CN107771176A - 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 - Google Patents

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B.R.贝诺
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M.贝勒马
S.桑加蒂鲁帕蒂
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Abstract

记载了式I‑VI的化合物，包括其药学上可接受的盐，和用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物和方法。式I例举如下：式(i)

Description

人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年4月23日提交的美国临时申请系列号62/151,790的权益，其以其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本发明提供新型HIV抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和在治疗HIV感染中使用这些化合物的方法。本发明还涉及用于制备在下文中描述的化合物的方法。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是被HIV感染的结果。其仍然是一项重大医疗问题，估计在2011年末全球有3400万人感染，其中330万在15岁以下。在2011年，存在250万例新感染，并且170万人死于由于HIV/AIDS导致的并发症。
目前用于HIV感染个体的疗法由批准的抗逆转录病毒药剂的组合组成。超过两打药物目前被批准用于HIV感染，作为单一药剂或作为固定剂量组合或单一片剂方案，后两种含有2-4种批准的药剂。这些药剂属于多种不同类别，其靶向病毒酶或病毒复制周期期间的病毒蛋白的功能。因此，药剂被分类为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INIs)或进入抑制剂(一种，马拉韦罗，靶向宿主CCR5蛋白，而另一种，恩夫韦地，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。此外，不具有抗病毒活性的药代动力学增强剂(即，cobicistat，可以商品名TYBOST™(cobicistat)片剂得自Gilead Sciences, Inc.)近来已经批准与可受益于加强(boosting)的某些抗逆转录病毒剂(ARV)组合使用。
尽管存在药剂和药物组合的物质支持(armamentarium)，仍然存在对新型抗逆转录病毒剂的医疗需求，这部分是由于需要长期给药以对抗感染。记录了与长期毒性相关的显著问题，产生了解决和预防这些合并症(例如CNS、CV/代谢、肾脏疾病)的需要。同样，由于耐药菌株的存在或出现或归因于停药期或不良副作用的不依从性，现有疗法的持续增长的失败率仍然是个问题。例如，尽管存在疗法，但据估计，接受组合疗法的患者的63%仍然存在病毒血症，因为他们具有>500个拷贝/mL的病毒载量(Oette, M, Kaiser, R, Däumer, M等人, Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line AntiretroviralTherapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581)。在这些患者中，76%具有耐受一类或多类抗逆转录病毒剂的病毒。作为结果，需要更容易服用、具有对耐药性发展的高基因屏障和相对于现有药剂具有改善的安全性的新药物。在这一整套选择中，可用作优选的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)方案的一部分的新型MOA仍然可以发挥主要作用，因为它们应当针对耐受现有药剂的病毒是有效的。
在WO 2013/006738、WO 2014/110298和WO 2014/134566中公开了某些治疗化合物。
本领域现在需要的是新型且可用于治疗HIV的额外的化合物。此外，这些化合物可期望地为药物用途提供例如关于其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解性、安全性概况或生物利用度中的一种或多种的优点。还需要利用这些化合物的新制剂和治疗方法。
发明概述
本发明涵盖例如记载于以下式I和式II-VI(下文中所描述)中的本发明的化合物，包括药学上可接受的盐；其药物组合物；和其在抑制HIV和治疗感染有HIV或AIDS的那些中的用途。
本发明的一个方面涵盖式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中：
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C2-C4(二烷基胺)或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X和X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式I中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
R2a和R2b独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C5炔基和C3-C4环烷基，且各自任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基；
G和G’各自独立地选自；
和
每个Y独立地是氧或硫；
每个J是键或独立地选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
每个R5独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C2-C5双环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、˗NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
每个r独立地是0至5；
每个R6独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个L独立地选自五或六-元杂芳基环；
每个R7独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、˗NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
每个s独立地是0至4；
E和E’各自独立地选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C8双环烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂环基和含有以下基团中任一者的C1-C2烷基基团： C5-C8双环烷基、C3-C7环烷基、芳基和杂环基；
R3a和R3b各自独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’各自独立地是0至5；
其中“ X ”、“ X1 ”或N各自与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
在本发明的一个方面，A是键且X和X1中的至少一个独立地选自：
。
在本发明的一个方面，A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁。在本发明的一个方面，X和X1中的至少一个是键。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物，包括其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
此外，本发明提供一种或多种治疗HIV感染的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
还作为本发明的一部分提供一种或多种制备本发明的化合物的方法。
本发明涉及这些以及下文中描述的其它重要目的。
发明详述
单数形式“一个/种(a/an)”和“该”包括复数指代对象，除非上下文另有指示。
在所有情形中，在给定基团提及存在超过一次的情况下，如同NHCON(烷基)2或二烷基胺中的烷基，应理解，可彼此独立地选择分子中的基团的重复形式。
在适当时，当未指定取代基时，应理解其为氢。
除非在本申请中别处另有明确说明，否则下列术语应具有下列含义：
“烯基”意指具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳的直链或支链烷基基团。
“烯氧基”意指通过氧原子连接至母体结构上的烯基基团。
“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体结构上的烷基基团。
“烷氧基羰基”意指通过羰基部分连接至母体结构上的烷氧基基团。
“烷基”意指包含1至10个碳、优选1至6个碳的直链或支链饱和烃。
“烷基-S-(Alkylthioxy)”或“烷基-S-”意指通过硫原子连接至母体结构上的烷基基团。
“炔醇”意指含有三键和醇基两者的烃。
“炔基”意指包含2至10个碳、优选3至6个碳，含有至少一个三键且任选被0-3个卤素或烷氧基取代的直链或支链烷基基团。
“芳基”意指包含稠合和/或键合的1-3个环并且其中至少一个或其组合是芳族的碳环基团。非芳族碳环部分当存在时将包含C3至C7烷基基团。芳族基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、环丙基苯基、二氢化茚、萘和四氢化萘。该芳基基团可以通过该基团中的任何可取代的碳原子连接至母体结构上。
“芳基烷基”是连接至1至2个芳基基团上并通过烷基部分连接至母体结构的C1-C5烷基基团。实例包括但不限于-(CH2)nPh(n = 1-5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。
“芳氧基”是通过氧连接至母体结构上的芳基基团。
“氮杂吲哚啉”意指吲哚啉的芳族“CH”部分被氮原子替代。
“氮杂四氢喹啉”意指四氢喹啉的任何芳族CH部分被氮原子替代。
“苄基氧基”意指通过氧原子连接至母体结构上的苄基基团。该苄基部分的苯基基团可以任选被1-3个独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的部分取代。
“Cx-Cy”表示法是指包含数目为‘x’ 至‘y’的碳的结构要素。例如，“C5-C10双环烷基”意指包含5至10个碳的双环环体系，其中环以稠合、螺接或桥接的方式连接；C5-C10双环烷基的实例包括但不限于双环[2.2.2]辛烷。类似地，“C3-C4环烷基”是包含3至4个碳的单环环体系的子集。
“环烷基”意指包含3至7个碳的单环环体系。
“氰基”是指-CN。
“二氮杂吲哚”意指吲哚的6-元环中的任何两个“CH”部分被氮原子替代。
“二氮杂吲哚啉”意指吲哚啉的任何两个芳族“CH”部分被氮原子替代。
“二氮杂四氢喹啉”意指四氢喹啉的任何两个芳族CH部分被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
“卤代烷基”意指被1至6个卤素原子的任何组合取代的烷基基团。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”意指通过氧原子连接至母体结构上的卤代烷基基团。
“羟基”意指–OH。
“杂芳基”是如下定义的杂环基团的子集且包含1-3个环，其中至少一个或其组合是芳族的且芳族基团含有至少一个选自氧、氮或硫的原子。
“杂环基或杂环的”意指包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子的1-3个环的环状基团。所述环可以是桥接的、稠合的和/或键合的，通过直接或螺连接，并任选其中的一个或其组合是芳族的。实例包括但不限于吡啶、嘧啶、联嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、异噁唑、吲哚、1,3-二氢苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮、2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮、喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羟基喹喔啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑酮、苯并异噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、吲唑、苯并咪唑、喹喔啉、氮杂吲哚、氮杂环丁烷、苯并噻吩、苯并噁唑、色满、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物、呋喃基苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲哚啉、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷 1,1-二氧化物、吗啉、噁二唑-苯基、苯基氮杂环丁烷、哌啶、吡啶基苯基、吡咯烷、吡咯、喹唑啉、喹啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、三唑或三唑酮。除非另外具体说明，否则杂环基可通过基团中的任何合适的原子连接至母体结构，其导致产生稳定化合物。
应理解所示杂环实例的子集涵盖位置异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任一下列位置异构体：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
“杂环基烷基”是通过烷基基团连接至母体结构上的杂环基部分。
“-SO2N-杂环基”意指通过其氮连接至SO2(其进而连接至母体结构上)的含氮杂环。
“四氢喹啉”意指1,2,3,4-四氢喹啉。
通过化学绘图显示为在多环体系(例如双环环体系)上的可变位置处键合的取代基意在键合至其中它们被绘制为附着的环上。括号和多括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语诸如((R)烷基)意指进一步被取代基R取代的烷基取代基；术语“-CO-(C1-C4 烷基)”意指包含一至四个碳的烷基通过羰基连接至母体结构；且术语“C2-C4(二烷基胺)”意指包含总共2至4个碳的二烷基胺部分。此外，本领域技术人员应认识到，本发明的化合物可具有如例如式I-VI中所记载的多种取代基，达到取代在化学上可能的程度。例如，本领域技术人员应认识到，当式I中的“A”为键时，则“p”必须为“0”以使得R1不存在。
本文中未具体描述的那些术语应具有本领域中通常理解和接受的含义。
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子不会显著促成该化合物的生理学活性或毒性的那些，并因此充当药理学等效物。这些盐可以采用市售试剂根据常见有机技术来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇(tromethamine)和锌。
本发明的一些化合物以立体异构体形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构体形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法在本领域中是已知的。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明意在包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。通过一般实例的方式且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文中描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂取代原本使用的未标记试剂来制备。此类化合物可具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可能具有有利地修改生物学、药理学或药代动力学性质的潜力。
在本发明的一个方面，提供式II化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X、X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式II中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羟基、卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
G和G’各自独立地选自
和
每个Y独立地是氧或硫；
每个J独立地是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
每个R5独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、C1-C4烷基、卤素、C2-C5双环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
每个r独立地是0至5；
每个R6独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个L独立地选自五或六-元杂芳基环；
每个R7独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
每个s独立地是0至4；
M和M’独立地选自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C5-C8双环烷基、C3-C7环烷基、芳基和杂环基；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’各自独立地是0至5；
其中“X”、“X1”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、˗(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、˗NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X、X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式III中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J和J’独立地是键或独立地选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧基烷基)、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
每个r和r’独立地是0至4；
R6a和R6b各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、˗OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至4；
其中“X”、“X1”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，其中A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2个环的芳基、C3-C6环烷基、-CO-、具有1至2个环的杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、˗NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基和-N(Rxa)2；
p是0至4；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羟基或卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个“R4”形成环；且
n是0至2。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，其中A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2个环的芳基、C3-C6环烷基、-CO-、具有1至2个环的杂环基、氮、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基,-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基和-N(Rxa)2；
p是0至4；
每个R4独立地选自氢、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羟基或卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个“R4”形成环；且
n是0至2。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，其中每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、-CN和–OH；
q和q’独立地是0至3；
J和J’独立地选自1-2环芳基和1-2环杂芳基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基、-CONH2、-CN、˗NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH和杂环基；
r和r'独立地是0至4；且
R6a和R6b独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4环烷基，且任选地，各自被卤素取代。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，其中每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯基、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素和-CN；
q和q’独立地是0至3；
J和J’独立地选自1-2环芳基和1-2环杂芳基；
R5a和R5b独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH和杂环基；
r和r'独立地是0至4；且
R6a和R6b独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4环烷基，且任选地，各自被卤素取代。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，其中A选自CO、氮、硫、氧、(CH2)t(其中t=1-4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、˗OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、环戊基、环己基、苯基、联苯、吡啶、嘧啶、联嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、、异噁唑、吲哚、1,3-二氢苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮、2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮、喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羟基喹喔啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和二茂铁；
每个R1独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、OH、CO2H、氰基、卤素、C1-C2卤代烷氧基、胺和乙酰胺；
p是0至4；
R4选自氢、C1-C2烷基或苄基；且
n是0至2。
在本发明的一个方面，提供了式III的化合物，其中每个R3a和R3b独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基；
q和q’独立地是0至2；
J和J’各自独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑酮、苯并异噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、吲唑、苯并咪唑和喹喔啉；
R5a和R5b各自选自氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷基、氨基甲酸甲酯、苄基、吗啉基、卤化物和CN；
r和r’独立地选自0至2；且
R6a和R6b独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烯基。
在本发明的一个方面，提供了式IV的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、-C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段。
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X、X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式IV中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J和J’独立地是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
每个R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧基烷基)、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
r和r’独立地是0至4；
L和L’独立地选自五或六-元杂芳基环；
每个R7a和R7b独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、-OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
S和s’独立地是0至4；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至4；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
在本发明的一个方面，提供了式IV的化合物，其中A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2个环的芳基、C3-C6环烷基、-CO-、具有1至2个环的杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基,-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、˗NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基和-N(Rxa)2；
p是0至4；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
n是0至2；且
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、-CN和–OH；且
q和q’独立地选自0至3。
在本发明的一个方面，提供了式IV的化合物，其中J和J’独立地选自1-2环芳基和1-2环杂芳基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基、-CONH2、-CN、˗NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH和杂环基；
r和r’独立地是0至4；
L和L’独立地选自含有至少一个氮原子的五或六-元杂芳基环且所述部分通过相邻碳原子连接至中心母体结构；且
R7a和R7b各自独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、OH、任选地被1至2个卤素取代的C2-C5炔烃、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2。
在本发明的一个方面，提供了式IV的化合物，其中A选自CO、氮、硫、氧、(CH2)t(其中t=1-4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、˗OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、环戊基、环己基、苯基、联苯、吡啶、嘧啶、联嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、、异噁唑、吲哚、1,3-二氢苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮、2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮、喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羟基喹喔啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和二茂铁；
每个R1独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、OH、CO2H、氰基、卤素、C1-C2卤代烷氧基、胺和乙酰胺；
p是0至4；
R4选自氢、C1-C2烷基或苄基；
n是0至2；
每个R3a和R3b独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基；且
q和q’各自独立地是0至2。
在本发明的一个方面，提供了式IV的化合物，其中J和J’各自独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑酮、苯并异噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、吲唑、苯并咪唑和喹喔啉；
R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷基、氨基甲酸甲酯、苄基、吗啉基、卤化物和CN；
r和r'独立地是0至2；且
L和L’独立地选自通过相邻碳原子连接至中心母体结构的吡啶或咪唑环；且
R7a和R7b各自独立地选自氢、任选地被1至2个卤素取代的C2-C5炔烃或C2-C5炔醇。
在本发明的一个方面，提供了式V的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、-C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X和X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式V中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J和J’独立地是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、C1-C4烷基、卤素、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、˗NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
r和r’独立地是0至4；
R6b选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
L选自五或六-元杂芳基环；
R7a选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
每个s独立地是0至4；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至4；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
在本发明的一个方面，提供了式VI的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、-C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X和X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式VI中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J’是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R5b选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧基烷基)、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、˗NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
r’是0至4；
R6b选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q是键或选自杂环和–CON(C1-C3烷基)2，任选地两个烷基与其所连接的氮原子一起形成杂环；
R8选自氢、C1-C2烷基和C1-C2烷基-S-；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至2；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
在本发明的一个方面，提供组合物的化合物，所述组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在本发明的一个方面，提供治疗HIV感染的治疗方法的方法，其包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的优选化合物(包括其药学上可接受的盐)选自：
。
其它优选化合物(包括其药学上可接受的盐)选自：
。
化合物，其选自
。
药物组合物和使用方法
在本文中描述和记载的本发明的化合物通常作为药物组合物提供。这些组合物包含治疗有效量的式I-VI的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并且可以含有常规的赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性概况的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉末以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液。使用可用的配制技术和通常用于组合物的赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇类)制备组合物。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, MackPublishing Company, Easton, PA (1985)。
通常以剂量单位配制的固体组合物和每剂量提供约1至1000mg的活性成分的组合物是优选的。剂量的一些实例是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它抗逆转录病毒剂以类似于临床使用的那类药剂的单位范围存在。通常，其为约0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，该液体组合物在约1-100mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其它抗逆转录病毒剂以类似于临床使用的那类药剂的单位范围存在。通常，其为约1-100mg/mL。
本发明涵盖所有常规给药模式；口服和肠胃外方法是优选的。通常，给药方案类似于临床使用的其它抗逆转录病毒剂。通常，每日剂量为每天约1-100mg/kg体重。通常，口服方式需要较多化合物，肠胃外方式需要较少化合物。然而，具体的给药方案将由医师采用合理的医疗判断来决定。
本发明的化合物期望地具有针对HIV的活性。因此，本发明的另一方面是治疗人类患者中的HIV感染的方法，包括给药治疗有效量的式I-VI的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明还涵盖其中在组合疗法中提供该化合物的方法。也就是说，所述化合物可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其它药剂结合但彼此分离地使用。该化合物还可用于组合疗法，其中该化合物与一种或多种其它药剂以固定剂量组合(FDC)物理结合在一起。这些药剂中的一部分包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷类逆转录酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、免疫调节剂和抗感染剂。在这些组合方法中，式I-VI的化合物通常以每天约1-100mg/kg体重的每日剂量与其它药剂结合提供。其它药剂通常以治疗上所使用的量提供。然而，具体的给药方案将由医师采用合理的医疗判断来决定。
“组合”、“共同给药”、“并行”和是指式I-VI的化合物与至少一种抗HIV剂一起给药的类似术语意味着这些组分如AIDS与HIV感染领域中的执业医师所理解的那样是组合抗逆转录病毒疗法或HAART的一部分。
因此，如上所述，本文中预期的是式I-VI的化合物与一种或多种可用于治疗AIDS的药剂的组合。例如，无论在暴露前和/或暴露后的时段，本发明的化合物可以有效地与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗(诸如下列非限制性表中的那些)组合给药：
抗病毒药物
药物名称 制造商 适应症
利匹韦林 Tibotec HIV感染，AIDS，ARC
(非核苷类逆转录酶抑制剂)
COMPLERA® Gilead HIV感染，AIDS，
ARC；与恩曲他滨、
利匹韦林和富马酸替诺福韦酯组合
097 Hoechst/Bayer HIV感染，
AIDS，ARC
(非核苷类逆转录酶
(RT)抑制剂)
安瑞那韦 Glaxo Wellcome HIV感染，
141 W94 AIDS，ARC
GW 141 (蛋白酶抑制剂)
阿巴卡韦 (1592U89) Glaxo Wellcome HIV感染，
GW 1592 AIDS，ARC
(RT抑制剂)
乙酰吗喃 Carrington Labs ARC
(Irving,TX)
阿昔洛韦 Burroughs Wellcome HIV感染，AIDS，
ARC
AD-439 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，
ARC
AD-519 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，
ARC
阿德福韦酯 Gilead Sciences HIV感染
AL-721 Ethigen ARC，PGL
(Los Angeles, CA) HIV阳性，AIDS
α-干扰素 Glaxo Wellcome 卡波西肉瘤，
HIV，与叠氮胸苷组合
安沙霉素 Adria Laboratories ARC
LM 427 (Dublin, OH)
Erbamont
(Stamford, CT)
中和pH不稳定 Advanced Biotherapy AIDS, ARC
的α异常干扰素 Concepts
的抗体 (Rockville, MD)
AR177 Aronex Pharm HIV感染, AIDS,
ARC
β-氟-ddA Nat'l Cancer Institute AIDS相关疾病
BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ HIV感染,
(CGP-61755) Novartis AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染
西多福韦 Gilead Science CMV视网膜炎,
疱疹, 乳头瘤病毒
硫酸凝胶多糖 AJI Pharma USA HIV感染
巨细胞病毒 MedImmune CMV视网膜炎
免疫球蛋白
Cytovene Syntex 视力威胁
更昔洛韦 CMV
外周CMV视网膜炎
地瑞那韦 Tibotec- J & J HIV感染, AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
Delaviridine Pharmacia-Upjohn HIV感染,
AIDS, ARC
(RT抑制剂)
硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. AIDS, ARC, HIV
Ind. Ltd. (Osaka, 阳性
Japan) 无症状型
ddC Hoffman-La Roche HIV感染, AIDS,
双脱氧胞苷 ARC
ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染, AIDS,
双脱氧肌苷 ARC; 与AZT/d4T
组合
DMP-450 AVID HIV感染,
(Camden, NJ) AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
依法韦仑 Bristol Myers Squibb HIV感染,
(DMP 266, SUSTIVA®) AIDS, ARC
(-)6-氯-4-(S)- (非核苷类RT
环丙基乙炔基- 抑制剂)
4(S)-三氟-
甲基-1,4-二氢-
2H-3,1-苯并噁嗪-
2-酮, STOCRINE
EL10 Elan Corp, PLC HIV感染
(Gainesville, GA)
依曲韦林 Tibotec/ J & J HIV感染, AIDS, ARC
(非核苷类
逆转录酶抑制剂)
泛昔洛韦 Smith Kline 带状疱疹,
单纯性疱疹
GS 840 Gilead HIV感染,
AIDS, ARC
(逆转录酶抑制剂)
HBY097 Hoechst Marion HIV感染,
Roussel AIDS,ARC
(非核苷类
逆转录酶抑制剂)
金丝桃素 VIMRx Pharm. HIV感染, AIDS,
ARC
重组人干扰素β Triton Biosciences AIDS, 卡波西
(Almeda, CA) 肉瘤, ARC
干扰素α-n3 Interferon Sciences ARC, AIDS
茚地那韦 Merck HIV感染,AIDS,
ARC, 无症状型
HIV阳性, 还与
AZT/ddI/ddC组合
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV视网膜炎
KNI-272 Nat'l Cancer Institute HIV相关疾病
拉米夫定, 3TC Glaxo Wellcome HIV感染,
AIDS, ARC
(逆转录酶
抑制剂);
还与AZT组合
洛布卡韦 Bristol-Myers Squibb CMV感染
奈非那韦 Agouron HIV感染,
Pharmaceuticals AIDS,ARC
(蛋白酶抑制剂)
奈韦拉平 Boeheringer HIV感染,
Ingleheim AIDS,ARC
(RT抑制剂)
Novapren Novaferon Labs, Inc. HIV抑制剂
(Akron, OH)
肽T Peninsula Labs AIDS
八肽序列 (Belmont, CA)
膦甲酸三钠 Astra Pharm. CMV视网膜炎, HIV
Products, Inc. 感染,其它CMV
感染
PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV 感染,
AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
普罗布考 Vyrex HIV感染,AIDS
RBC-CD4 Sheffield Med. HIV 感染,
Tech (Houston, TX) AIDS, ARC
利托那韦 Abbott HIV 感染,
AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
沙奎那韦 Hoffmann- HIV 感染,
LaRoche AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
司他夫定; d4T Bristol-Myers Squibb HIV 感染, AIDS,
二脱氢脱氧- ARC
胸苷
替拉那韦 Boehringer Ingelheim HIV 感染, AIDS, ARC
(蛋白酶抑制剂)
Valaciclovir Glaxo Wellcome Genital HSV & CMV
感染
病毒唑 Viratek/ICN 无症状型HIV
利巴韦林 (Costa Mesa, CA) 阳性, LAS, ARC
VX-478 Vertex HIV 感染, AIDS,
ARC
扎西他滨 Hoffmann-LaRoche HIV 感染, AIDS,
ARC, 与AZT一起
齐多夫定; AZT Glaxo Wellcome HIV 感染, AIDS,
ARC, 卡波西肉瘤，
与其它疗法组合
替诺福韦酯, Gilead HIV 感染,
富马酸盐(VIREAD®) AIDS,
(逆转录酶抑制剂)
EMTRIVA® Gilead HIV 感染,
(恩曲他滨) (FTC) AIDS,
(逆转录酶抑制剂)
COMBIVIR® GSK HIV 感染,
AIDS,
(逆转录酶抑制剂)
琥珀酸阿巴卡韦 GSK HIV 感染,
(或ZIAGEN®) AIDS,
(逆转录酶抑制剂)
REYATAZ® Bristol-Myers Squibb HIV 感染
(或阿扎那韦) AIDs, 蛋白酶抑制剂
FUZEON® Roche / Trimeris HIV 感染
(恩夫韦地或T-20) AIDs, 病毒融合抑制剂
LEXIVA® GSK/Vertex HIV 感染
(或福沙那韦钙) AIDs, 病毒蛋白酶抑制剂
SELZENTRY™
马拉维诺; (UK 427857)Pfizer HIV 感染
AIDs, (CCR5拮抗剂, 开发中)
TRIZIVIR® GSK HIV 感染
AIDs, (三药组合)
Sch-417690 (vicriviroc) Schering-Plough HIV 感染
AIDs, (CCR5拮抗剂, 开发中)
TAK-652 Takeda HIV 感染
AIDs, (CCR5 拮抗剂, 开发中)
GSK 873140 GSK/ONO HIV 感染
(ONO-4128) AIDs, (CCR5拮抗剂, 开发中)
整合酶抑制剂 Merck HIV 感染
MK-0518 AIDs
雷特格韦
TRUVADA® Gilead 替诺福韦富马酸盐
(VIREAD®)和EMTRIVA®
(恩曲他滨)的组合
整合酶抑制剂 Gilead/Japan Tobacco HIV 感染
GS917/JTK-303 AIDs
埃替洛韦 开发中
三药组合 Gilead/Bristol-Myers Squibb 替诺福韦富马酸盐
ATRIPLA® (VIREAD®), EMTRIVA®
(恩曲他滨)和
SUSTIVA® (依法韦仑)的组合
FESTINAVIR® Oncolys BioPharma HIV 感染
AIDs
开发中
CMX-157 Chimerix HIV 感染
核苷酸替诺福韦 AIDs
的脂质缀合物
GSK1349572 GSK HIV 感染
整合酶抑制剂 AIDs
免疫调节剂
药物名称 制造商 适应症
AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS
溴匹立明 Pharmacia Upjohn 晚期AIDS
乙酰吗喃 Carrington Labs, Inc. AIDS, ARC
(Irving, TX)
CL246,738 Wyeth AIDS, 卡波西肉瘤
Lederle Labs
FP-21399 Fuki ImmunoPharm 阻断HIV与
CD4+细胞的融合
γ干扰素 Genentech ARC,与TNF (肿瘤
坏死因子)组合
粒细胞 Genetics Institute AIDS
巨噬细胞集落 Sandoz
刺激因子
粒细胞 Hoechst-Roussel AIDS
巨噬细胞集落 Immunex
刺激因子
粒细胞 Schering-Plough AIDS,
巨噬细胞集落 与AZT组合
刺激因子
HIV核颗粒 Rorer 血清反应阳性HIV
免疫刺激剂
IL-2 Cetus AIDS, 与AZT组合
白细胞介素-2
IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS, ARC, HIV, 与
白细胞介素-2 Immunex AZT组合
IL-2 Chiron AIDS,
白细胞介素-2 CD4细胞计数增加
(aldeslukin)
静脉注射免疫球蛋白 Cutter Biological 儿童AIDS,
(人) (Berkeley, CA) 与AZT组合
IMREG-1 Imreg AIDS, 卡波西肉瘤,
(New Orleans, LA) ARC, PGL
IMREG-2 Imreg AIDS, 卡波西肉瘤,
(New Orleans, LA) ARC, PGL
Imuthiol Merieux Institute AIDS, ARC
二乙基二硫代氨基甲酸盐
α-2 Schering Plough 卡波西肉瘤,
干扰素 与AZT一起, AIDS
蛋氨酸- TNI Pharmaceutical AIDS, ARC
脑啡肽 (Chicago, IL)
MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波西肉瘤
胞壁三肽
粒细胞 Amgen AIDS, 与AZT组合
集落刺激因子
Remune Immune Response 免疫治疗
Corp.
