10 мл). Суспензию нагревают до кипения (масляная баня 105°С). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают с помощью Н2О. Собирают твердое вещество светло-желтого цвета и упаривают с МеОН дважды, чтобы удалить воду, что дает сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, что дает соединение 4 (150 мг, выход 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4. Получение соединения 5.
К раствору соединения 4 (80 мг, 0.27 ммоль) в СН2С12 (10 мл) прикапывают т-СРВА (186 мг, 1.08 ммоль), поддерживая температуру ниже 20°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают NаНСО3, экстрагируют с помощью СН2С12, сушат над №-ь8О4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (80 мг, 95%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.92 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 3.65-3.70 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.11 (т, 2Н), 2.97-3.01 (т, 2Н), 2.30 (т, 4Н).
Стадия 5. Получение соединения 6.
Смесь соединения 5 (100 мг, 0.3 ммоль), соединения 5А (89 мг, 0.6 ммоль), Сз2СО3 (2 М, 0.45 мл) и Р6(РРЬ3)2С12 (10 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ, что дает соединение 6 (40 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8.05 (т, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.72 (т, 3Н), 7.60 (т, 1Н), 3.69-3.75 (т, 2Н),
3.17 (т, 2Н), 3.01 (т, 2Н), 2.30 (т, 4Н).
Стадия 6. Получение соединения 7.
К раствору соединения 6 (40 мг, 0.11 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляют ТгС14 (0.22 мл, 0.22 ммоль) и смесь перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 10 мин. После реакции добавляют бистриметилсилилкарбодиимид (62 мг, 0.33 ммоль) и смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакцию гасят ледяной водой и экстрагируют с помощью СН2С12, органический слой промывают водой, рассолом, сушат и концентрируют, что дает продукт 7 (20 мг, 57%).
Стадия 7. Получение соединения 459.
К раствору гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (4.4 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют №ЮМе (10% в МеОН, 24.3 мг, 0.045 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют раствор соединения 7 (20 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (2 мл) к вышеуказанному раствор. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 459 (2 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СП3ОО, 400 МГц): δ 7.93 (т, 2Н), 7.70 (т, 4Н), 7.39 (6, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 3.20 (з, 3Н), 3.18 (т, 5Н), 2.56 (т, 1Н), 2.30 (т, 2Н), 1.72-1.77 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.989 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е81) ιη/ζ=423 [М+Н]+.
- 316 020875
Пример 394. Синтез соединения 460.
Методика получения соединения 2.
Раствор соединения 1 (6.3 г, 0.03 ммоль) в метаноле (60 мл) нагревают до 40°С, затем по каплям добавляют 3 мл концентрированной НС1, а затем изоамилнитрит (4.38 мл, 0.033 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают метанолом (2x25 мл), сушат в вакууме досуха, что дает соединение 2 (4.0 г, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ЭМ8О-Ф6, 400 МГц): δ 12.75 (к, 1Н), 7.87-7.89 (ФФ, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.83-7.85 (т, 1Н), 7.57-7.59 (Ф, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.71 (к, 2Н).
Методика получения соединения 3.
Раствор соединения 2 (2.5 г, 10.4 ммоль) в 1.2Ν водном растворе ЫаОН (10 мл) и воду (250 мл) охлаждают до 4°С, затем добавляют аммиак (3 мл), а затем 5% водный раствор ЫаС1О (40 мл). После добавления смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч, затем экстрагируют с помощью СН2С12 (3x125 мл). Объединенные органические фазы сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 3 (1.1 г, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.87 (к, 1Н), 7.61-7.63 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.25-7.27 (Ф, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.96 (к, 2Н).
Методика получения соединений 4 и 5.
К суспензии КЬ2(ОАс)4 (26 мг, 0.059 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляют соединение 3А (4.41 г,42.3 ммоль) при 20-25°С, затем по каплям добавляют раствор соединения 3 (1.0 г,4.23 ммоль) в толуоле (10 мл) к смеси в течение более 30 мин и перемешивают в течение еще 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфирПЮАс=от 50:1 до 30:1), что дает два изомера: соединение 4 (250 мг, 30%) и соединение 5 (600 мг, 64%).
Ή ЯМР соединение 4 (СПС13, 400 МГц): δ 7.78 (Ф, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.68-7.71 (ФФ, 1=2.0, 8.4 Гц, 1Н), 7.39-7.42 (Ф, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.21-7.31 (т, 5Н), 3.35-3.36 (Ф, 1=2.8 Гц, 2Н), 2.93-2.98 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 2.192.22 (т, 1Н), 1.76-1.80 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.43 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιπ/ζ=312.9 [М+Н]+.
Ή ЯМР соединение 5 (СПС13, 400 МГц): δ 7.94 (Ф, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.65-7.67 (ФФ, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.33-7.37 (ΐ, 1=7.2, 14.8 Гц, 2Н), 7.26-7.29 (т, 2Н), 7.14-7.16 (Ф, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.94-3.00 (т, 2Н), 2.73-2.77 (Ф, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.02-2.07 (т, 1Н), 1.74-1.77 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.36 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιπ/ζ=312.9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 4 (60 мг, 0.19 ммоль) в безводном СН2С12 (1 мл) добавляют раствор ТЮ14 (0.387 мл, 0.38 ммоль в СН2С12) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч добавляют бис-(триметилсилил)карбодиимид (70 мг, 0.38 ммоль), затем конечную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления льда (5 г), экстрагируют с помощью СН2С12 (10 мл). Отделенный органический слой сушат над Ыа28О4, филь- 317 020875 труют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 6 (70 мг, 42%) с чистотой 39%, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.505 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=336.9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 460.
К раствору МеХНОН-НС1 (17.4 мг, 0.208 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют МеО№ (10.3 мг, 0.187 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем по каплям добавляют раствор соединения 6 (60 мг, 0.19 ммоль) в метаноле (3 мл) при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 460 (2.7 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СЛОИ 400 МГц): δ 7.35-7.44 (т, 2Н), 7.21-7.31 (т, 2Н), 7.12-7.19 (т, 2Н), 7.05-7.07 (т, 1Н), 7.00-7.02 (т, 1Н), 2.99-3.33 (т, 3Н), 2.38-2.78 (т, 3Н), 1.45-1.51 (т, 1Н), 1.21-1.30 (т, 1Н).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.15 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=384.0 [М+Н]+.
Пример 395. Синтез соединения 461.
δ 7 461
Методика получения соединения 2.
К суспензии соединения 1 (545.6 мг, 1.86 ммоль) в Ас2О (3 мл) по каплям добавляют ВР3-Е12О (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и гасят при помощи ледяной воды. Смесь перемешивают еще 1 ч и экстрагируют с помощью этилацетата (25 мл), последовательно промывают Н2О (20 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и концентрируют, что дает сырое соединение 2 (600 мг, 84%) в виде пены светло-коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 3.
К раствору сырого соединения 2 (300 мг, 0.78 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют раствор №ОАс (305 мг, 3.72 ммоль) в Н2О (0.5 мл). Смесь нагревают при кипячении в течение 3 ч. МеОН удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс (10 мл), последовательно промывают Н2О (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и концентрируют досуха. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ЕЮАс=20:1), что дает соединение 3 (153 мг, 69%);
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.85 (к, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 7.27-7.29 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 2.87 (т, 2Н), 2.65 (т, 1Н), 2.48 (т, 2Н), 2.12 (т, 2Н), 2.10 (к, 3Н), 1.51 (т, 2Н).
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (153 мг, 0.46 ммоль) в смеси ЕЮН (10 мл) и ТГФ (2.5 мл) добавляют НН2ОН НС1 (95 мг, 1.37 ммоль). Смесь нагревают при кипячении в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ЕЮАс=10:1), что дает соединение 4 (100 мг, 66%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Методика получения соединения 5.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 4 (1.8 г, 5.4 ммоль), КСN (706 мг, 10.8 ммоль) и (ХН4)2СО3 (3.9 г, 40.5 ммоль) в формальдегиде (50 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (50 г). После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 (20 мл) результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (5x20 мл). Органический слой сушат над №2ЗО4 и
- 318 020875 концентрируют, что дает соединение 5 (1 г, 47%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 6.
Суспензию соединения 5 (400 мг, 0.99 ммоль) и реагента Лоуссона (402 мг, 0.99 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (15 мл) перемешивают при 150°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 6 (140 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (230 мг, 0.55 ммоль) в СН3СК (15 мл) добавляют К2СО3 (304 мг, 2.2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют МеI (155 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 7 (120 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 461.
Раствор соединения 7 (140 мг, 0.31 ммоль) и ΝΚ-Ι (362 мг, 2.5 ммоль) в Я^^ОН (5.0Ν, 5 мл) перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют СН2С12 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 461 (80 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.882 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=414, 417 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.52-7.53 (4, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.26 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 3.29 (5, 3Н), 2.81 (т, 3Н), 2.53 (т, 1Н), 2.34 (т, 1Н), 2.22 (т, 2Н), 2.17 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н).
Пример 396. Синтез соединения 462.
К раствору соединения 461 (20 мг, 0.047 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют соединение 8А (15 мг, 0.10 ммоль) и водный раствор С52СО3 (2 М, 0.072 мл, 0.14 ммоль), удаляют кислород путем барботирования потока азота. Затем добавляют Р4С12(РРЬ3)2 (50 мг, 0.071 ммоль), реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 462 (4.1 мг, 19%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.08 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=438.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.934 (5, 1Н), 7.85-7.87 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.61-7.63 (4, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.51-7.54 (ΐ, 1=8.0, Гц, 2Н), 7.35-7.40 (ΐ, 1=8.0, 10.6 Гц, 1Н), 3.21-3.29 (т, 1Н), 3.12-3.15 (5, 3Н), 2.67-2.80 (т, 3Н), 2.46-2.50 (4, 1=13.2, 1Н), 2.23-2.31 (ΐ, 1=18.4, 15.6 Гц, 1Н), 2.10-2.18 (ΐ, 1=15.6, 18.8 Гц, 2Н), 1.912.07 (т, 2Н), 1.73-1.91 (т, 1Н).
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (20 мг, 0.05 ммоль) связывается с соединением 8Ό (16.8 мг, 0.097 ммоль), что дает соединение 463 (2.5 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.036 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=464 [МН+].
Ή ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.61-7.64 (т, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.38 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.38 (4, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.11-7.15 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 3.12-3.15 (5, 3Н), 2.71-2.76 (т, 3Н), 2.45-2.50 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 2.15 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.85 (т, 1Н).
- 319 020875
Пример 398. Синтез соединения 464.
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 8С (12 мг, 0.096 ммоль), что дает соединение 464 (2.8 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.757 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=414 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 8.66 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.40 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 2.99 (5, 3Н), 2.66 (т, 4Н), 2.18 (т, 3Н), 1.98 (т, 2Н), 1.67 (т, 1Н).
Пример 399. Синтез соединения 465.
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 8Ό (11.3 мг, 0.072 ммоль), что дает соединение 465 (11 мг, 50%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.021 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=447 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.65-7.63 (т, 2Н), 7.57-7.54 (т, 2Н), 7.45-7.38 (т, 2Н), 7.34 (й, 1=8.0
Гц, 1Н), 3.36-3.32 (т, 1Н), 3.23 (5, 3Н), 2.88-2.75 (т, 3Н), 2.54 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.23 (т, 2Н), 2.14-2.09 (т, 2Н), 1.98-1.83 (т, 1Н).
Пример 400. Синтез соединения 466.
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (30 мг, 0.072 ммоль) связывается с соединением 1А (23 мг, 0.144 ммоль), что дает соединение 466 (1.5 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.921 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=448.0 [М+Н]-.
Ή ЯМР (СШИХ 400 МГц): δ 8.50 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 2.89 (т, 3Н), 2.58 (т, 1Н), 2.15-2.38 (т, 1Н), 1.88-2.03 (т, 4Н), 1.59 (т, 1Н).
- 320 020875
Методика получения соединения 5.
Соединение 4 (500 мг, 1.5 ммоль) растворяют в Εΐ3Ν (10 мл) и Εΐ2ΝΉ (2 мл) добавляют Рй(РРЬ3)2С12 (150 мг) и Си! (142.5 мг) в атмосфере азота. Соединение 8Е (1 мл) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют, продувая током Ν2 еще один раз, реакцию нагревают при 50°С в течение 12 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ (гексан:ЕЮАс=2:1), что дает соединение 5 (262 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 6.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 5 (262 мг, 0.83 ммоль), КСЫ (107 мг, 1.65 ммоль), (ИН4)2СО3 (594 мг, 6.19 ммоль) и формальдегид (20 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления с помощью концентрированного раствора НС1 до рН 1 смесь фильтруют и твердое вещество растворяют в СН2С12 (500 мл). Органический слой промывают водой (2x200 мл), сушат над Νπ2δ04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12:МеОН=50:1), что дает соединение 5 (178 мг, 55%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Методика получения соединения 7.
Раствор соединения 5 (100 мг, 0.26 ммоль) и реагент Лоуссона (104 мг, 0.26 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревают при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ЕЮАс=20:1), что дает соединение 7 (30 мг, 38%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (70 мг, 0.17 ммоль) в СН3СЫ (2 мл) добавляют К2С03 (96 мг, 0.69 ммоль) и МеI (48 мг, 0.34 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 8 (38 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 467.
Раствор соединения 7 (38 мг, 0.088 ммоль) и ΝΉ4Ι (102 мг, 0.70 ммоль) в растворе ЫН3/ЕЮН (2 мл, 0.5Ν) нагревают при 120 °С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме, к остатку добавляют СН2С12 (20 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 467 (3.1 мг, 8.8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.979 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=401 [М+Н]+.
Ή ЯМР (Ο;01λ 400 МГц): δ 7.24 (т, 3Н), 3.20 (т, 3Н), 2.94 (т, 1Н), 2.74 (т, 3Н), 2.63 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 2.25 (т, 2Н), 2.00 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.40 (т, 1Н), 1.18 (т, 1Н), 0.74 (т, 2Н), 0.63 (т, 2Н).
Пример 402. Синтез соединения 468.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (100 мг, 0.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют ТгС14 (0.6 мл, 1.0 М в СН2С12, 0.6 ммоль) и смесь взаимодействует в микроволновой печи при 50°С в течение 10 мин. После к реакции добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (168 мг, 0.9 ммоль) и смесь взаимодействует в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакцию гасят путем добавления ледяной воды и экстрагируют с помощью СН2С12, органический слой промывают водой, рассолом, сушат и концентрируют, что дает продукт 5 (104 мг, 97%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 6.
К раствору МеИН0Н.НС1 (24.4 мг, 0.29 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют Ыа0Ме (10 мас.% в МеОН, 141 мг, 0.26 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем к раствору соединения 5 (104 мг, 0.29 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляют вышеуказанный раствор. Затем конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем раствор концентрируют и остаток очищают препа- 321 020875 ративной ТСХ, что дает соединение 6 (80 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 468.
Соединение 6 (40 мг, 0.1 ммоль) растворяют в Е1^ (3 мл) и Е12ЯН (1 мл) в атмосфере азота добавляют Рй(РРЬ3)2С12 (5 мг) и СШ (5 мг). Соединение 6А (0.5 мл) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют, продувая током Ν2 еще один раз, реакцию нагревают при 50°С в течение 12 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 468 (1.9 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=0.994 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=389 [М+Н]+.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.15-7.17 (й, 1=5.6 Гц, 2Н), 7.00-7.02 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.73 (т, 2Н), 2.55 (т, 3Н), 2.20 (т, 5Н), 1.74 (т, 1Н), 1.37 (т, 1Н), 0.82 (т, 2Н), 0.64 (т, 2Н).
К раствору соединения 3 (140 мг, 0.42 ммоль) в безводном Е1ОН (5 мл) добавляют СН3МНМН2 (95 мг, 2.09 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (Е1ОАс), что дает соединение 4 (42 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (42 мг, 0.12 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют Т1С14 (115 мг, 0.61 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе, затем добавляют Ν,Ν'-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (168 мг, 0.36 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливают на лед (20 г) и экстрагируют с помощью дихлорметана (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x30 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (Е1ОАс), что дает соединение 5 (10 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 469.
К раствору соединения 5 (10 мг, 0.027 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют МеЯНОН-НС1 (2.3 мг, 0.027 ммоль) и раствор МеО№ (10 мас.% в МеОН, 13.5 мг, 0.025 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 469 (10 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 1 удерж=0.851 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=418 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.60-7.48 (т, 2Н), 7.16 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.73 (т, 3Н), 2.20-3.15 (т,
3Н), 2.88-2.63 (т, 3Н), 2.60-2.56 (т, 3Н), 2.18-1.94 (т, 4Н), 1.81-1.80 (т, 1Н).
Пример 404. Синтез соединения 470.
К раствору соединения 469 (20 мг, 0.048 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты (12.6 мг, 0.072 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют РйС12(РРЬ3)2 (6.7 мг, 0.009 ммоль) и С52СО3 (2Ν, 0.048 мл, 0.096 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе в атмосфере азота, затем разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают рассолом (2x50 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препара- 322 020875 тивной ВЭЖХ, что дает соединение 470 (11 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.983 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=466 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.61-7.58 (т, 2Н), 7.47 (к, 1Н), 7.35-7.29 (т, 2Н), 7.19 (б, 1=7.2 Гц, 1Н),
3.74-3.66 (т, 3Н), 3.14-3.06 (т, 3Н), 2.92-2.73 (т, 2Н), 2.69-2.59 (т, 3Н), 2.16-2.03 (т, 4Н), 1.84-1.81 (т, 1Н), 1.27-1.25 (т, 1Н).
Пример 405. Синтез соединения 471.
471
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (7.0 г, 24.1 ммоль) в толуоле (600 мл) добавляют катализатор Граббса первого поколения (2.98 г, 3.62 ммоль) и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс=100:1), что дает соединение 2 (5.21 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.464 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=263.0 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.83 (к, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 5.66 (к, 2Н), 3.06 (к, 2Н), 2.84 (б, 1=14.8 Гц, 2Н), 2.29 (б, 1=14.8 Гц, 2Н).
Методика получения соединения 3.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 2 (2 г, 7.6 ммоль), КСЫ (988 мг, 15.2 ммоль) и (ЯН4)О2СО3 (5.8 г, 60.8 ммоль), добавляют формальдегид (60 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной НС1 (50 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2х150 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, что дает соединение 3 (2.2 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (600 мг, 1.8 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) добавляют реагент Лоуссона (800 мг, 2.97 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс=5:1), что дает соединение 4 (410 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (300 мг, 0.86 ммоль) в СН3СЫ (15 мл) добавляют соединение К2СО3 (478 мг, 3.44 ммоль) и МеI (488 мг, 3.44 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и затем при 100°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=15:1), что дает соединение 5 (240 мг, 71%).
Методика получения соединения 5А.
К раствору соединения 5 (420 мг, 1.11 ммоль) в ЯН3/ЕЮН (10 мл) добавляют ΝΉ4Ι (1.13 г, 7.80 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. Раствор концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1), что дает соединение 5А (399 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.054 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=346.0 [М+Н]+.
- 323 020875 'ΐΐ ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7.43 (т, 1Н), 7.12 (к, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 5.09 (т, 2Н), 3.31 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.07 (к, 3Н), 2.82 (б, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.53-2.36 (т, 2Н), 2.27 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н).
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5А (100 мг, 0.29 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) добавляют соединение 7 (52 мг, 0.636 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 150°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. Раствор концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=8:1), что дает соединение 6 (30 мг, 26%) в виде твердого вещества красного цвета.
Методика получения соединения 471.
К Рб(РРЬ3)2С12 (10 мг, 0.14 ммоль) в колбу объемом 10 мл в атмосфере азота последовательно добавляют соединение 6 (30 мг, 0.075 ммоль), 1,4-диоксан (1 мл), Ск2СО3 (2Ν, 0.1 мл) и соединение 6А (22 мг, 0.15 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере азота в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 471 (3.1 мг, 10%).
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.978 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=421.0 [М+Н]+.
'ΐ I ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 9.10 (б, 1=15.6 Гц, 2Н), 7.98 (к, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.67 (т, 2Н), 7.56 (т, 2Н), 7.43 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.43 (т, 1Н), 3.26 (т, 2Н), 3.16 (к, 3Н), 3.02 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 2.58 (т, 1Н).
Пример 406. Синтез соединения 472.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (477 мг, 1.8 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляют ТЮ4 (1 М в СН2С12, 3.6 мл, 3.6 ммоль) при комнатной температуре. После смесь перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 15 мин, добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (1.17 мл, 5.4 ммоль) и смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 25 мин. ТСХ показала завершение реакции, смесь выливают в воду со льдом (10 мл) и экстрагируют с помощью СН2С12 (15 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над №ХО+ концентрируют, что дает соединение 5 (400 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения 6.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 5 (400 мг, 1.39 ммоль), КСN (362 мг, 5.57 ммоль) в ΕΐОН (4 мл) и Н2О (4 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед (10 г) и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают водой (10 млx2) и СН2С12 (10 млx2), сушат при пониженном давлении, что дает соединение 6 (440 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.219 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=333, 335 [М+Н]+.
'ΐ I ЯМР (^ΜδО, 400 МГц): δ 10.82 (т, 1Н), 8.52 (б, 1=27.2 Гц, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 5.78 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.61 (т, 4Н), 2.23 (т, 2Н).
Методика получения соединения 7А.
Суспензию соединения 6 (100 мг, 0.3 ммоль) и реагента Лоуссона (121 мг, 0.3 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОΛс=3:1), что дает соединение 7А (70 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 8В.
К раствору соединения 7А (70 мг, 0.2 ммоль) в СН3СИ (2 мл) добавляют К2СО3 (110 мг, 0.8 ммоль).
- 324 020875
После перемешивания в течение 5 мин ΜеI (56.5 мг, 0.4 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОАс=5:1), что дает соединение 8В (60 мг, 79%).
Методика получения соединения 472.
Раствор соединения 8В (30 мг, 0.08 ммоль) и Ν44Ι (92 мг, 0.64 ммоль) в ХЩЖЮН (5.0Ν, 2 мл) нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотная), что дает соединение 472 (1.8 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.077 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=348, 350 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.51 (йй, 1=1.6 Гц, 4 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.06 (й, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.81 (к, 2Н), 2.91 (т, 2Н), 2.87 (к, 3Н), 2.61 (т, 2Н), 2.44 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н).
Пример 407. Синтез соединения 473.
К раствору соединения 76 (7.38 мг, 0.02 ммоль) в пиридине добавляют уксусный ангидрид (5 капель). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, гасят с помощью МеОН, и очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 474 (8.3 мг, 80%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.84 мин 3-минутный метод, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.28 (т, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 3.32 (к, 3Н), 3.20-3.08 (т, 6Н), 2.28 (к, 3Н), 2.04-1.98 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.56-1.20 (т, 6Н), 0.84 (т, 2Н), 0.64 (т, 2Н).
Соединение 1 растворяют в ЭСМ (1 мл) и обрабатывают с помощью ТРА (1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, очищают с помощью ВЭЖХ, что дает соединение 76 (5.7 мг) в виде трифторацетата, наряду с соединением 476 (5.0 мг, трифторацетат) в качестве побочного продукта.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.17 мин 3-минутный метод, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=396 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.28 (т, 2Н), 7.04 (к, 1Н), 6.38 (к, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 3.32 (к, 3Н), 3.203.04 (т, 6Н), 2.76-2.38 (т, 2Н), 2.10-1.80 (т, 4Н), 1.48-1.24 (т, 6Н).
Соединение 76 (5 мг) очищают на хиральной ВЭЖХ, а затем на обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 478 (1.53 мг) в виде трифторацетата ΐ удерж.=37.86 мин (АЭН колонка, элюируют с помощью 80% гексан/ΕΐОΗ с 0.1% диэтиламина, скорость потока 4 мл/мин); ЖХ-МС: МС (ΕδΙ) ιη/ζ=378 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.32 (т, 2Н), 7.18 (к, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.20-3.12 (т, 6Н), 2.06-1.96 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.44-1.24 (т, 6Н), 0.84 (т, 2Н), 0.68 (т, 2Н), и соединение 477 (1.64 мг) в виде трифторацетата ΐ удерж.=42.76 мин (АЭН колонка, элюируют с помощью 80% гексан/ΕΐОΗ с 0.1% диэтиламина, скорость потока 4 мл/мин); ЖХ-МС: МС (ΕδΙ) ιη/ζ=378 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.34 (т, 2Н), 7.18 (к, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.20-3.10 (т, 6Н), 2.06-1.96 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.44-1.24 (т, 6Н), 0.84 (т, 2Н), 0.66 (т, 2Н).
- 325 020875
Пример 410. Синтез соединения 488-518 и 592-604.
МюгозогЬ 1з: Колонка: Уапап МюгозогЬ 100 С18, 30 х 4.6 мм
УФ-Детектирование: 210 - 380 нм
Элюент А: Вода (0.15 % ТРА), Элюент В: Ацетонитрил Градиент: Время (минут) % Элюент В Поток мл/минут
0.00 5 3.5
0.18 5 3.5
2.00 98 3.5
2.20 98 3.5
2.30 5 3.5
2.50 5 3.5
М1сгозогЬ 4а МеОН: Колонка: Уапап МюгозогЬ 100 С18,30 х 4.6 мм УФ-Детектирование: 210 - 380 нм Элюент А: Вода (0.13 % ТРА), Элюент В: Метанол
Градиент: Время (минут) % Элюент В Поток мл/минут
0.00 5 2.4
0.35 5 2.4
3.95 100 2.4
4.45 100 2.4
4.55 5 2.4
4.90 5 2.4
МюгозогЬ 7з МеОН: Колонка: Уапап МсгозогЬ С18, 20 х 4.6 мм УФ-Детектирование: 210 - 380 нм Элюент А; Вода (0.13 % ТРА), Элюент В: Метанол
Градиент: Время (минут) % Элюент В Поток мл/минут
0.00 5 5.2
0.25 5 5.2
1.90 100 5.2
2.05 100 5.2
2.15 5 5.2
2.25 5 5.2
А. Соединение 504.
Стадия 1. 6-(4-Метоксибензилокси)индан-1-он
4-Метоксибензилхлорид (9.19 мл, 67.5 ммоль) добавляют к смесь 6-гидрокси-1-инданона (10 г, 67.5 ммоль) и карбоната калия (14 г, 101 ммоль) в 15 мл ДМФА. Смесь реагирует при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой отделяют и растворители удаляют упариванием. Остаток растворяют в ОСМ и фильтруют через
- 326 020875 слой активированной основной окиси алюминия. 6-(4-Метоксибензилокси)индан-1-он (18 г, 99%) получают после упаривания фильтрата. Вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (метод: Мюго5ОгЬ 15), 1 удерж =1-46 мин; Масс.: (М+Н)+=269.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение 1 Исходное соединение 2 Продукт МС тк |миГ ВЭЖХ Метод 1уд мин
1.1.1 Соединение 505 Стадия 1 Υ Мен 289 М|сгобО1Ъ Ь 1.55
1.12 соединение 4.1Л сГ‘ 427 МнлтаогЬ Ь 1.75
из /У'-,.--'·-, 1. / о а· 239 МгсговогЪ 15 1.52
Соединение 504. Стадия 2.
6-(4-Метоксибензилокси)индан-1-он (13.5 г 95%, 47.8 ммоль) смешивают с метилакрилатом (17.33 мл, 191 ммоль) и нагревают до 60°С. Порциями добавляют фторид калия (60% на алюминии, АЫпсй, 22.2 г, 382 ммоль). Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют целит. Смесь промывают с помощью ИСМ (200 мл). Упаривают, что дает сырой продукт, соединение 504, стадия 2 (14.8 г, 70%). Вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (метод: Мюго5ОгЬ 15) ΐ удерж=1-55 мм, Масс. (М+Н)+=441.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 2, получают следующие соединения.
Νο. Исходное соединение Продукт МСт/ζΙΜ+ΗΓ ВЭЖХ Метод 1Уд. мня
12.1 соединение 518 Стадия 1 Άά?: Г 4 о 421 МкговогЬ 1в 1.46
Соединение 504. Стадия 3.
3,7-Диметилоктан-3-олят калия (14 4 г, 36 7 ммоль, 50% в гептане, БА8Р) в толуоле (50 мл) нагревают до кипения в атмосфере азота, добавляют соединение 504, стадия 2 (14.7 г, 33.4 ммоль) в толуоле (50 мл). Смесь кипятят в течение 12 ч. Растворители упаривают и сырой продукт, соединение 504, стадия
- 327 020875
3, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ (метод: МюгокогЬ 1к) ΐ удерж.=1 69 мм, Масс. (М+Н)+=409.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 3, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт МС'тй|МШ]+ ВЭЖХ Метод ^удерж. МИН
13.1 1.2.1 О. / V О / 389 МкгоздгЬ I» 1.58
Соединение 504. Стадия 4.
К соединению 504, стадия 3 (2.78 г) в МеОН (20 мл) добавляют 4 М водный раствор ЫаОН (7.0 мл, 28.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 70°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат, что дает соединение 504, стадия 4 (1.2 г, 50%).
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 1к) ΐ удерж.= 1.49 мин; Масс.: (М+Н)+=351.
Соединение 504. Стадия 5.
Боргидрид натрия (1.1 г, 29.2 ммоль) добавляют порциями в течение периода более чем 1 ч к соединению 504, стадия 4 (10.2 г) в ТГФ (70 мл) при -78°С. Спустя 1 ч смесь нагревают до 4°С и перемешивают в течение 12 ч. Ацетон (13.7 мл) добавляют. Спустя 15 мин смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой отделяют и растворители упаривают, что дает соединение 504, стадия 5 (8.0 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вещество, содержащее диастериомерный спирт в качестве минорной примеси.
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 1к) ΐ удерж.= 1.50 мин; Масс.: (М+Н)+=353.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 5, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт МС [мжГ ВЭЖХ Метод ^удерж. МИН
1.5.1 0 >0 Вк / он 295/297 (Вт) МгсгозогЬ 1$ 131
1.5.2 23.1 °·*αΚ 323 МкгокогЬ 4к МеОН 3.22
1.53 23.1.1 323 МгсгозогЬ 4з МеОН 331
Соединение 504. Стадия 6.
- 328 020875
Метилиодид (5.71 мл, 90.8 ммоль) добавляют к соединению 504, стадия 5 (8 г, 22.7 ммоль) в ДМФА (70 мл) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (60% в минеральном масле, 4.54 г, 114 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и 2 ч при 40°С. Метанол добавляют (1 мл). Реакцию разбавляют водой и экстрагируют с помощью ИСМ. Органический слой отделяют и растворители упаривают. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает соединение 504, стадия 6 (4.5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: МюгокогЬ 1к) ΐ удерж.=1.77 мин; Масс.: (М+Н)+=367.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 6, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединеннее Продукт М5 т/ζ [Μ+нГ ВЭЖХ Метод 1удерж МИН
1.6.1 ТхУг- ОН Р 309/31 1(Вг) М1СГ№ОГЬ Ь 1.55
1.62 1.5.2 337 МкговогЪ 4$ МеОН 3.45
Соединение 504. Стадия 7.
Соединение 504, стадия 6 (96 мг, 0.26 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (2 мл) и упаривают досуха. Остаток растворяют в ацетонитриле (6 мл) и добавляют фторид цезия (160 мг, 1.05 ммоль) и 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.24 мл, 1.05 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение 13 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой отделяют. Упаривание дает соединение 504, стадия 7. Толуол добавляют (2 мл) и упаривают досуха, чтобы удалить следы воды. Оставшееся вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (метод: МюгокогЬ 1к) ΐ удерж.=1.70 мин; Масс.: (М+Н)+=391.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 7, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт МСш/ζ [М+Н|+ ВЭЖХ Метод 1удерж МИН
1.7.1 1.1.1 ХХо 313 1УБсго8ОгЬ Ь 1.59
1.7.2 1.13 361 МкговогЬ 45 МеОН 3.51
- 329 020875
Соединение 504. Стадия 8.
,ΟΗ
Ρ
Смесь гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (43 мг, 0.51 ммоль) в безводном ΕΐΟН (2 мл) обрабатывают с помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0.46 ммоль) и добавляют к смеси соединения 504, стадия 7 (100 мг, 0.26 ммоль) в безводном ΕΐΟН (2 мл). Смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЭА. Растворители упаривают и остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТТА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт соединение 504 (21 мг, 12%).
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15): ΐ удерж.=1.33/1.39 мин; Масс.: (М+Н)+=438.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 8, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 тк |МШ] ВЭЖХ Метод (удерж МИН
|мш/
Соединение 516 1.7.2 Η,Ν Г' ί] : ,Α ,τ ' 408 МкпвогЬ 4.ч МеОН 2.82/ 3.08
Соединение 594 32.3.2 428 ЛФсговотЪ 4® МеОН 3.20
Соединение 595 32.3.3 V „хгсйа. 428 УИсгояогЬ 4® МеОН 2.88/ 3.19
Соединение 596 32.3.4 436 МгсгоэогЪ 4® МеОН 3.0» 3.29
Соединение 597 32.3.5 422 МкпюогЬ Ь МеОН 1.42/ 1.50
Соединение 601 32.3.6 466 МкговогЬ 4® МеОН 2.94/ 3.19
- 330 020875
В. Соединение 488.
Соединение 488.
Стадия 1. 3-[6-Бром-2-(2-метоксикарбонилэтил)-1-оксоиндан-2-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир.
К 6-бром-1-инданону (25 г, 0.12 моль) в диоксане (150 мл) добавляют ΤπΙοη В (2.48 мл, 6.3 ммоль) и гидрохинон (5 мг, 0.05 ммоль). После перемешивания смесь в течение 10 мин при 50°С добавляют метилакрилат (21.5 мл, 0.24 моль) в 50 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°С и 14 ч при комнатной температуре. Затем 2 М раствор метилакрилата добавляют и реакцию перемешивают в течение 1 ч при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют с помощью ЭА и растворители упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (340 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50), что дает 3-[6-бром-2-(2-метоксикарбонилэтил)-1-оксоиндан-2-ил]пропионовой кисоты метиловый эфир (38 г, 84%).
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 45 Ме0Н), ΐ удерж=3.18 мин; Масс.: (М+Н)+=383/385 (Вг).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/ζ рм+нГ ВЭЖХ Метод МИН
2.1.1 1.1.3 411 МюгомиЪ 4» МеОН 3.36
Соединение 488. Стадия 2.
200 мл толуола, который содержит 2.5 г (108 ммоль) натрия, нагревают до кипения. В атмосфере азота добавляют 3-[6-бром-2-(2-метоксикарбонилэтил)-1-оксоиндан-2-ил]пропионовой кислоты метиловы эфир (соединение 504, стадия 1) (38 г, 99.3 ммоль) в 200 мл толуола. Реакцию кипятят в течение 14 ч и добавляют 0.5 г натрия. Спустя 2.5 ч кипячения смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0.5 М водный раствор НС1 (400 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЭА и органический слой упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (340 г силикагель, градиент СН/ЭА от 100:0 до 70:30), что дает соединение 488, стадия 2 (17 г, 49%).
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 45 Ме0Н), ΐ удерж=3.54 мин; Масс.: (М+Н)+=351/353 (Вг).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 2, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/. |м+пг ВЭЖХ Метод 4удерж, МИН
2.2.1 2.1.1 379 М1сго8огЬ 45 МеОН 3.66
- 331 020875
Соединение 488. Стадия 3.
К соединению 488, стадия 2 (17.1 г, 48.7 ммоль) в МеОН (170 мл) добавляют 1 М водный раствор №ОН (200 мл, 200 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 120°С. Реакцию охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и МеОН и сушат, что дает соединение 488, стадия 3 (12.6 г, 81%).
ВЭЖХ (метод: МюгозогЬ 4з МеОН), ΐ удерж=2.98 мин; Масс.: (М+Н)+=293/395 (Вг).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 3, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 тЬ рувнГ ВЭЖХ Метод {удерж мин
23.1 2.2.1 321 ДЕсгозогЬ 4$ МеОН 3.23
Соединение 488. Стадия 4.
К соединению 1.6.1 (300 мг, 0.97 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляют Р6С126ррГ (72 мг, 0.1 ммоль) и (циклогексил)метилцинка-бромид (9.6 мл, 4.8 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 1.5 ч при 50°С. Затем реакцию разбавляют с помощью ИСМ и добавляют воду. Слои разделяют, и органический слой промывают рассолом и водным раствором хлорида аммония. Органический слой упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (50 г силикагеля, градиент ПЭ/ЭА от 100:0 до 70:30), что дает соединение 488, стадия 4 (213 мг, 67%).
ВЭЖХ (метод: М1сгозогЬ 1з), ΐ удерж=1.99 мин; Масс.: (М+Н)+=327.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 4, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт МС ш/2 [м+нГ ВЭЖХ Метод {удерж МИН
2.4.1 ΒΓ-Ζη'·-----' ;? 272 МйэтвогЫк 1.65
- 332 020875
2.43. 2Г, -''Ш Вг ! 287 МкгокогЫя 1.74
2АЗ АЭ Вг Л Л / 335 МгсгтеогЬЬ 1.75
2.4.4 Вг >х 301 МюпюогЫв 1.88
2.4.5 Л Вг 1 О АПС 273 МкговогЫз 1.78/1.81
Х4.6 Вг >··Ό _/ \ 301 МкговогЬ Тв 1.84
2.4.7 Вг У °\ 287 АФстовогЫв 1.91
2.4.8 А Вг 299 МйятеогЫя 1.93
2.4.9 Вг 1 Η 325 МкгоеогЫз 1.97
2.4.10 ч 8Г 331 МюговогЬ 78 1.38
Соединение 488. Стадия 5.
Смесь соединения 488, стадия 4 (210 мг, 0.64 ммоль) и хлорид титана(ГУ) (1Ν в ОСМ) (1.29 мл, 1.29 ммоль) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 1,3-бис(триметилсилил)карбодиимид (0.48 мл, 2.07 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой упаривают и сырой продукт, соединение 488, стадия 5, используют на следующей стадии.
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15) ΐ удерж.= 1.99 мин; Масс.: (М+Н)+=351.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 5, получают следующие соединения:
- 333 020875
Νο. Исходное соединение Продукт МЗ η4ζ ри+пГ ВЭЖХ Метод (удерж МИН
2.5.1 2.4.1 X N // Ц-Хул 297 МктгаогЪ Ιί* 1.70
2.5.2 2.4.2 ί И 0 311 МкговогЬ к 1.77
2.53 2.43 ΟΜγΧ 359 МкговогЬ к 1.78
2.5.4 2.4.4 325 МкговогЬ к 1.89
- 334 020875
2.5.5 2.4.5 1 л / (ЭХ но\ 297 МкпюогЬ к 1Л1ЛЛЗ
2.5.6 2.4.6 ч >°х 325 МкговдгЬ 1я 1.87
2.5.7 Соединение 502 стадия 1 ч Соз •**0 283 МкговогЬ к 1.72
2.5.8 2.4.7 ч гсЭ /Л 311 МкговогЪ к 1.92
2.5.9 2.4.8 N.. г._ ГШ/ ОХ и 323 МкговогЬ к 1.97
2.5.10 2.4.9 ч „ л л ? ΤΌχ УО / \ 325 МкгокогЬ к 1.97
2,5.11 Соединение 517 Стадия 2 N .. П< > Д \Х' V —ζ он 361 МкговогЬ к 1.54
2.5.12 Соединение 518 Стадия 3 Ν, $: Ρ Ρ N Эл 371 МиэтовогЬ к 1.66
2.5.13 Соединение 602 Стадия > ч (Эл 343 МкгюогЬ к 1.60
- 335 020875
2.5.14 Соединение 603 Стадия 2 341 МкгокогЬ Ь 1.68
2.5.15 Соединение 602 Стадия 2 355 МкгозотЪ Ϊ8 1.55
2.5.16 Соединение 504 Стадия 6 391 МкгозогЬ Ь 1.67
Соединение 488. Стадия 6.
Смесь Ν-метилгидроксиламина (35 мг, 0.42 ммоль) в Е1ОН (2 мл) обрабатывают с помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле) (16.8 мг, 0.42 ммоль) и добавляют к смеси соединения 488, стадия 5 (73 мг, 0.21 ммоль) в Е1ОН (2 мл). Реакцию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЭА. Растворители упаривают и остаток очищают с помощью МРЬС (10 г силикагель, СН/ЕЕ от 100:0 до 50:50), что дает целевой продукт соединение 488 (43 мг, 52%) (метод: Мюго5огЪ 75 МеОН) 1 удерж.=1.52/1.65 мин; Масс.: (М+Н)+=398.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 6, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/ζ [МЕНТ ВЭЖХ Метод МИН
Соединение 489 2.5.1 НЛ / 297 МкгозогЪ Ь 1.27/ 1.36
Соединение 490 2.5.2 Ν. Л 297 М1сгазогЬ к 1.34/ 1.44
С. Соединение 491.
Соединение 491. Стадия 1.
Соединение 2.5.2 (155 мг, 0.5 ммоль), цианид калия (65 мг, 1 ммоль) и карбонат аммония (336 мг, 3.5 ммоль) в Е1ОН (1.5 мл) и воде (1.5 мл) перемешивают в течение 14 ч при 75°С в герметичной трубке. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой промывают
- 336 020875 рассолом и упаривают. Сырой продукт, соединение 491, стадия 1, используют на следующей стадии. ВЭЖХ (метод: М1сгозогЬ 1з), ΐ удерж.=138 мин; Масс.: (М+Н)+=357.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 1, получают следующие соединения:
Να. Исходное Продукт М8 т/ζ ВЭЖХ Метод йдарж.
соединение [МШ{' МИН
3.1.1 Соединение 504 Стадия 7 437 МспвосЬ к 1.33
3.1.2 Соединение 488 Стадия 5 397 МспвосЬ к 1.66
3.13 2.5.1 Уй 343 МклтеогЬ Ϊ5 1.30
3.1.4 2.5.3 405 Мспво)Ь к 1.44
3.1.5 2.5.4 Уй 371 .МсговогЬ к 1.58
3.1.6 2.5.5 1 Н 343 МслкотЬ к 134/ 137
3.1.7 2.5.6 у« 371 МспвюЬ к 1.55
3.1.8 2.5.7 Уй 329 МсновотЬ к 137
3.1.9 2.5.8 0 м 357 МспвогЬ к 1.47
- 337 020875
3.1.10 2.5.9 410 МекяогЬ Ь 1.47
3.1.11 2.5.10 371 МсюнгЬ Ь 1.51
3.1.12 2.5.13 О АЖ/ 389 МспмогЬ к 1.19
3.1.13 2.5.14 «Η. 387 МкпюогЬ Ь 1.28
3.1.14 2.5.15 401 МотеогЬ & 1.15
3.1.15 2.5.16 437 Μαιβιώ Ь 1.42
Соединение 491. Стадия 2.
Соединение 491, стадия 1 (155 мг, 0.3 ммоль, чистота: 72%), 2-иодпропан (35 мкл, 0.35 ммоль) и К2СО3 (49 мг, 0.35 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 0.02 мл 2-иодпропана и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакцию разбавляют с помощью ЭСМ и экстрагируют водой. Органический слой упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (10 г силикагель, градиент СН/ЭА от 100:0 до 70:30), что дает соединение 491, стадия 2 (89 мг, 71%).