rCD4 Genentech AIDS, ARC
重组可溶性人CD4
rCD4-IgG AIDS, ARC
杂交体
重组可溶性人CD4 Biogen AIDS, ARC
干扰素 Hoffman-La Roche 卡波西肉瘤
α2a AIDS, ARC,
与AZT组合
SK&F106528 Smith Kline HIV感染
可溶性T4
胸腺五肽 Immunobiology HIV 感染
Research Institute
(Annandale, NJ)
肿瘤坏死因子; Genentech ARC,
TNF 与γ干扰素组合
抗感染药物
药物名称 制造商 适应症
克拉霉素与 Pharmacia Upjohn PCP
伯氨喹
氟康唑 Pfizer 隐球菌性脑膜炎,
念珠菌病
锭剂 Squibb Corp. 预防口腔念珠菌病
制霉菌素锭剂
二氟甲基鸟氨酸 Merrell Dow PCP
依洛尼塞
喷他脒 LyphoMed PCP治疗
羟乙基磺酸盐(IM & IV) (Rosemont, IL)
甲氧苄氨蝶呤 抗菌
甲氧苄氨蝶呤/磺胺类 抗菌
吡曲克辛 Burroughs Wellcome PCP治疗
喷他脒 Fisons Corporation PCP预防
吸入用羟乙基磺酸盐
螺旋霉素 Rhone-Poulenc 隐孢子虫
腹泻
伊曲康唑- Janssen-Pharm. 组织胞浆菌病;
R51211 隐球菌性脑膜炎
三甲曲沙 Warner-Lambert PCP
柔红霉素 NeXstar, Sequus 卡波西肉瘤
重组人红细胞生成素 Ortho Pharm. Corp. 严重贫血
与AZT疗法联合
重组人生长激素 Serono AIDS-相关的消瘦，
恶病质
醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb 治疗AIDS相关的厌食症
睾酮 Alza, Smith Kline AIDS-相关的消瘦
全肠内营养 Norwich Eaton 腹泻和AIDS相关
Pharmaceuticals 的吸收不良。
“治疗有效的”意指如AIDS与HIV感染领域中的执业医师所理解的那样提供有意义的患者益处所需的药剂量。通常，治疗有效的治疗的目标包括抑制病毒负载、恢复和保护免疫功能、提高生存质量以及降低与HIV相关的发病率和死亡率。
“患者”意指如AIDS与HIV感染领域中的执业医师所理解的那样被HIV病毒感染并且适于治疗的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语如AIDS与HIV感染领域中的执业医师所理解的那样使用。
合成方法
根据各方面的本发明的化合物可以通过现有技术中可用的各种方法来制备，包括随后具体实施例中的下列方案中的那些。适用于制备本发明化合物的起始物质容易商购得到或可由本领域技术人员容易地制备。合成方案中显示的结构编号和变量编号可与权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号不同，并且不应与其相混淆。方案中的变量仅意味着显示如何制备某些本发明的化合物。
方案中使用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。实施例中使用的一些具体化学缩写定义如下：“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”指甲醇；“Ar”指芳基；“TFA”指三氟乙酸；“BOC”指叔丁氧基碳酸酯；“DMSO”指二甲基亚砜；“h”指小时；“rt”指室温或保留时间(上下文将确定)；“min”指分钟；“EtOAc”指乙酸乙酯；“THF”指四氢呋喃；“Et2O”指乙醚；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“DCE”指1,2-二氯乙烷；“ACN”指乙腈；“DME”指1,2-二甲氧基乙烷；“HATU”指(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)；“DIEA”指二异丙基乙胺。
本文中所用的某些其它缩写定义如下：“1×”指一次，“2×”指两次，“3×”指三次，“℃”指摄氏度，“eq”指当量或诸当量，“g”指克，“mg”指毫克，“L”指升，“mL”指毫升，“μL”指微升，“N”指当量浓度，“M”指摩尔浓度，“mmol”指毫摩尔，“min”指分钟，“h”指小时，“rt”指室温，“RT”指保留时间，“atm”指大气，“psi”指磅/平方英寸，“conc.”指浓缩，“sat”或“sat’d”指饱和的，“MW”指分子量，“mp”指熔点，“ee”指对映体过量，“MS”或“Mass Spec”指质谱法，“ESI”指电喷雾离子化质谱法，“HR”指高分辨率，“HRMS”指高分辨率质谱法，“LCMS”指液相色谱法-质谱法，“HPLC”指高压液相色谱法，“RP HPLC”指反相HPLC，“TLC”或“tlc”指薄层色谱法，“NMR”指核磁共振波谱法，“1H”指质子，“δ”指delta, “s”指单峰，“d”指双峰，“t”指三重峰，“q”指四重峰，“m”指多重峰，“br”指宽峰，“Hz”指赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟知的立体化学命名。
实施例
以下实施例仅通过说明的方式而提供且不应理解为限制本发明的范围。某些实验中(诸如实施例151中)所提及的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶反应物对于制备所述实施例而言不需要，但为方便起见，出于在相同反应罐中制备对于合成本发明化合物不需要的替代组类似物的目的而包括在内。
中间体1
将HATU (1.52g，4.01mmol)添加至4-甲氧基-N-甲基苯胺(500mg，3.64mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(1.06g，4.01mmol)于DMF (20mL)和DIPEA (1.27mL，7.29mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物且然后将粗油分配于EtOAc (~60mL)和1/2饱和NaHCO3(水溶液)(~60mL)之间。有机组分用盐水(~40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后残余油状物使用Biotage Horizon (80g SiO2，10-40% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为澄清琥珀色粘性油状物的中间体1(1.34g)。LC-MS保留时间=3.17min；m/z = 285.3 [M+H-Boc]+。(柱：Phenomenex Luna C18 2.0×50mm 3μm。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.8mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=4分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体2
使用针对中间体1所描述的程序制备化合物，其中使用(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸替代(S)-2-((叔丁氧基羰基)-氨基)-3-苯基丙酸。LC-MS保留时间=1.74min；m/z = 407.4 [M+Na]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体3
使用针对中间体1所描述的程序制备化合物，其中使用4-甲氧基苯胺替代4-甲氧基-N-甲基苯胺。LC-MS保留时间=1.71min；m/z=393.4 [M+Na]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体4
将4M HCl (15mL，60mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体1(1.34g，3.49mmol)于THF (10mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物，以得到中间体4的HCl盐(1.11g)，其不经额外纯化即使用。LC-MS保留时间=2.33min；m/z = 285.2 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 2.0×50mm 3μm。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.8mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=4分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体5
使用针对中间体4所描述的程序制备化合物，其中使用中间体2替代中间体1。LC-MS保留时间=1.15min；m/z = 285.3 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体6
使用针对中间体4所描述的程序制备化合物，其中使用中间体3替代中间体1。LC-MS保留时间=1.12min；m/z = 271.3 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体7
将HATU (725mg，1.91mmol)添加至4-乙氧基-N-乙基苯胺(300mg，1.82mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(506mg，1.91mmol)于DMF (10mL)和DIPEA (0.63mL，3.6mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物且然后将粗油状物分配于EtOAc (~60mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(~50mL)之间。有机组分用盐水(~50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。使用Biotage Horizon (40g SiO2，15-40% EtOAc/己烷)纯化残余油状物，以得到作为固化灰白色泡沫的中间体7(632mg)。LC-MS保留时间=1.75min；m/z = 413.3 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体8
将4M HCl (1.04mL，4.15mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体7 (684mg，1.66mmol)于THF (2.2mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。添加额外4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)，且继续搅拌过夜。在高真空下浓缩反应混合物，以得到作为固化泡沫的中间体8的HCl盐(632mg)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS保留时间=1.24min；m/z = 625.5 [2M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体9
使用针对中间体4的制备所描述的程序制备化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替换为N-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-胺。LC-MS保留时间=1.16min；m/z = 299.3 [2M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体10
使用针对中间体4的制备所描述的程序制备化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替换为2,5-二甲基-4-甲氧基-N-甲基苯胺。LC-MS保留时间=1.29min；m/z = 313.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体11
使用针对中间体4的制备所描述的程序制备化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替换为4-甲氧基-2-甲基-N-甲基苯胺。LC-MS保留时间=1.19min；m/z = 299.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体12
使用针对中间体4的制备所描述的程序制备化合物，其中4-甲氧基-N-甲基苯胺替换为3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯胺。LC-MS保留时间=1.16min；m/z = 345.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体13
使用针对中间体4的制备所描述的程序制备化合物，其中(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸替换为(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸。LC-MS保留时间=2.98min；m/z = 321.1 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna 50×2.0mm 3μm。溶剂A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=4分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体14
将硫酸铜(5.49g，34.4mmol)添加至3-溴吡啶甲醛(3-bromopicolinaldehyde)(3.2g，17mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.28g，18.8mmol)于DCM (40mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过Biotage (15-50%EtOAc/己烷，80g SiO2，30% EtOAc/己烷)纯化，以得到中间体14(3.40g)。
中间体15
在-78℃下将3,5-二氟苄基溴化镁的0.25M溶液(44.6mL，11.2mmol)逐滴添加(经30分钟)至中间体14(2.69g，9.30mmol)于DCM (200mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，且然后用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭且温热至室温。分离组分并用EtOAc (2 x40mL)进一步萃取水性组分。合并的有机组分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Biotage (二氧化硅120克快速柱，EtOAc/己烷梯度20-70% EtOAc，50% EtOAc)纯化粗产物，以得到标题化合物(1.81g)。LC-MS保留时间=1.69min；m/z = 417.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.05% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.05%TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟，然后在98% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
中间体16
将多聚甲醛(80mg，2.7mmol)添加至苯并[d]噻唑-5-胺(200mg，1.332mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中。然后用25% w/w NaOMe/MeOH (1.5mL，6.7mmol)处理所得悬浮液，并将澄清反应混合物在60℃下搅拌16小时。使反应物冷却至室温且然后用NaBH4 (126mg，3.33mmol)处理并在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用CHCl3 (3×20mL)萃取。浓缩合并的有机组分并使用Biotage Horizon (12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色胶的中间体16(217mg)。LC-MS保留时间=0.67min；m/z=165.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220nm)。
中间体17
将HATU (1.90g，5.01mmol)添加至中间体16(685mg，4.17mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(1.33g，5.01mmol)于DMF (20mL)和DIPEA (2.18mL，12.5mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。粗反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(20mL)稀释并用EtOAc (3×50mL)萃取。合并的有机组分用盐水(~60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后使用Biotage Horizon (12g SiO2，0-40%-50% EtOAc/己烷)纯化粗物质，以得到作为白色固体的中间体17(1.7g)。LC-MS保留时间=1.19min；m/z=412.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220nm)。
中间体18
将4M HCl (10mL，40.0mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体17 (1.7g，4.1mmol)于THF (10mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOH/甲苯中，且然后再浓缩(3×)，以得到作为粉色粘性固体的中间体18的HCl盐(1.7g)。LC-MS保留时间=0.83min；m/z=312.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18，2.0×50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220nm)。
中间体19
将HATU (592mg，1.556mmol)添加至中间体16 (213mg，1.30mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(469mg，1.56mmol)于DMF (7mL)和DIPEA (0.45mL，2.6mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。粗反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(20mL)稀释并用EtOAc (3×50mL)萃取。合并的有机组分用盐水(~60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后使用Biotage Horizon (24g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)纯化粗物质，以得到作为白色固体的中间体19(581mg)。LC-MS保留时间=1.23min；m/z=448.0[M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220nm)。
中间体20
将TFA(1.0mL，13mmol)添加至中间体19 (0.58g，1.2mmol)于DCM (2mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH/DCM和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(2mL)中且再浓缩。将残余物再溶解于EtOH/甲苯中，且然后再浓缩(3×)，以得到作为白色固体的中间体20的HCl盐(0.55g)。LC-MS保留时间=0.83min；m/z=348.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.0×50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终%B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220nm)。
中间体25
使氮气鼓泡通过中间体15(143mg，0.343mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(69.0mg，0.377mmol)和碳酸钾(104mg，0.754mmol)于DME(1.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物5分钟。然后添加Pd(Ph3P)4 (39.6mg，0.034mmol)，密封反应容器并以微波照射40分钟，在120℃下加热反应混合物。浓缩反应混合物并使用Biotage Horizon (12g SiO2，30-100%EtOAc/己烷)纯化粗残余物，以得到标题化合物(63mg)。LC-MS保留时间=1.40min；m/z=476.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1%TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体26
将HATU (150mg，0.40mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(100mg，0.38mmol)和N-甲基苯胺(40mg，0.38mmol)于DMF (2mL)和DIPEA (0.13mL，0.75mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc (~8mL)稀释并用水(2 x 6mL)和盐水(~6mL)洗涤，并浓缩有机组分。然后使用Biotage Horizon (4g SiO2，10-20% EtOAc/己烷)纯化粗油状物，以得到中间体26(77mg)。LC-MS保留时间=1.29min；m/z=355.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.05% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟，然后在98% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
中间体27
将HATU (150mg，0.40mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(114mg，0.377mmol)和N-甲基苯胺(40mg，0.38mmol)于DMF (2mL)和DIPEA (0.13mL，0.75mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc (~8mL)稀释并用水(2 x 6mL)和盐水(~6mL)洗涤，并浓缩有机组分。然后使用BiotageHorizon (4g SiO2，10-20% EtOAc/己烷)纯化粗油状物，以得到中间体27 (66mg)。LC-MS保留时间=1.32min；m/z=391.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.05% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟，然后在98% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
中间体28
将3-溴丙-1-烯(0.687mL，8.12mmol)逐滴添加至4-甲氧基苯胺(1.0g，8.1mmol)、碳酸钾(2.81g，20.3mmol)和DMF (17mL)的搅拌溶液中，并将反应混合物用氮气吹扫，密封并在80℃下加热过夜。反应混合物用水(~70mL)稀释并用EtOAc (2 x 60mL)萃取。合并的有机组分用盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后使用Biotage Horizon (40g SiO2，5-20% EtOAc/己烷)纯化粗油状物，以得到标题化合物(652mg)。
中间体29
将4-溴丁-1-烯(1.10g，8.12mmol)逐滴添加至4-甲氧基苯胺(1.0g，8.1mmol)、碳酸钾(2.81g，20.3mmol)和DMF (17mL)的搅拌溶液中，并将反应混合物用氮气吹扫，密封并在80℃下加热过夜。反应混合物用水(~70mL)稀释并用EtOAc (2 x 60mL)萃取。合并的有机组分用盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后使用Biotage Horizon (40g SiO2，5-20% EtOAc/己烷)纯化粗油状物，以得到标题化合物(709mg)。
中间体30
将HATU (713mg，1.88mmol)添加至中间体28 (300mg，1.84mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(554mg，1.838mmol)于DMF (10mL)和DIPEA (0.64mL，3.7mmol)中的搅拌溶液中，并使反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水(~50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机组分用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后粗油状物使用Biotage Horizon (40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(875mg)。
中间体31
将HATU (713mg，1.88mmol)添加至中间体29 (326mg，1.84mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(554mg，1.838mmol)于DMF (10mL)和DIPEA (0.64mL，3.7mmol)中的搅拌溶液中，并使反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水(~50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机组分用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后粗油状物使用Biotage Horizon (40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(908mg)。LC-MS保留时间=2.28min；m/z=483.5 [M+Na]+。(柱：Phenomenex Luna C1830 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体32
将4M HCl (2.3mL，9.3mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体30 (850mg，1.58mmol)于THF (3mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且然后再经历上文详述的反应条件，并在室温下搅拌2天。然后反应混合物在高真空下浓缩，以得到作为灰白色固体的标题化合物的HCl盐(677mg)。LC-MS保留时间=1.24min；m/z=347.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体33
将4M HCl (2.3mL，9.3mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体31 (870mg，1.549mmol)于THF (3mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加额外的4M HCl (~0.5mL)/1,4-二氧杂环己烷，并将反应混合物在室温下搅拌2天。然后反应混合物在高真空下浓缩，以得到作为灰白色固体的标题化合物的HCl盐(689mg)。LC-MS保留时间=1.32min；m/z=361.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体34
将3-溴丙-1-烯(0.332mL，3.93mmol)逐滴添加至苯并[d]噻唑-5-胺(590mg，3.93mmol)、碳酸钾(1.36g，9.82mmol)和DMF (10mL)的搅拌混合物中，且然后将反应混合物用氮气吹扫，密封并在80℃下加热过夜。反应物用水(~70mL)稀释，用EtOAc (2 x 60mL)萃取，且合并的有机组分用盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。然后粗油状物使用Biotage Horizon (40g SiO2，10-30%，然后100% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(430mg)。
中间体35
将4-溴丁-1-烯(530mg，3.93mmol)逐滴添加至苯并[d]噻唑-5-胺(590mg，3.93mmol)、碳酸钾(1.36g，9.82mmol)和DMF (10mL)的搅拌混合物中，且然后将反应混合物用氮气吹扫，密封并在80℃下加热过夜。反应物用水(~70mL)稀释，用EtOAc (2 x 60mL)萃取，且合并的有机组分用盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗油状物使用Biotage Horizon(40g SiO2，10-30%，然后100% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(355mg)。
中间体36
将HATU (892mg，2.35mmol)添加至中间体34(425mg，2.23mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(673mg，2.23mmol)于DMF (10mL)和DIPEA (0.98mL，5.6mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(~30mL)稀释，用EtOAc (2 x 30mL)萃取，且合并的有机组分用盐水(~30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗琥珀油状物使用Biotage Horizon (40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(652mg)。LC-MS保留时间=1.86min；m/z=496.4 [M+Na]+。(柱：PhenomenexLuna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体37
将HATU (684mg，1.80mmol)添加至中间体35(350mg，1.71mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(516mg，1.713mmol)于DMF (10mL)和DIPEA (0.75mL，4.3mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(~30mL)稀释，用EtOAc (2 x 30mL)萃取，且合并的有机组分用盐水(~30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗琥珀油状物使用Biotage Horizon (40g SiO2，10-25% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(406mg)。LC-MS保留时间=1.94min；m/z=388.4 [M+H-Boc]+。(柱：PhenomenexLuna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体38
将4M HCl (2.4mL，9.5mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体36 (450mg，0.950mmol)于THF (4mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用MeOH (~5mL)处理且再浓缩(2X)，以得到作为紫色固化泡沫的标题化合物的HCl盐(455mg)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS保留时间=1.23min；m/z=374.3 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体39
将4M HCl (2.4mL，9.8mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体37 (396mg，0.812mmol)于THF (4mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用MeOH (~5mL)处理且再浓缩(2X)，以得到作为粉色/橙色固化泡沫的标题化合物的HCl盐(455mg)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS保留时间=1.30min；m/z=388.4 [M+H]+。(柱：Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm。溶剂A=90%水：10%乙腈：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90%乙腈：0.1% TFA。流动速率=1mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=2分钟，然后在100% B下保持1分钟。波长=220nm)。
中间体51
步骤1.
将1,3-二氢苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物(120mg，0.705mmol)、碳酸铯(505mg，1.55mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.22mL，1.5mmol)于DMF (5mL)中的混合物密封并在70℃下加热8小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余胶通过FCC (40g硅胶，用梯度10%-50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的2,2'-(2,2-二氧化苯并[c][1,2,5]噻二唑-1,3-二基)二乙酸二叔丁酯(251mg)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(2,2-二氧化苯并[c][1,2,5]噻二唑-1,3-二基)二乙酸二叔丁酯(251mg，0.630mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(3.15mL，12.6mmol)中搅拌过夜。移除溶剂并用4：1己烷-EtOAc研磨残余灰白色固体，过滤并在真空中干燥，以得到作为灰白色粉末的标题化合物中间体51(177mg)。LC-MS保留时间=0.20min；m/z = 285.2 [M-H]-。(柱：Phenomenex Luna C18 2.0×30mm 3um；溶剂A=95%水：5%乙腈10mM乙酸铵；溶剂B=5%水：95%乙腈10mM乙酸铵；流动速率=1.0mL/min。开始% B=0；最终% B=100；梯度时间=2.0分钟；波长=220nm)。
中间体52
步骤1.
将1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(150mg，1.12mmol)、碳酸铯(802mg，2.46mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.35mL，2.35mmol)于丙酮(10mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余固体溶解于DCM (5mL)中并通过FCC (80g硅胶，用梯度10%-60% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色固体的2,2'-(2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(328mg)。LC-MS保留时间=0.74min；m/z=363.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(320mg，0.883mmol)在4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(3.97mL，15.9mmol)中搅拌过夜。移除溶剂并将残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体52(215mg)。LC-MS保留时间=0.82min；m/z=250.9 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体53
步骤1.
将1H-咪唑-2(3H)-酮(100mg，1.19mmol)、碳酸铯(853mg，2.62mmol)和2-溴乙酸苄酯(0.40mL，2.50mmol)于丙酮(10mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。残余固体通过FCC (80g硅胶，用梯度30%~100% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为无色油状物的2,2'-(2-氧代-1H-咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二苄酯(240mg)。LC-MS保留时间=1.16min；m/z=381.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C182.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
将10% Pd/C (24.3mg，0.023mmol)添加至2,2'-(2-氧代-1H-咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二苄酯(87mg，0.23mmol)于MeOH (4mL)中的溶液中，并在用N2 (2X)吹扫反应混合物之后，将其放置在1 atm的H2 (气球)下并在室温下搅拌2小时。反应混合物经由PVDF注射器过滤器过滤，浓缩，以得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。LC-MS保留时间=0.60min；m/z=203.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。1H NMR (400 MHZ, 甲醇-d4) δ ppm 3.97 (s, 4H), 3.56(s, 4H)。
中间体54
步骤1.
将2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(500mg，2.46mmol)、碳酸铯(1.04g，3.20mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.33mL，3.0mmol)于丙酮(20mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩滤液。将残余油状物溶解于DMF中且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物2,2'-(1H-吲哚-1,3-二基)二乙酸二乙酯(255mg)。LC-MS保留时间=1.23min；m/z=290.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
向2,2'-(1H-吲哚-1,3-二基)二乙酸二乙酯(250mg，0.864mmol)于MeOH (4mL)和THF(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(181mg，4.32mmol)于水(4mL)中的预制溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜且然后浓缩。残余液体使用1M HCl酸化至pH 2。所得固体通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体54(189mg)。LC-MS保留时间=0.77min；m/z=234.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体55
步骤1.
在0℃下向(S)-2-氨基-3-苯基丙酸苄酯的HCl盐(306mg，1.05mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和CDI (81.0mg，0.500mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，且然后密封并在油浴中在55℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc (20mL)稀释并用水(40mL)洗涤。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余固体用己烷研磨，以得到作为白色固体的标题化合物(2S,2'S)-2,2'-(羰基双(氮烷二基))双(3-苯基丙酸)二苄酯(205mg)。LC-MS保留时间=1.45min；m/z=357.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
将10% Pd/C (35.3mg，0.033mmol)添加至(2S,2'S)-2,2'-(羰基双(氮烷二基))双(3-苯基丙酸)二苄酯(178mg，0.332mmol)于EtOAc (20mL)中的溶液中，并在用N2 (2X)吹扫样品之后，将其放置在1 atm的H2 (气球)下并在室温下搅拌2小时。反应混合物经由PVDF注射器过滤器过滤并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物中间体55(115mg)。LC-MS保留时间=0.92min；m/z=357.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体56
步骤1.
在0℃下向2-氨基乙酸苄酯，HCl (212mg，1.05mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和CDI (81mg，0.50mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，且然后密封并在油浴中在55℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc (20mL)稀释并用水(40mL)洗涤。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余固体用己烷研磨，以得到作为白色固体的标题化合物(120mg)。LC-MS保留时间=1.08min；m/z=357.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
将10% Pd/C(35.8mg，0.034mmol)添加至2,2'-(羰基双(氮烷二基))二乙酸二苄酯(120mg，0.337mmol)于EtOAc (10mL)中的溶液中。在用N2 (2X)吹扫样品之后，将其放置在1atm的H2 (气球)下并在室温下搅拌2小时。反应混合物经由PVDF注射器过滤器过滤并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物(41mg)。LC-MS保留时间=0.77min；m/z=177.0[M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体57
步骤1.
将5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.19mmol)、碳酸铯(850mg，2.61mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.37mL，2.5mmol)于丙酮(10mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，溶解于DCM (20mL)中，用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余固体从2：1己烷-EtOAc (10mL)再结晶，以得到作为白色固体的2,2'-(5-氯2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(160mg)。LC-MS保留时间=1.38min；m/z=285.1 [M-2(t-Bu)+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(5-氯-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(160mg，0.403mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(2.02mL，8.06mmol)中搅拌过夜。浓缩反应混合物并用EtOAc研磨残余固体，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体57(71mg)。LC-MS保留时间=0.84min；m/z=284.9 [M+H]+。(柱：Waters AquityBEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体58
步骤1.
将4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.19mmol)、碳酸铯(850mg，2.61mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.37mL，2.5mmol)于丙酮(10mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并将残余油状物溶解于DCM (5mL)中并通过FCC(80g硅胶，用梯度10~40% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的2,2'-(4-氯2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(320mg)。LC-MS保留时间=1.41min；m/z=285.1 [M-2(t-Bu)+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(4-氯-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(320mg，0.806mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(4.03mL，16.1mmol)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体58 (220mg)。LC-MS保留时间=0.81min；m/z=284.9 [M+H]+。(柱：WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体59
步骤1.
将5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.26mmol)、碳酸铯(905mg，2.78mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.39mL，2.65mmol)于丙酮(10mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，并将残余油状物溶解于DCM (5mL)中并通过FCC (40g硅胶，用梯度10~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色固体的2,2'-(5-氟2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(370mg)。LC-MS保留时间=1.31min；m/z=269.2 [M-2(t-Bu)+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(5-氟-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(370mg，0.973mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(4.86mL，19.4mmol)中搅拌过夜。浓缩反应混合物并用EtOAc研磨残余固体，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体59 (230mg)。LC-MS保留时间=0.78min；m/z=268.9 [M+H]+。(柱：Waters AquityBEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体60
步骤1.