ВЭЖХ (метод: МюгокогЬ 1к), ΐ удерж.=1.64 мин; Масс.: (М+Н)'=399.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 2, получают следующие соединения:
- 338 020875
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/ζ {М+«Г ВЭЖХ Метод 1удерж, МИН
3.2.1 3.1.1 ι V- 479 МктовогЬ 1я 1.54
3.2.2 3.1.2 СГСЙОл 439 МкхокогЬ к 1.99
3.2.3 3.1.3 385 МкгокотЬ к 1.57
3.2.4 3.1.4 Γί 447 МкхтаогЬ Ь 1.80
3.2.5 3.1.5 413 ЬБсговотЬ к 1.88
- 339 020875
3.2.6 3.1.6 νί 385 МкпжогЬ 18 1.66/ 1.68
3.2.7 3.1.7 У 1 ны.1=о 429 МлсгсбогЪ 18 2.03
3.2.8 3.1.8 у к ΗΝ ко ХЙСХ 371 МкгокогЬ к 1.59
3.2.9 3.1.9 /χδο 399 МюговогЬ Ь. 1.77
3.2.10 3.1.10 л Ύ 411 МкговогЬ к 1.77
3.2.11 3.1.11 уф ПЙОл 413 МнэтаогЬ к 1.79
3.2.12 33.15 \ 0 Xм 1 N ф=0 ,/’·'·../ '''ν·Ό„.Λ ι~~~~\ 'Х-Х-У \_/ \ 503 МкпжогЬ к 1.93
- 340 020875
3.2.13 33.15 5 У СУ ''С'' ·’ / ' N >° \ У'О \_/ \ 443 МкпкогЬ I» 2.08
3.2.14 33.15 χ\ Л/ч / ч N ! 1 Ч. Λζ-χ. / ~у= 443 МюгозогЬ к 1.72/ 1.83
у /
3.2.15 32.4.1 х< «ζ XX Ό-ν 435 М|СГО5ОгЬ к 1.56
3.2.16 3.1.12 X 453 МгсговогЬ 78 130
3.2.17 3.1.13 X ХН 451 МкгобогЬ к 1.50
3.2.18 3.1.14 СЪ > у ΧΖΧ 465 МюгозогЬ 75 1.28
Соединение 491. Стадия 3.
Соединение 491, стадия 2 (88 мг, 0.22 ммоль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (178.6 мг, 0.44 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивают в течение 1 ч при 130°С в микроволновой печи. Затем дополнительно добавляют (178.6 мг, 0.44 ммоль) 2,4-бис-(4-метоксифенил)[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид и смесь перемешивают в течение 1 ч в тех же условиях. Растворитель упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 60:40, что дает соединение 491, стадия 3 (66 мг, 72%).
ВЭЖХ (метод: М1сгозогЪ 1з), ΐ удерж=1.81 мин; Масс.: (М+Н)+=415.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 3, получают следующие соединения:
- 341 020875
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/ζ [№Нр ВЭЖХ Метод 1удерж. МИН
3.3.1 1.1.2 ^ТХХЗ·'0 443 МкгозогЬ 18 1.94
3.3.2 3.2.2 445 М|СГ08ОГЬ Ϊ8 2.13
3.3.3 3.2.3 Жн 401 М|СГО8ОгЬ Ϊ8 1.74
3.3.4 3.2.4 463 МкгозогЬ к 1.96
3.3.5 3.2.5 ν У- 429 М|СГО8ОгЬ 1я 2.05
3.3.6 3.2.6 401 МкговогЪ к 1.85/ 1.88
3.3.7 3.2.7 у. 412 ЛИсгозогЬ 18 1.59
- 342 020875
3.3.8 3.2.8 уЛ 387 МюгозогЬ 1$ 1.78
3.3.9 3.2.9 гсйь 415 М1СГО5ОгЬ Ь 1.92
3.3.10 3.2.10 427 УПсго^огЬ Ь 1.93
3.3.11 3.2.11 429 М1сгозогЬ 1$ 1.97
3.3.12 Соединение 510 Стадия 5 465 МюгозогЬ 1з 1.80
3.3.13 Соединение 511 Стадия 1 451 МюгозогЬ 1з 1.87
3.3.14 Соединение 512 Стадии 1 469 МюгозогЬ 1з 1.91
3.3.15 3.1.7 У-й 387 МюгозогЬ 7« МеОН 1.51
Соединение 599 Соединение 599 Стадия2 431 М1сгом>гЬ 1з 1.88
Соединение 600 39.2.1 \έο-γ 461 М|Сго.зогЬ 1$ 1.76
Соединение 602 3.2.16 •''''лээЬл 469 МюгозогЬ 15 1.56
Соединение 603 3.2.17 467 МюгозогЬ 18 1.64
Соединение 604 3.2.18 481 МюгозогЬ 1з 1.55
- 343 020875
Соединение 491. Стадия 4.
Соединение 491, стадия 3 (65 мг, 0.16 ммоль) и трет-бутил гидропероксид (6 М в декане, 0.55 мл, 3.30 ммоль) и 5 мл аммиака в метаноле (7 М) перемешивают в течение 3 дня. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью МРЬС (10 г силикагеля градиент: ЭСМ/Мс0Н от 100:0 до 90:10), что дает соединение 491, стадия 4 (22 мг, 35%).
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 75 Ме0Н) ΐ удерж.= 1.55 мин; Масс.: (М+Н)+=398.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 4, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт Μδ т/ζ [М«Г ВЭЖХ Метод ^удерж. МИН
Соединение 598 32.5.2 ήλ. 434 МнпвогЬ 1$ 1.41
С. Соединение 505.
Соединение 505. Стадия 1.
Соединение 504, стадия 6 (900 мг, 2.46 ммоль) добавляют к смеси ОСМ (5 мл), ТРА (5 мл), воды (0.050 мл) и триизопропилсилана (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Растворители упаривают и остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт, соединение 505, стадия 1 (300 мг, 50%) в виде масла.
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15): ΐ удерж=1.12 мин; Масс.: (М+Н)+=247.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 505, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М5 т/ζ [№«Г ВЭЖХ Метод {удерж МИН
4.1.1 3.2.1 Н°Т$50 359 МктобогЪ Ь 1.25
Соединение 505. Стадия 2.
- 344 020875
Смесь гидрохлорида Ν-метилгидроксиламина (77 мг, 0.92 ммоль) в безводном ΕΐОН (3 мл) обрабатывают с помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле, 34 мг, 0.86 ммоль) и добавляют к смеси соединения 1.7.1 (120 мг) в безводном ΕΐОН (3 мл). Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЭА. Растворители упаривают и остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол). Свободное основание получали путем растворения в ОСМ и экстракции с помощью водного раствора карбоната калия. Отделение органического слоя и упаривание растворителей, дает целевой продукт, соединение 505 (5 мг, 5%), в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15): ΐ удерж=1.27/1.34 мин; Масс.: (М+Н)'=360.
Е. Соединение 506.
Соединение 506. Стадия 1
Соединение 3.3.1 (260 мг) смешивают с аммиаком (7 М в МеОН, 2 мл) и третбутилгидропероксидом (5.5 М в нонане, 0.49 мл, 2.70 ммоль) и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. ОСМ и Ыа^2О3 (10% в воде) добавляют. Органический слой отделяют и растворители упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт соединение 506 (25 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15) ΐ удерж = 1.56 мин; Масс.: (М+Н)'=426.
Р. Соединение 492.
Соединение 492. Стадия 1.
Продукт получают аналогично соединению 505 стадия 2 из соединения 2.5.3. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает продукт в виде трифторацетата соединения 492 в виде твердого вещества белого цвета (101 мг, 80%).
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15) ΐ удерж=1.38/1.47 мин, Масс.: (М+Н)'=406.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 492, стадия 1, получают следующие соединения:
- 345 020875
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/ζ [М+Ир ВЭЖХ Метод (удерж МИН
Соединение 493 2.5.4 «Л / П> й 'Л 372 МсгобогЬ к 1.43/ 1.54
Соединение 497 2.5.5 Х&х- 'Л 344 МктовогЬ к 131/ 139
Соединение 501 2.5.6 у/ 'Л 372 ЗВегояогЬ 1$ 1.40/ 1.51
Соединение 502 2.5.7 'Л 330 МктовогЬ к 1.23/ 132
Соединение 517 2.5.11 η « 408 МктовогЬ к 1.18/ 1.26
Соединение 518 2.5.12 418 МктовогЬ к 1.28
Соединение 502. Стадия 1.
К соединению 1.6.1 (300 мг, 0.97 ммоль) и Р4С124рр! (70 мг, 0.096 ммоль) в диоксане (10 мл) при 0°С диэтилцинк в гексане (1 М, 2.00 мл, 2.00 ммоль) добавляют в атмосфере аргона. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Смесь очищают с помощью МРЬС (25 г силикагель, градиент СН/ЭА от 100:0 до 60:40), что дает соединение 502, стадия 1 (197 мг, 79%).
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 1к), ΐ удерж=1.69 мин; Масс.: (М+Н)+=259.
С. Соединение 492.
Соединение 3.3.2 (50 мг, 0.11 ммоль) смешивают с аммиаком (7 М в МеОН, 3 мл) и третбутилгидропероксидом (6 М в декане, 0.38 мл, 2.28 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 дней при
- 346 020875 комнатной температуре. Растворители упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт соединение 495 (30 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15) ΐ удерж.= 1.71 мин; Масс.: (М+Н)+=438.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 495, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т& [м+нГ ВЭЖХ Метод (удерж. МИН
Соединение 494 3.3.3 -У, -А. 384 МсгокогЬ 15 1.43
Соединение 496 3.3.4 446 АФсгобогЬ к 1.58
Соединение 503 3.3.5 уЛ- 412 М1сговогЬ к 1.62
Соединение 499 33.6 384 й/ВстобогЬ 75 1.47
Соединение 498 3.3.7 412 МмжовогЪ 18 1.59
Соединение 500 3.3.8 370 МсговогЬ к 1.37
Соединение 508 3.3.9 /Х&л ”Л“ 398 МкпюогЬ 78 1.52
Соединение 507 33.10 АЙН- 410 МипжогЬ к 1.54
Соединение 509 33.11 ну У- 412 МнгокогЬ 78 1.53
- 347 020875
Соединение 510 3.3.12 -ЛсйЬ-у·'-1- 448 ЗИсговогЬ 1$ 1.43
Соединение 511 3.3.13 434 АФспюогЬ 78 1.48
Соединение 512 3.3.14 452 МкгозогЪ 78 1.53
Соединение 510. Стадия 1.
Реакцию разделяют между 7 микроволновыми сосудами (20 мл). К соединению 488, стадия 3 (4.99 г, 16.7 ммоль) в 61 мл диоксана добавляют 3-метоксифенилбороновую кислоту (3.05 г, 20.0 ммоль), раствор №-ьСО3 (2 М раствор в воде, 25 мл, 51.8 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П). Аргон барботируют через смесь в течение 1 мин, и сосуды со смесью нагревают в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Содержание флаконов объединяют и смесь концентрируют. Остаток смешивают с ОСМ, фильтруют через силикагель и фильтрат промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и рассолом. Органическую фазу сушат и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью МРЬС (340 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 1:0 до 1:1, 90 мин). Продукт растворяют в ОСМ и промывают водным раствором №ЮН. Органический слой упаривают, что дает продукт, соединение 510, стадия 1 (3.25 г, 61%) ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15), 1 удерж=1.51 мин; Масс.: (М+Н)+=321.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 510, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М5 |М+НН ВЭЖХ Метод ^удерж. МКН
23.1.1 Соединение 488 стадия 3 321 МкгобогЬ 4я МеОН 3.21
Соединение 510. Стадия 2.
К смеси безводного хлорида железа(Ш) 15.2 мг (0.094 ммоль) и соединения 510, стадия 1 (600 мг, 1.87 ммоль) в АСN (20 мл) последовательно добавляют изопропокситриметилсилан (1.66 мл, 9.36 ммоль) и триэтилсилан (1.05 мл, 6.56 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивают 14 ч. Добавляют 50 мг хлорида железа(Ш) и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют с помощью фосфатного буфера (рН 7) и экстрагируют с помощью ОСМ. Смесь упаривают и сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ (С18, элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: ΑΟΝ). Собирают первый элюируемый диастереомер. Сублимационная сушка дает продукт, соединение 510, стадия 2, в виде белого порошка.
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15), 1 удерж=1.95 мин; Масс.: (М+Н)+=365.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 510, стадия 2, получают сле- 348 020875 дующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 [МЖ]+ ВЭЖХ Метод Ндерж, МИН
23.2.1 23.1.1 351 МкгаьогЬ Ь МеОН 1.88
Соединение 510. Стадия 3.
К соединению 510, стадия 2 (300 мг, 0.82 ммоль) в сухом ОСМ (3 мл) добавляют хлорид титанаОУ) (1Ν в ОСМ, 1.73 мл, 1.73 ммоль). Смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.67 мл, 2.88 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой упаривают, что дает продукт, соединение 510, стадия 3, в виде твердого вещества белого цвета (310 мг, 97%).
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 1к), ΐ удерж.=1.96 мин; Масс.: (М+Н)+=389.
Соединение 510. Стадия 4.
Соединение 510, стадия 3 (247 мг, 0.64 ммоль), цианид калия (82.7 мг, 1.27 ммоль) и карбонат аммония (428 мг, 4.45 ммоль) в ΕΐОН (1.0 мл) и воде (1.0 мл) перемешивают в течение 14 ч при 75°С в герметичной трубке. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой упаривают. Сырой продукт упаривают и очищают с помощью МРЬС (25 г силикагель, градиент: ЭСМ/МеОН от 100:0 до 93:3). Продукт, соединение 510, стадия 4, получают в виде твердого вещества белого цвета (150 мг, 54%).
ВЭЖХ (метод: МюгокогЬ 1к), ΐ
Соединение 510. Стадия 5.
Соединение 510, стадия 4 (150 мг, 0.35 ммоль), метилиодид (24 мкл, 0.38 ммоль) и К2СО3 (105 мг, 0.76 ммоль) в АСЫ (5 мл) смешивают и перемешивают в микроволновой печи в течение 20 мин при 100°С. Реакцию разбавляют с помощью ОСМ и воды и смесь экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт, соединение 510, стадия 5 (150 мг, 97%).
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 1к), ΐ удерж=1.63 мин; Масс.: (М+Н)+=449.
Соединение 511. Стадия 1.
- 349 020875
Соединение 511, стадия 1, получают из 3.1.7 (87%, 167 мг, 0.40 ммоль) аналогично соединению 510, стадия 2. Используют вместо 2-иодпропана 2-бром-1,1-дифторэтан (63 мг, 0.44 ммоль), чтобы получить 173 мг (95%) соединения 511, стадия 1, в виде бесцветной смолы.
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 7к), ΐ удерж=1.57 мин; Масс.: (М+Н)'=435.
Соединение 512. Стадия 1.
Соединение 512, стадия 1, получают из 3.1.7 (87% 167 мг, 0.40 ммоль) аналогично соединению 491, стадия 2. Используя вместо 2-иодпропана 2,2,2-трифторэтилтрифторметилсульфонат (63 мкл, 0.44 ммоль), чтобы получить 165 мг (93%) соединения 512, стадия 1, в виде бесцветной смолы.
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 7к), ΐ удерж=1.61 мин; Масс.: (М+Н)'=453.
Н. Соединение 513.
Продукт 3.2.12 (152 мг, 0.3 ммоль) и иодид аммония (350 мг, 2.41 ммоль) в аммиаке (2 М в ЕЮН, 6.0 мл, 17.3 ммоль) перемешивают в течение 2 ч при 120°С в микроволновой печи. Растворители упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает продукт в виде трифторацетата соединения 513 в виде твердого вещества белого цвета (98.8 мг, 60%).
ВЭЖХ (метод: М1сгокогЬ 1к) ΐ удерж = 1.52 мин, Масс.: (М+Н)'=428.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 513, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт МВ т/ζ [МШГ ВЭЖХ Метод МИН
Соединение 514 3.2.13 •А/ 398 МнлтаогЬ 78 МеОН 1.50
Соединение 515 3.2.14 О М / / он Д ,Ν.·Λ° ХХ''-·' \ 384 МнэтОбогЬ 78 МеОН 1.48
Ι. Соединение 517.
- 350 020875
Соединение 517. Стадия 1.
Соединение 488, стадия 3 (1.5 г, 5.12 ммоль), 3-метоксифенилбороновую кислоту (930 мг, 6.12 ммоль), РйСРйррГ (200 мг, 0.27 ммоль) и карбоната калия (2 М раствор в воде, 7.65 мл, 15.3 ммоль) в диоксане (18 мл) и МеОН (6 мл) перемешивают в течение 30 мин при 140°С в микроволновой печи. Растворители упаривают. К остатку добавляют ΌΟΜ. Органический слой промывают с помощью раствора хлорида аммония и рассолом. Ό0Μ упаривают. Сырой продукт очищают с помощью МРЬС (100 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50). Продукт, соединение 517, стадия 1, получают в виде твердого вещества (1.39 г, 85%).
ВЭЖХ (метод: МютокотЬ 1δ), 1удерж=1.53 мин; Масс.: (М+Н)+=321.
Соединение 517. Стадия 2.
К соединению 517, стадия 1 (1.39 г, 4.34 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляют метилмагний хлорид (3 М, 1.6 мл, 4.8 ммоль) в ТГФ. После перемешивания в течение 1.5 ч при - 78°С смесь нагревают до комнатной температуры. Реакцию охлаждают до 0°С и добавляют метилмагний хлорид (1 мл). Реакцию гасят с помощью хлорида аммония раствора и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой промывают рассолом и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают с помощью МРЬС (120 г силикагель, градиент: ОСМ/МеОН от 100:0 до 95:5) и затем с помощью МРЬС (120 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50). Собирают первый элюированный стереоизомер. Продукт, соединение 517, стадия 2, получают в виде твердого вещества (1.39 г, 85%).
ВЭЖХ (метод: МютокотЬ 1§), 1удерж=1.48 мин; Масс.: (М+Н)+=337.
1. Соединение 518.
ОН
5-Фтор-6-гидроксииндан-1-он (7.50 г, 45.1 ммоль) и К2СО3 (17.0 г, 123 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивают в течение 10 мин при 80°С. Затем добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (10.7 г, 46.1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 мин при 80°С. Добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой отделяют и растворители упаривают, что дает соединение 518, стадия 1 (10.4 г, 93%).
К соединению 1.3.1 (28.5 г) в диоксане (80 мл) добавляют 4 М водный раствор НС1 (50 мл). Смесь перемешивают в течение 14 ч при 120°С. Растворители упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт, соединение 518, стадия 2 (4.8 г).
ВЭЖХ (метод: МютокотЬ 1§), 1удерж=1.49 мин; Масс.: (М+Н)+=331.
Соединение 518. Стадия 3.
К соединению 518, стадия 2 (1.30 г, 3.94 ммоль) и хлориду железа (31.9 мг, 0.20 ммоль) в безводном
-351 020875 ацетонитриле (50 мл) добавляют метокситриметилсилан (5.43 мл, 39.4 ммоль) и триэтилсилан (6.29 мл, 39.4 ммоль). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Растворители упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: ацетонитрил), что дает целевой продукт, соединение 518, стадия 3, (610 мг, 45%) в виде ранее элюируемого диастереомера.
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15) ΐ удерж.=1.64 мин; Масс.: (М+Н)'=347.
К. Соединение 592.
Соединение 592. Стадия 1.
К 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-ону (1.00 г, 3.23 ммоль) в смеси диоксан/вода (1:1, 10 мл) добавляют гидроксид калия (1.05 г, 18.7 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (150 мг, 0.16 ммоль) и ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6тетраметилбифенил-2-ил)фосфан (280 мг, 0.58 ммоль). Смесь перемешивают в микроволновой печи в течение 10 мин при 140°С. Смесь разбавляют с помощью ЭА и 1 М раствора НС1 и экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (100 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 40:60 более 70 мин). Продукт, соединение 592, стадия 1, получают в виде смолы желтого цвета (660 мг, 83%).
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 75 МеОН), ΐ удерж=1.16 мин; Масс. (М+Н)+ 247.
Соединение 592. Стадия 2.
Смешивают соединение 592, стадия 1 (275 мг, 1.12 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (330 мг, 2.25 ммоль, ацетат меди(П) (17.3 мг, 0.095 ммоль) и молекулярные сита (4 А, 1.0 г) в ОСМ (7 мл), затем добавляют пиридин (442 мкл, 5.58 ммоль) и аргон барботируют через смесь. Смесь перемешивают в герметичной трубке в течение 14 ч при комнатной температуре. Трубку открывают и добавляют 17 мг ацетата меди(П). Сосуд снова закрывают и перемешивают 14 ч при комнатной температуре. Затем его снова открывают и перемешивают с осушительным патроном в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 270 мг 3-цианофенилбороновой кислоты, 17 мг ацетата меди(П) и 440 мкл пиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадок отделяют, фильтрат разбавляют с помощью ОСМ, насыщенного раствора МаНСО3 и рассола. Органический слой отделяют и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают с помощью МРЬС (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50 более 50 мин), что дает соединение 592, стадия 2 (197 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15), ΐ удерж=1.65 мин; Масс. (М+Н)+ 348.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 2, получают следующие соединения:
- 352 020875
Νο. Исходное соединение 1 Исходное соединение 2 Продукт Μδ т/ζ [Μ+нГ ВЭЖХ Метод {ударж мин
ЗХХ1 Соединение 592 Стадия 1 νί «ГМ а 391 МкговогЪ 1» Х04
ЗХХ2 Соединение 594 Стадия 1 357 ОДспвогЬ 4$ МеОН 356
зххз Соединение 595 Стадия 1 357 МкговогЪ 4$ МеОН 353
Соединение 592. Стадия 3.
К соединению 592, стадия 2 (195 мг, 0.561 ммоль) в ОСМ (безводный, 12 мл) добавляют хлорид титанаНУ) (1Ν в диоксане, 1.11 мл, 1.11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (418 мкл, 1.80 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой отделяют и растворитель упаривают, что дает соединение 592, стадия 3 (239 мг, чистота 85%, 97%) в виде смолы.
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЬ 15), ΐ удерж=1.67 мин; Масс. (М+Н)' 372.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 3, получают следующие соединения:
- 353 020875
Νο. Исходное :оедннение 1 Продукт М5 т/ζ [М+Н)’ ВЭЖХ Метод ^удерж МИН
32.3.1 32.2.1 С1 415/417 МкговогЬ 18 2.01
32.3.2 32.2.2 ТУсС, 381 МкговогЬ 4® МеОН 3.56
3233 32.2.3 381 МКтобогЬ 4® МеОН 3320.67
323.4 Соединение 597 стадия 1 389 МёсговогЬ 4® МеОН 371
3235 23.2.1 375 МкппогЬ I® МеОН 1.88
3236 36.1.1 419 МкппогЬ I® МеОН 358
Соединение 592. Стадия 4.
Соединение 592, стадия 3 (188 мг, 0.506 ммоль), цианид калия (66 мг, 1.01 ммоль) и карбонат аммония (500 мг, 5.20 ммоль) в ЕЮН (1.5 мл) и воду (1.5 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при 75°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой и ЭА. Смесь экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают, что дает соединение 592, стадия 4, в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 90% (164 мг, 70%).
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15), ΐ удерж=1.34 мин; Масс.: (М+Н)+=418.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 4, получают следующие соединения:
- 354 020875
Νο. Исходное соединение Продукт М5 ий руьнГ ВЭЖХ Метод 1уаерж. мнн
32.4.1 32.3.5 421 МкхозогЪ 1$ 1.45
Соединение 592. Стадия 5.
К соединению 592, стадия 4 (164 мг, чистота 90%, 0.35 ммоль) в толуоле (безводный, 10 мл) добавляют 2,4-бис-(4-метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (145 мг, 0.36 ммоль) и через смесь барботируют азот. Затем реакцию перемешивают в течение 14 ч при 125°С. Растворитель упаривают. Остаток очищают с помощью МРЬС (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50 более 50 мин), что дает соединение 592, стадия 5 (107 мг, 71%) в виде смолы желтого цвета.
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15), ΐ удерж=1.45 мин; Масс.: (М+Н)+=434.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 5, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт М8 ИЙ [МИ1|+ ВЭЖХ Метод ^удерж тш
32.5.1 Соединение 593 Стадия 1 477/479 КФсговогЬ 18 сто
325.2 3,2.15 451 М]спж1гЬ 1« 1.73
Соединение 592, стадия 5 (107 мг, 0.25 ммоль), метилиодид (62 мкл, 1.0 ммоль) и К2С03 (160 мг, 1.16 ммоль) в ΛΕΝ (безводный, 3 мл) смешивают и перемешивают в микроволновой печи сначала в течение 20 мин при 60°С, затем 20 мин при 100°С. Реакцию разбавляют с помощью ЭСМ и воды и смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. Органический слой упаривают, что дает целевой продукт, соединение 592, стадия 6 (100 мг, чистота 88%, 77%) в виде бесцветной смолы.
ВЭЖХ (метод: М1сго5ОгЬ 15), ΐ удерж=1.61 мин; Масс.: (М+Н)+=462.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 6, получают следующие соединения:
- 355 020875
Νο. Исходное соединение Продукт М8 т/ζ |М+НГ ВЭЖХ Метод (удерж πιίη
32.6.1 32.5.1 С1 505/507 МгсгсвогЬ Ь 1.98
Соединение 592. Стадия 7.
Соединение 592, стадия 6 (100 мг, 0.19 ммоль) и иодид аммония (221 мг, 1.53 ммоль) в аммиаке (2 М в ЕЮН, 4.0 мл, 8 ммоль) перемешивают в течение 3 ч при 120°С в микроволновой печи. Растворители упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает продукт в виде трифторацетата соединения 592 в виде твердого вещества белого цвета (69 мг, 67%).
ВЭЖХ (метод: М1сгозогЬ 1з) ΐ удерж.= 1.30 мин, Масс.: (М+Н)+=431.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 7, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение Продукт Μδ т/ί [М+Н1* ВЭЖХ Метод Чотрж. МИН
Соединение 593 32.6.1 У» 474/476 МкпюогЬ Ϊ8 МеОН 1.54
Ь. Соединение 593.
Соединение 593. Стадия 1.
Продукт 32.3.1 (166 мг, 0.40 ммоль), цианид калия (52 мг, 0.80 ммоль) и карбонат аммония (270 мг, 2.81 ммоль) в ЕЮН (1.5 мл) и воду (1.5 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при 75°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой и ЭА. Смесь экстрагируют с помощью ЭА. Органический слой промыва- 356 020875 ют рассолом, сушат и упаривают, что дает соединение 593, стадия 1, в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 80% (176 мг, 76%).
ВЭЖХ (метод: М1сгозогЬ 1з), ΐ удерж.=1-60 мин; Масс.: (М+Н)+=461/46.
М. Соединение 596.
Соединение 596. Стадия 1.
К продукту 1.5.3 (200 мг, 0.62 ммоль) в ТГФ добавляют №Н (112 мг, 2.79 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем медленно добавляют 1-иодпропан (131.7 мг, 0.78 ммоль) при 0°С и смеси дают нагреться и перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь гасят водой и органический слой упаривают. Остаток экстрагируют с помощью ИСМ. Органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТРА, элюент В: метанол), что дает продукт, соединение 596, стадия 1, в виде твердого вещества белого цвета (100 мг, 44%).
ВЭЖХ (метод: М1сгозогЬ 4з) ΐ удерж=3.66 мин, Масс.: (М+-Н)+=365.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 596, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение 1 Исходное соединение 2 Продукт М8 [№«Г ВЭЖХ Метод *ИЧИ ПИП
36.1.1 1.5.3 ю 395 МкговогЬ 4а 351
Ν. Соединение 599.
Соединение 599. Стадия 1.
Продукт 3.2.1 (2.6 г, 5.43 ммоль) и трифторуксусную кислоту, содержащую 5% воды (5.0 мл), в ИСМ (5.0 мл) смешивают и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Растворители упаривают, остаток перемешивают в МеОН, осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают, что дает
- 357 020875 соединение 599, стадия 1, в виде масла оранжевого цвета (2.3 г, 80% чистота, 95%). ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15) ΐ удерж.=1.25 мин, Масс.: (М+Н)'=359.
Соединение 599. Стадия 2.
Соединение 599, стадия 1 (300 мг, 0.67 ммоль) в ДМФА (безводный, 1.0 мл), 1-иод-2-метилпропан (0.95 мл, 8.04 ммоль) и гидрид натрия (320 мг, 60%, 8.035 ммоль) смешивают вместе и перемешивают в течение 20 ч при 35°С. Смесь разбавляют с помощью 2 М раствора НС1 и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой отделяют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью МРЬС (градиент ЭСМ/МеОН от 100:0 до 98:2 более 30 мин), что дает соединение 599, стадия 2, в виде масла (300 мг, 85% чистота, 92%).
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15) ΐ удерж.= 1.69 мин, Масс.: (М+Н)'=415.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 599, стадия 2, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение 1 Исходное соединение 2 Продукт М5 т/ζ [МШ ВЭЖХ Метод {удерж МИН
39.2.1 Соединение 599 Стадия 1 445 МкговогЬ к 1.56
О. Соединение 602.
Соединение 602. Стадия 1.
Продукт соединение 592, стадия 1 (200 мг, 0.812 ммоль), 1-бром-3-метоксипропан (130 мг, 0.850 ммоль) и карбонат калия (340 мг, 2.46 ммоль) в ДМФА (3 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при 100°С. Смесь разбавляют с помощью ЭА и экстрагируют водой. Органический слой отделяют и растворитель упаривают, что дает соединение 602, стадия 1, в виде смолы желтого цвета (234 мг, 91%).
ВЭЖХ (метод: Мюго5огЪ 15), ΐ удерж=1-52 мин, Масс.: (М+Н)'=319.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 602, стадия 1, получают следующие соединения:
Νο. Исходное соединение 1 Исходное соединение 2 Продукт М8 т/ζ [№НГ ВЭЖХ Метод (удерж. πιίη
42.1.1 Соединение 592 стадия 1 331 МкговогЬ к 1.49
- 358 020875
Р. Соединение 603.
Соединение 603. Стадия 1.
Продукт 2.4.10 (395 мг, 1.20 ммоль), трифторуксусную кислоту (4.0 мл) и воду (50 мкл, 2.78 ммоль) в ОСМ (4.0 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют с помощью ОСМ и гасят насыщенным раствором №НСО;, и ЫаОН (1 М). Органический слой промывают водой, сушат и упаривают, что дает соединение 603, стадия 1, в виде твердого вещества желтого цвета (285 мг, 83%).
ВЭЖХ (метод: Μίετοδοτϋ 1δ) 1
Соединение 603. Стадия 2.
К соединению 603, стадия 1 (200 мг, 0.698 ммоль) в АСЫ (безводный, 5 мл) добавляют хлорид железа (5.7 мг, 0.035 ммоль). Затем последовательно добавляют триметилэтоксисилан (328 мкл, 2.108 ммоль) и триэтилсилан (343 мкл, 2.153 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют с помощью фосфатного буфера (рН 7) и экстрагируют с помощью ОСМ. Органический слой отделяют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью МРЬС (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 70:30 более 45 мин), что дает соединение 603, стадия 2, в виде смолы (134 мг, 61%).
ВЭЖХ (метод: Μίοτοδοτϋ 1δ) 1удерЖ = 1.63 мин, Масс.: (М+Н)+=317.
- 359 020875
Пример 411. Синтез соединения 519.
Стадия 1. трет-Бутил-3-цианоазетидин-1-карбоксилат.
Смесь гидрохлорида азетидин-3-карбонитрила (5.03 г, 42 ммоль), Вос2О (10.75 г, 49 ммоль) и ΝαНСО3 (10.1 г, 120 ммоль) в СН2С12 (50 мл) и Н2О (20 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушат над №ЦО4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 7.3143 г (95%) трет-бутил-3-цианоазетидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.27 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 183 (МН+), 168 (МН+-15), 127 (МН+56);
'ΐ I ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 4.23-4.15 (т, 4Н), 3.43-3.35 (т, 1Н), 1.44 (к, 9Н).
13С ЯМР (СЭС13, 100 МГц): δ 155.40, 119.43, 80.68, 52.37, 28.21, 16.99.
Стадия 2. трет-Бутил-3-(4-бром-2-иодбензил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-цианоазетидин-1-карбоксилата (2.1774 г, 11.95 ммоль) и 4-бром-1(бромметил)-2-иодбензола (5.0227 г, 13.36 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют ^^ΉΜ^δ (1.0 М в ТГФ, 15 мл, 15 ммоль) при -78°С. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение более 20 ч. Реакционную смесь затем гасят насыщенным раствором МН4С1, экстрагируют с помощью ΕΐОЛс и сушат над №ЦО4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 4.2959 г (75%) третбутил 3-(4-бром-2-иодбензил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилата в виде пены.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.17 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 477, 479 (МН+), 462, 464 (МН+-15), 421, 423 (МН+-56).
Стадия 3. трет-Бутил-6'-бром-1'-оксо-1 ',3'-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-(4-бром-2-иодбензил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилата (4.2876 г, 8.99 ммоль) в ТГФ (120 мл) по каплям добавляют н-ВиЫ (2.5 М гексан, 3.8 мл, 9.5 ммоль) при -78°С более 10 мин в атмосфере азота. Спустя 1 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором МН4С1, разбавляют с помощью СН2С12 и сушат над №-ЦО4. После упаривания растворителя при пониженном давлении оста- 360 020875 ток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 1.7020 г (54%) трет-бутил 6'-бром-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: ΐ удерж.= 1.90 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 352, 354 (МН+), 337, 339 (МН+-15), 296, 298 (МН+-56);
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.91 (т, 1Н), 7.74-7.71 (т, 1Н), 7.35 (6, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.23 (6, 1=8.2 Гц, 2Н), 3.88 (6, 1=8.2 Гц, 2Н), 3.40 (з, 2Н), 1.46 (з, 9Н).
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 204.38, 156.03, 150.44, 138.17, 137.24, 127.88, 127.29, 122.19, 80.05, 57.88, 44.70, 39.67, 28.35.
Стадия 4. трет-Бутил 6'-бром-1'-(((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)имино)-1',3'дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил 6'-бром-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0.2863 г, 0.8 ммоль), 2-(триметилсилил)этансульфонамида (0.2000 г, 1.1 ммоль) и Т1(ОЕ1)4 (0.6900 г, 3.0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) нагревают при 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь затем гасят при помощи льда, экстрагируют с помощью СН2С12 и сушат над №28О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.4031 г (96%) 6'-бром-1'-(((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)имино)-1',3'дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 -карбоксилата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 515, 517 (МН+), 459, 461 (МН+-56).
Стадия 5. трет-Бутил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1'-винил-1',3'дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил 6'-бром-1'-(((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)имино)-1',3'дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0.4031 г, 0.78 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют винилмагний бромид (1.0 М в ТГФ, 3 мл, 3.0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение более 18 ч. Реакционную смесь затем гасят насыщенным раствором КНдСф экстрагируют с помощью ЕЮАс и сушат над №28О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 543, 545 (МН+), 487, 489 (МН+-56).
Стадия 6. 6'-Бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоновая кислота.
Смесь трет-бутил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1 '-винил-1',3'дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата, полученного, как описано выше, и №ιΙϋ( (1.3800 г, 6.45 ммоль), гидрата КиС13 (0.0180 г, 0.0867 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (4 мл), СН2С12 (3 мл) и Н2О (3 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют с помощью СН2С12, сушат над №28О4. После упаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.98 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 533, 535 (МН+-28), 505, 507 (МН+-56).
Стадия 7. 1-трет-Бутил 1'-метил-6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1,1'-дикарбоксилат.
Смесь 6'-бром-1 -(трет-бутоксикарбонил)-1 '-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоновой кислоты, полученной, как описано выше, и ТМ8СНИ2 (2.0 М гексан, 1 мл) в СН2С12 (6 мл) и МеОН (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.3263 г (72% на трех стадиях) 1трет-бутил 1 '-метил-6'-бром-1 '-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1 ',3'-дигидроспиро [азетидин-3,2'инден]-1,1'-дикарбоксилата в виде пены.
ЖХ-МС: ΐ удерж=2.20 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 575, 577 (МН+), 547, 549 (МН+-28), 519, 521 (МН+-56).
Стадия 8. Метил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин3,2'-инден]-1'-карбоксилат.
Смесь 1'-метил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'инден]-1,1'-дикарбоксилата (0.3010 г, 0.52 ммоль) и ТРА (1 мл) в СН2С12 (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипРпе™ Ргер С18 ОВЭ™ 5 мкм 19х50 мм колонка, 10% >90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.2346 г (76%) трифторацетата метил-6'-бром-1'-(2(триметилсилил)этилсульфонамидо) -1',3 '-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоксилата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.50 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 475, 477 (МН+).
Стадия 9. Метил 6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоксилат.
- 361 020875
К раствору трифторацетата метил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.2196 г, 0.37 ммоль) и 2-хлорпиримидина (0.1080 г, 0.94 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют Εΐ3Ν (0.5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипР1ге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%>90% МеОН/НЮ, 0.1% Ср3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0803 г (39%) метил 6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1'-(2(триметилсилил)этилсульфонамидо) -1',3 '-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоксилата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.87 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 553, 555 (МН+).
Стадия 10. Метил 1'-амино-6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'карбоксилат.
Смесь метил 6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.0803 г, 0.145 ммоль) и СкР (0.6400 г, 4.2 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) нагревают при 110°С в течение 18 ч. Смесь разбавляют с помощью МеОН, фильтруют через ВЭЖХ фильтр и затем очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипР1ге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%>90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0249 г (34%) трифторацетата метил 1 '-амино-6'-бром-1 -(пиримидин-2-ил)-1',3 '-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.05 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 389, 391 (МН+).
Стадия 11.
К раствору трифторацетата метил 1'-амино-6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1',3'дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.0249 г, 0.0494 ммоль) в СН2С12 (1.5 мл) добавляют Εΐ3Ν (0.15 мл), а затем метилизотиоцианат (0.0615 г, 0.84 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 15 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.54 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 430, 432 (МН+).
Стадия 12. Соединение 519.
Смесь 3-метил-2-тиоксоимидазолидин-4-она, полученного, как описано выше, аммиака (приблизительно 7Ν раствор в МеОН, 2 мл), и ТВНР (~5.5 М раствор в нонане, 0.5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (8ипР1ге™ Ргер С18 ОВО™ 5 мкм 19x50 мм колонка, 10% >90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% СР3СООН более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 519 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.09 мин в 3-минутной хроматографии, т/ζ 413, 415 (МН+).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.36 (Ф, 1=5.0 Гц, 2Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 7.34 (Ф, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.74 (ΐ, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.25 (Ф, 1=9.1 Гц, 1Н), 4.17 (Ф, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.12 (Ф, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.92 (Ф, 1=9.1 Гц, 1Н), 3.66 (Ф, 1=16.4 Гц, 1Н), 3.42 (Ф, 1=16.1 Гц, 1Н), 3.23 (к, 3Н).
Пример 412. Синтез соединения 591.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 389.
МС Ε8Ι +уе т/ζ 416 (М+Н)'; ΐ удерж=1.15 мин.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.06-7.98 (т, 2Н), 7.88 (т, 2Н), 7.78 (т, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7.56 (Ф, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.43 (т, 7Н), 3.14 (т, 1Н), 2.84 (т, 1Н), 2.39-1.68 (т, 4Н).
- 362 020875
Из раствора, содержащего 7А (0.216 г, 0.56 ммоль) и соединение 7 (0.2 г, 0.47 ммоль), в толуоле (5 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РбС12(РРЬ3)2 (20 мг, 0.047 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс (5 мл) и водным раствором СзР (4 М, 5 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над безводным №-ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируют с помощью смеси петролейный эфир:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 8 (80 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.173 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=439.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 9.
В коблу Парра загружают соединение 8 (80 мг, 0.182 ммоль) и метанол (5 мл), добавляют 10% Рб/С (10 мг). Суспензию дегазируют в вакууме и продувают несколько раз водородом и затем создают давление водорода (50 РзД при 60°С при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом (2x50 мл). Фильтрат и промывки концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 9 (40 мг, 49%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.335 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=443.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (40 мг, 0.090 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют реагент Лоуссона (40 мг, 0.099 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при кипячении в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 10 (30 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.420 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=459.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 527.
К раствору соединения 10 (30 мг, 0.065 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют НН4ОН (3 мл) и третбутил гидропероксид (1 мл). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (содержащий 10% метанол) (20 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (20 мл), сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает УТ_В011010_03 (5 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.118 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ т//=442.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 7.26 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.17 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 4.61-4.70 (т, 1Н), 4.40-4.49 (т, 1Н), 3.70-3.94 (т, 2Н), 3.36 (з, 3Н), 3.12-3.22 (т, 1Н), 3.02-3.12 (т, 2Н), 2.71-2.89 (т, 2Н), 2.36-2.53 (т, 2Н), 1.95-2.08 (т, 2Н), 1.83-1.95 (т, 1Н), 1.58-1.66 (т, 1Н), 1.35-1.51 (т, 2Н), 1.20-1.33 (т, 2Н).
Р ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ -76.92, -68.15.
- 363 020875
Пример 414. Синтез соединения 533.
Смесь соединения 1 (50 мг, 0.115 ммоль), соединение 1А (8.6 мг, 0.115 ммоль), СФ (21.8 мг, 0.115 ммоль) и Ск2СО3 (75 мг, 0.23 ммоль) в НМР (1 мл) помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 195°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между Н2О (10 мл) и ΕΐОАс (20 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над №ШО3 и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой хроматографии (кислотная), что дает соединение 533 (5.3 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.152 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=432.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОО, 400 МГц): δ 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 3.90-3.97 (т, 2Н), 3.56-3.59 (т, 2Н), 3.33 (к, 6Н), 3.07 (т, 1Н), 2.98-3.03 (т, 2Н), 2.90-2.94 (т, 2Н), 2.02-2.10 (т, 2Н), 1.89 (т, 1Н), 1.61-1.67 (т, 2Н), 1.32-1.46 (т, 5Н), 1.01-1.04 (т, 3Н).
мг соединения 207 очищают с помощью препаративной СФХ ВЭЖХ, что дает соединение 521Ь (11.3 мг, 28%)
ЖХ-МС: ΐ удерж.=1.009 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=411.1 [М+Н]-; хиральная СФХ-МС: ΐ удерж=4.362 мин в 8-минутной хроматографии (О^-Η_δ_4_5_40_3Μ^_8т^η), МС (ΕδΙ) Μ/ζ=411.1 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.71 (к, 1Н), 7.38-7.40 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.07 (к, 1Н), 3.24 (к, 3Н), 2.98-3.05 (т, 3Н), 2.94 (к, 3Н), 2.59 (к, 3Н), 1.83-1.91 (т, 2Н), 1.72 (т, 1Н), 1.52 (т, 1Н), 1.26-1.28 (т, 2Н), 1.16-1.18 (т, 2Н), и соединение 521а (8.6 мг, 21%)
ЖХ-МС: ΐ удерж = 1.017 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т//=411.1 [М+Н]+; хиральная СФХ-МС: ΐ удерж=5.544 мин в 8-минутной хроматографии (О^-Η_δ_4_5_40_3Μ^_8т^η), МС (ΕδΙ) Μ/ζ=411.1 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.71 (к, 1Н), 7.38-7.40 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.24-7.26 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.08 (к, 1Н), 3.24 (к, 3Н), 2.98-3.05 (т, 3Н), 2.94 (к, 3Н), 2.59 (к, 3Н), 1.84-1.92 (т, 2Н), 1.72 (т, 1Н), 1.481.55 (т, 1Н), 1.16-1.28 (т, 4Н).
К раствору соединения 1 (50 мг, 0.15 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют соединение 1А (33.5 мг,
- 364 020875
0.225 ммоль) и С52С03 (58 мг, 0.17 ммоль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:БЮАс=1:1), что дает соединение 2 с чистотой 84% (60 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.113 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=399.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 3.
К смеси соединения 2 (60 мг, 0.15 ммоль) добавляют реагент Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакцию нагревают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (40 млx2). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфирЕЮАсМЛ), что дает соединение 3 с чистотой 80% (38 мг, 62%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.416 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=415.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 473.