将5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.22mmol)、碳酸铯(873mg，2.68mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.38mL，2.56mmol)于丙酮(10mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，溶解于DCM (20mL)中，将其用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余固体用4：1己烷-EtOAc (10mL)研磨并在真空中干燥，以得到作为白色固体的2,2'-(5-氟2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(351mg)。LC-MS(条件AW-1)保留时间=1.28min；m/z=281.1 [M-2(t-Bu)+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05%TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(5-甲氧基-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(350mg，0.892mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(4.46mL，17.8mmol)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体60(220mg)。LC-MS保留时间=0.78min；m/z=280.9 [M+H]+。(柱：WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体61
步骤1.
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，1.12mmol)、碳酸铯(800mg，2.46mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.35mL，2.3mmol)于DMF (5mL)中的混合物密封，并在油浴中在65℃下加热6小时。将反应混合物倒入温水(50mL)中，冷却至室温，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的2,2'-(5-硝基-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(340mg)。LC-MS保留时间=1.31min；m/z=295.9 [M-2(t-Bu)+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(5-硝基-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二乙酸二叔丁酯(200mg，0.491mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(2.45mL，9.82mmol)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体61(145mg)。LC-MS(条件AW-1)保留时间=0.76min；m/z=295.9 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体62
步骤1.
将2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(200mg，1.23mmol)、碳酸铯(884mg，2.71mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.382mL，2.59mmol)于DMF (10mL)中的混合物密封，并在油浴中在80℃下加热6小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中干燥。残余物通过FCC (40g硅胶 Cartridge，用梯度10~50%EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为无色胶的2,2'-(1,4-二氧代酞嗪-2,3(1H,4H)-二基)二乙酸二叔丁酯(357mg)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=279.15 [M-2(t-Bu)+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
在室温下，将2,2'-(1,4-二氧代酞嗪-2,3(1H,4H)-二基)二乙酸二叔丁酯(205mg，0.525mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(1.97mL，7.88mmol)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体62(134mg)。LC-MS保留时间=0.75min；m/z=279.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体63
步骤1.
将喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(200mg，1.23mmol)、碳酸铯(884mg，2.71mmol)和2-溴乙酸苄酯(0.41mL，2.6mmol)于DMF (8mL)中的混合物密封，并在油浴中在80℃下加热6小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中干燥。残余物用4：1己烷-EtOAc研磨，以得到作为淡黄色固体的2,2'-(2,3-二氧代-2,3-二氢喹喔啉-1,4-二基)二乙酸二苄酯(420mg)。LC-MS保留时间=1.23min；m/z=459.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
向2,2'-(2,3-二氧代-2,3-二氢喹喔啉-1,4-二基)二乙酸二苄酯(210mg，0.458mmol)于THF (20mL)中的溶液中添加10% Pd/C (24mg，0.023mmol)。将反应混合物在H2气球下搅拌2小时，过滤且然后浓缩。残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体63(107mg)。LC-MS保留时间=0.68min；m/z=278.9 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体64
步骤1.
将喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，1.23mmol)、碳酸铯(884mg，2.71mmol)和2-溴乙酸苄酯(0.41mL，2.59mmol)于DMF (8mL)中的混合物密封，并在油浴中在80℃下加热6小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中干燥。残余物通过FCC (40g硅胶 Cartridge，用梯度10~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为无色胶的2,2'-(2,4-二氧代喹唑啉-1,3(2H,4H)-二基)二乙酸二苄酯(391mg)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=459.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C182.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
向2,2'-(2,4-二氧代喹唑啉-1,3(2H,4H)-二基)二乙酸二苄酯(200mg，0.436mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加10% Pd/C (23mg，0.022mmol)。将反应混合物在H2气球下搅拌2小时，过滤并浓缩。残余固体用乙醚研磨，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物中间体64(120mg)。LC-MS保留时间=0.74min；m/z=278.9 [M+H]+。(柱：WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体65
步骤1.
在0℃下向(S)-2-氨基丙酸苄酯的HCl盐(279mg，1.30mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.52mL，3.70mmol)和CDI (100mg，0.617mmol)。将所形成的黄色混合物在该温度下搅拌1小时，密封并在油浴中在55℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并用水(40mL)萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余固体用己烷研磨，以得到作为白色固体的(2S,2'S)-2,2'-(羰基双(氮烷二基))二丙酸二苄酯(120mg)。LC-MS保留时间=1.16min；m/z=385.3 [M+H]+。(柱：Waters AquityBEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
将10% Pd/C (33mg，0.031mmol)添加至(2S,2'S)-2,2'-(羰基双(氮烷二基))二丙酸二苄酯(120mg，0.312mmol)于EtOAc (10mL)中的溶液中。在用N2 (2X)吹扫样品之后，将其放置在1 atm的H2 (气球)下并在室温下搅拌2小时。反应混合物经由PVDF注射器过滤器过滤并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物中间体65(63mg)。LC-MS保留时间=0.53min；m/z=205.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体66
步骤1.
在0℃下向(S)-2-溴丙酸(1.08g，7.06mmol)和TEA (1.08mL，7.77mmol)于DCM (20mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苄酯(1.06mL，7.06mmol)。在该温度下搅拌10分钟后，添加DMAP(0.086g，0.71mmol)，并再搅拌浆料30分钟且然后在室温下搅拌2小时。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水、1M HCl (水溶液)和盐水洗涤，其经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余油状物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度0~30% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为无色油状物的2-溴丙酸苄酯(1.21g)。未测定绝对立体化学。
步骤2.
将1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(84mg，0.63mmol)、碳酸铯(449mg，1.38mmol)和2-溴丙酸苄酯(320mg，1.32mmol)于DMF (5mL)中的混合物密封，且于微波系统中在85℃下加热2小时。反应混合物用DCM (20mL)稀释且倒入水中。有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余油状物通过FCC (40g硅胶，用梯度15-60% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为胶的2,2'-(2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二丙酸二苄酯(248mg)。LC-MS保留时间=1.39min；m/z=459.5 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始%B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤3.
将2,2'-(2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-1,3(2H)-二基)二丙酸二苄酯(248mg，0.54mmol)和20% Pd/C (28.8mg，0.054mmol)于MeOH (5mL)中的混合物放置在H2气球下2小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，以得到作为无色胶的标题化合物中间体66(150mg)。LC-MS保留时间=0.82min；m/z=278.9 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体67
步骤1.
将4-甲氧基苯胺(123mg，0.999mmol)、1-氟-2-碘乙烷(94μl，1.10mmol)和碘化钠(180mg，1.20mmol)于DMF (4mL)中的混合物密封，且于微波系统中在85℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中并用EtOAc (20mL)萃取。有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过FCC (40g硅胶滤筒，用梯度10%~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，以得到作为淡黄色油状物的N-(2-氟乙基)-4-甲氧基苯胺(115mg)。
步骤2.
向N-(2-氟乙基)-4-甲氧基苯胺(170mg，1.00mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(333mg，1.10mmol)的溶液中添加DIPEA (0.70mL，4.02mmol)和HATU(420mg，1.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(80mL)中并用EtOAc (50mL)萃取。有机组分用水、5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度20%-50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-氟乙基)(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg)。LC-MS保留时间=1.31min；m/z=453.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤3.
在室温下，将(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-氟乙基)(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.663mmol)和4M氯化氢于1,4-二氧杂环己烷(3.32mL，13.3mmol)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物并用乙醚(5mL)处理残余物。残余胶用乙醚倾析并在真空中干燥，以得到作为淡黄色固体的标题化合物的HCl盐(225mg)。LC-MS保留时间=0.90min；m/z=353.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体68
步骤1.
将4-(二氟甲氧基)苯胺(795mg，5.00mmol)、碘乙烷(0.44mL，5.50mmol)和碳酸铯(1.95g，5.99mmol)于DMF (20mL)中的混合物密封，且于微波系统中在85℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc (50mL)稀释且倒入水(100mL)中。有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度5%~40% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为无色油状物的4-(二氟甲氧基)-N-乙基苯胺(445mg)。
步骤2.
向4-(二氟甲氧基)-N-乙基苯胺(354mg，1.89mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(518mg，1.72mmol)于DMF (10mL)中的溶液中添加DIPEA (1.20mL，6.88mmol)和HATU (719mg，1.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入水(100mL)中并用DCM (20mL x 2))萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度0~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色胶的(S)-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=471.2 [M+H]+。(柱：WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤3.
在室温下，将(S)-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)(乙基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.659mmol)于4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(3.30mL，13.2mmol)中搅拌2小时，且然后浓缩反应混合物。用乙醚(15mL)研磨残余灰白色固体，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色粉末的中间体68的HCl盐(245mg)。LC-MS保留时间=0.96min；m/z=371.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体69
步骤1.
在H2气球下将1-异氰酸酯基-4-硝基苯(1.64g，9.99mmol)和20% Pd/C(0.053g，0.100mmol)于THF (30mL)、MeOH (30mL)和DCM (30mL)中的浆料搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，且残余油状物不经进一步纯化即使用。LC-MS保留时间=0.62min；m/z=167.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤2.
将(4-氨基苯基)氨基甲酸甲酯(500mg，3.01mmol)、碘乙烷(0.29mL，3.6mmol)和碳酸铯(1.27g，3.91mmol)于DMF (15mL)中的混合物密封，且于微波系统中在85℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc (50mL)稀释且倒入水(150mL)中。有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度15%~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为褐色固体的(4-(乙基氨基)苯基)氨基甲酸甲酯(257mg)。LC-MS保留时间=0.70min；m/z=195.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤3.
向(4-(乙基氨基)苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，1.03mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(310mg，1.03mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.08mL，6.18mmol)和HATU (431mg，1.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(100mL)中并用DCM (20mL x 2)萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度0~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[乙基({4 [(甲氧基羰基)氨基]苯基})氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(条件AW-1)保留时间=1.22min；m/z=478.2[M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤4.
在室温下将N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[乙基({4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基})氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(285mg，0.597mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(2.98mL，11.9mmol)中的混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物并用己烷(15mL)研磨残余灰白色固体，过滤并在真空中干燥，以得到作为白色粉末的中间体69的HCl盐(235mg)。LC-MS保留时间=0.89min；m/z=378.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体70
步骤1.
在回流下将2-氨基-4-硝基苯酚(4.85g，31.5mmol)和CDI (6.12g，37.8mmol)于THF(50mL)中的混合物加热8小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中并在搅拌下倒入2N HCl溶液(200mL)中，30分钟后，收集固体并用水(50mL x 2)洗涤，并在真空中干燥，以得到作为褐色固体的5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.23g)。
步骤2.
将5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.60g，20.0mmol)、苄基溴(2.61mL，22.0mmol)和碳酸铯(7.81g，23.98mmol)于DMF (50mL)中的混合物密封，且于微波系统中在85℃下加热2小时。将反应混合物倒入水(500mL)中，用加热枪加热至接近沸腾并在搅拌下使其冷却至室温。所得固体通过过滤收集，用水和己烷洗涤并在真空中干燥，以得到作为灰色固体的3-苄基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.20g)。
步骤3.
向3-苄基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.70g，17.4mmol)于MeOH (25mL)和DCM(100mL)中的溶液中添加10% Pd/C (0.555g，0.522mmol)。将反应混合物放置在H2 (30psi)下的帕尔振荡器上3小时，且然后过滤且在真空中浓缩，以得到作为白色固体的5-氨基-3-苄基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.05g)。
步骤4.
将5-氨基-3-苄基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(800mg，3.33mmol)、碘乙烷(0.32mL，4.00mmol)和碳酸铯(1.41g，4.33mmol)于DMF (15mL)中的混合物密封，且于微波系统中在85℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc (50mL)稀释且倒入水(150mL)中。有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度10%~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，以得到作为灰白色固体的3-苄基-5-(乙基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(450mg)。LC-MS保留时间=0.88min；m/z=269.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤5.
向3-苄基-5-(乙基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(305mg，1.14mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(342mg，1.14mmol)于DMF (10mL)中的溶液中添加DIPEA (1.2mL，6.8mmol)和HATU (475mg，1.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(100mL)并用DCM (20mL x 2))萃取。有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒，用梯度20%~50% EtOAc-己烷洗脱)纯化，以得到作为白色泡沫的(S)-(1-((3-苄基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)(乙基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)。LC-MS保留时间=1.39min；m/z=452.2 [M-Boc+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
步骤6.
在室温下将(S)-(1-((3-苄基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)(乙基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.054mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(0.27mL，1.09mmol)中的混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物且残余物不经进一步纯化即使用。LC-MS保留时间=0.83min；m/z=452.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
中间体71
将25% w/w NaOMe于MeOH (0.87mL，3.8mmol)中的溶液添加至多聚甲醛(46mg，1.5mmol)和2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺(126mg，0.76mmol)于MeOH (5mL)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用NaBH4 (72.4 mg,1.91 mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(4mL)处理，用氯仿(10mL×3)萃取，并干燥合并的有机组分，浓缩并通过快速二氧化硅色谱(12g SiO2，0-50%EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色固体的中间体71(130mg)。LC-MS保留时间=0.74min；m/z=179.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 X 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体72
将HATU (128mg，0.34mmol)添加至中间体71(50mg，0.28mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(101mg，0.34mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.10mL，0.56mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩粗反应物，且然后用二氧化硅色谱(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为与中间体71的混合物(3：1)的中间体72(153mg)。混合物不经进一步纯化即进行下一步骤。LC-MS保留时间=1.27min；m/z=462.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体73
将4M HCl (1.5mL，6.0mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体72(0.153g，0.25mmol)于MeOH (1.5mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物与EtOH和ACN共沸，以得到作为白色固体的中间体73的HCl盐(126mg)。LC-MS保留时间=0.88min；m/z=362.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体74
将Boc2O (0.51mL，2.2mmol)和然后DMAP (49mg，0.4mmol)添加至苯并[d]噻唑-5-胺(300mg，2.0mmol)于THF (5mL)中的溶液中，并将反应混合物在68℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过快速二氧化硅色谱(0-30% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的中间体74(447mg)。LC-MS保留时间=1.08min；m/z=251.0 [M+H]+。(柱：Waters AquityBEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体75
将Cs2CO3 (0.39g，1.2mmol)添加至中间体74(0.2g，0.8mmol)和溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)于DMF (5mL)中的溶液中，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时且然后在室温下搅拌2天。添加额外溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)和Cs2CO3 (0.39g，1.2mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。添加仍更多的溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)和Cs2CO3 (0.39g，1.2mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。反应物通过NH4Cl饱和水溶液淬灭，用EtOAc (2 x10mL)萃取并浓缩。将粗残余物溶解于DMF (5mL)中，用溴乙烷(0.09mL，1.2mmol)和Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)处理，并在70℃下搅拌3小时。反应物通过NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc (2 x 10mL)萃取，浓缩并通过快速硅胶色谱(12g SiO2，0-33% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色胶的中间体75(0.21g)。LC-MS保留时间=1.23min；m/z=279.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 X 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体76
将4M HCl (2.0mL，8.0mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体75(0.21g，0.75mmol)于MeOH (2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物与EtOH共沸，以得到作为黄色固体的中间体76的HCl盐(189mg)。LC-MS保留时间=0.72min；m/z=179.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体77
将HATU (109mg，0.29mmol)添加至中间体76的HCl盐(60mg，0.24mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(86mg，0.29mmol)于DMF (2mL)和DIPEA (0.21mL，1.2mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩粗反应物且然后用二氧化硅色谱(12g SiO2，0-50% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的中间体77(71mg)。LC-MS保留时间=1.27min；m/z=462.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体78
将4M HCl (1.0mL，4.0mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体77(71mg，0.15mmol)于MeOH (1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物与EtOH共沸，以得到作为粉色固体的中间体78的HCl盐(69mg)。LC-MS保留时间=0.89min；m/z=362.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=2。最终% B=98。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体80
步骤1.
在回流下将2-氨基-4-硝基苯酚(4.85g，31.5mmol)和CDI (6.12g，37.8mmol)于THF(50mL)中的混合物加热8小时，然后使其冷却至室温并在减压下移除溶剂。将残余物溶解于DCM (100mL)中并在搅拌下倒入2N HCl溶液(200mL)中。30分钟后，所得固体通过过滤收集，用水(2 x 50mL)洗涤并在真空中干燥，以得到作为褐色固体的5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(5.23g)。
步骤2.
向5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.67g，9.27mmol)于MeOH (50mL)和DCM (50mL)中的溶液中添加10%钯/C(0.247g，0.232mmol)。在H2 (30 psi)下将反应混合物放置在帕尔振荡器上过夜。过滤悬浮液并在真空中蒸发，以得到作为白色固体的5-氨基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.35g)。
步骤3.
将5-氨基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(500mg，3.33mmol)、碘乙烷(0.323mL，4.00mmol)和碳酸铯(1.41g，4.33mmol)于DMF (20mL)中的混合物密封，并在微波辐射下在85℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc (50mL)稀释且倒入水(150mL)中。分离的有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度20%~70%EtOAc-己烷洗脱，以得到作为无色油状物的3-乙基-5-(乙基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(155mg)。
步骤4.
向3-乙基-5-(乙基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(311mg，1.51mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(454mg，1.51mmol)的溶液中添加DIPEA (1.58mL，9.05mmol)和HATU (631mg，1.66mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中并用DCM (2 x 20mL)萃取。合并的有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色泡沫的(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-(乙基(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)。LC-MS保留时间=1.30min；m/z=490.25 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤5.
将(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-(乙基(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.715mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(3.58mL，14.3mmol)中的混合物在室温下搅拌2小时。通过稳定的氮气流移除溶剂。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为紫色粉末的标题化合物的HCl盐。LC-MS保留时间=0.91min；m/z=390.00 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U，MW1=132+，烘箱温度=40℃)。
中间体81
步骤1.
将苯并[d]异噻唑-5-胺(500mg，3.33mmol)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.45mL，18.3mmol)的混合物密封，并在油浴中在110℃下加热2小时。通过蒸发移除溶剂并将残余焦油状物溶解于MeOH (10mL)和DMF (10mL)中。向该溶液中添加硼氢化钠(630mg，16.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc (50mL)稀释且倒入水(150mL)中。分离的有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度20%~70% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为淡黄色固体的N-甲基苯并[d]异噻唑-5-胺(125mg)。
步骤2.
向N-甲基苯并[d]异噻唑-5-胺(120mg，0.731mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(220mg，0.731mmol)的溶液中添加DIPEA (0.766mL，4.38mmol)和HATU (306mg，0.804mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，倒入水(100mL)中并用DCM(2 x 20mL)萃取。合并的有机组分用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色泡沫的(S)-(1-(苯并[d]异噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)。LC-MS保留时间=1.27min；m/z=391.90 [M-tBu]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤3.
将(S)-(1-(苯并[d]异噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.559mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(2.79mL，11.2mmol)中的混合物在室温下搅拌2小时。通过蒸发移除溶剂且残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为褐色粉末的标题化合物的HCl盐(180mg)。LC-MS保留时间=0.87min；m/z=348.10 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
中间体82
步骤1.
向苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-甲酸甲酯(1.98g，10.2mmol)于THF (25mL)和MeOH(25mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(0.86g，20mmol)于水(25mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且然后在真空中部分浓缩(至~1/3体积)，用水(25mL)稀释，用冰浴冷却并用5%柠檬酸酸化至pH 2。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥，以得到作为白色固体的苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-甲酸(1.82g)。
步骤2.
向苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-甲酸(541mg，3.00mmol)于甲苯(30mL)中的混合物中添加TEA (0.54mL，3.9mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.78mL，3.60mmol)。将反应混合物密封且加热至45℃持续2小时。添加叔丁醇(2.87mL，30.0mmol)，重新密封反应容器并在110℃下继续加热8小时。将反应混合物冷却，过滤以移除固体并在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于DCM中并通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度15%~50% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为灰白色固体的苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(377mg)。
步骤3.
将苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(0.370g，1.47mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(9.20mL，36.8mmol)中的混合物在室温下搅拌3小时，且然后在真空中移除溶剂。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为淡黄色粉末的苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-胺HCl (250mg)。LC-MS保留时间=0.74min；m/z=152.00 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C182.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤4.
向苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-胺，HCl (247mg，1.32mmol)和多聚甲醛(79mg，2.6mmol)于MeOH (8mL)中的混合物中添加甲醇钠(2.10mL，9.21mmol)，并将反应混合物密封，并在55℃下加热2小时。在冷却至室温之后，以小份添加硼氢化钠(124mg，3.29mmol)，并将最终混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空中移除溶剂并将残余物溶解于EtOAc (20mL)中并用水(50mL)洗涤。分离的水性组分用NaCl饱和，并用EtOAc (20mL)萃取。合并的有机组分用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM (5mL)中并通过FCC(40g硅胶滤筒)纯化，用梯度15%~50% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为黄色粉末的N-甲基苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-胺(217mg)。
步骤5.
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(401mg，1.33mmol)、N-甲基苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-胺(200mg，1.21mmol)和N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(329mg，1.33mmol)于DCM (10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂并将残余物溶解于DCM (5mL)中，并通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度15%~60% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为白色胶的(S)-(1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(223mg)。
步骤6.
将(S)-(1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.491mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(2.45mL，9.81mmol)中的混合物在室温下搅拌1小时。通过蒸发移除溶剂。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为灰白色粉末的标题化合物中间体82的HCl盐(160mg)。LC-MS保留时间=0.82min；m/z=348.90 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
中间体83
步骤1.
向2-乙基嘧啶-5-胺(1.07g，8.69mmol)和多聚甲醛(0.522g，17.4mmol)于MeOH (35mL)中的混合物中添加甲醇钠(9.93mL，43.4mmol)。将所得均匀溶液密封并在50℃下加热4小时。在冷却至室温之后，以小份添加硼氢化钠(0.822g，21.7mmol)，并将最终反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂并将残余物分配于DCM (50mL)和水(50mL)之间。分离的水性组分用DCM (2 x 20mL)萃取，且合并的有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM (5mL)中并通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度15%~50%丙酮-己烷洗脱，以得到作为无色油状物的2-乙基-N-甲基嘧啶-5-胺(1.12g)。
步骤2.
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.32g，4.37mmol)、2-乙基-N-甲基嘧啶-5-胺(600mg，4.37mmol)和N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(1.19g，4.81mmol)于DCM (30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM (50mL)稀释，用5%柠檬酸和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中，通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度15%~100% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为白色固体的(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-乙基嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(615mg)。LC-MS保留时间=1.19min；m/z=421.05 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤3.
将(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((2-乙基嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(540mg，1.28mmol)于HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(6.42mL，25.7mmol)中的溶液在室温下搅拌3小时。在真空中蒸发溶剂且残余物用乙醚(10mL)研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为灰白色固体的标题化合物的HCl盐(479mg)。LC-MS保留时间=0.71min；m/z=321.30 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
中间体86
步骤1.
向3-氟-4-甲氧基苯胺(3.00g，21.3mmol)和多聚甲醛(1.28g，42.5mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添加甲醇钠(19.4mL，85.0mmol)，并将反应混合物混合物密封并在55℃下加热2小时。在冷却至室温之后，以小份添加硼氢化钠(2.01g，53.1mmol)。将最终反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂并将残余物溶解于EtOAc (100mL)中并用水(150mL)洗涤。分离的水性组分用NaCl饱和，用EtOAc (100mL)萃取，且合并的有机组分用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM (10mL)中并通过FCC (80g硅胶滤筒)纯化，用梯度5%~50% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为淡黄色油状物的3-氟-4-甲氧基-N-甲基苯胺(3.08g)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=153.42 [M-H]-。(开始%B=0，最终% B=100，梯度时间=2分钟，流动速率=1ml/min，波长=220，溶剂对=水：乙腈10mM乙酸铵，溶剂A=95%水：5%乙腈 10mM乙酸铵，溶剂B=5%水：95%乙腈10mM乙酸铵，柱=PhenomenexLuna C18 2.0 X 30mm 3μm，MW1=132+/-，烘箱温度=40℃)。
步骤2.
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(971mg，3.22mmol)、3-氟-4-甲氧基-N-甲基苯胺(500mg，3.22mmol)和HATU (1.35g，3.54mmol)于DMF (15mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (2.25mL，12.9mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc (50mL)稀释，倒入水(100mL)中，分离，且水性组分用NaCl饱和并用EtOAc (20mL)萃取。合并的有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于DCM (20mL)中，通过FCC (220g硅胶滤筒)纯化，用梯度35%~65% EtOAc-己烷洗脱，以得到作为白色泡沫的(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.263g)。LC-MS保留时间=1.30min；m/z=439.05 [M+H]+。(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤3.
将(S)-(3-(3,5-二氟苯基)-1-((3-氟-4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.26g，2.88mmol)和4M HCl于二氧杂环己烷(5.76mL，23.0mmol)中的混合物在室温下搅拌1小时。在真空中移除溶剂并在真空中干燥，以得到作为灰白色泡沫的标题化合物的HCl盐(1.10g)。LC-MS保留时间=0.90min；m/z=339.20 [M+H]+。(开始% B=0，最终%B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm1.7μm，烘箱温度=40℃)。
中间体87
步骤1.
在剧烈搅拌下向(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.23g，9.99mmol)于DMF (50mL)中的冰浴冷却溶液中以小份添加作为矿物油中的分散液的60% NaH (0.439g，11.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加1-溴丁-2-炔(0.96mL，11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物于冰浴中冷却，用冰水(~200mL)淬灭并用EtOAc (2 x 100mL)萃取。将合并的有机组分洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。残余油状物经由Biotage (0%~35% EtOAc/Hex；80g硅胶柱)纯化，以得到作为白色粉末的丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g)。LC-MS保留时间=1.32min；m/z=261.05 [M-CH3]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤2.
将丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，9.08mmol)和4M HCl于1,4-二氧杂环己烷(11.4mL，45.4mmol)中的混合物在室温下搅拌1小时。在真空中移除溶剂。残余物用乙醚(20mL)研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为灰白色粉末的N-(丁-2-炔-1-基)-4-甲氧基苯胺的HCl盐(1.87)。
步骤3.
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸的HCl盐(854mg，2.83mmol)、N-(丁-2-炔-1-基)-4-甲氧基苯胺(600mg，2.83mmol)和HATU (1.18g，3.12mmol)于DMF(20mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (1.98mL，11.3mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用EtOAc (50mL)稀释且倒入水(150mL)中。分离的水性组分用NaCl饱和，并用EtOAc (20mL)萃取。合并的有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于DCM (20mL)中并通过FCC (120g硅胶滤筒)纯化，用梯度10%~50%EtOAc-己烷洗脱，以得到作为白色泡沫的(S)-(1-(丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g)。LC-MS保留时间=1.41min；m/z=459.20 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
步骤4.