К раствору соединения 3 (38 мг, 0.09 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют Ν^Ή^ (1 мл) и трет-бутил гидропероксид (263 мг, 1.8 ммоль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 473 (6.3 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.000 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=398.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.16 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.78 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.47 (5, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.34 (5, 3Н), 3.14 (т, 1Н), 2.93-3.02 (т, 5Н), 1.76-2.03 (т, 9Н), 1.62 (т, 3Н), 1.24-1.39 (т, 4Н).
мг соединения 237 очищают с помощью препаративной СФХ ВЭЖХ, что дает соединение 484 (10.3 мг, 28%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.844 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=388.0 [М+Н]+. Хиральная СФХ-МС: ΐ удерж=5.87 мин в 15-минутной хроматографии; Колонка: 01-Н; Метод: 5-40_2.5 мл; Сорастворитель: МеОН (0.05% Ι2ΕΆ);
Ή ЯМР (Ме0Э, 300 МГц): δ 7.25 (й, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.93 (й, 1=5.4 Гц, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 4.07 (й, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.69 (й, 1=2.1 Гц, 2Н), 3.56 (5, 3Н), 3.52 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н), 3.29 (т, 3Н), 2.04 (т, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.24-1.42 (т, 5Н); и соединение 483 (8.0 мг, 20%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.852 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Ε8Ι) ιη/ζ=388.1 [М+Н]+; хиральная СФХ-МС: ΐ удерж=7.92 мин в 16-минутной хроматографии; Колонка: 01-Н; Метод: 5-40_2.5 мл; Сорастворитель: МеОН (0.05% Ι2ΕΆ);
Ή ЯМР (Ме0Э, 300 МГц): δ 7.25 (й, 1=5.4 Гц, 1Н), 6.93 (й, 1=5.4 Гц, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 4.07 (й, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.69 (й, 1=2.1 Гц, 2Н), 3.56 (5, 3Н), 3.52 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н), 3.29 (т, 3Н), 2.04 (т, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.25-1.42 (т, 5Н).
Пример 418. Синтез соединения 569.
Методика получения соединения 21.
К раствору соединения 20 (600 мг, 1.53 ммоль) в МеОН (10 мл) и ЭМ80 (30 мл) добавляют йррр (314 мг, 0.76 ммоль), Рй(0Ас)2 (171 мг, 0.76 ммоль) и Εΐ3Ν (6 мл). Реакцию нагревают при 80°С в атмосфере СО (40 ρ5ΐ) в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давле- 365 020875 нии, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН, 10:1), что дает соединение 21 (270 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 22.
К раствору соединения 21 (50 мг, 0.134 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (55 мг, 0.161 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс, 1:1), что дает соединение 22 (45 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 23.
Раствор ЫА1Н4 (13 мг, 0.348 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при 0°С и по каплям добавляют смесь соединения 22 (45 мг, 0.116 ммоль) в ТГФ (1 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакцию гасят путем добавления 5 капель воды и 3 М водного раствора №ЮН. После перемешивания в течение 10 мин смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 23 (30 мг, 72%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 24.
К раствору соединения 23 (30 мг, 0.083 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют КаН (33 мг, 0.83 ммоль) при 0°С. После перемешивания по каплям в течение 30 мин добавляют иодэтан (104 мг, 0.667 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагируют с помощью Е1ОАс (3x10 мл). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над №2ЗО4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс, 3:1), что дает соединение 24 (23 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 569.
В герметизируемую трубку загружают соединение 24 (23 мг, 0.055 ммоль), ΝΉ4Ι (81 мг, 0.55 ммоль), добавляют НН3-ЕЮН (2 мл, 5Ν), сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН, 10:1) и кислотной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 569 (5.5 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=372.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЛОИ 400 МГц): δ 7.25 (к, 2Н), 7.09 (к, 1Н), 4.37 (к, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.25 (к, 3Н), 3.09 (к, 3Н), 3.03-3.06 (т, 3Н), 1.89-2.01 (т, 2Н), 1.77 (т, 1Н), 1.22-1.34 (т, 5Н), 1.11 (ΐ, 1=7.6 Гц, 3Н).
Соединение 341 (40 мг, 0.088 ммоль) очищают с помощью препаративной СФХ, что дает соединение 560 (12.60 мг, 31%)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.975 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=452.0 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж=4.49 мин в 15-минутной хроматографии (О1-Н_5_5_40%_2, 35МЬ), ее=100%;
Ή ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ 7.07 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.71 (4, 1=6.8 Гц, 1Н), 6.40 (к, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 3.67 (4, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.23 (к, 3Н), 2.93-3.06 (т, 1Н), 2.84-2.93 (т, 2Н), 1.83-1.98 (т, 2Н), 1.72-1.83 (т, 1Н), 1.39-1.72 (т, 1Н), 1.31-1.39 (т, 2Н), 1.22-1.28 (т, 2Н), 1.05-1.10 (т, 1Н), 0.40-0.50 (т, 2Н), 0.20-0.30 (т, 2Н);
19Р ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ -72.07, и соединение 559 (10.90 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.958 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕЗ^ ιη/ζ=452.1 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж=6.76 мин в 15-минутной хроматографии (О1-Н_5_5_40%_2, 35МЬ), ее=98%;
Ή ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ 7.07 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.81 (4, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.39 (к, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 3.72 (4, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.24 (к, 3Н), 2.93-3.03 (т, 1Н), 2.85-2.93 (т, 2Н), 1.83-1.98 (т, 2Н), 1.73-1.83 (т, 1Н), 1.45-1.68 (т, 1Н), 1.22-1.32 (т, 2Н), 1.10-1.18 (т, 2Н), 1.01-1.10 (т, 1Н), 0.39-0.50 (т, 2Н), 0.22-0.29 (т, 2Н);
19Р ЯМР (СЛОЛ 400 МГц): δ -72.07.
- 366 020875
Соединение 274 (50 мг, 0.121 ммоль) повторно очищают с помощью препаративной СФХ, что дает соединение 523 (20 мг)
ЖХ-МС: 1 удерж=3.070 мин в 7-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=414.5 [М+Н]+; СФХ 1 удерж.=3.652 мин в 8-минутной хроматографии (ОО-Н_8_3_5_40_3МЕ_8М!Н.М). ее=100%;
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.12 (5, 2Н), 6.80 (5, 1Н), 6.08-6.46 (1, 1=76.0 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.92 (5, 3Н), 1.70-1.90 (т, 3Н), 1.40-1.54 (т, 3Н), 1.17-1.34 (т, 3Н), 0.75 (т, 2Н), 0.58 (т, 2Н);
19Р ЯМР (СП3ОП. 400 МГц 19Р): δ -81.48, и соединение 522 (24 мг) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: 1 удерж=3.061 мин в 7-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=414.5 [М+Н]+; СФХ 1 удерж=4.179 мин в 8-минутной хроматографии (ОП-Н_8_3_5_40_3МГ_8М1Ы.М), ее=96%;
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.11 (5, 2Н), 6.81 (5, 1Н), 6.08-6.46 (т, 1=76.0 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 2.92 (5, 3Н), 1.70-1.90 (т, 3Н), 1.40-1.54 (т, 3Н), 1.17-1.34 (т, 3Н), 0.75 (т, 2Н), 0.58 (т, 2Н);
19Р ЯМР (СП3ОП. 400 МГц 19Р): δ -81.47.
Соединение 309 (40 мг) очищают с помощью препаративной СФХ колонки, что дает соединение 581
ЖХ-МС: 1 удерж=0.969 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=422.1 [М+Н]+; СФХ: 1 удерж=5.77 мин в 15-минутной хроматографии ее=96%; Колонка: О1-Н; Метод: 5-40_2.5 мл; Сорастворитель: №А (0.05% ОЕА);
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.30-7.36 (т, 2Н), 7.15 (5, 1Н), 3.85-3.99 (т, 2Н), 3.55-3.59 (т, 2Н),
3.36 (т, 6Н), 3.09-3.20 (т, 3Н), 2.02-2.09 (т, 2Н), 1.89 (т, 1Н), 1.31-1.44 (т, 6Н), 0.86-0.90 (т, 2Н), 0700.72 (т, 2Н), и соединение 580
ЖХ-МС: 1 удерж=0.967 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=422.1 [М+Н]+; СФХ: 1 удерж.=6.39 мин в 15-минутной хроматографии, ее=96.5%; Колонка: О1-Н; Метод: 5-40_2.5 мл; Сорастворитель: №А (0.05% ОЕА);
Ή ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.35 (йй, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.31 (й, 1=8.0 Гц 1Н), 7.14 (5, 1Н), 3.87-3.98 (т, 2Н), 3.55-3.58 (т, 2Н), 3.36 (т, 6Н), 3.09-3.20 (т, 3Н), 2.02-2.09 (т, 2Н), 1.89 (т, 1Н), 1.30-1.46 (т, 6Н), 0.86-0.90 (т, 2Н), 069-0.72 (т, 2Н).
- 367 020875
Пример 422. Синтез соединения 557.
р б ют
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.20 г, 0.483 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют Κ^Ο3 (0.166 г, 0.208 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавляют иодметан (74 мг, 0.531 ммоль) в ДМФА (2 мл) при помощи шприца при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между НЮ (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным рассолом (3х20 мл), сушат над безводным Να2δΟ.4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐΟАс=3:1), что дает соединение 2 (0.15 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (0.2 г, 0.467 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют соединение 2А (0.131 г, 0.514 ммоль), ΚΟАс (0.132 г, 1.4 ммоль). Из смеси удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РбС12(бррГ) (1.6 мг, 0.002 ммоль). Смесь нагревают до кипения в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое веществое отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 3 (0.2 г, сырой), которое может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (0.2 г, сырой) в диоксане (10 мл) добавляют НЮ2 (10 мл) и НОАс (30 мл). Конечный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐΟАс=1:1), что дает соединение 4 (0.1 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (0.1 г, 0.273 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют Ι<2ΡΟ3, (83 мг, 0.501 ммоль) и соединение 4А (70 мг, 0.306 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют по ТСХ. Когда соединение 4 израсходовалось, добавляют насыщенный раствор НН4С1 (5 мл), чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (2х5 мл). Объединенные органические слои разделяют, сушат над Να2δΟ4 и упаривают в вакууме, что дает сырой продукт. Его очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐΟАс=3:1), что дает соединение 5 (20 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 6.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 5 (20 мг, 0.0446 ммоль), реагент Лоуссона (19.9 мг, 0.0491 ммоль). Добавляют толуол (3 мл), сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:ΕΐΟАс=2:1), что дает соединение 6 (10 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 557.
К раствору соединения 6 (10 мг, 0.022 ммоль) в МеОН (2.5 мл) добавляют НН3-НЮ (0.5 мл) и третбутил гидропероксид (66 мг, 0.447 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между
- 368 020875
ΕΐΟАс (содержащий 10% метанол) (50 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (20 мл), сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 557 (2.8 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.015 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=448.1 [М+Н]+.
’Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7.44 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.32-6.69 (т,
1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.15 (т, 1Н), 3.16-3.34 (т, 5Н), 2.13 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 1.77-1.87 (т, 1Н), 1.52-1.72 (т, 4Н).
’9Р ЯМР (СШОХ 400 МГц 19Р): δ -77.00, -81.94.
К раствору соединения 1 (1.2 г, 3.17 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют К2СО3 (530 мг, 3.81 ммоль) и соединение 1А (0.38 мл, 3.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (3x30 мл). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над №-ьЗО4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ΕΐΟАс=5:1), что дает соединение 2 (1.07 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (405 мг, 0.964 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют соединение 2А (294 мг, 1.157 ммоль), КОАс (280 мг, 2.892 ммоль) и Ρά(άρρί)Ο2 (120 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь кипятят в течение ночи. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир:ΕΐΟАс=8:1), что дает соединение 3 (450 мг, 98%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (450 мг, 0.96 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (1.2 мл) и Н2О2 (3.6 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят с помощью раствора №-ь32О3 (15 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Смесь экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (3x30 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат над №2ЗО4 и концентрируют, что дает соединение 4 (315 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (80 мг, 0.223 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют К2СО3 (62 мг, 0.446 ммоль) и соединение 4А (62 мг, 0.335 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (3x20 мл). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над №-ьЗО4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ВЮАс=1:1), что дает соединение 5 (80 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
’Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.12 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.31 (5, 1Н), 4.23 (т, 3Н), 3.91 (т, 2Н), 3.28 (5, 3Н), 3.06-2.88 (т, 6Н), 2.03 (т, 1Н), 1.91 (т, 2Н), 1.57 (т, 1Н), 1.33 (т, 6Н), 1.25 (т, 4Н).
- 369 020875
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (77 мг, 0.172 ммоль) в сухом толуоле (2.5 мл) добавляют реагент Лоуссона (104 мг, 0.258 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 6 (67 мг, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 487.
К раствору соединения 6 (67 мг, 0.144 ммоль) в МеОН (3 мл) и МН3-Н2О (0.6 мл) добавляют ΐВиООН (422 мг, 2.89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 487 (19.5 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.032 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=488 [М+Н]+;
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8.02 (к, 1Н), 7.28 (б, >8.4 Гц, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 6.51 (к, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 3.38. (к, 3Н), 3.12-2.95 (т, 3Н), 2.03 (т, 3Н), 1.88 (т, 1Н), 1.52 (т, 2Н), 1.46 (т, 6Н), 1.32 (т, 2Н), 1.21 (т, 3Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -130.560, -145.261.
соединение 480 (15.2 мг)
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.978 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=458.2 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж.= 1.63 мин в 10-минутной хроматографии, ее=100%, Колонка: ОЭ-3, Метод: 40 2.5 мл, Сорастворитель: ΙΡΆ (0.05% ОНА);
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.63-7.68 (ΐ, >7.6 Гц, 3Н), 7.57 (к, 1Н), 7.44-7.52 (ΐ, >8.0 Гц, 2Н), 3.38 (к, 3Н), 3.16-3.27 (т, 6Н), 2.05-2.12 (т, 2Н), 1.88-1.91 (т, 1Н), 1.33-1.49 (т, 5Н), и соединение 479 (20.6 мг) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.101 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=458.1 [М+Н]+; СФХ: ΐ удерж.=5.87 мин в 10-минутной хроматографии, ее=100%, Колонка: ОЭ-3; Метод: 40 2.5 мл, Сорастворитель: ША (0.05% ИЕА);
1Н ЯМР (ИМ8О-б6, 400 МГц): δ 7.54-7.70 (т, 4Н), 7.36-7.38 (б, >7.6 Гц, 1Н), 7.07 (к, 1Н), 6.52-6.81 (Ьгк, 1Н), 3.22 (к, 3Н), 2.95-3.09 (д, 3Н), 2.90 (к, 3Н), 1.64-1.97 (т, 3Н), 1.09-1.36 (т, 5Н).
- 370 020875
Методика получения соединения 2.
Из раствора, содержащего соединение 1А (164 мг, 0.427 ммоль) и соединение 1 (150 мг, 0.356 ммоль), в толуоле (8 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют РйС12(РРй3)2 (13 мг, 0.018 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между ЕЮАс (10 мл) и водным раствором СзР (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (3x10 мл), сушат над безводным Ыа^04, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3:1), что дает соединение 2 (100 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (100 мг, 0.23 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют Ρά/С (10 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Н2, ЖХ-МС показала образование только побочного продукта, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, остаток растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют сухой Ρά/С (10 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи в атмосфере Н2 (50 Рз1), ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 3 (80 мг, сырой, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 4.
Раствор соединения 3 (80 мг, 0.18 ммоль) и реагент Лоуссона (89 мг, 0.219 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) нагревают при кипячении в течение 5 ч в атмосфере азота. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=15:1), что дает соединение 4 (50 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 590.
Смесь соединения 4 (50 мг, 0.11 ммоль) и ΐ-бутил гидропероксида (305 мг 65% раствор в воде, 2.2 ммоль) в ИН40Н/Ме0Н (2 мл/10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, ее концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка с помощью препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ дает соединение 590 (6.7 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.055 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=438.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП301Х 400 МГц): δ 7.11-7.13 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.03-7.05 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 4.07-4.14 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 2.97-3.05 (т, 1Н), 2.87-2.93 (т, 2Н), 2.70-2.77 (т, 2Н), 2.24-2.36 (т, 2Н), 1.91-1.97 (т, 1Н), 1.75-1.85 (т, 2Н), 1.42-1.48 (т, 1Н), 1.25-1.35 (т, 7Н), 1.15-1.21 (т, 3Н).
19Р ЯМР (СП30О, 400 МГц 19Р): δ -68.09.
Пример 426. Синтез соединения 551.
»1
Методика получения соединения 37 А.
К раствору соединения 37 (50 мг, 0.102 ммоль) в ЕВи0Н (2 мл) добавляют соединение 37А (19 мг, 0.152 ммоль), К3Р04 (32 мг, 0.152 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (5 мг) и 2-ди-1Н-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил2',4',6'-триизопропилбифенил (5 мг). Реакционную смесь нагревают при 80-100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют путем упаривания в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс, 1:1), что дает соединение 37А (40 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 551.
Раствор соединения 37А (50 мг, 0.093 ммоль) в НС1/МеОН (10 мл, 5 М) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции и добавляют 3Ν водный раствор №ЮН до рН 9. МеОН удаляют и водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл), органический слой промывают рассолом, сушат над №2δ04 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с
- 371 020875 помощью кислотной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение УТ_В111609_07 (10 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.900 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΞδΙ) ιη/ζ=434.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.72 (5, 1Н), 8.22 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.04 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.85 (5, 1Н),
7.64 (т, 2Н), 7.42 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 3.38 (5, 3Н), 3.16-3.23 (т, 6Н), 2.04-2.11 (т, 2Н), 1.91 (т, 1Н), 1.491.53 (т, 4Н), 1.35-1.47 (т, 1Н).
Пример 427. Синтез соединения 541.
Смесь соединения 1 (50 мг, 0.1 ммоль), соединения 1А (7.6 мг, 0.1 ммоль), Сп1 (19 мг, 0.1 ммоль) и С52С03 (66 мг, 0.2 ммоль) в ЯМР (1 мл) помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 195°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между Н2О (10 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Να2δ0.4 и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой хроматографии (кислотная), что дает соединение 541 (3.5 мг, 9%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.971 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕδI) ιη/ζ=388.1 [М+Н]+.
Ή ЯМР ((Ό;01λ 400 МГц): δ 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.22 (5, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 3.13 (5, 3Н), 3.07 (т, 1Н), 2.98-3.03 (т, 2Н), 2.88-2.94 (т, 2Н), 2.02-2.09 (т, 2Н), 1.84 (т, 1Н), 1.61-1.67 (т, 2Н), 1.30-1.45 (т, 5Н), 1.01-1.04 (т, 3Н).
Пример 428. Синтез соединения 528.
528
Методика получения соединения 9.
К раствору соединения 8 (100 мг, 0.27 ммоль) в СН3СН (5 мл) добавляют К2С03 (74 мг, 0.54 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при перемешивании по каплям добавляют 3-бром-1,1,1-трифторпропан (47.8 мг, 0.27 ммоль) в СН3СН (5 мл) при помощи шприца. Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи и затем смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют, что дает соединение 9 (97 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.392 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕδI) ιη/ζ=467.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (90 мг, 0.19 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляют реагент Лоуссона (84 мг, 0.20 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают до кипения в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме, результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс (3:1), что дает соединение 10 (65 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.503 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ЕδI) ιη/ζ=483.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 528.
К раствору соединения 10 (65 мг, 0.135 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют НН3-Н2О (3 мл) и третбутилгидропероксид (1 мл). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в тече- 372 020875 ние 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ΕΐОЛс (содержащий 10% метанол) (50 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (20 мл), сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 528 (28.10 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.150 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=466.2 [М+Н]+.
'ΐΐ ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 7.19 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.84 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 3.80-3.86 (ΐ,
1=9.6 Гц, 2Н), 3.75-3.76 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 3.06-3.17 (т, 1Н), 2.96-3.06 (т, 2Н), 2.49-2.60 (т, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 1.85-1.95 (т, 1Н), 1.53-1.60 (т, 1Н), 1.30-1.53 (т, 2Н), 1.10-1.35 (т, 3Н), 0.5-0.7 (т, 2Н), 0.2-0.4 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ -66.67.
К раствору соединения 1 (300 мг, 0.79 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют К2СО3 (328 мг, 2.37 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавляют соединение 1А (96 мг, 0.79 ммоль) в ДМФА (2 мл) при помощи шприца при перемешивании. Смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между Н2О (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Отделенный органический слой промывают рассолом (3x20 мл), сушат над №ЦО4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 2 (335 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.094 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=425.0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (340 мг, 0.8 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют соединение 2А (243 мг, 0.96 ммоль), РбС12(брр£) (100 мг) и КОАс (235 мг, 2.4 ммоль). Смесь кипятят в течение 4 ч в атмосфере азота. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 3 (370 мг, сырой), которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.182 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=473.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (370 мг, 0.8 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют НОАс (3 мл) и Н2О2 (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем гасят с помощью водного раствора NаΉδО3 (10 мл), экстрагируют с помощью ΕΐОЛс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:ΕΐОЛс=1:1), что дает соединение 4 (200 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.924 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=363.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (95 мг, 0.26 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют соединение 4А (40 мг, 0.26 ммоль) и Ск2СО3 (325 мг, 1.0 ммоль), смесь перемешивают при 40°С в течение 4 ч. Затем гасят с помощью Н2О (10 мл), экстрагируют с помощью ΕΐОЛс (3x15 мл), объединенный органический слой сушат над М-ЦОу фильтруют и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаратив- 373 020875 ной ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс=3:1), что дает соединение 5 (100 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.163 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=419.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 5 (130 мг, 0.316 ммоль) и реагент Лоуссона (138 мг, 0.342 ммоль). Добавляют толуол (2 мл), сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 140°С в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме, результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 10:1), что дает соединение 6 (35 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.244 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=435.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 572.
К раствору соединения 6 (35 мг, 0.080 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют КН3-Н2О (3 мл) и третбутил гидропероксид (117 мг, 0.8 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 572 (4.8 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.011 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=418.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.14-7.16 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.81-6.84 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.64 (5, 1Н), 4.43-4.57 (т, 2Н), 3.89-4.03 (т, 2Н), 3.59-3.61 (й, 1=6.4 Гц, 1Н), 3.25 (5, 1Н), 2.91-3.09 (т, 3Н), 1.76-1.97 (т, 4Н), 1.22-1.41 (т, 5Н), 1.18-1.21 (т, 6Н).
19Р ЯМР (С1ЮО1Х 19Р 400 МГц): δ -75.932.
Пример 430. Синтез соединения 526.
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (100 мг, 0.27 ммоль) в СН3СК (5 мл) добавляют К2СО3 (74 мг, 0.54 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при перемешивании по каплям добавляют 1,1-дифтор-2-иодэтан (51.8 мг, 0.27 ммоль) в СН3СК (5 мл) при помощи шприца. Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Затем смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют, что дает соединение 10 (90 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.337 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=435.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 11.
К раствору соединения 10 (90 мг, 0.20 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляют реагент Лоуссона (92 мг, 0.22 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при кипячении в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле петролейный эфир:ЕЮАс=3:1, что дает соединение 11 (65 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.439 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=451.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 526.
К раствору соединения 11 (65 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют КН3-Н2О (3 мл) и третбутил гидропероксид (1 мл). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (содержащий 10% метанол) (20 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (20 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью основной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 526 (25.20 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.109 мин в 2-минутной хроматографии, МС (Е8^ ιη/ζ=434.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.19 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.84 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.92-6.22 (ΐ, 1=55.6 Гц, 1Н), 3.92-4.04 (й, 1=12.4 Гц, 2Н), 3.75-3.77 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.05-3.17 (т, 1Н), 2.96- 374 020875
3.01 (т, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 1.81-1.95 (т, 1Н), 1.56-1.63 (т, 1Н), 1.30-1.56 (т, 2Н), 1.17-1.30 (т, 3Н), 0.5-0.7 (т, 2Н), 0.2-0.4 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -124.36.
Пример 431. Синтез соединения 525.
Методика получения соединения 24.
К раствору соединения 23 (100 мг, 0.27 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) добавляют К2СО3 (74 мг, 0.54 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при перемешивании по каплям добавляют 1-бром-2-фторэтан (41 мг, 0.27 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) при помощи шприца. Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Затем смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют, что дает соединение 24 (87 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.303 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=417.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 25.
К раствору соединения 24 (87 мг, 0.209 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляют реагент Лоуссона (93 мг, 0.23 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при кипячении в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфирЖЮАс (3:1), что дает соединение 25 (63 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.406 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=433.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 525.
К раствору соединения 25 (63 мг, 0.145 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют МН3-Н2О (3 мл) и третбутил гидропероксид (1 мл). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ΕΐОΑс (содержащий 10% метанол) (20 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (30 мл), сушат над Ыа^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 525 (39.60 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=1.083 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=416.2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.19 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.83 (4, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 4.59-4.70 (т, 1Н), 4.49-4.59 (т, 1Н), 3.82-3.95 (т, 2Н), 3.75 (4, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.05-3.17 (т, 1Н), 2.90-3.05 (т, 2Н), 1.95-2.03 (т, 2Н), 1.82-1.92 (т, 1Н), 1.52-1.64 (т, 1Н), 1.30-1.52 (т, 2Н), 1.10-1.30 (т, 3Н), 0.500.70 (т, 2Н), 0.20-0.40 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ -76.90.
- 375 020875
Пример 432. Синтез соединения 535.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (6.0 г, 15.9 ммоль, сырой) в ДМФА (80 мл) добавляют К2СО3 (3.3 г, 23.8 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при перемешивании по каплям добавляют иодметан (2.1 г, 15.9 ммоль) в ДМФА (2 мл) при помощи шприца. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между Н2О (200 мл) и этилацетатом (600 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным рассолом (3x50 мл), сушат над №ШО3 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (6.13 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (4.0 г, 10.2 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют реагент Лоуссона (4.53 г, 11.2 ммоль). Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ΕΐОАс=10:1), что дает соединение 3 (4.7 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (4.7 г, 11.5 ммоль) в МеОН (450 мл) добавляют НН3-Н2О (90 мл) и третбутилгидропероксид (31.9 г, 230.4 ммоль). После добавления смесь перемешивают при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ΕΐОАс (содержащий 10% метанол) (600 мл) и Н2О (100 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (50 мл), сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 4 (3.8 г, 60% чистота, 72%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (3.8 г, 60% чистота, 9.7 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют Вос2О (8.5 г, 38.9 ммоль), ОМАР (2.4 г, 19.4 ммоль) и Εΐ3Ν (2 мл, 19.4 ммоль). После добавления смесь перемешивают при 40°С в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Результирующий остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ΕΐОАс=10:1), что дает соединение 5 (1.7 г, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 535.
Смесь соединения 5 (50 мг, 0.1 ммоль), соединения 5А (11.2 мг, 0.1 ммоль), СФ (19 мг, 0.1 ммоль) и Ск2СО3 (66 мг, 0.2 ммоль) в ЯМР (1 мл) помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 195°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляют рассол (20 мл) и экстрагируют с помощью ΕΐОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои сушат над №ШО3 и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 535 (15 мг, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.987 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) т/ζ=422.0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): δ 7.26-7.38 (т, 8Н), 3.36 (к, 3Н), 3.10-3.21 (т, 6Н), 2.02-2.09 (т, 2Н), 1.84-1.87 (т, 1Н), 1.30-1.45 (т, 5Н).
- 376 020875
Пример 433. Синтез соединения 554.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (150 мг, 0.38 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют соединение 1А (82 мг, 0.57 ммоль), Сз2СΟз (371 мг, 1.14 ммоль), Рб2(бЬа)3 (7.5 мг) и ХаШрНоз (30 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят в течение ночи, затем гасят с помощью Н2О (10 мл), реакцию экстрагируют с помощью ΕΐΟАс (3х20 мл), объединенный органический слой промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным Να2δΟ4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфирШЮАсМГ), что дает соединение 2 (108 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 2 (116 мг, 0.27 ммоль) и реагент Лоуссона (112 мг, 0.27 ммоль). Добавляют толуол (5 мл) и сосуд кипятят в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфирШЮАсМГ), что дает соединение 3 (70 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 554.
К раствору соединения 3 (100 мг, 0.23 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют ННз-НЮ (1 мл) и третбутил гидропероксид (219 мг, 4.6 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между ΕΐΟАс (содержащий 10% метанол) (10 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (10 мл), сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 554 (6.6 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: ΐ удерж=0.915 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ΕδΙ) ιη/ζ=419 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ί'ΙΓΟΙλ 400 МГц): δ 7.23 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.84 (бб, 1=4.0, 2.4 Гц, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 3.67 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.21 (з, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.04 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.83 (т, 1Н), 1.49-1.29 (т, 5Н).
19Р ЯМР (19Р СОЮО): δ -96.71.
Пример 434. Биологические данные.
А. ВАСЕ ферментное исследование.
Ингибиторная активность соединений была оценена посредством исследования ВАСЕ активности гашением флуоресценции с использованием коммерчески доступного субстрата НШу1е Р1иог™488-С1иУа1-Азп-Ьеи-Азр-А1а-О1и-РЬе-Ьуз-(рХЬ™ 52Ο)-ΟН (Аηаδрес, δαη 1озе, СА) и усеченную человеческую бета-секретазу (остатки 1-458, ШзЗ-меченный С-конец), экспрессированную в клетках насекомого Ό. те1аподаз1ег δ2 с помощью экспрессионной системы бакуловируса (Ма11епбег еΐ а1., СНагасЮ^аПои о£ гесотЬшаИ, зо1иЬ1е Ье1а-зесге1азе £гот тзес1 се11 ехргеззюи зузΐет., Мо1 РБагтасо1 59:619-26, 2001). Исследование проводили при комнатной температуре в 96-луночном белом непрозрачном планшете Οрΐ^р1а1ез асще Οрΐ^р1аΐез (Ре^к^ηΕ1те^, \Уа1111ат, МА) в общем объеме 200 мкл инкубационной смеси, содержащей 50 мМ натрий-ацетатного буфера, рН 4.5, 0.4 мкМ ΡΚΕΤ субстрата, 2.4 нМ фермента, 5% ΩΙ^δΟ и 0.05% Вгу-35. Тестируемые соединения последовательно разводили в ΩΙ^δΟ и предварительно инкубировали с субстратом. Реакцию запускали путем добавления фермента и развитие реакции отслеживали путем измерения флуоресценции с длиной волны возбуждения 480 нм и длиной волны эмиссии 520 нм. 10 измерений были сделаны каждые 5-10 мин и интенсивность флуоресценции была отмечена методом регрессии относительно времени с целью получения производных скоростей реакции во всех 96 лунках. Эти скорости использовали для подсчета процента ингибирования, используя неингибированный контроль, содержащий 5% ΩΙ^δΟ и полностью ингибированный контроль, когда инкубация выполнялась в отсутствие фермента. Значения ΙΡ50 подсчитывали путем построения кривой зависимости процента ингибирования от концентрации ингибитора в 4-параметрической логистической модели, используя про- 377 020875 грамму ХЕРЕ (ΙΌΒδ, ОшЫГогб, ЦК).
В. ВАСЕ клеточное исследование.
Генерировали клеточную линию нейроглиомы Н4, которая стабильно экспрессирует белокпредшественник амилоида (АРР), содержащий шведскую мутацию КМ-ЫЬ (44-ΑΡΡ5^). Для исследования клетки обрабатывали в течение ночи в присутствии ингибитора и культуральную среду подвергали иммуноферментному анализу (ΕΕΙδΑ) на растворимый амилоид бета ’-40 (Ав ’-40).
Материалы.
Клеточная линия нейроглиомы Н4: АТСС, Са! #НТВ-148
Минимальная поддерживающая среда Е)и1Ьессо (ОМЕМ): Ιηνίίτο§εη, Са! #11995
Фетальная бычья сыворотка (ΡΒδ): Нус1опе, Са! #8Н30070.03)
Пенициллин/стрептомицин: Ιηνΐίτοβεη, Са!#15140-122
Зеоцин: ΙηνίίΓθ§εη, Са! #К25001
0.5% трипсин/ЕПТА: Ιηνΐίτο§εη, Са! #25300
96-луночный планшет для последовательных разведений соединения в ϋΜ8Ο
96-луночный планшет с глубокими лунками
96-луночный черный полимерный планшет ВТМР-О-Ь: Ыипс, Са! #152037
96-луночный белый полистироловый планшет агеа орйр1а!е: Сотт§, Са! #3642
ОМ8С): δΐβΠΜ, Са! #494429
Набор Αβ 1-40 ЕЫ8А: Соуапсе, Са! #5щ38940
Набор СеПТйег О1о У1аЫй!у Аззау: Рготе§а, Са! #07571
Набор Αβ 1-40 А1рЬаЫ8А: РегктЕ1тег, Са! #АЬ202Р
Микроскоп
Счетчик \Уа11ас νΐοίοτ2 Ми1й1аЬе1 НТ8
Считывающее устройство РегкшЕЬпег Ризюп-А1рНа РР-НТ Ми1йр1а!е геабег
Считывающее устройство Зрес!гаМах 384 р1из р1а!е геабег
Создание и поддержание клеточной линии 44-ΑΡΡ5^.
Клеточную линию нейроглиомы Н4 культивировали в ОМВМ с ’0% РВЗ и ’% пенициллин/стрептомицин (Культуральная среда) при 37°С, 5% СО2. Культуральный планшет (’50 мм) с 50% смыканием Н4 клеток трансфицировали ’5 мкг плазмидой ροΌΝΑ3.’/№ο(+), содержащей вставку 23’0Ьр ΑΡΡ5Μ' в сайтах Ншб3/ХЬа1. Через 24 ч после трансфекции клетки помещали в три новых планшета (’50 мм) в свежей культуральной среде с 250 мкг/мл зеоцина. Стабильно трансфицированные клеточные колонии выделяли в течение приблизительно 2-3 недель. Уровни экспрессии ΑΡΡ5Μ анализировали методом иммуноблотинга и продукцию Ав ’-40 определяли с помощью иммуноферментного анализа (ΕΕΙδΑ) надосадочной фракции культуры. Выбранные клоны поддерживали в культуральной среде с 250 мкг/мл зеоцина и обычно разделяли через 3-4 дня для поддержания 20-80% степени смыкания.
Протокол исследования.
Конечные условия исследования (96-луночный планшет).
44-ΑΡΡ5Μ' клетки 6x’03клетки/лунка.
ОМНМ 200 мкл.
ОМЗО 0.2%.
День ’.
Разделение клеток. Разделяют 44-ΑΡΡ5Μ' клетки в культуральной среде и культивируют в течение ночи таким образом, что клетки будут иметь степень смыкания 80% на следующее утро.
День 2.
Создание планшета с разведением соединения.
После определения желаемой конечной концентрации протестированного соединения создают планшет с разведением 500Х. Добавляют ЭМЗО, но не ингибитор, в каждую лунку колонки ’. Используют колонку 2 для последовательных разведений контрольного соединения (ВАСЕ ингибитор ГУ, ВМО Вю5с1епсе, Са! #565788), начиная с 5 мМ (конечная концентрация 2,5 мкМ). Добавляют изучаемые соединения при 500Х желаемой конечной концентрации в лунки А3-А10. Добавляют ЭМЗО, но не ингибитор, в каждую лунку колонок ’’ и ’2. Разбавляют содержимое ряда ’:3 в ряде В, затем продолжают в рядах С-Н.
Создание планшета со средой.
Для создания 2Х раствора соединения в среде добавляют 996 мкл культуральной среды в каждую лунку 96-луночного планшета с глубокими лунками 2 мл (Меб1а ΡΕΒ) в вытяжном шкафу. Добавляют 4
- 378 020875 мкл 5 мМ контрольного соединения в планшет со средой в лунки А1-Э1 для определения полного ингибирования. Добавляют 4 мкл из планшета с разведением соединения в соответствующие лунки планшета со средой (не добавляют дополнительный ЭМ8О в лунки А1-Э1).
Добавление среды в планшет с клетками.
С помощью многоканального дозатора перемешивают содержимое каждой лунки планшета со средой несколько раз, чтобы убедиться в гомогенности. Добавляют 100 мкл смеси в Р-Э-Ь планшеты с черным полимерным дном. Затем, помещают планшет со средой и планшет с клетками в инкубатор.
Добавление клеток в планшет с клетками.
Трипсинизируют и подсчитывают Н4-АРР5\у клетки. Разбавляют клетки 6x10я клеток/мл в культуральной среде и удаляют планшет с клетками из инкубатора. Центрифугируют на вортексе клетки для достижения гомогенности, затем используя многоканальный дозатор-репитер, добавляют 100 мкл клеточной суспензии в планшет с клетками, добавляя клетки в ряды от Н до А. Помещают планшет с клетками в инкубатор.
Смена среды в планшете с клетками.
Через 5 ч проверяют планшет с клетками с помощью микроскопа, чтобы убедиться в том, что клетки прикрепились. В культуральном вытяжном шкафу удаляют среду из планшета с клетками, используя многоканальный дозатор-репитер. Добавляют 100 мкл культуральной среды в каждую лунку. Удаляют планшет со средой из инкубатора и смешивают с помощью дозатора вышераскрытым образом. Добавляют 100 мкл из каждой лунки планшета со средой в соответствующую лунку в планшет с клетками. Помещают планшет с клетками в инкубатор на ночь.
День 3.
Выполнение иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) для определения уровней секретированного Ав 1-40. Через 16 ч инкубации вращают планшет с клетками в течение 8 мин при 1200 об/мин. Первичное считывание уровней Ав 1-40 производят с помощью технологии Регк1иЕ1тег А1рЬаЫ8А. Следуя инструкциям производителя для выполнения А1рЬаЫ8А в белом планшете 1А агеа ОрШуеП, используя ряд 12 для стандарта пептида (1:2 разведения, начиная с 15 нг/мл). Данные получают с помощью Регк1иЕ1тег Ри5ЮИ-А1рЬа РР-НТ, А1рЬа протокол (время подсчета 0,6 с, пропорция времени подсчета 30%:70%). Для подтверждения определений значений ΙΟ?50 второй анализ Ав 1-40 ЕЫ8А выполняют, используя набор от Соуаисе, который использует другие антитела к Ав 1-40 и другой способ выявления (поглощение при 490 нм) по сравнению с набором Регк1иЕ1тег.
Выполнение исследования жизнеспособности для определения токсичности соединения.
Удаляют оставшуюся среду из планшета с клетками и добавляют 100 мкл Се11Т11ег ОШ реагента к клеткам. Инкубируют 9 мин при комнатной температуре и считывают импульсы люминесценции с помощью счетчика Аа11ас Ую1ог Ми1й1аЪе1 НТ8.
Обработка данных.
Данные экспортируют из Ри5юи с помощью форматирования Со1итиаг Керой в отдельный файл для каждого планшета. Загружают данные в Асйуйу Ва5е с помощью протокола ЫА-ЭО8Е-КЕ8РО№Е (версия 1). Данные по меньшей мере из восьми дозировок вносят в 4-параметрическую логистическую модель, используя программу Х1Й1, чтобы определить эффективность.
Результаты.
Проводились ίη У11го исследования клеточной активности для соединений по изобретению, полученные данные приведены ниже:
- 379 020875
* Означает уровень Κ.'50 менее чем 10 мкМ.
** Означает уровень Κ.'50 менее чем 5 мкМ.
*** Означает уровень КА, менее чем 1 мкМ.
**** Означает уровень ГС50 менее чем 500 нМ.
***** Означает уровень КА, менее чем 100 нМ.
Пример 435. ВАСЕ исследование.
Для каждого тестируемого соединения ВАСЕ активность отслеживали в исследовании гашения флуоресценции (РКБТ) с использованием эктодомена ВАСЕ (аа 1-454), гибридизированного с тус-1Й5 меткой и секретированного клетками НΕΚ293/ΒАСΕесΐ в среде Оρΐ^МΕМ™ (Фуйгодеи) в качестве источника фермента и субстратного пептида, полученного в результате мутации АРР-8\уей15к который имеет Су3-флюорофор на Ν-конце и Су5О-гаситель люминесценции на С-конце (Су3-8ΕVN^^АΕРΚ-Су5^ΝΉ2; Атег51ат). Субстрат растворяли при концентрации 1 мг/мл в ЭМ80.
Исследование выполняли в присутствии 5 мкл Оρΐ^МΕМ (надосадочную фракцию собирали в течение 24 ч и очищали от клеточного осадка путем центрифугирования), содержащей эктодомен ВАСЕ, 25 мкл воды, содержащей желаемую концентрацию тестируемого соединения и 1% ЭМ80, 1 мкм субстрат- 380 020875 ного пептида, 20 мМ №ОАс, рН 4.4 и 0.04% Τήΐοη-Χ100 в общем объеме исследования 50 мкл в 384луночном планшете. Как правило, разведения 25 мкл соединения вносили в планшет, после чего добавляли 10 мкл ВАСЕ-содержащей ОрЬМЕМ™ разбавленной 1:2 в воде 0,2% Τηΐοη Х-100. Реакцию запускали путем добавления 15 мкл субстрата в №ОАс буфере. Реакцию инкубировали при 30°С в флуорометр и расщепление субстрата записывали как кинетическое в течение 60 мин при ех: 530 нм, ет: 590 нм. Чистые лунки, не содержащие либо ингибитор, либо фермент, были включены в каждом планшете.
Интенсивность флуоресценции была подсчитана путем регрессии по отношению ко времени с целью получить производные скоростей реакций во всех 384 лунках. Эти скорости были использованы для подсчета процента ингибирования, используя неингибированный контроль, содержащий 1% ЭМ8О и полностью ингибированный контроль, когда инкубация выполнялась в отсутствие фермента. Значения 1С50 подсчитывали путем построения кривой зависимости процента ингибирования от концентрации ингибитора, используя стандартное программное обеспечение, подобное ОгарЬРабРпзт.
Используя этот протокол исследования, разведения соединения были получены либо с помощью Тесап Ргеебот ЕУ0 (формат исследования А) или ручным способом с помощью многоканальных дозаторов (формат исследования В).
ВАСЕ ингибиторные активности соединений по изобретению были протестированы в соответствии с протоколами, раскрытыми в примере 434А или примере 435, и продемонстрированы ниже:
Соединение Νο. Структура/ Νο. Примера 1С50 (нМ)
1 Пример 40 2.6а
2 Пример 50 3.5*
- 381 020875
3 Α Ν./0 4.5’
Пример 54 Ο
4 Η 4.0“
I Ν 1=0
хг/ Αχ ΎΆα
IX 1 IX У-о
' \
Пример 27
5 С1 НзИ 4.5“
ιί Ί а
ΓϊΫύ —0
\ΑΑ_7 \
Пример 33
6 С1 Η2Ν 4.8’
Χ-ΝΖ
1 Ν 1
Сг У-о
хДа\_? ' \
Пример 35
7 С1 η2ν 5.9“
ιί\
Ν ι
Α Α> ΥΫ5Γ ζ-θ
Γ \
Пример 51
- 382 020875
8 1 1 4, η2ν }ΝΖ Ν 1 5.9“
ООС Пример 38 Κ
9 % Η2Ν 7.0“
Χνζ
И Ν ι
| -0
\
Пример 37
10 С1 Η2Ν 7.4“
}~~Ν X
ί Ί Ν 1
ΥΫχ ΎΊ
Пример 47
11 Ρ 7.8“
0-{-Ρ Η2Ν ,
1Ρ
Π 1 Ν 1=0
V “—о-
Пример 29
12 1 1 Η2Ν 7.9“
ρ^χΙ 4|
Ν 1
ΊίΖ4Χ?—
ϊ [ X >-0
/ \
Пример 39
- 383 020875
13 Рч С1 ά η2ν λζ Ν ή 8.8“
Ц-ЛЛ Пример 32 -0 \
14 Р Η2Ν , 11.1“
ГН Η
1 ν1=ο
αχ ^0-
Пример 30
15 С1 η2ν 11.2“
А
Ν 1
г' υύΧΓ''
Пример 45
16 С1 Η2Ν / 11.5 3
л г>°
γνν >-οΖ
Пример 55
17 С1 Η2Ν 12.1“
λΖ
Ί Ν 1
ί/Γγ [ Α
Пример 43
- 384 020875
18 ,Ν. α Η,Ν 16.8’
οκ Пример 59 о·
19 Η2Ν 14.6’
ΑνΖ
ιί Ί Ν 1
ϊΥ5Γ> -0
Пример 34
20 Γ 18.7“
Ρ—Γ -Ρ η,ν
Αν-
|| Ν ι
'^τΆ/ .
|| Λ /“°.