将(S)-(1-(丁-2-炔-1-基(4-甲氧基苯基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.18mmol)和4M HCl于1,4-二氧杂环己烷(4.91mL，19.6mmol)中的混合物在室温下搅拌2小时。在真空中移除溶剂，用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并在真空中干燥，以得到作为白色粉末的中间体87的HCl盐(801mg)。LC-MS保留时间=1.05min；m/z=359.25 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
中间体90
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.549g，1.82mmol)和6-环丙基-N-甲基吡啶-3-胺(0.27g，1.8mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (0.636mL，3.64mmol)，随后添加HATU (0.727g，1.91mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于水(70mL)和EtOAc (35mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发，以得到淡棕色油状物，其进一步纯化得到作为油状物的标题产物。LC-MS保留时间=3.68min；m/z=454.07[M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体91
向中间体90 (0.77g，1.8mmol)于二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.50mL，6mmol)，并将混浊溶液搅拌4小时。添加甲醇(1mL)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1mL，4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥，以得到作为淡灰色固体的标题化合物的HCl盐(0.6g)。LC-MS保留时间=2.74min；m/z=332.07[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体92
在-78℃下向苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.88g，3.33mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M，于己烷中)(2.26mL，5.66mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后添加D2O (0.72mL，39.9mmol)，且使反应混合物温热至室温且然后在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂并将残余物分配于水(20mL)和EtOAc (20mL)之间。分离有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，且残余物用Biotage Horizon (10-80% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(0.48g)。LC-MS保留时间=2.63min；m/z=210.20 [M+H]+(未获取质量)。(柱：Phenomenex C18 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体93
向中间体92(0.46g，1.73mmol)于二氧杂环己烷(4mL)中的混合物中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(2.63mL，87mmol)，并将澄清溶液在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥64小时，以得到作为米色固体的标题化合物(0.4g)。LC-MS保留时间=1.81min；m/z=166.07 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体94
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.523g，1.735mmol)和中间体93(0.35g，1.74mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (0.76mL，4.34mmol)且然后添加HATU (0.69g，1.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc (20mL)之间，且分离有机组分并用Na2SO4干燥，蒸发溶剂且粗物质用Biotage Horizon (0-80% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(0.50g)。LC-MS保留时间=3.85min；m/z=471.21 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体95
向中间体94(0.5g，1.12mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.69mL，55.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。添加甲醇(1mL)并在室温下继续搅拌5小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥过夜，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.43g)。LC-MS保留时间=2.83min；m/z=349.13 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体100
向6-甲基吡啶-3-胺(500mg，4.62mmol)和甲醛(208mg，6.94mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加甲醇钠(5.29mL，23.2mmol)，并将反应混合物加热至50℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，以两部分用四氢硼酸钠(437mg，11.6mmol)处理并在室温下搅拌6小时。缓慢添加水(10mL)并通过EtOAc (2 x 20mL)萃取混合物。合并的有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并使用Biotage (0-100% EtOAc，10-20% MeOH/EtOAc)纯化，以得到作为红色油状物的标题化合物(0.29g)。
中间体101
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.715g，2.37mmol)和中间体100(0.29g，2.4mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (0.83mL，4.75mmol)且然后添加HATU (0.95g，2.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于水(70mL)和EtOAc (35mL)之间，分离有机组分并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用BiotageHorizon (20-90% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为灰白色泡沫的标题化合物(0.67g)。LC-MS保留时间=3.48min；m/z=428.07[M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体102
向中间体101(0.67g，1.7mmol)于二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.50mL，6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。添加甲醇(2mL)，超声处理混合物以获得澄清溶液，且然后将反应混合物搅拌8小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥，以得到作为灰白色固体的标题化合物的HCl盐(0.62g)。LC-MS保留时间=2.26min；m/z=306.06 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0×50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O -0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体103
向5-氨基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(300mg，1.81mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加甲醛(108mg，3.61mmol)和甲醇钠(2.1mL，9.0mmol)，并将反应混合物加热至60℃持续16小时。将其冷却至室温并添加四氢硼酸钠(171mg，4.51mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将甲醇(2mL)添加至反应混合物中并将其在室温下搅拌6小时。将硅胶添加至反应混合物中，蒸发溶剂，并将残余物干燥装载至Biotage Horizon (0-100% EtOAc/己烷，20%MeOH/EtOAc和100% MeOH)上用于纯化。通过制备型HPLC进一步纯化所收集的材料，以得到作为灰白色物的标题化合物(140mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=181.00 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体104
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(143mg，0.48mmol)和中间体103 2,2,2-三氟乙酸酯(140mg，0.48mmol)于DMF (4mL)中的溶液中添加DIPEA (0.20mL，1.2mmol)且然后添加HATU (190mg，0.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于EtOAc (20mL)和水(40mL)之间，且有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (10-100%EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(140mg)。LC-MS保留时间=3.83min；m/z=486.02 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体105
向中间体104(140mg，0.30mmol)于二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(0.46mL，1.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加甲醇(1mL)且继续搅拌8小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥残余物，以得到作为淡黄色固体的标题化合物的HCl盐(0.13g)。LC-MS保留时间=2.91min；m/z=364.02 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体106
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.57g，1.88mmol)和6-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺(0.26g，1.9mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (0.66mL，3.8mmol)且然后添加HATU (0.75g，2.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于水(70mL)和EtOAc (35mL)之间，分离有机组分并用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，以得到粗油状物，其用Biotage Horizon (0-100% EtOAc)纯化，以得到作为粉色泡沫的标题化合物(0.73g)。LC-MS保留时间=3.93min；m/z=444.10 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体107
向中间体106 (0.73g，1.7mmol)于二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.6mL，6.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加甲醇(2mL)，超声处理反应物以得到澄清溶液并将反应混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥残余物过夜，以得到作为棕色固体的标题化合物(0.68g)。LC-MS保留时间=2.92min；m/z=322.08[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体108
向6-乙基吡啶-3-胺(500mg，4.09mmol)和甲醛(184mg，6.14mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.7mL，20mmol)，并将反应混合物在50℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温且以两部分添加四氢硼酸钠(387mg，10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水(10mL)缓慢稀释且然后通过EtOAc (2 x 20mL)萃取。合并的有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (20-70% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为棕色油状物的标题化合物(0.41g)。LC-MS保留时间=2.30min；m/z=137.05 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体109
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.55g，1.8mmol)和中间体108 (0.25g，1.8mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (0.64mL，3.7mmol)且然后添加HATU (0.73g，1.93mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于水(70mL)和EtOAc (35mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (0-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色油状物的标题化合物(0.42g)。LC-MS保留时间=3.54min；m/z=442.09 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体110
向中间体109 (0.42g，1.0mmol)于二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中添加HCl (1.1mL，4.4mmol，4N，于二氧杂环己烷中)，并将混浊溶液在室温下搅拌4小时。添加甲醇(1mL)并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物浓缩，以得到标题化合物的HCl盐(0.26g)。LC-MS保留时间=2.37min；m/z=320.12 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体111
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.617g，2.05mmol)和N,5-二甲基吡啶-2-胺(0.25g，2.1mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (0.7mL，4mmol)且然后添加HATU (0.817g，2.15mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于水(70mL)和EtOAc (35mL)之间。有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用BiotageHorizon (0-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为淡黄色油状物的标题化合物(0.29g)。LC-MS保留时间=3.88min；m/z=406.12 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体112
向中间体111 (0.29g，0.72mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.1mL，4.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥64小时，以得到作为粉色固体的标题化合物的HCl盐(0.19g)。LC-MS保留时间=2.75min；m/z=328.04 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体113
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.82g，2.73mmol)和N,1-二甲基-1H-吲唑-5-胺(0.44g，2.73mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (0.95mL，5.46mmol)且然后添加HATU (1.09g，2.87mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物分配于水(70mL)和EtOAc (35mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon纯化，以得到作为粉色泡沫的标题化合物(1.14g)。LC-MS保留时间=3.69min；m/z=467.07[M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体114
向中间体113(1.14g，2.56mmol)于二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(2.4mL，9.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。形成沉淀物并添加甲醇(1mL)以重新形成均匀溶液，且继续搅拌24小时。移除溶剂并在高真空下干燥残余物，以得到作为淡棕色固体的标题化合物的HCl盐(1.03g)。LC-MS保留时间=2.67min；m/z=345.10 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体115
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1278mg，4.24mmol)和N,1-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(570mg，3.54mmol)于DCM (20mL)中的溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(1.05g，4.24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂且残余物用Biotage Horizon (30-100%己烷/EtOAc，10-20% MeOH/EtOAc)纯化，以得到作为粉色固体的标题化合物(0.13g)。LC-MS保留时间=3.29min；m/z=467.08[M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体116
向中间体115 (0.13g，0.29mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(0.9mL，3.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时，用甲醇(0.5mL)处理，并搅拌额外4小时。蒸发溶剂并在高真空下干燥残余物，以得到作为淡黄色固体的标题化合物的HCl盐(0.12g)。LC-MS保留时间=1.97min；m/z=345.19 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体117
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.79g，2.6mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(0.500g，2.62mmol)、DIPEA (0.91mL，5.2mmol)和HATU (1.04g，2.75mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于水(60mL)和EtOAc (30mL)之间。有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用BiotageHorizon (0-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为粉色固体的标题化合物(0.80g)。LC-MS保留时间=4.25min；m/z=375.14 [M-Boc+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体118
向中间体117(0.800g，1.68mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(3.1mL，12.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥，以得到作为白色固体的标题化合物的HCl盐(0.65g)。LC-MS保留时间=3.31min；m/z=375.15 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体119
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.02g，3.4mmol)和4-环丙基-N-甲基苯胺(0.5g，3.4mmol)于DMF (7mL)中的溶液中添加DIPEA (1.2mL，6.8mmol)且然后添加HATU (1.36g，3.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物分配于EtOAc (35mL)和水(70mL)之间，分离有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩并用Biotage Horizon(0-50% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为淡棕色固体的标题化合物(1.03g)。LC-MS保留时间=4.24min；m/z=453.20 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体120
向中间体119(1.03g，2.39mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(3.63mL，14.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。添加甲醇(5滴)并在室温下继续搅拌39小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，以得到作为棕色固体的标题化合物的HCl盐(0.87g)。LC-MS保留时间=3.38min；m/z=331.17[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体125
在微波反应器中，在微波小瓶(20mL)中，将(S)-2-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.72g，8.55mmol)和异苯并呋喃-1,3-二酮(1.27g，8.55mmol)于DMF (12mL)中的混合物在155℃下加热1小时。将粗混合物倒入温水(50mL)中并搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤并在高真空下干燥过夜，以得到作为淡棕色固体的标题化合物(2.3g)。LC-MS保留时间=3.57min；m/z=354.07[M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体126
将中间体125 (500mg，1.51mmol)于SOCl2 (1.1mL，15mmol)中的溶液在45℃下加热2.5小时。将反应混合物浓缩，与DCM (3 x 10mL)共沸，在高真空下干燥过夜，以得到作为白色固体的(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰氯(0.49g)。向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰氯(440mg，1.26mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(204mg，1.26mmol)于DMF (6mL)中的溶液中添加DIPEA (0.44mL，2.52mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于水(60mL)和EtOAc (30mL)之间，分离有机组分并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (10-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.39g)。LC-MS保留时间=3.92min；m/z=476.11 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100%B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体127
向中间体126 (0.39g，0.8mmol)于DMF (6mL)中的溶液中添加作为矿物油中的分散液的60% NaH(0.036g，0.9mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后添加碘甲烷 (0.06 mL,0.9 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌23小时。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(5mL)和水(5mL)稀释，且然后用EtOAc (2 x 20mL)萃取，合并的有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage (0-80% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(0.19g)。LC-MS保留时间=3.73min；m/z=490.13 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体128
向中间体127(0.19g，0.4mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加水合肼(0.1mL，2.3mmol)，并将反应混合物在50℃下加热5小时。过滤冷却的反应混合物并浓缩滤液，与乙醇(2 x10mL)共沸并在高真空下干燥72小时，以得到作为粘性固体的标题化合物(0.14g)。LC-MS保留时间=2.87min；m/z=360.11 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体129
向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰氯(1.21g，3.47mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(0.50g，3.5mmol)于DMF (6mL)中的溶液中添加DIPEA (1.2mL，6.94mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于水(60mL)和EtOAc(30mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (10-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.9g)。LC-MS保留时间=3.79min；m/z=458.13[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1%TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体130
向中间体129(0.90g，2.0mmol)于DMF (20mL)中的溶液中添加作为矿物油中的分散液的60% NaH (0.087g，2.2mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后添加碘甲烷(0.14mL，2.2mmol)并在室温下继续搅拌23小时。缓慢添加NH4Cl饱和水溶液(10mL)，随后添加水(100mL)，并通过EtOAc (2 x 20mL)萃取反应混合物。合并的有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (0-60% EtOAc/己烷，60-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.7g)。LC-MS保留时间=3.58min；m/z=494.11 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体131
向中间体130(0.44g，0.93mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(0.27mL，5.60mmol)，并将反应混合物在50℃下加热5小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，与乙醇(2 x 10mL)共沸并在高真空下干燥64小时，以得到作为白色固体的标题化合物(0.29g)。LC-MS保留时间=2.56min；m/z=364.13 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体132
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1003mg，3.33mmol)和N,2-二甲基嘧啶-5-胺(410mg，3.33mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (1.2mL，6.7mmol)和HATU (1329mg，3.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc (25mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon(70-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.6g)。LC-MS保留时间=3.60min；m/z=429.17[M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体133
向中间体132 (0.60g，1.5mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(2.2mL，8.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，以得到作为淡棕色固体的标题化合物的HCl盐(0.55g)。LC-MS保留时间=2.29min；m/z=307.15 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体140
向6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(250mg，1.56mmol)和甲醛(70mg，2.3mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.8mL，7.8mmol)，并将反应混合物在50℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，以两部分添加四氢硼酸钠(148mg，3.90mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。缓慢添加水(5mL)并用EtOAc (2 x 20mL)萃取反应混合物。合并的有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (20-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为无色油状物的标题化合物(0.23g)。LC-MS保留时间=1.94min；m/z=175.05 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体141
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(398mg，1.32mmol)和中间体140 (0.23g，1.3mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (0.50mL，2.6mmol)且然后添加HATU (527mg，1.39mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物分配于水和EtOAc之间。有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.48g)。LC-MS保留时间=4.00min；m/z=480.13 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体142
向中间体141 (0.48g，1.1mmol)于二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.6mL，6.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，以得到玻璃状棕色固体的标题化合物的HCl盐(0.51g)。LC-MS保留时间=2.92min；m/z=358.14 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体143
向中间体20(0.517g，1.35mmol)于THF (30mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.17mL，1.4mmol)，随后添加三乙胺(0.563mL，4.04mmol)。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌4小时。在真空中移除所有溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2 (6mL)中且装载在ISCO硅胶滤筒(120g)上，用40% EtOAc/己烷洗脱，以得到作为白色泡沫的标题化合物(542.9mg)。LC-MS保留时间=3.78min；m/z=468.06 [M+H]+，490.06 [M+Na]+。(柱：Phenomenex Luna C18 50 x 2.0mm 3μm。溶剂A=90%水：10% MeOH：0.1% TFA。溶剂B=10%水：90% MeOH：0.1% TFA。流动速率=0.8mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=4分钟，然后在100% B下保持1分钟。烘箱温度=40℃。波长=220nm)。
中间体144
向(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰氯(1079mg，3.09mmol)和5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(440mg，3.09mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (1.1mL，6.17mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc(25mL)之间，且有机组分用Na2SO4干燥，浓缩并用Biotage Horizon (10-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.66g)。LC-MS保留时间=3.64min；m/z=456.11[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1%TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体145
向中间体144(0.66g，1.5mmol)于DMF (10mL)中的溶液中添加作为矿物油中的分散液的60% NaH (0.064g，1.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加碘甲烷(0.1mL，1.59mmol)并将反应混合物在室温下搅拌17小时，且然后加热至60℃持续1小时。向冷却的反应混合物中缓慢添加饱和NH4Cl (5mL)且随后添加水(100mL)，其通过EtOAc (2 x20mL)萃取，合并的有机组分用Na2SO4干燥，浓缩并用Biotage Horizon (0-70% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.14g)。LC-MS保留时间=3.80min；m/z=470.07[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体146
向中间体145(0.16g，0.34mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加水合肼(0.10mL，2.0mmol)，并将反应混合物在50℃下加热5小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，与乙醇(2 x 10mL)共沸并在高真空下干燥过夜，以得到作为白色固体的标题化合物(90mg)。LC-MS保留时间=2.95min；m/z=340.09 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体147
向噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺(0.50g，3.3mmol)和甲醛(0.149g，4.96mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加甲醇钠(3.78mL，16.5mmol)，并将反应混合物加热至50℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，以两部分用四氢硼酸钠(0.313g，8.27mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。缓慢添加水(5mL)且移除大部分溶剂。所得混合物用EtOAc(20mL)萃取，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过Biotage Horizon (20-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为粉色固体的标题化合物(0.36g)。LC-MS保留时间=1.04min；m/z=166.03 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体148
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(656mg，2.18mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加中间体147 (360mg，2.18mmol)、DIPEA (0.76mL，4.4mmol)和HATU(870mg，2.29mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于水(20mL)和EtOAc (10mL)之间。有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (0-80%EtOAc/己烷)纯化，以得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(0.54g)。LC-MS保留时间=3.71min；m/z=471.11 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体149
向中间体148 (500mg，1.12mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(3.4mL，14mmol)和甲醇(5滴)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，以得到作为橙色固体的标题化合物的HCl盐(0.42g)。LC-MS保留时间=2.27min；m/z=349.10 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna C18 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA；流动相B：95% ACN-5% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体150
向5,6-二甲基吡啶-3-胺(650mg，5.32mmol)和甲醛(240mg，7.98mmol)于甲醇(20mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(6.08mL，26.6mmol)并将反应混合物加热至50℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，以两部分用四氢硼酸钠(503mg，13.3mmol)处理并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩且与硅胶一起干燥装载至Biotage Horizon (20-100% EtOAc/己烷，然后20% MeOH/EtOAc)上用于纯化。获得作为白色固体的标题化合物(0.40g)。LC-MS保留时间=1.44min；m/z=137.13 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体151
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.885g，2.94mmol)和中间体150(0.40g，2.9mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (1.02mL，5.87mmol)且然后添加HATU (1.17g，3.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc (25mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.80g)。LC-MS保留时间=3.27min；m/z=442.20 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体152
向中间体151 (0.80g，1.9mmol)于二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(2.90mL，11.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。移除大部分溶剂并添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(2.90mL，95mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加甲醇(2mL)且然后搅拌反应物1小时，随后添加额外甲醇(2mL)并在室温下继续搅拌20小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥，以得到作为白色固体的标题化合物的HCl盐(0.7g)。LC-MS保留时间=2.20min；m/z=320.19 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体153
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.697g，2.31mmol)和N-甲基吡啶-3-胺(0.25g，2.3mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (0.808mL，4.62mmol)且然后添加HATU (0.923g，2.427mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc (25mL)之间。有机组分用Na2SO4干燥，浓缩并用Biotage Horizon(20-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.27g)。LC-MS保留时间=3.36min；m/z=292.16 [M-Boc+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体154
向中间体153(0.27g，0.69mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1mL，4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加甲醇(1mL)并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，以得到作为橙色固体的标题化合物的HCl盐(0.23g)。LC-MS保留时间=2.15min；m/z=292.16 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体155
3-甲基-中间体103
向5-氨基-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(690mg，3.83mmol)和甲醛(172mg，5.74mmol)于甲醇(20mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(4.4mL，19mmol)并将反应混合物加热至50℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温，以两部分用四氢硼酸钠(362mg，9.57mmol)处理且然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将混合物与硅胶一起干燥装载至BiotageHorizon (0-80% EtOAc/己烷)上用于纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.54g)。LC-MS保留时间=1.84min；m/z=195.11 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体156
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.392g，1.30mmol)和3-甲基-中间体103(0.23g，1.2mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (0.40mL，2.4mmol)和HATU (0.495g，1.30mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc (25mL)之间。有机组分用Na2SO4干燥，浓缩并用Biotage Horizon (0-70%EtOAc/己烷。120g柱，然后10-70% EtOAc/己烷)纯化两次，以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.21g)。LC-MS保留时间=3.92min；m/z=500.15 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体157
向中间体156(210mg，0.44mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(0.67mL，2.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，以得到作为淡粉色固体的标题化合物的HCl盐(0.19g)。LC-MS保留时间=2.67min；m/z=378.10 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体158
向(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g，4.84mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加选择性氟试剂(selectfluor)(3.43g，9.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物分配于EtOAc (20mL)和水(20mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤并用Biotage Horizon (0-40% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.33g)。LC-MS保留时间=3.86min；m/z=283.13 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体159
向中间体158 (0.33g，1.2mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.1mL，4.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时，随后添加甲醇(1mL)并在室温下继续搅拌7小时。添加额外HCl (4N，于二氧杂环己烷中)(1.06mL，4.24mmol)并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥，以得到作为棕色固体的标题化合物(0.29g)。LC-MS保留时间=2.24min；m/z=183.03 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体160
向中间体125 (338mg，1.02mmol)和中间体159 (260mg，1.02mmol)于DMF (1mL)中的溶液中添加DIPEA (0.62mL，3.6mmol)和HATU (407mg，1.09mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配于水(10mL)和EtOAc (5mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤并用Biotage Horizon (0-70% EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(0.28g，具有杂质)。该物质再次用Biotage Horizon (10-70% EtOAc/己烷，120g柱)纯化，以得到作为绿色油状物的标题化合物(0.12g)。LC-MS保留时间=3.86min；m/z=496.14 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体161
向中间体160 (0.15g，0.30mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加作为矿物油中的分散液的60% NaH(0.013g，0.33mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3分钟，然后添加碘甲烷(0.02mL，0.33mmol)，并在室温下继续搅拌17小时。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc(25mL)之间，有机组分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用Biotage Horizon (0-80% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(60mg)。LC-MS保留时间=3.92min；m/z=510.12[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1%TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体162
向中间体161(60mg，0.118mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中添加水合肼(0.03mL，0.71mmol)，并将反应混合物加热至50℃持续5小时。浓缩溶剂，通过乙醇(2 x 10mL)使残余物共沸并在高真空下干燥过夜，以得到作为白色固体的标题化合物(40mg)。LC-MS保留时间=2.69min；m/z=380.20 [M+H]+。(柱：Phenomenex C18 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体170
将HATU (127mg，0.33mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(100mg，0.33mmol)和N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-胺(50mg，0.30mmol)于DMF (2mL)和DIPEA (0.16mL，0.91mmol)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(125mg)。LC-MS保留时间=1.94min；m/z=449.2 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体171
将4M HCl于二氧杂环己烷(1.5mL，6.0mmol)中的溶液添加至中间体170(125mg，0.28mmol)于MeOH (1.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩并将残余物与EtOH共沸并干燥，以得到作为黄色固体的标题化合物的HCl盐(119mg)。LC-MS保留时间=0.87min；m/z=349.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体172
将HATU (148mg，0.39mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(117mg，0.39mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(50mg，0.35mmol)于DMF (2mL)和DIPEA(0.18mL，1.1mmol)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(108.7mg)。LC-MS保留时间=2.37min；m/z=425.0[M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体173
将4M HCl于二氧杂环己烷(1.5mL，6.0mmol)中的溶液添加至中间体172(108mg，0.25mmol)于MeOH (1.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩并将残余物与EtOH共沸并干燥，以得到作为黄色固体的标题化合物的HCl盐(108mg)。LC-MS保留时间=0.91min；m/z=325.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体174
将HATU (0.631g，1.66mmol)添加至中间体125(0.50g，1.5mmol)和喹喔啉-6-胺(0.219g，1.51mmol)于DMF (10mL)和DIPEA (0.53mL，3mmol)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于NaHCO3-NaCl水溶液(30mL)和EtOAc (2 x50mL)之间，并将合并的有机组分干燥，过滤，浓缩，且然后通过快速二氧化硅色谱(40gSiO2，用溶剂A=己烷/溶剂B=EtOAc洗脱，梯度0-70% B，保持在70% B下)纯化，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(790mg)。LC-MS保留时间=1.15min；m/z=459.1 [M+H]+。(柱：WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05%TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体175
将作为矿物油中的分散液的60% NaH (0.019g，0.48mmol)添加至中间体174(0.2g，0.4mmol)于THF (5mL)中的溶液中。然后将反应物溶液用MeI (0.030mL，0.48mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用NH4Cl水溶液(10mL)缓慢淬灭且然后用EtOAc(2 x 20mL)萃取。合并有机组分，干燥并浓缩，以得到作为橙色固体的标题化合物。LC-MS保留时间=1.11min；m/z=473.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98%B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体176
将肼(0.062mL，1.7mmol)添加至中间体175(0.20g，0.2mmol)于EtOH(5mL)中的混合物中，并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。过滤反应物以移除固体并浓缩滤液，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(44.8mg)。LC-MS保留时间=1.28min；m/z=343.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体177
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(500mg，1.66mmol)和喹喔啉-6-胺(219mg，1.5mmol)于DMF (7mL)中的混合物中添加DIPEA (0.80mL，4.5mmol)，随后添加HATU (631mg，1.66mmol)，且然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于NaHCO3-NaCl水溶液(10mL)和EtOAc (3 x 25mL)之间，并将合并的有机组分干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且然后通过快速二氧化硅色谱(24g二氧化硅，用溶剂A=己烷/溶剂B=EtOAc洗脱，梯度0-50% B，保持在50% B下)纯化，以得到标题化合物(515mg)。LC-MS保留时间=1.15min；m/z=429.0 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体178
向中间体177(200mg，0.46mmol)于DMF (3mL)中的混合物中添加3-溴丙-1-烯(0.06mL，0.7mmol)，随后添加作为矿物油中的分散液的60% NaH (20mg，0.51mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配于NH4Cl-NaCl水溶液(10mL)和EtOAc (3 x 15mL)之间，并将合并的有机组分干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且然后通过快速二氧化硅色谱(12g二氧化硅，用溶剂A=己烷/溶剂B=EtOAc洗脱，梯度0-50% B，保持在50% B下)纯化，以得到标题化合物(176mg)。
中间体179
向中间体178 (172mg，0.36mmol)于MeOH (1.5mL)中的混合物中添加4M HCl/二氧杂环己烷(1.5mL，6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物与甲苯共沸，以得到标题化合物的HCl盐(160mg)，其不经额外纯化即使用。LC-MS保留时间=0.86min；m/z=369.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体180
将3-溴丙-1-烯(0.28mL，3.3mmol)添加至中间体174(0.30g，0.65mmol)和Cs2CO3(0.43g，1.3mmol)于DMF (5mL)中的溶液中，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。添加作为矿物油中的分散液的60% NaH (0.039g，0.98mmol)和额外3-溴丙-1-烯(0.28mL，3.3mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(0.18g)。LC-MS保留时间=1.19min；m/z=499.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7U。溶剂A=100%水：0.05% TFA。溶剂B=100%乙腈：0.05% TFA。流动速率=0.8mL/min。梯度：2-98% B。梯度时间=1.5分钟。波长=220)。
中间体181
将肼(0.018mL，0.48mmol)添加至中间体180 (90mg，0.12mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(18.8mg)。LC-MS保留时间=1.53min；m/z=371.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体BB-1
向中间体13(260mg，0.812mmol)于二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(157mg，0.812mmol)、BINAP (76mg，0.12mmol)、碳酸铯(529mg，1.62mmol)，且反应混合物用氮气脱气5分钟。添加Pd(OAc)2 (14.6mg，0.065mmol)，并将反应混合物加热至回流并搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和水溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用40% EtOAc/正己烷洗脱)纯化粗产物，以得到作为红色液体的标题化合物(0.129g)。LC-MS保留时间=3.11min；m/z=477.0 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98%水/2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2%水/98% ACN中；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-2
向中间体BB-1 (150mg，0.314mmol)于二氧杂环己烷(15mL)中的溶液中添加乙酸钾(61.7mg，0.629mmol)、双(频哪醇合)二硼(160mg，0.629mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。将PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(20.5mg，0.025mmol)添加至上述反应混合物中且加热至100℃并搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和水溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.3g)，其不经进一步纯化即用于下一反应。LC-MS保留时间=3.45min；m/z=525.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98%水/2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2%水/98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-3
向中间体4(100mg，0.35mmol)于THF (10mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(64.9mg，0.35mmol)，随后添加DIPEA (0.18mL，1.0mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM (3 x 20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(40gRedisep® SiO2柱，用0-20% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(60mg)。LC-MS保留时间=1.2min；m/z=680.5 [M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm)1.7μ：流动速率：0.8mL/min；流动相A：10 mM HCO2NH4/水：ACN (95：5)；流动相B：10 mMHCO2NH4/水：ACN (5：95)；5% B至95% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-4
向中间体4(100mg，0.35mmol)于THF (10mL)中的搅拌溶液中添加4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(58mg，0.35mmol)，随后添加DIPEA (0.18mL，1.0mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM (3 x 20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(16mg)。LC-MS保留时间=1.60min；m/z=413.2 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
中间体BB-5
向中间体18 (1.00g，3.21mmol)于二氧杂环己烷(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.62g，8.03mmol)、5-溴-2-碘嘧啶(1.10g，3.85mmol)、BINAP (0.300g，0.482mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。将Pd(OAc)2 (0.058g，0.257mmol)添加至上述反应混合物中且加热至回流8小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用35% EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为淡红色固体的标题化合物(1.1g)。LC-MS保留时间=2.72min；m/z=468.0 [M+H]+。柱：KINETIXXB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-6
向中间体BB-5(1.00g，2.14mmol)于二氧杂环己烷(20mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(0.651g，2.56mmol)、乙酸钾(0.419g，4.27mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。将PdCl2(dppf) CH2Cl2加合物(0.139g，0.171mmol)添加至上述反应混合物中并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温；用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.3g)，其不经进一步纯化即用于下一反应。LC-MS保留时间=3.09min；m/z=516.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-7
向中间体4 (1.20g，4.22mmol)于2-丙醇(20mL)中的溶液中添加2,4-二氯嘧啶(0.629g，4.22mmol)、DIPEA (3.69mL，21.10mmol)，并将反应混合物加热至回流并搅拌2小时。反应混合物用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep®SiO2柱，用30% EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.8g)。LC-MS保留时间=2.49min；m/z=397.0 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98%ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-8
向中间体20(120mg，0.345mmol)于2-丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.181mL，1.036mmol)、2,4-二氯嘧啶(61.8mg，0.415mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗物质通过制备型LC/MS纯化，以得到作为淡黄色固体的标题产物(32mg)。LC-MS保留时间=1.59min；m/z=460.2 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10 mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10 mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
中间体BB-9
在室温下向中间体18 (1.60g，5.14mmol)和2-氯嘧啶-4-甲酸(0.978g，6.17mmol)于DMF (8mL)中的溶液中添加DIPEA (2.69mL，15.4mmol)、HATU (2.34g，6.17mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥且粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用30% EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(600mg)。LC-MS保留时间=2.49min；m/z=452.0 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-10
向中间体13(1.00g，3.12mmol)于2-丙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加2,4-二氯嘧啶(465mg，3.12mmol)、DIPEA (2.73mL，15.61mmol)，并将反应混合物加热至回流持续5小时。反应混合物用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep®SiO2柱，用30% EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.8g)。LC-MS保留时间=2.98min；m/z=433.0 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98%ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-13
向(S)-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.01mmol)和4-甲氧基苯胺(0.49g，4.01mmol)于MeOH (20mL)中的搅拌溶液中添加乙酸铵(0.31g，4.01mmol)，随后添加六氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b][1,4]二氧杂环己烯-2,3,6,7-四醇(0.843g，4.01mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc (100mL)稀释并用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(30mg)。LC-MS保留时间=2.87min；m/z=394.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2%ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-14
向中间体BB-13(30mg，0.08mmol)中添加4M HCl (381μL，1.53mmol)于二氧杂环己烷中的溶液，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，以得到作为棕色固体的标题化合物的HCl盐(25mg)。LC-MS保留时间=1.95min；m/z=294.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-15
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(200mg，0.754mmol)于DMF (5mL)中的搅拌溶液中添加HATU (430mg，1.131mmol)、DIPEA (0.395mL，2.262mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将4-(叔丁基)-N-甲基苯胺(148mg，0.905mmol)添加至上述反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物然后用水(20mL)稀释并用EtOAc (3 X 25mL)萃取。合并的有机层用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用0-15% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.12g)。LC-MS保留时间=1.44min；m/z=411.3 [M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μm：流动速率：0.8mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；5% B至95% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-16
向中间体BB-15 (150mg，0.365mmol)中添加HCl (457μL，1.827mmol，4M，于二氧杂环己烷中)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥；用己烷(3 x 50mL)研磨残余物，随后固体产物用甲苯(2 x 25mL)共沸蒸馏，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.11g)。LC-MS保留时间=1.12min；m/z=311.2 [M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x50mm) 1.7μ：流动速率：0.8mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mMNH4OAc/水：ACN (5：95)；5% B至95% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-17
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(150mg，0.498mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU (284mg，0.747mmol)、DIPEA (0.261mL，1.49mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将4-(叔丁基)-N-甲基苯胺(98mg，0.60mmol)添加至上述反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc (3 X 25mL)萃取。合并的有机层用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用0-15% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为棕色液体的标题化合物(0.12g)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=447.3 [M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μm：流动速率：0.8mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；5% B至95% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-18
向中间体BB-17(120mg，0.269mmol)的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M溶液，336μl，1.34mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥；残余物用己烷(3x 50mL)研磨，随后用甲苯(2 x 25mL)共沸蒸馏，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.10g)。LC-MS保留时间=3.25min；m/z=347.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-19
在0℃下向(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.46mmol)于DMF (10mL)中的搅拌溶液中逐部分添加60% NaH(0.446g，11.15mmol，矿物油中的分散液)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。在相同温度下逐滴添加碘甲烷(0.418mL，6.69mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为淡黄色油状物的标题化合物(1g)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=239.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98%水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2%水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-20
向中间体BB-19(1.0g，4.20mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(6mL，4.20mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干燥；用乙醚(3 X 50mL)研磨残余物，且使所得固体沉降，且倾析上清液，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.5g)。LC-MS保留时间=0.45min；m/z=139.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mMHCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-21
在0℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(0.250g，0.830mmol)于DMF (2mL)中的搅拌溶液中添加HATU (0.38g，1mmol)和DIPEA (0.73mL，4.15mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将中间体BB-20 (0.17g，0.913mmol)添加至上述反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc (3 x25mL)萃取。合并的有机层用10% NaHCO3溶液(20mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为深蓝色油状物的标题化合物(0.31g)。LC-MS保留时间=2.10min；m/z=422.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-22
在0℃下向中间体BB-21(0.3g，0.712mmol)于二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(3mL，0.712mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干燥；并用乙醚(3 X 50mL)研磨残余物。使所得固体沉降且倾析上清液，以得到作为棕色固体的标题化合物(0.21g)。LC-MS保留时间=0.92min；m/z=322.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2%ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-23
向4-吗啉代苯胺(1.5g，8.42mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.2mL，10.10mmol)、多聚甲醛(0.278g，9.26mmol)，且反应混合物在室温下10小时。向该搅拌的反应混合物中添加硼氢化钠(0.48g，12.62mmol)且在室温下进一步搅拌2小时。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的标题化合物(1.3g)。LC-MS保留时间=0.99min；m/z=193.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-24
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(2.59g，8.58mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加中间体BB-23 (1.5g，7.8mmol)、HATU (4.45g，11.7mmol)，随后添加DIPEA (6.81mL，39.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用水(25mL)稀释，用EtOAc (2 x 25mL)萃取，且合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为棕色固体的标题化合物(2.5g)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一反应。LC-MS保留时间=2.8min；m/z=476.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mMHCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-25
将HCl/二氧杂环己烷(4M溶液，13.0mL，52.6mmol)添加至中间体BB-24(2.5g，5.3mmol)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩至干燥；粗产物用NaHCO3饱和水溶液(25mL)碱化并用EtOAc (2 x 25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为淡红色液体的标题化合物(1.2g)。LC-MS保留时间=1.93min；m/z=376.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98%水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-26
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(750mg，2.49mmol)、HATU(947mg，2.49mmol)和DIPEA (0.435mL，2.49mmol)于DMF (7.5mL)中的搅拌溶液中添加3,4-二氟-N-甲基苯胺(356mg，2.49mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物质淬灭至水(50mL)中并用EtOAc (2 x 30mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(40g Redisep® SiO2柱，用40-45%EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为无色液体的标题化合物(860mg)。LC-MS保留时间=4.37min；m/z=427.0 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-27
向中间体BB-26(860mg，2.02mmol)中添加4M HCl (10mL，40mmol)于二氧杂环己烷中的溶液，并在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩至干燥；粗产物用Na2CO3的饱和水溶液碱化并用EtOAc (2 x 30mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为无色油状物的标题化合物(525mg)。LC-MS保留时间=1.96min；m/z=327.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mMHCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-28.1
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(4.46g，14.8mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加HATU (8.44g，22.2mmol)、TEA (4.12mL，29.6mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将N-甲基-4-乙基苯胺(2.00g，14.8mmol)添加至上述反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物然后用水(50mL)稀释并用EtOAc (3 x 50mL)萃取。合并的有机层用10% NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(40g Redisep® SiO2柱，用0-15% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.5g)。LC-MS保留时间=3.7min；m/z=419.2 [M+H]+。柱：KINETIXXB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-28.2
向中间体BB-28.1(4.0g，9.6mmol)于DCM (25mL)中的搅拌溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，10mL，38.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥；残余物用己烷(2 x 25mL)研磨，以得到作为灰白色固体的标题化合物(3.0g)。LC-MS保留时间=1.03min；m/z=319.2 [M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μ：流动速率：0.8mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；5%B至99% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-29.1
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg，0.66mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU (380mg，0.1mmol)、DIPEA (0.39mL，1.99mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将N-甲基-4-丙基苯胺(120mg，0.8mmol)添加至上述反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc (3 X 25mL)萃取。合并的有机层用10% NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，且粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用0-15% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.25g)。LC-MS保留时间=1.33min；m/z=377.2[M-异丁烯+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μ：流动速率：0.8mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水(pH=3.5)：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；5% B至95% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-29.2
向中间体BB-29.1(250mg，0.58mmol)于DCM (10mL)中的搅拌溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，457μL，1.83mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥；残余物用己烷(2 x 25mL)研磨，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.2g)。LC-MS保留时间=2.93min；m/z=333.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-30.1
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(200mg，0.66mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-N,5-二甲基苯胺(139mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(226mg，0.913mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩且粗产物通过combiflash色谱(40g Redisep® SiO2柱，用20% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.25g)。LC-MS保留时间=3.18min；m/z=367.2[M-异丁烯+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：5 mMNH4OAc/98% 水/ 2% ACN；流动相B：5 mM NH4OAc/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-30.2
向中间体BB-30.1 (250mg，0.59mmol)于DCM (10mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，0.15mL，0.59mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥；残余物用正己烷(2 x 25mL)研磨，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.2g)。LC-MS保留时间=2.83min；m/z=323.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：5 mM NH4OAc/98% 水/ 2% ACN；流动相B：5 mM NH4OAc/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-31.1
在微波反应器中，在微波小瓶(20mL)中，将(S)-2-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(1.72g，8.55mmol)和异苯并呋喃-1,3-二酮(1.27g，8.55mmol)于DMF (12mL)中的混合物在155℃下加热1小时。将粗混合物倒入水(50mL)中并搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤并在高真空下干燥过夜，以得到作为淡棕色固体的标题化合物(2.3g)。LC-MS保留时间=3.57min；m/z=354.07 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
中间体BB-31.2
在0℃下向中间体BB-31.1(0.400g，1.21mmol)、4-氨基-2-甲基苯甲腈(0.191g，1.45mmol)和吡啶(0.586mL，7.24mmol)于DCM (8mL)中的搅拌溶液中添加POCl3 (0.338mL，3.62mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用NaHCO3的10%水溶液(25mL)稀释并用DCM (2 x 25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物用乙醚和DCM的混合物(7：3)洗涤，并在真空下干燥，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.35g)。LC-MS保留时间=3.02min；m/z=446.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-31.3
在0℃下向中间体BB-31.2 (0.35g，0.79mmol)于DMF (8mL)中的搅拌溶液中逐部分添加NaH(0.063g，60%，于矿物油中，1.6mmol)，并搅拌10分钟。在0℃下添加碘甲烷(0.197mL，3.14mmol)且进一步在室温下搅拌16小时。反应混合物用NH4Cl的冰冷的饱和水溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物通过combiflash色谱(24g Redisep® SiO2柱，用25% EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.25g)。LC-MS保留时间=3.31min；m/z=460.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98%水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-31.4
在密封管中，向中间体BB-31.3(0.17g，0.37mmol)于乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加甲胺(0.144g，1.85mmol)的40%水溶液，并将所得反应混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温；在减压下移除乙醇，且残余物用水(25mL)稀释并用EtOAc (2 x 25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物通过combiflash色谱(12g Redisep®SiO2柱，用3% MeOH/氯仿洗脱)纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(100mg)。LC-MS保留时间=0.98min；m/z=330.3 [M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μ：流动速率：0.5mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；20% B至90% B，经1.1分钟，且然后在90% B下保持0.6分钟，流动速率为0.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-32.1
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(250mg，0.83mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-N,5-二甲基苯胺(155mg，0.996mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(226mg，0.913mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物且粗产物通过combiflash色谱(40g Redisep® SiO2柱，用20% EtOAc/正己烷洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.25g)。LC-MS保留时间=1.46min；m/z=439.2[M+H]+。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μ：流动速率：0.5mL/min；流动相A：5mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；20% B至90% B，经1.1分钟，且然后在90% B下保持0.6分钟，流动速率为0.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-32.2
向中间体BB-32.1(250mg，0.57mmol)于DCM (10mL)中的搅拌溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(0.15mL，0.57mmol，4M，于二氧杂环己烷中)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥；残余物用正己烷(2 x 25mL)研磨，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.210g)。LC-MS保留时间=3.13min；m/z=339.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-33.1
在0℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(300mg，0.99mmol)、N-烯丙基-6-甲氧基吡啶-3-胺(164mg，0.99mmol)和吡啶(0.24mL，3.0mmol)于DCM (5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加POCl3 (0.09mL，0.99mmol)，且使反应混合物温热至室温并搅拌3小时。反应混合物用DCM (~20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物通过combiflash色谱(40g Redisep® SiO2柱，用10-15% EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到作为无色液体的标题化合物(110mg)。LC-MS保留时间=3.35min；m/z=448.2 [M+H]+。柱：KINETIX C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCO2NH4/98% 水/2% ACN；流动相B：10 mM HCO2NH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在254nm处的UV。
中间体BB-33.2
将HCl/二氧杂环己烷(4M溶液，25.8mL，103mmol)添加至中间体BB-33.1(110mg，0.25mmol)中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，残余物用NaHCO3饱和水溶液处理并用DCM (3 x 20mL)萃取。合并的有机组分用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为灰白色固体的标题化合物(82mg)。LC-MS保留时间=2.02min；m/z=348.2 [M+H]+。柱：KINETIX C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCO2NH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCO2NH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
中间体BB-34.1
将K2CO3 (7.35g，53.2mmol)添加至5-溴-2-甲氧基吡啶(5.00g，26.6mmol)于DMSO(50mL)中的搅拌溶液中，随后添加L-脯氨酸(0.306g，2.66mmol)、丁-3-烯-1-胺(3.68mL，39.9mmol)和CuI (1.013g，5.32mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，经由硅藻土过滤且分配于水和EtOAC之间。有机层用水(2x)洗涤，并在真空中浓缩，且所得残余物经由Biotage (20% EtOAc/己烷)纯化，以得到N-(丁-3-烯-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(2.7g)。
将POCl3 (0.351mL，3.77mmol)和吡啶(0.915mL，11.3mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(1.00g，3.77mmol)于CH2Cl2 (5.0mL)中的搅拌溶液中。然后将N-(丁-3-烯-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(0.672g，3.77mmol)添加至反应混合物中并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入碳酸氢盐溶液中，且然后小心地用EtOAc萃取。有机层用水(2x)洗涤，在真空中浓缩且所得残余物用Biotage (20% EtOAc/己烷)纯化，以得到(S)-(1-(丁-3-烯-1-基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g)。
在0℃下将4N HCl/1,4-二氧杂环己烷(3.5mL，14mmol)添加至(S)-(1-(丁-3-烯-1-基(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.410mmol)于1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14小时，倒入碳酸氢盐溶液中，然后小心地用EtOAc萃取。有机层用水洗涤并在真空中浓缩，以得到中间体34.1，其作为粗物质用于后续步骤中。
注意：除非另外提及，否则以下实施例使用制备型HPLC，反相C18柱，用MeOH/水或乙腈/水(用乙酸铵缓冲)洗脱纯化。
实施例1
将CDI (33.4mg，0.206mmol)和DIPEA (0.078mL，0.45mmol)添加至中间体4，HCl(60mg，0.187mmol)于DCM (2mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥，用吡啶-2-胺(21.12mg，0.224mmol)和甲苯(3mL)处理并在回流下加热18小时，且然后在室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩至干燥且分配于1N HCl (水溶液)和EtOAc之间，且有机组分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(13.9mg)。LC-MS保留时间=2.09min；m/z=595.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例2
在0℃下将中间体4的HCl盐(180mg，0.505mmol)于DCM (1mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(sulfurisocyanatidic chloride)(0.062mL，0.71mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加TEA (0.225mL，1.62mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3分钟。将反应混合物吸收于注射器中并将~3/10粗溶液(~1.2mL)添加至中间体4的HCl盐(60mg，0.17mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(21.6mg)。LC-MS保留时间=1.90min；m/z=674.6 [M+H]+。(柱：Waters BEHC18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例3
将POCl3 (0.018mL，0.20mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液添加至中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)和丙二酸(9.7mg，0.094mmol)于吡啶(1mL)和DIPEA (0.065mL，0.374mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，且然后经由制备型LC/MS(柱：waters xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有0.1% TFA；流动相B：95：5乙腈：水，含有0.1% TFA；梯度：45-85% B，经15分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥)纯化，以得到标题化合物(19.7mg)。LC-MS保留时间=1.84min；m/z=637.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例4
将DIPEA (0.049mL，0.28mmol)添加至中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)和2,2-二甲基丙二酰二氯(16mg，0.090mmol)于DCM (1mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，且然后经由制备型LC/MS(柱：watersxbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有0.1% TFA；流动相B：95：5乙腈：水，含有0.1% TFA；梯度：50-90% B，经15分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥)纯化，以得到标题化合物(46mg)。LC-MS保留时间=2.02min；m/z=665.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例5
将中间体8 (88mg，0.28mmol)于DCM (0.8mL)中的溶液添加至异氰酸磺酰氯(20mg，0.14mmol)于DCM (0.8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加TEA (0.063mL，0.45mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，用EtOAc (~5mL)稀释，并用1M HCl (2mL)和盐水(2mL)洗涤。将有机组分浓缩，溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(23mg)。LC-MS保留时间=2.36min；m/z=730.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例6
在0℃下向异氰酸磺酰氯(140μL，1.6mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液中逐滴添加中间体4的HCl盐(350mg，1.1mmol)于DCM (5.0mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1小时且然后用三乙胺(680μL，4.9mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液处理，并使其搅拌5分钟。将一部分反应混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-1-(5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙胺(51mg，0.22mmol)于DCM (0.25mL)中的溶液中，并将反应物在室温下振荡2小时。将反应混合物浓缩，溶解于DMF (1mL)中，转移至空的6mL SPE滤筒中，用DMF (0.5mL)冲洗并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(31.9mg)。LC-MS保留时间=2.64min；m/z=625.4[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例7
在0℃下向异氰酸磺酰氯(140μL，1.6mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液中逐滴添加中间体4的HCl盐(350mg，1.1mmol)于DCM (5.0mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1小时且然后用三乙胺(680μL，4.9mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液处理，并使其搅拌5分钟。将一部分反应混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-苯基乙胺(44mg，0.22mmol)于DCM (0.25mL)中的溶液中，并将反应物在室温下振荡2小时。将反应混合物浓缩，溶解于DMF (1mL)中，转移至空的6mL SPE滤筒中，并用DMF (0.5mL)冲洗并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.7mg)。LC-MS保留时间=2.65min；m/z=593.1[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例8
在0℃下向异氰酸磺酰氯(140μL，1.6mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液中逐滴添加中间体4的HCl盐(350mg，1.1mmol)于DCM (5.0mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1小时且然后用三乙胺(680μL，4.9mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液处理，并使其搅拌5分钟。将一部分反应混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-2-氨基-3-苯基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(48mg，0.22mmol)于DCM (0.25mL)中的溶液中，并将反应物在室温下振荡2小时。将反应混合物浓缩，溶解于DMF (1mL)中，转移至空的6mL SPE滤筒中，并用DMF (0.5mL)冲洗并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(36.8mg)。LC-MS保留时间=1.65min；m/z=608.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例9
在0℃下向异氰酸磺酰氯(140μL，1.6mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液中逐滴添加中间体4的HCl盐(350mg，1.1mmol)于DCM (5.0mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1小时且然后用三乙胺(680μL，4.9mmol)于DCM (2.5mL)中的溶液处理，并使其搅拌5分钟。将一部分反应混合物(1.0mL，0.11mol)添加至(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基丙酰胺的HCl盐(54mg，0.22mmol)于DCM (0.25mL)中的溶液中，并将反应物在室温下振荡2小时。将反应混合物浓缩，溶解于DMF (1mL)中，转移至空的6mL SPE滤筒中，并用DMF (0.5mL)冲洗并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(34.6mg)。LC-MS保留时间=2.63min；m/z=600.3[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例10
将中间体4(140mg，0.492mmol)于DCM (0.8mL)中的溶液添加至氯羰基异氰酸(carbonisocyanatidic chloride)(26mg，0.25mmol)于DCM (0.8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加TEA (0.11mL，0.79mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余材料溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(15.5mg)。LC-MS保留时间=2.09min；m/z=638.5 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例11
在0℃下将中间体4的HCl盐(100mg，0.281mmol)于DCM (1mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(0.034mL，0.393mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将TEA (0.125mL，0.898mmol)添加至反应混合物中并将其在0℃下搅拌3分钟。然后将½该粗反应物溶液(~1mL)吸收于注射器中并添加至中间体5的HCl盐(54.0mg，0.168mmol)于DCM (1mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余材料溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(31mg)。LC-MS保留时间=2.88min；m/z=674.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例12
在0℃下将中间体4的HCl盐(100mg，0.281mmol)于DCM (1mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(0.034mL，0.39mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将TEA (0.125mL，0.898mmol)添加至反应混合物中并将其在0℃下搅拌3分钟。然后将½该粗反应物溶液(~1mL)吸收于注射器中并添加至中间体6的HCl盐(68.9mg，0.224mmol)于DCM (1mL)和TEA (2滴)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余材料溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(29.7mg)。LC-MS保留时间=2.76min；m/z=660.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mMNH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例13
在0℃下，将异氰酸磺酰氯(6.2μl，0.072mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至中间体18的HCl盐(64.3mg，0.12mmol)于DCM (0.5mL)和TEA (0.066mL，0.48mmol)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，且然后经由制备型HPLC(柱：waters xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM NH4OAc；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM NH4OAc；梯度：25-70% B，经35分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥)纯化，以得到标题化合物(4.5mg)。LC-MS保留时间=1.64min；m/z=728.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例14
在0℃下将中间体4的HCl盐(180mg，0.505mmol)于DCM (2mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(0.062mL，0.71mmol)于DCM (1.8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加TEA (0.225mL，1.62mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3分钟。然后将1/5总体积的粗反应混合物(~0.8mL)添加至中间体9的HCl盐(57mg，0.170mmol)于DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余材料溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3.4mg)。LC-MS保留时间=1.86min；m/z=688.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始%B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例15
在0℃下将中间体4的HCl盐(180mg，0.505mmol)于DCM (2mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(0.062mL，0.71mmol)于DCM (1.8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加TEA (0.225mL，1.62mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3分钟。然后将1/5总体积的粗反应混合物(~0.8mL)添加至中间体10的HCl盐(41mg，0.118mmol)于DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余材料溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(10.1mg)。LC-MS保留时间=2.09min；m/z=702.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例16
在0℃下将中间体4的HCl盐(180mg，0.505mmol)于DCM (1mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(0.062mL，0.71mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加TEA (0.225mL，1.62mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3分钟。使反应混合物吸收于注射器中并将约1/5粗溶液(~0.8mL)添加至中间体11的HCl盐(44mg，0.13mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.0mg)。LC-MS保留时间=1.95min；m/z=688.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例17
在0℃下将中间体4的HCl盐(180mg，0.505mmol)于DCM (1mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(0.062mL，0.71mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加TEA (0.225mL，1.62mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3分钟。将反应混合物吸收于注射器中并将约1/10粗溶液(~0.4mL)添加至中间体12的HCl盐(28mg，0.074mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(8.7mg)。LC-MS保留时间=1.84min；m/z=734.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例18
将异氰酸磺酰氯(6.2μL，0.071mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液逐滴添加至中间体20的HCl盐(50mg，0.12mmol)于DCM (0.5mL)和TEA (0.066mL，0.48mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，且然后经由制备型HPLC(柱：waters xbridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM NH4OAc；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM NH4OAc；梯度：25-65% B，经15分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥)纯化，以得到标题化合物(12.3mg)。LC-MS保留时间=1.85min；m/z=800.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例19
将中间体9的HCl盐(105mg，0.314mmol)于DCM (1mL)中的溶液添加至异氰酸磺酰氯(26.6mg，0.188mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中，且然后将反应混合物用TEA(0.175mL，1.25mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。添加额外异氰酸磺酰氯(26.6mg，0.188mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(19mg)。LC-MS保留时间=1.88min；m/z=702.2[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例20
将中间体13的HCl盐(105mg，0.294mmol)于DCM (1mL)中的溶液添加至异氰酸磺酰氯(25mg，0.18mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中，且然后将反应混合物用TEA (0.16mL，1.2mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(23.9mg)。LC-MS保留时间=1.99min；m/z=746.2[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例21
在室温下将中间体4的HCl盐(42mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至丁二酰二氯(9.2mg，0.059mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。然后添加TEA (0.05mL，0.36mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(25.7mg)。LC-MS保留时间=1.84min；m/z=651.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终%B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例22
在室温下将中间体4的HCl盐(42mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至戊二酰二氯(10mg，0.059mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。然后添加TEA (0.05mL，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22.6mg)。LC-MS保留时间=1.98min；m/z=665.7[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例23
在室温下将中间体4的HCl盐(42mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至己二酰二氯(11mg，0.059mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。然后添加TEA (0.05mL，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(33.5mg)。LC-MS保留时间=1.87min；m/z=679.7[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例24
在室温下将中间体4的HCl盐(42mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至间苯二甲酰二氯(12mg，0.059mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。然后添加TEA (0.05mL，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(36.1mg)。LC-MS保留时间=2.06min；m/z=699.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终%B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例25
在室温下将中间体4的HCl盐(42mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至对苯二甲酰二氯(12mg，0.059mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。然后添加TEA (0.05mL，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22.9mg)。LC-MS保留时间=2.01min；m/z=699.7[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例26
在室温下将中间体4的HCl盐(42mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液添加至邻苯二甲酰二氯(12mg，0.059mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。然后添加TEA (0.05mL，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(16.4mg)。LC-MS保留时间=2.00min；m/z=699.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终%B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例27
向中间体4的HCl盐(30.8mg，0.096mmol)、中间体51 (25mg，0.087mmol)和DIPEA(0.061mL，0.35mmol)于DMF (1mL)中的溶液中添加HATU (33.2mg，0.087mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且然后通过制备型HPLC(柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；梯度：20-100% B，经20分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(17.7mg)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=819.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例28
将丙烷-1,3-二磺酰二氯(18mg，0.075mmol)的溶液溶解于DCM (0.5mL)中且然后用中间体4的HCl盐(52.7mg，0.164mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液，随后TEA (0.06mL，0.45mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(2.8mg)。LC-MS保留时间=1.98min；m/z=737.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例29
将HATU (64mg，0.17mmol)添加至2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二乙酸(13.6mg，0.077mol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.054mL，0.31mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(11.3mg)。LC-MS保留时间=1.86min；m/z=710.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终%B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例30
将HATU (64mg，0.17mmol)添加至2,2-二甲基琥珀酸(11mg，0.077mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.054mL，0.31mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35mg)。LC-MS保留时间=2.05min；m/z=679.6 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例31
将HATU (64mg，0.17mmol)添加至富马酸(8.9mg，0.077mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.053mL，0.31mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35mg)。LC-MS保留时间=1.88min；m/z=649.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mMNH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例32
将HATU (64mg，0.17mmol)添加至(S)-2-羟基琥珀酸(10.3mg，0.077mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.053mL，0.31mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35mg)。LC-MS保留时间=1.85min；m/z=667.5 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例33
将甲烷二磺酰二氯(16mg，0.075mmol)的溶液溶解于DCM (0.5mL)中且然后用中间体4的HCl盐(52.7mg，0.164mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液，随后TEA (0.06mL，0.5mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12mg)。LC-MS保留时间=2.04min；m/z=709.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例34
向中间体13的HCl盐(49.7mg，0.139mmol)、中间体51 (19mg，0.066mmol)和DIPEA (93μl，0.53mmol)于DMF (1mL)中的溶液中添加HATU (55.5mg，0.146mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且然后通过制备型HPLC(柱：Waters Sunfire C18 OBD，30 x 100mm，5μm颗粒；流动相A：90：10甲醇：水，含有0.1% TFA；流动相B：10：90甲醇：水，含有0.1% TFA；梯度：30-100% B，经15分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：30mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(29mg)。LC-MS保留时间=1.39min；m/z=891.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例35
在0℃下，将中间体18的HCl盐(50mg，0.13mmol)和TEA (0.036mL，0.26mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液添加至异氰酸磺酰氯(0.012mL，0.14mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将中间体4的HCl盐(50mg，0.15mmol)于DCM(0.5mL)和TEA (0.054mL，0.39mmol)中的溶液添加至反应混合物中并将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于MeOH中，且然后经由制备型HPLC(柱：XBridgeC18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有0.1% TFA；流动相B：95：5乙腈：水，含有0.1% TFA；梯度：40-80% B，经20分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥。进一步经由具有以下条件的制备型HPLC纯化材料：柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；梯度：20-60% B，经20分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。)纯化，以得到标题化合物(4.0mg)。LC-MS保留时间=1.81min；m/z=701.0 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mMNH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例36
将4M HCl (1.0mL，4.0mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体15 (448mg，1.07mmol)于MeOH (1.7mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩至干燥，且溶解于DCM (~5mL)和TEA (0.60mL，4.3mmol)中。将反应物溶液冷却至0℃且然后用异氰酸磺酰氯(76mg，0.54mmol)于DCM (1mL)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，且然后温热至室温并搅拌3小时。将反应物浓缩并使用BiotageHorizon (24g SiO2，30-100% EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(185mg)。通过制备型HPLC进一步纯化该材料的约20%，以得到标题化合物(16.9mg，97%纯度)。LC-MS保留时间=2.11min；m/z=730.0 [M-H]-。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例37
向中间体4的HCl盐(51.2mg，0.159mmol)、中间体52 (19mg，0.076mmol)和DIPEA(0.11m，0.61mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (63.5mg，0.167mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(45mg)。LC-MS保留时间=1.32min；m/z=783.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例38
将HATU (63.3mg，0.167mmol)添加至2,2'-(1,2-亚苯基)二乙酸(15.4mg，0.079mmol)和中间体4的HCl盐(57.0mg，0.174mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14mg)。LC-MS保留时间=2.37min；m/z=727.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例39
将HATU (63.3mg，0.167mmol)添加至吡啶-2,6-二甲酸(13.3mg，0.079mmol)和中间体4的HCl盐(57.0mg，0.174mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(40.3mg)。LC-MS保留时间=2.29min；m/z=700.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例40
将HATU (63.2mg，0.166mmol)添加至3,3'-(哌嗪-1,4-二基)二丙酸(18.2mg，0.079mmol)和中间体4(56.9mg，0.174mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(4.3 mg )。LC-MS保留时间=1.76min；m/z=763.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例41
将HATU (63.3mg，0.167mmol)添加至3,3'-硫代二丙酸(14.1mg，0.079mmol)和中间体4的HCl盐(57.0mg，0.174mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35mg)。LC-MS保留时间=2.01min；m/z=711.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例42
将HATU (44.3mg，0.116mmol)添加至中间体4的HCl盐(45mg，0.12mmol)和2,2'-(1,3-亚苯基)二乙酸(11mg，0.055mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.058mL，0.333mmol)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(10.5mg)。LC-MS保留时间=2.05min；m/z=727.3[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例43
将HATU (44.3mg，0.116mmol)添加至中间体13的HCl盐(43.5mg，0.122mmol)和2,2'-(1,3-亚苯基)二乙酸(11mg，0.055mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.058mL，0.33mmol)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(10.5mg)。LC-MS保留时间=2.16min；m/z=799.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mMNH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例44
在0℃下将中间体4的HCl盐(25mg，0.068mmol)于DCM (0.2mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(13.4mg，0.095mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中，并将反应物在0℃下搅拌0.5小时。然后将中间体13的HCl盐(24.2mg，0.068mmol)于DCM (0.3mL)和TEA (0.7mL，0.4mmol)中的溶液添加至反应混合物中，并使其在室温下搅拌30分钟。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(37.4mg)。LC-MS保留时间=2.02min；m/z=710.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例45
在0℃下将中间体13的HCl盐(24mg，0.068mmol)于DCM (0.2mL)和TEA (一滴)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(13.4mg，0.095mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中，并将反应物在0℃下搅拌0.5小时。然后中间体4的HCl盐(25mg，0.068mmol)于DCM (0.3mL)和TEA (0.07mL，0.4mmol)中的溶液。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.7mg)。LC-MS保留时间=1.99min；m/z=710.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例46
将HATU (63.2mg，0.166mmol)添加至1,1'-二茂铁二甲酸(21.7mg，0.079mmol)和中间体4(56.9mg，0.174mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(34.3mg)。LC-MS保留时间=2.48min；m/z=807.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例47
向中间体4的HCl盐(40mg，0.13mmol)、2,2'-(1,4-亚苯基)二乙酸(11.5mg，0.059mmol)和DIPEA (0.083mL，0.475mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (49.7mg，0.131mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(21mg)。LC-MS保留时间=1.27min；m/z=727.2 [M+H]+。(柱：WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例48
向中间体4的HCl盐(37.3mg，0.116mmol)、中间体53(14mg，0.055mmol)和DIPEA(0.077mL，0.44mmol)于DMF (0.8mL)中的溶液中添加HATU (46.3mg，0.122mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(6.1mg)。LC-MS保留时间=1.20min；m/z=735.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例49
将HATU (48mg，0.13mmol)添加至中间体13的HCl盐(47mg，0.13mmol)和间苯二甲酸(10mg，0.060mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.06mL，0.4mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(33.4mg)。LC-MS保留时间=2.29min；m/z=771.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例50
将HATU (48mg，0.13mmol)添加至中间体18的HCl盐(46mg，0.13mmol)和间苯二甲酸(10mg，0.060mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.06mL，0.4mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(15.1mg)。LC-MS保留时间=1.97min；m/z=753.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例51
将HATU (48mg，0.13mmol)添加至中间体20的HCl盐(51mg，0.13mmol)和间苯二甲酸(10mg，0.060mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.06mL，0.4mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(29.3mg)。LC-MS保留时间=2.08min；m/z=825.0 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例52
将HATU (61mg，0.16mmol)添加至顺环戊烷-1,3-二甲酸(12mg，0.076mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35.7mg)。LC-MS保留时间=2.07min；m/z=691.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例53
将HATU (61mg，0.16mmol)添加至外消旋反环己烷-1,2-二甲酸(13mg，0.076mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物部分浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后用盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(17.6mg)。LC-MS保留时间=2.21min；m/z=705.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例55
将TEA (0.11mL，0.75mmol)添加至苯-1,3,5-三羰基三氯(20mg，0.075mmol)和中间体4(71mg，0.25mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(6.2mg)。LC-MS保留时间=1.74min；m/z=743.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例56
将TEA (0.11mL，0.75mmol)添加至二氯甲酸乙烷-1,2-二基酯(21mg，0.11mmol)和中间体4(71mg，0.25mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(29.3mg)。LC-MS保留时间=2.13min；m/z=683.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例57
将HATU (61mg，0.16mmol)添加至1H-吡唑-3,5-二甲酸(12mg，0.077mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(8.5mg)。LC-MS保留时间=2.03min；m/z=689.1 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例58
将HATU (61mg，0.16mmol)添加至噻吩-2,5-二甲酸(13mg，0.077mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(34.4mg)。LC-MS保留时间=2.14min；m/z=705.1 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例59
将HATU (61mg，0.16mmol)添加至1H-咪唑-4,5-二甲酸(12mg，0.077mmol)和中间体4的HCl盐(54mg，0.17mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.08mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(8.5mg)。LC-MS保留时间=2.26min；m/z=689.2 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例61
向中间体4的HCl盐(57.8mg，0.180mmol)、中间体54 (20mg，0.086mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (71.7mg，0.189mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(59mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=766.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例62
向中间体4的HCl盐(28.4mg，0.088mmol)、中间体55 (15mg，0.042mmol)和DIPEA(0.059mL，0.34mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (35mg，0.093mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(26mg)。LC-MS保留时间=1.41min；m/z=889.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例63
将2-(氯磺酰基)乙酰氯(80μL，0.088mmol)于DCM中的1.1M溶液添加至中间体4的HCl盐(62mg，0.19mmol)于DCM (1mL)和TEA (61μL，0.44mmol)中的搅拌溶液中，并将反应物在室温下搅拌。在额外搅拌2小时之后，添加2-(氯磺酰基)乙酰氯(100μL，1.1mmol)于DCM中的1.1M溶液。30分钟后，添加额外的2-(氯磺酰基)乙酰氯(200μL，2.2mmol)于DCM中的1.1M溶液，并将反应物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(1mL)和DCM (1mL)稀释，搅拌且分离。将有机组分浓缩，溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.5mg)。LC-MS保留时间=2.22min；m/z=673.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例64
将2-(氯磺酰基)乙酰氯(80μL，0.088mmol)于DCM中的1.1M溶液添加至中间体13的HCl盐(69mg，0.19mmol)于DCM (1mL)和TEA (61μL，0.44mmol)中的搅拌溶液中，并将反应物在室温下搅拌。2小时后，添加额外的2-(氯磺酰基)乙酰氯(100μL，1.1mmol)于DCM中的1.1M溶液。30分钟后，添加额外的2-(氯磺酰基)乙酰氯(200μL，2.2mmol)于DCM中的1.1M溶液，并将反应物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(1mL)和DCM (1mL)稀释，搅拌且分离。将有机组分浓缩，溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(15.2mg)。LC-MS保留时间=2.30min；m/z=745.6 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例65
将2-(氯磺酰基)乙酰氯(80μL，0.088mmol)于DCM中的1.1M溶液添加至中间体18的HCl盐(67mg，0.19mmol)于DCM (1mL)和TEA (61μL，0.44mmol)中的搅拌溶液中，并将反应物在室温下搅拌。2小时后，添加额外的2-(氯磺酰基)乙酰氯(100μL，1.1mmol)于DCM中的1.1M溶液。30分钟后，添加额外的2-(氯磺酰基)乙酰氯(200μL，2.2mmol)于DCM中的1.1M溶液，并将反应物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(1mL)和DCM (1mL)稀释，搅拌且分离。将有机组分浓缩，溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.6mg)。LC-MS保留时间=1.91min；m/z=727.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例68
向中间体4的HCl盐(38.3mg，0.119mmol)、中间体56 (10mg，0.057mmol)和DIPEA(0.079mL，0.45mmol)于DMF (0.8mL)中的溶液中添加HATU (47.5mg，0.125mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。LC-MS保留时间=1.17min；m/z=709.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例69
向中间体13的HCl盐(44.9mg，0.126mmol)、中间体52(15mg，0.060mmol)和DIPEA(0.084mL，0.48mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (50.1mg，0.132mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(33mg)。LC-MS保留时间=1.35min；m/z=855.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例70
将4M HCl (0.128mL，0.513mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体25(61mg，0.128mmol)于甲醇(1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩至干燥，溶解于DCM (0.5mL)和TEA (0.05mL，0.4mmol)中，且然后用异氰酸磺酰氯(13mg，0.090mmol)于DCM (0.2mL)中的溶液处理，并在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(8.4mg)。
LC-MS保留时间=1.68min；m/z=848.7[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例71
向中间体4的HCl盐(35.5mg，0.111mmol)、中间体57 (15mg，0.053mmol)和DIPEA(0.074mL，0.42mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.1mg，0.116mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(33mg)。LC-MS保留时间=1.38min；m/z=817.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例72
向中间体13的HCl盐(39.5mg，0.111mmol)、中间体57 (15mg，0.053mmol)和DIPEA(0.074mL，0.42mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.1mg，0.116mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(9.4mg)。LC-MS保留时间=1.41min；m/z=889.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例73
向中间体4的HCl盐(35.5mg，0.111mmol)、中间体58 (15mg，0.053mmol)和DIPEA(0.074mL，0.42mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.1mg，0.116mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(33mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=817.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例74
向中间体13的HCl盐(39.5mg，0.111mmol)、中间体58 (15mg，0.053mmol)和DIPEA(0.074mL，0.42mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.1mg，0.116mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(37mg)。LC-MS保留时间=1.39min；m/z=889.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例75
向中间体4的HCl盐(35.5mg，0.111mmol)、中间体59(15mg，0.053mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.1mg，0.116mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(30mg)。LC-MS保留时间=1.32min；m/z=801.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例76
向中间体13的HCl盐(36.3mg，0.102mmol)、中间体59(13mg，0.048mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (40.5mg，0.107mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(31mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=873.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 x50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例77
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至3,3-二甲基戊二酸(14mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.7mg)。LC-MS保留时间=2.25min；m/z=693.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例78
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至2,2'-(环戊烷-1,1-二基)二乙酸(16mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.089mL，0.51mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(6.3mg)。LC-MS保留时间=2.49min；m/z=719.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例79
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至[1,1'-联苯]-2,2'-二甲酸(21mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.089mL，0.51mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于DMF中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(54mg)。LC-MS保留时间=2.37min；m/z=775.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例80
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至马来酸(10mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(17.3mg)。LC-MS保留时间=2.05min；m/z=649.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例81
将HATU (50mg，0.13mmol)添加至2,4,5,6-四氟间苯二甲酸(15mg，0.063mmol)和中间体20的HCl盐(53mg，0.14mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.07mL，0.4mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(7.4mg)。LC-MS保留时间=2.15min；m/z=897.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例82
将HATU (50mg，0.13mmol)添加至2-氯间苯二甲酸(13mg，0.063mmol)和中间体20的HCl盐(53mg，0.14mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.07mL，0.4mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(24.4mg)。LC-MS保留时间=2.04min；m/z=859.3 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例83
向中间体4的HCl盐(36.1mg，0.112mmol)、中间体60(15mg，0.054mmol)和DIPEA(0.075mL，0.43mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.8mg，0.118mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(33mg)。LC-MS保留时间=1.30min；m/z=813.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例84
向中间体13的HCl盐(40.1mg，0.112mmol)、中间体60(15mg，0.054mmol)和DIPEA(0.075mL，0.428mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (44.8mg，0.118mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=885.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例85
将4M HCl (1mL，4mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体26(77mg，0.15mmol)于THF (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩至干燥，溶解于DCM (1mL)和TEA (0.10mL，0.71mmol)中，并用异氰酸磺酰氯(12mg，0.083mmol)于DCM (~0.5mL)中的溶液处理，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.2mg)。LC-MS保留时间=1.98min；m/z=614.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例86
将4M HCl (1mL，4mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液添加至中间体27(66mg，0.12mmol)于THF (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩至干燥，溶解于DCM (1mL)和TEA (0.10mL，0.71mmol)中，并用异氰酸磺酰氯(12mg，0.083mmol)于DCM (~0.5mL)中的溶液处理，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3.7mg)。LC-MS保留时间=2.04min；m/z=686.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例87
向中间体4的HCl盐(103mg，0.320mmol)、中间体61 (45mg，0.15mmol)和DIPEA(0.21mL，1.2mmol)于DMF (2mL)中的溶液中添加HATU (128mg，0.335mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(60mg)。LC-MS保留时间=1.30min；m/z=828.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例88
向中间体BB-1(82mg，0.17mmol)于二氧杂环己烷(10mL)和水(3mL)混合物中的搅拌溶液中添加中间体BB-2 (100mg，0.191mmol)、K3PO4 (101mg，0.477mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。将PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(12.46mg，0.015mmol)添加至上述反应混合物中且加热至回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和水溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型LC/MS纯化粗产物，以得到作为红色液体的标题产物(11mg)。LC-MS保留时间=2.31min；m/z=795.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例90
向实施例87 (52mg，0.063mmol)于MeOH (5mL)中的溶液中添加10% Pd/C(6.7mg，6.3μmol)。将反应混合物在H2气球下搅拌2小时。将反应混合物经由硅藻土过滤，在真空中浓缩且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(24mg)。LC-MS保留时间=1.08min；m/z=798.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终%B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例92
向中间体4的HCl盐(24.2mg，0.075mmol)、中间体62(10mg，0.036mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (30mg，0.079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(23mg)。LC-MS保留时间=1.37min；m/z=811.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例93
向中间体13的HCl盐(27mg，0.075mmol)、中间体62 (10mg，0.036mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (30mg，0.079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(23mg)。LC-MS保留时间=1.40min；m/z=883.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例94
向中间体13的HCl盐(27mg，0.075mmol)、中间体62(10mg，0.036mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (30mg，0.079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(23mg)。LC-MS保留时间=1.99min；m/z=811.20 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例95
在实施例94的合成期间，将标题化合物(4.5mg)分离为副产物并通过质子NMR数据辅助，其结构被暂时指定为单-O-烷基化产物。LC-MS保留时间=2.09min；m/z=811.20 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例96
在实施例93的合成期间，标题化合物(4.6mg)被分离为副产物并通过质子NMR数据辅助，其结构被暂时指定为单-O-烷基化产物。LC-MS保留时间=2.19min；m/z=883.20 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例97
向实施例90 (15mg，0.019mmol)和Hunig氏碱(10μl，0.056mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中添加1M乙酰氯/DCM (0.023mL，0.023mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DMF中且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(12mg)。LC-MS保留时间=1.17min；m/z=840.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEHC18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例98
向中间体13的HCl盐(40.4mg，0.113mmol)、中间体63 (15mg，0.054mmol)和DIPEA(0.075mL，0.43mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (45.1mg，0.119mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(28mg)。LC-MS保留时间=2.09min；m/z=883.15 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例99
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至吡啶-3,5-二甲酸(14mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(18.8mg)。LC-MS保留时间=2.03min；m/z=700.3 [M+H]+。(柱：Waters BEHC18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例100
向中间体4的HCl盐(24mg，0.075mmol)、中间体64 (10mg，0.036mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (30mg，0.079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(22mg)。LC-MS保留时间=1.29min；m/z=811.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例101
向中间体13的HCl盐(27mg，0.075mmol)、中间体64 (10mg，0.036mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (30mg，0.079mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(22mg)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=883.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例102
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至5-甲基间苯二甲酸(15mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(21.6mg)。LC-MS保留时间=2.22min；m/z=713.3 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例103
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至5-(叔丁基)间苯二甲酸(19mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(43.8mg)。LC-MS保留时间=2.49min；m/z=755.2 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例104
向中间体4的HCl盐(26mg，0.082mmol)、中间体65 (8mg，0.04mmol)和DIPEA (0.055mL，0.31mmol)于DMF (0.9mL)中的溶液中添加HATU (33mg，0.086mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(16mg)。LC-MS保留时间=1.17min；m/z=737.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例105
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至吡啶-2,4-二甲酸(14mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(11.9mg)。LC-MS保留时间=2.21min；m/z=700.1 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例106
将HATU (68mg，0.18mmol)添加至4-氟间苯二甲酸(16mg，0.085mmol)和中间体4的HCl盐(60mg，0.19mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.09mL，0.5mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(38.3mg)。LC-MS保留时间=2.23min；m/z=717.2 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例107
将TEA (0.055mL，0.40mmol)添加至中间体20的HCl盐(61mg，0.16mmol)和3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(19mg，0.079mmol)于DCM (1mL)中的溶液中，并将反应混合物密封并在室温下搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(38.6mg)。LC-MS保留时间=2.01min；m/z=861.3 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例108
将TEA (0.055mL，0.40mmol)添加至中间体4的HCl盐(51mg，0.16mmol)和3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(19mg，0.079mmol)于DCM (1mL)中的溶液中，且将反应混合物密封并在室温下搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(37.5mg)。LC-MS保留时间=2.14min；m/z=735.3 [M+H]+。(柱：Waters BEHC18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例109
向中间体BB-3 (100mg，0.15mmol)于EtOH (10mL)中的搅拌溶液中添加10% Pd/C(10mg，0.01mmol)，随后添加甲酸铵(28mg，0.44mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。经由硅藻土过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(3mg)。LCMS保留时间=1.76min；m/z=646.4 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例110
将1M LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至5-溴间苯二甲酸二甲酯(97mg，0.36mmol)于THF (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中并搅拌，直至澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)与中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF(0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol)中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU (84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(32.8mg)。LC-MS保留时间=2.36min；m/z=777.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例111
将1M LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至吡嗪-2,6-二甲酸二甲酯(70mg，0.36mmol)于THF (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中并搅拌，直至澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)与中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF (0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol)中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU (84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(43mg)。LC-MS保留时间=2.23min；m/z=701.4[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例112
将1M LiOH水溶液(0.75mL，0.75mmol)添加至二甲基嘧啶-4,6-二甲酸(70mg，360μmol)于THF (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中，并搅拌，直至混合物变得澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)与中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF (0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol)中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU (84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22mg)。LC-MS保留时间=2.21min；m/z=701.4[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例113和实施例114
将1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至(E)-3-甲基戊-2-烯二酸二甲酯(62mg，0.36mmol)于THF中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中并搅拌，直至澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)与中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF (0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol)中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU(84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到两种异构体。烯烃立体化学未测定：
标题化合物的第一洗脱异构体(12.4mg)。LC-MS保留时间=1.99min；m/z=677.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
标题化合物的第二洗脱异构体(5.0mg)。LC-MS保留时间=2.11min；m/z=677.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例115
将1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(71mg，0.36mmol)于THF中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中并搅拌，直至澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)与中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF (0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol)中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU (84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(37.7mg)。LC-MS保留时间=2.14min；m/z=703.3[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例116
将1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-甲酸(66.7mg，0.360mmol)于THF中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中并搅拌，直至澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)与中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF (0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol)中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU(84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(24.9mg)。LC-MS保留时间=2.09min；m/z=690.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例117
将1M LiOH水溶液(0.76mL，0.76mmol)添加至(E)-戊-2-烯二酸二甲酯(57mg，0.36mmol)于THF中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2天，且然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF (1mL)和4M HCl/1,4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.76mmol)中并搅拌，直至澄清。将该粗溶液的一部分(0.1mmol，235uL)和中间体4的HCl盐(67.4mg，210μmol)于DMF (0.83mL)和DIPEA (0.07mL，400μmol中的溶液合并，且然后粗反应混合物用HATU(84mg，220μmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)且然后盐水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(21.9mg)。LC-MS保留时间=1.91min；m/z=663.4 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例118
向中间体20的HCl盐(46mg，0.11mmol)、中间体51(15mg，0.052mmol)和DIPEA (0.07mL，0.4mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (42mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(17mg)。LC-MS保留时间=1.28min；m/z=945.3 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始%B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例119
向中间体20的HCl盐(46mg，0.11mmol)、中间体52(13mg，0.052mmol)和DIPEA (0.07mL，0.4mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (41.5mg，0.109mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(27mg)。LC-MS保留时间=1.96min；m/z=909.0 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例120
在0℃下将异氰酸磺酰氯(23mg，0.17mmol)于DCM (0.20mL)中的溶液逐滴添加至中间体32的HCl盐(120mg，0.28mmol)于DCM (1.5mL)和TEA (0.12mL，0.83mmol)中的搅拌溶液中，且然后使反应物溶液温热至室温并搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(52.4mg)。LC-MS保留时间=2.25min；m/z=798.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例121
在0℃下将异氰酸磺酰氯(23mg，0.17mmol)于DCM (0.20mL)中的溶液逐滴添加至中间体33的HCl盐(125mg，0.28mmol)于DCM (1.5mL)和TEA (0.12mL，0.83mmol)中的搅拌溶液中，且然后使反应物溶液温热至室温并搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(57.9mg)。LC-MS保留时间=2.43min；m/z=826.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例122
向中间体67的HCl盐(43mg，0.11mmol)、中间体51 (15mg，0.052mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (42mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(31mg)。LC-MS保留时间=1.28min；m/z=955.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例123
在0℃下将中间体32的HCl盐(60mg，0.14mmol)于DCM (0.7mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(12mg，0.083mmol)于DCM (0.5mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物温热至室温，搅拌30分钟，用TEA (1当量)处理并搅拌1小时。逐滴添加额外的异氰酸磺酰氯(12mg，0.083mmol)/DCM (0.3mL)，并将反应混合物搅拌30分钟，然后额外用TEA (0.12mL，0.83mmol)进行处理。然后反应混合物用中间体33的HCl盐(62mg，0.11mmol)/DCM (0.5mL)处理并在室温下搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(23.9mg)。LC-MS保留时间=2.30min；m/z=812.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例124
向中间体BB-4 (100mg，0.24mmol)于二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中添加中间体4 (83mg，0.29mmol)，随后添加DIPEA (0.13mL，0.72mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌24小时。反应混合物用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(4mg)。LCMS保留时间=1.99min；m/z=661.4 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例125
向中间体67的HCl盐(42.4mg，0.109mmol)、中间体52 (13mg，0.052mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (41.5mg，0.109mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(39mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=919.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例126
将HATU (38mg，0.10mmol)添加至4-氟间苯二甲酸(8.8mg，0.048mmol)和中间体20的HCl盐(40.4mg，0.105mmol)于DMF (0.8mL)和DIPEA (0.05mL，0.3mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(25mg)。LC-MS保留时间=2.15min；m/z=843.5 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mMNH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例127
将HATU (39mg，0.10mmol)添加至5-甲基间苯二甲酸(8.7mg，0.048mmol)和中间体20的HCl盐(40.8mg，0.106mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.05mL，0.3mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(22mg)。LC-MS保留时间=3.29min；m/z=839.9 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mMNH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3.5分钟。波长=220nm)。
实施例128
将HATU (39mg，0.10mmol)添加至马来酸(5.6mg，0.048mmol)和中间体20的HCl盐(40.8mg，0.106mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.05mL，0.3mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.6mg)。LC-MS保留时间=2.18min；m/z=775.0 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例129
将HATU (38mg，0.10mmol)添加至吡啶-3,5-二甲酸(8.0mg，0.048mmol)和中间体20的HCl盐(40.4mg，0.105mmol)于DMF (0.8mL)和DIPEA (0.05mL，0.3mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc (~1.5mL)稀释并用水(1mL)洗涤。将有机组分浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(25mg)。LC-MS保留时间=2.01min；m/z=826.2 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mMNH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例131和实施例134
向中间体4的HCl盐(32mg，0.10mmol)、中间体66 (13mg，0.047mmol)和DIPEA(0.065mL，0.37mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (37mg，0.098mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的实施例131(第一洗脱峰，绝对立体化学未知)(5.4mg)。LC-MS保留时间=2.23min；m/z=811.9 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100%B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
在制备型HPLC纯化期间，实施例134(16mg)被分离为非对映异构体的混合物(第二和第三洗脱峰，不可分离)。LC-MS保留时间=2.26，2.28min；m/z=811.9 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例132和实施例133
向中间体13的HCl盐(35.0mg，0.098mmol)、中间体66(13mg，0.047mmol)和DIPEA(0.065mL，0.37mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (37mg，0.010mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的实施例132(第一洗脱峰，绝对立体化学未知)(7mg)。LC-MS保留时间=2.31min；m/z=883.9 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100%B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
在制备型HPLC纯化期间，实施例133(21mg)被分离为非对映异构体的混合物(第二和第三洗脱峰未分离)。LC-MS保留时间=2.36，2.37min；m/z=883.9 [M+H]+。(柱：WatersBEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例135
在10mL压力管中添加中间体18 (50mg，0.16mmol)、2,2'-二氯-4,4'-联嘧啶(18.2mg，0.080mmol)、BINAP (40.0mg，0.064mmol)、碳酸铯(157mg，0.482mmol)、二氧杂环己烷(2mL)，且反应混合物用氮气脱气5分钟。将Pd(OAc)2 (5.8mg，0.026mmol)添加至上述反应混合物中并在90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温；用水(10mL)稀释并用EtOAc (2x 20mL)萃取。合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型LC-MS纯化，以得到作为淡黄色固体的标题产物(7mg)。LC-MS保留时间=2.03min；m/z=777.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例136
向中间体BB-5 (82mg，0.175mmol)于二氧杂环己烷(10mL)、水(3mL)混合物中的搅拌溶液中添加中间体BB-6 (100mg，0.194mmol)、K3PO4 (103mg，0.485mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。向PdCl2(dppf) CH2Cl2加合物(12.7mg，0.016mmol)中添加上述反应混合物，并将溶液加热至回流并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到作为红色液体的标题产物(32mg)。LC-MS保留时间=1.99min；m/z=777.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例138
将中间体32的HCl盐(45mg，0.10mmol)于DCM (0.7mL)中的溶液逐滴添加至异氰酸磺酰氯(19mg，0.13mmol)于DCM (0.5mL)中的剧烈搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后反应混合物用TEA (0.09mL，0.6mmol)和中间体33的HCl盐(47mg，0.10mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液处理，并在室温下搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(44.7mg)。LC-MS保留时间=2.25min；m/z=812.8[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例139
将HATU (66mg，0.17mmol)添加至中间体32的HCl盐(60mg，0.16mmol)和4-氟间苯二甲酸(14mg，0.078mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.07mL，0.4mmol)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(51.2mg)。LC-MS保留时间=2.45min；m/z=841.8[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例140
将异氰酸磺酰氯(20mg，0.14mmol)于DCM (0.30mL)中的溶液逐滴添加至中间体38的HCl盐(112mg，0.233mmol)于DCM (1.5mL)和TEA (0.130mL，0.933mmol)中的溶液(在0℃下搅拌)中。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(23.4mg)。LC-MS保留时间=2.04min；m/z=852.7[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例141-142
将异氰酸磺酰氯(19.5mg，0.137mmol)于DCM (0.20mL)中的溶液逐滴添加至中间体39的HCl盐(111mg，0.229mmol)于DCM (1.5mL)和TEA (0.13mL，0.92mmol)中的溶液(在0℃下搅拌)中。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到两种立体异构体。
实施例141(第二洗脱物；准确的立体化学组合物未知；29.5mg)。LC-MS保留时间=2.13min；m/z=880.8[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例142(第一洗脱物；准确的立体化学组合物未知；9.9mg)。LC-MS保留时间=2.10min；m/z=880.7[M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例145
向中间体4 (107mg，0.378mmol)于二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中添加中间体BB-7(150mg，0.378mmol)、BINAP (35.3mg，0.057mmol)、Cs2CO3 (308mg，0.945mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(OAc)2 (6.8mg，0.030mmol)并将所得反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应混合物用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物通过制备型LC/MS纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(137mg)。LC-MS保留时间=2.06min；m/z=645.4 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例146
向中间体20(100mg，0.288mmol)于二氧杂环己烷(15mL)中的搅拌溶液中添加中间体BB-8 (66.2mg，0.144mmol)、BINAP (26.9mg，0.043mmol)、Cs2CO3 (234mg，0.720mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。将Pd(OAc)2 (5.17mg，0.023mmol)添加至上述反应混合物中并在100℃下搅拌5小时。反应混合物用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(18mg)。LC-MS保留时间=2.04min；m/z=771.2 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例147
向中间体68的HCl盐(60mg，0.15mmol)、中间体51(20mg，0.070mmol)和DIPEA (0.10mL，0.56mmol)于DMF (0.8mL)中的溶液中添加HATU (56mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(52mg)。LC-MS保留时间=1.46min；m/z=991.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始%B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例148
向中间体69的HCl盐(60.7mg，0.147mmol)、中间体51(20mg，0.070mmol)和DIPEA(0.10mL，0.56mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (56mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(52mg)。LC-MS保留时间=2.08min；m/z=1005.1 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0% B，0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例149
向中间体69的HCl盐(40mg，0.10mmol)于DCM (1mL)中的浆料中添加TEA (0.04mL，0.3mmol)。反应混合物用异氰酸磺酰氯(4.2μl，0.048mmol)逐滴处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜且然后浓缩。将残余物溶解于DMF (1mL)中且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(17mg)。LC-MS保留时间=1.24min；m/z=860.1 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例150
向中间体68的HCl盐(40mg，0.10mmol)于DCM (1mL)中的浆料中添加TEA (0.04mL，0.3mmol)。反应混合物用异氰酸磺酰氯(4.2μl，0.048mmol)逐滴处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(21mg)。LC-MS保留时间=1.42min；m/z=846.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始% B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例151
向异氰酸磺酰氯(0.015mL，0.17mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中添加中间体73的HCl盐(61mg，0.14mmol)于DCM (1mL)和TEA (0.020mL，0.14mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25.3mg，0.21mmol)于DCM(0.5mL)和TEA (0.078mL，0.56mmol)中的溶液添加至反应混合物中，并将其在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶解于MeOH中且然后经由制备型HPLC纯化两次，以得到标题化合物(4.4mg)作为来自反应的副产物。LC-MS保留时间=1.90min；m/z=828.3 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例152
向异氰酸磺酰氯(0.016mL，0.18mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体78的HCl盐(66mg，0.15mmol)于DCM (1mL)和TEA (0.021mL，0.15mmol)中的溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。然后将2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27.4mg，0.22mmol)于DCM (1mL)和TEA(0.085mL，0.61mmol)中的溶液添加至反应混合物中，并将其在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于MeOH中且然后经由制备型LC/MS(柱：XBridge C18，19 x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；梯度：15-85% B，经40分钟，然后在100% B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有标题化合物的级分合并且经由离心蒸发干燥。)纯化，以得到标题化合物(8.3mg)作为来自反应的副产物。LC-MS保留时间=2.02min；m/z=827.9 [M+H]+。(柱：Waters BEH C18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5%乙腈：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95%乙腈：10mM NH4OAc。流动速率=1.0mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220)。
实施例153
向中间体70的HCl盐(61mg，0.15mmol)、中间体51(20mg，0.070mmol)和DIPEA (0.10mL，0.56mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (56mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(22mg)。LC-MS保留时间=1.49min；m/z=1153.2 [M+H]+。(柱：Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm颗粒；溶剂A=100%水/0.05% TFA；溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA；流动速率=0.8mL/min。开始%B=2；最终% B=98；梯度时间=1.5分钟；波长=220nm)。
实施例154
向中间体BB-9(100mg，0.166mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中添加中间体18 (51.7mg，0.166mmol)、碳酸铯(162mg，0.498mmol)，且反应混合物用氮气吹扫10分钟。然后添加BINAP (20.7mg，0.033mmol)、Pd(OAc)2 (3.73mg，0.017mmol)，并将反应混合物加热至回流并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl饱和溶液(50mL)稀释并用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到作为淡棕色固体的标题产物(19.5mg)。LC-MS保留时间=2.82min；m/z=727.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
实施例155
向中间体80的HCl盐(46.9mg，0.110mmol)、中间体51(15mg，0.052mmol)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (41.8mg，0.110mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=1029.50 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例156
向中间体80的HCl盐(45mg，0.11mmol)于DCM (1mL)中的浆料中添加TEA (0.044mL，0.32mmol)。向所得溶液中逐滴添加异氰酸磺酰氯(4.6μL，0.053mmol)。将最终溶液在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂并将残余物溶解于DMF (1mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(6mg)。LC-MS保留时间=1.33min；m/z=884.45 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters AquityBEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例158
向中间体13(148mg，0.462mmol)于二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中添加中间体BB-10 (200mg，0.462mmol)、BINAP (43.2mg，0.069mmol)、Cs2CO3 (376mg，1.16mmol)，且反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(OAc)2 (8.30mg，0.037mmol)并将所得反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)稀释并用EtOAc (2 x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(137mg)。LC-MS保留时间=2.2min；m/z=717.4 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例159
在0℃下向中间体BB-14(124mg，0.424mmol)于DCM (10mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸磺酰氯(0.012mL，0.14mmol)、TEA (0.118mL，0.848mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥且粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(1.5mg)。LC-MS保留时间=1.405min；m/z=692.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例160
向中间体81的HCl盐(30.8mg，0.073mmol)、中间体51(10mg，0.035mmol)和DIPEA(0.049mL，0.28mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (28mg，0.073mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(8.7mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=944.95 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例161
向中间体BB-14(106mg，0.361mmol)和间苯二甲酸(20mg，0.120mmol)于DMF (8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.13mL，0.72mmol)和HATU (137mg，0.361mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥且粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(36mg)。LC-MS保留时间=2.18min；m/z=717.4 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例162
向异氰酸磺酰氯(0.012mL，0.14mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中添加中间体171的HCl盐(48mg，0.12mmol)和TEA (0.017mL，0.12mmol)的DCM (1mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22.5mg，0.18mmol)于DCM(0.5mL)和TEA (0.070mL，0.5mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(10.1mg)。LC-MS保留时间=2.33min；m/z=802.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例163
将中间体32的HCl盐(41mg，0.107mmol)和甲烷二磺酰二氯(19mg，0.089mmol)溶解于DCM (1mL)中，且然后用TEA (0.075mL，0.54mmol)处理并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(19.6mg)。LC-MS保留时间=2.50min；m/z=832.9 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例164
将中间体32的HCl盐(41mg，0.11mmol)和丙烷-1,3-二磺酰二氯(25.8mg，0.107mmol)溶解于DCM (1mL)中，且然后用TEA (0.075mL，0.56mmol)处理并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.6mg)。LC-MS保留时间=2.46min；m/z=860.9 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例165
向异氰酸磺酰氯(0.012mL，0.14mmol)于DCM (0.5mL)中的溶液中添加中间体173的HCl盐(46.4mg，0.13mmol)的DCM (1mL)溶液，并将混合物搅拌20分钟。然后将2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23.1mg，0.19mmol)于DCM (0.5mL)和TEA (0.072mL，0.51mmol)中的溶液添加至反应混合物中并将其在室温下搅拌16小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(4.8mg)。LC-MS保留时间=2.66min；m/z=753.8[M+H]+。(柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100%B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例166
向中间体51二盐酸盐(13mg，0.04mmol)、DIPEA (0.051mL，0.29mmol)和HATU (41.5mg，0.11mmol)于DMF (3mL)中的搅拌溶液中添加中间体BB-14 (30mg，0.09mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物淬灭至水(30mL)中并用EtOAc (3 x 20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(8mg)。LC-MS保留时间=2.45min；m/z=837.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例167
在0℃下向中间体BB-16 (65.8mg，0.212mmol)于DCM (5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.056mL，0.318mmol)、异氰酸磺酰氯(15mg，0.106mmol)，且将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥；粗物质经由制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.7mg)。LC-MS保留时间=2.62min；m/z=726.5 [M+H]+。柱：AscentisExpress C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例168
在0℃下向中间体BB-18 (50mg，0.14mmol)于DCM (10mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(30.6mg，0.217mmol)、TEA (1.0当量)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后在0℃下添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26.0mg，0.217mmol)/DCM (10mL)，随后添加TEA(0.101mL，0.722mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥且粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(6.5mg，灰白色固体)。标题化合物：LC-MS保留时间=2.93min；m/z=798.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN(5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例169
向中间体18的HCl盐(50mg，0.13mmol)和4-氟间苯二甲酸(12mg，0.065mmol)于DMF和DIPEA (68μl，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (51.9mg，0.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(27.3mg)。LC-MS保留时间=2.04min；m/z=770.9 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例170
将TEA (0.12mL，0.82mmol)添加至中间体32的HCl盐(63mg，0.17mmol)、丁二酰二氯(0.019mL，0.17mmol)于DCM (1mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(10.1mg)。LC-MS保留时间=2.37min；m/z=775.0 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例171
将HATU (63.2mg，0.166mmol)添加至中间体32的HCl盐(53mg，0.138mmol)和3,3-二甲基戊二酸(22.17mg，0.138mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.097mL，0.554mmol)中的搅拌混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(21.8mg)。LC-MS保留时间=2.74min；m/z=817.1 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例172
经2分钟，向冰-水浴中异氰酸磺酰氯(34mg，0.24mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体102的HCl盐(75mg，0.20mmol)和TEA (0.10mL，0.60mmol)于DCM (1mL)中的溶液，且然后将反应混合物搅拌20分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的HCl盐(36mg，0.30mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.10mL，0.79mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.5mg)。LC-MS保留时间=3.33min；m/z=716.17 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例173
在0℃下向中间体BB-28.2 (100mg，0.31mmol)于DCM (12mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.09mL，0.6mmol)，随后添加异氰酸磺酰氯(0.067mL，0.47mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用NaHCO3溶液(20mL)稀释并用DCM (3 x 20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(10mg)。LCMS保留时间=2.60min；m/z=742.2 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例174
在0℃下向中间体BB-22 (0.070g，0.22mmol)于DCM (2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.190mL，1.089mmol)，随后添加异氰酸磺酰氯(0.018g，0.131mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥；粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(6mg)。LC-MS保留时间=1.39min；m/z=748.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mMHCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
实施例175
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(28mg，0.20mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体105的HCl盐(65mg，0.16mmol)和TEA (0.05mL，0.3mmol)于DCM (1mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg，0.24mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.10mL，0.65mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.2mg)。LC-MS保留时间=3.97min；m/z=832.17 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例176
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(32mg，0.23mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体107的HCl盐(75mg，0.19mmol)和TEA (0.08mL，0.6mmol)于DCM (1mL)中的溶液。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34mg，0.29mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加TEA(0.1mL，0.8mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.6mg)。LC-MS保留时间=4.05min；m/z=748.17[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例177
向中间体82的HCl盐(35mg，0.091mmol)于DCM (1mL)中的浆料中添加TEA (0.038mL，0.27mmol)。然后用异氰酸磺酰氯(4.0μL，0.045mmol)逐滴处理所得溶液。将最终溶液在室温下搅拌2小时。在真空中移除溶剂，将残余物溶解于0.8ml DMF中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(15.4mg)。LC-MS保留时间=1.29min；m/z=802.00[M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=WatersAquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例178
向中间体82的HCl盐(35mg，0.091mmol)、中间体51(12.3mg，0.043mmol)和DIPEA(0.060mL，0.34mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (34mg，0.090mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(21mg)。LC-MS保留时间=1.34min；m/z=947.00 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例179
向中间体82的HCl盐(35mg，0.091mmol)、4-氟间苯二甲酸(8.0mg，0.043mmol)和DIPEA(0.061mL，0.35mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (35mg，0.091mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。LC-MS保留时间=1.36min；m/z=845.00 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例180
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(22mg，0.15mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体110的HCl盐(50mg，0.13mmol)和TEA (0.05mL，0.38mmol)于DCM (1mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23mg，0.19mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.07mL，0.51mmol)，搅拌2分钟，且然后移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物再溶解于DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.2mg)。LC-MS保留时间=3.66min；m/z=744.16 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例181
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(21mg，0.15mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体91的HCl盐(50mg，0.12mmol)和TEA (0.05mL，0.37mmol)于DCM (1mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22mg，0.18mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.07mL，0.49mmol)，搅拌2分钟，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物再溶解于DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.1mg)。LC-MS保留时间=3.83min；m/z=768.17 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例182
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(22mg，0.16mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体112的HCl盐(50mg，0.13mmol)和TEA (0.05mL，0.39mmol)于DCM (1mL)中的混合物，并将反应混合物搅拌20分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(24mg，0.20mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.1mL，0.5mmol)，搅拌3分钟，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，并将残余物再溶解于DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.4mg)。LC-MS保留时间=4.09min；m/z=716.15 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例182B
在0℃下向中间体29.2 (100mg，0.3mmol)于DCM (10mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(0.04mL，0.45mmol)、TEA (0.2mL，1.50mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后添加2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(54.2mg，0.45mmol)/DCM (10mL)，随后添加TEA(0.21mL，1.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥；粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3.2mg；灰白色固体)。标题化合物：LC-MS保留时间=2.8min；m/z=770.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例183
向中间体BB-25 (150mg，0.40mmol)于DCM (10mL)中的溶液中添加DIPEA (0.35mL，2.0mmol)、异氰酸磺酰氯(0.020mL，0.24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。反应混合物用DCM (20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化粗产物，以得到作为淡黄色固体的标题产物(7mg)。LC-MS保留时间=2.07min；m/z=856.2[M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mMNH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例184
向中间体102的HCl盐(52mg，0.14mmol)和4-氟间苯二甲酸(12mg，0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA (0.07mL，0.4mmol)，且然后添加HATU (50mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物再溶解于DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(35.4mg)。LC-MS保留时间=3.51min；m/z=759.38 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例185
在冰-水浴中，将异氰酸磺酰氯(20mg，0.14mmol)于DCM (1mL)中的溶液缓慢添加至中间体114 (50mg，0.12mmol)和TEA (0.10mL，0.47mmol)于DCM (1mL)中的混合物中，并将反应混合物搅拌20分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21.6mg，0.18mmol)于DCM (1mL)中的溶液，且随后添加TEA (0.07mL，0.5mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟，移除该浴且继续搅拌2小时。将其浓缩并将残余物再溶解于甲醇中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.9mg)。LC-MS保留时间=3.96min；m/z=794.35 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例186
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(27mg，0.19mmol)于DCM (1mL)中的溶液中缓慢添加中间体116的HCl盐(65mg，0.16mmol)和TEA (0.1mL，0.47mmol)于DCM (1mL)中的混合物，并将反应混合物搅拌20分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28mg，0.23mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.1mL，0.62mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，且移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.9mg)。LC-MS保留时间=3.07min；m/z=794.3 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例187
将DMF (0.75μl，9.7μmol)添加至苯-1,3-二磺酸钠(55%)(50mg，0.097mmol)和SOCl2(2.00mL，27.4mmol)的混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌1天且然后在真空下浓缩。向残余物中添加DCM (1mL)和中间体32的HCl盐(74.6mg，0.19mmol)，随后添加TEA(0.068mL，0.487mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。添加额外的中间体32的HCl盐(50mg)并将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物分配于EtOAc (2 x 20mL)和水之间，并浓缩合并的有机组分并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(62.1mg)。LC-MS保留时间=2.45min；m/z=895.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例188
向中间体73的HCl盐(47mg，0.11mmol)和4-氟间苯二甲酸(9.9mg，0.054mmol)于DMF(1mL)和DIPEA (0.057mL，0.32mmol)中的混合物中添加HATU (43.2mg，0.11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(20.7mg)。LC-MS保留时间=2.68min；m/z=871.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例189
在冰-水浴中，经2分钟，向异氰酸磺酰氯(25mg，0.18mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体118的HCl盐(60mg，0.15mmol)和TEA (0.04mL，0.29mmol)于DCM (1mL)中的混合物，并将反应混合物搅拌20分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.22mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.08mL，0.6mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.9mg)。LC-MS保留时间=4.56min；m/z=854.29 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例190
向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(50mg，0.21mmol)和中间体32的HCl盐(160mg，0.42mmol)于DCM (2mL)中的混合物中添加TEA (0.15mL，1.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(58.5mg)。LC-MS保留时间=2.88min；m/z=859.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例191
向邻苯二甲酰二氯(15.9mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加TEA (0.06mL，0.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1天。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(14.9mg)。LC-MS保留时间=2.91min；m/z=823.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例192
向4,5-二氟邻苯二甲酸(15.8mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.16mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(52mg)。LC-MS保留时间=2.60min；m/z=859.2 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例193
向苯-1,2-二磺酰二氯(21.5mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.16mmol)于DCM (1mL)中的混合物中添加TEA (0.055mL，0.39mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1天。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.4mg)。LC-MS保留时间=2.95min；m/z=895.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例194
在0℃下向中间体BB-33.2 (80mg，0.23mmol)和三乙胺(0.06mL，0.46mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加异氰酸氯磺酰酯(10μL，0.115mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。反应混合物用DCM (~10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过combiflash色谱(12g Redisep® SiO2柱，用1.5-2.0%MeOH/氯仿洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(75mg)。LC-MS保留时间=2.99min；m/z=800.2 [M+H]+。柱：KINETIX C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCO2NH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCO2NH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
实施例195
向中间体102的HCl盐(38.8mg，0.103mmol)、中间体51(14mg，0.049mmol)和DIPEA(0.068mL，0.39mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (39mg，0.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。LC-MS保留时间=0.95min；m/z=861.00 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例196
向中间体107的HCl盐(52mg，0.13mmol)和4-氟间苯二甲酸(11mg，0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA (0.06mL，0.4mmol)，且然后添加HATU (48mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(18.1mg)。LC-MS保留时间=4.23min；m/z=791.31 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例197
向中间体51(19mg，0.07mmol)和中间体107的HCl盐(55mg，0.14mmol)于DMF (1mL)中的溶液中添加DIPEA (0.10mL，0.53mmol)，且然后添加HATU (53mg，0.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(19mg)。LC-MS保留时间=4.20min；m/z=893.35 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例198
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(35mg，0.25mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体120的HCl盐(100mg，0.25mmol)和TEA (0.10mL，0.74mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45mg，0.37mmol)于DCM (2mL)中的溶液，随后添加TEA (0.14mL，0.99mmol)。将反应混合物搅拌2分钟，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(26.2mg)。LC-MS保留时间=4.56min；m/z=766.32 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例199
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(36mg，0.25mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体128的HCl盐(90mg，0.25mmol)和TEA (0.05mL，0.4mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45.1mg，0.376mmol)于DCM(2mL)中的溶液，随后添加TEA (0.10mL，0.75mmol)，并将反应混合物搅拌2分钟，且然后移除冰-水浴并在室温下继续搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(6.9mg)。LC-MS保留时间=4.14min；m/z=824.22 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例200
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(21mg，0.15mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体131的HCl盐(50mg，0.15mmol)和TEA (0.02mL，0.2mmol)于DCM (1mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.22mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.04mL，0.3mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(6.0mg)。LC-MS保留时间=3.76min；m/z=788.26 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例201
将中间体13的HCl盐(30mg，0.084mmol)和甲烷二磺酰二氯(9.0mg，0.042mmol)溶解于DCM (3mL)中，且然后用TEA (0.03mL，0.2mmol)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用额外甲烷二磺酰二氯(9.0mg，0.042mmol)和TEA (0.03mL，0.2mmol)处理，并在室温下继续搅拌5小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.3mg)。LC-MS保留时间=2.43min；m/z=781.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例202
使中间体20的HCl盐(32.3mg，0.084mmol)和甲烷二磺酰二氯(9.0mg，0.042mmol)溶解于DCM (3mL)中，且然后用TEA (0.03mL，0.2mmol)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用额外甲烷二磺酰二氯(9.0mg，0.042mmol)和TEA (0.03mL，0.2mmol)处理，并在室温下继续搅拌5小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.3mg)。LC-MS保留时间=2.20min；m/z=835.2 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例203
向中间体176 (20mg，0.058mmol)于DCM (1mL)和TEA (0.016mL，0.12mmol)中的溶液中逐滴添加异氰酸磺酰氯(4.6mg，0.032mmol)的DCM (0.1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(11.1mg)。LC-MS保留时间=1.59min；m/z=790.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例204
向中间体181(19mg，0.051mmol)于DCM (1mL)和TEA (0.014mL，0.1mmol)中的溶液中逐滴添加异氰酸磺酰氯(4.0mg，0.028mmol)的DCM (0.1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.1mg)。LC-MS保留时间=1.96min；m/z=846.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例205
向中间体83的HCl盐(39mg，0.099mmol)、中间体51 (13.5mg，0.0470mmol)和DIPEA(0.066mL，0.38mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (38mg，0.099mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。LC-MS保留时间=1.23min；m/z=891.05 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例206
向中间体83的HCl盐(39mg，0.099mmol)、4-氟间苯二甲酸(8.7mg，0.047mmol)和DIPEA(0.066mL，0.38mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (38mg，0.099mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(29mg)。LC-MS保留时间=1.24min；m/z=789.10 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例207
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(37mg，0.26mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体133的HCl盐(100mg，0.26mmol)和TEA (0.11mL，0.79mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(48mg，0.39mmol)于DCM(2mL)中的溶液，随后添加TEA (0.15mL，1.05mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(8.8mg)。LC-MS保留时间=3.96min；m/z=718.27[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例208
向中间体83的HCl盐(39mg，0.099mmol)于DCM (1mL)中的浆料中添加TEA (0.083mL，0.60mmol)。然后所得溶液用异氰酸磺酰氯(4.3μL，0.050mmol)逐滴处理。将最终溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于DMF (0.5mL)中并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(8.4mg)。LC-MS保留时间=1.18min；m/z=746.10 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEHC18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例209
向中间体51(6.5mg，0.02mmol)和中间体116的HCl盐(20mg，0.05mmol)于DMF (1mL)中的溶液中添加DIPEA (0.03mL，0.18mmol)，且然后添加HATU (18mg，0.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(7.5mg)。LC-MS保留时间=3.13min；m/z=961.41 [M+Na]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例210
向2-磺基苯甲酸(20mg，0.1mmol)和SOCl2 (1.0mL，14mmol)的混合物中添加DMF (0.8μl，10μmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1天，在真空下浓缩反应混合物。将残余物与甲苯共沸，溶解于DCM (1mL)中，用中间体32的HCl盐(76mg，0.2mmol)、随后TEA (0.069mL，0.49mmol)处理，且然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配于EtOAc (2x 20mL)和水之间，并将合并的有机组分浓缩，溶解于DMF中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(27.3mg)。LC-MS保留时间=2.84min；m/z=859.0 [M+H]+。(柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100%B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例211
向吡啶-3,4-二甲酸(13.1mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)于DMF(1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(49.9mg)。LC-MS保留时间=2.49min；m/z=824.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例212
向吡嗪-2,3-二甲酸(13.1mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)于DMF(1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(42.7mg)。LC-MS保留时间=2.63min；m/z=825.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例213
向中间体179的HCl盐(70.6mg，0.16mmol)于DCM (1mL)和TEA (0.056mL，0.4mmol)中的溶液中逐滴添加异氰酸磺酰氯(12.4mg，0.088mmol)的DCM (0.3mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(36.5mg)。LC-MS保留时间=2.02min；m/z=842.0 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例214
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(23mg，0.16mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体142的HCl盐(70mg，0.16mmol)和TEA (0.07mL，0.49mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌1分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(29mg，0.24mmol)于DCM (2mL)中的溶液，随后添加TEA (0.1mL，0.65mmol)，搅拌3分钟且移除冰-水浴，并在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(8.1mg)。LC-MS保留时间=4.23min；m/z=820.24 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例215
在0℃下向中间体BB-27 (150mg，0.46mmol)和TEA (0.06mL，0.46mmol)于DCM (5mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(0.05mL，0.6mmol)，并在相同温度下搅拌2小时。反应混合物用DCM (20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化来纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(25mg)。LC-MS保留时间=2.31min；m/z=756.1 [M-H]。柱：Ascentis Express C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例216
向中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)和哒嗪-4,5-二甲酸(13.1mg，0.078mmol)于DMF(1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(42mg)。LC-MS保留时间=2.48min；m/z=825.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例217
向中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)和吡啶-2,3-二甲酸(13.1mg，0.078mmol)于DMF(1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(41.6mg)。LC-MS保留时间=2.56min；m/z=824.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例218
向3,6-二氟邻苯二甲酸(15.8mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(39.8mg)。LC-MS保留时间=2.60min；m/z=859.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例219
向4,5-二氯邻苯二甲酸(18.4mg，0.078mmol)和中间体32的HCl盐(60mg，0.15mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.068mL，0.39mmol)中的混合物中添加HATU (62.6mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(43mg)。LC-MS保留时间=2.76min；m/z=891.1 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例220
在0℃下向中间体BB-32.2 (150mg，0.49mmol)于DCM (4mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(0.05mL，0.6mmol)、TEA (0.07mL，0.49mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后添加2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(89mg，0.74mmol)/DCM (10mL)，随后添加TEA(0.07mL，0.49mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥；粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(1.5mg，灰白色固体)。标题化合物：LC-MS保留时间=1.48min；m/z=708.1 [M-H]。柱：Acquity BEH C8 (2.1 x 50mm) 1.7μ：流动速率：0.7mL/min；流动相A：5mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：5mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；5%B至95% B，经1.1分钟，且然后在95% B下保持0.6分钟，流动速率为0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。
实施例221
向中间体143 (0.060g，0.13mmol)和5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-磺酰胺(0.028g，0.14mmol)于乙腈(2mL)中的混合物中添加DBU (0.021mL，0.14mmol)。将反应物在~25℃下搅拌3.5小时。添加另一当量DBU (0.021mL，0.14mmol)并将反应物在40℃下加热3.5小时。从热移除反应物并在真空中移除所有溶剂。将残余物溶解于MeOH (2mL)中且经由制备型LC/MS纯化，以得到标题化合物(30.4mg)。LC-MS保留时间=2.16min；m/z=720.9 [M+H]+。(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例223
在-15℃下向中间体BB-34.1 (100mg，0.307mmol)于DCM (12mL)中的溶液中添加异氰酸磺酰氯(0.030mL，0.34mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中添加己烷(20mL)，并将沉淀的固体过滤且再溶解于二氧杂环己烷(2mL)中。在5℃下向该溶液中添加中间体BB-33.2 (96mg，0.307mmol)和TEA (0.128mL，0.922mmol)于二氧杂环己烷(4mL)中的混合物，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用10% NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(2mg)。LC-MS保留时间=2.90min；m/z=742.2 [M+H]+。柱：KINETIX XB-C18，75x3mm，2.6μm；流动速率：1mL/min；流动相A：10 mM HCOONH4/98% 水/ 2% ACN；流动相B：10 mM HCOONH4/2% 水/ 98% ACN；20% B至100% B，经4分钟，然后在100% B下保持0.6分钟，流动速率为1.5mL/min；检测：在220nm处的UV。
实施例224
在0℃下向中间体30.2(101mg，0.35mmol)于DCM (5mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(0.02mL，0.17mmol)、TEA (0.08mL，0.53mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩至干燥且粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(59mg)。LC-MS保留时间=2.30min；m/z=678.3 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18(50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例225
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(25mg，0.18mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体146的HCl盐(60mg，0.18mmol)和TEA (0.04mL，0.3mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌20分钟。添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(32mg，0.27mmol)于DCM (2mL)中的溶液，随后添加TEA (0.07mL，0.53mmol)，将反应混合物搅拌2分钟，移除冰-水浴且然后在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于甲醇中，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.1mg)。LC-MS保留时间=4.28min；m/z=784.16 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例226
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(24mg，0.17mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体149的HCl盐(70mg，0.17mmol)和TEA (0.07mL，0.5mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.25mmol)于DCM (2mL)中的溶液，随后添加TEA (0.05mL，0.33mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.8mg)。LC-MS保留时间=3.75min；m/z=802.09 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例228
在0℃下向中间体BB-31.4 (0.100g，0.341mmol)于DCM (5mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸氯磺酰酯(0.015mL，0.170mmol)和TEA (0.143mL，1.023mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(25mL)稀释并用DCM (2 x 15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化来纯化粗产物，以得到作为灰白色固体的标题化合物(26mg)。LC-MS保留时间=1.96min；m/z=690.2 [M-H]。柱：AscentisExpress C18 (50 x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mM NH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例229
在0℃下向(S)-2-氨基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(0.1g，0.349mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加异氰酸磺酰氯(0.015mL，0.175mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液，随后添加TEA (0.073mL，0.524mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥且粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题产物(3mg)。LCMS保留时间=2.31min；m/z=678.2 [M+H]+。柱：Ascentis Express C18 (50x 2.1)mm，2.7μm；流速：1.1mL/min；流动相A：10mM NH4OAc/水：ACN (95：5)；流动相B：10mMNH4OAc/水：ACN (5：95)；温度：50℃；0% B至100% B，经3分钟；在220nm的UV检测。
实施例230
向中间体120的HCl盐(55mg，0.14mmol)和4-氟间苯二甲酸(12mg，0.06mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA (0.07mL，0.4mmol)，且然后添加HATU (50mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(18.9mg)。LC-MS保留时间=4.75min；m/z=809.35 [M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100%B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例231
向中间体86的HCl盐(28.3mg，0.073mmol)、中间体51 (10mg，0.035mmol)和DIPEA(0.049mL，0.28mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (28mg，0.073mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(25.7mg)。LC-MS保留时间=1.39min；m/z=927.20 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05%TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例232
向中间体86的HCl盐(31mg，0.080mmol)、4-氟间苯二甲酸(7.0mg，0.038mmol)和DIPEA(0.053mL，0.30mmol)于DMF (0.5mL)中的溶液中添加HATU (30mg，0.080mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(22mg)。LC-MS保留时间=1.41min；m/z=825.05 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例233
向中间体86的HCl盐(34mg，0.089mmol)于DCM (1mL)中的浆料中添加TEA (0.047mL，0.34mmol)。然后所得溶液用异氰酸磺酰氯(3.7μL，0.042mmol)逐滴处理。将最终溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于0.5mL DMF中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(12mg)。LC-MS保留时间=1.35min；m/z=782.05 [M+H]+(开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEHC18 2.1 x 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例234
向中间体87的HCl盐(395mg，0.999mmol)、4,5-二氟邻苯二甲酸(101mg，0.500mmol)和HATU (399mg，1.05mmol)于DMF (5mL)中的溶液中添加DIPEA (0.698mL，4.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc (50mL)稀释，倒入水(50mL)中，分离且水性组分用NaCl饱和并用EtOAc (20mL)萃取。合并的有机组分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于DCM (5mL)中并通过FCC (40g硅胶滤筒)纯化，用梯度35%~65%EtOAc-己烷洗脱，以得到作为白色粉末的标题化合物(325mg)。LC-MS保留时间=1.55min；m/z=883.25 [M+H]+ (开始% B=0，最终% B=98，梯度时间=1.5分钟，流动速率=0.8ml/min，波长=220，溶剂对=水/乙腈/TFA，溶剂A=100%水/0.05% TFA，溶剂B=100%乙腈/0.05% TFA，柱=Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50mm 1.7μm，烘箱温度=40℃)。
实施例235
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(27mg，0.19mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加中间体152的HCl盐(75mg，0.19mmol)和DIPEA (0.07mL，0.38mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35mg，0.29mmol)于DCM(2mL)中的溶液，随后添加DIPEA (0.13mL，0.77mmol)。将反应混合物搅拌2分钟，移除冰-水浴且然后将其在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(24.2mg)。LC-MS保留时间=3.17min；m/z=744.25 [M+H]+。(柱：Phenomenex C18 2.0 x 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100%B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例236
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(23mg，0.17mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体154的HCl盐(60mg，0.17mmol)和DIPEA (0.06mL，0.3mmol)于DCM (1mL)中的溶液。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30mg，0.25mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加DIPEA(0.1mL，0.66mmol)。将反应混合物搅拌2分钟，移除冰-水浴且然后将其在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3.4mg)。LC-MS保留时间=3.17min；m/z=688.10 [M+H]+。(柱：Phenomenex C18 2.0X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例237
向异氰酸磺酰氯(22mg，0.16mmol)于DCM (2mL)中的溶液中添加冰-水浴中的中间体157的HCl盐(70mg，0.16mmol)和DIPEA (0.05mL，0.3mmol)于DCM (2mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌2分钟。然后将2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.0mg，0.233mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加至反应混合物中，随后添加DIPEA (0.11mL，0.62mmol)。将反应混合物搅拌2分钟，移除冰-水浴且然后将其在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(7.6mg)。LC-MS保留时间=4.01min；m/z=860.20 [M+H]+。(柱：Phenomenex C18 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10%MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100%B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例238
将HATU (83mg，0.22mmol)添加至1-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸(17.8mg，0.10mmol)和中间体32的HCl盐(80mg，0.21mmol)于DMF (1mL)和DIPEA (0.091mL，0.52mmol)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(10.5mg)。LC-MS保留时间=2.85min；m/z=827.2 [M+H]+。(柱：Waters AcquityUPLC BEH C18，2.1 x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100% B，经3分钟，然后在100% B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例239
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(15mg，0.11mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体162的HCl盐(40mg，0.11mmol)和TEA (0.018mL，0.11mmol)于DCM (1mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌1分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19mg，0.16mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.04mL，0.2mmol)，将反应混合物搅拌2分钟，且然后移除冰-水浴且然后将其在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(2.6mg)。LC-MS保留时间=3.91min；m/z=864.25 [M+H]+。(柱：Phenomenex C18 2.0 X 50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
实施例254
将HATU (37.5mg，0.099mmol)添加至中间体13的HCl盐(32mg，0.090mmol)和4,5-二氟邻苯二甲酸(9.1mg，0.045mmol)于DMF (0.5mL)和DIPEA (0.047mL，0.27mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(28.0mg)。LC-MS保留时间=2.30min；m/z=807.2 [M+H]+。(柱：Waters BEHC18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例255
将HATU (31.7mg，0.083mmol)添加至中间体13的HCl盐(27mg，0.076mmol)和4,5-二氯邻苯二甲酸(8.9mg，0.038mmol)于DMF (0.5mL)和DIPEA (0.040mL，0.23mmol)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(23.1mg)。LC-MS保留时间=2.42min；m/z=839.1 [M+H]+。(柱：Waters BEHC18，2.0 x 50mm，1.7μm颗粒。溶剂A=95%水：5% MeOH：10mM NH4OAc。溶剂B=5%水：95% MeOH：10mM NH4OAc。流动速率=0.5mL/min。开始% B=0。最终% B=100。梯度时间=3分钟，然后在100% B下保持0.5分钟。波长=220nm)。
实施例256
在冰-水浴中，向异氰酸磺酰氯(20.2mg，0.142mmol)于DCM (1mL)中的溶液中添加中间体95的HCl盐(60mg，0.14mmol)和TEA (0.05mL，0.3mmol)于DCM (1mL)中的溶液，并搅拌1分钟。然后添加2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26mg，0.21mmol)于DCM (1mL)中的溶液，随后添加TEA (0.08mL，0.4mmol)，移除冰-水浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物再溶解于DMF和甲醇中，过滤，且然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(2.9mg)。LC-MS保留时间=3.98min；m/z=802.28[M+H]+。(柱：Phenomenex-Luna 2.0 x50mm，3μm颗粒；流动相A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA；流动相B：90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA；温度：40℃；梯度：0-100% B，经4分钟，然后在100% B下保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV)。
前述描述仅仅是说明性的且不应理解为以任何方式限制其各个实施方案中本发明的范围或基本原理。事实上，除了本文中显示和描述的那些以外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言，从前面的描述和实施例是显而易见的。此类修改也意欲落入所附权利要求书的范围之内。
生物学方法
HIV细胞培养测定 - MT-2细胞、293T细胞和NL4-3病毒的前病毒DNA克隆获自NIH AIDSResearch and Reference Reagent Program。MT-2细胞在补充有10%的热灭活胎牛血清(FBS)、100 μg/ml青霉素G和最高100单位/mL链霉素的RPMI 1640培养基中增殖。293T细胞在补充有10%热灭活FBS、100 μg/mL青霉素G和100 μg/mL链霉素的DMEM培养基中增殖。重组NL4-3前病毒克隆(其中nef基因片段由海肾荧光素酶基因替代)用于制备这些研究中使用的参照病毒。该重组病毒通过使用来自Mirus Bio LLC(Madison, WI)的Transit-293转染试剂将重组NL4-3前病毒克隆转染到293T细胞中来制备。在2-3天后收获上清液，使用荧光素酶活性作为标记通过测量荧光素酶活性在MT-2细胞中滴定存在的病毒量。使用来自Promega(Madison, WI)的EnduRen活细胞底物定量荧光素酶。化合物针对该重组病毒的抗病毒活性通过测量在该化合物的连续稀释液的存在下用该重组病毒感染4-5天的MT-2细胞中的荧光素酶活性来定量。
通过使用其中(Fa) = 1/[1+ (ED50/药物浓度)m]的中效方程的指数形式来计算50%有效浓度(EC50)(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay，在Techniques in HIV Research中，编辑Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: StocktonPress.1990)。
除使用未感染的细胞之外，使用如抗病毒测定中所述的相同的方案来测定化合物细胞毒性和相应的CC50值。通过使用基于XTT(2,3-双[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺内盐)的比色测定法(Sigma-Aldrich, St Louis, Mo)在未感染的MT2细胞中在第4天评估细胞毒性。
如下表1中所示，化合物展现了抗病毒活性。除非提供特定值，否则等于A的活性是指化合物具有EC50 < 100 nM，而B和C表示化合物具有100 nM至(包括)1μM之间(B)或>1μM(C)的EC50。
前述描述仅仅是说明性的且不应理解为以任何方式限制其各个实施方案中本发明的范围或基本原理。事实上，除了本文中显示和描述的那些以外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言，从前面的描述和实施例是显而易见的。此类修改也意欲落入所附权利要求书的范围之内。

Claims (19)

1.式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中：
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C2-C4(二烷基胺)或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
和
其中X和X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式I中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
R2a和R2b独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C5炔基和C3-C4环烷基，且各自任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基；
G和G’各自独立地选自；
和
每个Y独立地是氧或硫；
每个J是键或独立地选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
每个R5独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C2-C5双环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、˗NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
每个r独立地是0至5；
每个R6独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个L独立地选自五或六-元杂芳基环；
每个R7独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、˗NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
每个s独立地是0至4；
E和E’各自独立地选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C8双环烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂环基和含有以下基团中任一者的C1-C2烷基基团： C5-C8双环烷基、C3-C7环烷基、芳基和杂环基；
R3a和R3b各自独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’各自独立地是0至5；
其中“ X ”、“ X1 ”或N各自与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
2.权利要求1的化合物，其中A是键。
3.权利要求2的化合物，其中X和X1中的至少一个独立地选自：
。
4.权利要求1的化合物，其中A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁。
5.权利要求4的化合物，其中X和X1中的至少一个是键。
6.式II的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X、X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式II中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羟基、卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
G和G’各自独立地选自
和
每个Y独立地是氧或硫；
每个J独立地是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
每个R5独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、C1-C4烷基、卤素、C2-C5双环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
每个r独立地是0至5；
每个R6独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个L独立地选自五或六-元杂芳基环；
每个R7独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、-OH、-C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
每个s独立地是0至4；
M和M’独立地选自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C5-C8双环烷基、C3-C7环烷基、芳基和杂环基；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’各自独立地是0至5；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
7.式III的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、˗(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、˗NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X、X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式III中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J和J’独立地是键或独立地选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧基烷基)、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
每个r和r’独立地是0至4；
R6a和R6b各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、˗OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至4；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
8.如权利要求7中所请求保护的化合物，其中A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2个环的芳基、C3-C6环烷基、-CO-、具有1至2个环的杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、˗NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基和-N(Rxa)2；
p是0至4；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羟基或卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个“R4”形成环；且
n是0至2。
9.如权利要求8中所请求保护的化合物，其中A选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、具有1至2个环的芳基、C3-C6环烷基、-CO-、具有1至2个环的杂环基、氮、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基,-CO-(C1-C4烷基)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基和-N(Rxa)2；
p是0至4；
每个R4 独立地选自氢、C1-C3烷基、芳基(C1-C2烷基)、羟基或卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个“R4”形成环；且
n是0至2。
10.如权利要求8中所请求保护的化合物，其中每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、-CN和–OH；
q和q’独立地是0至3；
J和J’独立地选自1-2环芳基和1-2环杂芳基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基、-CONH2、-CN、˗NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH和杂环基；
r和r'独立地是0至4；且
R6a和R6b独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4环烷基，且任选地，各自被卤素取代。
11.如权利要求10中所请求保护的化合物，其中每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯基、C1-C2烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素和-CN；
q和q’独立地是0至3；
J和J’独立地选自1-2环芳基和1-2环杂芳基；
R5a和R5b独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C2烷基)、-NHCON(C1-C2烷基)2、-NHCO2(C1-C2烷基)、-OH和杂环基；
r和r'独立地是0至4；且
R6a和R6b独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C3-C4环烷基，且任选地，各自被卤素取代。
12.如权利要求8中所请求保护的化合物，其中A选自CO、氮、硫、氧、(CH2)t(其中t=1-4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、˗OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、环戊基、环己基、苯基、联苯、吡啶、嘧啶、联嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、哌嗪、吡唑、噻吩、咪唑、、异噁唑、吲哚、1,3-二氢苯并[c][1,2,5]噻二唑2,2-二氧化物、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、咪唑烷-2-酮、2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮、喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮、3-羟基喹喔啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和二茂铁；
每个R1独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C4羟基烷基、OH、CO2H、氰基、卤素、C1-C2卤代烷氧基、胺和乙酰胺；
p是0至4；
R4选自氢、C1-C2烷基或苄基；且
n是0至2。
13.权利要求12的化合物，其中每个R3a和R3b独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基；
q和q’独立地是0至2；
J和J’各自独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑酮、苯并异噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、吲唑、苯并咪唑和喹喔啉；
R5a和R5b各自选自氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷基、氨基甲酸甲酯、苄基、吗啉基、卤化物和CN；
r和r’独立地选自0至2；且
R6a和R6b独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烯基。
14.式IV的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、-C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X、X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式IV中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J和J’独立地是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
每个R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧基烷基)、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
r和r’独立地是0至4；
L和L’独立地选自五或六元杂芳基环；
每个R7a和R7b独立地选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、-OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
s和s’独立地是0至4；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至4；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
15.如权利要求13中所请求保护的化合物，其中J和J’各自独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、苯并噻唑酮、苯并噻二唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑酮、苯并异噻唑、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、吲唑、苯并咪唑和喹喔啉；
R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷基、氨基甲酸甲酯、苄基、吗啉基、卤化物和CN；
r和r'独立地是0至2；且
L和L’独立地选自通过相邻碳原子连接至中心母体结构的吡啶或咪唑环；且
R7a和R7b各自独立地选自氢、任选地被1至2个卤素取代的C2-C5炔烃或C2-C5炔醇。
16.式V的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、-C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X和X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式V中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J和J’独立地是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R5a和R5b独立地选自氢、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、C1-C4烷基、卤素、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、˗NHCO(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
r和r’独立地是0至4；
R6b选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
L选自五或六-元杂芳基环；
R7a选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷基、-CONH2、-CN、OH、C2-C5炔醇、-NHCO(C1-C3烷基)、-NHCON(C1-C3烷基)2、-NHCO2(C1-C3烷基)和-SO2N(C1-C3烷基)2和任选地被1至2个卤素取代的C2-C6炔烃；
每个s独立地是0至4；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至4；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
17.式VI的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中
A是键或选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芳基、C3-C6环烷基、-C2-C5双环烷基、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、杂环基、氮、硫、氧、-O-(C2-C4烷基)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-和二茂铁；
每个R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基-S-、苄基氧基、C2-C4炔基、芳基、羧酸、氰基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、杂环基、羟基、C1-C4羟基烷基、-SH、-CH2NH2、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-CO-(C1-C4烷基)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1-C4烷基)、˗NHCO2-(C1-C4烷基)、-NHSO2-(C1-C4烷基)、-OCH2-芳基、-SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-杂环基、-N(Rxa)2和硝基；
p是0至5；
Rxa和Rxb独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
Ry选自C1-C2二烷基胺或含氮杂环基，且通过其氮连接至母体片段；
X和X1各自独立地是键或选自：
其中X和X1与母体结构的连接使得具有箭头的键朝向式VI中所示的各自氮；然而，条件是当A是键时，至少一个X或X1 不是键；
每个n独立地是0至2；
每个R4 独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烯基、芳基、芳基(C1-C2烷基)-、羟基和卤素，任选地，相同或相邻碳上的两个R4形成环；
J’是键或选自芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R5b选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4(烷氧基烷基)、C3-C4环烷基、卤素、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-CONH2、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、˗NHCON(C1-C4烷基)2、-NHCO2(C1-C4烷基)、-OH、-SO2N(C1-C4烷基)2和杂环基；
r’是0至4；
R6b选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C4环烷基，其任选地被以下取代：卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q是键或选自杂环和–CON(C1-C3烷基)2，任选地两个烷基与其所连接的氮原子一起形成杂环；
R8选自氢、C1-C2烷基和C1-C2烷基-S-；
每个R3a和R3b独立地选自C2-C4烯氧基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4(烷氧基烷基)、(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羧基酰胺、卤素、-CN、-NHCO(C1-C4烷基)、-OH、C1-C4羟基烷基和-SO2N-杂环；且
q和q’独立地是0至2；
其中“ X ”、“ X1 ”或N与“A”的连接可在“A”的相同或不同原子上。
18.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
19.治疗HIV 感染的治疗方法的方法，其包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
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