^ЛУ\_у \
Пример 36
21 С1 Η,Ν 18.9я
(Γ Ί Ν !
А
Μ
Пример 46
22 Ν ΙΙΙ 19.3а
Αν-
Τ ΑΑ
Пример 20
- 385 020875
23 С1 Ρ Η,Ν λζ υ ι 20.7“
ТХлЭ Пример 44 э
24 Η2Ν / ν-Ν Η ΛοΎ 21.0“
>— Пример 14
25 η2ν ΓΊ Λ νΜ\ / )—0 _7 \ 26.2“
Пример 17
26 С] м / . \—-Ν 1
Пример 15 X)
27 С! Η2Ν (Γί Ν 1 38.3“
ΧΡί
λχ
Пример 48
- 386 020875
28 на / 41.7“
Ν ы
29 — 1 — 1 нгм ί 53е
γ>°
7 Υ51 <ν ΥΊ
\_ Пример 15
30 Η>Ν ί 61.6а
ск Ύ _ Г% 1 Ν \ 0 Οί
хА
Пример 21
31 Η,Ν / 64.0’
Вг. Ύ л Ν. ίί Ν \ 0 Οί
Пример 57
32 Η2Ν 74.1*
(ИЧ ' К'
ί ΐ Ν Ω
Р ίΟϊΌ/ά
X λ-ο
\
Пример 36а
- 387 020875
33 Пример 26 89.0*
34 Ν 1 Нг\ / Пример 14 93.3’
35 ίξΝ И Пример 58 104.6*
36 Η2Ν Пример 52 121.7’
37 /~^н Η2Ν / уЧ ^-Ν Пример 60 125.6’
- 388 020875
- 389 020875
43 С Η2Ν / ΥΝ Г 'о /=4 178.4’
иЗсХ Пример 25 Г*
44 η2ν / 189.1“
Ν № И Υ Ρ
\ Λ ~/~ν^
Пример 14
45 Η2Ν 194.7*
Ίί
Άά ο
Ч/Му
Пример 1
46 κ2ν 292.9“
Ίι Ά
Ν 1 Υ
Ύτχ
Пример 18
47 ί | 295.2’
1 1 η2ν ,
Υ И{ Ν о Г'
4 ТУГА _)
Фракция А Пример 12
- 390 020875
48 θ' Ζ η2ν / П /=4 ЖК Пример 19 378.3“
49 МС ΗΖΝ Ν4 К I 0 Ν'^Ζ^/ΌΕΙ г-Г? 41.7“
Пример 11 и 28
50 Ί Ч N ί Υ / Л Ν\χ° 11 ιν 1 443.2“
ЧД'-УЛ Пример 9
51 1\ 1 ч нл / н Ν. Ъ_ 0-53° 465.8“
4Ά Пример 2
52 Чх Н2М / ιί№ / τχΑ° Пример 31 505.8“
- 391 020875
53 Ν II г Ίι Η II ν δ Фракция В Пример 12 О 514.4“
54 Τ~ ПП ϊΧΛ Пример 24 Ул _/ ρ 617.9“
55 1 Κ2Ν-νχΝχ^0 ι Τ Φγιι\αλ\ к 670.4“
Пример 8 '%-
56 Вг\ Τ Η2Ν Ί УУ Ν, /“Λ ^Ίλ/ 4 уЧ| 204.3”
|Ι
Пример 15
57 г ΞΝ Ην / Ίι И 1 Ό ΐΗ^Τν—\ р— 935.52“
Пример 10 *о—
- 392 020875
58 (=Ν ά Η2Υν° Ν. 1 969.7“
ν Пример 5 Ή
59 4% 1 ΗζΝ 1 Υ Υ ΝχΠ ιΥτ\ 1554.9“
1
Ι1/Α< Пример 6 0—
60 Η2Ν 1856.1“
Α Ы'
Ν 1
II Λ Π*ο у/·4^
Υ Υιχ
61 ί-ζΠ 3262.1“
λζ
1 Ν 1 /=\
ΟΧ 7-Л О
Пример 22
62 =Ν η2ν . 4106.0“
Γ κ
4, Λ γ ?0_
Ιζ Пример 10
- 393 020875
63 Г 11 « > р/ЛТ XX/ Пример 53 /уу 5053.9“
64 •чЛ>> Г У 36244.8“
Вгх ХУгА хуч н Пример 4
65 ρ=Ν / Г Η2Ν ' г1 ΥΥ 1 И ν / о О— ч 50000.0“
66 Вг> Ύ' Ч/Чуу 0— н 200000’
67 Вг- Η2Ν X \ 1 138,5“
V
л
Пример 16
- 394 020875
- 395 020875
- 396 020875
- 397 020875
- 398 020875
88
89
90
91 Η2Ν. Ζ XX ΌΟ>
92 Г^У^Х-
93 Ν 11 Л. / ........
94 Пример 61 222.2’
95 Пример 62 136.8’
96 Пример 63 28.3’
- 399 020875
97 Пример 64 3881.1“
98 Пример 64 3322.6“
99 Пример 65 2.4“
100 Пример 66 4.7“
101 Пример 67 56.7“
102 Пример 68 14.7“
103 Пример 69 46.0’
104 Пример 70 255.1“
105 Пример 71 8.4“
106 Пример 72 5.3“
107 Пример 73 228.1“
108 Пример 74 156.3“
109 Пример 75 23.6“
ПО Пример 76 14.6“
111 Пример 77 195.7“
112 Пример 78 80.4’
113 Пример 79 24.6’
114 Пример 80 9.7“
115 Пример 81 3.7’
116 Пример 82 76.7’
117 Пример 83 17.4“
- 400 020875
118 Пример 84 9.0а
119 Пример 85 2,312.0”
120 Пример 85 3,505.0”
121 Пример 86 56.2а
122 Пример 87 42.5а
123 Пример 88
124 Пример 89 21.5”
125 Пример 90 263.5”
126 Пример 91 31.6”
127 Пример 92 14.9”
128 Пример 93 1198.0”
129 Пример 94 28.2”
130 Пример 95 69??
131 Пример 96
132 Пример 97 24.9”
133 Пример 98 38.5”
- 401 020875
134 Пример 99 14.4“
135 Пример 100 7.3“
136 Пример 101 8.1“
137 Пример 102 78е
138 Пример 103 15.6“
139 Пример 104 13.6“
140 Пример 105 4.5Ь
141 Пример 106 12.9”
142 Пример 107 2.0“
143 Пример 108 705.8”
144 Пример 108 18.9”
145 Пример 109 16.2“
146 Пример 110 7.9“
147 Пример 111 2.2“
148 Пример 112 5.4”
149 Пример 113 4.8“
150 Пример 114 3.0“
151 Пример 114 207.0“
152 Пример 115 104.2”
153 Пример 116 36.6“
154 Пример 117 30. Г
155 Пример 118 12.2“
156 Пример 119 ΪΣΣ
- 402 020875
157 Пример 120 342.7”
158 Пример 121 49??
159 Пример 122 83.9”
160 Пример 123 5??
161 Пример 124 44?
162 Пример 124 631.3”
163 Пример 125 8.9
164 Пример 126 8.9”
165 Пример 127
166 Пример 128 П??
167 Пример 129 425е
168 Пример 130 29.3”
169 Пример 131 2О.ЗЬ
170 Пример 132 89??
171 Пример 133 554?
172 23 Пример 134 13*
173 Пример 135 16.7”
174 Пример 136 23.5”
175 Пример 136 850.9”
176 Пример 137
177 Пример 138 1.5”
178 Пример 139 0.6 а
179 Пример 140 2.6а
- 403 020875
180 Пример 141 1.1“
181 Пример 142 198.3“
182 Пример 143 57.1“
183 Пример 144 1.0а
184 Пример 145 3.3’
185 Пример 146 2.8“
186 Пример 147
187 Пример 148 2.6’
188 Пример 149 1.9“
189 Пример 150 2.9“
190 Пример 151 105®
191 Пример 152 101.7“
192 Пример 153 0.96“
193 Пример 154 0.8’
194 Пример 155 17.4’
195 Пример 156 49.7’
196 Пример 157 11.5“
197 Пример 158 29.6“
198 Пример 159 9.9Ь
199 Пример 159 1107ь
200 Пример 160 269.2Ь
201 Пример 161 187.8®
202 Пример 162 32.3®
- 404 020875
203 Пример 163 79.8й
204 Пример 164 30.3й
205 Пример 165 4.9®
206 Пример 166 40.8й
207 Пример 167 9.5й
208 Пример 168 39Э®
209 Пример 169 813.76
210 Пример 170 647.5й
211 Пример 171 28.5й
212 Пример 172 324®
213 Пример 172
214 Пример 173 30.9й
215 Пример 174 24.0й
216 Пример 174 1814.0ь
217 Пример 175 32.3й
218 Пример 176 161.0й
219 Пример 177 11.2й
220 Пример 178 23.2й
221 Пример 179 4.0й
222 Пример 180 16.0й
223 Пример 181 5.1й
224 Пример 181 137.9й
225 Пример 182 20.0й
- 405 020875
226 Пример 183 350.6я
227 Пример 184 12,Оа
228 Пример 185 72.4Ь
229 Пример 186 37.8а
230 Пример 187 321.3Ь
231 Пример 188 161.3Ь
232 Пример 189 144.715
233 Пример 190 144.8Ь
234 Пример 191
235 Пример 192 368.5е
236 Пример 193 8Э5
237 Пример 194 10.6ь
238 Пример 195 42.8е
239 Пример 196 29.3е
240 Пример 197 10.0е
241 Пример 198 9.6е
242 Пример 198 495.6е
243 Пример 198 6.5е
244 Пример 199 зЗ®
245 Пример 199 24е
246 Пример 199 423.4е
247 Пример 200 554е
248 Пример 201 48.0е
- 406 020875
249 Пример 202 493.0“
250 Пример 203 2,010.0ь
251 Пример 204 13,5ОО.Оь
252 Пример 205
253 Пример 206 825.3“
254 Пример 207 20.4ь
255 Пример 208 618.0я
256 Пример 209 11.6я
257 Пример 210 7.4“
258 Пример 211 639.8 я
259 Пример 212
260 Пример 213 1,071.0“
261 Пример 214 2,543.0“
262 Пример 215 2,226.0“
263 Пример 216 716.1“
264 Пример 217 29.2“
265 Пример 218 634.1“
266 Пример 219
267 Пример 220
268 Пример 221
269 Пример 221 1000.0“
270 Пример 222 13,500.0“
271 Пример 223 10.4“
- 407 020875
272 Пример 224 182.5’
273 Пример 224 26.1’
274 Пример 225 8.4’
275 Пример 226 20.0’
276 Пример 227
277 Пример 228 176.6’
278 Пример 229
279 Пример 230 13.5’
280 Пример 231
281 Пример 232 150.8’
282 Пример 232 1580.0’
283 Пример 233 265.3’
284 Пример 234 35.3’
285 Пример 235 18.2’
286 Пример 236 44.9’
287 Пример 237 473.3“
288 Пример 238 14.8’
289 Пример 239 36.1 ”
290 Пример 240 15-7®
291 Пример 241 125.76
292 Пример 242 1357.0”
293 Пример 243 91 .Г
294 Пример 244 22780.0ь
- 408 020875
295 Пример 244 3156.5”
296 Пример 245
297 Пример 246 ГЁ?
298 Пример 247
299 Пример 248
300 Пример 249 14.8”
301 Пример 250 138.6”
302 Пример 251 333.2”
303 Пример 252 ϊδΤ
304 Пример 253 4/76
305 Пример 254 ЁЗ6
306 Пример 255 15.2”
307 Пример 256
308 Пример 257 9.3”
309 Пример 258 92е
310 Пример 259 48.9”
311 Пример 260 7.4Ь
312 Пример 261 35.2Б
313 Пример 262 12.3”
314 Пример 263 11.2”
315 Пример 264 17.3”
316 Пример 265 ЙЙЁ
- 409 020875
317 Пример 266 17.0й
318 Пример 267 73*
319 Пример 268 13/75
320 Пример 269
321 Пример 270 22.2Ь
322 Пример 271 5.2й
323 Пример 272 7.1й
324 Пример 273 10.3й
325 Пример 274 ш?
326 Пример 275 1<5.1ь
327 Пример 276 5.4й
328 Пример 277 12.0й
329 Пример 278 7.4й
330 Пример 279 24,0й
331 Пример 280 30.9”
332 Пример 281 343^
333 Пример 282 11.6й
334 Пример 282 1.7й
335 Пример 282 2.2й
336 Пример 282 206.91’
337 Пример 282 262.2й
338 Пример 283 19.5й
339 Пример 284 22.5й
- 410 020875
340 Пример 285 316.1й
341 Пример 286 ϋ?
342 Пример 287 37.5й
343 Пример 288 21970.0й
344 Пример 289
345 Пример 290 бГ?
346 Пример 291 16
347 Пример 292 20?46
348 Пример 293 Πΰ?
349 Пример 294 16.3й
350 Пример 295 481.5й
351 Пример 295 39.8Ь
352 Пример 296 22.9й
353 Пример 297 154?
354 Пример 298 47.7й
355 Пример 299 622?
356 Пример 300 ' 192.0ь
357 Пример 301 ΪΣ?
358 Пример 302
359 Пример 303 ЙТ?
360 Пример 304 97.8й
361 Пример 304 185.5й
362 Пример 305 δΓΡ
- 411 020875
363 Пример 306 17.3Ь
364 Пример 307 24Л®
365 Пример 308 24,3Ь
366 Пример 309
367 Пример 310 ίά8®
368 Пример 311 24.8”
369 Пример 312 13.2®
370 Пример 313 3.5®
371 Пример 314 24.3Ь
372 Пример 315 9.7®
373 Пример 316 вЗ®
374 Пример 317 28Э®
375 Пример 318
376 Пример 319 11.3®
377 Пример 320 16.5®
378 Пример 321 1^6®
379 Пример 322 886.8®
380 Пример 322 415.5®
381 Пример 323
382 Пример 324 292®
383 Пример 325 62®
384 Пример 326 18Л®
385 Пример 327 7.0®
- 412 020875
386 Пример 328 7.8Ь
387 Пример 329 15.5”
388 Пример 330 Ϊ34®
389 Пример 331 Ϊ72®
390 Пример 332 26.1®
391 Пример 332 566.5®
392 Пример 333 353.0®
393 Пример 334 17.0®
394 Пример 335 1.4а
395 Пример 336 6.7е
396 Пример 336 213.0®
397 Пример 336 3.4®
398 Пример 337 3Ϊ8®
399 Пример 338 746®
400 Пример 339 43.0®
401 Пример 340 25.6Ь
402 Пример 341 72.5Ъ
403 Пример 342
404 Пример 343 46.8®
405 Пример 344 11.4®
406 Пример 344 63®
407 Пример 344 2134.5®
408 Пример 345 9.7®
- 413 020875
409 Пример 346 19.1°
410 Пример 347 566е
411 Пример 348 9Ь?
412 Пример 349 79.3”
413 Пример 350 48.3”
414 Пример 351 6.3”
415 Пример 352 8.1“
416 Пример 353 16.1я
417 Пример 354
418 Пример 355 8.7 я
419 Пример 356 134.9я
420 Пример 357 23.1я
421 Пример 358 14.8“
422 Пример 359 6.8“
423 Пример 360 186.2 я
424 Пример 361 53.6 я
425 Пример 362 4.1я
426 Пример 363 7.0 я
427 Пример 364 182.4 я
428 Пример 365 293.2“
429 Пример 366 1673.5“
430 Пример 367
431 Пример 368 55.8“
- 414 020875
432 Пример 369 80.5“
433 Пример 370 575.2“
434 Пример 371 532.7“
435 Пример 372 2336.0“
436 Пример 373 2357.0“
437 Пример 374
438 Пример 375 79.1“
439 Пример 376 30000.0“
440 Пример 377 730.2“
441 Пример 378 19460.0“
442 Пример 379 1166.5“
443 Пример 380 6230.5“
444 Пример 380 1446.0“
445 Пример 381 339.7“
446 Пример 382 4327.0
447 Пример 383 13,500.0“
448 Пример 383 1,949.0“
449 Пример 384 206.8“
450 Пример 385 8.4“
451 Пример 386 58.6“
452 Пример 387 7.0“
453 Пример 388 6.2“
454 Пример 389 128.3“
- 415 020875
455 Пример 390 2456.1“
456 Пример 391 877.2“
457 Пример 391 1351.28“
458 Пример 392 3702.8“
459 Пример 393 693.3“
460 Пример 394 9805.4“
461 Пример 395 16.7“
462 Пример 396 1.4“
463 Пример 397 1.1“
464 Пример 398 7.9“
465 Пример 399 1.2“
466 Пример 400 13.2“
467 Пример 401 2.8“
468 Пример 402 16.7“
469 Пример 403 1519.7“
470 Пример 404 67.0“
471 Пример 405 869.5“
472 Пример 406 13,500.0”
473 Пример 416
474 Пример 407 26.6“
475 Пример 76 5158.0“
476 Пример 408 33.1“
- 416 020875
477 Пример 409 693.5’
478 Пример 409 2.2’
479 Пример 424 604. Г
480 Пример 424 4.215
481 НА ГЧ 273.6Ь
482 о” 4186
483 Пример 417 960.5
484 Ех, 417 7.2Ь
485 нгм -/ Г\ 99.1”
486 Худ 87.1ь
487 Пример 423 гГ?
- 417 020875
488 нд /Я Пример 410В 76.3Ь
489 нд ,СН, 91?
н/Ч г\ К,0
ι/ОСн Сн.,
Пример 410В
490 нд НД СНз V Ν\ 72?
СНз 1 АХу-'Ч
Пример 410В
491 НЛ уЬ 78.2Ь
н3( <4 ТХ/О',,с<
Пример 410С
492 Ίΐ нд СН3 ΪΑ 40?
II Χ^Ο\Ζ)''°снз
Пример 410Р
- 418 020875
493 Пример 4 ЮР 29.8”
494 н3с Пример 4100 543®
495 нл стою' Пример 4100 443®
496 НЛ ' 'он. Пример 4100 187.8®
497 Η2Ν ζ0Η3 СН3 Н,С || л» хсн. Пример 4 ЮР 1443”
- 419 020875
498 <4 КэСГ4'·'- -РГС— нл X н \Л=о ХОС Пример 4100 сн3 И ' СН3 27.1°
499 СИ, ух и 148.9°
\>=0
Η./γ '''ЧУК/ \
Л >’0
\_/ сн3
Пример 4100
500 н,с уХ 199.3”
\ У°
НзС'Уг ΎνΑ«
°\ сн3
Пример 4100
501 НШ ,СН3 Ϊ5Ϊ86
СПз X
Н,СХ^/” ΎχΧ/- V
7 СН3
Пример 4 ЮР
502 нд сн3 и 521.1”
Νχ ζ0
НзС^У Х^СН3
\_/ ' 0
Пример 410Р
- 420 020875
503 нс Г “ ЧСНз Пример 41ОС 39
504 Λ5 Η,Ν СН3 тцА, λ—1 Х Пример 410А 807е
505 нд ХСН3 г. Н 0 г<,о сн, ΐζΛΑζ'ν Пример 4100 170.6ь
506 νλ ι 1ЭЭ_/°\ Пример 410Е 343е
507 Нг1уА~ ί! |У )·ΙΟ Пример 4100 1286
- 421 020875
508 Г Τ 1 л /“ц Пример 410С 48®
509 Л )- 267®
// ϊ л ΝχΛ=Ο л )Ц _/ \ Пример 4100
510 Н\ / ι ЛС 61°
I Ν\^*=0 ίΑτλΛΆ л /•Ч λ_ί \— Пример 4100
511 р кс·''4'--'' НА /ХР и <3=° χ Пример 4100 9®
512 р*а н3с'Лч/ А Л Ъ=о Ύχ5θ3 Пример 4100 77®
- 422 020875
513 •И У- Μ 9Ь
рз н/Ч/ // ИЬо Υτν\ X /'θ Ч АО / СН, Пример 410Н
514 о 8”
цА/ 7 1 лА0 ΥΥνλ X )'О К АД \
Пример 4 ЮН
515 л 0=0 ΎννΛ X /θ хО'О у Н?
Пцимеи 4ЮН
516 Л к А /у 890”
кАл л У° о-
1 1 4 1 \Χ^ ν /чо Пример 410А
- 423 020875
517 НД П Ь ^Да/'он Пример 410 Р и ,Т 877.1й
518 \ / г Л N Χχδό·χ Пример 410 Р и 1 53й
519 Пример 411
520 НА / V-—N 3 ^—ис Р
521а Пример 415 14й
521Ь Пример 416 691й
522 Пример 420 2¼6
523 Пример 420 74е
524 1 Л У“Н1|Ю 5ΪΤ
- 424 020875
525 Пример 431 6.8”
526 Пример 430 9.0”
527 Пример 413 16”
528 Пример 428 ю”
529 о, Ν 1 γΥ Νκ —\ 128”
< /\ /‘•НО . - »
530 0 н\ /— о- П?
ΥΥγ~Λ
ΥΥ/γ/γ
531 сё/н 169”
532 Р 1 Ук 320”
ΎΎΚ/γ
1 X )*ЧВО. γΑ/ΥΥ
533 Пример 414 8.9”
- 425 020875
534 Ύ Ρ -σζ—— НгМ / χ ......1110 ΙΑ/Υν \ 128®
535 Пример 432 40®
536 Η,Ν ^1 / ιιο\ 172®
537 си I > Η,Ν / Ά / X )*«1нио 88®
538 Ск > Χν К \ 4 ϊ~ τνλ ί X >«··ίθ 77\] 614е
539 2440®
Ви Ν. У АХ/—\ V У’ЯИНО \
540 си I Ρ -χ X Υχ '^ΧΧ /—\ Λ >·ΙΙΙΟ χ/ν/ \ 13?
- 426 020875
541 Пример 427 4.(7
542 МИа 11”
543 4.5Ь
544 21ь
545 || ............. 9.4”
546 НгН Н 212ь
547 ЙА .^к || *\ ^}'1*1110^ 157ь
- 427 020875
548 Υ л У κ τΓτχΛΛ V >·««0 ΙΛ/νν \ 23”
549 ο Н/. / Ο- П0ь
Υύ ΆΥ/—\
ί χχνν.....λ
550 Ρ / 77”
Η’Ν-γ_ / \
λ
Π /
551 Пример 426 1?
552 ΡΈΝ у-х ΎτνΑ Ρ 25ь
ΙΑΧν ΜΜΙΙΙΙΟ
553 нлуХ' 34ь
(/\/у Χϋ~\
554 Пример 433 30
555 V \ и 149.06
1 1 X Ε
- 428 020875
556 Нг« г< \ -йгО 176.6”
уХ<\7~л ЦЦуу ......... ρζ
557 Пример 433 8”
н?н / \ у* 4.079.5
558 Υ(\
\ /'О
\
559 Пример 419 7Ь
560 Пример 419 3,106.0”
561 лЧ 11.7Ь
ГУ дИХЛ г~\
хххг .....βιθ\
562 У/ Гу Ν. 4-О 8,052.0ь
Ιί^Ίλ/ Ιί
563 Н2\/ к..... N 168.7Ь
Г4
с Чу\_Л
- 429 020875
- 430 020875
570 НА / Ух •уу 13500°
571 111,7й
572 Пример 429 73?
573 ΣΡ 573?
574 X >-11,10 чА^\/ 78.6й
575 д “у-ГУ Ч-СХ || Г’\
- 431 020875
- 432 020875
583 ......«о г -Р. 267.8®
584 ИА / 1 1 X Л*”'10 ЧЛ-/ \_7 \_ в 423.8®
585 / ζ “' Ύ\ 4,226.0®
586 ΧΌ | у-оиню^ 2,119.0®
587 НА / \ н он ^\/ И,||,Ю\ 13,500.0®
588 \ Ά. ! \ || ^\ _у 'ββχ 19,370.0®
589 Вг. V/ Гк γΑ-χ/ \ / \ 4,509.3®
590 Пример 425
591 Пример 412
592 X НЛ ,<ч л ллЛл Т I £ л гч \Л' сН) Пример 4 ЮК 7®
- 433 020875
593 ν С1 7т° υΟΟ'^ λ-' СНз Пример 410К 6е
594 χί ИД Ли ХХл чУ-ХУ·^ ας Пример 410А 99ь
595 хг ку /Н, \,0 ΪΤΫΛ ЧА-'Х/А Пример 4ЮА 105ь
596 гП н,%А> “Л ,сн, и N 0 ед> 455”
1 СНз Пример 410А
597 П ТХОч„ Пример 410А 86е
598 Н<%Х X ,ΟΗ, Ίί И II /ко тГЧЛЛ'Х 1 1 У У.Ю ХХ^ '—' У— СНз Пример 4 ЮС 15ь
599 (Ч уд Мч^Ь=О ΧΧΆλλ 1 ЛХД С_/ сн? Пример 410Ν
600 хх ?нэ 0=0 н:Хо^ч>0 ΥνγΆ .„ □ \Х-ч ХУ Пример 4 ЮС 390е
- 434 020875
601 ад η У ΐ Пример 410А 293й
602 чсн3 Пример 410С и 4100 62®
603 ν/Λ 102ь
Пример 410В и 410Р
604 Пример 410С 3?
а Значения Ю50 были определены в соответствии с протоколами, раскрытыми в примере 434А.
Ь Значения Ю50 были определены в соответствии с протоколами, раскрытыми в примере 435.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное следующей структурной формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Нс1 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий фрагмент -Н=С(ННК1) и дополнительно 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О, δ, причем, если присутствует второй атом Ν, он может быть замещен радикалом К0 и причем любой атом в Нс1 может быть замещен оксорадикалом;
    Ко представляет собой (С1-С6)алкил; пиперидинил, необязательно замещенный (С1-С4)алкилом; (С3С6)циклоалкил или (С1-С3)алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, галогено(С3С4)алкила, (С1-С4)алкокси, гидрокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С4-алкила), -^0)^¾ мезил(метил)амино, ди(С1-С4)алкиламино, тиазолила, 1,3,4-триазолила, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенного галогеном или галоген(С1-С4)алкилом, оксазолила, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом, оксадиазолила, необязательно замещенного (С1С3)алкилом, пирролидинила, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом, пиперидинила, необязательно замещенного либо карбоновой кислотой, либо сульфоновой кислотой, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопиразинила, (С3-С6)циклоалкила или фенила, который может быть замещен галогеном, (С1-С4)алкокси, мезилом, циано, триазолилом, тетрагидропиранилом, оксетанилом, диметиламино, 1-метилпиперазин-4-илом, метилацетатом или мезиламино;
    с| имеет значение 0 или 1;
    - 435 020875
    Κι представляет собой Н или ацетил;
    К2 представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкила или мезила; пиридинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, циано, галоген(С1-С4)алкила, (С2-С4)алкинила, (С1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси; фенокси или бензилокси, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, циано или 1 или 2 атомами галогена; тиенил или тиазолил, необязательно замещенный галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, (С2-С4)алкинилом или (С3-С6)циклоалкилом; этинил или пропинил, необязательно замещенный радикалом, выбранным из 1-4 атомов галогена, тиенила, (С3-С6)циклоалкила, фенила, бензила, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1С3)алкокси(С1-С2)алкила или (С3-С6)циклоалкенила, необязательно замещенного гидрокси; винил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или галоген(С1-С4)алкилом; пиразинил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси; 2-оксо-1Н-пиридинил, необязательно замещенный (С1-С4)алкилом или (С3С6)циклоалкилом; (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкила, фенила, 1,3-диоксол-2-ила или (С3-С6)циклоалкила; (С1С4)алкокси, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена, (С3-С6)циклоалкилом, необязательно замещенный 1-2 атомами галогена, диметиламино, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или тетрагидрофуранилом; (С3-С5)циклоалкокси; (С3-С6)циклоалкил; галоген; циано; индолил; пиридазинил; пиримидин, необязательно замещенный (С1-С4)алкилом; пирролидинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; пирролидинон; пирролидинилкарбонил; пирролидинилкарбониламино; метоксикарбонил; метилкарбамоил; диметилкарбамоил; карбокси; гидрокси; пропилсульфанил; фенилсульфанил или циклопентен, необязательно замещенный гидрокси;
    р имеет значение 1 или 2 или р имеет значение 3, если один К2 представляет собой галоген;
    Х=О, СН2, СН2СН2, СМе2 и
    К8 и К9 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо А, выбранное из циклогексила, циклопентанила, циклопропила, циклогексенила, циклопентенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, гидрокси, (С1-С4)алкокси, галоген(С1С4)алкиламино, галоген(С1-С4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкокси, фенила и бензила; 1,2,3,4тетрагидронафталин-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена; пиперидинила, необязательно замещенного ацетилом; азетидина, необязательно замещенного пиримидином; циклогексенила, конденсированного с 3-метилизоксазолом, 5-метилизоксазолом или 1,3-диметилпиразолом; циклопентанила, конденсированного с бензолом или пиридазином; оксепандиила, конденсированного с бензольным кольцом; бензоциклогептила; циклогептанила, конденсированного с пиридазином; 1Н-фенален2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 гидрокси; 1,1-диоксотиотетрагидропиранила; тетрагидропирана и тетрагидротиопирандиоксида; или
    X представляет собой циклопент-3-ен-1,1-диил, 1-ацетилпиперидин-4,4-диил или тетрагидро-2Нпиран и
    К8=К9=Н.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение представлено следующей структурной формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль, где У представляет собой -Ν(Κο)-, -δ-, -О-;
    Ζ представляет собой -С(=О), -С(=8), -Ό^ΝΚ^)-, -О-, -С(=О)С(К16КП)-, -С(=8)С(К1бК17)-, -С(=КК15)С(К16К17)-, -Ν(Κ18)-, -(СК16К17)т- или -О-(СК16К17)-, при условии, когда У представляет собой -δ- или -О-, Ζ не представляет собой -О-;
    К15 представляет собой -Н или (С1-С6)алкил;
    К16 и К17, каждый независимо, представляют собой -Н или (С1-С3)алкил;
    К18 представляет собой -Н или (С1-С3)алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где соединение представлено одной из следующих структурных формул:
    - 436 020875
    - 437 020875
    438 020875
    - 439 020875 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К14 представляет собой Ко.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где соединение представлено одной из следующих структурных формул:
    или его фармацевтически приемлемая соль, причем К!4 представляет собой К0.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из тетрагидропирана, циклопентана, циклогексана, циклогексена, циклогептана, оксепана, пиперидина, 6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулена, 2,3-дигидро-1Н-индена, тетрагидронафталина, 2,3,4,5тетрагидробензо[Ь]оксепина и 2,3-дигидро-1Н-феналена, причем циклопентан, циклогексан, циклогексен, циклогептан необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, (С3-С4)алкила, (С1-С3)алкокси, галоген(С3-С3)алкокси и фенила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой пиридинил, тиенил или пиримидинил, причем пиридинил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СЫ, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила; тиенил необязательно замещен 1-2 за- 440 020875 местителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СК, (С^С^алкила, (С2С4)алкенила и (С3-С6)циклоалкила; и пиримидинил необязательно замещен 1-2 (СрС^алкилами.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение представлено следующей структурной формулой:
    - 441 020875
    - 442 020875
    - 443 020875 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К’4 представляет собой Ко.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение представлено следующей структурной формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль, причем К’4 представляет собой К0;
    где К’0 является независимо выбранным из группы, состоящей из -галогена, -СМ, (С’-С4)алкила, (С’-С4)алкокси, галоген(С’-С4)алкокси, галоген(С’-С4)алкила и -8(О)2(СгС4)алкила;
    5 представляет собой 0, 1, 2 или 3.
  9. 9. Соединение по любому из пп.7 и 8, где К10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, (С’-С4)алкила, (С’-С4)алкокси, галоген(С’-С4)алкила и галоген(С’-С4)алкокси.
  10. 10. Соединение по п.9, где К10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, -СН -Ме, -Εΐ, -ОМе, -СР3, -ОСР3.
  11. 11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К’ представляет собой -Н и К14, при наличии, представляет собой -Ме.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1, 3, 4 и 6-11, где кольцо А представлено следующей структурной формулой:
    - 444 020875 где каждый К19 и К20 является независимо выбранным из -Н, галогена, (С1-С4)алкила, гидрокси, (С1С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкиламино, галоген(С1-С4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (С1-С3)алкокси(С1С3)алкокси, фенила и бензила.
  13. 13. Соединение по п.12, где К20 представляет собой -Н и К19 представляет собой -ОН, (С1С3)алкокси, гало(С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкокси.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1, 3, 4 и 6-11, где кольцо А представлено следующей структурной формулой:
    где х и у имеют значения 1;
    К6 представляет собой -Н;
    Кь представляет собой -Н.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Способ ингибирования активности ВАСЕ у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ лечения ВАСЕ-опосредованного расстройства у субъекта, включающий введение этому субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ по п.17, где расстройство является выбранным из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, синдрома Дауна, НСН^А-Ό, снижения когнитивных функций, старческого слабоумия, церебральной амилоидной ангиопатии, дегенеративной деменции, других нейродегенеративных расстройств и глаукомы.
  19. 19. Способ по п.18, где расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
  20. 20. Способ по п.18, где расстройство представляет собой глаукому.
EA201101026A 2009-03-13 2010-03-12 Ингибиторы бета-секретазы EA020875B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21014609P 2009-03-13 2009-03-13
US30754210P 2010-02-24 2010-02-24
PCT/US2010/027173 WO2010105179A2 (en) 2009-03-13 2010-03-12 Inhibitors of beta-secretase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101026A1 EA201101026A1 (ru) 2012-03-30
EA020875B1 true EA020875B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=42664888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101026A EA020875B1 (ru) 2009-03-13 2010-03-12 Ингибиторы бета-секретазы

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8633212B2 (ru)
EP (2) EP2406240B1 (ru)
JP (2) JP5731414B2 (ru)
KR (2) KR101908255B1 (ru)
CN (1) CN102348698B (ru)
AP (1) AP2866A (ru)
AR (1) AR075854A1 (ru)
AU (1) AU2010223937B2 (ru)
BR (1) BRPI1009333B8 (ru)
CA (1) CA2753730C (ru)
CO (1) CO6450683A2 (ru)
DK (1) DK2406240T3 (ru)
EA (1) EA020875B1 (ru)
EC (1) ECSP11011398A (ru)
ES (1) ES2571057T3 (ru)
GE (1) GEP20135964B (ru)
IL (1) IL214226A (ru)
MA (1) MA33240B1 (ru)
MX (1) MX2011009571A (ru)
NZ (1) NZ594230A (ru)
PE (1) PE20120219A1 (ru)
PT (1) PT2406240E (ru)
SG (1) SG173466A1 (ru)
TN (1) TN2011000400A1 (ru)
TW (1) TWI464153B (ru)
UY (1) UY32490A (ru)
WO (1) WO2010105179A2 (ru)
ZA (2) ZA201106002B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
KR101908255B1 (ko) 2009-03-13 2018-10-15 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 베타세크리타아제 저해제
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2539322B1 (en) * 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2012112462A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9650336B2 (en) 2011-10-10 2017-05-16 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
EP2847177B1 (en) 2012-05-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for making oxetan-3-ylmethanamines
MX2014014066A (es) 2012-05-30 2015-03-19 Comentis Inc Compuestos de cromano.
EP2669286A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
EP2900639B1 (en) 2012-09-27 2017-08-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors
WO2014052398A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of beta-secretase
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2922835B1 (en) 2012-11-21 2017-08-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for making n-sulfinyl alpha-amino amides
US10550327B2 (en) 2012-11-21 2020-02-04 Merck Patent Gmbh Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays
ES2655788T5 (es) 2013-01-28 2024-05-22 Moelnlycke Health Care Ab Dispositivo de aspiración
WO2014160775A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 Saint Louis University Compositions and methods for the treatment of malaria
AR102202A1 (es) * 2014-10-07 2017-02-08 Astrazeneca Ab Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol
JP6319805B2 (ja) * 2014-10-08 2018-05-09 田岡化学工業株式会社 スピロビフルオレン骨格を有するジオール化合物およびその製造方法
CN106083764B (zh) * 2016-07-11 2018-09-18 上海皓元生物医药科技有限公司 一种用于制备axl抑制剂的高纯度中间体的手性拆分方法
WO2018213442A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 The University Of Chicago Highly diastereoselective construction of the 4,5-spirocycle via palladium-catalyzed intramolecular alkenylation
TWI717057B (zh) * 2017-06-14 2021-01-21 日商日本曹達股份有限公司 二唑啉化合物及有害生物防除劑
KR101969528B1 (ko) 2017-09-29 2019-04-16 에스케이텔레콤 주식회사 터치 디스플레이를 제어하는 장치와 방법 및 터치 디스플레이 시스템
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
CN108675922B (zh) * 2018-06-27 2021-04-27 沅江华龙催化科技有限公司 一种螺环化合物及其合成方法
CN108675923B (zh) * 2018-06-27 2021-04-27 沅江华龙催化科技有限公司 一种由环酮化合物与2-芳基丙烯及二甲亚砜共同构建螺环化合物的方法
US20230087342A1 (en) 2019-09-30 2023-03-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Azepane derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006065277A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008103351A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2010021680A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
WO1993005045A1 (en) 1991-08-28 1993-03-18 The Upjohn Company Spirocyclic benzopyran imidazolines
AU691296B2 (en) * 1994-05-06 1998-05-14 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Combinatorial dihydrobenzopyran library
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
MY148233A (en) 2003-12-15 2013-03-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ATE444962T1 (de) * 2004-06-16 2009-10-15 Wyeth Corp Amino-5,5-diphenylimidazolon-derivate zur beta- sekretase-hemmung
MXPA06014792A (es) 2004-06-16 2007-02-16 Wyeth Corp Difenilimidazopirimidina y aminas imidazol como inhibidores de ??-secretasa.
EP1804794B1 (en) 2004-10-13 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer s disease
CN101198595A (zh) 2005-06-14 2008-06-11 先灵公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
MX2007016175A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidor de aspartil proteasas.
AU2006266167A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
RU2423568C2 (ru) 2005-07-29 2011-07-10 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Устройство для глажения с паром
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
CA2623245A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Wyeth Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
US7872009B2 (en) * 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
DE102005057688A1 (de) 2005-12-01 2007-06-14 Endress + Hauser Flowtec Ag Vorrichtung zur Bestimmung und/oder Überwachung des Massedurchflusses eines gasförmigen Mediums
JP2009520027A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ワイス ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用
WO2007076284A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Fieldbus Foundation System and method for implementing safety instrumented systems
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CA2653650A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2657106C (en) * 2006-07-18 2011-09-20 Astellas Pharma Inc. Aminoindane derivative or salt thereof
JP2010502705A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療用としてのスピロピペリジンベータセクレターゼ阻害剤
TW200831484A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008076043A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
TW200831091A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
PE20090160A1 (es) 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
AR065814A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Wyeth Corp Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados.
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
TW200902503A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
ES2398017T3 (es) 2008-02-18 2013-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-il-amina
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
AU2009277485B2 (en) 2008-07-28 2013-05-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
EA201100461A1 (ru) 2008-09-11 2011-10-31 Амген Инк. Спиро-трициклические соединения как модуляторы бета-секретазы и способы их использования
MX2011005346A (es) 2008-11-23 2011-06-16 Pfizer Lactamas como inhibidores de beta secretasa.
KR101908255B1 (ko) * 2009-03-13 2018-10-15 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 베타세크리타아제 저해제
WO2011072064A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Array Biopharma Inc. S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors
EP2539322B1 (en) 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
WO2014052398A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of beta-secretase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006065277A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008103351A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2010021680A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 20 February 2008 (2008-02-20), Zhu, Zhaoning et al.: "Preparation of imidazolidin-2-imines and their analogs as aspartyl protease inhibitors for treating various diseases", XP002599275, retrieved from STN, Database accession no. 2008:1042502 * abstract & WO-A2-2008103351 *
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 23 April 2008 (2008-04-23), KOBAYASHI NAOTAKE ET AL.: "Preparation of 2-amino-4-phenyl-4,5-dihydro-5H-1,3-thiazine derivatives and related compounds for treatment of Alzheimer's disease", XP002599276, retrieved from STN, Database accession no. 2008:1466047 * abstract & WO-A1-2008133273 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1009333B1 (pt) 2020-10-13
AR075854A1 (es) 2011-05-04
BRPI1009333A2 (pt) 2017-02-14
WO2010105179A2 (en) 2010-09-16
JP5731414B2 (ja) 2015-06-10
EP2406240B1 (en) 2015-12-23
CN102348698B (zh) 2015-06-03
NZ594230A (en) 2013-11-29
UY32490A (es) 2010-10-29
US20140200223A1 (en) 2014-07-17
CN102348698A (zh) 2012-02-08
ES2571057T3 (es) 2016-05-23
US9212153B2 (en) 2015-12-15
KR101908255B1 (ko) 2018-10-15
AP2011005913A0 (en) 2011-10-31
EA201101026A1 (ru) 2012-03-30
KR20120001756A (ko) 2012-01-04
ZA201700326B (en) 2018-04-25
ECSP11011398A (es) 2011-11-30
US10336717B2 (en) 2019-07-02
SG173466A1 (en) 2011-09-29
EP2406240A2 (en) 2012-01-18
MX2011009571A (es) 2011-10-19
PE20120219A1 (es) 2012-03-19
CA2753730A1 (en) 2010-09-10
US20110071126A1 (en) 2011-03-24
IL214226A (en) 2015-06-30
AU2010223937A1 (en) 2011-08-11
US8633212B2 (en) 2014-01-21
TN2011000400A1 (en) 2013-03-27
US20160272600A1 (en) 2016-09-22
CA2753730C (en) 2020-12-22
CO6450683A2 (es) 2012-05-31
JP2015147792A (ja) 2015-08-20
GEP20135964B (en) 2013-11-11
BRPI1009333B8 (pt) 2021-05-25
WO2010105179A3 (en) 2010-11-11
ZA201106002B (en) 2017-11-29
PT2406240E (pt) 2016-02-24
TW201041858A (en) 2010-12-01
AU2010223937B2 (en) 2015-01-22
KR20170127048A (ko) 2017-11-20
DK2406240T3 (en) 2016-02-01
IL214226A0 (en) 2011-09-27
TWI464153B (zh) 2014-12-11
MA33240B1 (fr) 2012-05-02
EP2801570A1 (en) 2014-11-12
AP2866A (en) 2014-03-31
JP2012520324A (ja) 2012-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020875B1 (ru) Ингибиторы бета-секретазы
AU2014287471B2 (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels
EP3452466B1 (en) Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10736883B2 (en) Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
KR101386679B1 (ko) 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2013312587A1 (en) Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine
WO2007084314A2 (en) MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
AU2017330175B2 (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP2539322A1 (en) Inhibitors of beta-secretase
KR20230002419A (ko) Bcl-2 억제제
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
US20160130254A1 (en) Novel cyp17 inhibitors/antiandrogens
CA3213369A1 (en) Tead inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM