WO2023131271A1 - 一种吡咯稠环吡唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2023131271A1
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aryl
heteroaryl
heterocyclyl
cycloalkyl
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PCT/CN2023/070906
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翟文强
郭刘斌
黄敏浩
张智敏
张智平
夏炎
蒋春华
刘东舟
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杭州中美华东制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Hematopoietic progenitor kinase 1 HPK1, Hematopoietic progenitor kinase 1
  • HPK1 Hematopoietic progenitor kinase 1
  • MAP4K1 mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
  • MAP4K5 mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
  • T cell receptor (TCR)-mediated T cell activation plays a crucial role in the development of thymic T cells, the differentiation of T cell subsets, and the function of effector T cells.
  • TCR can specifically recognize the antigenic peptide (peptide) presented by MHC on the surface of the antigen-presenting cell, and convert the extracellular antigenic peptide into a peptide that can be delivered to the inside of the cell through the recognition of MHC (major histocompatibility complex) Signal.
  • the MHC molecules on the surface of antigen-presenting cells include MHC class II and MHC class I molecules, which can be specifically recognized by the corresponding co-receptor CD4 and CD8 molecules on the surface of CD4+ and CD8+ T cells, respectively, and then can cause downstream signaling pathways.
  • Typical intracellular signals activated by TCR include MAPK (mitogen-activated protein kinases, mitogen-activated protein kinases), PKC (protein kinase C, protein kinase C) and calcium (calcium ions) and other signaling pathways. Activation of these signals ultimately activates specific gene expression of T cells, causes cell proliferation, and allows T cells to differentiate into effector T cells.
  • the present invention discloses compounds of formula (I).
  • the first aspect includes the following implementations:
  • Embodiment 1 a kind of compound described in general formula (I)
  • W is selected from CR 1 or N;
  • R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2j are independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenes Base, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • s 0, 1 or 2, provided that the valence theory is satisfied;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4, provided that the valence theory is satisfied;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4, provided that the valence theory is satisfied;
  • Embodiment 5A A compound according to any one of Embodiments 4-5, wherein the CyB ring is selected from
  • R is selected from -C 1-8 alkyl, amino, halogen, hydroxyl, -C 1-8 alkyl substituted by hydroxy, preferably -C 1-3 alkyl, amino, halogen, hydroxy, substituted by hydroxy- C 1-3 alkyl, more preferably methyl, ethyl, fluoro, hydroxyl, t is 0, 1 or 2.
  • Embodiment 7B A compound according to any one of embodiments 3-7, said selected from
  • Embodiment 14 according to the compound of embodiment 9, said R 4 is -OR 4f , wherein R 4f is selected from hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, more preferably methyl , Ethyl.
  • Embodiment 23 A compound according to Embodiment 22, said R 6 and R 7 are each independently
  • Embodiment 24 A compound according to Embodiment 19, said R 6 and R 7 are each independently -OR 4f , wherein R 4f is selected from hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl , more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 30 according to the compound of embodiment 29, said Y is selected from -C 1-8 alkyl substituted by a hydroxyl group or -OCH 3 , preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl, ethyl ,Isopropyl,
  • Embodiment 31 A compound according to Embodiment 29 or 30, wherein Y is selected from
  • Embodiment 31A A compound according to any one of embodiments 29-31, wherein Y is selected from
  • Embodiment 32 according to the compound of embodiment 28-28A, said Y is selected from -NR 5a R 5b , R 5a , R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl substituted by a hydroxyl group (preferably yes ).
  • Embodiment 35A A compound according to Embodiment 34, wherein Y is
  • Embodiment 38A A compound according to any one of Embodiments 28-38, wherein Y is selected from
  • Embodiment 38B A compound according to any one of Embodiments 28-38, wherein Y is selected from Amino,
  • Embodiment 39 A compound according to Embodiment 27-27B, wherein Y is selected from 4-10 membered heterocyclyls substituted with at least one substituent R 5d .
  • Embodiment 40 according to the compound of embodiment 39, the 4-10 membered heterocyclic group is selected from 4-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing heterocycloalkyl, 6-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing fused heterocycle Alkyl, 6-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing bridged heterocycloalkyl group or 6-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing spirocyclic heterocycloalkyl group, each of which is substituted by at least one substituent R 5d .
  • Embodiment 42B A compound according to any one of embodiments 39-42, wherein said R 5d is selected from hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo, -C 1-8 alkyl, said -C 1 -8 alkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, hydroxy, amino, cyano.
  • Embodiment 48C A compound according to any one of Embodiments 48-48B, wherein Y is selected from: preferred
  • R 5a , R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, and the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally replaced by at least one Substituent R 5e is substituted;
  • Embodiment 50 A compound according to Embodiment 49 or 49A, wherein Y is selected from -OR 5a ,
  • Embodiment 50A Compounds according to Embodiments 49-50, wherein R 5a is heterocyclyl optionally substituted by at least one substituent R 5e , said heterocyclyl is preferably more preferred
  • the R 5e is hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 56 A compound according to Embodiment 1, wherein:
  • R3 is hydrogen
  • W, R 1 , R 2 , t, R 3 , s, CyB, R 4 , m, Y are as defined in the first aspect;
  • Embodiment 3 according to the compound described in any one of embodiment 1-2, described CyD is selected from X 1 , X 2 and X 3 are each independently selected from C or N.
  • Embodiment 4 A compound according to embodiment 3, wherein said CyD is selected from benzene rings.
  • Embodiment 4 A compound according to Embodiment 3, the yes
  • Embodiment 5 according to the compound described in any one of Embodiment 1-2, described L 1 is selected from -O-, -NH-,
  • Embodiment 7 A compound according to Embodiment 6 or Embodiment 6A, wherein the CyC ring is selected from
  • Embodiment 11 A compound according to Embodiment 8, wherein R is selected from -C 1-8 alkyl substituted by at least one substituent R 8d ,
  • Embodiment 13A A compound according to any one of Embodiments 8-13, said Group selected from
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally is substituted by at least one substituent R 2d ; or
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the CyC ring is an oxygen-containing heterocycloalkyl group, an oxygen-containing fused heterocycloalkyl group, an oxygen-containing bridged heterocycloalkyl group or an oxygen-containing spiroheterocycloalkyl group, each of which is substituted by q R 8 ;
  • R 8f , R 8g , R 8h , R 8i , and R 8j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  • Embodiment 5 A compound according to embodiment 4, said CyB ring being selected from preferred
  • Select -C 1-3 alkyl and halogen more preferably methyl, ethyl and fluorine; t is 1 or 2.
  • Embodiment 7 A compound according to any one of embodiments 3-6, said selected from
  • Embodiment 8A Compounds according to any one of Embodiments 1-8, wherein R 3 is hydrogen.
  • Embodiment 9 A compound according to any one of embodiments 1-8, said R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, said -C 1-8 alkyl optionally substituted by at least one substituent R 6d ;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • Embodiment 11 according to the compound of embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 12 A compound according to embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -C 1-8 alkyl substituted by -NR 6f R 6g , wherein R 6f and R 6g are independently -C 1-8 alkyl, preferably methyl.
  • Embodiment 14 according to the compound of embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -OR 4f , wherein R 4f is selected from hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl , more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 17 A compound according to any one of embodiments 1-16A, wherein the CyC ring is selected from 4-10 membered oxygen-containing heterocycloalkyl groups, 6-10 membered oxygen-containing fused heterocycloalkyl groups, 6- 10-membered oxygen-containing bridged heterocycloalkyl or 6-10-membered oxygen-containing spiroheterocycloalkyl, each of which is substituted by q R 8 .
  • R 8d is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo group, -CN, -NO 2 , -OR 8f ;
  • R 8f is independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the said q is 0, 1 or 2, provided that the valence theory is satisfied.
  • Embodiment 20 A compound according to Embodiment 19, said R 8 is selected from oxo, halogen, preferably halogen, more preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine.
  • R 8d is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo Group, -CN, -NO 2 , -OR 8f , wherein R 8f is independently hydrogen, -C 1-8 alkyl; said R 8d is preferably hydroxyl.
  • Embodiment 25 A compound according to Embodiment 1, wherein:
  • the CyC ring is as defined in embodiment 17 or 18;
  • R 2a , R 2b , and R 2c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally is substituted by at least one substituent R 2d ; or
  • s 0, 1 or 2, provided that the valence theory is satisfied;
  • R 6a , R 6b , and R 6c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally Substituted by at least one substituent R 6e ;
  • Embodiment 3 according to the compound of any one of Embodiments 1-2, CyB is selected from 4-10 membered heterocyclyl, 5-8 membered aryl, or 5-8 membered heteroaryl;
  • Embodiment 7 A compound according to any one of embodiments 3-6, said selected from
  • Embodiment 7A A compound according to any one of embodiments 3-7, said selected from
  • Embodiment 12 A compound according to embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -C 1-8 alkyl substituted by -NR 6f R 6g , wherein R 6f and R 6g are independently -C 1-8 alkyl, preferably methyl.
  • Embodiment 14 according to the compound of embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -OR 4f , wherein R 4f is selected from hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl , more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 16 A compound according to any one of Embodiments 9-15, wherein R6 and R7 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, -CN, or methyl, ethyl, fluorine, chlorine, n is selected from 0 or 1.
  • Embodiment 19 A compound according to Embodiment 17, the Group selected from
  • Embodiment 20 A compound according to Embodiment 18, wherein R is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, oxo, -CN, each of said -C 1-8 alkyl is optionally Substituted by at least one substituent R 9d ; or
  • the R 9 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, each of the -C 1-8 alkyl is optionally substituted by at least one substituent R 9d ;
  • R 9d are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxygen Substitute group, -CN, -NO 2 , -OR 9f ;
  • R 9f are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkane radical, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; or
  • Embodiment 25 A compound according to Embodiment 24, said Group selected from
  • Embodiment 26 A compound according to any one of embodiments 20-25, said Group selected from
  • Embodiment 27 A compound according to embodiment 19, said R is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, oxo, -CN, each of said -C 1-8 alkyl is optionally Substituted by at least one substituent R 9d ; or
  • R 9d are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxygen Substitute group, -CN, -NO 2 , -OR 9f ;
  • R 9f are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkane radical, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; or
  • R 9k are independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo base, -CN, -NO 2 ;
  • r 0, 1, 2 or 3.
  • Embodiment 28 A compound according to Embodiment 27, said R 9 is selected from oxo, halogen, preferably halogen, more preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine.
  • Embodiment 29 A compound according to Embodiment 27, wherein R9 is selected from hydrogen.
  • Embodiment 31 A compound according to Embodiment 27, wherein r is 2 and two R 9 together with the atom(s) to which they are attached form a 3 to 12 membered ring, said ring optionally being surrounded by at least one Substituent R 9k is substituted, wherein R 9k is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl.
  • Embodiment 33 A compound according to embodiment 27, said R 9 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, oxo, -CN, each of said -C 1-8 alkyl is optionally Substituted by at least one substituent R 9d ; or
  • R 9d are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxygen Substitute group, -CN, -NO 2 , -OR 9f ;
  • R 9f are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkane Base, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the R 9d is preferably a hydroxyl group.
  • Embodiment 35 A compound according to any one of embodiments 27-34, said Group selected from
  • Embodiment 1 a kind of compound described in general formula (III)
  • R is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, - CN, -NO 2 , -OR 1a , the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl Each group is optionally substituted by halogen, hydroxy, -C alkoxy, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • Embodiment 4 according to the compound of Embodiment 3, the CyB ring is selected from a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group, a 5-6 membered oxygen-containing heterocyclic group, or a 5-6 membered nitrogen-containing heteroaryl group.
  • Embodiment 5 A compound according to embodiment 4, said CyB ring being selected from
  • Embodiment 5A A compound according to Embodiment 4 or 5, wherein the CyB ring is selected from
  • Embodiment 7 A compound according to any one of embodiments 3-6, said selected from
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, and the -C 1-8 alkyl is optionally substituted by at least one substituent R 6d ;
  • R 6f , R 6g , R 6h , R 6i , and R 6j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • Embodiment 10 the compound according to embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -CN, halogen, preferably halogen, more preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine, chlorine.
  • Embodiment 11 according to the compound of embodiment 9, said R 6 and R 7 are each independently -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 13 A compound according to Embodiment 12, said R 6 and R 7 are each independently
  • Embodiment 15 A compound according to Embodiment 14, said R 6 and R 7 are each independently
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, and the -C 1-8 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted by at least one substituent R 5e ;
  • R 5d and R 5e are each independently hydrogen, hydroxyl, amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle radical, aryl, heteroaryl, -OR 5f , -CN, -NO 2 , the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, -C 1-8 alkyl;
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, and the -C 1-8 alkyl or heterocyclyl is optionally substituted by at least one substituent R 5e ;
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl
  • said Y is selected from -C 1-8 alkyl substituted by at least one substituent R 5d ,
  • Embodiment 18C A compound according to any one of Embodiments 1-18B, wherein said Y is C 3-6 cycloalkyl substituted by one or more halogens, preferably
  • Embodiment 19 A compound according to any one of embodiments 18-18C, wherein Y is selected from -OR 5a , -NR 5a R 5b , -CONR 5a R 5b , -C substituted by at least one substituent R 5d 1-8 alkyl, where
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 1-8 alkyl substituted by a hydroxyl group;
  • Embodiment 20 A compound according to Embodiment 19, wherein Y is selected from -C 1-8 alkyl substituted by at least one substituent R 5d ,
  • R 5d are each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl group, -CN, -NO 2 , preferably hydroxyl.
  • Embodiment 21 according to the compound of embodiment 20, said Y is selected from -C 1-8 alkyl substituted by a hydroxyl group, preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl, ethyl, isopropyl ,
  • Embodiment 22 A compound according to any one of embodiments 20-21, wherein Y is selected from
  • Embodiment 24 according to the compound of embodiment 23, said Y is selected from amino,
  • Embodiment 26 A compound according to Embodiment 25, wherein Y is selected from
  • Embodiment 27 according to the compound of embodiment 19, said Y is selected from -CONR 5a R 5b , wherein R 5a , R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-3 alkane group, more preferably methyl or ethyl).
  • Embodiment 28 A compound according to Embodiment 27, wherein Y is selected from
  • Embodiment 29 A compound according to any one of embodiments 19-28, wherein Y is selected from Amino,
  • Embodiment 29A A compound according to any one of embodiments 19-29, wherein Y is selected from Amino,
  • Embodiment 30 A compound according to any one of Embodiments 18-18B, wherein Y is selected from 4-10 membered heterocyclyls substituted with at least one substituent R 5d .
  • Embodiment 31 according to the compound of embodiment 30, the 4-10 membered heterocyclic group is selected from 4-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing heterocycloalkyl, 6-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing fused heterocycle Alkyl, 6-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing bridged heterocycloalkyl group or 6-10 membered oxygen-containing or nitrogen-containing spirocyclic heterocycloalkyl group, each of which is substituted by at least one substituent R 5d .
  • Embodiment 32 A compound according to Embodiment 31, wherein the 4-10 membered heterocyclyl is selected from
  • Embodiment 34 A compound according to Embodiment 33, wherein R 5d is selected from halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine, more preferably fluorine.
  • Embodiment 35 according to the compound of embodiment 33, said R 5d is selected from -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 36 A compound according to Embodiment 33, wherein R 5d is hydroxy, oxo, especially hydroxy.
  • Embodiment 39 A compound according to any one of embodiments 30-38, wherein Y is selected from
  • Embodiment 39A A compound according to any one of embodiments 30-39, wherein Y is selected from
  • Embodiment 40 A compound according to any one of Embodiments 18-18B, wherein Y is selected from -OR 5a , -NR 5a R 5b ,
  • R 5a , R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, and the -C 1-8 alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally replaced by at least one Substituent R 5e is substituted;
  • Embodiment 40A A compound according to any one of Embodiments 18-18B and 40, R 5a , R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, heterocyclyl, said -C 1-8 alkane The radical or heterocyclyl is optionally substituted by at least one substituent R 5e .
  • Embodiment 41 A compound according to Embodiment 40 or 40A, wherein Y is selected from -OR 5a ,
  • R 5a is heterocyclyl optionally substituted by at least one substituent R 5e , said heterocyclyl is preferably
  • the R 5e is hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl;
  • R 5a is cycloalkyl optionally substituted by at least one substituent R 5e , said cycloalkyl preferably Said R 5e is a hydroxyl group.
  • Embodiment 41A A compound according to Embodiment 40-41, R 5a is heterocyclyl optionally substituted by at least one substituent R 5e , said heterocyclyl is preferably The R 5e is hydrogen, -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 42 A compound according to Embodiment 40 or 40A, wherein Y is selected from -OR 5a ,
  • R 5a is -C 1-8 alkyl optionally substituted by at least one substituent R 5e , said -C 1-8 alkyl is preferably methyl, said R 5e is heterocyclyl, preferably
  • Embodiment 43A A compound according to any one of Embodiments 41-43, wherein Y is selected from
  • Embodiment 44 A compound according to Embodiment 40 or 40A, wherein Y is selected from -NR 5a R 5b ,
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably methyl, ethyl), heterocyclyl (preferably ).
  • Embodiment 45 A compound according to Embodiment 44, wherein Y is selected from
  • Embodiment 46 A compound according to any one of embodiments 40-45, wherein Y is selected from
  • Embodiment 46A A compound according to any one of embodiments 40-46, wherein Y is selected from
  • the present invention discloses a compound of formula (AI-b).
  • the seventh aspect includes the following implementation solutions:
  • Embodiment 1 a kind of compound described in general formula (AI-b)
  • W, R 1 , R 2 , t, R 3 , s, CyB, R 4 , m, Y are as defined in the first aspect;
  • R L1 and R L2 are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl , each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally replaced by at least one hydroxyl , amino, cyano, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo , -CN, -NO 2 are substituted;
  • the CyC ring is an alkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group, a heteroaryl group, each of which is substituted by q R 8 ;
  • R 8a , R 8b , and R 8c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally Substituted by at least one substituent R 8e ;
  • Embodiment 4 according to the compound of embodiment 1, said L1 is selected from single bond, -O-, -OC 1-8 alkylene-, -NR L1 -; R L1 is selected from hydrogen, -C 1-8 alkyl.
  • Embodiment 5 The compound according to any one of Embodiments 1-4, wherein said L1 is selected from single bonds.
  • Embodiment 6 A compound according to embodiment 5, said yes
  • Embodiment 7 The compound according to any one of Embodiments 1-4, wherein said L1 is selected from -O-, -NH-,
  • Embodiment 9 according to the compound of embodiment 8, the CyC ring is selected from 4-10 membered nitrogen-containing heterocycloalkyl, 4-10 membered oxygen-containing heterocycloalkyl, 6-10 membered oxygen-containing fused heterocycle Alkyl, 6-10 membered oxygen-containing bridging heterocycloalkyl or 6-10 membered oxygen-containing spiroheterocycloalkyl, each of which is substituted by q R 8 .
  • Embodiment 10 A compound according to any one of embodiments 8-9, wherein the CyC ring is selected from
  • Embodiment 11 A compound according to any one of Embodiments 8-9, wherein said R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, oxo, -C 1-8 alkyl, said -C 1-8 alkane is optionally substituted by at least one substituent R 8d ;
  • R 8d is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo group, -CN, -NO 2 , -OR 8f ;
  • R 8f is independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the said q is 0, 1 or 2, provided that the valence theory is satisfied.
  • Embodiment 13 according to the compound of embodiment 11, said R 8 is selected from -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, more preferably methyl, ethyl.
  • Embodiment 14 A compound according to Embodiment 11, wherein R is selected from -C 1-8 alkyl substituted by at least one substituent R 8d ,
  • R 8d is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo Group, -CN, -NO 2 , -OR 8f , wherein R 8f is independently hydrogen, -C 1-8 alkyl; said R 8d is preferably hydroxyl.
  • Embodiment 15 A compound according to Embodiment 14, wherein R is selected from
  • Embodiment 16 A compound according to any one of embodiments 11-15, said Group selected from
  • Embodiment 18 According to the compound according to any one of Embodiments 1-16, said L1 is not a single bond, such as being selected from -O-, -NH-, hour, selected from
  • the present invention discloses a compound of formula (AI-c).
  • the eighth aspect includes the following implementation solutions:
  • W, R 1 , R 2 , t, R 3 , s, CyB, R 4 , m, Y are as defined in the first aspect;
  • Said CyD is selected from 5-membered aromatic heterocycles containing 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members.
  • Embodiment 2 according to the compound of embodiment 1, described CyD is selected from
  • W, R 1 , R 2 , t, R 3 , s, CyB, R 4 , m are as defined in the first aspect;
  • L 1 , CyC, R 8 , q are as defined in embodiments 3-19 of the seventh aspect.
  • the present invention discloses a compound of formula (AI-d).
  • the ninth aspect includes the following implementation solutions:
  • Embodiment 1 a kind of compound described in general formula (AI-d)
  • Embodiment 2 according to the compound of embodiment 1, described CyD is selected from
  • Embodiment 3 A compound according to any one of Embodiments 1-2, wherein Y is hydrogen.
  • Embodiment 1 a kind of compound described in general formula (AI-e)
  • W, R 1 , R 2 , t, R 3 , s, CyB, R 4 , m are as defined in the first aspect;
  • CyD is as defined in the second aspect
  • L 1 , CyC, R 8 , q are as defined in the third aspect.
  • the inventors of the present invention have found that a compound in which CyB is a heterocyclic group and further a piperidine ring exhibits excellent enzymatic activity for inhibiting HPK1 kinase.
  • the inventors further found that, Compounds whose six-membered ring is a nitrogen-containing heterocycle have better kinase selectivity than GLK.
  • the present inventors further found that compounds in which Y is an oxygen-containing heterocycle have better pharmacokinetic characteristics.
  • the present invention also claims a pharmaceutical preparation of any compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, which is characterized by comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the compounds represented by formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers provided by the present invention have excellent HPK1 highly selective inhibitory activity and can treat and/or prevent HPK1-mediated diseases and related diseases disease.
  • the present invention provides a method for inhibiting HPK1 activity, the method comprising administering to an individual a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, including a compound of formula (I), a compound of formula (II ), compounds of formula (II-2), compounds of formula (III), formula (AI), formula (AI-a), formula (AI-b), formula (AI-b-I), formula (AI- c), formula (AI-c-I), formula (AI-d), formula (AI-e), or specific compounds exemplified herein.
  • the compound of the present invention has better application potential in the treatment of diseases mediated by HPK1.
  • the selection of the compound described herein For example, the selectivity of HPK1 relative to GLK is measured by the ratio of the IC 50 value of the enzyme inhibitory activity of GLK divided by the IC 50 value of the enzyme inhibitory activity of HPK1 of the compound. the better the selectivity.
  • the present invention also claims a method for treating cancer patients, comprising administering to the patient an effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and an effective amount of a second anticancer therapy (for example, chemotherapeutics, targeted therapy, radiation or surgery).
  • a second anticancer therapy for example, chemotherapeutics, targeted therapy, radiation or surgery.
  • the present invention also claims a method for treating cancer patients, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and an effective amount of an immunomodulator such as a checkpoint (checkpoint) inhibitors (eg, anti-PD-1 antibody, anti-CTLA4 antibody, or anti-PD-L1 antibody) or tryptophan oxidation inhibitors (eg, IDO1, IDO2, or TDO2 inhibitors).
  • a checkpoint (checkpoint) inhibitors eg, anti-PD-1 antibody, anti-CTLA4 antibody, or anti-PD-L1 antibody
  • tryptophan oxidation inhibitors eg, IDO1, IDO2, or TDO2 inhibitors.
  • HPK1 inhibitor for example, the compound of the present invention, or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer
  • PD-1 inhibitor such as nivolumab (nivolumab), pamber Monoclonal antibody (pembrolizumab), pidilizumab (pidilizumab), BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C or MEDI4736, used in the preparation of medicines for treating or preventing related diseases mediated by HPK1, wherein the diseases include lung cancer , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, peritoneal cancer, breast cancer, breast ductal carcinoma, head and neck cancer, endometrial cancer, uterine body cancer, rectal cancer, liver cancer, kidney cancer, renal pelvis cancer, esophageal cancer , Esophageal adenocarcinoma, Glioma, Prostate cancer, Thyroid cancer, Female reproductive system cancer, Carcino
  • the compounds described in the present invention are named according to the chemical structural formula. If the name of the compound is inconsistent with the chemical structural formula when representing the same compound, the chemical structural formula shall prevail.
  • alkyl refers to the group consisting of 1 to 18 (such as 1 to 12, further such as 1 to 10, further such as 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 3) carbon atoms
  • the hydrocarbon groups in the straight chain and branched saturated hydrocarbon groups are 1 to 18 (such as 1 to 12, further such as 1 to 10, further such as 1 to 8, or 1 to 6, or 1 to 3) carbon atoms
  • alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ("n-Pr"), 2-propane 1-butyl or isopropyl (“i-Pr”), 1-butyl or n-butyl (“n-Bu”), 2-methyl-1-propyl or isobutyl (“i-Bu”), 1-methylpropyl or sec-butyl (“s-Bu”), 1,1-dimethylethyl or tert-butyl (“t-Bu”), 1-pentyl, 2-pentyl, 3 -Pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2- Hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pent
  • halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • haloalkyl include halogenated C 1-8 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or halogenated C 1-3 alkyl, but not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CHCl 2 , CF 3 , etc.
  • alkenyl e.g., C alkenyl
  • examples of alkenyl include, but are not limited to, ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl , But-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, But-1,3-dienyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, Hex-1- Alkenyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl and hex-1,3-dienyl.
  • alkynyl refers to a hydrocarbon group selected from straight and branched chain hydrocarbon groups comprising at least one C ⁇ C triple bond and 2 to 18 (such as 2 to 8, further such as 2 to 6) carbon atoms.
  • alkynyl e.g., C alkynyl
  • examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl.
  • alkyloxy or "alkoxy” means an alkyl group, as defined above, appended to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • alkyloxy e.g., C 1-6 alkyloxy or C 1-3 alkyloxy
  • examples of alkyloxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butyl Oxygen, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy, etc.
  • alkoxy-alkyl- refers to an alkyl group as defined above further substituted with an alkoxy group as defined above.
  • alkoxy-alkyl- e.g., C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl-
  • examples of alkoxy-alkyl- include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl , or propoxymethyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, including monocyclic and polycyclic (for example, bicyclic and tricyclic) groups, including fused cycloalkyl, bridged ring Alkyl or spirocycloalkyl.
  • a cycloalkyl group may contain 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5 or 3 to 4) carbon atoms.
  • cycloalkyl groups may be selected from monocyclic groups comprising 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6) carbon atoms.
  • cycloalkyl is a monocyclic ring containing 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl), which includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • bicyclic cycloalkyls include those having 7 to 12 ring atoms arranged in the group selected from [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] or [ 6,6] A fused bicyclic ring in a ring system, or arranged as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[3.2.2]nonane.
  • Other examples of bicyclic cycloalkyls include rings arranged as bicyclics selected from [5,6] and [6,6] ring systems (such as ), where the wavy line indicates the point of attachment. Rings may be saturated or have at least one double bond (ie, partially unsaturated), but are not fully conjugated, and are not aromatic, as aromatic is defined herein.
  • bridged cycloalkyl refers to a ring structure that contains carbon atoms and is formed by two rings that share two atoms that are not adjacent to each other.
  • 7 to 10 membered bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic cyclic alkyl group of 3 to 10 carbon atoms, which has a monocyclic or polycyclic ring and has at least one double bond and preferably 1 to 2 double bonds.
  • cycloalkenyl is cyclopentenyl (1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl) or cyclohexenyl (1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl), preferably cyclohexenyl.
  • cycloalkynyl refers to a non-aromatic cycloalkyl group of 5 to 10 carbon atoms, having a monocyclic or polycyclic ring and having at least one triple bond.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
  • bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthyl and indanyl;
  • Tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, eg fluorenyl.
  • heteroaryl refers to a group selected from:
  • a 7- to 12-membered bicyclic ring comprising at least one heteroatom, for example 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms , the heteroatoms are selected from N, O and S, the remaining ring atoms are carbon, and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and
  • an 11 to 14 membered tricyclic ring comprising at least one heteroatom, for example 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms , the heteroatoms are selected from N, O and S, the remaining ring atoms are carbon, and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to each other.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl is no greater than 2.
  • the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is no greater than one.
  • the heteroatoms may be the same or different.
  • a nitrogen atom in one or more rings of a heteroaryl can be oxidized to form an N-oxide.
  • C-linked heteroaryl as used herein means that the heteroaryl is attached to the core molecule through a bond from a C-atom of the heteroaryl ring.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a 5 to 6 membered heteroaryl ring that is monocyclic and has 1 or 2 or 3 atoms independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and Heteroatom ring members in oxygen (O).
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8 to 10 membered heteroaryl ring that is bicyclic and has 1 or 2 heteroatom rings independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen member.
  • heteroaryl or monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic rings include, but are not limited to where the wavy line indicates the attachment point.
  • monocyclic heterocyclyl refers to a monocyclic group in which at least one ring member is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur. Heterocycles can be saturated or partially saturated.
  • spiroheterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl group having rings joined by a shared carbon atom, called the spiro atom, containing one or more The heteroatoms in the sulfur serve as ring members and the remaining ring members are carbon.
  • One or more rings of a spiroheterocyclyl may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system.
  • the spiroheterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 12 membered.
  • a spiroheterocyclyl is classified into a single spiroheterocyclyl, a dispiroheterocyclyl, or a polyspiroheterocyclyl, and preferably refers to a single spiroheterocyclyl or a dispiroheterocyclyl, and More preferably 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Representative examples of spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to, the following groups: where the wavy line indicates the attachment point.
  • fused heterocyclic group means a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring A group comprising as ring members one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system.
  • the fused heterocyclic group is 6 to 14 membered, preferably 7 to 12 membered and more preferably 7 to 10 membered.
  • fused heterocyclic groups are classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclic groups, preferably bicyclic or tricyclic fused heterocyclic groups, and more preferably 5-membered/ 5-membered, or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocycles include, but are not limited to, the following groups: where the wavy line indicates the attachment point.
  • bridged heterocyclyl refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocycloalkyl group in which every two rings in the system share two unconnected atoms, containing one or more atoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized The heteroatoms in the sulfur serve as ring members and the remaining ring members are carbon.
  • One or more rings of the bridged heterocyclyl may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system.
  • the bridged heterocyclyl is 6 to 14 membered, and more preferably 6 to 10 membered.
  • bridged heterocyclic groups are classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups, and preferably refer to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclic groups, and more preferably bicyclic or tricyclic Ring bridged heterocyclyl.
  • Representative examples of bridged heterocyclyl groups include, but are not limited to, the following groups: where the wavy line indicates the attachment point.
  • the compounds disclosed herein may contain asymmetric centers and, therefore, may exist as enantiomers.
  • Enantiomers refer to two stereoisomers of a compound that are nonsuperimposable mirror images of each other. Where compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers belong to the broader class of stereoisomers. It is intended to include all such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, and mixtures of diastereomers. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and/or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Reference to one isomer applies to any possible isomer unless specifically mentioned otherwise. Whenever no isomeric composition is specified, all possible isomers are included.
  • Compounds as disclosed herein Compound C008-1 and compound C008-2 are enantiomers of each other, * indicates the chiral center, the chiral center in C008-1 is R configuration or S configuration, C008-2 is the corresponding of C008-1 Isomers, chiral center is S configuration or R configuration.
  • the term “substantially pure” as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35% by weight (such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%) of any other one or more stereoisomers. In some embodiments, the term “substantially pure” means that the stereoisomer of interest contains no more than 10%, such as no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer(s) isomer.
  • the substituents found on the cyclohexyl or cyclobutyl ring can be formed in both cis and trans forms.
  • the cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent positions on the carbon, while the trans means they are on the opposite side.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” means those which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc. and commensurate with a reasonable benefit/risk ratio Salts may be acid addition salts or base addition salts.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof include at least one salt of a compound of formula (I) and salts of stereoisomers of a compound of formula (I), such as salts of enantiomers and /or diastereomeric salts.
  • administering when applied to animals, humans, experimental subjects, cells, tissues, organs or biological fluids mean exogenous agents, therapeutic agents, Contacting of a diagnostic agent or composition with said animal, human, subject, cell, tissue, organ or biological fluid. Treatment of cells encompasses contacting a reagent with a cell, as well as contacting a reagent with a fluid, wherein the fluid is in contact with the cell.
  • administering and “treating” also mean in vitro and ex vivo treatment of, for example, a cell by an agent, diagnostic agent, binding compound or by another cell pair.
  • subject herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (eg rats, mice, dogs, cats, and rabbits) and most preferably a human.
  • an effective amount refers to an amount of an active ingredient, such as a compound, which is sufficient when the compound is administered to a subject to treat a disease or at least one clinical symptom of a disease or disorder. Affects such treatment of the disease, disorder or condition in question.
  • disease refers to any disease, disorder, illness, symptom or indication, and is interchangeable with the terms “condition” or “disorder”.
  • Cnm indicates an inclusive range where n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C 1-8 , C 1-6 and the like.
  • Figure 1 shows that after 0, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 days after the start of treatment, with vehicle (Vehicle), PDL1 10mg/kg, reference compound B 60mg/kg, reference compound B 100mg/kg, reference compound B+PD-L1 60mg/kg, reference compound B+PD-L1 100mg/kg treatment of animal tumor volume changes over time.
  • vehicle Vehicle
  • PDL1 10mg/kg reference compound B 60mg/kg
  • reference compound B+PD-L1 60mg/kg reference compound B+PD-L1 100mg/kg treatment of animal tumor volume changes over time.
  • CD 3 OD deuterated methanol.
  • T 3 P tripropylphosphoric anhydride.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the solution in the reaction refers to an aqueous solution.
  • Reference compound A is a compound with publication number WO2019238067A1 patent, prepared according to its patent method,
  • Reference compound B is the compound of the patent publication number WO2016205942A1, prepared according to its patent method,
  • the inhibition rate calculation formula is as follows:
  • X log value of compound concentration
  • Y inhibition rate (%inhibition).
  • RLU Relative luminescence unit
  • the compound of the present invention has excellent enzyme activity of inhibiting HPK1 kinase, and the IC 50 value of the corresponding compound is below 50nm, or below 30nm, or even below 10nm.
  • the compound of the present invention has better enzyme activity selectivity to GLK kinase, and the selectivity of HPK1 relative to GLK has reached 10 times, 15 times, 20 times, 30 times, or even more than 50 times, and further more than 100 times, 150 times More than, more than 200 times.
  • the compound of the present invention has better Jurkat IL2 cell activity, and the EC 50 value of the compound of the present invention is below 300nm, or below 100nm, below 50nm, or even below 30nm.
  • High control is PBMC plus stimulator and DMSO
  • Low control is only cell suspension.
  • the final concentration of anti-hCD28 is 5 ⁇ g/mL.
  • the cells are placed in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 24 hours.
  • Stop the reaction quickly add 50 ⁇ L of Stop solution to stop the reaction.
  • serial number PBMC IL2 EC 50 value (nM) C003 103.4 C005 47.63 C033 44 C059 20.56 C087 56.87 C089 19.21 C123 38.75 C142 103.8 C149 100.5 C152 96.81 C153 88.89 C154 47.46 C156 50.52 C157 98 C158 96.42 C160 79.91 C161-1 38.98 C161-2 43.72 C162 52.44
  • the compound of the present invention has better PBMC IL2 cell activity, and the EC 50 value of the compound of the present invention is below 300nm, or below 100nm, below 50nm, or even below 30nm.
  • mice The experimental animals (balb/c mice) were adaptively fed for 3 days, divided into random groups, and fasted overnight before administration.
  • the time to complete the administration is counted as 0 min, and then the blood sample is collected according to the preset time point.
  • the blood collection method is usually the orbital venous plexus blood collection or the tail tip blood collection.
  • the collected whole blood is placed in a blood collection tube containing anticoagulant , centrifuge at 3000g in a centrifuge in batches, separate the supernatant plasma into a new EP tube, and store it at -20°C.
  • the AUC 0-t value of the compounds of the present invention is higher, showing higher oral exposure, larger volume of distribution, and the F% value of the compound is more than 10%, more than 50%, and some compounds reach 80%, or even more than 90%, shows good bioavailability and good pharmacokinetic properties.
  • the PD-L1 antibody was purchased from Bxcell , diluted to 1mg/mL, ready to use.
  • mice purchased from Zhejiang Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • 120 84 animals were selected after inoculation, and the rest were eliminated
  • female 6 weeks old.
  • IVC independent ventilation system
  • mice were kept in IVC (independent ventilation system) cages (5 per cage) in the animal room. All cages, bedding and drinking water were sterilized before use. Cages, feed and drinking water were changed twice a week.
  • the feeding environment and light conditions are as follows:
  • CT-26 cells were adhered to the culture medium, and the culture conditions were 10% fetal bovine serum, 100 U/ml penicillin and 100 ⁇ g/ml streptomycin were added to the culture medium, 37° C., 5% CO 2 . Routine passage 2 times a week. When the cells were maintained in the exponential growth phase, the cells were harvested, counted, inoculated, and the cell generation was within 15 generations.
  • 5 ⁇ 10 5 CT-26 cells were subcutaneously inoculated on the right side of the neck and back of each mouse with an inoculation volume of 0.1 ml.
  • the average volume of the tumor reaches about 80-90mm 3
  • the patients are randomly divided into groups according to the tumor volume and with reference to the body weight, and the administration starts.
  • mice were euthanized by cervical dislocation after orbital blood collection, the skin was disinfected with 75% alcohol, the skin was cut to peel off the tumor, weighed and photographed, and recorded after weighing.
  • the tumor diameter was measured once a day until the dosing period, and the tumor diameter was measured with a vernier caliper twice a week during the dosing period.
  • TGI (%) [(1-(average tumor volume at the end of administration of a treatment group-average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group))/(average tumor volume at the end of treatment of the solvent control group Volume-vehicle control group (average tumor volume at the beginning of treatment)] ⁇ 100%.
  • Reference compound B is compound CF1402411, the structure is as follows:
  • Int 1a (20g, 86.96mmol), 2mol/L dimethylamine tetrahydrofuran solution (35mL, 70mmol) were dissolved in dichloroethane (200mL), cooled to 0 ° C, slowly added sodium triacetoxyborohydride ( 28 g, 211.94 mmol). After the addition, return to room temperature and stir overnight under the protection of argon. The reaction was monitored by TLC and the starting material disappeared. The pH of the reaction solution was adjusted to 8 with NaOH solution, and Int 1b was obtained after purification.
  • Int 1d (2 g, 7.6 mmol), 10% Pd/C (700 mg) were dissolved in methanol (50 mL) at room temperature, and stirred overnight under hydrogen atmosphere. Filtration and concentration of the filtrate afforded Int 1e.
  • Int 2b (2.0 g, 4.3 mmol) and Int 2c (1.95 g, 5.17 mmol) were dissolved in dioxane (44 mL) and water (15 mL), and Pd(dppf)Cl 2 ⁇ CH 2 Cl 2 ( 630mg, 0.86mmol) and potassium carbonate (1.19g, 8.61mmol).
  • the mixture was stirred at 80°C for 1 h under the protection of nitrogen. LCMS showed that there was no remaining raw material.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with dichloromethane, added water, extracted three times with dichloromethane, and the combined organic phases were purified to obtain Int 2d.
  • Int 2d (3.5 g, 5.95 mmol) was dissolved in dioxane hydrochloride solution (30 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction, spin dry directly and wash with ether to obtain Int 2e.
  • Int 3a (5g, 15.5mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50mL), and 60% NaH (928mg, 23.2mmol) dispersed in mineral oil was added at 0°C, stirred at 0°C for 0.5h under the protection of argon, and then Add benzenesulfonyl chloride (4.1 g, 23.2 mmol) under ice-cooling, warm to room temperature and stir for 3 h. After the reaction was completed, saturated ammonium chloride solution was added to quench the purified Int3b.
  • Int 3d (3.9 g, 6.64 mmol) was dissolved in 4 mol/L hydrochloric acid/dioxane solution (30 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 h. After the reaction, the solvent was directly spin-dried to obtain the crude product, which was refined to obtain Int 3e.
  • Int 6a (2g, 11.5mmol), Int 6b (3.56g, 23.1mmol), potassium phosphate (7.36g, 34.6mmol) and Pd(dppf) Cl2 (845mg, 1.15mmol) were added in tetrahydrofuran (18mL)/ In water (6 mL), the reaction solution was replaced with nitrogen three times and then kept at 100° C. overnight. After the reaction, Int 6c was obtained by purification.
  • Int 6c (200 mg, 1.66 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and ammonia (0.2 mL, 25% solution) and Pd/C (20 mg, 10% Pd) were added to the reaction solution. The reaction solution was replaced with hydrogen three times, and then stirred at 20° C. for 30 min. After the reaction was completed, it was filtered and concentrated to obtain Int 6d.
  • Int 6d (300 mg, 2.45 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 mL), then NBS (437 mg, 2.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. After the reaction was completed, it was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was spin-dried to obtain a crude product. The crude product was purified to give Int 6e.
  • Int 6g 500 mg, 2.42 mmol was dissolved in dibromomethane (10 mL). Tetrabutylammonium bromide (3.12 g, 9.69 mmol) and tert-butyl nitrite (2.9 mL, 24.2 mmol) were then added to the reaction solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, dichloromethane was extracted, and the combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a crude product. The crude product was purified to give Int 6h.
  • Int 7b 700 mg, 2.95 mmol
  • 826 mg iron powder were added to ammonium chloride solution (1578 mg, 29.5 mmol) at room temperature. Further absolute ethanol (20 mL) was added. React at 100°C for 2 hours. LCMS monitored the reaction. The mixture was separated and purified to obtain Int 7c.
  • Int 7c 700 mg, 3.38 mmol
  • TBAB 4.3 g, 13.5 mmol
  • t-Butyl-hitrite 3.48 g, 33.8 mmol
  • Int 7d (320mg, 1.18mmol), lithium chloride (298mg, 7.1mmol), tricyclohexylphosphine (6.6mg, 0.2mmol), Pd 2 (dba) 3 (107mg, 0.118mmol) were protected under argon at room temperature Dissolve in dioxane (30 mL), then add hexa-n-butylditin (1.4 mg, 1.4 mmol) and stir at 100°C for 4 h. LCMS monitored the reaction. The mixture was extracted to obtain an organic phase, which was separated and purified to obtain Int 7 .
  • Int 9a (10 g, 53 mmol), borate (13 g, 63.6 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (3.87 g, 0.53 mmol), potassium carbonate (22 g, 159 mmol) were dissolved in dioxane (80 mL) and In water (16 mL), under the protection of argon, overnight at 90°C. The mixture was extracted and concentrated, and the resulting residue was isolated and purified to obtain Int 9b.
  • Int 9b (1 g, 5.2 mmol), PtO2 (300 mg) was dissolved in acetic acid (40 mL) at room temperature, warmed to 60 °C overnight under hydrogen. The reaction solution was filtered and dried, and concentrated under reduced pressure to obtain Int 9c.
  • Int 9d 400mg, 1.57mmol
  • pinacol diboronate 1.2g, 4.68mmol
  • Pd(dppf) Cl2 114mg, 0.156mmol
  • potassium carbonate 458.6mg, 4.68mmol
  • Int 10c (140mg, 0.63mmol) was dissolved in methanol (1.4mL) at room temperature, then 6M HCl (0.32mL, 1.9mmol) was added at 0°C, and the reaction solution was stirred at 0°C for 0.5 hours. Then sodium nitrite (66 mg, 0.95 mmol) was added at 0°C, and the reaction solution was stirred at 0°C for 0.5 hours. Tetrahydroxydiboron (172mg, 1.90mmol) was added at 0°C, the reaction solution was stirred at 0°C for 1 hour, and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was adjusted to alkaline with 7M ammonia methanol, then concentrated, the crude product was dissolved in methanol, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain Int 10.
  • Int 2e (2.8g, 5.35mmol) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (74mL) and dioxane (29mL), and formaldehyde (0.87g, 10.7mmol) and acetic acid (0.31mL, 5.35mmol) were added successively, and the reaction The solution was stirred at room temperature for 1 hour, then sodium cyanoborohydride (1.18 g, 18.7 mmol) was added at room temperature. The mixture was continued to stir at room temperature for 12 hours. After the reaction, the pH of the mixture was adjusted to 14 with ammonia water. After adding dichloromethane for extraction, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to obtain a crude product, which was separated and purified to obtain Int 11.
  • Int 12a (10.8g, 38.96mmol) and DMF (100mL) were added in a 250mL round-bottomed flask, under stirring at room temperature, ethyl iodide (3428.16 ⁇ L, 42.86mmol) and potassium carbonate (16.16g, 116.89mmol) were added, and React overnight at 60°C.
  • LCMS monitored the completion of the reaction. Add 50 mL of water to the reaction liquid, extract with dichloromethane, and combine the organic phases. The crude product was obtained by rotary evaporation.
  • Int 12b was obtained by separation and purification.
  • Int 13a (5 g, 29 mmol) was dissolved in DMF (50 mL), then sodium hydride (3.5 g, 87 mmol) was added under ice bath, the mixture was stirred at room temperature, and 2-bromoethyl ethyl ether was added after 30 minutes (6.7g, 29mmol), stirred for 4 hours, the reaction was completed by LCMS monitoring. After the reaction, the reaction solution was poured into a large amount of ice water, filtered and spin-dried to obtain Int 13b.
  • Int 13b (2 g, 8.3 mmol), ethylboronic acid (0.73 g, 9.96 mmol), potassium carbonate (3.42 g, 24.9 mmol) were dissolved in toluene (20 mL), then Pd(dppf)Cl 2 (0.61 g, 0.83 mmol), and the mixture was stirred at 100° C. for 1 hour under nitrogen protection. After the reaction was completed, the crude product was obtained by spin-drying. The crude product was isolated and purified to obtain Int 13c.

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式（I）的吡咯稠环吡唑类化合物或其药学上可接受的盐，本发明还涉及所述化合物的药物制剂、药物组合物及其应用，所述化合物可用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物的用途。

Description

一种吡咯稠环吡唑类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及吡咯稠环吡唑类化合物及制备方法，以及所述化合物在用于制备治疗或预防MAP4K1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1，Hematopoietic progenitor kinase 1)，又称MAP4K1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为MAP4K家族的成员之一。除此之外，其家族中还有5个成员，包括MAP4K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。
HPK1参与调控TCR的主要过程为：(1)TCR与胞外的抗原通过MHC结合，从而激活TCR通路向下游接头蛋白分子传递信号；(2)接头蛋白酪氨酸激酶Lck和Zap70活化的SLP76，继而磷酸化HPK1；(3)活化的HPK1会继而磷酸化受体蛋白SLP-76；(4)SLP-76的磷酸化反应为14-3-3(TCR通路抑制蛋白)受体蛋白提供多种蛋白结合位点，形成复合体；(5)SLP-76磷酸化的复合体参与Erk信号途径的下调，并接到SLP76的泛素化降解过程，从而导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。综上，HPK1可负向调节TCR信号途径，因此，HPK1可作为T细胞介导的免疫反应的新调节机制，成为新的免疫抗肿瘤的靶点。
T细胞受体(TCR)介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide)，并将胞外抗原肽通过MHC(主要组织相容性复合物，major histocompatibility complex)识别转化成可向细胞内部传递的信号。其中，抗原递呈细胞表面的MHC分子包括MHC II类和MHC I类分子，可分别被CD4+和CD8+T细胞表面相应的辅助受体CD4和CD8分子特异性识别，随后可以引起下游信号通路的活化。TCR活化的典型胞内信号包括MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activated protein kinases)、PKC(蛋白激酶C，protein kinase C)以及calcium(钙离子)等信号通路。这些信号的活化最终激活T细胞的特异性基因表达，引起细胞的增殖，并使得T细胞分化成效应T细胞。
由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。
WO2021050964、WO2016205942、CN109721620A、WO2019238067、WO2020103896、WO2021000925公开了HPK1抑制剂及其用途。
HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族，CARD11，HIS，HIP-55，GRB2家族，LAT，CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。目前针对HPK1靶点尚未有药物上市，为了更好的满足巨大的临床需求，本发明旨在提供一种新型结构的HPK1抑制活性的化合物，其具有良好的理化性质和成药特性，在HPK1选择性方面具有较好的表现，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力。
发明内容
本发明的一个目的是提供一系列吡咯稠环吡唑类化合物，本发明化合物具有良好的HPK1抑制活性，在HPK1选择性方面具有较好的表现，并具有良好的成药性，可用于治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。
在第一方面中，本发明公开了式(I)化合物。第一方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(I)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000001
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
W选自CR 1或N；
X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N；
CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
(R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
R 4独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、 芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
Y选自卤素、羟基、氨基、氢、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO(＝NR 5b)R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b、和R 5c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 5f、-SO 2R 5f、-SO 2NR 5fR 5g、-COR 5f、-CO 2R 5f、-CONR 5fR 5g、-C(＝NR 5f)NR 5gR 5h、-NR 5fR 5g、-NR 5fCOR 5g、-NR 5fCONR 5gR 5h、-NR 5fCO 2R 5f、-NR 5fSONR 5fR 5g、-NR 5fSO 2NR 5gR 5h、或-NR 5fSO 2R 5g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 5i、-NR 5iR 5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 5f、R 5g、R 5h、R 5i、和R 5j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
实施方案1A：根据实施方案1的化合物，其中Y选自卤素、羟基、氨基、氢、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代。
实施方案1B：根据实施方案1的化合物，其中Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代。
实施方案2：根据实施方案1、1A或1B的化合物，R 1选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选氢、卤素、-C 1-6烷基，更优选氢。
实施方案2A：根据实施方案1-2中任一项的化合物，其中W选自CH、N。
实施方案2B：根据实施方案1-2A中任一项的化合物，其中W为N。
实施方案3：根据实施方案1-2B中任一项的化合物，CyB选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
实施方案4：根据实施方案3的化合物，所述的CyB环选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、7-10元含氮含氧稠合杂环基、或5-6元含氮杂芳基。
实施方案4A：根据实施方案3或4的化合物，所述的CyB环选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、或5-6元含氮杂芳基，优选5-6元含氮杂环基。
实施方案5：根据实施方案4或4A的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000002
Figure PCTCN2023070906-appb-000003
实施方案5A：根据实施方案4-5中任一项所述的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000004
Figure PCTCN2023070906-appb-000005
实施方案5B：根据实施方案4-5中任一项所述的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000006
Figure PCTCN2023070906-appb-000007
实施方案6：根据实施方案1-5B中任一项的化合物，所述的R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个卤素、-C 1-8烷基、-CN、羟基、-NO 2取代；
t选自0，1，2，3或4；
进一步的，
R 2选自-C 1-8烷基、氨基、卤素、羟基、被羟基取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基、氨基、卤素、羟基、被羟基取代的-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基、氟基、羟基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000008
t是0、1或2。
实施方案6A：根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R 2选自-C 1-8烷基和卤素，优选-C 1-3烷基和卤素，更优选甲基、乙基和氟；t是1或2。
实施方案6B：根据实施方案1-6中任一项的化合物，其中R 2选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基；t是0或1。
实施方案7：根据实施方案3-6B中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000009
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000010
实施方案7A：根据实施方案3-7中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000011
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000012
实施方案7B：根据实施方案3-7中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000013
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000014
实施方案8：根据实施方案1-7B中任一项的化合物，所述的R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选卤素，更优选氟；s选自0或1。
实施方案8A：根据实施方案1-8中任一项的化合物，其中R 3为氢。
实施方案9：根据实施方案1-8A中任一项的化合物，R 4独立地是氢、卤素、-CN、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 4d取代；
R 4d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m选自0，1，2或3。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，所述的R 4是-CN、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选是氟、氯。
实施方案11：根据实施方案9的化合物，所述的R 4是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基；和/或m选自0或1。
实施方案12：根据实施方案9的化合物，所述的R 4是被-NR 4fR 4g取代的-C 1-8烷基，其中R 4f和R 4g独立地是-C 1-8烷基，优选甲基。
实施方案13：根据实施方案12的化合物，所述的R 4是
Figure PCTCN2023070906-appb-000015
实施方案14：根据实施方案9的化合物，所述的R 4是-OR 4f，其中R 4f选自氢、-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案15：根据实施方案14的化合物，所述的R 4是
Figure PCTCN2023070906-appb-000016
实施方案16：根据实施方案9-15中任一项的化合物，所述的R 4是甲基、乙基、氟、氯、-CN、
Figure PCTCN2023070906-appb-000017
m选自0，1或2；或者
所述的R 4是甲基、乙基、氟、氯、
Figure PCTCN2023070906-appb-000018
m选自1或2。
实施方案16A：根据实施方案9-16中任一项的化合物，所述的R 4是甲基或乙基；m选自0或1。
实施方案17：据实施方案1-16A中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000019
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000020
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000021
实施方案18：根据实施方案1-17的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000022
基团是
Figure PCTCN2023070906-appb-000023
其中R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
实施方案19：根据实施方案18的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-CN、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n选自0，1或2。
实施方案20：根据实施方案19的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-CN、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选是氟、氯。
实施方案21：根据实施方案19的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案22：根据实施方案19的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是被-NR 6fR 6g取代的-C 1-8烷基，其中R 6f和R 6g独立地是-C 1-8烷基，优选甲基。
实施方案23：根据实施方案22的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000024
实施方案24：根据实施方案19的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-OR 4f，其中R 4f选自氢、-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案25：根据实施方案24的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000025
实施方案26：根据实施方案19-25中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、-CN、
Figure PCTCN2023070906-appb-000026
或者是甲基、乙基、氟、氯、
Figure PCTCN2023070906-appb-000027
n选自0或1。
实施方案26A：根据实施方案18或19的化合物，其中：R 6是氢；R 7是氢或-C 1-8烷基，优选氢或-C 1-3烷基，更优选氢、甲基或乙基，进一步更优选H或甲基；n选自0或1。
实施方案27：根据实施方案1-26A中任一项的化合物，所述的Y选自-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、-SO(＝NR 5b)R 5a、-P(＝O)R 5aR 5b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5f、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代；
R 5f独立地是氢、C 1-8烷基。
实施方案27A：根据实施方案1-27中任一项的化合物，所述的Y选自-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CONR 5aR 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基；
R 5d独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代。
实施方案27B：根据实施方案1-27A中任一项的化合物，其中所述Y选自-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代。
实施方案27C：根据实施方案1-27B中任一项的化合物，其中所述Y是被一个或多个卤素取代的C 3-6环烷基，优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000028
实施方案28：根据实施方案27-27C中任一项的化合物，所述的Y选自-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，其中
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、被一个羟基取代的-C 1-8烷基；
R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5f、-CN、-NO 2，优选羟基、-OCH 3；
R 5f独立地是氢、C 1-3烷基。
实施方案28A：根据实施方案27B的化合物，所述的Y选自-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，其中
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、被一个羟基取代的-C 1-8烷基；
R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，优选羟基。
实施方案29：根据实施方案28-28A的化合物，所述的Y选自被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，
其中R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5f、-CN、-NO 2，优选羟基、-OCH 3。
实施方案29A：根据实施方案28A的化合物，所述的Y选自被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，
其中R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，优选羟基。
实施方案30：根据实施方案29的化合物，所述的Y选自被一个羟基或-OCH 3取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-4烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000029
实施方案30A：根据实施方案29A的化合物，所述的Y选自被一个羟基取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-4烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000030
实施方案31：根据实施方案29或30的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000031
Figure PCTCN2023070906-appb-000032
实施方案31A：根据实施方案29-31中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000033
Figure PCTCN2023070906-appb-000034
实施方案31B：根据实施方案29-31A中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000035
特别是
Figure PCTCN2023070906-appb-000036
实施方案32：根据实施方案28-28A的化合物，所述的Y选自-NR 5aR 5b，R 5a、R 5b各自独立地是氢、被一个羟基取代的-C 1-8烷基(优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000037
)。
实施方案33：根据实施方案32的化合物，所述的Y选自氨基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000038
实施方案34：根据实施方案28-28A的化合物，所述的Y选自-OR 5a，R 5a是氢、或优选被一个羟基取代的-C 1-8烷基(优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000039
)。
实施方案35：根据实施方案34的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000040
实施方案35A：根据实施方案34的化合物，其中Y是
Figure PCTCN2023070906-appb-000041
实施方案36：根据实施方案28-28A的化合物，所述的Y选自-CONR 5aR 5b，其中R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基，更优选甲基或乙基)。
实施方案37：根据实施方案36的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000042
特别是
Figure PCTCN2023070906-appb-000043
实施方案38：根据实施方案28-37中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000044
Figure PCTCN2023070906-appb-000045
氨基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000046
Figure PCTCN2023070906-appb-000047
实施方案38A：根据实施方案28-38中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000048
Figure PCTCN2023070906-appb-000049
实施方案38B：根据实施方案28-38中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000050
Figure PCTCN2023070906-appb-000051
氨基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000052
实施方案38C：根据实施方案28-38B中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000053
实施方案39：根据实施方案27-27B的化合物，所述的Y选自被至少一个取代基R 5d取代的4-10元杂环基。
实施方案40：根据实施方案39的化合物，所述的4-10元杂环基选自4-10元含氧或含氮杂环烷基、6-10元含氧或含氮稠合杂环烷基、6-10元含氧或含氮桥接杂环烷基或6-10元含氧或含氮螺环杂环烷基，它们各自被至少一个取代基R 5d取代。
实施方案41：根据实施方案40的化合物，所述的4-10元杂环基选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000054
Figure PCTCN2023070906-appb-000055
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000056
实施方案42：根据实施方案39-41中任一项的化合物，所述的R 5d选自H、羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基的取代基取代。
实施方案42A：根据实施方案39-42中任一项的化合物，其中所述R 5d选自：H和-C 1-8烷基，优选H和-C 1-3烷基，更优选H、甲基和乙基，进一步更优选H和甲基。
实施方案42B：根据实施方案39-42中任一项的化合物，所述的R 5d选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基的取代基取代。
实施方案43：根据实施方案42B的化合物，所述的R 5d选自卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案44：根据实施方案42B的化合物，所述的R 5d选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案45：根据实施方案42B的化合物，所述的R 5d是羟基、氧代基，特别是羟基。
实施方案46：根据实施方案42B的化合物，所述的R 5d是任选地被至少一个选自卤素、羟基的取代基取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案47：根据实施方案46的化合物，所述的R 5d是
Figure PCTCN2023070906-appb-000057
实施方案48：根据实施方案39-47中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000058
Figure PCTCN2023070906-appb-000059
实施方案48A：根据实施方案39-48中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000060
Figure PCTCN2023070906-appb-000061
实施方案48B：根据实施方案39-48A中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000062
Figure PCTCN2023070906-appb-000063
实施方案48C：根据实施方案48-48B中任一项的化合物，其中Y选自：
Figure PCTCN2023070906-appb-000064
Figure PCTCN2023070906-appb-000065
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000066
实施方案49：根据实施方案27-27B的化合物，所述的Y选自-OR 5a、-NR 5aR 5b，
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或环烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代。
实施方案49A：根据实施方案27-27B和49中任一项的化合物，其中R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代。
实施方案50：根据实施方案49或49A的化合物，所述的Y选自-OR 5a，
R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的杂环基，所述的杂环基优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000067
Figure PCTCN2023070906-appb-000068
所述的R 5e是氢、-C 1-8烷基，优选是-C 1-6烷基，更优选是甲基、乙基；
或者R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的环烷基，所述的环烷基优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000069
所述的R 5e是羟基。
实施方案50A：根据实施方案49-50的化合物，其中R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的杂环基，所述的杂环基优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000070
更优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000071
所述的R 5e是氢、-C 1-8烷基，优选是-C 1-6烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案51：根据实施方案49或49A的化合物，所述的Y选自-OR 5a，
R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的-C 1-8烷基，所述的-C 1-8烷基优选是甲基，所述的R 5e是杂环基，优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000072
实施方案52：根据的实施方案50-51中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000073
实施方案52A：根据的实施方案50-52中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000074
实施方案53：根据实施方案49或49A的化合物，所述的Y选自-NR 5aR 5b，
R 5a和R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选是-C 1-6烷基，更优选是甲基、乙基)、杂环基(优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000075
)。
实施方案54：根据实施方案53的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000076
实施方案55：根据实施方案49-54中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000077
实施方案55A：根据实施方案49-55中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000078
实施方案56：根据实施方案1的化合物，其中：
W为N；
所述的CyB环如实施方案4-5B中任一项所定义，优选如实施方案5A所定义；
所述的R 2和t如实施方案6A或6B所定义；
其中任选地，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000079
如实施方案7A所定义；
R 3为氢；
所述的R 4和m如实施方案11或16A所定义；
X 1、X 2和X 3各自独立地选自C；
其中任选地，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000080
基团如实施方案17所定义；或者
其中任选地，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000081
基团如实施方案26A所定义；
Y如实施方案34-35A、38A和38C中任一项所定义；或者
Y如实施方案50A所定义；或者
Y如实施方案39-42A和48-48C中任一项所定义，优选如实施方案48C所定义。
在第二方面中，本发明公开式(AI)化合物。第二方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(AI)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000082
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
CyD选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
实施方案2：根据实施方案1的化合物，所述的CyD选自5元芳杂环、苯环、6元芳杂环，C 8-12杂环基，所述的芳杂环和杂环基包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000083
X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N。
实施方案4：根据实施方案3的化合物，所述的CyD选自苯环。
实施方案5：根据实施方案3的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000084
X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N，条件是X 1、X 2和X 3不能同时是C。
实施方案6：根据实施方案5的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000085
实施方案7：根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，所述的CyD选自5元芳杂环，所述的芳杂环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
实施方案8：根据实施方案7的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000086
实施方案9：根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，所述的CyD选自C 8-12杂环基，所述的杂环基包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000087
在第三方面中，本发明公开式(AI-a)化合物。第三方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(AI-a)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000088
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
L 1选自单键、-O-、-O-C 1-8亚烷基-、-NR L1-、-C 1-8亚烷基-、-C 2-8亚烯基-、-C 2-8亚炔基-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、-SO 2-、-SO 2NR L1-、-CO-、-CO 2-、-CONR L1-、-NR L1COR L2-、-NR L1CONR L2-、-NR L1aCO 2-、-P(＝O)R L1-，-NR L1SONR L2-、-NR L1SO 2NR L2-、或-NR L1SO 2RR L2-，所述-C 1-8亚烷基、-C 2-8亚烯基、-C 2-8亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
R L1和R L2各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
CyC环是含氧杂环烷基、含氧稠合杂环烷基、含氧桥接杂环烷基或含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代；
R 8独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8a、-SO 2R 8a、-SO 2NR 8aR 8b、-COR 8a、-CO 2R 8a、-CONR 8aR 8b、-C(＝NR 8a)NR 8bR 8c、-NR 8aR 8b、-NR 8aCOR 8b、-NR 8aCONR 8bR 8c、-NR 8aCO 2R 8b、-NR 8aSONR 8bR 8c、-NR 8aSO 2NR 8bR 8c、或-NR 8aSO 2R 8b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8d取代；
R 8a、R 8b、和R 8c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8e取代；
R 8d和R 8e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f、-SO 2R 8f、-SO 2NR 8fR 8g、-COR 8f、-CO 2R 8f、-CONR 8fR 8g、-C(＝NR 8f)NR 8gR 8h、-NR 8fR 8g、-NR 8fCOR 8g、-NR 8fCONR 8gR 8h、-NR 8fCO 2R 8f、-NR 8fSONR 8fR 8g、-NR 8fSO 2NR 8gR 8h、或-NR 8fSO 2R 8g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 8i、-NR 8iR 8j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 8f、R 8g、R 8h、R 8i、和R 8j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
q是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，所述的L 1选自单键、-O-、-O-C 1-8亚烷基-、-NR L1-；R L1选自氢、-C 1-8烷基。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，所述的L 1选自单键。
实施方案4：根据实施方案3的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000089
是
Figure PCTCN2023070906-appb-000090
实施方案5：根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，所述的L 1选自-O-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000091
-NH-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000092
实施方案6：根据实施方案1-5中任一项的化合物，所述的CyC环选自4-10元含氧杂环烷基、6-10元含氧稠合杂环烷基、3-6元环烷基、6-10元含氧桥接杂环烷基或6-10元含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代。
实施方案6A：根据实施方案1-6中任一项的化合物，所述的CyC环选自4-10元含氧杂环烷基、6-10元含氧稠合杂环烷基、6-10元含氧桥接杂环烷基或6-10元含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代。
实施方案7：根据实施方案6或实施方案6A的化合物，所述的CyC环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000093
实施方案7A：根据实施方案6-7中任一项的化合物，所述的CyC环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000094
实施方案8：根据实施方案6或6A的化合物，所述的R 8选自氢、卤素、氧代基、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 8d取代；
R 8d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f；
R 8f独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
所述的q是0、1或2，前提是满足化合价理论。
实施方案9：根据实施方案8的化合物，所述的R 8选自氧代基、卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案10：根据实施方案8的化合物，所述的R 8选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案11：根据实施方案8的化合物，所述的R 8选自被至少一个取代基R 8d取代的-C 1-8烷基，
R 8d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f，其中R 8f独立地是氢、-C 1-8烷基；所述的R 8d优选羟基。
实施方案12：根据实施方案11的化合物，所述的R 8选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000095
实施方案13：根据实施方案8-12中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000096
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000097
实施方案13A：根据实施方案8-13中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000098
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000099
实施方案14：根据实施方案1-13A中任一项的化合物，所述的L 1选自单键时，
Figure PCTCN2023070906-appb-000100
是
Figure PCTCN2023070906-appb-000101
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000102
实施方案14A：根据实施方案1-14中任一项的化合物，所述的L 1选自单键时，
Figure PCTCN2023070906-appb-000103
是
Figure PCTCN2023070906-appb-000104
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000105
Figure PCTCN2023070906-appb-000106
实施方案14B：根据实施方案1-14A中任一项的化合物，所述的L 1选自单键时，
Figure PCTCN2023070906-appb-000107
是
Figure PCTCN2023070906-appb-000108
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000109
实施方案15：据实施方案1-13A中任一项的化合物，所述的L 1不是单键，如选自-O-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000110
-NH-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000111
时，
Figure PCTCN2023070906-appb-000112
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000113
Figure PCTCN2023070906-appb-000114
实施方案15A：据实施方案1-13A和15中任一项的化合物，所述
Figure PCTCN2023070906-appb-000115
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000116
Figure PCTCN2023070906-appb-000117
实施方案16：根据实施方案1-15A中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000118
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000119
实施方案16A：根据实施方案1-16中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000120
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000121
在第四方面中，本发明公开了式(II)化合物。第四方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(II)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000122
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
W选自CR 1或N；
CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
(R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、 芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
q是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
CyC环是含氧杂环烷基、含氧稠合杂环烷基、含氧桥接杂环烷基或含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代；
R 8独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8a、-SO 2R 8a、-SO 2NR 8aR 8b、-COR 8a、-CO 2R 8a、-CONR 8aR 8b、-C(＝NR 8a)NR 8bR 8c、-NR 8aR 8b、-NR 8aCOR 8b、-NR 8aCONR 8bR 8c、-NR 8aCO 2R 8b、-NR 8aSONR 8bR 8c、-NR 8aSO 2NR 8bR 8c、或-NR 8aSO 2R 8b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8d取代；
R 8a、R 8b、和R 8c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8e取代；
R 8d和R 8e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f、-SO 2R 8f、-SO 2NR 8fR 8g、-COR 8f、-CO 2R 8f、-CONR 8fR 8g、-C(＝NR 8f)NR 8gR 8h、-NR 8fR 8g、-NR 8fCOR 8g、-NR 8fCONR 8gR 8h、-NR 8fCO 2R 8f、-NR 8fSONR 8fR 8g、-NR 8fSO 2NR 8gR 8h、或-NR 8fSO 2R 8g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 8i、-NR 8iR 8j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 8f、R 8g、R 8h、R 8i、和R 8j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，R 1选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选氢，卤素，-C 1-3烷基，更优选氢。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项的化合物，CyB选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
实施方案4：根据实施方案3的化合物，所述的CyB环选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、或5-6元含氮杂芳基，优选5-6元含氮杂环基。
实施方案5：根据实施方案4的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000123
Figure PCTCN2023070906-appb-000124
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000125
实施方案5A：根据实施方案4或5的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000126
实施方案6：根据实施方案1-5A中任一项的化合物，其中R 2选自-C 1-8烷基和卤素，优
选-C 1-3烷基和卤素，更优选甲基、乙基和氟；t是1或2。
实施方案6A：根据实施方案1-6中任一项的化合物，所述的R 2选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基；t是0或1。
实施方案7：根据实施方案3-6中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000127
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000128
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000129
实施方案7A：根据实施方案3-7中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000130
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000131
实施方案8：根据实施方案1-7中任一项的化合物，所述的R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选卤素，更优选氟；s选自0或1。
实施方案8A：根据实施方案1-8中任一项的化合物，其中R 3为氢。
实施方案9：根据实施方案1-8中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n选自0，1或2。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-CN、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选是氟、氯。
实施方案11：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案12：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是被-NR 6fR 6g取代的-C 1-8烷基，其中R 6f和R 6g独立地是-C 1-8烷基，优选甲基。
实施方案13：根据实施方案12的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000132
实施方案14：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-OR 4f，其中R 4f选自氢、-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案15：根据实施方案14的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000133
实施方案16：根据实施方案9-15中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、-CN、
Figure PCTCN2023070906-appb-000134
或者是甲基、乙基、氟、氯、
Figure PCTCN2023070906-appb-000135
n选自0或1。
实施方案16A：根据实施方案9的化合物，其中：R 6是氢；R 7是氢或-C 1-8烷基，优选氢或-C 1-3烷基，更优选氢、甲基或乙基，进一步更优选H或甲基；n选自0或1。
实施方案17：根据实施方案1-16A中任一项的化合物，所述的CyC环选自4-10元含氧杂环烷基、6-10元含氧稠合杂环烷基、6-10元含氧桥接杂环烷基或6-10元含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代。
实施方案18：根据实施方案17的化合物，所述的CyC环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000136
Figure PCTCN2023070906-appb-000137
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000138
实施方案19：根据实施方案17的化合物，所述的R 8选自氢、卤素、氧代基、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 8d取代；或者
所述的R 8选自氢、卤素、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 8d取代；
R 8d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f；
R 8f独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
所述的q是0、1或2，前提是满足化合价理论。
实施方案19A：根据实施方案17-19中任一项的化合物，其中所述R 8选自：H和-C 1-8烷基，优选H和-C 1-3烷基，更优选H、甲基和乙基，进一步更优选H和甲基。
实施方案20：根据实施方案19的化合物，所述的R 8选自氧代基、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案21：根据实施方案19的化合物，所述的R 8选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案22：根据实施方案19的化合物，所述的R 8选自被至少一个取代基R 8d取代的-C 1-8烷基，
R 8d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f，其中R 8f独立地是氢、-C 1-8烷基；所述的R 8d优选羟基。
实施方案23：根据实施方案22的化合物，所述的R 8选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000139
实施方案24：根据实施方案19-23中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000140
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000141
Figure PCTCN2023070906-appb-000142
优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000143
更优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000144
实施方案25：根据实施方案1的化合物，其中：
W为N；
所述的CyB环如实施方案4或5所定义，优选如实施方案5所定义；
所述的R 2和t如实施方案6或6A所定义；
其中任选地，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000145
如实施方案7或7A所定义；
R 3为氢；
所述的R 6、R 7和n如实施方案16A所定义；
所述的CyC环如实施方案17或18所定义；
所述的R 8和q如实施方案19或19A所定义，优选如实施方案19A所定义；
其中任选地，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000146
基团如实施方案24所定义。
在第五方面中，本发明公开了式(II-2)化合物。第五方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(II-2)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000147
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
W选自CR 1或N；
CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
(R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
p是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
r是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
u是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
X是C或N；
R 9独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9a、-SO 2R 9a、-SO 2NR 9aR 9b、-COR 9a、-CO 2R 9a、-CONR 9aR 9b、-C(＝NR 9a)NR 9bR 9c、-NR 9aR 9b、-NR 9aCOR 9b、-NR 9aCONR 9bR 9c、-NR 9aCO 2R 9b、-NR 9aSONR 9bR 9c、-NR 9aSO 2NR 9bR 9c、或-NR 9aSO 2R 9b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；
R 9a、R 9b、和R 9c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 9e取代；
R 9d和R 9e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9f、-SO 2R 9f、-SO 2NR 9fR 9g、-COR 9f、-CO 2R 9f、-CONR 9fR 9g、-C(＝NR 9f)NR 9gR 9h、-NR 9fR 9g、-NR 9fCOR 9g、-NR 9fCONR 9gR 9h、-NR 9fCO 2R 9f、-NR 9fSONR 9fR 9g、-NR 9fSO 2NR 9gR 9h、或-NR 9fSO 2R 9g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 9i、-NR 9iR 9j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 9f、R 9g、R 9h、R 9i、和R 9j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或者
当r≥2时，任选的两个R 9与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 9k取代；
R 9k独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，R 1选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选氢，卤素，-C 1-3烷基，更优选氢。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项的化合物，CyB选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
实施方案4：根据实施方案3的化合物，所述的CyB环选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、或5-6元含氮杂芳基。
实施方案5：根据实施方案4的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000148
Figure PCTCN2023070906-appb-000149
实施方案5A：根据实施方案4或5的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000150
实施方案6：根据实施方案1-5A中任一项的化合物，所述的R 2选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基；t是0或1。
实施方案7：根据实施方案3-6中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000151
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000152
实施方案7A：根据实施方案3-7中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000153
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000154
实施方案8：根据实施方案1-7中任一项的化合物，所述的R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选卤素，更优选氟；s选自0或1。
实施方案9：根据实施方案1-8中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-CN、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；或者
所述的R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n选自0，1或2。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-CN、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选是氟、氯。
实施方案11：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案12：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是被-NR 6fR 6g取代的-C 1-8烷基，其中R 6f和R 6g独立地是-C 1-8烷基，优选甲基。
实施方案13：根据实施方案12的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000155
实施方案14：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-OR 4f，其中R 4f选自氢、-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案15：根据实施方案14的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000156
实施方案16：根据实施方案9-15中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、-CN、
Figure PCTCN2023070906-appb-000157
或者是甲基、乙基、氟、氯、
Figure PCTCN2023070906-appb-000158
n选自0或1。
实施方案17：根据实施方案1-16中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000159
基团是
Figure PCTCN2023070906-appb-000160
Figure PCTCN2023070906-appb-000161
u选自0，1；p选自0，1，2。
实施方案18：根据实施方案17的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000162
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000163
实施方案19：根据实施方案17的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000164
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000165
实施方案20：根据实施方案18的化合物，所述的R 9选自氢、卤素、-C 1-8烷基、氧代基、-CN，所述-C 1-8烷基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；或者
所述的R 9选自氢、卤素、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；
R 9d各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9f；
R 9f各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或者
当r≥2时，任选的两个R 9与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 9k取代；
R 9k独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2；
r是0、1、2或3。
实施方案21：根据实施方案20的化合物，所述的R 9选自氧代基、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案22：根据实施方案20的化合物，所述的R 9选自氢。
实施方案23：根据实施方案20的化合物，所述的R 9选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案24：根据实施方案20的化合物，所述的r是2，两个R 9与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 9k取代，其中R 9k独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基。
实施方案25：根据实施方案24的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000166
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000167
实施方案26：根据实施方案20-25中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000168
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000169
Figure PCTCN2023070906-appb-000170
实施方案27：根据实施方案19的化合物，所述的R 9选自氢、卤素、-C 1-8烷基、氧代基、-CN，所述-C 1-8烷基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；或者
所述的R 9选自氢、卤素、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；
R 9d各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9f；
R 9f各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或者
当r≥2时，任选的两个R 9与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 9k取代；
R 9k独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2；
r是0、1、2或3。
实施方案28：根据实施方案27的化合物，所述的R 9选自氧代基、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案29：根据实施方案27的化合物，所述的R 9选自氢。
实施方案30：根据实施方案27的化合物，所述的R 9选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案31：根据实施方案27的化合物，所述的r是2，两个R 9与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环任选地被至少一个取代基R 9k取代，其中R 9k独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基。
实施方案32：根据实施方案31的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000171
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000172
Figure PCTCN2023070906-appb-000173
实施方案33：根据实施方案27的化合物，所述的R 9选自氢、卤素、-C 1-8烷基、氧代基、-CN，所述-C 1-8烷基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；或者
所述的R 9选自被至少一个取代基R 9d取代的-C 1-8烷基；
R 9d各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9f；
R 9f各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、 杂环基、芳基、或杂芳基；
所述的R 9d优选羟基。
实施方案34：根据实施方案33的化合物，所述的R 9选自氟、氯、甲基、乙基、氧代基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000174
实施方案35：根据实施方案27-34中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000175
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000176
实施方案36：根据实施方案17-35中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000177
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000178
在第六方面中，本发明公开了式(III)化合物。第六方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(III)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000179
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
W选自CR 1或N；
CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
(R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N，条件是X 1、X 2和X 3不能同时是C；
Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO(＝NR 5b)R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b、和R 5c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 5f、-SO 2R 5f、-SO 2NR 5fR 5g、-COR 5f、-CO 2R 5f、-CONR 5fR 5g、-C(＝NR 5f)NR 5gR 5h、-NR 5fR 5g、-NR 5fCOR 5g、-NR 5fCONR 5gR 5h、-NR 5fCO 2R 5f、-NR 5fSONR 5fR 5g、-NR 5fSO 2NR 5gR 5h、或-NR 5fSO 2R 5g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 5i、-NR 5iR 5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 5f、R 5g、R 5h、R 5i、和R 5j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
实施方案1A：根据实施方案1的化合物，其中Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代。
实施方案2：根据实施方案1或1A的化合物，R 1选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选氢，卤素，-C 1-3烷基，更优选氢。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项的化合物，CyB选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
实施方案4：根据实施方案3的化合物，所述的CyB环选自5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、或5-6元含氮杂芳基。
实施方案5：根据实施方案4的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000180
Figure PCTCN2023070906-appb-000181
实施方案5A：根据实施方案4或5的化合物，所述的CyB环选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000182
实施方案6：根据实施方案1-5A中任一项的化合物，所述的R 2选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基；t是0或1。
实施方案7：根据实施方案3-6中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000183
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000184
实施方案7A：根据实施方案3-6中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000185
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000186
实施方案8：根据实施方案1-7A中任一项的化合物，所述的R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选卤素，更优选氟；s选自0或1。
实施方案9：根据实施方案1-8中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-CN、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；或者
所述的R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 6d取代；
R 6d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、 芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
n选自0，1或2。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-CN、卤素，优选卤素，更优选氟、氯、溴，更优选是氟、氯。
实施方案11：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案12：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是被-NR 6fR 6g取代的-C 1-8烷基，其中R 6f和R 6g独立地是-C 1-8烷基，优选甲基。
实施方案13：根据实施方案12的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000187
实施方案14：根据实施方案9的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是-OR 4f，其中R 4f选自氢、-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案15：根据实施方案14的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是
Figure PCTCN2023070906-appb-000188
实施方案16：根据实施方案9-15中任一项的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、-CN、
Figure PCTCN2023070906-appb-000189
或者是甲基、乙基、氟、氯、
Figure PCTCN2023070906-appb-000190
n选自0或1。
实施方案17：根据实施方案1-16的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000191
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000192
Figure PCTCN2023070906-appb-000193
实施方案18：根据0实施方案1-17的化合物，所述的Y选自-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、-SO(＝NR 5b)R 5a、-P(＝O)R 5aR 5b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5f、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代；
R 5f独立地是氢、C 1-8烷基。
实施方案18A：根据0实施方案1-18的化合物，所述Y选自-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代。
实施方案18B：根据0实施方案1-18A的化合物，所述的Y选自-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CONR 5aR 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，所述-C 1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基；
R 5d独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
优选地，所述的Y选自被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，
其中R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，优选羟基。
实施方案18C：根据实施方案1-18B中任一项的化合物，其中所述Y是被一个或多个卤素取代的C 3-6环烷基，优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000194
实施方案19：根据实施方案18-18C中任一项的化合物，所述的Y选自-OR 5a、-NR 5aR 5b、-CONR 5aR 5b、被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，其中
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、被一个羟基取代的-C 1-8烷基；
R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，优选羟基。
实施方案20：根据实施方案19的化合物，所述的Y选自被至少一个取代基R 5d取代的-C 1-8烷基，
其中R 5d各自独立地是氢、羟基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，优选羟基。
实施方案21：根据实施方案20的化合物，所述的Y选自被一个羟基取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-4烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000195
实施方案22：根据实施方案20-21中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000196
Figure PCTCN2023070906-appb-000197
实施方案22A：根据实施方案20-22中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000198
实施方案23：根据实施方案19的化合物，所述的Y选自-NR 5aR 5b，R 5a、R 5b各自独立地是氢、被一个羟基取代的-C 1-8烷基(优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000199
)。
实施方案24：根据实施方案23的化合物，所述的Y选自氨基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000200
实施方案25：根据实施方案19的化合物，所述的Y选自-OR 5a，R 5a是氢、被一个羟基取代的-C 1-8烷基(优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000201
)。
实施方案26：根据实施方案25的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000202
实施方案27：根据实施方案19的化合物，所述的Y选自-CONR 5aR 5b，其中R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基，更优选甲基或乙基)。
实施方案28：根据实施方案27的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000203
实施方案29：根据实施方案19-28中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000204
Figure PCTCN2023070906-appb-000205
氨基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000206
Figure PCTCN2023070906-appb-000207
实施方案29A：根据实施方案19-29中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000208
Figure PCTCN2023070906-appb-000209
氨基、
Figure PCTCN2023070906-appb-000210
实施方案30：根据实施方案18-18B中任一项的化合物，所述的Y选自被至少一个取代基R 5d取代的4-10元杂环基。
实施方案31：根据实施方案30的化合物，所述的4-10元杂环基选自4-10元含氧或含氮杂环烷基、6-10元含氧或含氮稠合杂环烷基、6-10元含氧或含氮桥接杂环烷基或6-10元含氧或含氮螺环杂环烷基，它们各自被至少一个取代基R 5d取代。
实施方案32：根据实施方案31的化合物，所述的4-10元杂环基选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000211
实施方案33：根据实施方案30-32中任一项的化合物，所述的R 5d选自羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基的取代基取代；或者
所述的R 5d选自羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基。
实施方案34：根据实施方案33的化合物，所述的R 5d选自卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案35：根据实施方案33的化合物，所述的R 5d选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案36：根据实施方案33的化合物，所述的R 5d是羟基、氧代基，特别是羟基。
实施方案37：根据实施方案33的化合物，所述的R 5d是任选地被至少一个选自卤素、羟基的取代基取代的-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案38：根据实施方案37的化合物，所述的R 5d是
Figure PCTCN2023070906-appb-000212
实施方案39：根据实施方案30-38中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000213
Figure PCTCN2023070906-appb-000214
实施方案39A：根据实施方案30-39中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000215
Figure PCTCN2023070906-appb-000216
实施方案40：根据实施方案18-18B中任一项的化合物，所述的Y选自-OR 5a、-NR 5aR 5b，
R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、环烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或环烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代；
R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基的取代基取代；
实施方案40A：根据实施方案18-18B和40中任一项的化合物，R 5a、R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基、杂环基，所述-C 1-8烷基或杂环基任选地被至少一个取代基R 5e取代。
实施方案41：根据实施方案40或40A的化合物，所述的Y选自-OR 5a，
R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的杂环基，所述的杂环基优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000217
Figure PCTCN2023070906-appb-000218
所述的R 5e是氢、-C 1-8烷基，优选是-C 1-6烷基，更优选是甲基、乙基；
或者R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的环烷基，所述的环烷基优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000219
所述的R 5e是羟基。
实施方案41A：根据实施方案40-41的化合物，R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的杂环基，所述的杂环基优选
Figure PCTCN2023070906-appb-000220
所述的R 5e是氢、-C 1-8烷基，优选是-C 1-6烷基，更优选是甲基、乙基。
实施方案42：根据实施方案40或40A的化合物，所述的Y选自-OR 5a，
R 5a是任选地被至少一个取代基R 5e取代的-C 1-8烷基，所述的-C 1-8烷基优选是甲基，所述的R 5e是杂环基，优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000221
实施方案43：根据的实施方案41-42中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000222
实施方案43A：根据的实施方案41-43中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000223
实施方案44：根据实施方案40或40A的化合物，所述的Y选自-NR 5aR 5b，
R 5a和R 5b各自独立地是氢、-C 1-8烷基(优选是-C 1-6烷基，更优选是甲基、乙基)、杂环基(优选是
Figure PCTCN2023070906-appb-000224
)。
实施方案45：根据实施方案44的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000225
实施方案46：根据实施方案40-45中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000226
实施方案46A：根据实施方案40-46中任一项的化合物，所述的Y选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000227
在第七方面中，本发明公开式(AI-b)化合物。第七方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(AI-b)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000228
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N，条件是X 1、X 2和X 3不能同时是C。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000229
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000230
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项的化合物，所述的化合物是通式(AI-b-I)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000231
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
L 1选自单键、-O-、-O-C 1-8亚烷基-、-NR L1-、-C 1-8亚烷基-、-C 2-8亚烯基-、-C 2-8亚炔基-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、-SO 2-、-SO 2NR L1-、-CO-、-CO 2-、-CONR L1-、-NR L1COR L2-、-NR L1CONR L2-、-NR L1aCO 2-、-P(＝O)R L1-，-NR L1SONR L2-、-NR L1SO 2NR L2-、或-NR L1SO 2RR L2-，所述-C 1-8亚烷基、-C 2-8亚烯基、-C 2-8亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
R L1和R L2各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
CyC环是烷基、杂环基、芳基、杂芳基，它们各自被q个R 8取代；
R 8独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8a、-SO 2R 8a、-SO 2NR 8aR 8b、-COR 8a、-CO 2R 8a、-CONR 8aR 8b、-C(＝NR 8a)NR 8bR 8c、-NR 8aR 8b、-NR 8aCOR 8b、-NR 8aCONR 8bR 8c、-NR 8aCO 2R 8b、-NR 8aSONR 8bR 8c、-NR 8aSO 2NR 8bR 8c、或-NR 8aSO 2R 8b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8d取代；
R 8a、R 8b、和R 8c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8e取代；
R 8d和R 8e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f、-SO 2R 8f、-SO 2NR 8fR 8g、-COR 8f、-CO 2R 8f、-CONR 8fR 8g、-C(＝NR 8f)NR 8gR 8h、-NR 8fR 8g、-NR 8fCOR 8g、-NR 8fCONR 8gR 8h、-NR 8fCO 2R 8f、-NR 8fSONR 8fR 8g、-NR 8fSO 2NR 8gR 8h、或-NR 8fSO 2R 8g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 8i、-NR 8iR 8j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R 8f、R 8g、R 8h、R 8i、和R 8j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
q是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论。
实施方案4：根据实施方案1的化合物，所述的L1选自单键、-O-、-O-C 1-8亚烷基-、-NR L1-；R L1选自氢、-C 1-8烷基。
实施方案5：根据实施方案1-4中任一项所述的的化合物，所述的L1选自单键。
实施方案6：根据实施方案5的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000232
是
Figure PCTCN2023070906-appb-000233
实施方案7：根据实施方案1-4中任一项所述的的化合物，所述的L1选自-O-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000234
-NH-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000235
实施方案8：根据实施方案1-7中任一项的化合物，所述的CyC环选自氮杂环烷基、含氮杂环烷基、含氧杂环烷基、含氧稠合杂环烷基、含氧桥接杂环烷基或含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代；
实施方案9：根据实施方案8的化合物，所述的CyC环选自4-10元含氮杂环烷基、4-10元含氧杂环烷基、6-10元含氧稠合杂环烷基、6-10元含氧桥接杂环烷基或6-10元含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代。
[根据细则91更正 05.05.2023]
实施方案10：根据实施方案8-9中任一项的化合物，所述的CyC环选自
Figure WO-DOC-FIGURE-519
实施方案11：根据实施方案8-9中任一项的化合物，所述的R 8选自氢、卤素、羟基、氧代基、-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基任选地被至少一个取代基R 8d取代；
R 8d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f；
R 8f独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
所述的q是0、1或2，前提是满足化合价理论。
实施方案12：根据实施方案11的化合物，所述的R 8选自羟基、氧代基、卤素，优选氟、氯、溴，更优选氟。
实施方案13：根据实施方案11的化合物，所述的R 8选自-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，更优选甲基、乙基。
实施方案14：根据实施方案11的化合物，所述的R 8选自被至少一个取代基R 8d取代的-C 1-8烷基，
R 8d独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f，其中R 8f独立地是氢、-C 1-8烷基；所述的R 8d优选羟基。
实施方案15：根据实施方案14的化合物，所述的R 8选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000237
实施方案16：根据实施方案11-15中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000238
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000239
实施方案17：根据实施方案1-16中任一项的化合物，所述的L1选自单键时，
Figure PCTCN2023070906-appb-000240
是
Figure PCTCN2023070906-appb-000241
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000242
实施方案18：据实施方案1-16中任一项的化合物，所述的L1不是单键，如选自-O-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000243
-NH-、
Figure PCTCN2023070906-appb-000244
时，
Figure PCTCN2023070906-appb-000245
选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000246
Figure PCTCN2023070906-appb-000247
实施方案19：根据实施方案1-18中任一项的化合物，所述的
Figure PCTCN2023070906-appb-000248
基团选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000249
在第八方面中，本发明公开式(AI-c)化合物。第八方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(AI-c)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000250
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
所述的CyD选自5元芳杂环，所述的芳杂环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000251
实施方案3：根据实施方案1或2的化合物，所述的化合物是通式(AI-c-I)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000252
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
L 1、CyC、R 8、q如第七方面的实施方案3-19中定义的。
在第九方面中，本发明公开式(AI-d)化合物。第九方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(AI-d)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000253
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
所述的CyD选自C 8-12杂环基，所述的杂环基包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，所述的CyD选自
Figure PCTCN2023070906-appb-000254
实施方案3：根据实施方案1-2中任一项的化合物，所述的Y是氢。
在第十方面中，本发明公开式(AI-e)化合物。第十方面包括以下实施方案：
实施方案1：一种通式(AI-e)所述的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000255
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
CyD如第二方面中所定义的；
L 1、CyC、R 8、q如第三方面中所定义的。
本发明提供上文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述化合物选自本文公开的例示化合物，如下表1所示：
Figure PCTCN2023070906-appb-000256
Figure PCTCN2023070906-appb-000257
Figure PCTCN2023070906-appb-000258
Figure PCTCN2023070906-appb-000259
Figure PCTCN2023070906-appb-000260
Figure PCTCN2023070906-appb-000261
Figure PCTCN2023070906-appb-000262
Figure PCTCN2023070906-appb-000263
Figure PCTCN2023070906-appb-000264
Figure PCTCN2023070906-appb-000265
Figure PCTCN2023070906-appb-000266
Figure PCTCN2023070906-appb-000267
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明的发明人已发现，CyB为杂环基并进一步为哌啶环时的化合物显示出优异的抑制HPK1激酶的酶活性。
本发明人进一步发现，
Figure PCTCN2023070906-appb-000268
中六元环为含氮杂环的化合物具有相对GLK更好的激酶选择性作用。
本发明人进一步发现，Y为含氧杂环的化合物具有较好的药代动力学特征。
本发明还要求保护本发明公开的任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、的药物组合物，可以任选含有一种或多种药用载体，制成药学上可接受的任一药物制剂。
本发明还要求保护本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药用载体。
本发明提供的如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，立体异构体，具有优秀的HPK1高选择性抑制活性，能够治疗和/或预防HPK1介导的疾病及相关疾病。
本发明提供一种抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向个体给予本文公开的化合物、 或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，包括式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(II-2)的化合物、式(III)的化合物、式(AI)、式(AI-a)、式(AI-b)、式(AI-b-I)、式(AI-c)、式(AI-c-I)、式(AI-d)、式(AI-e)或本文例示的特定化合物。
本发明提供的化合物，具有良好的HPK1抑制活性，其具有良好的理化性质和成药特性，在选择性方面具有较好的表现，具体表现在能够对HPK1有高选择性，而相对MAP4K2，MAP4K3(GLK)，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6有区别的选择性，比如选择性高5倍，10倍，15倍，20倍，25倍，30倍，35倍，40倍，45倍，50倍或100倍及以上，或相对MAP4K3具有高选择性，比如选择性高10倍，15倍，20倍，25倍，30倍，35倍，40倍，45倍，50倍或100倍及以上，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK1介导的疾病方面有较好的应用潜力，本文中所述的化合物的选择性，如HPK1相对GLK的选择性，是以化合物的GLK的酶抑制活性IC 50值除以化合物的HPK1的酶抑制活性IC 50值的比值来衡量的，比值越高说明该化合物的HPK1相对GLK的选择性越好。
本发明还要求保护一种治疗患有可通过HPK1调节的疾病的患者的方法，包括给予对象有效量的本发明公开的化合物(如符合式式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(II-2)的化合物、式(III)、式(AI)、式(AI-a)、式(AI-b)、式(AI-b-I)、式(AI-c)、式(AI-c-I)、式(AI-d)、式(AI-e)的化合物或本文例示的特定化合物)的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明还要求保护一种在需要HPK1活性抑制的患者中抑制HPK1活性的方法，包括给予患者有效量的本发明公开的化合物(如符合式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(II-2)的化合物、式(III)的化合物、式(AI)、式(AI-a)、式(AI-b)、式(AI-b-I)、式(AI-c)、式(AI-c-I)、式(AI-d)、式(AI-e)或本文例示的特定化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明还要求保护本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物中的应用。HPK1在T细胞介导的信号通路中中具有负反馈调节作用，因此可将HPK1的抑制剂作为免疫抗肿瘤药物应用到癌症或非癌性增殖性疾病的治疗中，其中所述的疾病包括但不限于，肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予患者有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，和有效量的第二抗癌治疗(例如，化疗剂、靶向治疗剂、放射或手术)。
本发明还要求保护一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予对象有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，和有效量的免疫调节剂如检验点(checkpoint)抑制剂(例如，抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如，IDO1、IDO2或TDO2抑制剂)。
本发明进一步要求保护HPK1抑制剂(例如，本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体)组合PD-1抑制剂，如纳武单抗(nivolumab)、帕母单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736，用于制备治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病的药物中的应用，其中所述的疾病包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
定义
本发明所表述的化合物，是依据化学结构式命名的，如果表示同一化合物时化合物的命 名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本发明中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
如本文(包括所附方面)所用，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“所述”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”并且可与其互换使用。
术语“烷基”是指选自包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至3个)碳原子的直链和支链饱和烃基中的烃基。包含1至6碳原子的烷基的例子(即，C 1-6烷基)包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(诸如氟、氯、溴和碘)替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C 1-8烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-3烷基，但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CHCl 2、CF 3等。
术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。烯基(例如，C 2-6烯基)的例子包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。炔基(例如，C 2-6炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的如上所定义的烷基。烷基氧基(例如，C 1-6烷基氧基或C 1-3烷基氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指进一步被如上所定义的烷氧基取代的如上所定义的烷基。烷氧基-烷基-(例如，C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-)的例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基中的烃基，所述饱和环状烃基包括单环和多环(例如，双环和三环)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
例如，环烷基可以包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。具体地，饱和单环环烷基(例如，C 3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。更具体地，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C 3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，所述环原子排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系中的稠合双环，或排列为选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷中的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系中的双环的环(诸如
Figure PCTCN2023070906-appb-000269
)的那些，其中波浪线指示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。术语“7至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”是指含有碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。术语“4至10元稠合环烷基”是指含有4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。
例子包括但不限于双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘，以及苯并3至8元环烷基、苯并C 4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四唑基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案是8至9元稠合环，所述稠合环是指在以上例子中含有8至9个环原子的环状结构。
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。术语“7至10元桥接环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。
术语“环烯基”是指3至10个碳原子的非芳香族环状烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个双键并且优选1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基(1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基)或环己烯基(1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基)，优选环己烯基。
术语“环炔基”是指5至10个碳原子的非芳香族环烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个三键。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
-5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
-双环环系，诸如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
-三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C 5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
-5、6或7元芳香族单环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，在一些实施方案中1至2个杂原子，所述杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
-7元至12元双环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
-11至14元三环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。如本文所用的术语“C-连接的杂芳基”意指杂芳基通过来自杂芳基环的C-原子的键与核心分子连接。
术语“芳香族杂环的环”和“杂芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有1或2或3个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员。在一些实施方案中，单 环或双环芳香族杂环的环是8至10元杂芳基环，其是双环的并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子环成员。
杂芳基或者单环或双环芳香族杂环的环的例子包括但不限于
Figure PCTCN2023070906-appb-000270
其中波浪线指示附接点。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员并且其余的环成员是碳的非芳香族杂环基，包括单环的环、稠合环、桥接环和螺环，即，含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。本文所用术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO 2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员是选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4至10元杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：
Figure PCTCN2023070906-appb-000271
其中波浪线指示附接点。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。螺杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基是6至14元的，并且更优选7至12元的。根据共用螺原子的数量，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：
Figure PCTCN2023070906-appb-000272
其中波浪线指示附接点。
术语“稠合杂环基团”是指其中体系中的每个环与另一个环共用相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多环杂环基团，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基是6至14元的，优选7至12元的并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性例子包括但不限于以下基团：
Figure PCTCN2023070906-appb-000273
Figure PCTCN2023070906-appb-000274
其中波浪线指示附接点。
术语“桥接杂环基”是指其中体系中每两个环共用两个不相连的原子的5至14元多环杂环烷基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。桥接杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥接杂环基是6至14元的，并且更优选6至10元的。根据成员环的数量，桥接杂环基分为双环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选地是指双环、三环或四环桥接杂环基，并且更优选双环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：
Figure PCTCN2023070906-appb-000275
其中波浪线指示附接点。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
如本文公开的化合物
Figure PCTCN2023070906-appb-000276
化合物C008-1和化合物C008-2之间互为对映异构体，*表示手性中心，C008-1中手性中心是R构型或S构型，C008-2是C008-1的对应异构体，手性中心是S构型或R构型。
如本文所用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的任何其他一种或多种立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他一种或多种立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指发现两个取代基均在碳上的2个取代基位置的上侧，而反式意指它们在相对侧。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐，可以是酸加成盐或碱加成盐。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当所述化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时所述量足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“障碍”互换。
在整个说明书和随后的方面中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和变型诸如“包含”(“comprises”和“comprising”)旨在指明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当本文所用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的方面中，术语“C n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。例子包括C 1-8、C 1-6等。
结构式中的波浪线
Figure PCTCN2023070906-appb-000277
指示附接点，结构式中的星号*指示手性中心。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
附图说明：
图1显示在治疗开始后0、2、4、6、8、10和12天后，用载剂(Vehicle)、PDL1 10mg/kg、参考化合物B 60mg/kg、参考化合物B 100mg/kg、参考化合物B+PD-L1 60mg/kg、参考化合物B+PD-L1 100mg/kg治疗的动物肿瘤体积随时间的变化。
图2显示在治疗开始后0、2、4、6、8、10和12天后，用载剂、PDL1 10mg/kg、C161-1 60mg/kg、C161-1 100mg/kg、C161-1+PDL1 60+10mg/kg、C161-1+PDL1 100+10mg/kg治疗的动物肿瘤体积随时间的变化。
图3显示在治疗开始后0、2、4、6、8、10和12天后，用载剂、PDL1 10mg/kg、C161-2 60mg/kg、C161-2 100mg/kg、C161-2+PDL1 60+10mg/kg、C161-2+PDL1 100+10mg/kg治疗的动物肿瘤体积随时间的变化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
本发明的 1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
本发明的质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)。
使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，上海毕得医药科技有限公司和上海韶远试剂有限公司等处购买。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
T 3P：三丙基磷酸酐。
DPPA：叠氮磷酸二苯酯。
DIEA：N,N-二异丙基乙胺。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
参考化合物A是公开号WO2019238067A1专利的化合物，按其专利方法制备，
Figure PCTCN2023070906-appb-000278
参考化合物B是公开号WO2016205942A1专利的化合物，按其专利方法制备，
Figure PCTCN2023070906-appb-000279
实验1：体外活性实验：
1.本发明化合物的HPK1酶抑制活性
实验条件示例
制备1x激酶反应缓冲液:
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25x) 240μL 40mM
MgCl 2 1M(50x) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75x) 80μL 0.10％
DTT 1M(500x) 3μL 0.5mM
ddH 2O   5557μL  
2x激酶配制
Figure PCTCN2023070906-appb-000280
4x底物混合物配制
Figure PCTCN2023070906-appb-000281
化合物HPK1激酶活性检测：
1.在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍稀释，化合物起始浓度为1 000nM。
2.将化合物50倍稀释到1x激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.用1x的酶反应缓冲液配制准备2x激酶。
4.向反应板中每孔加入2μl激酶(步骤3中配制)。
5.向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
6.用1x的酶反应缓冲液配制4x ATP混合液，向反应板中加入1μl 4x ATP混合液。
7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。
8.转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
9.转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
10.使用酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。
数据处理
计算每孔的抑制率，抑制率计算公式如下：
Figure PCTCN2023070906-appb-000282
Figure PCTCN2023070906-appb-000283
是所有阳性对照孔的RLU读值的平均值，
Figure PCTCN2023070906-appb-000284
是所有阴性对照孔DMSO孔的RLU读值的平均值。
计算IC 50并绘制化合物的抑制曲线：
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：用Graphpad7.0软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*Hill Slope))
X:化合物浓度log值；Y:抑制率(％inhibition)。
2.本发明化合物的GLK酶抑制活性
实验条件示例
2x激酶配制
Figure PCTCN2023070906-appb-000285
Figure PCTCN2023070906-appb-000286
4x底物混合物配制
Figure PCTCN2023070906-appb-000287
化合物激酶活性检测：
1.在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍稀释，化合物起始浓度为10000nM。
2.将化合物50倍稀释到1x激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.用1x的酶反应缓冲液配制准备2x激酶。
4.向反应板中每孔加入2μl激酶(步骤3中配制)。
5.向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
6.用1x的酶反应缓冲液配制4x ATP&MBP混合液，向反应板中加入1μl 4x ATP&MBP混合液。
7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。
8.转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
9.转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
10.使用酶标仪读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
数据处理方法同上。
3.实验结果
本发明化合物对HPK1酶/GLK酶的抑制活性和选择性：
Figure PCTCN2023070906-appb-000288
Figure PCTCN2023070906-appb-000289
Figure PCTCN2023070906-appb-000290
Figure PCTCN2023070906-appb-000291
本发明化合物具有优异的抑制HPK1激酶的酶活性，相应的化合物的IC 50值在50nm以下，或者30nm以下，甚至10nm以下。
本发明化合物对GLK激酶具有较好的酶活选择性，其HPK1相对GLK的选择性达到了10倍，15倍，20倍，30倍，甚至50倍以上，更进一步在100倍以上，150倍以上，200倍以上。
实验2：Jurkat IL2 EC 50结果
1.1分析平板微孔的抗体孵育
1)在无菌PBS中制备5μg/mL抗hCD3溶液。
2)将100μL抗体溶液加入到96孔分析板的每个孔中。在对照非激活孔，添加100μL
无菌PBS。
3)将分析平板保持在4℃下过夜。
4)去除抗体并用PBS洗涤两次。
1.2细胞悬液制备
1)收集细胞悬液至15ml锥形管中。以1200rpm的转速离心5分钟。
2)丢弃上清液，用1mL培养基重新悬浮细胞，然后轻轻上下移液，以分离细胞团。
3)在100μL的适当生长培养基中以每孔2×10 5个细胞的密度接种细胞。
1.3化合物和激活剂处理
1)对于所有试验化合物，最终试验浓度为：10000、3333、1111、370.4、123.5、41.2、
13.7、4.57nM。
2)激活剂浓度：抗hCD28：5μg/mL。
3)细胞在37℃、5％CO 2培养箱中培养24小时。
1.4人IL-2 ELISA检测
本发明化合物的Jurkat IL2 EC 50值
序号 Jurkat IL2 EC 50(nM)
C001 95.56
C003 68.97
C004 12.66
C005 48.78
C006 9.29
C022 202.7
C059 20.56
参考化合物A 402.10
本发明化合物具有较好的Jurkat IL2细胞活性，本发明化合物的EC 50值在300nm以下，或者100nm以下，50nm以下，甚至30nm以下。
实验3：PBMC IL2 EC 50结果
本实验采用R&D公司的
Figure PCTCN2023070906-appb-000292
ELISA Human IL-2试剂盒，通过ELISA方法测定细胞释放的IL-2含量。按照下面所示的实验步骤来测定本发明化合物对人PBMC细胞IL-2释放的影响。
实验方法
1.1细胞复苏
a)准备PBMC培养基，RPMI1640+10％灭活血清+1％PS。
b)37℃水浴锅复苏冻存的细胞。
c)15mL离心管中加入9mL提前预热的培养基，把细胞转移至离心管中。
d)离心，1mL培养基重悬。
e)75cm 2培养瓶中加入17mL培养基，加入细胞悬液，放置于37℃，5％CO 2培养箱中培养。
1.2 96孔板抗体包被
a)PBS稀释anti-hCD3，终浓度为5μg/mL。
b)每孔加100μL anti-hCD3，对照孔加100μLPBS。
c)96孔板4℃过夜。
d)用移液枪转移96孔板中anti-hCD3，用PBS洗两遍。
1.3细胞铺板
e)用15mL离心管收取细胞，离心。
f)用相应的培养基重悬，计数，配制成铺板密度为10w/孔的细胞悬液。
g)将细胞悬液加入96孔板，每孔100μL。
1.4化合物和刺激剂制备
1.4.1化合物工作储液准备
a)化合物用DMSO从10mM开始3倍稀释8个浓度。
b)High control(HC)是PBMC加刺激剂和DMSO，Low control(LC)只为细胞悬液。
1.4.2刺激剂工作储液准备
用培养基稀释anti-hCD28。
1.4.3化合物和刺激剂处理
a)细胞中加入化合物和刺激剂，使DMSO终浓度为0.1％。
b)参考化合物B在PBMC细胞中的终浓度为：10000，3333，1111，370.4，123.5，41.2，13.7，1.6，0nM。
c)anti-hCD28终浓度为5μg/mL。
d)细胞放在37℃，5％CO 2培养箱中24小时。
1.5 Human IL-2 ELISA检测
a)96孔板离心5min，1500rpm。从96孔板中吸取150μL上清，样品稀释4倍。
b)使用前，将所用试剂室温平衡，充分混匀，避免产生泡沫。
c)根据实验孔(空白和标准品)数量，确定所需的板条数目。
d)加样：每孔加入100μL稀释后的标准品和检测样品，盖上封板膜，室温孵育2小时。
e)洗板：扣去孔内液体，300μL/well加入1×Wash Buffer；停留1分钟后弃去孔内液体。重复5次，每一次在滤纸上扣干。
f)加检测抗体：每孔加入200μL的Human IL-2 Conjugate。盖上封板膜，室温孵育2小时。g)洗板：重复步骤e。
h)显色：每孔加入200μL的Substrate Solution，室温避光温育30分钟之间。
i)终止反应：迅速加入50μL的Stop solution终止反应。
j)读板：终止后30分钟内，用检测波长(measurement wavelength)450nm读值。
1.6数据分析
用GraphPad Prism 8 software计算EC 50(半数抑制浓度)。
1.7结果
本发明化合物的PBMC IL2 EC 50值
序号 PBMC IL2 EC 50值(nM)
C003 103.4
C005 47.63
C033 44
C059 20.56
C087 56.87
C089 19.21
C123 38.75
C142 103.8
C149 100.5
C152 96.81
C153 88.89
C154 47.46
C156 50.52
C157 98
C158 96.42
C160 79.91
C161-1 38.98
C161-2 43.72
C162 52.44
本发明化合物具有较好的PBMC IL2细胞活性，本发明化合物的EC 50值在300nm以下，或者100nm以下，50nm以下，甚至30nm以下。
实验4：肝微粒体实验
1.1实验步骤
1)将来源不同种属的肝微粒体和供试品或对照化合物混合在96孔板中。
2)除T0和NCF外，于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。
3)T0样品先加入终止液后再添加NADPH。
4)NCF每个样品孔内添加缓冲液以启动反应；到达设定孵育时间后，取出样品，立即与含内标(IS)的冷终止液混合。
5)孵育板在预孵育结束后，每个样品孔内添加辅因子以启动反应，反应条件为37℃，孵育不同时间(时间点≥5)，到达设定孵育时间后，取出样品，立即与含内标(IS)的冷终止液混合。
6)将终止后的所有反应板摇匀，并在4℃，离心。将上清液稀释一定比例后进行LC-MS/MS分析。
7)通过Excel计算半衰期和内在清除率等体外代谢参数。
1.2肝微粒体数据
化合物 人t 1/2/min 狗t 1/2/min 小鼠t 1/2/min
C059 64.18 32.63 66.86
C033 85.51 41.95 63.02
C149 199.84 39.09 88.13
C152 90.23 100.62 144.06
C162 73.69 43.33 69.70
C157 66.97 39.35 87.52
C158 57.77 77.14 117.66
C160 300.79 35.30 143.78
C161-1 >300 70.44 613.09
C161-2 582 180.27 >300
C154 722 21.6 80.70
C163 74.31 40.14 142.74
C165 647.61 40.49 122.62
C164 99.22 25.30 35.84
C166 79.72 77.59 45.27
C153 78.01 55.66 92.79
C172 263.31 21.59 85.71
C173 96.38 31.36 62.68
C174 190.38 >300 164.23
C175 200.41 >300 >300
本发明在肝微粒体实验中体现出化合物稳定性好，特别是在人肝微粒体中t1/2大于50分钟，大于60分钟，甚至大于100分钟。
实验5：小鼠体内PK研究
1.1实验条件
以雄性C57小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
1.2实验操作：
1.试验动物(balb/c小鼠)适应性饲养3天，随机分组，并于给药前禁食过夜。
2.称取适量化合物，采用适当的溶剂将化合物溶解，得到目标浓度的给药溶液。试验前留取部分制剂溶液进行含量测定，确定实际给药制剂含量。
3.根据分组和试验设计对试验动物按预设剂量进行给药，给药方式为灌胃和静脉注射。
4.完成给药的时间计为0min，之后按照预设的时间点进行血样采集，采血方式通常为眼眶静脉丛采血或尾尖采血，采集的全血置于预含抗凝剂的采血管中，批量于离心机3000g离心，分离取上清血浆于新的EP管中，置于-20℃保存。
5.所有血样完成采集后，送至生物分析实验室，有分析人员采用空白血浆配制标准曲线和质控，并将冻存的待测血浆样品化冻。
6.分析人员按照预先开发好的方法和样本处理步骤，处理标准曲线，质控及待测样本。通常采用蛋白沉淀法处理样本。完成分析批的样品前处理后，使用LCMS进行样本分析，获得待测样本的血浆药物浓度。
1.3数据处理.：采用药动学计算软件WinNonlin计算药动学参数。
1.4实验结果:本发明化合物PK测试结果
Figure PCTCN2023070906-appb-000293
Figure PCTCN2023070906-appb-000294
根据上表所示，本发明化合物AUC 0-t值较高，表现较高的口服暴露量，较大的分布容积，并且化合物的F％值在10％以上，50％以上，且部分化合物达到80％，甚至90％以上，表现出较好的生物利用度，具有良好的药代动力学特性。
实验6：CT26模型体内药效研究
1、受试化合物C161-1、C16-2及参考化合物B用DMSO：Crel：盐水溶液(saline)＝10:10:80(v/v/v)溶解备用，PD-L1抗体购自Bxcell公司，稀释成1mg/mL，现配现用。
2、Balb/C小鼠(购自浙江维通利华实验动物技术有限公司)，120只(接种后从中挑选出84只动物入组，其余动物淘汰)，雌性，6周龄。动物到达后在实验环境饲养3-7天后方能开始实验。动物在动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼5只)。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。
饲养环境及光照情况如下：
温度：20～26℃；湿度：40～70％；光照周期：12小时光照，12小时无光照(上午8点开灯～下午8点关灯)。
3、实验步骤
3.1细胞培养
CT-26细胞贴壁培养，培养条件为培养基中添加10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，37℃，5％CO 2。一周常规传代2次。当细胞维持在指数增长期时，收取细胞，计数，接种，细胞代次在15代之内。
3.2细胞接种
在每只小鼠右侧颈背部皮下接种5×10 5个CT-26细胞，接种体积为0.1ml。肿瘤平均体积达到约80-90mm 3时，根据瘤体积并参考体重随机分组并开始给药。
3.3分组及给药
给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积、体重随机分组。空白组，受试小分子化合物QD po给药，PD-L1Q3D IP给药。
表2 动物实验分组和给药方案
Figure PCTCN2023070906-appb-000295
Figure PCTCN2023070906-appb-000296
3.4实验终点样品收集
实验终点，小鼠眼眶采血后脱颈椎实施安乐死，用75％酒精消毒皮肤，剪开皮肤剥离肿瘤，称重并拍照，称重后记录。
3.5实验指标
接种一周后每天测量一次肿瘤直径直至给药期，给药期一周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果如图1-3所示。结果显示，C161-1、C161-2单独给药组和联合给药组均能显著抑制肿瘤生长，且联合给药组疗效显著优于单独给药组和PDL1组，表明具有协同效果。C161-1+PDL1 60mpk联合给药组相比参考化合物B+PD-L1 100mpk联合给药组具有更优的疗效，表明在联合治疗的情况中C161-1具有更低剂量的优势。
参考化合物B为化合物CF1402411，结构如下：
Figure PCTCN2023070906-appb-000297
制备实施例
中间体合成
1.制备中间体Int 1
Figure PCTCN2023070906-appb-000298
步骤1
将Int 1a(20g，86.96mmol)、2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(35mL，70mmol)溶解于二氯乙烷(200mL)中，降温至0℃，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(28g，211.94mmol)。加料完毕，恢复至室温，在氩气保护下搅拌过夜。TLC监测反应，原料消失。用NaOH溶液调节反应液pH到8，经纯化得Int 1b。
LCMS(ESI)m/z:259.1[M+H] +.
步骤2
在氩气保护下，将化合物Int 1b(1g，3.9mmol)、Int 1c(819mg，3.9mmol)、Pd(dppf)Cl 2 (285mg，0.39mmol)、碳酸钾(1.6g，11.7mmol)溶解于二氧六环(80mL)和水(16mL)中，90℃搅拌过夜。提取并浓缩混合物，浓缩所得残余物经纯化得Int 1d。
LCMS(ESI)m/z:263.1[M+H] +.
步骤3
将Int 1d(2g，7.6mmol)、10％Pd/C(700mg)在室温下溶解于甲醇(50mL)中，氢气氛围下搅拌过夜。过滤并浓缩滤液，得Int 1e。
LCMS(ESI)m/z:235.1[M+H] +.
步骤4
将化合物Int 1e(1g，4.2mmol)溶解于甲醇(10mL)中。然后在0℃搅拌下缓慢添加35％盐酸(864mg，8.4mmol)和水(1/1，v/v)的混合溶液，直到反应液呈绿色。然后缓慢滴加亚硝酸钠(376mg，4.2mmol)水溶液，用时不少于30min。最后，将四羟基二硼(980mg，10.9mmol)的甲醇溶液缓慢滴加到反应溶液中，用时不少于3h。将反应液冻干，所得残余物经纯化，得Int 1。
LCMS(ESI)m/z:264.1[M+H] +.
2.制备中间体Int 2
Figure PCTCN2023070906-appb-000299
步骤1
将化合物Int 2a(5g，15.4mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，在0℃加入60％分散于矿物油中的NaH(900mg，23.1mmol)，在氩气保护下0℃搅拌0.5h，然后在冰浴下加入苯磺酰氯(4g，23.1mmol)，升至室温搅拌3h。反应完成后加入氯化铵饱和溶液淬灭，经纯化得Int 2b。
LCMS(ESI)m/z:463.8[M+H] +.
步骤2
将Int 2b(2.0g，4.3mmol)和Int 2c(1.95g，5.17mmol)溶解在二氧六环(44mL)和水(15mL)中，再加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(630mg，0.86mmol)和碳酸钾(1.19g，8.61mmol)。混合液在氮气保护下80℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加二氯甲烷稀释，再加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相经纯化得Int 2d。
LCMS(ESI)m/z:587.1[M+H] +.
步骤3
将Int 2d(3.5g，5.95mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2h。反应结束后直接旋干用乙醚洗涤得Int 2e。
LCMS(ESI)m/z:487.0[M+H] +.
步骤4
将Int 2e(1.75g，3.34mmol)溶解在乙腈(70mL)和二氧六烷(18mL)的混合溶剂中，再依次加入乙醛(1.32mL，6.68mmol)和HOAc(0.19mL，3.34mmol)，反应液在室温下搅拌1h，然后在室温下加入NaBH 3CN(735mg，11.69mmol)。混合物继续在室温下搅拌12h。反应结束后用浓氨水调节混合物的pH为14。二氯甲烷萃取，合并有机相经纯化得Int 2。
LCMS(ESI)m/z:515.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(d,J＝13.0Hz,2H),8.39(s,1H),8.13-8.07(m,3H),7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),4.23(dt,J＝15.2,5.5Hz,1H),2.97(d,J＝10.9Hz,2H),2.40-2.33(m,2H),2.08-1.95(m,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
3.制备中间体Int 3
Figure PCTCN2023070906-appb-000300
步骤1
将Int 3a(5g，15.5mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，在0℃加入60％分散于矿物油中的NaH(928mg，23.2mmol)，在氩气保护下0℃搅拌0.5h，然后在冰浴下加入苯磺酰氯(4.1g，23.2mmol)，升至室温搅拌3h。反应完成后加入饱和氯化铵溶液淬灭经纯化得Int3b。
LCMS(ESI)m/z:462.8[M+H] +.
步骤2
将Int 3b(2.0g，4.33mmol)和Int 3c(1.96g，5.19mmol)溶解在二氧六环(44mL)和水(15mL)中，再加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(634mg，0.86mmol)和碳酸钾(1.19g，8.66mmol)。混合液在氮气保护下80℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加二氯甲烷稀释，再加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经纯化得Int 3d。
LCMS(ESI)m/z:588.0[M+H] +.
步骤3
将Int 3d(3.9g，6.64mmol)溶解于4mol/L盐酸/二氧六环溶液(30mL)中，反应液在室温下搅拌2h。反应结束后直接将溶剂旋干得到粗品，精制得Int 3e。
LCMS(ESI)m/z:487.9[M+H] +.
步骤4
将Int 3e(3.45g，6.62mmol)溶解在乙腈(140mL)和二氧六环(36mL)的混合溶剂中，再依次加入乙醛(2.67mL，13.3mmol)和醋酸(0.38mL，6.69mmol)，反应液在室温下搅拌1h，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(1.47g，23.4mmol)。混合物继续在室温下搅拌12h。反应结束后用氨水调节混合物的pH至14。二氯甲烷萃取，合并有机相，经纯化得Int 3。
LCMS(ESI)m/z:516.0[M+H] +.
4.制备中间体Int 4
Figure PCTCN2023070906-appb-000301
步骤1
将Int 4a(5.0g，25.0mmol)、Int 1c(5.8g，27.5mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.8g，2.5mmol)、无水碳酸钾(10.4g，75.0mmol)溶解于二氧六环(70mL)和水(14mL)中，在氩气保护下100℃过夜。将混合物浓缩以得到残余物，其经纯化得Int 4b。
LCMS(ESI)m/z:206.1[M+H] +.
步骤2
将Int 4b(4.5g，22.0mmol)和PtO 2(2g)在室温下添加到100mL HOAc中。反应混合物在60℃常压下氢化过夜。然后再加入1g的PtO 2在60℃常压下氢化24h。通过硅藻土垫过滤混合物，并将滤液浓缩，得Int 4c。
LCMS(ESI)m/z:207.1[M+H] +.
步骤3
将Int 4c(4g，19.3mmol)、TBAB(6.8g，21.3mmol)和t-Butyl-hitrite(1.0g，9.7mmol)在25℃下溶解在二溴甲烷(60mL)中，并搅拌2h。提取混合物以获得有机相，经纯化得到Int 4d。
LCMS(ESI)m/z:272.1[M+H] +.
步骤4
将Int 4d(700mg，2.6mmol)、氯化锂(662mg，15.6mmol)、三环己基磷(73mg，0.3mmol)、Pd 2(dba) 3(119mg，0.1mmol)在氩气保护室温下溶解于二氧六环(20mL)中，然后再添加六正丁基二锡(815mg，0.06mmol)，100℃下搅拌4h。LCMS监测反应。提取混合物以获得有机相，经纯化得Int 4。
LCMS(ESI)m/z:482.2[M+H] +.
5.制备中间体Int 5
Figure PCTCN2023070906-appb-000302
步骤1
将吗啡啉(1.7g，20mmol),Int 5a(5g，20mmol),Pd 2(dba) 3(366mg，0.4mmol)，xantphos(693mg，1.2mmol)，叔丁醇钠(2.8g，30mmol)溶解于甲苯(50mL)中，温度为100℃，在氩气保护下反应16h。提取并浓缩混合物，浓缩残余物，经纯化得Int 5b。
LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H] +.
步骤2
Int 5b(500mg，1.94mmol)、联硼酸频那醇酯(1.4g，5.82mmol)、Pd(dppf)Cl 2(141mg，0.194mmol)、醋酸钾(803.16mg，5.82mmol)溶解于二氧六环(50mL)中，温度为100℃，在氩气保护下反应16h。TLC监测反应结束后用EA(50mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得品Int 5(。
LCMS(ESI)m/z:304.8[M+H] +.
6.制备中间体Int 6
Figure PCTCN2023070906-appb-000303
步骤1
将Int 6a(2g，11.5mmol)、Int 6b(3.56g，23.1mmol)、磷酸钾(7.36g，34.6mmol)和Pd(dppf)Cl 2(845mg，1.15mmol)添加到在四氢呋喃(18mL)/水(6mL)中，反应液置换氮气三次然后在100℃下过夜。反应结束后经纯化得到Int 6c。
LCMS(ESI)m/z:121.2[M+H] +.
步骤2
将Int 6c(200mg，1.66mmol)溶解在甲醇(10mL)中，向反应液中添加氨水(0.2mL,25％solution)和Pd/C(20mg，10％Pd)。将反应液用氢气置换三次，然后在20℃下搅拌30min。反应结束后过滤浓缩，得到Int 6d。
LCMS(ESI)m/z:123.2[M+H] +.
步骤3
将Int 6d(300mg，2.45mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后添加NBS(437mg，2.45mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟。反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到粗产品。粗产品经纯化得Int 6e。
LCMS(ESI)m/z:203.0[M+H] +.
步骤4
将Int 6e(170mg，0.84mmol)、硼酸酯(266mg，1.26mmol)、Pd(dppf)Cl 2(124mg，0.16mmol)、碳酸钾(233mg，1.69mmol)溶解在二氧六环(9mL)和水(3mL)中。混合液在氮气保护下90℃搅拌2h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经纯化得到Int 6f。
LCMS(ESI)m/z：205.1[M+H] +.
步骤5
将Int 6f(500mg，2.44mmol)溶解在醋酸(50mL)中，向反应液中加PtO 2(150mg)。将反应液用氢气置换三次，然后在60℃下搅拌12h。反应结束后将反应液过滤和浓缩，得到粗产品Int 6g。
LCMS(ESI)m/z:207.1[M+H] +.
步骤6
将Int 6g(500mg，2.42mmol)溶解在二溴甲烷(10mL)中。然后向反应液中添加四丁基溴化铵(3.12g，9.69mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.9mL，24.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应结束后二氯甲烷萃取，并用盐水洗涤合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤和浓缩以得到粗产品。粗品经纯化得Int 6h。
LCMS(ESI)m/z：270.0[M+H] +.
步骤7
将Int 6h(191mg,0.7mmol,1.0eq)溶解在二氧六环(10mL)中，然后将联硼酸酯(269mg,1.06mmol,1.5eq)和乙酸钾(208mg,2.12mmol,3.0eq)分别加入到溶液中。在氮气氛围下再加入PdCl 2(dppf)/DCM(103mg,0.14mmol)。反应在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤两次，干燥，并在真空下浓缩得粗产物Int 6。
LCMS(ESI)m/z：318.2[M+H] +.
7.制备中间体Int 7
Figure PCTCN2023070906-appb-000304
步骤1
将Int 7a(2.0g，8.66mmol)、吗啡啉(0.905g，10.39mmol)、Pd 2(dba) 3(796mg，0.87mmol)、无水碳酸铯(8.46g，25.98mmol)溶解于二氧六环(20mL)中，在氮气保护下110℃ 过夜。将混合物浓缩以得到残余物，经纯化得Int 7b。
LCMS(ESI)m/z:238.0[M+H] +.
步骤2
将Int 7b(700mg，2.95mmol)和826mg铁粉在室温下添加到氯化铵溶液(1578mg，29.5mmol)中。再加入无水乙醇(20mL)。100℃反应2小时。LCMS监测反应。将混合物经分离纯化得Int 7c。
LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H] +.
步骤3
将Int 7c(700mg，3.38mmol)、TBAB(4.3g，13.5mmol)和t-Butyl-hitrite(3.48g，33.8mmol)在25℃下溶解在二溴甲烷(40mL)中，并搅拌2h。提取混合物以获得有机相，经分离纯化得Int 7d。
LCMS(ESI)m/z:273.2[M+H] +.
步骤4
将Int 7d(320mg，1.18mmol)、氯化锂(298mg，7.1mmol)、三环己基磷(6.6mg，0.2mmol)、Pd 2(dba) 3(107mg，0.118mmol)在氩气保护室温下溶解于二氧六环(30mL)中，然后再添加六正丁基二锡(1.4mg，1.4mmol)100℃下搅拌4h。LCMS监测反应。提取混合物以获得有机相，经分离纯化得Int 7。
LCMS(ESI)m/z:483.4[M+H] +.
8.制备中间体Int 8
Figure PCTCN2023070906-appb-000305
步骤1
在氩气保护的环境下，将1mol/L的三乙基铝甲苯溶液(26.75mL，26.75mmol)加到剧烈搅拌的Int 8a(1g，5.35mmol)和Pd(PPh 3) 4(31mg，0.27mmol)的THF(20mL)溶液中。反应混合物在65℃下搅拌反应16个小时。将混合物冷却至室温并倒入饱和氯化铵溶液中。过滤所得悬浮液，用水冲洗固体。滤液和洗涤液用盐酸调节pH至7，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥并减压浓缩。经分离纯化得Int 8b。
LCMS m/z:137.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.19(s,1H),6.06(s,1H),5.64(s,2H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),2.09(s,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤2
将NBS(653mg，3.67mmol)缓慢加到Int 8b(500mg，3.67mmol)的MeCN(6mL)溶液中，该混合物在室温下搅拌2h。反应结束后，向反应混合物中加H 2O(20mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水Na 2SO 4)并减压浓缩。经分离纯化得Int 8c。
LCMS m/z:215.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.25(s,1H),5.90(s,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤3
将硼酸酯(215mg，1.02mmol)加到Int 8c(200mg，0.93mmol)和K 2CO 3(386mg， 2.79mmol)的二氧六环(10mL)和H 2O(2mL)的混合溶液中，然后在N 2下添加Pd(dppf)Cl 2(76mg，0.09mmol)，反应混合物在100℃下搅拌1小时。反应结束后，加H 2O(30mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水Na 2SO 4)并减压浓缩。经分离纯化得Int 8d。
LCMS m/z:219.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.11(s,1H),5.58(s,2H),5.49(s,1H),4.15(dd,J＝5.1,2.5Hz,2H),3.79(dd,J＝7.9,5.3Hz,2H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),2.05(d,J＝23.9Hz,5H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤4
将PtO 2(800mg)添加到Int 8d(1.8g，8.25mmol)的AcOH(200mL)溶液中，然后在将该混合物在60℃、H 2下搅拌16小时。反应结束后，在减压下过滤并浓缩滤液。经分离纯化得Int 8e。
LCMS m/z:221.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.08(s,1H),5.49(s,2H),3.95(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),3.40(dd,J＝11.4,9.9Hz,2H),3.01(ddd,J＝12.5,8.9,3.8Hz,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.02(ddd,J＝16.4,12.7,4.3Hz,2H),1.44(d,J＝11.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤5
将TBAB(1.46g，4.54mmol)加到Int 8e(250mg，1.13mmol)的二溴甲烷(5mL)溶液中。然后在0℃下缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(1.17g，11.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。加水(30mL)，用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。经分离纯化得Int 8f。
LCMS m/z:284.1[M+H] +.
步骤6
在室温下，将Int 8f(50mg，0.18mmol)、LiCl(45mg，1.06mmol)、PCy 3(5mg，0.02mmol)、Pd 2(dba) 3(8mg，0.01mmol)溶解于二氧六环(10mL)中。然后在N 2下滴加n-Bu 6Sn 2(122mg，0.21mmol)，反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入KF水溶液搅拌20分钟。然后用乙酸乙酯萃取混合物，盐水洗涤合并有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。经分离纯化得Int 8。
LCMS m/z:496.3[M+H] +.
9.制备中间体Int 9
Figure PCTCN2023070906-appb-000306
步骤1
将Int 9a(10g，53mmol)、硼酸酯(13g，63.6mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.87g，0.53mmol)、碳酸钾(22g，159mmol)溶解于二氧六环(80mL)和水(16mL)中，在氩气保护下，90℃过夜。提取并浓缩混合物，所得残余物经分离纯化得Int 9b。
LCMS(ESI)m/z:191.2[M+H] +.
步骤2
将Int 9b(1g，5.2mmol)、PtO 2(300mg)在室温下溶解于乙酸(40mL)中，升至60℃，在氢气下过夜。反应液过滤并干燥，减压浓缩得Int 9c。
LCMS(ESI)m/z:193.3[M+H] +.
步骤3
将Int 9c(800mg，4.14mmol)、TBAB(5.3g，16.5mmol)和t-Butyl-nitrite(4.2g，41.4mmol)在25℃下溶解在二溴甲烷(60mL)中，并搅拌2h。提取混合物以获得有机相，经分离纯化得Int 9d。
LCMS(ESI)m/z:258.0[M+H] +.
步骤4
将Int 9d(400mg，1.57mmol)、联硼酸频那醇酯(1.2g，4.68mmol)、Pd(dppf)Cl 2(114mg，0.156mmol)、碳酸钾(458.6mg，4.68mmol)溶于二氧六环，100℃反应。TLC监测反应结束后，减压蒸馏，所得残余物经分离纯化得Int 9。
LCMS(ESI)m/z:304.1[M+H] +.
10.制备中间体Int 10
Figure PCTCN2023070906-appb-000307
步骤1
室温下，将Int 1b(6.0g，23.2mmol)和呋喃-3-基硼酸(3.4g，27.9mmol)溶于二氧六环(125mL)和水(25mL)中，然后把碳酸钾(9.7g，69.7mmol)和Pd(dppf)Cl 2(1.9g，2.3mmol)加入进去，混合物在90℃氮气氛围下搅拌3小时。反应结束后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经分离纯化得Int 10a。
LCMS(ESI)m/z：247.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(s,1H),3.52(s,2H),2.20(s,6H).
步骤2
在室温下，将Int 10a(2.8g,11.3mmol)溶于乙酸(50mL)中，再加入钯碳(金属含量10％,含水61.24％,1.4g)。反应液在5M Pa，60℃氢气氛围下搅拌24小时。反应液过滤，滤液浓缩后粗品经经分离纯化得Int 10b。
LCMS(ESI)m/z：263.3[M+H] +.
步骤3
在室温下，将Int 10b(300mg，1.1mmol)溶于盐酸水溶液(4M，3.43mL)中，反应液在100℃下搅拌16小时。反应液用碳酸钾调pH至碱性，再用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经分离纯化得Int 10c。
LCMS(ESI)m/z：221.3[M+H] +.
步骤4
室温下，将Int 10c(140mg，0.63mmol)溶于甲醇(1.4mL)中，然后在0℃下加入6M HCl(0.32mL，1.9mmol)，反应液在0℃搅拌0.5小时。再把亚硝酸钠(66mg，0.95 mmol)在0℃下加入，反应液在0℃搅拌0.5小时。再把四羟基二硼(172mg，1.90mmol)在0℃下加入，反应液在0℃搅拌1小时，反应液在室温搅拌16小时。反应液用7M的氨甲醇调pH至碱性，然后浓缩，粗品用甲醇溶解，过滤，滤液浓缩后得Int 10。
LCMS(ESI)m/z：250.2[M+H] +.
11.制备中间体Int 11
Figure PCTCN2023070906-appb-000308
将Int 2e(2.8g,5.35mmol)溶解在乙腈(74mL)和二氧六环(29mL)的混合溶剂中，依次加入甲醛(0.87g,10.7mmol)和醋酸(0.31mL,5.35mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(1.18g,18.7mmol)。混合物继续在室温下搅拌12小时。反应结束后用氨水调节混合物的pH＝14。加入二氯甲烷萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产品，粗产品经分离纯化得Int 11。
LCMS(ESI)m/z:502.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.13(s,1H),8.09(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,2H),4.26(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),2.94(d,J＝9.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.20(d,J＝12.1Hz,2H),2.02(d,J＝4.6Hz,4H).
12.制备中间体Int 12
Figure PCTCN2023070906-appb-000309
步骤1
将Int 2c(15g,39.76mmol)加入MeCN溶液(100mL)，然后再依次添加盐酸-二氧六环溶液(4M,30mL,66.26mmol)，混合物在常温下搅拌反应过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩得到粗产物Int 12a，直接用于下一步。
LCMS m/z(ESI):278.2[M+H] +.
步骤2
在250mL圆底烧瓶中加入Int 12a(10.8g,38.96mmol)和DMF(100mL)，室温搅拌状态下，加入碘乙烷(3428.16μL,42.86mmol)和碳酸钾(16.16g,116.89mmol)，在60℃下反应过夜。LCMS监测反应结束。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取，合并有机相。旋蒸得到粗品。经分离纯化得Int 12b。
LCMS m/z(ESI):306.3[M+H] +.
步骤3
在100mL圆底烧瓶中，将Int 12c(4.00g,9.46mmol)，Int 12b(3.46g,11.35mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(8mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(0.69g,0.95mmol)和碳酸钾(2940.29mg,21.27mmol)。然后再升温到70℃反应3小时，得到黑色悬浊液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得Int 12d。
LCMS m/z(ESI):474.2[M+H] +.
步骤4:
在50mL圆底烧瓶中，将Int 12d(500mg,1.05mmol)，联硼酸频那醇酯(401.47mg,1.58 mmol)溶于二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(77.12mg,0.11mmol)和乙酸钾(310.31mg,3.16mmol)。然后再升温到100℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束，将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得Int 12。
LCMS m/z(ESI):440.25[M+H] +.
13.制备中间体Int 13
Figure PCTCN2023070906-appb-000310
步骤1
将Int 13a(5g，29mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后在冰浴下添加氢化钠(3.5g，87mmol)，将混合物在室温下搅拌，30分钟后加入2-溴乙基乙基醚(6.7g，29mmol)，搅拌4小时，LCMS监测反应完成。反应结束后将反应液倒入大量冰水中，过滤旋干得到Int 13b。
LCMS(ESI)m/z:245.1[M+H] +.
步骤2
将Int 13b(2g，8.3mmol)、乙基硼酸(0.73g，9.96mmol)、碳酸钾(3.42g，24.9mmol)溶解在甲苯(20mL)中，然后添加Pd(dppf)Cl 2(0.61g，0.83mmol)，将混合物在氮气保护下100℃搅拌1小时。反应结束后旋干得到粗产品。粗产品经分离纯化得Int 13c。
LCMS(ESI)m/z:193.1[M+H] +.
步骤3
将Int 13c(100mg，0.52mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后添加NBS(92mg，0.52mmol)，将混合物在室温下搅拌20分钟。反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到粗产品。粗产品经分离纯化得Int 13d。
LCMS(ESI)m/z:273.0[M+H] +.
步骤4
将Int 13d(1.17g，4.31mmol)、B 2Pin 2(1.64g，6.47mmol)、Pd(dppf)Cl 2(631mg，0.86mmol)、醋酸钾(1.27g，12.9mmol)溶解在二氧六环(15mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌12h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液得到粗品Int 13。
LCMS(ESI)m/z：237.2[M+H] +.
14.制备中间体Int 14
Figure PCTCN2023070906-appb-000311
步骤1
在100mL圆底烧瓶中加入Int 14a(2000mg,14.37mmo)和DCM(20mL)，室温搅拌状态下，滴加NBS(2813.67mg,15.81mmol)的DCM(20mL)溶液，反应2h，得到黑色溶液。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)监测反应结束。向反应液中加入100mL水和少量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。旋蒸得到粗品。经分离纯化得Int 14b。
LCMS m/z(ESI):217.9[M+H] +.
步骤2
在25mL圆底烧瓶中室温下，将Int 14b(490mg,2.25mmol)和1-溴-2-[(2-溴乙基)氧代]乙烷(1042.20mg,4.49mmol)溶于DMF(3mL)中，然后依次加入K 2CO 3(931.60mg,6.74mmol) 和KI(559.50mg,3.37mmol)。将反应体系升温至120℃反应12小时，得到红黑色悬浊液。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)监测反应结束，向反应液中加入20mL水和少量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。旋蒸得到粗品。经分离纯化得Int 14c。
LCMS m/z(ESI):287.9[M+H] +.
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将Int 14c(130mg,0.45mmol)，联硼酸频那醇酯(229.12mg,0.90mmol)溶于二氧六环(3mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(33.01mg,0.05mmol)和KOAc(132.82mg,1.35mmol)。然后再升温到100℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得Int 14。
LCMS m/z(ESI):254.1[M+H] +.
15.制备中间体Int 15
Figure PCTCN2023070906-appb-000312
步骤1
将Int 15a(5g，29mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后冰浴下添加氢化钠(3.5g，87mmol)，将混合物在室温下搅拌，30分钟后加入恩比兴(5.6g，29mmol)，搅拌1小时，加热至105℃，搅拌1.5小时，LCMS监测反应完成。反应结束后将反应液倒入大量冰水中，加入乙酸乙酯萃洗，有机相干燥旋干后经分离纯化得Int 15b。
LCMS(ESI)m/z:258.3[M+H] +.
步骤2
将Int 15b(1g，3.9mmol)、乙基硼酸(0.35g，4.68mmol)、碳酸钾(1.62g，11.7mmol)溶解在甲苯(10mL)中，然后添加Pd(dppf)Cl 2(0.29g，0.39mmol)，将混合物在氮气保护下100℃搅拌1小时。反应结束后旋干得到粗产品。粗产品经分离纯化得Int 15c。
LCMS(ESI)m/z:206.3[M+H] +.
步骤3
将Int 15c(300mg，1.5mmol)溶解在乙腈(3mL)中，然后添加NBS(280mg，1.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干得到粗产品。粗产品经分离纯化得Int 15d。
LCMS(ESI)m/z:286.1[M+H] +.
步骤4
将Int 15d(280mg，0.98mmol)、B 2Pin 2(375mg，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl 2(144mg，0.19mmol)、醋酸钾(290mg，2.95mmol)溶解在二氧六环(10mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌12h，LCMS显示反应完成，Int 15反应液直接在下一步使用。
LCMS(ESI)m/z：250.3[M+H] +.
16.制备中间体Int 16
Figure PCTCN2023070906-appb-000313
步骤1
将Int 16a(5.5g,38.309mmol)溶于甲苯(55mL)溶液中，加入吗啉(5.007g,57.463mmol)、BINAP(2.386g,3.831mmol)、碳酸铯(31.205g,95.772mmol)以及Pd 2(dba) 3(1.753g，1.916mmol)。在氮气条件下，120℃搅拌16h。LCMS表明反应结束后，将反应混合物用砂芯漏斗过滤，将滤液真空浓缩。用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干 燥并浓缩，经分离纯化得Int 16b。
LCMS m/z(ESI):195.1[M+H] +.
步骤2
将Int 16b(1g,5.152mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入NBS(1.009g,5.667mmol)。室温搅拌10min。LCMS表明反应结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得Int 16c。
MS m/z(ESI):273.2[M+H] +.
步骤3
在室温下，将Int 16c(0.9g,3.309mmol)溶解到二氧六环溶液(10mL)中，加入B 2Pin 2(2.521g,9.926mmol)、KOAc(0.975g,9.926mmol)、Pd 2(dppf)Cl 2(0.243g,0.331mmol)。反应液100℃条件下，搅拌16h。LCMS表明反应结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，经分离纯化得Int 16。
LCMS m/z(ESI):321.5[M+H] +.
17.制备中间体Int 17
Figure PCTCN2023070906-appb-000314
Int 17合成方法参考Int 16.
18.制备中间体Int 18
Figure PCTCN2023070906-appb-000315
步骤1
将Int 18a(5.0g，19.92mmol)溶于四氯化碳(80mL)，冷却至0℃，缓慢加入NBS(3.9g，21.91mmol)和BPO(482mg，1.99mmol)，反应液在80℃下搅拌3h。反应结束后，将反应液冷却至室温，并加入水(1000mL)，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得Int 18b。
LCMS m/z(ESI):331.8[M+H] +.
步骤2
将Int 18b(3.4g，10.33mmol)加入二甲胺的四氢呋喃溶液中(40mL，2mmol/mL)溶液中。室温搅拌16h。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得Int 18c。
LCMS m/z(ESI):294.9[M+H] +.
步骤3
将Int 18c(2.9g，9.86mmol)和吗啉(858mg，9.86mmol)溶于甲苯(40mL)溶液中，并加入Xantphos(1.14g，1.97mmol)，叔丁醇钠(2.84g，29.59mmol)和Pd 2(dba) 3(904mg，6.99mmol)，反应液在氮气保护中，80℃下搅拌2h。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得Int 18d。
LCMS m/z(ESI):300.0[M+H] +.
步骤4
将Int 18d(300mg，1.00mmol)和联硼酸频那醇酯(306mg，1.20mmol)溶于二氧六环(6mL)溶液中，并加入乙酸钾(197mg，2.01mmol)和Pd(dppf)Cl 2(164mg，0.20mmol)，反应液在氮气保护110℃下搅拌2h。反应结束后，不做处理，直接用Int 18粗品投下一步。
LCMS m/z(ESI):266.0[M+H] +.
19.制备中间体Int 19
Figure PCTCN2023070906-appb-000316
步骤1
将Int 19a(2g,15.56mmol)溶于DMF(20mL)，冰浴下分批加入氢化钠(1.9g，46.67mmol)，反应液在0℃下反应30min。1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.4g,23.33mmol)加入到上述反应液中,室温下搅拌16h。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得Int 19b。
LCMS m/z(ESI):199.0[M+H] +.
步骤2
室温下，将NBS(989mg,5.56mmol)加入到Int 19b(1g,5.05mmol)的乙腈(10mL)溶液中,室温搅拌1h。TLC监测反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得Int 19c。
LCMS m/z(ESI):278.9[M+H] +.
步骤3
将醋酸钾(266mg,2.71mmol)和Pd(dppf)Cl 2(131mg，0.18mmol)加入Int 19c(500mg，1.81mmol)和双联频那醇硼酸酯(1.4g，5.43mmol)的二氧六环(10mL)溶液中,90℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得Int 19。
LCMS m/z(ESI):325.1[M+H] +.
20.制备中间体Int 20
Figure PCTCN2023070906-appb-000317
步骤1
将叔丁醇钠(1.9g，20.04mmol)，Pd 2(dba) 3(120mg，0.13mmol)和Xantphos(230mg，0.40mmol)加入2,5-二溴-3-甲基吡啶(2.2g，8.68mmol)和Int 20a(1g，6.68mmol)的甲苯(30mL)溶液中，80℃搅拌2h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得Int 20b。
LCMS m/z(ESI):282.9[M+H] +.
步骤2
将醋酸钾(68mg，0.69mmol)和Pd(dppf)Cl 2(34mg，0.05mmol)加入Int 20b(130mg，0.46mmol)和联频那醇硼酸酯(348mg，1.38mmol)的二氧六环(15mL)溶液中,90℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经分离纯化得Int 20。
LCMS m/z(ESI):331.1[M+H] +.
21.制备中间体Int 21
Figure PCTCN2023070906-appb-000318
步骤1
将Int 18c(1g，3.40mmol)和4-氧代-7-氮杂螺环[2.5]辛烷(510mg，3.40mmol)溶于甲苯(10mL)溶液中，并加入Xantphos(394mg，0.68mmol)，叔丁醇钠(980mg，10.20mmol)和Pd 2(dba) 3(312mg，0.34mmol)，反应液在氮气保护中，80℃下搅拌2h。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得Int 21a。
LCMS m/z(ESI):327.8[M+H] +.
步骤4
将Int 21a(300mg，0.92mmol)和联硼酸频那醇酯(281mg，1.11mmol)溶于二氧六环(6mL)溶液中，并加入乙酸钾(181mg，1.85mmol)和Pd(dppf)Cl 2(151mg，0.18mmol)，反应液在氮气保护下110℃下搅拌2h。LCMS显示，主产物为Int 21，不做处理，直接用反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):292.2[M+H]+
2 2.制备中间体Int 22
Figure PCTCN2023070906-appb-000319
步骤1
将2,5-二溴-3-甲基吡啶(560mg，4.86mmol)，偕二甲基吗啡啉(1.1g，4.86mmol)，Pd 2(dba) 3(88.92mg，0.097mmol)，xantphos(168.7mg，0.29mmol)和叔丁醇钠(700.6mg，7.29mmol)溶解于甲苯(12mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应3h。提取并浓缩混合物，浓缩残余物，经分离纯化得Int 22a。
LCMS m/z(ESI):287.0[M+H] +.
步骤2
将Int 22a(1g，3.52mmol)，联硼酸频那醇酯(1.34g，5.28mmol)、Pd(dppf)Cl 2(515mg，0.704mmol)和乙酸钾(1.04g，10.56mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应16h。TLC监测反应结束后用乙酸乙酯提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得Int 22。
LCMS m/z(ESI):333.0[M+H] +.
23.制备中间体Int 23
Figure PCTCN2023070906-appb-000320
将Int 2(300mg，0.57mmol)和联硼酸酯(287mg，1.13mmol)溶于二氧六环(8mL)溶液中，并加入KOAc(166mg，1.70mmol)和Pd(dppf)Cl 2(41mg，0.06mmol)，反应液在氮气保护中，120℃下搅拌1h。LCMS监测反应结束后，将Int 23反应液过滤，直接用于下一步反应。
LCMS m/z(ESI):495.2[M-81] +.
实施例
实施例1：制备化合物C001
Figure PCTCN2023070906-appb-000321
步骤1
将Int 2(52mg，0.1mmol)、Int 1(40mg，0.15mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(13mg，0.02mmol)和碳酸氢钠(17mg，0.2mmol)溶解在二氧六环(10mL)和水(2mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。所得残余物经分离纯化得1a。
LCMS(ESI)m/z:654.3[M+H] +.
步骤2
将1a(50mg，0.07mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(2mL，4mmol)，70℃搅拌1h。反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，真空浓缩，所得粗残余物经分离纯化得C001。
LCMS(ESI)m/z:514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),8.84(s,1H),8.40(s,1H),8.09(dd,J＝12.0,9.1Hz,4H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),4.27–4.14(m,1H),4.01–3.94(m,2H),3.53(s,2H),3.46(d,J＝11.4Hz,2H),3.23(d,J＝11.6Hz,1H),2.99(d,J＝11.7Hz,2H),2.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,6H),2.08(t,J＝11.2Hz,4H),1.98(dd,J＝16.5,7.5Hz,2H),1.82–1.63(m,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：制备化合物C002
Figure PCTCN2023070906-appb-000322
步骤1
在室温搅拌状态下，将四丁基三溴化铵(9.56g，19.82mmol)的DCM(20mL)溶液滴加到2a(2.50g，19.82mmol)的DCM(20mL)溶液中。滴加完毕，室温搅拌2h，得到红色溶液。TLC监测原料转化完全。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残余物经分离纯化得2b。
LCMS(ESI)m/z:204.9,206.9[M+H] +.
步骤2
将2b(300mg，1.46mmol)溶于二氧六环(6mL)、乙醇(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，在氮气氛围下，依次加入硼酸酯(338mg，1.61mmol)、碳酸钾(606mg，4.39mmol)和Pd(dppf)Cl 2(107mg，0.15mmol)。将反应体系升温至120℃反应3小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束，将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得2c。
LCMS(ESI)m/z:209.1[M+H] +.
步骤3
将2c(150mg，0.72mmol)溶于醋酸(5mL)中，在氮气保护下，加入PtO 2(81mg，0.36mmol)。置换体系为氢气氛围，保持氢气(15psi)氛围，升温至60℃搅拌2h。TLC监测反应结束。将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经分离纯化得2d。
LCMS(ESI)m/z:211.1[M+H] +.
步骤4
将2d(140mg，0.67mmol)、PhNTf 2(356mg，1.00mmol)和TEA(202mg，2.00mmol)加入DCM(8mL)中。室温搅拌3h，得到无色透明液体。TLC监测反应结束。将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得2e。
LCMS(ESI)m/z:343.0[M+H] +.
步骤5
将2e(100mg，0.29mmol)和联硼酸酯(148mg，0.58mmol)溶于二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，向该混合溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(21mg，0.03mmol)和KOAc(57mg，0.58mmol)。然后将反应液升温至90℃搅拌2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得2f。
LCMS(ESI)m/z:321.2[M+H] +.
步骤6
将2f(60mg，0.19mmol)和2g(96mg，0.19mmol)溶于二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(13mg，0.02mmol)和Na 2CO 3(79mg，0.75mmol)。反应混合溶液在90℃下搅拌2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得2h。
LCMS(ESI)m/z:629.2[M+H] +.
步骤7
将K 2CO 3(55mg，0.40mmol)加入2h(50mg，0.08mmol)的MeOH(5mL)溶液中，室温搅拌4h，得到棕色溶液。TLC监测反应结束。将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得C002。
LCMS m/z(ESI):475.2[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),8.88(s,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝9.8Hz,2H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.8(d,J＝9.0Hz,1H),4.16-4.37(m,1H),3.97(dd,J＝10.8,3.9Hz,2H),3.39-3.51(m,2H),3.05-3.25(m,2H),2.47-2.44(m,3H),2.35-2.23(m,5H),1.95-2.19(m,6H),1.60(d,J＝12.7Hz,2H).
实施例3：制备化合物C003
Figure PCTCN2023070906-appb-000323
步骤1
在氮气保护下，将Cs 2CO 3(5.7g，17.39mmol)和XPhos Pd G4(0.19g，0.22mmol)加入到3a(2.0g，8.69mmol)和吗啉(1.51g,，17.4mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，120℃下搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)和LCMS监测原料消失，产物生成。将反应液抽滤，浓缩，所得残余物经分离纯化得3b。
LCMS(ESI)m/z:237.2[M+H] +.
步骤2
在室温下，将3b(300mg，1.27mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2mL)中，然后在氮气氛围下依次加入氯化铵(339mg，6.35mmol)和铁粉(354mg，6.35mmol)。在氮气环境下，将反应体系升温至80℃反应2h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应结束。将反应液抽滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩，所得残余物经分离纯化得3c。
LCMS(ESI)m/z:207.1[M+H] +.
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将3c(260mg，1.26mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后加入亚硝酸钠(260.89mg，3.78mmol)的水(10ml)溶液。之后将反应液降温至0℃，滴加浓盐酸(6.30mL，6.30mmol)。将反应液保持在0℃搅拌0.5h后分别加入碘化亚铜(240mg，1.26mmol)和碘化钠(566mg，3.78mmol)，反应液升温到室温搅拌1.5h。得到无色透明液体。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)监测反应结束。然后将反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经分离纯化得3d。
LCMS(ESI)m/z:318.1[M+H] +.
步骤4
在25mL圆底烧瓶中，氮气环境下，向3d(80mg，0.25mmol)和联硼酸酯(128mg，0.50mmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(18mg，0.03mmol)和KOAc(49mg，0.50mmol)。然后升温到90℃反应3h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束。然后将反应液直接浓缩得粗品。粗品经分离纯化得3e。
LCMS(ESI)m/z:318.2[M+H] +.
步骤5
在25mL圆底烧瓶中，将3e(60mg，0.19mmol)，2g(97mg，0.19mmol)溶于二氧六环(4mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(14mg，0.02mmol) 和Na 2CO 3(80mg，0.76mmol)。置换氮气三次，然后在氮气环境下升温到90℃反应2h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束。然后将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得3f。
LCMS(ESI)m/z:626.1[M+H] +.
步骤6
在25mL圆底烧瓶中加入3f(50mg，0.08mmol)和溶剂MeOH(5mL)，室温搅拌状态下，加入K 2CO 3(55mg，0.40mmol)，反应4h，得到棕色溶液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝5:1)监测反应结束。反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得C003。
LCMS(ESI)m/z:472.2[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,2H),4.17-4.22(m,1H),3.71-3.73(m,4H),3.06-3.09(m,4H),2.87(d,J＝11.0Hz,2H),2.43(s,6H),2.22(s,3H),1.95-2.13(m,6H).
实施例4：制备化合物C004
Figure PCTCN2023070906-appb-000324
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将2f(200mg,0.62mmol)和4a(330mg，0.62mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(91mg，0.12mmol)和Na 2CO 3(264mg，2.50mmol)。然后再升温到90℃反应2h，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝5:1)。然后将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得4b。
LCMS(ESI)m/z:643.2[M+H] +.
步骤2
在25mL圆底烧瓶中加入4b(150mg，0.23mmol)和MeOH(5mL)，室温搅拌下，加入K 2CO 3(161mg，1.17mmol)，反应4h，得到棕色溶液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝5:1)。反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得C004。
LCMS(ESI)m/z:489.2[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ:11.96(brs,1H),8.87(s,1H),8.33-8.39(m,1H),8.10-8.14(m,2H),7.88(s,1H),7.76-7.84(m,1H),4.18-4.28(m,1H),3.93-4.01(m,2H),3.42-3.51(t,J＝12Hz,2H),3.09-3.19(m,1H),2.94-3.01(m,2H),2.34-2.42(m,3H),1.93-2.17(m,10H),1.56-1.64(d,J＝10.6Hz,2H),1.00-1.07(m,3H).
实施例5：制备化合物C005
Figure PCTCN2023070906-appb-000325
步骤1
在100mL圆底烧瓶中加入5a(2.0g，16.8mmol)和DCM(20mL)，室温搅拌状态下，滴加NBS(3.0g，16.8mmol)的DCM(20mL)溶液，反应2h，得到黑色溶液。TLC监测反应结束(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。向反应液中加入水(100mL)和少量的碳酸氢钠水溶 液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残余物经分离纯化得5b。
LCMS(ESI)m/z:203.9,205.9[M+H] +.
步骤2
在25mL圆底烧瓶中室温下，将5b(600mg，2.94mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.36g，5.88mmol)溶于DMF(10mL)中，然后依次加入K 2CO 3(1.22g，8.82mmol)和KI(488mg，2.94mmol)。将反应体系升温至120℃反应12h，得到红黑色悬浊液。TLC监测反应结束(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，向反应液中加入水(20mL)和少量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残余物经分离纯化得5c。
LCMS(ESI)m/z:274.0,276.0[M+H] +.
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将5c(200mg，0.73mmol)和联硼酸酯(306mg，1.20mmol)溶于二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(44mg，0.06mmol)和KOAc(118mg，1.20mmol)。然后再升温到90℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。将反应液减压浓缩，所得残余物经分离纯化得5d。
LCMS(ESI)m/z:322.2[M+H] +.
步骤4
向4a(150mg，0.29mmol)和5d(218mg，0.68mmol)混合物中加入二氧六环(5mL)和水(1mL)中，然后再依次添加碳酸钾(234mg，1.70mmol)、Pd(dppf)Cl 2(62mg，0.08mmol)，混合物在氮气保护下，100℃搅拌反应3h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物经分离纯化得5e。
LCMS(ESI)m/z:644.3[M+H] +.
步骤5
向5e(150mg，0.23mmol)的甲醇溶液(3mL)中添加碳酸钾(96.60mg，0.70mmol)，混合物在70℃搅拌反应3h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10/1)显示反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物经分离纯化得C005。
LCMS(ESI)m/z:490.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.08(s,1H),8.83-8.91(m,1H),8.36(s,1H),8.10-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝14.1Hz,1H),4.17-4.30(m,1H),3.73(d,J＝4.1Hz,4H),3.06(s,4H),2.89-3.02(m,2H),2.44(s,3H),2.35-2.42(m,2H),1.97-2.11(m,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例6：制备化合物C006
Figure PCTCN2023070906-appb-000326
步骤1
将Int 9(120mg，0.39mmol)、Int 2(200mg，0.39mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(16mg，0.04mmol)、碳酸氢钠(98.28mg，1.17mmol溶解于二氧六环(20mL)和水(4mL)中，温度为100℃，在氩气保护下反应16h。TLC监测反应结束后，减压蒸馏，所得残余物经分离纯化得6a。
LCMS(ESI)m/z:612.8[M+H] +.
步骤2
将6a(50mg，0.08mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后添加1mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩，所得残余物经分离纯化得C006。
LCMS(ESI)m/z:472.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),9.21(s,1H),8.90(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.15(d,J＝2.6Hz,1H),8.10(s,1H),4.26(s,1H),3.99(d,J＝10.4Hz,2H),3.52(t,J＝11.2Hz,2H),3.21(d,J＝11.6Hz,1H),2.99(s,2H),2.48(s,3H),2.39(s,2H),2.11-1.87(m,8H),1.66(d,J＝14.6Hz,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8：制备化合物C008
Figure PCTCN2023070906-appb-000327
步骤1
将碳酸钾(294mg,2.12mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM(87mg，0.10mmol)加入Int 10(530mg，2.12mmol)和Int 2(500mg，1.06mmol)的二氧六环(50mL)和水(10mL)溶液中，100℃搅拌2h。反应液冷却至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得8a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),8.10(dd,J＝18.6,8.3Hz,4H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.24(t,J＝12.2Hz,1H),4.02(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),3.89–3.80(m,2H),3.60(dd,J＝15.0,8.4Hz,2H),3.48(d,J＝12.8Hz,1H),3.00(d,J＝8.6Hz,2H),2.45–2.27(m,4H),2.20(s,6H),2.10(d,J＝11.2Hz,4H),1.97(d,J＝7.8Hz,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2
将2M氢氧化钠水溶液(10mL)加入8a(200mg，0.31mmol)的甲醇(10mL)溶液中。70℃搅拌0.5h。反应液冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得C008。
LCMS m/z(ESI):500.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.01(s,1H),8.85(s,1H),8.40(s,1H),8.12–8.06(m,4H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.25–4.15(m,1H),4.07–3.96(m,2H),3.85(dt,J＝15.5,7.4Hz,2H),3.61(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H),3.49(d,J＝12.7Hz,1H),2.99(d,J＝11.7Hz,2H),2.42–2.29(m,4H),2.22(s,6H),2.08(t,J＝11.2Hz,4H),1.98(d,J＝11.8Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3
C008(96.99mg，0.19mmol)手性拆分条件：手性柱(
Figure PCTCN2023070906-appb-000328
规格100*3.0mm 3.0μm)，流动相A(Supercritical CO 2)、流动相B(EtOH+0.1％DEA)，紫外监测波长：214nm，流速:1.5mL/min，柱温:35℃，柱压:1800psi，进样量:3μL。从t＝0min,A/B＝95/5(％V/V)到t＝8min,A/B＝60/40(％V/V)，梯度洗脱得C008-1(32.90mg)和C008-2(29.64mg)。
实施例11：制备化合物C011
Figure PCTCN2023070906-appb-000329
步骤1
将3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷4-甲基苯-1-磺酸盐(2.0g,7.38mmol)，Pd 2(dba) 3(797mg,0.87mmol)，BINAP(500mg,0.87mmol)，碳酸铯(2.85g,8.7mmol)加入到3a(1.0g,4.35mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。氮气保护下110℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，用水(300mL×3)和盐水(300mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后，经分离纯化得11a。
LCMS(ESI)m/z:249.2[M+H] +.
步骤2
将铁粉(1g,19.0mmol)，氯化铵(2.0g,38.0mmol)加入到11a(0.95g,3.8mmol)的乙醇(20mL)和水(5mL)溶液中，85℃搅拌2h。反应液冷却至室温，过滤浓缩，所得残余物经分离纯化得11b。
LCMS m/z(ESI):219.2[M+H] +.
步骤3
将37％盐酸(162mg，1.65mmol)缓慢添加到11b(120mg，0.55mmol)中，同时冷却至0℃。该反应液在0℃下反应30min,然后继续在0℃下添加亚硝酸钠水溶液(57mg，0.82mmol)搅拌30min。向反应液中添加四羟基二硼(148mg，1.65mmol)，反应升温至室温反应16小时。反应结束后用氨水调节混合物的pH＝10，并在真空中浓缩，粗品经分离纯化得11c。
LCMS(ESI)m/z：248.2[M+H] +.
步骤4
将化合物11c(188mg，0.36mmol)、Int 11(260mg，1.09mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(47mg，0.07mmol)、碳酸钾(61mg，0.72mmol)溶解在二氧六环(10mL)和水(2mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌2h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得11d。
LCMS(ESI)m/z：624.1[M+H] +.
步骤5
将11d(74mg，0.12mmol)溶解于乙醇(2mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C011。
LCMS(ESI)m/z:484.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.90(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),8.05(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.78(d,J＝26.0Hz,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(s,1H),3.97(d,J＝10.0Hz,2H),3.68(d,J＝10.7Hz,2H),2.90(s,2H),2.33(s,2H),2.26(s,3H),2.21(s,6H),2.12–2.06(m,6H).
实施例14：制备化合物C014
Figure PCTCN2023070906-appb-000330
步骤1
将14a(100mg，0.592mmol)和吗啉-2-甲醇(278mg，2.368mmol)添加到溶剂DMSO(5mL)中，添加碳酸铯(579mg，1.776mmol)。将混合物在130℃封管下在N 2中搅拌16h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水(300mL×3)和盐水(300mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后，经分离纯化得14b。
LCMS(ESI)m/z:267.2[M+H] +.
步骤2
将14b(130mg,0.498mmol,)溶解在甲醇(2mL)中，然后将钯碳(65mg,10％Pd)加入到溶液中。反应在氢气氛围下在常温下反应16小时。将混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤。滤液在真空下浓缩以获得粗产物14c。
LCMS(ESI)m/z：237.0[M+H] +.
步骤3
将37％盐酸(162mg，1.65mmol)缓慢添加到14c(130mg，0.55mmol，1.0当量)中，同时冷却至0℃。该反应液在0℃下反应30min,然后继续在0℃下添加亚硝酸钠水溶液(57mg，0.82mmol，3.0当量)搅拌30min。30分钟后，向反应液中添加四羟基二硼(148mg，1.65mmol，3.0当量)，反应升温至室温反应16小时。反应结束后用氨水调节混合物的pH＝10，并在真空中浓缩，继续用甲醇溶解，过滤后滤液旋干得到粗品14d。
LCMS(ESI)m/z：266.1[M+H] +.
步骤4
将14d(188mg，0.36mmol)、Int 2(291mg，1.09mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(47mg，0.07mmol)、碳酸氢钠(61mg，0.72mmol)溶解在二氧六环(10mL)和水(2mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得14e。
LCMS(ESI)m/z：656.1[M+H] +.
步骤5
将14e(80mg，0.12mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C014。
LCMS(ESI)m/z:516.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,2H),4.28–4.18(m,1H),3.77(m,J＝13.3,10.2Hz,4H),3.52(dd,J＝10.3,6.3Hz,1H),2.97(t,J＝10.7Hz,3H),2.76–2.66(m,2H),2.62–2.54(m,2H),2.42–2.37(m,2H),2.34(s,6H),2.05(m,J＝15.0,11.3Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：制备化合物C015
Figure PCTCN2023070906-appb-000331
步骤1
将吗啉-3-基甲醇盐酸盐(2.0g,13.05mmol)，Pd 2(dba) 3(797mg,0.87mmol)，Xantphos(1.0g,1.74mmol)，碳酸铯(8.5g,26.1mmol)加入到3a(2.0g,8.7mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。氮气保护下100℃搅拌16h。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物经分离纯化得15a。
LCMS m/z(ESI):266.9[M+H] +.
步骤2
将铁粉(1.0g,19.0mmol)，氯化铵(2.0g,38.0mmol)加入到15a(1.0g,3.8mmol)的乙醇(20mL)，水(5mL)溶液中。80℃搅拌2h。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物经分离纯化得15b。
LCMS m/z(ESI):237.3[M+H] +.
步骤3
零度下将硫酸(588mg,6.0mmol)，亚硝酸钠(207mg,3.0mmol)加入到15b(1.0g,3.8mmol)的二氧六环(30mL)，水(10mL)溶液中。0℃搅拌1h。再向反应液中加入碘化钠(855mg,5.7mmol)。室温搅拌0.5h。将反应液浓缩，所得残余物经分离纯化得15c。
LCMS m/z(ESI):347.8[M+H] +.
步骤4
将联硼酸酯(430mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.14mmol)，乙酸钾(410mg,4.2mmol)加入到15c(500mg,1.4mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。氮气保护下100℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，所得残余物经分离纯化得15d。
LCMS m/z(ESI):348.0[M+H] +.
步骤5
将Int 2(720mg,1.4mmol)，Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.14mmol)，碳酸钾(580mg,4.2mmol)加入到15d(500mg,1.4mmol)的二氧六环(10mL)，水(2mL)溶液中。氮气保护下100℃搅拌16h。反应液冷却至室温，浓缩，所得残余物经分离纯化得15e。
LCMS m/z(ESI):656.0[M+H] +.
步骤6
将氢氧化钠(40mg,0.96mmol)加入15e(200mg,0.32mmol)的乙醇(2mL)，水(0.5mL)溶液中。60℃搅拌1h。将反应液浓缩送制备纯化得C015。
LCMS m/z(ESI):516.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),8.82(d,J＝9.5Hz,1H),8.32(d,J＝19.5Hz,1H),8.12(dd,J＝26.3,10.2Hz,3H),7.88(s,1H),4.32–4.22(m,2H),3.94(dd,J＝10.8,3.0Hz,2H),3.77–3.67(m,4H),3.50–3.34(m,3H),3.06(d,J＝11.7Hz,2H),2.91–2.81(m,2H),2.35(s,6H),2.27–2.19(m,2H),2.07(dd,J＝28.1,10.8Hz,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H). 步骤7
C015(60mg,0.12mmol)手性拆分条件：手性柱名称:
Figure PCTCN2023070906-appb-000332
手性柱规格100*3.0mm 3.0μm，流动相A：Supercritical CO 2，流动相B：EtOH(0.1％DEA)，紫外监测波长：214nm，流速:1.5mL/min，柱温:35℃，柱压:1800psi，进样量:1μL。A/B＝60/40(％V/V)洗脱8min得C015-1(25mg)和C015-2(32mg)。
实施例18：制备化合物C018
Figure PCTCN2023070906-appb-000333
步骤1
将碳酸铯(10.4g,30.17mmol)，Pd 2(dba) 3(968mg，1.06mmol)和BINAP(1.3g,2.12mmol)加入18a(2g，10.58mmol)和2,6-二甲基吗啉(6g,52.90mmol)的二氧六环(40mL)溶液中,110℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得18b经分离纯化得。
LCMS m/z(ESI):224.1[M+H] +.
步骤2
将碳酸钙(1.7g,17.45mmol)和苄基三甲基三溴化铵(2.7g，6.98mmol)加入18b(780mg，3.49mmol)的二氯甲烷(28mL)和甲醇(12mL)溶液中，室温下搅拌2h。反应液用二氯甲烷稀释过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得18c。
LCMS m/z(ESI):302.0[M+H] +.
步骤3
将醋酸钾(156mg,1.59mmol)和Pd(dppf)Cl 2(86mg，0.11mmol)加入18c(320mg，1.06mmol)和双联频那醇硼酸酯(807mg，3.18mmol)的二氧六环(20mL)溶液中,90℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得18d。
LCMS m/z(ESI):350.1[M+H] +.
步骤4
将18d(90mg,0.26mmol)，Pd(dppf)Cl 2(19mg，0.026mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)加入Int 2(159mg，0.31mmol)的二氧六环(3mL)和水(0.5mL)溶液中,氮气保护下90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得18e。
LCMS m/z(ESI):657.9[M+H] +.
步骤5
将氢氧化钠(100mg,0.15mmol)加入18e的乙醇(2mL)和水(0.5mL)溶液中,60℃搅拌1h。反应液冷却至室温，反应液浓缩，所得残余物经分离纯化得C018。
LCMS m/z(ESI):518.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.87(s,1H),8.37(d,J＝15.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,2H),7.96–7.79(m,2H),4.28–4.17(m,1H),3.75(d,J＝7.4Hz,2H),2.98(d,J＝11.0Hz,2H),2.90(d,J＝10.1Hz,2H),2.80(dd,J＝15.2,6.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.13–1.96 (m,6H),1.18–1.01(m,9H).
实施例22：制备化合物C022
Figure PCTCN2023070906-appb-000334
步骤1
将22a(14g，68.96mmol)和吗啡啉(18.02g，206.88mmol)添加到溶剂NMP(140mL)中，添加碳酸钾(14.3g，103.44mmol)。将混合物在80°下在N 2中搅拌16h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经分离纯化得22b。
LCMS(ESI)m/z:269.9[M+H] +.
步骤2
将22b(100mg，0.37mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，然后将联硼酸酯(141mg，0.55mmol)和乙酸钾(109mg，1.11mmol)分别加入到溶液中。在氮气氛围下再加入PdCl 2(dppf)·DCM(54mg，0.07mmol)，100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用包和食盐水洗涤两次，干燥，并在真空下浓缩得22c。
LCMS(ESI)m/z:318.4[M+H] +.
步骤3
将22c(120mg，0.37mmol)、Int 2(97mg，0.18mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(24mg，0.03mmol)、碳酸氢钠(32mg，0.37mmol)溶解在二氧六环(15mL)和水(3mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物经分离纯化得22d。
LCMS(ESI)m/z:626.1[M+H] +.
步骤4
将22d(98mg，0.15mmol)溶解在乙腈(4mL)和二氧六环(1mL)的混合溶剂中，再依次加入2M二甲胺(0.15mL，0.31mmol)和醋酸(8μL，0.15mmol)，反应液在室温下搅拌1h，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)。混合物室温继续搅拌12h。反应结束后用氨水调节混合物的pH到14。二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得残余物经分离纯化得22e。
LCMS(ESI)m/z:655.1[M+H] +.
步骤5
将22e(50mg，0.07mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(2mL，4mmol)，70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，所得残余物经分离纯化得C022。
LCMS(ESI)m/z:515.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.09(dd,J＝17.2,6.6Hz,3H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),4.20(t,J＝11.4Hz,1H),3.78(s,4H),3.55(s,2H),3.01(s,6H),2.40(dd,J＝14.2,7.2Hz,2H),2.29(s,6H),2.09(s,4H),1.97(dd,J＝23.2,9.0Hz,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例32：制备化合物C032
Figure PCTCN2023070906-appb-000335
步骤1
向3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.95g,4.50mmol)和32a(1.4g,4.50mmol)混合物加入二氧六环/水溶液(10/1mL)，然后再依次添加反应物碳酸钠(1.43g,13.51mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.33g,0.45mmol)，混合物在氮气保护下，100℃搅拌反应4小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)监测反应结束。将反应液过滤，倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经分离纯化得32b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),5.63(s,1H),4.16(d,J＝2.8Hz,2H),3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.59(d,J＝7.5Hz,2H),2.20–2.27(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤2
向32b(330mg,1.24mmol)加入醋酸(1mL)，然后加入二氧化铂(140.24mg,0.62mmol)，混合物在氢气保护下，60℃搅拌反应16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)监测反应结束。将反应液过滤，浓缩。粗产物经分离纯化得32c。
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将32c(100mg,0.37mmol)，联硼酸频那醇酯(187.96mg,0.74mmol)溶于二氧六环(3mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(26.40mg,0.04mmol)和KOAc(109.20mg,1.11mmol)。然后再升温到100℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得32d。
LCMS m/z(ESI):322.2[M+H] +.
步骤4
向Int 2(150mg,0.29mmol)和32d(138.05mg,0.44mmol)混合物中加入二氧六环/水溶液(3/0.6mL)，然后再依次添加反应物碳酸钾(120.67mg,0.87mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21.29mg,0.03mmol)，混合物在氮气保护下，100℃搅拌反应3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经分离纯化得32e。
LCMS m/z(ESI):＝625.3[M+H] +.
步骤5
向32e(130mg,0.21mmol)的甲醇溶液(3mL)中，然后再添加碳酸钾(143.77mg,1.04mmol)，混合物在70℃搅拌反应3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10/1)显示反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经分离纯化得C032。
LCMS m/z(ESI):＝485.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.39(s,1H),8.09-8.15(m,2H),7.95-8.04(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(br s,1H),3.98(br dd,J＝10.8,3.7Hz,2H),3.51(br t,J＝10.9Hz,2H),2.95-3.12(m,3H),2.80(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(br s,2H), 1.94-2.06(m,1H),1.93-2.23(m,5H),1.71-1.85(m,2H),1.58-1.68(m,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例33：制备化合物C033
Figure PCTCN2023070906-appb-000336
步骤1
在100mL圆底烧瓶中，向33a(2.84mL,19.99mmol)的DMF(20mL)溶液中加入二氯乙醚(4.64g,19.99mmol)、碳酸钾(8.29g,59.98mmol)和碘化钾(2.21mL,19.99mmol)，反应液在120℃下搅拌12h。LCMS监测反应结束。向反应液中加入50mL水溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，旋蒸得到粗品。经分离纯化得33b。
LCMS m/z(ESI):271.1[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ:7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.65-3.76(m,4H),2.73-2.83(m,4H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤2
在50mL圆底烧瓶中，将33b(2.00g,7.40mmol)，联硼酸频那醇酯(3.76g,14.81mmol)溶于二氧六环(10mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(0.54g,0.74mmol)和乙酸钾(1.45g,14.81mmol)。然后再升温到90℃反应3小时，得到黑色悬浊液。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得33c。
LCMS m/z(ESI):252.1[M-66] +.
步骤3
在50mL圆底烧瓶中，将33c(300mg,0.95mmol)，Int 2(296.31mg,0.62mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dippy)Cl 2(69.19mg,0.09mmol)和碳酸钾(400.92mg,3.78mmol)。然后再升温到90℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得33d。
LCMS m/z(ESI):606.1[M+H] +.
步骤4
向33d(220mg,0.34mmol)的MeOH溶液(10mL)溶液中加入碳酸钾K 2CO 3(237.60mg,1.72mmol)，反应液在25℃下搅拌反应4h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C033。
LCMS m/z(ESI):486.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.92-12.06(m,1H),8.83(s,1H),8.37(s,1H),8.07-8.13(m,3H),7.99-8.04(m,1H),7.20-7.27(m,1H),4.15-4.25(m,1H),3.73-3.83(m,4H),2.94-3.02(m,2H),2.86-2.93(m,4H),2.75-2.83(m,2H),2.34-2.42(m,2H),1.94-2.12(m,6H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例50：制备化合物C050
Figure PCTCN2023070906-appb-000337
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将硼酸酯(1.05g,5.37mmol)，2b(1.00g,4.88mmol)溶于二氧六环(8mL)和H 2O(4mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(0.36g,0.49mmol)和K 2CO 3(1.35g,9.75mmol)。然后再升温到120℃反应12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得50a。
LCMS m/z(ESI):195.2[M+H] +.
步骤2
室温下，向50a(240mg,1.22mmol)和PhNTf 2(827.75mg,2.32mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(0.64mL,4.63mmol)。反应液在25℃下搅拌1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)和LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得粗品。粗品经分离纯化得50b。
LCMS m/z(ESI):327.2[M+H] +.
步骤3
在50mL圆底烧瓶中，将50b(480mg,1.47mmol)，联硼酸频那醇酯(747.2mg,2.94mmol)溶于二氧六环(8mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(107.65mg,0.15mmol)和乙酸钾(288.77mg,2.94mmol)。然后再升温到90℃反应2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得50c。
LCMS m/z(ESI):305.1[M+H] +.
步骤4
在50mL圆底烧瓶中，将50c(334mg,1.10mmol)，Int 11(565.99mg,1.10mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(80.35mg,0.11mmol)和碳酸钠(465.54mg,4.39mmol)。然后再升温到90℃反应2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得50d。
LCMS m/z(ESI):613.3[M+H] +.
步骤5
在氮气保护下，向50d(500mg,0.82mmo)的甲醇(10mL)溶液中加入二氧化铂(370.61mg,1.63mmol)。反应液在15Psi的氢气压力25℃下搅拌12h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液抽滤，滤液浓缩得50e。
LCMS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
步骤6
向50e(200mg,0.33mmol)的MeOH溶液(5mL)溶液中加入碳酸钾(224.81mg,1.63mmol)，反应液在70℃下搅拌反应2h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C050。
LCMS m/z(ESI):493.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10-12.23(m,1H),8.88-8.93(m,1H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.11-8.18(m,2H),7.82-7.95(m,2H),4.47-4.70(m,1H),4.19-4.27(m,1H),4.04-4.08(m, 1H),3.95-4.02(m,1H),3.84-3.90(m,1H),3.67-3.73(m,2H),3.58-3.64(m,1H),3.13-3.32(m,3H),2.89(d,J＝11.3Hz,2H),2.21-2.25(m,3H),2.01-2.16(m,6H).
实施例57：制备化合物C057
Figure PCTCN2023070906-appb-000338
步骤1
将Int 6(112mg，0.35mmol)、Int 3(91mg，0.17mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(23mg，0.03mmol)、碳酸氢钠(30mg，0.35mmol)溶解在二氧六环(15mL)和水(3mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得57a。
LCMS(ESI)m/z：625.3[M+H] +.
步骤2
将57a(50mg，0.08mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C057。
LCMS(ESI)m/z:485.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),12.02(s,1H),9.22(s,1H),8.93(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝21.8Hz,2H),4.23(s,1H),3.98(d,J＝8.4Hz,2H),3.52(t,J＝11.4Hz,2H),3.25(d,J＝11.4Hz,1H),2.98(d,J＝8.2Hz,3H),2.82(d,J＝7.3Hz,2H),2.38(d,J＝6.9Hz,3H),2.03(dd,J＝26.7,10.2Hz,8H),1.61(d,J＝12.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例59：制备化合物C059
Figure PCTCN2023070906-appb-000339
步骤1
将Int 3(100mg，0.2mmol)、Int 4(288mg，0.6mmol)、Pd 2(dba) 3(18mg，0.002mmol)、三环己基磷(12mg，0.004mmol)溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩，所得残余物经分离纯化得59b。
LCMS(ESI)m/z:625.2[M+H] +.
步骤2
将59b(80mg，0.128mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(2mL，4mmol)，70℃搅拌2h。反应溶液经分离纯化得C059。
LCMS(ESI)m/z:485.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.94(d,J＝1.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),4.21(s,1H),4.04-3.94(m,2H),3.48(t,J＝11.1Hz,3H),3.27-3.22(m,1H),3.02(d,J＝9.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.42(d,J＝6.7Hz,2H),2.36-1.73(m,10H),1.55(d,J＝13.2Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例63：制备化合物C063
Figure PCTCN2023070906-appb-000340
步骤1
将Int 9(150mg，0.50mmol)、Int 3(254mg，0.50mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(30mg，0.05mmol)、碳酸氢钠(147mg，1.5mmol)。TLC监测反应结束后，减压蒸馏，经分离纯化得63a。
LCMS(ESI)m/z:611.1[M+H] +.
步骤2
将63a(90mg，0.15mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后添加1mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用DCM(10mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品，经分离纯化得C063。
LCMS(ESI)m/z:471.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),4.17(s,1H),3.98(dd,J＝10.7,3.5Hz,2H),3.51(s,2H),3.29(s,2H),3.18(d,J＝11.4Hz,1H),3.00(s,2H),2.44(s,3H),2.37(d,J＝7.5Hz,2H),2.04(d,J＝6.3Hz,4H),1.97–1.86(m,2H),1.64(d,J＝12.9Hz,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例74：制备化合物C074
Figure PCTCN2023070906-appb-000341
步骤1
将Int 6(112mg，0.35mmol)、Int 2(91mg，0.17mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(23mg，0.03mmol)、碳酸氢钠(30mg，0.35mmol)溶解在二氧六环(15mL)和水(3mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得74a。
LCMS(ESI)m/z：626.1[M+H] +.
步骤2
将74a(45mg，0.07mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品,经分离纯化得C074。
LCMS(ESI)m/z:486.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),12.02(s,1H),9.22(s,1H),8.93(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝21.8Hz,2H),4.23(s,1H),3.98(d,J＝8.4Hz,2H),3.52(t,J＝11.4Hz,2H),3.25(d,J＝11.4Hz,1H),2.98(d,J＝8.2Hz,3H),2.82(d,J＝7.3Hz,2H),2.38(d,J＝6.9Hz,3H),2.03(dd,J＝26.7,10.2Hz,8H),1.61(d,J＝12.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例75：制备化合物C075
Figure PCTCN2023070906-appb-000342
步骤1
将Int 13(680mg，2.15mmol)、Int 2(554mg，1.07mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(139mg，0.21mmol)、碳酸氢钠(181mg，2.15mmol)溶解在二氧六环(64mL)和水(13mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得75a。
LCMS(ESI)m/z：627.1[M+H] +.
步骤2
将75a(100mg，0.15mmol)溶解于甲醇(4mL)中，然后添加4mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C075。
LCMS(ESI)m/z:487.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.41(s,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(s,1H),4.24(s,1H),3.85–3.64(m,4H),3.15–3.07(m,4H),3.00(s,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.37(d,J＝30.5Hz,2H),2.22–1.90(m,6H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.05(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例76：制备化合物C076
Figure PCTCN2023070906-appb-000343
步骤1
将Int 5(150mg，0.49mmol)、Int 2(253mg，0.49mmol)、Pd(dppf)Cl 2(31mg，0.049mmol)、碳酸钾(100mg，1.2mmol)溶解在二氧六环/水混合液中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，减压蒸馏，经分离纯化得76a。
LCMS(ESI)m/z:613.3[M+H] +.
步骤2
将76a(100mg，0.16mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后添加1mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用DCM(10mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C076。
LCMS(ESI)m/z:473.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04(s,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝10.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),4.28–4.25(m,1H),3.81–3.71(m,4H),3.21–3.11(m,4H),3.06–3.00(m,2H),2.39(s,3H),2.08–2.01(m,6H),1.06–1.01(m,3H).
实施例79：制备化合物C079
Figure PCTCN2023070906-appb-000344
步骤1
将Int 18的反应液(6mL)和Int 3(287mg，0.56mmol)溶于二氧六环(2mL)溶液和水(2mL)中，并加入碳酸钾(231mg，1.67mmol)和Pd(dppf)Cl 2(46mg，0.06mmol)，反应液在氮气保护中，90℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得79a。
LCMS m/z(ESI):655.1[M+H] +.
步骤2
在室温下，将79a(120mg,0.18mmol)溶解到乙醇(3mL)和水(1mL)中，然后加入氢氧化钠(22mg)。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C079。
LCMS m/z(ESI):515.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.18(s,1H),3.85–3.68(m,4H),3.47(s,2H),3.25–3.18(m,4H),3.01(s,2H),2.40(s,2H),2.23(s,6H),2.04(s,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例80：制备化合物C080
Figure PCTCN2023070906-appb-000345
步骤1
将Int 18的反应液(6mL)和Int 2(287mg，0.56mmol)溶于二氧六环(2mL)溶液和水(2mL)中，并加入碳酸钾(231mg，1.67mmol)和Pd(dppf)Cl 2(46mg，0.06mmol)，反应液在氮气保护下90℃搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得80a。
LCMS m/z(ESI):656.1[M+H] +.
步骤2
在室温下，将80a(200mg,0.31mmol)溶解到乙醇(3mL)和水(0.8mL)中，然后加入氢氧化钠(37mg)。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C080。
LCMS m/z(ESI):516.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),9.00(s,1H),8.87(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),4.29–4.14(m,1H),3.78(s,4H),3.47(s,2H),3.27(s,4H),2.99(s,2H),2.38(s,2H),2.28(s,6H),2.08(s,4H),1.97(d,J＝10.3Hz,2H),1.04(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例81：制备化合物C081
Figure PCTCN2023070906-appb-000346
步骤1
在100mL圆底烧瓶中加入81a(2g,12.54mmol)和DMF(20mL)，室温搅拌状态下，滴加吗啉(1.32mL,15.05mmol)溶液，加入碳酸钾(5197.49mg,37.61mmol)，在100℃下反应3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)监测反应结束。向反应液中加入50mL水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。旋蒸得到粗品。经分离纯化得81b。
LCMS m/z(ESI):227.1[M+H] +.
步骤2
在100mL圆底烧瓶中室温下，将81b(2200mg,9.71mmol)和盐酸二甲胺(3957.20mg,48.53mmol)溶于DCE(24mL)中，然后加入乙酸(1.11mL,19.41mmol)，反应在常温下搅拌1h,随后缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(3070.98mg,14.56mmol)。反应体系在常温下继续搅拌过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束，向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取，合并有机相。旋蒸得到粗品。经分离纯化得81c。
LCMS m/z(ESI):256.1[M+H] +.
步骤3
在25mL圆底烧瓶中，将81c(80.92mg,0.32mmol)，Int 12(150mg,0.29mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(31.57mg,0.04mmol)和K 2CO 3(119.27mg,0.86mmol)。然后再升温到100℃反应3小时，得到黑色悬浊液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得81d。
LCMS m/z(ESI):615.4[M+H] +.
步骤4
向81d(100mg,0.16mmol)加入MeCN溶液(1mL)，然后再依次添加盐酸-二氧六环溶液(4M,5mL,0.41mmol)，混合物在常温下搅拌反应过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C081。
LCMS m/z(ESI):＝515.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.91(s,1H),10.79-11.03(m,1H),9.84-10.20(m,1H),9.13-9.18(m,1H),8.86-8.96(m,1H),8.41(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.77-7.84(m,2H),4.67(br d,J＝5.3Hz,2H),4.48-4.60(m,1H),3.75-3.91(m,4H),3.63(br s,2H),3.05-3.20(m,4H),2.96-3.02(m,6H),2.91-2.96(m,4H),2.33-2.47(m,4H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例84：制备化合物C084
Figure PCTCN2023070906-appb-000347
步骤1
将84a(20g，106.9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)里，缓慢滴加三乙基铝(534.7ml，534.7mmol)，滴加完毕，加入Pd(PPh 3) 4，N 2保护，65℃下搅拌16h。LCMS监测反应。提取混合物以获得有机相，经分离纯化得84b。
LCMS(ESI)m/z:137.2[M+H] +.
步骤2
将84b(5g，36.8mmol)溶于DCM(200mL)里，N 2保护，0℃条件下加入Br 2，室温搅拌2小时。LCMS监测反应。提取混合物以获得有机相，经分离纯化得84c。
LCMS(ESI)m/z:215.0[M+H] +.
步骤3
将84c(3.2g,14.88mmol)溶于DMF(40mL)，N 2氛围下加入氢化钠(60％,1.79g,44.64mmol)反应30min，最后加入双-(二溴乙基醚)(5.18g,22.32mmol)，85℃搅拌16小时。LCMS监测反应，提取混合物以获得有机相，经分离纯化得84d。
LCMS(ESI)m/z:285.0[M+H] +.
步骤4
将84d(800mg，2.8mmol)、氯化锂(714mg，17mmol)、三环己基磷(156mg，0.56mmol)、Pd 2(dba) 3(512mg，0.56mmol)在氩气保护室温下溶解于二氧六环(30mL)中，然后再添加六正丁基二锡(2.4g，4.2mmol)，100℃下搅拌4h。LCMS监测反应。提取混合物以获得有机相，经分离纯化得84e。
LCMS(ESI)m/z:497.3[M+H] +.
步骤5
将84e(300mg，0.6mmol)、Int 3(300mg，0.6mmol)、Pd 2(dba) 3(54.9mg，0.06mmol)、三环己基磷(16.8mg，0.06mmol)溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，经分离纯化得84f。
LCMS(ESI)m/z:640.1[M+H] +.
步骤6
将84f(200mg，0.31mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在60℃下搅拌1h。粗品经分离纯化得C084。
LCMS(ESI)m/z:500.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.20(s,1H),3.73(s,4H),3.05(d,J＝49.0Hz,6H),2.94–2.87(m,2H),2.45–2.32(m,5H),2.04(dd,J＝21.8,4.7Hz,6H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例87：制备化合物C087
Figure PCTCN2023070906-appb-000348
步骤1
将Int 7(250mg，0.52mmol)、Int 3(90mg，0.17mmol)、Pd 2(dba) 3(15mg，0.017mmo)、三环己基磷(10mg，0.034mmol)溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，经分离纯化得87a。
LCMS(ESI)m/z:626.2[M+H] +.
步骤2
将87a(70mg，0.112mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃下搅拌2h。反应溶液通过刮板纯化，得到C087。
LCMS(ESI)m/z:486.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(s,1H),3.77–3.68(m,4H),3.07–3.01(m,4H),2.99(s,1H),2.58(s,3H),2.42(s,3H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),2.04(d, J＝6.4Hz,6H),1.35–1.20(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例88：制备化合物C088
Figure PCTCN2023070906-appb-000349
步骤1
在50mL圆底烧瓶中，将5d(100mg,0.31mmol)，Int 12e(147.06mg,0.31mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(45.56mg,0.06mmol)和碳酸钠(131.99mg,1.25mmol)。然后再升温到90℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得88a。
LCMS m/z(ESI):589.1[M+H] +.
步骤2
向88a(30mg,0.05mmol)的MeOH溶液(5mL)溶液中加入盐酸-二氧六环(0.13mL,0.51mmol,4M)，反应液在25℃下搅拌反应1h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C088。
LCMS m/z(ESI):489.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73-11.79(m,1H),8.50-8.54(m,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.30-8.32(m,1H),7.93-7.98(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.45(br d,J＝1.8Hz,2H),4.23-4.37(m,1H),3.67-3.77(m,4H),3.00-3.07(m,4H),2.40-2.43(m,3H),1.92-2.30(m,8H),1.21-1.25(m,2H),1.09-1.15(m,3H).
实施例89：制备化合物C089
Figure PCTCN2023070906-appb-000350
步骤1
将Int 8(200mg，0.40mmol)、Int 3(75mg，0.14mmol)、Pd 2(dba) 3(74mg，0.08mmol)、三环己基磷(23mg，0.08mmol)溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中，在微波条件下120℃搅拌4h。将混合物浓缩以得到残余物，经分离纯化得89a。
LCMS m/z:639.3[M+H] +.
步骤2
将89a(40mg，0.06mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后加入2mL氢氧化钠溶液(2mol/L)，混合物在70℃下搅拌1h。反应结束后，向反应混合物中加水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取混合物，盐水洗涤合并的有机提取物，然后干燥(无水硫酸钠)并减压浓缩。粗品经分离纯化得C089。
LCMS m/z:499.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J＝14.9Hz,2H),4.19(d,J＝5.4Hz,1H),4.10–3.90(m,2H),3.48(t,J＝11.0Hz,2H),3.31–3.19(m,3H),2.96(dd,J＝14.7,7.3Hz,4H),2.40(d,J＝7.0Hz,2H),2.16(d,J＝9.4Hz,2H),2.06(s,7H),1.56(d,J＝12.0Hz,2H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,4H).
实施例90：制备化合物C090
Figure PCTCN2023070906-appb-000351
步骤1
将Int 13(686mg，2.15mmol)、Int 3(554mg，1.07mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(139mg，0.21mmol)、碳酸氢钠(181mg，2.15mmol)溶解在二氧六环(64mL)和水(13mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得90a。
LCMS(ESI)m/z：626.1[M+H] +.
步骤2
将90a(100mg，0.15mmol)溶解于甲醇(4mL)中，然后添加4mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C090。
LCMS(ESI)m/z:486.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.55(dd,J＝19.5,2.1Hz,2H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),4.18(s,1H),3.84–3.73(m,4H),3.12–3.06(m,4H),3.01(d,J＝4.5Hz,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),2.39(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),2.05(d,J＝5.8Hz,6H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例91：制备化合物C091
Figure PCTCN2023070906-appb-000352
步骤1
Int 5(150mg，0.49mmol)、Int 3(253mg，0.49mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(31mg，0.049mmol)、碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)。TLC监测反应结束后，减压蒸馏，刮板纯化得91a。
LCMS(ESI)m/z:612.5[M+H] +.
步骤2
将91a(80mg，0.13mmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后添加1mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌1h。反应结束后用DCM(10mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C091。
LCMS(ESI)m/z:472.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(s,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),4.17(s,1H),3.83–3.71(m,4H),3.14–3.07(m,4H),2.99(d,J＝3.8Hz,2H),2.40–2.32(m,5H),2.03(d,J＝6.4Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例92：制备化合物C092
Figure PCTCN2023070906-appb-000353
步骤1
将叔丁醇钠(3.46g,36mmol)，Pd 2(dba) 3(1.1g，1.2mmol)和Xantphos(1.4g,2.4mmol)加入Int 5(3g，12mmol)和8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.5g,13.2mmol)的甲苯(30mL)溶液中，100℃搅拌3h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得92a。
LCMS m/z(ESI):283.0[M+H] +.
步骤2
将联硼频那醇酯(635mg,2.5mmol)和Pd(dppf)Cl 2(154mg，0.21mmol)，醋酸钾(6.7mg,6.3mmol)加入92a(600mg，2.1mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，100℃下搅拌16h。反应液过滤，滤液浓缩，所得残余物经分离纯化得92b。
LCMS m/z(ESI):249.1[M+H] +.
步骤3
将Int 2(186mg,0.36mmol)和Pd(dppf)Cl 2(22mg，0.03mmol)，碳酸钾(124mg,0.9mmol)加入92b(100mg，0.3mmol)的二氧六环(4mL),水(0.5mL)溶液中,90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得92c。
LCMS m/z(ESI):639.1[M+H] +.
步骤4
将氢氧化钠(36mg,0.9mmol)加入92c(200mg,0.3mmol)的乙醇(2mL)与水(0.5mL)溶液中,60℃搅拌1h。反应液冷却至室温，反应液浓缩，所得残余物制备纯化得到C092。
LCMS m/z(ESI):499.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.37(d,J＝3.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,2H),4.39(s,2H),4.23(d,J＝10.5Hz,1H),3.25(d,J＝11.9Hz,2H),3.06(d,J＝11.4Hz,2H),2.98(d,J＝9.9Hz,2H),2.41–2.35(m,5H),2.02(dd,J＝23.8,12.6Hz,7H),1.87(d,J＝4.3Hz,2H),1.03(dd,J＝8.9,5.4Hz,3H).
实施例97：制备化合物C097
Figure PCTCN2023070906-appb-000354
步骤1
将叔丁醇钠(572mg，5.96mmol)，Int 5(600mg，2.39mmol)和97a(241mg，2.39mmol)溶于甲苯(20mL)，再加入Xantphos(276.58mg，0.47mmol)和Pd 2(dba) 3(219mg，0.24mmol)，100℃搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得97b。
LCMS m/z(ESI):271.3[M+H] +.
步骤2
在500mL圆底烧瓶中，将97b(140mg，0.52mmol)溶于二氧六环(10mL)，再加入醋酸钾(153mg，1.56mmol)，双联频那醇硼酸酯(198mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl 2(38mg，0.052mmol),100℃搅拌16h。LC-MS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水 (200mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到混合物。粗品经分离纯化得97c。
LCMS m/z(ESI):319.1[M+H] +.
步骤3
在100mL圆底烧瓶中，将97c(100mg，0.32mmol)，Int 2(160mg，0.32mmol)溶于二氧六环(15mL)和H 2O(3mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(24mg，0.032mmol)和碳酸钾(110mg，0.30mmol)。然后再升温到100℃反应1小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液倒入水(20mL)中,然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品。粗品经分离纯化得97d。
LCMS m/z(ESI):627.3[M+H] +.
步骤4
在100mL圆底烧瓶中，将97d(30mg，0.048mmol)溶于溶剂甲醇(3mL)和氢氧化钠(3mL)中，然后70℃反应2h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应结束。将反应液通过硅藻土层抽滤，甲醇洗涤。滤液浓缩，粗品经分离纯化得C097。
LCMS m/z(ESI):487.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.00(s,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(s,2H),4.25(s,1H),3.82–3.79(m,2H),3.74(d,J＝5.8Hz,2H),3.58(dd,J＝10.3,4.7Hz,4H),3.00(s,2H),2.39(s,5H),2.00(dd,J＝18.6,13.0Hz,8H),1.03(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例98：制备化合物C098
Figure PCTCN2023070906-appb-000355
步骤1
向Int 2(120mg,0.23mmol)和Int 14(117.07mg,0.35mmol)混合物中加入二氧六环/水溶液(3/0.6mL)，然后再依次添加碳酸钾(96.53mg,0.70mmol)、Pd(dppf)Cl 2(17.04mg,0.02mmol)，混合物在氮气保护下，100℃搅拌反应3小时，LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经分离纯化得98a。
LCMS m/z(ESI):＝644.3[M+H] +.
步骤2
向98a(70mg,0.11mmol)的甲醇溶液(2mL)中依次添加碳酸钾(75.13mg,0.54mmol)，混合物在70℃搅拌反应3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10/1)显示反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经分离纯化得C098。
LCMS m/z(ESI):504.8[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04-12.16(m,1H),8.90(s,1H),8.39(s,1H),8.11-8.14(m,1H),7.84-7.94(m,1H),7.56-7.65(m,1H),7.28-7.37(m,1H),4.22-4.32(m,1H),3.73(br s,4H),2.93-3.14(m,6H),2.84(q,J＝7.5Hz,2H),2.15-2.32(m,2H),1.96-2.15(m,4H),1.91(s,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例099：制备化合物C099
Figure PCTCN2023070906-appb-000356
步骤1
将99a(1g，4.61mmol)和吗啉(1.2g，13.8mmol)溶于NMP(10ml)，加入碳酸钾(955.2mg，6.91mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，用水(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后，经分离纯化得99b。
LCMS(ESI)m/z:270.0[M+H] +.
步骤2
将99b(300mg,1.111mmol,)，双联频那醇硼酸酯(423mg,1.666mmol,)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(162mg,0.222mmol)和乙酸钾(300mg,1.111mmol)，溶解在二氧六环(30mL)中，反应在氮气氛围下在100℃反应16小时。反应结束后用二氯甲烷萃取，用水(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。滤液在真空下浓缩以获得粗产物99c。
LCMS(ESI)m/z：318.4[M+H] +.
步骤3
将99c(600mg，1.89mmol)、Int 3(487.7mg，0.945mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(122mg，0.189mmol)、碳酸氢钠(75mg，1.89mmol)溶解在二氧六环(15mL)和水(3mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加二氯甲烷稀释萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得99d。
LCMS(ESI)m/z：625.2[M+H] +.
步骤4
将99d(200mg，0.30mmol)、2M二甲胺/四氢呋喃溶液(0.3ml，0.62mmol)、NaBH 3CN(68mg，1.08mmol)、乙酸(0.016ml，0.30mmol)溶解在二氧六环(1mL)和乙腈(4mL)中。混合液在氮气保护下40℃搅拌2h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加二氯甲烷稀释，加饱和氨水调节pH＝14，再加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得99e。
LCMS(ESI)m/z：654.3[M+H] +.
步骤5
将99e(120mg，0.18mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mL氢氧化钠(2mol/L)在常温下搅拌3h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C099。
LCMS(ESI)m/z:514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.17(s,1H),3.78(s,4H),3.53(s,2H),2.98(s,6H),2.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,6H),2.04(d,J＝6.0Hz,6H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例103：制备化合物C103
Figure PCTCN2023070906-appb-000357
步骤1
将Int 15(400mg，1.2mmol)，Int 2(160mg，0.31mmol)、Pd(dtbf)Cl 2(33mg，0.05mmol)、碳酸钾(109mg，0.79mmol)溶解到二氧六环(5mL)和水(1mL)。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得103a。
LCMS(ESI)m/z：640.5[M+H] +.
步骤2
将103a(20mg，0.03mmol)溶解于乙醇(3mL)中，然后添加1mL氢氧化钠溶液(2mol/L)在60℃搅拌0.5h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C103。
LCMS(ESI)m/z:500.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.96(d,J＝2.3Hz,1H),8.89(s,1H),8.41(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(s,1H),4.25(s,1H),3.17–3.11(m,4H),3.01(s,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),2.51(s,4H),2.43(s,2H),2.27(s,3H),2.17–1.97(m,6H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例104：制备化合物C104
Figure PCTCN2023070906-appb-000358
步骤1
向Int 15反应液中添加Int 3(180mg，0.34mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(45mg，0.06mmol)、碳酸氢钠(58mg，0.69mmol)，然后继续补加二氧六环(15mL)和水(5mL)。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得104a。
LCMS(ESI)m/z：639.3[M+H] +.
步骤2
将104a(70mg，0.1mmol)溶解于甲醇(4mL)中，然后添加4mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌2h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C104。
LCMS(ESI)m/z:499.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),4.23–4.10(m,1H),3.12–3.05(m,4H),3.01(d,J＝6.8Hz,2H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),2.51(s,4H),2.41(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.26(s,3H),2.07(t,J＝9.8Hz,6H), 1.29(t,J＝7.5Hz,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例105：制备化合物C105
Figure PCTCN2023070906-appb-000359
步骤1
将Int 19(320mg,0.78mmol)，Pd(dppf)Cl 2(28mg，0.04mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)加入Int 2(115mg，0.23mmol)的二氧六环(10mL)/水(2mL)溶液中，氮气保护下90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得105a。
LCMS m/z(ESI):633.0[M+H] +.
步骤2
将氢氧化钠水溶液(2M,4.5mL)加入105a的甲醇(4.5mL)溶液中，70℃搅拌15min。反应液冷却至室温，反应液浓缩，所得残余物经分离纯化得C105。
LCMS m/z(ESI):493.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(d,J＝6.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(s,1H),4.30–4.22(m,1H),3.81–3.76(m,4H),3.39–3.36(m,4H),2.99(d,J＝10.4Hz,2H),2.39(d,J＝7.1Hz,2H),2.04(t,J＝19.7Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例106：制备化合物C106
Figure PCTCN2023070906-appb-000360
步骤1
在室温下，将Int 16(0.280g,0.875mmol)和Int 2(300mg,0.58mmol)溶解到二氧六环/水溶液(3/1mL)中，然后加入NaHCO 3(0.148g,1.751mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(0.076g,0.117mmol)。反应液在100℃条件下，搅拌1h。LCMS表明反应结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物TLC纯化得到106a。
MS m/z(ESI):629.1[M+H] +.
步骤2
在室温下，将106a(170mg,0.271mmol)溶解到乙醇/NaOH(2/2mL)溶液中。反应液在70℃条件下搅拌30min。反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得C106。
LCMS m/z(ESI):489.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.69-8.66(m,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.98(s,3H),3.77–3.73(m,4H),3.43–3.40(m,4H),2.99(s,2H),2.18-2.07(m,4H),2.07–1.90(m,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例107：制备化合物C107
Figure PCTCN2023070906-appb-000361
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将Int 17(150mg,0.45mmol)，Int 2(237.88mg，0.45mmol)溶于二氧六环(8mL)和H 2O(2mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(32.94mg,0.05mmol)和Na 2CO 3(190.84mg,1.80mmol)。然后再升温到90℃反应2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得107a。
LCMS m/z(ESI):656.2[M+H] +.
步骤2
室温下，向107a(150mg,0.23mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(158.05mg,1.14mmol)。反应液在70℃下搅拌2h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得C107。
LCMS m/z(ESI):502.1[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ8.82-8.86(s,1H),8.62-8.66(d,1H),8.37-8.41(s,1H),8.07-8.11(s,1H),8.03-8.06(s,1H),7.97-8.01(d,J＝12.0Hz 1H),4.16-4.25(m,1H),3.93-4.00(s,3H),3.38-3.44(m,4H),2.94-3.00(m,2H),2.46(m,4H),2.34-2.41(m,2H),2.18-2.26(s,3H),1.95-2.10(m,6H),1.00-1.06(m,3H).
实施例108：制备化合物C108
Figure PCTCN2023070906-appb-000362
步骤1
将108a(5.0g，41.3mmol)、2,5-二溴-3-甲基吡啶(10.3g，41.3mmol)、Pd 2(dba) 3(756mg，0.8mmol)、Xantphos(1.43g，2.5mmol)，叔丁醇钠(5.95g，62.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应3h。提取并浓缩混合物，浓缩残余物，经分离纯化得108b。
LCMS m/z(ESI):292.9[M+H] +.
步骤2
将108b(1.0g，3.42mmol)、联硼酸频那醇酯(2.6g，10.3mmol)、Pd(dppf)Cl 2(250mg，0.34mmol)、醋酸钾(1.0g，10.3mmol)溶于二氧六环(10mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应16h。TLC监测反应结束后用EA(100mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩经分离纯化得108c。
LCMS m/z(ESI):340.1[M+H] +.
步骤3
将108c(295.8mg，0.87mmol)、Int 2(300mg，0.58mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(37.9mg，0.058mmol)、碳酸氢钠(146.1mg，1.74mmol)溶解在dioxane(6mL)和水(2mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。减压蒸馏，刮板纯化得108d。
LCMS m/z(ESI):647.1[M+H]+；
步骤4
将108d(218mg，0.34mmol)溶解于乙醇(10mL)中，然后添加5mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌20min。反应结束后用DCM(20mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C108。
LCMS m/z(ESI):507.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.16–8.06(m,2H),4.26(s,1H),3.35(s,3H),3.30(s,2H),3.00(s,2H),2.45–2.36(m,4H),2.25–1.94(m,10H),1.05(s,3H).
实施例123：制备化合物C123
Figure PCTCN2023070906-appb-000363
步骤3
将123c(500mg,0.46mmol)，Pd(dppf)Cl 2(17mg，0.02mmol)，碳酸钾(64mg,0.46mmol)加入Int 11(115mg，0.23mmol)的二氧六环(7mL)/水(1.4mL)溶液中,氮气保护下90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得123a。
LCMS m/z(ESI):625.1[M+H] +.
步骤4
将氢氧化钠水溶液(2M,2.5mL)加入123a(2.5mL)溶液中,70℃搅拌15min。反应液冷却至室温，反应液浓缩，所得残余物经分离纯化得C123。
LCMS m/z(ESI):485.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(s,1H),4.23(dd,J＝14.7,7.5Hz,1H),3.87–3.82(m,2H),3.28–3.24(m,2H),3.15(s,2H),2.88(d,J＝8.1Hz,2H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),2.05(dd,J＝12.8,9.7Hz,6H),0.75(t,J＝5.7Hz,2H),0.64(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例124：制备化合物C124
Figure PCTCN2023070906-appb-000364
步骤1
将2,2-二甲基吗啉124a(560mg，4.86mmol)、2,5-二溴-3-甲基吡啶(1.1g，4.86mmol)、Pd 2(dba) 3(88.92mg，0.097mmol)、xantphos(168.7mg，0.29mmol)，叔丁醇钠(700.6mg，7.29mmol)溶解于甲苯(12mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应3h。提取并浓缩混合物，浓缩残余物，经分离纯化得124b。
LCMS m/z(ESI):287.0[M+H] +.
步骤2
将124b(160mg，0.58mmol)、联硼酸频那醇酯(446.4mg，1.758mmol)、Pd(dppf)Cl 2(141mg，0.059mmol)、碳酸钾(172.5mg，1.758mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应16h。TLC监测反应结束后用EA(50mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到124c。
LCMS m/z(ESI):333.0[M+H] +.
步骤3
将124c(96mg，0.29mmol)、Int 2(100mg，0.19mmol)、Pd(dbppf)Cl 2(15.88mg，0.019mmol)、碳酸钾(80.47mg，0.58mmol)溶解在二氧六环(36mL)/水(4mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。减压蒸馏，刮板纯化得124d。
LCMS m/z(ESI):501.3[M+H] +.
步骤4
将124d(30mg，0.06mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加1mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌20min。反应结束后用DCM(10mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品通过刮板纯化得C124。
LCMS m/z(ESI):346.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.97(s,1H),8.86(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.25(s,1H),3.82(s,3H),3.11(s,2H),2.97(d,J＝12.2Hz,4H),2.41(s,5H),2.05(s,6H),1.30(s,6H),1.04(s,3H).
实施例125：制备化合物C125
Figure PCTCN2023070906-appb-000365
步骤1
将叔丁醇钠(1.9g,19.75mmol)，125a(2g，7.97mmol)和2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.52g，7.97mmol)加入甲苯(60mL)溶液中，再加入Xantphos(276.58mg，0.47mmol)和Pd 2(dba) 3(144.57mg，0.15mmol)换气三次，100℃搅拌2h。LC-MS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得125b。
LCMS m/z(ESI):283.0[M+H] +.
步骤2
在500mL圆底烧瓶中，将125b(590mg，2.09mmol)溶于二氧六环(50mL)，再加入醋 酸钾(615.9mg，6.27mmol)，双联频那醇硼酸酯(1.59g，6.27mmol)和Pd(dppf)Cl 2(149.1mg，0.21mmol)，换气三次，100℃搅拌16h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(200mL)中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到混合物。粗品经分离纯化得125c。
LCMS m/z(ESI):331.1[M+H] +.
步骤3
在500ml圆底烧瓶中，将125c(350mg，0.79mmol)，Int 11(330mg，0.66mmol)溶于二氧六环(30mL)，将碳酸氢钠(166mg，1.97mmol)溶于水(6ml)，再加入Pd(dtbpf)Cl 2(43.16mg，0.06mmol)，换气三次，100℃下搅拌2h。LC-MS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(200mL)中，将溶液倒入水(200mL)中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，粗品经分离纯化得125d。
LCMS m/z(ESI):625.1[M+H] +.
步骤4
在室温下，将125d(35mg，0.213mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入NaI(64.1mg，0.427mmol)和TMCS(4642mg，0.427mmol)在氮气保护下室温搅拌反应4h。LC MS显示反应结束后，送酸法手性拆制备分，RT＝5.423min得C125-P1，RT＝5.471min得C125-P2。
C125-P1：
LCMS m/z(ESI):485.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.81(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝3.9Hz,2H),4.29–4.15(m,3H),3.99–3.91(m,3H),3.59(d,J＝10.1Hz,1H),2.91(d,J＝10.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.25(s,4H),2.16–1.99(m,7H),1.88(s,1H),1.75(s,1H).
C125-P2
LCMS m/z(ESI):485.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(s,1H),8.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(s,1H),8.37(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝3.7Hz,2H),4.20(dd,J＝17.7,9.4Hz,3H),3.96(dd,J＝15.3,7.9Hz,3H),3.59(d,J＝10.4Hz,1H),2.89(d,J＝10.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.23(s,4H),2.06(dd,J＝21.8,8.3Hz,7H),1.88(s,1H),1.75(s,1H).
实施例126：制备化合物C126
Figure PCTCN2023070906-appb-000366
步骤1
向Int 3(100mg,0.21mmol)和Int 14(84.80mg,0.25mmol)混合物中加入二氧六环/水溶液(2/0.4mL)，然后再依次添加反应物碳酸钾(87.40mg,0.63mmol)、Pd(dppf)Cl 2(23.14mg,0.03mmol)，混合物在氮气保护下，100℃搅拌反应3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经分离纯化得126a。
LCMS m/z(ESI):＝603.9[M+H] +.
步骤2
向126a(50mg,0.08mmol)的乙腈溶液(1mL)中，加入盐酸-二氧六环(4M,2mL)，混合物在常温下搅拌反应过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10/1)显示反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C126。LCMS m/z(ESI):＝503.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(br,1H),9.32-9.48(m,1H),8.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.35-8.44(m,1H),8.27-8.32(m,1H),7.98-8.04(m,1H),7.72-7.80(m,1H),7.43-7.51(m,2H),4.47-4.58(m,1H),3.69-3.82(m,6H),2.89-3.31(m,8H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),2.18-2.39(m, 4H),1.16-1.35(m,6H).
实施例127：制备化合物C127
Figure PCTCN2023070906-appb-000367
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将127a(参考Int 9合成，200mg,0.62mmol)，Int 3(296.31mg,0.62mmol)溶于二氧六环(8mL)和H 2O(2mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(45.70mg,0.06mmol)和Na 2CO 3(264.80mg,2.50mmol)。然后再升温到90℃反应2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得127b。LCMS m/z(ESI):588.1[M+H] +.
步骤2
室温下，127b(50mg,0.09mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加盐酸甲醇(210uL,4M).反应液在25℃下搅拌1h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得C127。LCMS m/z(ESI):488.1[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ11.80(br s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.35-8.43(m,1H),8.31(s,1H),7.99-8.03(m,1H),7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.39-7.49(m,2H),4.47-4.58(m,1H),3.94-4.01(m,2H),3.61-3.71(m,2H),3.41-3.51(m,2H),3.06-3.25(m,5H),2.43-2.48(m,3H),2.20-2.39(m,4H),2.02-2.16(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.23-1.31(m,3H).
实施例128：制备化合物C128
Figure PCTCN2023070906-appb-000368
步骤1
在25mL圆底烧瓶中，将128a(200mg,0.63mmol)，Int 3(299mg,0.63mmol)溶于二氧六环(8mL)和H 2O(2mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(46.13mg,0.06mmol)和Na 2CO 3(267.28mg,2.52mmol)。然后再升温到90℃反应2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得128b。
LCMS m/z(ESI):585.1[M+H] +.
步骤2
室温下，向128b(30mg,0.05mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加盐酸甲醇(130uL,4M)。反应液在25℃下搅拌1h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接旋干得粗品。粗品经分离纯化得C128。
LCMS m/z(ESI):485.1[M+H] +.
1H NMR(DMSO-d 6)δ11.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.44-8.50(m,1H),8.32(br d,J＝2.0Hz,1H),8.25-8.28(m,1H),8.00(s,1H),7.72-7.75(m,1H),7.37-7.40(m,2H),4.48-4.58(m,1H),3.69-3.75(m,4H),3.62-3.69(m,2H),3.09-3.25(m,4H),3.02-3.08(m,4H),2.38-2.44(m,6H),2.20-2.37(m,4H),1.23-1.30(m,3H).
实施例129：制备化合物C129
Figure PCTCN2023070906-appb-000369
步骤1
在50mL圆底烧瓶中，将Int19(160.88mg,0.50mmol)和中间体Int 12d(200mg,0.42mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(46.27mg,0.06mmol)和碳酸钾(174.80mg,1.26mmol)。然后再升温到100℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得129a。
LCMS m/z(ESI):592.35[M+H] +.
步骤2
将129a(120mg,0.20mmol)溶于MeCN溶液(1mL)，然后滴加入盐酸-二氧六环溶液(4M,4mL,0.41mmol)，混合物在常温下搅拌反应过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物通经分离纯化得C129。
LCMS m/z(ESI):492.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(br s,1H),10.54(br s,1H),8.66-8.74(m,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.43-8.49(m,1H),8.28-8.35(m,2H),8.00-8.05(m,1H),7.79(d,J＝2.5Hz,1H),4.45-4.57(m,1H),3.74-3.82(m,4H),3.62(br d,J＝12.0Hz,2H),3.27-3.33(m,4H),3.02-3.21(m,4H),2.36(br d,J＝10.3Hz,4H),2.28-2.45(m,3H),1.23-1.33(m,3H).
实施例130：制备化合物C130
Figure PCTCN2023070906-appb-000370
步骤1
在50mL圆底烧瓶中，将Int 17(91.32mg,0.27mmol)，Int 12d(130mg,0.27mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(30.08mg,0.04mmol)和碳酸钾(113.62mg,0.82mmol)。然后再升温到100℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应结束。反应液减压蒸馏。粗品经分离纯化得130a。
LCMS m/z(ESI):601.4[M+H] +.
步骤2
将130a(80mg,0.13mmol)溶于MeCN溶液(1mL)，然后再滴加入盐酸-二氧六环溶液(4M,2mL,0.41mmol)，混合物在常温下搅拌反应过夜。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C130。
LCMS m/z(ESI):＝501.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),11.05(br s,1H),10.72(br s,1H),8.59(s,1H),8.42-8.49(m,1H),8.31(s,1H),8.25-8.29(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.68-7.74(m,1H),4.43-4.70(m,1H),4.07(br d,J＝12.9Hz,2H),3.93-4.00(m,3H),3.61(br d,J＝12.0Hz,2H),3.49(br s,2H),3.10-3.32(m,8H),2.76-2.85(m,3H),2.29-2.45(m,4H),1.23-1.34(m,3H).
实施例131：制备化合物C131
Figure PCTCN2023070906-appb-000371
步骤1
在50mL圆底烧瓶中，将Int 16(200mg,0.62mmol)，Int 12d(296.31mg,0.62mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(45.70mg,0.06mmol)和碳酸钾(264.81mg,2.50mmol)。然后再升温到90℃反应2小时，得到黑色悬浊液。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。然后将反应液直接拉干。粗品经分离纯化得131a。
LCMS m/z(ESI):588.1[M+H] +.
步骤2
向131e(100mg,0.17mmol)加入MeOH溶液(5mL)，然后再依次添加盐酸-二氧六环溶液(4M,0.43mL,1.70mmol)，混合物在25℃下搅拌反应1h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)和LCMS监测反应结束。将反应液浓缩。粗产物经分离纯化得C131。
LCMS m/z(ESI):488.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),10.15(br s,1H),8.53-8.60(m,1H),8.39-8.46(m,1H),8.31(s,1H),8.21-8.25(m,1H),8.03(s,1H),7.75-7.80(m,1H),7.60-7.66(m,1H),4.45-4.67(m,1H),3.91(s,3H),3.71-3.78(m,4H),3.58-3.67(m,2H),3.32-3.35(m,4H),3.07-3.21(m,4H),2.40(br d,J＝3.5Hz,4H),1.20-1.30(m,3H).
实施例132：制备化合物C132
Figure PCTCN2023070906-appb-000372
步骤1
将Int 20(180mg，0.55mmol)和Int 3(282mg，0.55mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(40mg，0.055mmol)、碳酸氢钠(137mg，1.63mmol)溶解在二氧六环(25mL)和水(5mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得132a。
LCMS(ESI)m/z：638.3[M+H] +.
步骤2
将132a(80mg，0.13mmol)溶解于甲醇(4mL)中，然后添加4mL氢氧化钠(4mol/L)在70℃搅拌2h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C132。
LCMS(ESI)m/z:498.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.87–3.78(m,2H),3.23–3.18(m,2H),3.09(s,2H),3.00(s,2H),2.38–2.32(m,5H),2.04(d,J＝6.4Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.75(t,J＝5.8Hz,2H),0.63(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例133：制备化合物C133
Figure PCTCN2023070906-appb-000373
步骤1
将Int 20(230mg，0.69mmol)、Int 2(180mg，0.34mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(45mg，0.06mmol)、碳酸氢钠(58mg，0.69mmol)溶解在二氧六环(25mL)和水(5mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得133a。
LCMS(ESI)m/z：639.1[M+H] +.
步骤2
将133a(150mg，0.23mmol)溶解于甲醇(4mL)中，然后添加4mL氢氧化钠(4mol/L)在70℃搅拌2h。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C133。
LCMS(ESI)m/z:499.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(d,J＝6.3Hz,2H),4.29–4.15(m,1H),3.87–3.78(m,2H),3.29–3.22(m,2H),3.14(s,2H),2.97(d,J＝9.7Hz,2H),2.39–2.33(m,5H),2.08–1.98(m,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.74(t,J＝5.8Hz,2H),0.63(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例134：制备化合物C134
Figure PCTCN2023070906-appb-000374
步骤1
将Int 21的反应液(6mL)和Int 2(265mg，0.52mmol)溶于二氧六环(2mL)溶液和水(2mL)中，并加入碳酸钾(213mg，1.55mmol)和Pd(dppf)Cl 2(42mg，0.05mmol)，反应液在氮气保护中，90℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得134a。
LCMS m/z(ESI):682.1[M+H] +.
步骤2
在室温下，将134a(200mg,0.29mmol)溶解到乙醇(3mL)和水(0.8mL)中，然后加入氢氧化钠(35mg)。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C134。
LCMS m/z(ESI):542.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.06(s,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.87(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),4.22(s,1H),3.88–3.78(m,2H),3.47(s,2H),3.40–3.36(m,2H),3.28(s,2H),3.00(s,2H),2.40(s,2H),2.26(s,6H),2.13–1.92(m,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H),0.75(t,J＝5.8Hz,2H),0.61(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例135：制备化合物C135
Figure PCTCN2023070906-appb-000375
步骤1
将Int 18c(500mg，1.7mmol)和135a(195mg，1.7mmol)溶于甲苯(10mL)溶液中，并加入Xantphos(196mg，0.34mmol)，叔丁醇钠(489.6mg，5.1mmol)和Pd 2(dba) 3(155mg，0.17mmol)，反应液在氮气保护中，80℃下搅拌2h。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得135b。
LCMS m/z(ESI):328.3[M+H] +.
步骤2
将135b(300mg，0.9mmol)和联硼酸频那醇酯(306mg，1.20mmol)溶于二氧六环(10mL)溶液中，并加入乙酸钾(180mg，1.84mmol)和Pd(dppf)Cl 2(134mg，0.184mmol)，反应液在氮气保护中，110℃下搅拌2h。得到135c的二氧六环溶液，不经任何处理直接用于下一步。
LCMS m/z(ESI):376.2[M+H]+
步 骤3
将135c的反应液(10mL)和Int 2(204mg，0.39mmol)溶于二氧六环(2mL)溶液和水(3mL)中，并加入碳酸钾(159mg，1.17mmol)和Pd(dppf)Cl 2(28mg，0.039mmol)，反应液在氮气保护中，90℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得135d。
LCMS m/z(ESI):684.1[M+H] +.
步骤4
在室温下，将135d(150mg,0.22mmol)溶解到乙醇(3mL)和水(0.8mL)中，然后加入氢氧化钠(37mg)。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C135。
LCMS m/z(ESI):544.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.87(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(s,1H),4.21(s,1H),3.81(d,J＝4.2Hz,2H),3.50(s,2H),3.21(s,2H),3.08(s,2H),3.00(d,J＝11.8Hz,2H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,6H),2.06(dd,J＝24.2,13.4Hz,6H),1.28(s,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例136：制备化合物C136
Figure PCTCN2023070906-appb-000376
步骤1
将136a(1g，4.63mmol)溶解在THF(10mL)中，然后添加二甲胺盐酸盐(375mg，5.55mmol)，EDCI(1.33g，6.94mmol)，HOBT(937mg,6.94mmol)和三乙胺(1.4g,13.89mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，反应结束后加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得136b。
LCMS(ESI)m/z:229.0[M+H] +.
步骤2
将136b(100mg，0.43mmol)，联硼酸频那醇酯(306mg，1.20mmol)，Pd(dppf)Cl 2(32mg，0.04mmol)和醋酸钾(64mg，0.65mmol)溶解在二氧六环(5mL)中。混合液在氮气保护下90℃搅拌3h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液得粗品136c。
LCMS(ESI)m/z：277.2[M+H] +.
步骤3
将136c(242mg，0.88mmol)，Int 2(226mg，0.44mmol)，Pd(dppf)Cl 2(32mg，0.04mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)溶解在二氧六环(20mL)和水(4mL)中。混合液在氮气保护下90℃搅拌1h，LCMS显示没有原料剩余，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗品经分离纯化得136d。
LCMS(ESI)m/z：585.0[M+H] +.
步骤4
将136d(107mg，0.18mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠(2.5mL)，70℃搅拌15min。反应结束后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗品经分离纯化得C136。
LCMS(ESI)m/z:445.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.19(s,1H),9.28(d,J＝1.9Hz,1H),9.03(s,1H),8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝1.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(s,1H),4.24(m,1H),3.00(s,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(s,3H),2.40(s,2H),2.16–1.97(m,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例137：制备化合物C137
Figure PCTCN2023070906-appb-000377
步骤3
将Int 22(260mg，0.781mmol)，Int 3(200mg，0.391mmol)、Pd(dbppf)Cl 2(50mg，0.078mmol)和碳酸氢钠(66mg，0.078mmol)溶解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。减压蒸馏，经分离纯化得137a。
LCMS m/z(ESI):639.3[M+H] +.
步骤4
将137a(200mg，0.313mmol)溶解于甲醇(2mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(1mL)在常温下搅拌2h。反应结束后用DCM萃取，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C137。
MS m/z(ESI):500.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),11.72(s,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.95(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),4.17(s,1H),3.86–3.75(m,2H),3.10–3.04(m,2H),2.99(d,J＝3.8Hz,2H),2.90(s,2H),2.40–2.34(m,5H),1.93-2.12(d,J＝6.4Hz,5H),1.29(s,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例138：制备化合物C138
Figure PCTCN2023070906-appb-000378
步骤1
将2,5-二溴-3-甲基吡啶(4.36g，17.36mmol)，反式二甲基吗啡啉(2g，17.36mmol)，Pd 2(dba) 3(317.72mg，0.35mmol)，xantphos(602.67g，1.04mmol)，叔丁醇钠(2.51g，26.04mmol)溶于甲苯(70mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应3h。提取并浓缩混合物，所得残余物经分离纯化得138a。
LCMS m/z(ESI):284.8[M+H] +.
步骤2
将138a(1.5g，5.26mmol)，联硼酸频那醇酯(4.0g，15.78mmol)，Pd(dppf)Cl 2(385mg，0.526mmol)和醋酸钾(1.55g，15.78mmol)溶于二氧六环(40mL)中，氮气保护下，100℃反应16h。TLC监测反应结束后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。所得残余物经分离纯化得138b。
LCMS m/z(ESI):333.1[M+H] +.
步骤3
将138b(218mg，0.87mmol)，Int 2(300mg，0.58mmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(37.9mg，0.058mmol)和碳酸氢钠(146.1mg，1.74mmol)溶解在二氧六环(20mL)和水(6mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物经分离纯化得138c。
LCMS m/z(ESI):641.2，642.5[M+H] +.
步骤4
将138c(130mg，0.20mmol)溶解于乙醇(10mL)中，然后添加2mol/L氢氧化钠溶液(5mL)在70℃搅拌20min。反应结束后用DCM萃取，用盐水洗涤有机相，无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C138。
LCMS m/z(ESI):501.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6))δ12.04(s,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(s,1H),4.25(s,1H),4.10(d,J＝3.2Hz,2H),3.17(d,J＝9.5Hz,2H),2.94(dd,J＝12.4,5.7Hz,4H),2.40(s,5H),2.05(s,6H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H),1.06(d,J＝9.9Hz,3H).
实施例139：制备化合物C139
Figure PCTCN2023070906-appb-000379
步骤1
将叔丁醇钠(1.9g,16mmol)，Pd 2(dba) 3(733mg，0.8mmol)和Xantphos(926mg,1.6mmol)加入2,5-二溴-3-甲基吡啶(2g，8mmol)和(2S，6R)-2,6-二甲基吗啉(828mg,7.2mmol)的甲苯(30mL)溶液中，80℃搅拌2h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得139a。
LCMS m/z(ESI):285.0[M+H] +.
步骤2
将联硼频那醇酯(1.4g，5.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(260mg，0.35mmol)，醋酸钾(1g,0.11mmol)加入139a(1g，3.5mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，100℃下搅拌16h。反应液过滤，滤液浓缩，所得残余物经分离纯化得139b。
LCMS m/z(ESI):251.0[M+H] +.
步骤3
将Int 2(411mg,0.8mmol)和Pd(dppf)Cl 2(59mg，0.08mmol)，碳酸钾(331mg,2.4mmol)加入到139b(200mg，0.8mmol)的二氧六环(5mL)与水(0.5mL)溶液中,90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得139c。
LCMS m/z(ESI):641.3[M+H] +.
步骤4
将氢氧化钠(37mg,0.93mmol)加入139c(200mg,0.31mmol)的乙醇(2mL)，水(0.5mL)溶液中，60℃搅拌1h。反应液冷却至室温，反应液浓缩，所得残余物制备纯化得到C139。
LCMS m/z(ESI):501.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.14–8.06(m,2H),4.24(dt,J＝9.8,5.2Hz,1H),3.78(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),3.44(d,J＝12.1Hz,2H),3.00(d,J＝11.2Hz,2H),2.53(d,J＝9.6Hz,2H),2.41(dd,J＝13.5,6.3Hz,5H),2.13–1.97(m,6H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例140：制备化合物C140
Figure PCTCN2023070906-appb-000380
步骤1
将叔丁醇钠(1.9g,19.75mmol)，2,5-二溴-3-甲基吡啶(500mg，1.99mmol)和2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(197mg，1.99mmol)加入甲苯(10mL)溶液中,再加入Xantphos(69mg，0.11mmol)和Pd 2(dba) 3(36mg，0.03mmol)，换气三次，80℃搅拌16h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得140a。
LCMS m/z(ESI):269.2[M+H] +.
步骤2
在500mL圆底烧瓶中，140a(150mg，0.55mmol)溶于二氧六环(5mL)，再加入醋酸钾(65mg，0.66mmol)，双联频那醇硼酸酯(168mg，0.66mmol)和Pd(dppf)Cl 2(40mg，0.05mmol)换气三次，100℃搅拌16h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到140b。
LCMS m/z(ESI):317.2[M+H] +.
步骤3
在500ml圆底烧瓶中，将140b粗品(150mg，0.55mmol)，Int 2(162mg，0.32mmol)溶于二氧六环(15mL)，将碳酸氢钠(79mg，0.95mmol)溶于水(3mL)中再加入1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(20mg，0.03mmol)，换气三次，100℃下搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，粗品经分离纯化得140c。
LCMS m/z(ESI):625.6[M+H] +.
步骤4
在室温下，将140d(75mg，0.12mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入2M的NaOH(2mL)溶液在氮气保护下室温搅拌反应20min。LCMS显示反应结束后，送酸法制备纯化得到C140。
LCMS m/z(ESI):485.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,2H),4.74(s,4H),4.30(s,4H),4.24(s,1H),2.99(d,J＝11.1Hz,2H),2.41–2.36(m,2H),2.28(s,3H),2.11–1.99(m,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例141：制备化合物C141
Figure PCTCN2023070906-appb-000381
步骤1
将Int 18c(500mg，1.70mmol)和141a(192mg，1.70mmol)溶于甲苯(10mL)中，并加入Xantphos(197mg，0.34mmol)，叔丁醇钠(490mg，5.1mmol)和Pd 2(dba) 3(155mg，0.17mmol)，反应液在氮气保护中80℃下搅拌2h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。粗品经分离纯化得141b。
LCMS m/z(ESI):326.0[M+H] +.
步骤2
将141b(230mg，0.71mmol)和联硼酸频那醇酯(233mg，0.92mmol)溶于二氧六环(10mL)中，并加入乙酸钾(138mg，1.14mmol)和Pd(dppf)Cl 2(115mg，0.14mmol)，反应液在氮气保护中110℃下搅拌2h。反应结束后，不做处理，直接用141c反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):374.1[M+H] +.
步骤3
将141c的反应液(10mL)和Int 2(213mg，0.41mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(3mL)中，并加入碳酸钾(170mg，1.23mmol)和Pd(dppf)Cl 2(33mg，0.04mmol)，反应液在氮气保护中90℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得141d。
LCMS m/z(ESI):682.3[M+H] +.
步骤4
在室温下，将141d(190mg,0.28mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C141。
LCMS m/z(ESI):542.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(s,1H),4.37(s,2H),4.23(dd,J＝21.1,9.2Hz,1H),3.49(s,2H),3.42(d,J＝11.9Hz,2H),3.09(d,J＝11.1Hz,2H),3.00(d,J＝9.2Hz,2H),2.39(d,J＝6.6Hz,2H),2.26(s,6H),2.12–2.03(m,6H),2.02–1.94(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例142：制备化合物C142
Figure PCTCN2023070906-appb-000382
步骤1
把四氢-2H-吡喃-4-醇(805.8mg，7.89mmol)溶于DMF(20mL)里，氮气保护，冰水浴下，缓慢加入氢化钠(273.6mg,6.84mmol,w/w 60％)，添加完毕，搅拌30分钟。最后加入142a(1.0g,5.26mmol),室温搅拌2h。LCMS监测反应结束，反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后，经分离纯化得142b。
LCMS(ESI)m/z：273.0[M+H] +.
步骤2
将142b(500mg,1.84mmol)，双联硼酯(701mg,2.76mmol),醋酸钾(541mg,5.52mmol),Pd(dppf)Cl 2(271mg,0.37mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，氮气保护，100℃搅拌回流3h。反应结束，TLC监测。反应完全。将反应液浓缩。经分离纯化得142c。
LCMS(ESI)m/z：320.7[M+H] +.
步骤3
将142c(838mg，2.63mmol)，Int 2(678.5mg,1.32mmol),碳酸钾(727mg，5.26mmol),Pd(dppf)Cl 2(190.2mg,0.26mmol)加到二氧六环(10ml)和水(2mL)中，氮气保护，90℃搅拌回流1h。反应结束，LCMS监测。反应液用硫酸钠干燥，浓缩，经分离纯化得142d。
LCMS(ESI)m/z：627.76[M+H] +.
步骤4
将142d(300mg，0.48mmol)加入到乙醇(10mL)里，再加入氢氧化钠(2.0N,2ml)，50℃搅拌15分钟。反应结束，LCMS监测，反应完全。用乙酸乙酯萃取，用水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。经分离纯化得C142。
LCMS(ESI)m/z：488.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(d,J＝2.6Hz,1H),8.88(d,J＝34.5Hz,2H),8.38(s,2H),8.12(dd,J＝14.5,12.0Hz,2H),5.40–5.19(m,1H),4.25(s,1H),3.99–3.78(m,2H),3.67–3.50(m,2H),3.00(s,2H),2.36(d,J＝23.8Hz,2H),2.29(s,3H),2.05(s,8H),1.81–1.62(m,2H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例143：制备化合物C143
Figure PCTCN2023070906-appb-000383
步骤1
将叔丁醇钠(1.7g,18.10mmol)，Pd 2(dba) 3(166mg,0.18mmol)和Xantphos(628mg,1.08mmol)加入到143a(2g,15.56mmol)和吗啉(789mg,9.05mmol)的甲苯(30mL)溶液中，反应液在80℃下反应2h。反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得143b。
LCMS m/z(ESI):260.9[M+H] +.
步骤2
将醋酸钾(340mg,3.46mmol)和Pd(dppf)Cl 2(168mg，0.23mmol)加入143b(600mg，2.31mmol)和双联频那醇硼酸酯(1.7g，6.92mmol)的二氧六环(12mL)溶液中,90℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得143c。
LCMS m/z(ESI):309.1[M+H] +.
步骤3
将143c(374mg,0.97mmol)，Pd(dppf)Cl 2(28mg，0.04mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)加入Int 2(200mg，0.39mmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液中,氮气保护下90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得143d。
LCMS m/z(ESI):617.1[M+H] +.
步骤4
将氢氧化钠水溶液(2M,4mL)加入143d(4mL)溶液中,70℃搅拌15min。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得C143。
LCMS m/z(ESI):477.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(t,J＝1.6Hz,1H),8.89(s,1H),8.39(s,1H),8.34(dd,J＝14.9,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(s,1H),4.26(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.53–3.48(m,4H),2.99(s,2H),2.41(s,2H),2.15–1.98(m,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例144：制备化合物C144
Figure PCTCN2023070906-appb-000384
步骤1
将2,5-二溴甲基吡啶(500mg，1.99mmol)和吗啉酮(121mg，1.20mmol)溶于甲苯(10mL)中，并加入Xantphos(46mg，0.08mmol)，碳酸铯(649mg，1.99mmol)和Pd 2(dba) 3(55mg，0.06mmol)，反应液在氮气保护中，100℃下搅拌16h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。粗品经分离纯化得144a。
LCMS m/z(ESI):270.9[M+H] +.
步骤2
将144a(170mg，0.63mmol)和联硼酸频那醇酯(207mg，0.82mmol)溶于二氧六环(10mL)溶液中，并加入乙酸钾(123mg，1.25mmol)和Pd(dppf)Cl 2(102mg，0.13mmol)，反应液在氮气保护中，110℃下搅拌2小时。反应结束后，不做处理，直接将114b反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):319.0[M+H] +.
步骤3
将114b的反应液(10mL)和Int 2(216mg，0.42mmol)溶于二氧六环(2mL)溶液和水(3mL)中，并加入碳酸钾(174mg，1.26mmol)和Pd(dppf)Cl 2(34mg，0.04mmol)，反应液在氮气保护中，90℃下搅拌2小时。反应结束后，经硅藻土过滤，向滤液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得144c。
LCMS m/z(ESI):627.2[M+H] +.
步骤4
在室温下，将144c(80mg,0.13mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌15分钟。反应结束后，反应液中加水(10mL),所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。粗品经分离纯化得C144。
LCMS m/z(ESI):487.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.15(s,1H),9.18(d,J＝2.2Hz,1H),8.96(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(s,1H),4.28(s,3H),4.05(s,2H),3.30(d,J＝1.3Hz,3H),2.99(d,J＝10.4Hz,2H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,1H),2.30(s,3H),2.03(d,J＝14.7Hz,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例145：制备化合物C145
Figure PCTCN2023070906-appb-000385
步骤1
将二甲基吗啡啉(1.8g，15.6mmol)、2,5-二溴腈基吡啶(1.5g，6.8mmol)、碳酸钾(940mg，6.8mmol)溶于DMF(20mL)中，在氮气保护下95℃反应0.5h。提取并浓缩混合物，将浓缩残余物经分离纯化得145a。
LCMS m/z(ESI):298.0[M+H] +.
步骤2
将145a(1.9g，6.62mmol)、联硼酸频那醇酯(5g，19.85mmol)、Pd(dppf)Cl 2(484.6mg，0.662mmol)、醋酸钾(1.95g，19.85mmol)溶于二氧六环(20mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应16h。TLC监测反应结束后用EA(50mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩，得到145b。
LCMS m/z(ESI):344.2,262.1[M+H] +.
步骤3
将145b(260mg，0.78mmol)、Int 2(200mg，0.39mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(25.4mg，0.039mmol)、碳酸氢钠(97.8mg，1.64mmol)溶解在二氧六环(10mL)和水(3mL)中。混合液在氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加二氯甲烷稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。减压蒸馏，刮板纯化得145c。LCMS m/z(ESI):652.3[M+H] +.
步骤4
将145c(80mg，0.12mmol)溶解于乙醇(5mL)中，然后添加5mL氢氧化钠(2mol/L)在70℃搅拌20min。反应结束后用DCM(20mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品通过刮板纯化得C145。
LCMS m/z(ESI):512.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),9.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.91(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(s,1H),4.26(s,1H),3.83–3.80(m,2H),3.69(d,J＝5.2Hz,2H),3.60(s,2H),3.00(s,2H),2.06(s,6H),1.25(s,8H),1.05(s,3H).
实施例146：制备化合物C146
Figure PCTCN2023070906-appb-000386
步骤1
将四氢-2H-吡喃-4-醇(805mg，7.89mmol)的DMF(8mL)溶液冷却至0℃，缓慢加 入氢化钠(274mg，6.84mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5h。将146a溶于DMF(8mL)溶液中并加入反应液中，室温搅拌反应1.5h，反应结束后，将反应液冷却至室温，并加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得146b。
步骤2
将146b(600mg，2.21mmol)的四氯化碳(10mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入NBS(432mg，2.43mmol)和过氧化二苯甲酰(53mg，0.22mmol)，反应液在80℃下搅拌3h。反应结束后，将反应液冷却至室温，并加入水(10mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得146c。
LCMS m/z(ESI):351.9[M+H] +.
步骤3
将146c(350mg，1.00mmol)加入二甲胺的四氢呋喃溶液中(8mL，2mol/L)溶液中，室温搅拌16h。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得146d。
LCMS m/z(ESI):316.9[M+H] +.
步骤4
在25mL圆底烧瓶中，将146d(130mg，0.41mmol)溶于二氧六环(3mL)，再加入醋酸钾(81mg，0.83mmol)，双联频那醇硼酸酯(126mg，0.50mmol)和Pd(dppf)Cl 2(64mg，0.08mmol),110℃搅拌3h。LC-MS显示反应结束后，不做处理，直接用146e反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):363.1[M+H] +.
步骤5
将146e的反应液(3mL)和中间体Int 2(142mg，0.28mmol)溶于二氧六环(1mL)和水(1mL)中，并加入碳酸钾(114mg，0.83mmol)和Pd(dppf)Cl 2(23mg，0.03mmol)，反应液在氮气保护中，100℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(40mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得146f。
LCMS m/z(ESI):671.3[M+H] +.
步骤6
在室温下，将146f(100mg,0.15mmol)溶解到乙醇(4mL)和水(1mL)中，然后加入氢氧化钠(18mg)。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，向反应液中加入水(30mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得C146。
LCMS m/z(ESI):531.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.95–8.82(m,2H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(s,1H),5.40–5.29(m,1H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),3.93–3.80(m,2H),3.61–3.53(m,2H),3.51(s,2H),2.99(d,J＝11.0Hz,2H),2.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,6H),2.02(ddd,J＝24.1,16.9,7.8Hz,8H),1.75–1.65(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例147：制备化合物C147
Figure PCTCN2023070906-appb-000387
步骤1
将Int 18c(500mg，1.70mmol)和147a(172mg，1.70mmol)溶于甲苯(10mL)溶液中，加入Xantphos(197mg，0.34mmol)，叔丁醇钠(490mg，5.1mmol)和Pd 2(dba) 3(155mg，0.17mmol)，反应液在氮气保护中80℃下搅拌2h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。粗品经分离纯化得147b。
LCMS m/z(ESI):316.0[M+H] +.
步骤2
将147b(260mg，0.83mmol)和联硼酸频那醇酯(273mg，1.08mmol)溶于二氧六环(10mL)溶液中，并加入乙酸钾(162mg，1.65mmol)和Pd(dppf)Cl 2(135mg，0.17mmol)，反应液在氮气保护中，110℃下搅拌2h。反应结束后，不做处理，直接用147c反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):362.1[M+H] +.
步骤3
将147c的反应液(10mL)和Int 2(276mg，0.54mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(3mL)中，并加入碳酸钾(222mg，1.60mmol)和Pd(dppf)Cl 2(44mg，0.05mmol)，反应液在氮气保护中，100℃下搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得147d。
LCMS m/z(ESI):670.3[M+H] +.
步骤4
在室温下，将147d(100mg,0.15mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应结束后，反应液中加水(10mL),所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。粗品经分离纯化得C147。
LCMS m/z(ESI):530.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(s,1H),8.39(s,1H),8.15–8.03(m,3H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),4.21(s,2H),3.86(dt,J＝11.9,4.1Hz,2H),3.50(t,J＝9.7Hz,6H),3.02(s,2H),2.23(s,6H),2.13–1.94(m,8H),1.48(td,J＝13.7,4.0Hz,2H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例148：制备化合物C148
Figure PCTCN2023070906-appb-000388
步骤1
在250mL三颈烧瓶中，将148a(1g，5.2mmol)溶于二氧六环(100mL)，再加入醋酸钾(1.5g，15.7mmol)，双联频那醇硼酸酯(3.9g，15.7mmol)和Pd(dppf)Cl 2(383.1mg，0.5 mmol)，换气三次，110℃搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到148b粗品。
LCMS m/z(ESI):239.1[M+H] +.
步骤2
在100ml圆底烧瓶中，将148b(185mg，0.8mmol)，Int 2(200mg，0.4mmol)溶于二氧六环(20mL)，将碳酸钾(161.1mg，1.2mmol)溶于水(4ml)中再加入Pd(dppf)Cl 2(31.8mg，0.04mmol)，换气三次，90℃下搅拌1h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，粗品经分离纯化得148c。
LCMS m/z(ESI):547.2[M+H] +.
步骤3
在室温下，将148c(70mg，0.2mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入2M的NaOH(2mL)溶液在氮气保护下60℃搅拌反应15min。LC MS显示反应结束后，经分离纯化得C148。
LCMS m/z(ESI):487.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.20–8.15(m,1H),8.08(s,2H),6.51(s,2H),4.24(s,1H),2.99(s,2H),2.40(s,2H),2.10–1.97(m,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例149：制备化合物C149
Figure PCTCN2023070906-appb-000389
步骤1
将Int 18a(500mg，2.00mmol)和149a(225mg，2.00mmol)溶于甲苯(10mL)溶液中，并加入Xantphos(230mg，0.40mmol)，叔丁醇钠(574mg，5.98mmol)和Pd 2(dba) 3(182mg，0.20mmol)，反应液在氮气保护中，80℃下搅拌2h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。粗品经分离纯化得149b。
LCMS m/z(ESI):282.9[M+H] +.
步骤2
将149b(200mg，0.71mmol)和联硼酸频那醇酯(179mg，0.71mmol)溶于-二氧六环(10mL)溶液中，并加入乙酸钾(139mg，1.41mmol)和Pd(dppf)Cl 2(115mg，0.14mmol),反应液在氮气保护中，110℃下搅拌2h。反应结束后，不做处理，直接用149c反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):331.1[M+H] +.
步骤3
将149c的反应液(10mL)和Int 2(208mg，0.40mmol)溶于-二氧六环(2mL)溶液和水(3mL)中，并加入碳酸钾(167mg，1.21mmol)和Pd(dppf)Cl 2(33mg，0.04mmol)，反应液在氮气保护中，100℃下搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得149d。
LCMS m/z(ESI):639.3[M+H] +.
步骤4
在室温下，将149d(100mg,0.16mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应结束后，反应液中加水(10mL),所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。粗品经分离纯化得C149。
LCMS m/z(ESI):499.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(s,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,2H),4.27(s,1H),3.92–3.85(m,2H),3.57(dd,J＝7.7,3.2Hz,4H),3.37(dd,J＝10.7,2.9Hz,5H),3.28(s,1H),2.94(s,2H),2.41(s,3H),2.07(s,6H),1.05(s,3H).
实施例150：制备化合物C150
Figure PCTCN2023070906-appb-000390
步骤1
150a(10g，68mmol),150b(15g，75mmol)和碳酸铯(44g,136mmol)的二甲亚砜(150mL)的悬浊液在80℃下搅拌16h,LCMS监测反应。将反应液加入乙酸乙酯和水中，分液。有机相用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经分离纯化得150c。
LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H] +.
步骤2
在0℃，二乙氨基三氟化硫(18g,115.5mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液慢慢滴加到150c(8g,23.1mmol)的二氯甲烷(40mL)中，反应在室温下搅拌16h。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分层。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品经分离纯化得150d。
LCMS(ESI)m/z:291.9[M+H] +.
步骤3
室温下，将150d(6g,17.3mmol)、联硼酸频那醇酯(5.6g,22.4mmol)、醋酸钾(3.4g,34.6mmol)溶于二氧六环(150mL)，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(1.3g,1.73mmol)，混合物在110℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩得到150e。
LCMS(ESI)m/z:396.2[M+H] +.
步骤4
室温下，将150e(6g,15.1mmol)、150f(7.03g,15.1mmol)、碳酸钾(6.3g,45.3mmol)溶于二氧六环(150mL)和水(75mL)，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(1.1g,1.51mmol)，混合物在80℃下搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩，经分离纯化得150g。
LCMS(ESI)m/z:605.1[M+H] +.
步骤5
在室温下，将150g(2g,3.3mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)和HCl-dioxane(4M,3mL)的混合溶液中。反应液在室温下搅拌3h。反应结束后，将反应液浓缩得到150h。
LCMS(ESI)m/z:507.0[M+H] +.
步骤6
将化合物150h(2.5g,4.9mmol)溶解在CH 3CN(30mL)和二氧六环(10ml)的混合溶剂中，再依次加入乙醛(440mg,10mmol)和HOAc(300mg,5mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后在室温下加入NaBH 3CN(1.08g,17.5mmol)。混合物继续在室温下搅拌2小时。反应结束后用氨水调节混合物的Ph＝14。加入DCM(20mL x 3)萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水Na 2SO 4干燥，真空浓缩得到粗产品，粗产品经分离纯化得150i。
LCMS(ESI)m/z:535.1[M+H] +.
步骤7
室温下，将150i(100mg,0.18mmol)、150j(93mg,0.28mmol)、碳酸钾(74.52mg,0.54mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(3mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(14mg,0.018mmol)，混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得150k。
LCMS(ESI)m/z:659.1[M+H] +.
步骤8
在室温下，将150k(50mg,0.075mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在室温下搅拌10min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C150。
LCMS(ESI)m/z:519.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.86(s,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),5.02(d,J＝4.6Hz,1H),4.40(s,1H),3.93(s,2H),3.43(s,1H),3.17(s,2H),3.10(s,1H),3.00(d,J＝10.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.30–2.18(m,4H),1.37(s,6H),1.17(dd,J＝13.9,6.8Hz,5H).
实施例151：制备化合物C151
Figure PCTCN2023070906-appb-000391
步骤1
室温下，将151a(500mg,2.58mmol),151b溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，缓慢加入氢化钠(134mg,3.35mmol)，混合物在0℃下搅拌0.5小时，之后在室温下反应2小时。LC-MS监测反应结束后，加入氯化铵(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得151c。
LCMS(ESI)m/z:292.3[M+H] +.
步骤2
室温下，将151c(500mg,1.72mmol)、频哪醇联硼酸酯(570mg,2.24mmol)、醋酸钾(338mg,3.45mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(281mg,0.34mmol)，混合物在110℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得151d。
LCMS(ESI)m/z:338.4[M+H] +.
步骤3
室温下，将151d(290mg,0.86mmol)、int 2(280mg,0.57mmol)、碳酸钾(225mg,1.63mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(2mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(44mg, 0.054mmol)，混合物在100℃下搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得151e。
LCMS(ESI)m/z:646.3[M+H] +.
步骤4
在室温下，将151e(90mg,0.14mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌10min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C151。
LCMS(ESI)m/z:506.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),8.92(s,1H),8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(s,1H),4.31(d,J＝6.6Hz,2H),4.27(s,1H),3.89(dd,J＝11.3,3.0Hz,2H),3.37(d,J＝3.9Hz,1H),3.01(s,2H),2.41(s,2H),2.10(dd,J＝9.0,5.3Hz,4H),2.04(d,J＝5.9Hz,4H),1.69(d,J＝10.9Hz,2H),1.37(qd,J＝12.2,4.4Hz,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例152：制备化合物C152
Figure PCTCN2023070906-appb-000392
步骤1
将152b(1.36g，11.82mmol)和碳酸钾(2.72g，19.70mmol)加入152a(2g，9.85mmol)的NMP(15mL)溶液中，反应液在氮气保护下80℃于封管搅拌16h。反应结束后，将反应液冷却至室温，并加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得152c。
LCMS m/z(ESI):300.0[M+H] +.
步骤2
将152c(1g，3.36mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至0℃，氩气保护下，缓慢加入甲基溴化镁溶液(2.7mL，1mmol/mL)，加完后，将反应液在室温下搅拌1h。反应结束后，冰浴下加水淬灭，然后加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得152d。
LCMS m/z(ESI):314.0[M+H] +.
步骤3
将152d(500mg，1.60mmol)加入三氟乙酸溶液(5mL)和三乙基硅烷溶液中(5mL)。50℃搅拌48h。反应结束后，将反应液冷却至室温，并加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得152e。
LCMS m/z(ESI):299.8[M+H] +.
步骤4
在50mL圆底烧瓶中，将152e(300mg，1.01mmol)溶于1，4二氧六环(6mL)，再加入醋酸钾(197mg，2.01mmol)，双联频那醇硼酸酯(307mg，1.21mmol)和Pd(dppf)Cl 2(163mg，0.20mmol),110℃搅拌3h。反应结束后，将反应液直接浓缩，所得残余物152f。
LCMS m/z(ESI):345.9[M+H] +.
步骤5
将152f(200mg，0.48mmol)和Int 2(199mg，0.40mmol)溶于-二氧六环(6mL)溶液和水(1.5mL)中，并加入碳酸钾(160mg，1.16mmol)和Pd(dppf)Cl 2(32mg，0.04 mmol)，反应液在氮气保护中，90℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入水(70mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得152g。
LCMS m/z(ESI):654.4[M+H] +.
步骤6
在室温下，将152g(170mg,0.26mmol)溶解到乙醇(6mL)和水(1.5mL)中，然后加入氢氧化钠(31mg)。反应液在60℃下搅拌15min。反应结束后，向反应液中加入水(60mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(20mLx3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得C152。
LCMS m/z(ESI):514.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,3H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),4.22(s,1H),3.80(s,2H),3.00(s,2H),2.82(d,J＝14.3Hz,4H),2.69(s,2H),2.05(d,J＝35.4Hz,8H),1.36–1.25(m,9H),1.05(s,3H).
实施例153：制备化合物C153
Figure PCTCN2023070906-appb-000393
步骤1
在0℃下将(2S，6S)-2,6-二甲基吗啉(11g，62.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液中,氮气换气后加入1M的LiHMDS(130.23ml)搅拌0.5h，再缓慢加入153a(6g，52.1mmol)升至室温搅拌3h。LC-MS显示反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，所得混合物经分离纯化得153b。
LCMS m/z(ESI):272.8[M+H] +.
步骤2
在500mL三口烧瓶中，将153b(6g，22.1mmol)溶于1，4二氧六环(300mL)，再加入醋酸钾(6.5g，66.1mmol)、双联频那醇硼酸酯(11.2g，44.2mmol)和Pd(dppf)Cl 2(1.8g，2.2mmol)，换气三次110℃搅拌2h。LC-MS显示反应结束后，反应液用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到混合物，经分离纯化得153c。
LCMS m/z(ESI):237.2[M+H] +.
步骤3
在500mL圆底烧瓶中，将153c(1.5g，2.9mmol),Int 2溶于1，4二氧六环(100mL)，将碳酸钾(1.2g，8.7mmol)溶于水(20mL)中再加入Pd(dppf)Cl 2(238mg，0.3mmol)，换气三次，90℃下搅拌1h。LC-MS显示反应结束后，反应液用乙酸乙酯(100mLx2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，粗品经分离纯化得153d。
LCMS m/z(ESI):627.4[M+H] +.
步骤4
在室温下，将153d(1.2g，1.9mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入2M的氢氧化钠水溶液(10mL)在氮气保护下60℃搅拌反应15min。LCMS显示反应结束后，经分离纯 化得C153。
LCMS m/z(ESI):487.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.96(s,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.80(s,1H),8.40–8.32(m,2H),8.07(d,J＝4.4Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),4.23(s,1H),4.05(d,J＝3.4Hz,2H),3.72(dd,J＝12.8,3.1Hz,2H),3.35(s,2H),2.99(d,J＝10.3Hz,2H),2.38(d,J＝7.1Hz,2H),2.03(t,J＝13.3Hz,6H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例154：制备化合物C154
Figure PCTCN2023070906-appb-000394
步骤1
将154a(500mg,2.67mmol)，甲基环氧丙烷(964mg，13.4mmol)和碳酸钾(39mg，5.35mmol)加入的二甲基亚砜(6mL)溶液中，100℃搅拌16h。LC-MS显示反应结束后，反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到化合物154b粗品。
LCMS m/z(ESI):241.0[M+H] +.
步骤2
将154b(790mg，3.06mmol)溶于1，4二氧六环(8mL)，再加入醋酸钾(900mg，9.18mmol)，双联频那醇硼酸酯(1.17g，4.61mmol)和Pd(dppf)Cl 2(448mg，0.61mmol)，氮气置换三次100℃搅拌2h。LC-MS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到154c粗品。
LCMS m/z(ESI):307.1[M+H] +.
步骤3
将154c粗品(500mg，1.63mmol)，Int 2(200mg，0.39mmol)溶于1，4二氧六环(10mL)，将碳酸钾(108mg，0.78mmol)溶于水(2ml)中再加入Pd(dtbpf)Cl 2(28mg，0.04mmol)，氮气换气三次，90℃下搅拌2h。LC-MS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(15mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，粗品经分离纯化得154d。
LCMS m/z(ESI):615.2[M+H] +.
步骤4
在室温下，将154d(70mg)溶于甲醇(5mL)中，加入2M的NaOH(2mL)溶液在氮气保护下60℃搅拌反应20min。LC MS显示反应结束后，经乙酸乙酯(20mL)和饱和食盐水(15mL)萃洗后有机相干燥浓缩，经分离纯化得C154。
LCMS m/z(ESI):475.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.95(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.29–8.25(m,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.05(d,J＝9.3Hz,1H),4.67(s,1H),4.23(s,1H),3.79(s,2H),2.98(s,2H),2.38(s,2H),2.32(s,3H),2.06(s,6H),1.27(s,6H),1.04(t,J＝3.5Hz,3H).
实施例155：制备化合物C155
Figure PCTCN2023070906-appb-000395
步骤1
1-甲基哌啶-4-醇(1.82g，15.80mmol)溶于DMF(20mL)，氮气保护，冰水浴下，缓慢加入氢化钠(547.6mg,13.69mmol，w/w 60％)，添加完毕，搅拌30分钟。最后加入155a(2.0g,10.53mmol)，室温搅拌2h。TLC、LCMS监测，反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后，经分离纯化得155b。
LCMS(ESI)m/z：286.7[M+H] +.
步骤2
将155b(1.5g,5.26mmol)、双频哪醇联硼酯(2.00g,7.89mmol)、醋酸钾(1.55g,15.78mmol)和Pd(dppf)Cl 2(768.3mg,1.05mmol)溶解在二氧六环(30mL)中，氮气保护，100℃搅拌回流3h。TLC监测反应完全，将反应液浓缩。经分离纯化得155c。
LCMS(ESI)m/z：333.2[M+H] +.
步骤3
将155c(200mg，0.6mmol)、Int 2(154.2mg,0.30mmol)、碳酸钾(165.85mg,1.20mmol)和Pd(dppf)Cl 2(43.90mg,0.06mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(1.6mL)，氮气保护，90℃搅拌回流1h。LCMS监测反应结束，反应液用硫酸钠干燥，浓缩，经分离纯化得155d。
LCMS(ESI)m/z：641.3[M+H] +.
步骤4
将155d(120mg，0.187mmol)加入到乙醇(10mL)里，再加入氢氧化钠溶液(2.0N，2mL)，50℃搅拌15分钟。反应结束，LCMS监测，反应完全。用乙酸乙酯萃取，用水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。经分离纯化得C155。
LCMS(ESI)m/z：501.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.03(d,J＝2.7Hz,1H),8.84(s,2H),8.41–8.32(m,2H),8.13–8.06(m,2H),5.15(s,1H),4.25(s,1H),2.99(s,2H),2.62(s,4H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),2.06–1.98(m,6H),1.75(d,J＝8.9Hz,2H),1.05(dd,J＝13.1,5.9Hz,4H).
实施例156：制备化合物C156
Figure PCTCN2023070906-appb-000396
步骤1
将156b(565mg,6.41mmol)和三苯基膦(2.1g,8.02mmol)加入到156a(1mg,5.35mmol) 的四氢呋喃(30mL)溶液中，混合物在70℃下反应2h。反应液冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.7mL,4.01mmol)，反应液在70℃下反应12h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得156c。
步骤2
将醋酸钾(172mg,1.76mmol)和Pd(dppf)Cl 2(85mg，0.12mmol)加入156c(300mg，1.17mmol)和双联频那醇硼酸酯(592mg，2.33mmol)的-二氧六环(9mL)溶液中,110℃搅拌2h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得156d。
步骤3
将156d(680mg,0.70mmol)，Pd(dppf)Cl 2(20mg，0.03mmol)，碳酸钾(77mg,0.56mmol)加入Int 2(145mg，0.28mmol)的二氧六环(6mL)，水(1.2mL)溶液中,氮气保护下90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得156e。
步骤4
将氢氧化钠水溶液(2M,2mL)加入156e(60mg，0.09mmol)的甲醇(2mL)溶液中,70℃搅拌15min。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得C156。
LCMS m/z(ESI):473.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.14–8.00(m,4H),7.08(d,J＝9.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.26(s,1H),3.95–3.78(m,4H),3.03(s,2H),2.30(d,J＝8.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.23(d,J＝8.4Hz,1H),2.16–1.96(m,8H),1.06(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例157：制备化合物C157
Figure PCTCN2023070906-appb-000397
步骤1
室温下，将157a(1g,4.22mmol)，157b(632mg,4.22mmol)、叔丁醇钠(1.2g,12.7mmol)，Xantphos(488mg,0.84mmol)、溶于甲苯(5mL)中，混合物在60℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束后，旋干，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得157c。
LCMS(ESI)m/z:271.3[M+H] +.
步骤2
室温下，将157c(790mg,2.95mmol)、联硼酸酯(973mg,3.83mmol)、醋酸钾(579mg,5.90mmol)溶于二氧六环(8mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(481mg,0.59mmol)，混合物在110℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得157d。
LCMS(ESI)m/z:317.1[M+H] +.
步骤3
室温下，将157d(245mg,0.78mmol)、Int 2(200mg,0.39mmol)、碳酸钾(161mg,1.17mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(2mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(32mg, 0.039mmol)，混合物在100℃下搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得157e。
LCMS(ESI)m/z:625.2[M+H] +.
步骤4
在室温下，将157e(170mg,0.27mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌10min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C157。
LCMS(ESI)m/z:485.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝4.7Hz,1H),8.40–8.35(m,2H),8.11–8.04(m,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),3.82–3.77(m,2H),3.67–3.62(m,2H),3.58(s,2H),2.99(d,J＝10.4Hz,2H),2.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.08(d,J＝11.1Hz,2H),2.04(s,2H),2.02–1.89(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.75(t,J＝5.8Hz,2H),0.65(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例158：制备化合物C158
Figure PCTCN2023070906-appb-000398
步骤1
将158a(1.485g，12.9mmol)，158b(2g，12.9mmol)和加入到二甲基亚砜(40mL)溶液中，再加入碳酸钾(3.56g，25.8mmol)，90℃搅拌3h。LCMS显示反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得粗品经分离纯化得158c。
LCMS m/z(ESI):251.1[M+H] +.
步骤2
在500mL圆底烧瓶中，将158c(500mg，1.6mmol)和钯碳(50mg，0.47mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中。反应体系用氢气置换三次，然后在氢气压力下，常温反应2h。TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)显示反应结束。经分离纯化得158d。
LCMS m/z(ESI):221.1[M+H] +.
步骤3
在500mL圆底烧瓶中，将158d(400mg，1.82mmol)，四丁基溴化铵(2.34g，7.28mmol)溶于二溴甲烷(20mL)，然后在0℃下缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(1.84g，18.2mmol)，室温反应4h。TLC监测反应结束后，经分离纯化得158e。
LCMS m/z(ESI):284.0[M+H] +.
步骤4
在500mL圆底烧瓶中，将158e(140mg，0.49mmol)溶于二氧六环(10mL)，再加入醋酸钾(144mg，1.47mmol)，双联频那醇硼酸酯(186mg，0.735mmol)和Pd(dppf)Cl 2(36mg，0.049mmol)，换气三次，100℃搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液浓缩溶剂得到158f。
LCMS m/z(ESI):332.2[M+H] +.
步骤5
在100mL圆底烧瓶中，将158f(140mg，0.42mmol)，Int 2(144mg，0.28mmol)溶于二氧六环(20mL)和H 2O(4mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(20mg，0.028mmol)和碳酸钾(116mg，0.84mmol)。然后再升温到100℃反应1小时，得到黑色 悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液倒入水(20mL)中,然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品。粗品经分离纯化得158g。
LCMS m/z(ESI):640.3[M+H] +.
步骤6
在100mL圆底烧瓶中，将158g(60mg，0.094mmol)溶于溶剂甲醇(3mL)和氢氧化钠(3mL)中，然后60℃反应20分钟。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示反应结束。将反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得粗品经分离纯化得C158。
LCMS m/z(ESI):500.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),8.02(s,2H),7.18–7.12(m,1H),4.22(t,J＝10.8Hz,1H),3.81(d,J＝4.0Hz,2H),2.99(d,J＝9.9Hz,2H),2.87(d,J＝4.3Hz,2H),2.71(s,2H),2.41(s,3H),2.38(s,2H),2.16–2.00(m,6H),1.31(s,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例159：制备化合物C159
Figure PCTCN2023070906-appb-000399
步骤1
将2-乙基吗啉(72mg，0.63mmol)，1,2-二氟-4-硝基苯(100mg，0.63mmol)加入到DMSO(5mL)溶液中，再加入碳酸钾(174mg，1.26mmol)，反应混合物在90℃搅拌3h。LCMS显示反应结束后，向反应液中加入水(20mL)，所得溶液用EA萃取(10mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得粗品经分离纯化得159a。
LCMS m/z(ESI):255.4[M+H] +.
步骤2
将Pd/C(45mg)加到159a(440mg，1.73mmol)的EA(20mL)溶液中。反应体系用氢气置换三次，然后在氢气环境下，室温反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)显示反应结束。将反应液通过硅藻土层过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤。滤液经减压浓缩得粗产品，经分离纯化得159b。
LCMS m/z(ESI):225.4[M+H] +.
步骤3
将159b(650mg，2.90mmol)，四丁基溴化铵(3.74g，11.59mmol)溶于溶剂二溴甲烷(20mL)，然后在0℃下缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(2.99g，28.98mmol)，室温反应4h。TLC监测反应结束后，经分离纯化得159c。
LCMS m/z(ESI):288.3[M+H] +.
步骤4
将159c(150mg，0.52mmol)溶于二氧六环(10mL)，再加入醋酸钾(102mg，1.04mmol)， 双联频那醇硼酸酯(198mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl 2(85mg，0.10mmol)，换气三次，110℃搅拌2h。LCMS显示反应结束后，未作处理得159d反应液，直接用于下一步。
LCMS m/z(ESI):336.2[M+H] +.
步骤5
将159d的反应液(10mL)和Int 2(134mg，0.26mmol)溶于二氧六环(2mL)溶液和水(3mL)中，并加入碳酸钾(108mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl 2(21mg，0.03mmol)，反应液在氮气保护中，100℃下搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得159e。
LCMS m/z(ESI):644.2[M+H] +.
步骤6
在室温下，将159e(4.2g,6.52mmol)溶解到乙醇(10mL)和氢氧化钠水溶液(2M,10mL)的混合溶液中，混合物在30℃下反应30分钟。反应结束后，反应液中加水(50mL),所得溶液用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。粗品通过TLC纯化(二氯甲烷：氨甲醇＝15：1)得到C159(2.0g)。
通过手性拆分纯化得到C159-1和C159-2,。
C159-1：
LCMS m/z(ESI):504.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.10(s,2H),8.05–7.95(m,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),4.29–4.17(m,1H),3.93(d,J＝10.4Hz,1H),3.71(t,J＝10.4Hz,1H),3.53(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.37(d,J＝11.4Hz,2H),2.99(d,J＝10.2Hz,2H),2.83(td,J＝11.5,3.0Hz,1H),2.56(d,J＝10.9Hz,1H),2.38(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),2.12–1.95(m,6H),1.56–1.44(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H).
C159-2：
LCMS m/z(ESI):504.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),8.86(s,1H),8.35(s,1H),8.10(s,2H),8.05–7.96(m,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,1H),4.24(s,1H),3.94(d,J＝10.7Hz,1H),3.71(t,J＝11.2Hz,1H),3.52(dd,J＝14.9,7.7Hz,1H),3.37(d,J＝12.2Hz,2H),3.01(s,2H),2.84(t,J＝10.2Hz,1H),2.57(s,1H),2.40(s,2H),2.19–1.92(m,6H),1.55–1.45(m,2H),1.05(t,J＝6.7Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例160：制备化合物C160
Figure PCTCN2023070906-appb-000400
步骤1
将吗啉(551mg，6.33mmol)、2,5-二溴吡啶(1.5g，6.33mmol)、Pd 2(dba) 3(580mg，0.63mmol)、Xant-phos(735g，1.27mmol)，叔丁醇钠(913g，9.5mmol)溶于甲苯(20mL)中，温度为80℃，在氮气保护下反应2h。LCMS监测，过滤萃取混合物，经分离纯化得160a。
LCMS m/z(ESI):245[M+H] +.
步骤2
将160a(360mg，1.49mmol)、联硼酸频那醇酯(1.14g，4.46mmol)、Pd(dppf)Cl 2(110mg，0.15mmol)、醋酸钾(438mg，4.46mmol)溶于二氧六环(10mL)中，温度为100℃， 在氮气保护下反应2h。TLC监测反应结束后用EA(50mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩并用乙酸乙酯石油醚(1:5)洗脱，得到160b。
LCMS m/z(ESI):291.1[M+H] +.
步骤3
将160b(144mg，0.5mmol)、Int 2(150mg，0.29mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(22mg，0.03mmol)、溶解于二氧六环(10mL)，加入碳酸钾(120mg，0.87mmol)的水(4mL)溶液。混合液于氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经分离纯化得160c。
LCMS m/z(ESI):599.2[M+H] +.
步骤4
将160c(70mg，0.12mmol)溶解于乙醇(10mL)中，然后添加5mL氢氧化钠水溶液(2mol/L)在70℃搅拌20min。反应结束后用DCM(20mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C160。
MS m/z(ESI):459.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(s,1H),8.40(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.09–8.07(m,2H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.24(s,1H),3.75–3.73(m,4H),3.57–3.55(m,4H),2.99(d,J＝9.4Hz,2H),2.38(d,J＝7.4Hz,2H),2.03(t,J＝13.0Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例161-1：制备化合物C161-1
Figure PCTCN2023070906-appb-000401
步骤1
室温下，将4-溴碘苯(1.50g,6.33mmol)、(2R,6R)-2,6-二甲基吗啡啉(551mg,6.33mmol)、叔丁醇钠(913g,9.5mmol)、Pd 2(dba) 3(580mg,0.63mmol)、Xantphos(735mg,1.27mmol)、溶于甲苯(20mL)中，混合物在80℃，N 2下搅拌2小时。LCMS监测反应结束后，旋干，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩，纯化得161-1a。
LCMS(ESI)m/z:270.4[M+H] +.
步骤2
室温下，将161-1a(360mg,1.49mmol)、联硼酸酯(1.14mg,4.46mmol)、醋酸钾(438mg,4.46mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(110mg,0.15mmol)，混合物在100℃，N 2下搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩，纯化得161-1b。
LCMS(ESI)m/z:318.2[M+H] +.
步骤3
室温下，将161-1b(144mg,0.5mmol)、Int 2(150mg,0.29mmol)、碳酸钾(121mg,0.87mmol)，溶于二氧六环(10mL)和水(4mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(22mg,0.03mmol)，混合物在100℃，N 2下搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩，纯化得到161-1c。
LCMS(ESI)m/z:640.2[M+H] +.
步骤4
在室温下，将161-1c(70mg,0.12mmol)溶解到乙醇(10mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌10min。反应结束后，用DCM提取有机层，用盐水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，将反应液浓缩得粗品，纯化得到C161-1。
LCMS(ESI)m/z:486.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.35(s,1H),8.07(dd,J＝13.3,5.2Hz,4H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),4.28–4.15(m,1H),4.08(td,J＝6.2,3.4Hz,2H),3.31–3.25(m,2H),3.06–2.89(m,4H),2.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.02(ddd,J＝23.2,12.1,3.9Hz,6H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例161-2：制备化合物C161-2
化合物161-2的合成步骤参考C161-1。
LCMS(ESI)m/z：486.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.12–8.03(m,4H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(d,J＝3.2Hz,2H),3.29(d,J＝12.1Hz,2H),2.96(dd,J＝11.7,6.2Hz,4H),2.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.04～2.00(m,6H),1.22(d, J＝6.3Hz,6H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例162：制备化合物C162
Figure PCTCN2023070906-appb-000402
步骤1
将4-溴碘苯(1g，3.53mmol)和4-氧代-7-氮杂螺环[2.5]辛烷(529mg，3.53mmol)溶于甲苯(20mL)溶液中，并加入Xantphos(409mg，0.71mmol)，叔丁醇钠(1.02g，10.60mmol)和Pd 2(dba) 3(323mg，0.35mmol)，反应液在氮气保护中，60℃下搅拌1h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。粗品经分离纯化得162a。
LCMS m/z(ESI):268.0[M+H] +.
步骤2
将162a(150mg，0.56mmol)和联硼酸频那醇酯(213mg，0.84mmol)溶于二氧六环(8mL)溶液中，并加入乙酸钾(110mg，1.12mmol)和Pd(dppf)Cl 2(91mg，0.11mmol)，反应液在氮气保护中，110℃下搅拌2h。反应结束后，不做处理，直接用162b反应液投下一步。
LCMS m/z(ESI):316.2[M+H] +.
步骤3
将162b的反应液(8mL)和联硼酸酯(185mg，0.36mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(2.5mL)中，并加入碳酸钾(149mg，1.08mmol)和Pd(dppf)Cl 2(29mg，0.04mmol)，反应液在氮气保护中，100℃下搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物经分离纯化得162c。
LCMS m/z(ESI):624.3[M+H] +.
步骤4
在室温下，将162c(90mg,0.14mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M, 5mL)的混合溶液中，混合物在60℃下反应15分钟。反应结束后，反应液中加水(10mL),所得溶液用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。粗品经分离纯化得C162。
LCMS m/z(ESI):484.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.94(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.09(t,J＝10.9Hz,4H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),4.23(s,1H),3.83(s,3H),3.29(s,2H),3.21(s,2H),3.00(d,J＝10.4Hz,2H),2.40(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),2.23–1.78(m,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H),0.72(d,J＝32.8Hz,4H).
实施例163：制备化合物C163
Figure PCTCN2023070906-appb-000403
步骤1
室温下，将163a(500mg,2.58mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇(348mg,3.41mmol)溶于DMF(10mL)中，缓慢加入氢化钠(170mg,4.26mmol)，混合物在0℃下搅拌0.5小时，之后在室温下反应2小时。LC-MS监测反应结束后，加入氯化铵(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得163b。
步骤2
室温下，将163b(300mg,1.16mmol)，联硼酸酯(384mg,1.51mmol)、醋酸钾(228mg,2.33mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(190mg,0.23mmol)，混合物在110℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得163c。
LCMS(ESI)m/z:305.2[M+H] +.
步骤3
室温下，将163c(178mg,0.58mmol)、Int 2(200mg,0.39mmol)、碳酸钾(161mg,1.17mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(32mg,0.039mmol)，混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得163d。
LCMS(ESI)m/z:614.6[M+H]+
步骤 4
在室温下，将163d(200mg,0.33mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌10min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C163。
LCMS(ESI)m/z:474.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.06(s,1H),9.01(s,1H),8.87(s,1H),8.53(d,J＝8.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),5.29(s,1H),4.25(s,1H),3.90(d,J＝11.3Hz,2H),3.53(t,J＝10.6Hz,2H),2.98(s,2H),2.38(d,J＝6.4Hz,2H),2.04(s,6H),2.02–1.96(m,2H),1.68(d,J＝8.9Hz,2H),1.04(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例164：制备化合物C164
Figure PCTCN2023070906-appb-000404
步骤1
将4-溴-2-乙基苯酚(500mg,2.5mmol)，甲基环氧丙烷(901mg，12.5mmol)和碳酸钾(691mg，5.0mmol)加入二甲基亚砜(5mL)溶液中，100℃搅拌16h。LC-MS显示反应结束后，反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到164a粗品。
步骤2
将164a(550mg，2.0mmol)溶于二氧六环(5mL)，再加入醋酸钾(595mg，6.0mmol)，双联频那醇硼酸酯(770mg，3mmol)和Pd(dppf)Cl 2(148mg，0.20mmol)，氮气置换三次100℃搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下过滤后浓缩溶剂得到164b。
步骤3
将164b粗品(500mg，1.56mmol)，Int 2(150mg，0.29mmol)溶于-二氧六环(5mL)，将碳酸钾(81mg，0.59mmol)溶于水(1ml)中再加入Pd(dtbpf)Cl 2(21mg，0.03mmol)，氮气换气三次，90℃下搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液经砂芯漏斗过滤后倒入水(15mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，粗品经分离纯化得164c。
LCMS m/z(ESI):629.3[M+H] +.
步骤4
在室温下，将164c(143mg)溶于甲醇(5mL)中，加入2M的NaOH(2mL)溶液在氮气保护下60℃搅拌反应20min。LCMS显示反应结束后，经乙酸乙酯(20mL)和饱和食盐水(15mL)萃洗后有机相干燥浓缩，经分离纯化得C164。
LCMS m/z(ESI):475.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.96(s,1H),8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.06(dd,J＝26.7,11.0Hz,4H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),4.22(dd,J＝13.4,9.0Hz,1H),3.79(s,2H),2.99(d,J＝10.8Hz,2H),2.74(d,J＝7.4Hz,2H),2.42–2.37(m,2H),2.10(t,J＝10.6Hz,4H),2.01(dd,J＝19.0,7.9Hz,2H),1.30–1.22(m,10H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例165：制备化合物C165
Figure PCTCN2023070906-appb-000405
步骤1
将吗啉(308mg，3.54mmol)、1-溴-4-碘苯(1.00g，3.54mmol)、Pd 2(dba) 3(328mg，0.36mmol)、Xantphos(416mg，0.72mmol),叔丁醇钠(1.02g，10.62mmol)溶于甲苯(15mL)中，温度为80℃，在氮气保护下反应2h。LCMS监测，过滤萃取混合物，经分离纯化得165a。
LCMS m/z(ESI):244.1[M+H] +.
步骤2
将165a(300mg，1.24mmol)、联硼酸频那醇酯(944mg，3.71mmol)、Pd(dppf)Cl 2(90mg，0.12mmol)、醋酸钾(716mg，3.71mmol)溶于dioxane(10mL)中，温度为100℃，在氮气保护下反应2h。TLC监测反应结束后用EA(50mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩并用乙酸乙酯石油醚(1:5)洗脱，得到165b。
LCMS m/z(ESI):290.4[M+H] +.
步骤3
将165b(173mg，0.6mmol)、Int2(150mg，0.3mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(22mg，0.03mmol)溶解于dioxane(10mL)，加入碳酸钾(120mg，0.87mmol)水(4mL)溶液。混合液于氮气保护下100℃搅拌2h，TLC监测反应结束后，将反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，再加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。粗产品经分离纯化得165c。
MS m/z(ESI):598.2[M+H] +.
步骤4
将165c(100mg，0.17mmol)溶解于乙醇(10mL)中，然后添加5mL氢氧化钠水溶液(2mol/L)在70℃搅拌20min。反应结束后用DCM(20mL×3)提取有机层，用盐水洗涤有机相，用无水Na 2SO 4干燥，然后在真空中浓缩得到粗产品。粗产品经分离纯化得C165。
LCMS m/z(ESI):458.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.94(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.09(dd,J＝21.0,4.7Hz,4H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),4.27–4.17(m,1H),3.82–3.74(m,4H),3.24–3.18(m,4H),2.99(d,J＝10.5Hz,2H),2.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.11–1.95(m,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例166：制备化合物C166
Figure PCTCN2023070906-appb-000406
步骤1
在冰浴下将(3R，5R)-3,5-二甲基吗啉(2g，12.74mmol)，加入到四氢呋喃(20mL)溶液中,再缓慢加入2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(8.49mL)搅拌0.5h，再加入溴苯(1.22g，10.61mmol)升温至70℃搅拌0.5h。LCMS显示反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得粗品经分离纯化得166a。
LCMS m/z(ESI):192.3[M+H] +.
步骤2
将166a(1.1g，5.76mmol)，四丁基溴化铵(1.86g，5.76mmol)和溴化铜(929mg，8.64mmol)溶于乙醇溶液(10mL)中，室温反应16h。TLC监测反应结束后，经分离纯化得166b。
LCMS m/z(ESI):272.0[M+H] +.
步骤3
在100mL圆底烧瓶中，将166b(200mg，0.74mmol)溶于二氧六环(20mL)，再加入醋酸钾(219mg，2.23mmol)，频那醇联硼酸酯(376mg，1.48mmol)和Pd(dppf)Cl 2(60mg，0.07mmol)，换气三次，100℃搅拌2h。LCMS显示反应结束后，反应液浓缩166c。
LCMS m/z(ESI):318.2[M+H] +.
步骤4
在100mL圆底烧瓶中，将166c粗品(200mg，0.63mmol)，Int 2(162mg，0.32mmol)溶于二氧六环(5mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(25mg，0.032mmol)和碳酸钾(131mg，0.95mmol)。然后再升温到100℃反应1小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束。然后将反应液倒入水(20mL)中,然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品。粗品经分离纯化得166d。
LCMS m/z(ESI):639.8[M+H] +.
步骤5
在100mL圆底烧瓶中，将166d(90mg，0.14mmol)溶于甲醇(3mL)和氢氧化钠(3mL)中，然后60℃反应20分钟。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)显示反应结束。将反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得粗品经分离纯化得C166。
LCMS m/z(ESI):486.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),8.14–8.03(m,4H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),4.22(s,1H),3.81–3.76(m,2H),3.19–3.15(m,2H),3.07(s,2H),2.99(d,J＝10.4Hz,2H),2.43–2.29(m,2H),2.04(t,J＝16.2Hz,6H),1.26(s,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例167：制备化合物C167
Figure PCTCN2023070906-appb-000407
步骤1
室温下，将142a(500mg,2.63mmol)溶于DMF(8mL)中，缓慢加入氢化钠(137mg,3.42mmol)，混合物在0℃下搅拌0.5小时，之后在室温下反应2小时。LCMS监测反应结束后，加入氯化铵(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。其经分离纯化得167a。
LCMS(ESI)m/z:260.3[M+H]+
步骤2
室温下，将167a(430mg,1.65mmol)、联硼酸酯(545mg,2.15mmol)、醋酸钾(325mg,3.31mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(270mg,0.33mmol)，混合物在110℃下搅拌2时。LCMS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得167b。
LCMS(ESI)m/z:308.1[M+H] +.
步骤3
室温下，将167b(179mg,0.58mmol)、Int 2(200mg,0.39mmol)、碳酸钾(161mg,1.17mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氮气下油泵换气后加入Pd(dppf)Cl 2(32mg,0.039mmol)，混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩。经分离纯化得167c。
LCMS(ESI)m/z:308.1[M+H] +.
步骤4
在室温下，将167c(90mg,0.14mmol)溶解到乙醇(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合溶液中。反应液在60℃下搅拌10min。反应结束后，将反应液浓缩得粗品。粗品经分离纯化得C167。
LCMS(ESI)m/z:476.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.03(s,1H),8.85(s,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝5.0Hz,2H),8.10(d,J＝4.6Hz,2H),4.65(s,1H),4.29–4.19(m,1H),4.14(s,2H),2.99(d,J＝10.6Hz,2H),2.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,3H),2.12–2.00(m,6H),1.25(s,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例168：制备化合物C168
Figure PCTCN2023070906-appb-000408
实施例168合成方法参考实施例149。
LCMS m/z(ESI):487.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.90(s,1H),8.81–8.68(m,2H),8.36(s,1H),8.14–7.95(m,3H),5.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.31–4.17(m,2H),3.92(d,J＝11.5Hz,2H),3.45(d,J＝10.0Hz,2H),2.99(d,J＝11.0Hz,2H),2.43–2.35(m,2H),2.20(s,3H),2.08-2.01(m,6H), 1.90(d,J＝12.4Hz,2H),1.64–1.61(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例169：制备化合物C169
Figure PCTCN2023070906-appb-000409
实施例169合成方法参考实施例160。
LCMS m/z(ESI):473.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.94(s,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.28–4.21(m,1H),4.12–4.02(m,1H),3.92-3.87(m,2H),3.48–3.40(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.39(q,J＝7.0Hz,2H),2.11–1.99(m,6H),1.95-1.90(m,2H),1.52–1.42(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例170：制备化合物C170
Figure PCTCN2023070906-appb-000410
实施例170合成方法参考实施例160。
LCMS m/z(ESI):487.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.95(s,1H),8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(s,1H),8.38–8.33(m,2H),8.07(s,2H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),4.29–4.19(m,1H),3.97(dd,J＝11.1,4.0Hz,2H),3.48(t,J＝11.2Hz,2H),2.99(d,J＝10.2Hz,2H),2.94(s,3H),2.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.10–1.97(m,6H),1.87-1.81(m,2H),1.57(d,J＝10.0Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例171：制备化合物C171
Figure PCTCN2023070906-appb-000411
实施例171合成方法参考实施例160。
LCMS m/z(ESI):501.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.95(s,1H),8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.39–8.31(m,2H),8.12–8.03(m,2H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),4.79-4.75(m,1H),4.28–4.24(m,1H),4.00–3.96(m,3H),3.02–2.97(m,3H),2.44–2.39(m,3H),2.10–1.97(m,7H),1.85–1.77(m,2H),1.64(d,J＝10.0Hz,2H),1.18(t,J＝6.9Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例172：制备化合物C172
Figure PCTCN2023070906-appb-000412
步骤1
将2,5-二溴-1,3-噻唑(2g，8.23mmol)和吗啉(0.86g，9.88mmol)溶于二氧六环(10mL)溶液中，并加入DIEA(2.05mL，12.35mmol)，80℃下搅拌12h。LCMS监测反应结束后，向反应液中加入水(10mL)，所得溶液用EA萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品经分离纯化得172a。
LCMS m/z(ESI):248.9/250.9[M+H] +.
步骤2
在室温下，将172a(151mg,0.61mmol)加入到Int 23滤液中，并加入H 2O(2mL)，再加入Na 2CO 3(257mg，2.43mmol)和Pd(dppf)Cl 2(44mg，0.06mmol)，反应液在氮气保护中,在90℃下反应1h。LCMS监测反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。经分离纯化得172b。
LCMS m/z(ESI):605.2[M+H] +.
步骤3
在室温下，将172b(120mg,0.19mmol)溶解到EtOH(10mL)和NaOH aq(2M,5mL)的混合溶液中，混合物在25℃下反应1h。LCMS监测反应结束后，反应液中加适量的HCl aq(2M),调节pH为7,所得溶液减压浓缩得粗品，经分离纯化得C172。
LCMS m/z(ESI):465.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(br s,1H),8.80(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.04-8.01(m,1H),8.01(s,1H),4.26-4.16(m,1H),3.78-3.71(m,4H),3.53-3.47(m,4H),3.04-2.94(m,2H),2.44-2.38(m,2H),2.16-1.94(m,6H),1.07-1.01(m,3H).
实施例173：制备化合物C173
Figure PCTCN2023070906-appb-000413
步骤1
将2-溴噻唑(1g，6.10mmol)和173a(1.28g，6.10mmol)溶于二氧六环(8mL)和 H 2O(2mL)溶液中，并加入Na 2CO 3(2.58g，24.39mmol)和Pd(dppf)Cl 2(450mg，0.61mmol)，反应液在氮气保护中，90℃下搅拌1h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品。经分离纯化得173b。
LCMS m/z(ESI):168.0[M+H] +.
步骤2
将173b(450mg，2.69mmol)溶于甲醇(8mL)中，并加入Pd/C(200mg，10％)，反应液在搅拌状态下置换3次H 2，并保持15psi的H 2压力，25℃下搅拌3h。反应结束后，过滤拉干，得到173c。
LCMS m/z(ESI):170.0[M+H] +.
步骤3
将173c(426mg，2.52mmol)溶于DCM(8mL)溶液中，并分批加入NBS(672mg，3.78mmol)，反应体系在25℃下搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入水(5mL)，所得溶液用DCM萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，经分离纯化得173d。
LCMS m/z(ESI):247.9/249.9[M+H] +.
步骤4
在室温下，将173d(151mg,0.61mmol)加入到Int 23反应滤液中，并加入H 2O(2mL)，再加入Na 2CO 3(257mg，2.43mmol)和Pd(dppf)Cl 2(44mg，0.06mmol)，反应液在氮气保护中,在90℃下反应1h。反应结束后，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得粗品，经分离纯化得173e。
LCMS m/z(ESI):604.2[M+H] +.
步骤5
在室温下，将173e(140mg,0.23mmol)溶解到乙醇(10mL)中，再加入NaOH aq(2M,5mL)，反应液在25℃下反应1h。TLC监测反应结束后，反应液中加适量的HCl aq(2M),调节pH≈7,所得溶液减压浓缩得粗品,经分离纯化得C173。
LCMS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),4.44-4.54(m,1H),4.03-4.09(m,2H),3.56-3.65(m,2H),3.43-3.50(m,2H),3.32-3.39(m,1H),2.89-2.97(m,2H),2.73-2.85(m,2H),2.28-2.37(m,4H),2.04-2.12(m,2H),1.87-1.99(m,2H),1.28-1.32(m,3H)。
实施例174：制备化合物C174
Figure PCTCN2023070906-appb-000414
步骤1
将4-碘吡唑(9.49g，48.9mmol)、吡喃醇(5g，48.9mmol)和Ph 3P(19.2g,73.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，氮气保护，将反应液降温至0℃，滴加DIAD(14.4mL,73.4mmol)，升至室温搅拌16h。反应结束，TLC监测反应完全。用EA萃取，水(40mL×3)和盐水(40mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后，经分离纯化得174a。
LCMS(ESI)m/z：279.0[M+H]+
步骤2
将174a(5g,18.0mmol)、B 2Pin 2(6.8g,27mmol)、醋酸钾(7g,72mmol)和Pd(dppf)Cl 2(1.3g,1.8mmol)溶解在DMSO(100mL)中，氮气保护，80℃搅拌回流16h。反应结束，TLC监测反应完全。将反应液浓缩，经分离纯化得粗品174b。
LCMS(ESI)m/z：279.2[M+H] +.
步骤3
在100mL圆底烧瓶中，将174b(200mg，0.72mmol)，Int 2(185mg，0.36mmol)溶于二氧六环(5mL)和H 2O(1mL)中，在氮气保护下，分别加入Pd(dppf)Cl 2(29mg，0.072mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)。然后再升温到100℃反应1小时，得到黑色悬浊液。TLC监测反应结束后将反应液倒入水(20mL)中,用EA(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经分离纯化得174c。
LCMS m/z(ESI):587.4[M+H] +.
步骤4
在100mL圆底烧瓶中，将174c(120mg，0.14mmol)溶于甲醇(3mL)和NaOH aq(2M,3mL)，然后60℃反应20分钟。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应结束。将反应液用EA萃取，合并有机相,用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得粗品经分离纯化得C174。
LCMS m/z(ESI):447.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.89(s,1H),8.63(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),4.54–4.45(m,1H),4.23(s,1H),4.00(d,J＝11.4Hz,2H),3.54–3.47(m,2H),2.99(s,2H),2.13–1.95(m,12H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例207：制备化合物C207
Figure PCTCN2023070906-appb-000415
步骤1
在氮气保护下，将207a(5.0g，24.84mmol)加入无水二氯甲烷(50mL)溶液中，并冷却至0℃，然后滴加三乙胺(5.03g，49.68mmol)和甲基磺酰氯(3.41g，29.81mmol)，滴加完毕，在室温下搅拌5h。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得207b。
步骤2
将207b(5g，17.9mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑(3.47g，17.9mmol)和碳酸铯(14.58g，44.75mmol)加到DMF(50mL)中，氮气保护。100℃搅拌6h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤有机相，合并有机相。用无水硫酸钠干燥并浓缩，硅胶柱层析纯化得到207c。
步骤3
将207c(500mg，1.3mmol)，Int 2b(512mg，1.1mmol),碳酸钾(305mg，2.2mmol), Pd(dppf)Cl 2(161mg，0.22mmol)加到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)里，氮气保护，90℃搅拌回流1h。反应结束，LCMS监测。反应液用硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱纯化得到207d。
LCMS m/z(ESI):588.7[M+H] +.
步骤4
将207d(400mg，0.68mmol)加到盐酸1,4-二氧六环(4mL)里，室温搅拌2h。反应结束，LCMS监测。反应液浓缩，用乙醚洗涤得到207e。
LCMS m/z(ESI):488.5[M+H] +.
步骤5
将207e(400mg，0.82mmol)溶解在乙腈(6mL)和二氧六环(2mL)的混合溶剂中，再依次加入甲醛(0.06mL，1.64mmol)和醋酸(0.05mL，0.82mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(180mg,2.87mmol)。混合物继续在室温下搅拌12小时。反应结束后用氨水调节混合物的pH为14。加入二氯甲烷萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产品，通过柱层析得到207f。
LCMS m/z(ESI):501.0[M+H] +.
步骤6
将207f(144mg，0.287mmol)，161-1b(101.29mg，0.43mmol),碳酸钾(159mg，1.14mmol),Pd(dppf)Cl 2(21.2mg，0.03mmol)加到丙酮(8mL)和水(1.6mL)里，氮气保护，90℃搅拌回流1h。反应结束，LCMS监测。反应液用硫酸钠干燥，浓缩，纯化得到207g。
LCMS m/z(ESI):612.4[M+H] +.
步骤7
将207g(180mg，0.29mmol)加入到乙醇(10mL)里，再加入氢氧化钠溶液(2.0N，2mL)，50℃搅拌15分钟。LCMS监测反应完全。用乙酸乙酯萃取，用水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，柱色谱纯化得到C207。
LCMS(ESI)m/z：472.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),8.09(s,2H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.39(t,J＝9.8Hz,1H),4.09(td,J＝6.2,3.3Hz,2H),3.29(d,J＝3.3Hz,2H),3.02(s,1H),2.97(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.68(s,1H),2.33(s,1H),2.26(s,3H),2.03(d,J＝15.1Hz,2H),1.87–1.74(m,2H),1.65(t,J＝12.0Hz,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H).
实施例208：制备化合物C208
化合物208的合成步骤参考C207。
LCMS(ESI)m/z：472.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),8.09(s,2H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.39(s,1H),4.09(td,J＝6.3,3.4Hz,2H),3.29(d,J＝3.4Hz,2H),3.00(s,1H),2.97(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.67(d,J＝1.8Hz,1H),2.33(s,1H),2.26(s,3H),2.06(d,J＝8.5Hz,2H),1.88–1.72(m,2H),1.65(s,1H),1.24(s,4H),1.22(s,3H).
实施例209：制备化合物C209
化合物209的合成步骤参考C207。
LCMS(ESI)m/z：486.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),8.09(s,2H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.38(s,1H),4.14–4.04(m,2H),3.31–3.27(m,2H),3.08(d,J＝9.3Hz,1H),2.97(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.77(s,1H),2.42(d,J＝7.2Hz,2H),2.34(d,J＝10.7Hz,1H),2.13–2.01(m,2H),1.90–1.75(m,2H),1.66–1.59(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例210：制备化合物C210
化合物210的合成步骤参考C207。
LCMS(ESI)m/z：486.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),8.09(s,2H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.38(s,1H),4.14–4.04(m,2H),3.31–3.27(m,2H),3.08(d,J＝9.3Hz,1H),2.97(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),2.77(s,1H),2.42(d,J＝7.2Hz,2H),2.34(d,J＝10.7Hz,1H),2.13–2.01(m,2H),1.90–1.75(m,2H),1.66–1.59(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例214：制备化合物C214
Figure PCTCN2023070906-appb-000416
步骤1
在氮气保护下，将214a(2.1g，9.58mmol)加入无水二氯甲烷(20mL)溶液中，并冷却至0℃，然后滴加三乙胺(1.94g，19.17mmol),MsCl(1.32g，11.50mmol)，滴加完毕，升温至室温搅拌。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取，用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋干得214b。
步骤2
将214b(2.1g，7.06mmol)，吡唑硼酸酯(1.23g，6.36mmol)和碳酸铯(5.76g，17.67mmol)加到DMF(20mL)中，氮气保护。90℃搅拌16h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤有机相，合并有机相。用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物用硅胶柱纯化得到214c。
LCMS m/z(ESI):396.2[M+H] +.
步骤3
将214c(950mg，2.4mmol)，Int 2b(1111mg，2.4mmol),碳酸钾(1327mg，9.6mmol),Pd(dppf)Cl 2(175.8mg，0.24mmol)加到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)里，氮气保护，80℃搅拌回流2h。反应结束，LCMS监测。反应液用硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱纯化得到214d。
步骤4
将214d(550mg，0.91mmol)加到盐酸二氧六环(6mL)里，室温搅拌2h。LCMS监测反应结束。反应液浓缩，用乙醚洗涤，得到214e粗产品。
LCMS m/z(ESI):505.0,507.0[M+H] +.
步骤5
214e粗产品(500mg，0.99mmol)溶解在乙腈(6mL)和二氧六环(2mL)的混合溶剂中，再依次加入乙醛(0.40mL，1.98mmol)和醋酸(0.06mL，0.99mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(217.76mg,3.47mmol)。混合物继续在室温下搅拌12小时。反应结束后用氨水调节混合物的pH＝14。加入二氯甲烷萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产品，粗产品通过柱层析得214f。
LCMS m/z(ESI):533.0,535.0[M+H] +.
步骤6
将214f(140mg，0.26mmol)，161-1b(125mg，0.39mmol),碳酸钾(72.6mg，0.526mmol)，Pd(dppf)Cl 2(19.2mg，0.026mmol)加到丙酮(8mL)和水(1.6mL)里，氮气保护，90℃搅拌回流1h。LCMS监测反应结束。反应液用硫酸钠干燥，浓缩，纯化得到214g。
LCMS m/z(ESI):644.4[M+H] +.
步骤7
将214g(85mg，0.13mmol)加入到乙醇(2mL)里，再加入氢氧化钠溶液(2.0N，1mL)，50℃搅拌15分钟。LCMS监测反应完全。用乙酸乙酯萃取，用水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥纯化得到C214。
LCMS(ESI)m/z：504.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),8.10(s,1H)8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.05(s,1H),4.91(dtd,J＝5.2，9.8，5.1Hz,1H),4.44(td,J＝15.9,8.1Hz,1H),4.15-3.98(m,2H),3.34(s,1H),3.28(d,J＝3.1Hz,2H),2.97(dd,J＝12.0,6.2Hz,3H),2.49-2.43(m,2H),2.19-2.03(m,4H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.05(t,J＝7.1Hz 3H).
本发明其他的化合物，可以参考如上化合物的制备方法进行制备。
以上本发明所提供的化合物及其应用进行了详细的介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (28)

  1. 一种通式(I)所述的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100001
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
    W选自CR 1或N；
    X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N；
    CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
    R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
    (R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
    其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
    R 4独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4a、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCONR 4bR 4c、-NR 4aCO 2R 4b、-NR 4aSONR 4bR 4c、-NR 4aSO 2NR 4bR 4c、或-NR 4aSO 2R 4b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4d取代；
    R 4a、R 4b、和R 4c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 4e取代；
    R 4d和R 4e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 4f、-SO 2R 4f、-SO 2NR 4fR 4g、-COR 4f、-CO 2R 4f、-CONR 4fR 4g、-C(＝NR 4f)NR 4gR 4h、-NR 4fR 4g、-NR 4fCOR 4g、-NR 4fCONR 4gR 4h、-NR 4fCO 2R 4f、-NR 4fSONR 4fR 4g、-NR 4fSO 2NR 4gR 4h、或-NR 4fSO 2R 4g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 4i、-NR 4iR 4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 4f、R 4g、R 4h、R 4i、和R 4j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
    t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO(NR 5b)R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
    R 5a、R 5b、和R 5c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5e取代；
    R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 5f、-SO 2R 5f、-SO 2NR 5fR 5g、-COR 5f、-CO 2R 5f、-CONR 5fR 5g、-C(＝NR 5f)NR 5gR 5h、-NR 5fR 5g、-NR 5fCOR 5g、-NR 5fCONR 5gR 5h、-NR 5fCO 2R 5f、-NR 5fSONR 5fR 5g、-NR 5fSO 2NR 5gR 5h、或-NR 5fSO 2R 5g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 5i、-NR 5iR 5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 5f、R 5g、R 5h、R 5i、和R 5j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自卤素、羟基、氨基、氢、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代。
  4. 一种通式(AI)所述的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100002
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
    CyD选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；进一步的CyD选自5元芳杂环、苯环、6元芳杂环，C 8-12杂环基，所述的芳杂环和杂环基包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100003
    X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，所述的CyD选自苯环。
  7. 根据权利要求5所述的化合物，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100004
    X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N，条件是X 1、X 2和X 3不能同时是C；进一步的，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100005
  8. 根据权利要求4所述的化合物，，所述的CyD选自5元芳杂环，所述的芳杂环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员；进一步的，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100006
  9. 根据权利要求4所述的化合物，所述的CyD选自C 8-12杂环基，所述的杂环基包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员；进一步的，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100007
  10. 根据权利要求4所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-a)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100008
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
    L 1选自单键、-O-、-O-C 1-8亚烷基-、-NR L1-、-C 1-8亚烷基-、-C 2-8亚烯基-、-C 2-8亚炔基-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、-SO 2-、-SO 2NR L1-、-CO-、-CO 2-、-CONR L1-、-NR L1COR L2-、-NR L1CONR L2-、-NR L1aCO 2-、-P(＝O)R L1-，-NR L1SONR L2-、-NR L1SO 2NR L2-、或-NR L1SO 2RR L2-，所述-C 1-8亚烷基、-C 2-8亚烯基、-C 2-8亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
    R L1和R L2各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
    CyC环是含氧杂环烷基、含氧稠合杂环烷基、含氧桥接杂环烷基或含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代；
    R 8独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8a、-SO 2R 8a、-SO 2NR 8aR 8b、-COR 8a、-CO 2R 8a、-CONR 8aR 8b、-C(＝NR 8a)NR 8bR 8c、-NR 8aR 8b、-NR 8aCOR 8b、-NR 8aCONR 8bR 8c、-NR 8aCO 2R 8b、-NR 8aSONR 8bR 8c、-NR 8aSO 2NR 8bR 8c、或-NR 8aSO 2R 8b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8d取代；
    R 8a、R 8b、和R 8c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8e取代；
    R 8d和R 8e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f、-SO 2R 8f、-SO 2NR 8fR 8g、-COR 8f、-CO 2R 8f、-CONR 8fR 8g、-C(＝NR 8f)NR 8gR 8h、-NR 8fR 8g、-NR 8fCOR 8g、-NR 8fCONR 8gR 8h、-NR 8fCO 2R 8f、-NR 8fSONR 8fR 8g、-NR 8fSO 2NR 8gR 8h、或-NR 8fSO 2R 8g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 8i、-NR 8iR 8j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 8f、R 8g、R 8h、R 8i、和R 8j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    q是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论。
  11. 根据权利要求4中所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-b)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100009
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
    X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N，条件是X 1、X 2和X 3不能同时是C；进一步的，所述的
    Figure PCTCN2023070906-appb-100010
    基团选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100011
  12. 根据权利要求11中所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-b-I)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100012
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
    L 1选自单键、-O-、-O-C 1-8亚烷基-、-NR L1-、-C 1-8亚烷基-、-C 2-8亚烯基-、-C 2-8亚炔基-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、-SO 2-、-SO 2NR L1-、-CO-、-CO 2-、-CONR L1-、-NR L1COR L2-、-NR L1CONR L2-、-NR L1aCO 2-、-P(＝O)R L1-，-NR L1SONR L2-、-NR L1SO 2NR L2-、或-NR L1SO 2RR L2-，所述-C 1-8亚烷基、-C 2-8亚烯基、-C 2-8亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
    R L1和R L2各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2取代；
    CyC环是烷基、杂环基、芳基、杂芳基，它们各自被q个R 8取代；
    R 8独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8a、-SO 2R 8a、-SO 2NR 8aR 8b、-COR 8a、-CO 2R 8a、-CONR 8aR 8b、-C(＝NR 8a)NR 8bR 8c、-NR 8aR 8b、-NR 8aCOR 8b、-NR 8aCONR 8bR 8c、-NR 8aCO 2R 8b、-NR 8aSONR 8bR 8c、-NR 8aSO 2NR 8bR 8c、或-NR 8aSO 2R 8b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8d取代；
    R 8a、R 8b、和R 8c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8e取代；
    R 8d和R 8e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f、-SO 2R 8f、-SO 2NR 8fR 8g、-COR 8f、-CO 2R 8f、-CONR 8fR 8g、 -C(＝NR 8f)NR 8gR 8h、-NR 8fR 8g、-NR 8fCOR 8g、-NR 8fCONR 8gR 8h、-NR 8fCO 2R 8f、-NR 8fSONR 8fR 8g、-NR 8fSO 2NR 8gR 8h、或-NR 8fSO 2R 8g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 8i、-NR 8iR 8j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 8f、R 8g、R 8h、R 8i、和R 8j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    q是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    进一步的，CyC环选自氮杂环烷基、含氮杂环烷基、含氧杂环烷基、含氧稠合杂环烷基、含氧桥接杂环烷基或含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代。
  13. 根据权利要求4中所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-c)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100013
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
    所述的CyD选自5元芳杂环，所述的芳杂环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员；进一步的，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100014
    Figure PCTCN2023070906-appb-100015
    优选
    Figure PCTCN2023070906-appb-100016
  14. 根据权利要求13中所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-c-I)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100017
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
    L 1、CyC、R 8、q如第七方面的实施方案3-19中定义的。
  15. 根据权利要求4中所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-d)所述的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100018
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m、Y如第一方面中定义的；
    所述的CyD选自C 8-12杂环基，所述的杂环基包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员；进一步的，所述的CyD选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100019
    Figure PCTCN2023070906-appb-100020
    进一步的，所述的Y是氢。
  16. 根据权利要求4中所述的化合物，所述的化合物是通式(AI-e)所述的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100021
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
    其中，W、R 1、R 2、t、R 3、s、CyB、R 4、m如第一方面中定义的；
    CyD如第二方面中所定义的；
    L 1、CyC、R 8、q如第三方面中所定义的。
  17. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，所述的化合物是通式(II)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100022
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
    W选自CR 1或N；
    CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
    R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳 基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
    (R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
    其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
    s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
    t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
    q是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    CyC环是含氧杂环烷基、含氧稠合杂环烷基、含氧桥接杂环烷基或含氧螺环杂环烷基，它们各自被q个R 8取代；
    R 8独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8a、-SO 2R 8a、-SO 2NR 8aR 8b、-COR 8a、-CO 2R 8a、-CONR 8aR 8b、-C(＝NR 8a)NR 8bR 8c、-NR 8aR 8b、-NR 8aCOR 8b、-NR 8aCONR 8bR 8c、-NR 8aCO 2R 8b、-NR 8aSONR 8bR 8c、-NR 8aSO 2NR 8bR 8c、或-NR 8aSO 2R 8b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8d取代；
    R 8a、R 8b、和R 8c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 8e取代；
    R 8d和R 8e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 8f、-SO 2R 8f、-SO 2NR 8fR 8g、-COR 8f、-CO 2R 8f、-CONR 8fR 8g、-C(＝NR 8f)NR 8gR 8h、-NR 8fR 8g、-NR 8fCOR 8g、-NR 8fCONR 8gR 8h、-NR 8fCO 2R 8f、-NR 8fSONR 8fR 8g、-NR 8fSO 2NR 8gR 8h、或-NR 8fSO 2R 8g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 8i、-NR 8iR 8j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 8f、R 8g、R 8h、R 8i、和R 8j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
  18. 根据权利要求17所述的化合物，所述的化合物是通式(II-2)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100023
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
    W选自CR 1或N；
    CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
    R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
    (R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
    其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
    s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
    t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
    p是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    r是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    u是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    X是C或N；
    R 9独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9a、-SO 2R 9a、-SO 2NR 9aR 9b、-COR 9a、-CO 2R 9a、-CONR 9aR 9b、-C(＝NR 9a)NR 9bR 9c、-NR 9aR 9b、-NR 9aCOR 9b、-NR 9aCONR 9bR 9c、-NR 9aCO 2R 9b、-NR 9aSONR 9bR 9c、-NR 9aSO 2NR 9bR 9c、或-NR 9aSO 2R 9b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 9d取代；
    R 9a、R 9b、和R 9c各自独立地是氢、羟基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 9e取代；
    R 9d和R 9e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 9f、-SO 2R 9f、-SO 2NR 9fR 9g、-COR 9f、-CO 2R 9f、-CONR 9fR 9g、-C(＝NR 9f)NR 9gR 9h、-NR 9fR 9g、-NR 9fCOR 9g、-NR 9fCONR 9gR 9h、-NR 9fCO 2R 9f、-NR 9fSONR 9fR 9g、-NR 9fSO 2NR 9gR 9h、或-NR 9fSO 2R 9g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 9i、-NR 9iR 9j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 9f、R 9g、R 9h、R 9i、和R 9j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或者
    当r≥2时，任选的两个R 9与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 9k取代；
    R 9k独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2。
  19. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，所述的化合物是通式(III)的化合物
    Figure PCTCN2023070906-appb-100024
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中
    W选自CR 1或N；
    CyB环选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
    R 1独立地选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2、-OR 1a，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 2d取代；或者
    (R 2a和R 2b)、(R 2b和R 2c)、或(R 2c和R 2a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R 2e取代；
    其中R 2d和R 2e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2f、-SO 2R 2f、-COR 2f、-CO 2R 2f、-CONR 2fR 2g、-C(＝NR 2f)NR 2gR 2h、-NR 2fR 2g、-NR 2fCOR 2g、-NR 2fCONR 2gR 2h、-NR 2fCO 2R 2g、-NR 2fSONR 2gR 2h、-NR 2fSO 2NR 2gR 2h、或-NR 2fSO 2R 2g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 2i、-NR 2iR 2j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 2f、R 2g、R 2h、R 2i和R 2j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO 2；
    s是0、1或2，前提是满足化合价理论；
    t是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
    n是0、1、2或3，前提是满足化合价理论；
    X 1、X 2和X 3各自独立地选自C或N，条件是X 1、X 2和X 3不能同时是C；
    Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO(＝NR 5b)R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代；
    R 5a、R 5b、和R 5c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5e取代；
    R 5d和R 5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 5f、-SO 2R 5f、-SO 2NR 5fR 5g、-COR 5f、-CO 2R 5f、-CONR 5fR 5g、-C(＝NR 5f)NR 5gR 5h、-NR 5fR 5g、-NR 5fCOR 5g、-NR 5fCONR 5gR 5h、-NR 5fCO 2R 5f、-NR 5fSONR 5fR 5g、-NR 5fSO 2NR 5gR 5h、或-NR 5fSO 2R 5g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 1-8烷基-OH、-OR 5i、-NR 5iR 5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 5f、R 5g、R 5h、R 5i、和R 5j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 6和R 7各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6a、-SO 2R 6a、-SO 2NR 6aR 6b、-COR 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b、-C(＝NR 6a)NR 6bR 6c、-NR 6aR 6b、-NR 6aCOR 6b、-NR 6aCONR 6bR 6c、-NR 6aCO 2R 6b、-NR 6aSONR 6bR 6c、-NR 6aSO 2NR 6bR 6c、或-NR 6aSO 2R 6b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6d取代；
    R 6a、R 6b、和R 6c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 6e取代；
    R 6d和R 6e各自独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 6f、-SO 2R 6f、-SO 2NR 6fR 6g、-COR 6f、-CO 2R 6f、-CONR 6fR 6g、-C(＝NR 6f)NR 6gR 6h、-NR 6fR 6g、-NR 6fCOR 6g、-NR 6fCONR 6gR 6h、-NR 6fCO 2R 6f、-NR 6fSONR 6fR 6g、-NR 6fSO 2NR 6gR 6h、或-NR 6fSO 2R 6g，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C 1-8烷基、-OR 6i、-NR 6iR 6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R 6f、R 6g、R 6h、R 6i、和R 6j各自独立地是氢、-C 1-8烷基、C 1-8烷氧基-C 1-8烷基-、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
  20. 根据权利要求19所述的化合物，其中Y选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-NO 2、-OR 5a、-SO 2R 5a、-SO 2NR 5aR 5b、-COR 5a、-CO 2R 5a、-CONR 5aR 5b、-NR 5aR 5b、-NR 5aCOR 5b、-NR 5aCONR 5bR 5c、-NR 5aCO 2R 5b、-P(＝O)R 5aR 5b，-NR 5aSONR 5bR 5c、-NR 5aSO 2NR 5bR 5c、或-NR 5aSO 2R 5b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R 5d取代。
  21. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，所述的R 1选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选氢，卤素，-C 1-3烷基，更优选氢；
    R 3选自氢、卤素、-C 1-8烷基，优选卤素，更优选氟；
    s选自0或1。
  22. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，所述的
    Figure PCTCN2023070906-appb-100025
    中CyB选自4-10元杂环基、5-8元芳基、或5-8元杂芳基；
    R 2选自氢、卤素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR 2a、-SO 2R 2a、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-C(＝NR 2a)NR 2bR 2c、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCONR 2bR 2c、-NR 2aCO 2R 2b、-NR 2aSONR 2bR 2c、-NR 2aSO 2NR 2bR 2c、或-NR 2aSO 2R 2b，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C 1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R 2a、R 2b、和R 2c各自独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个卤素、-C 1-8烷基、-CN、羟基、-NO 2取代；
    t选自0，1，2，3或4；
    所述的
    Figure PCTCN2023070906-appb-100026
    优选自
    Figure PCTCN2023070906-appb-100027
  23. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，所述的R 6和R 7各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、-CN、
    Figure PCTCN2023070906-appb-100028
    n选自0或1。
  24. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的化合物选自说明书中表1所列的化合物。
  25. 一种药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，及药学上可接受的药用载体。
  26. 一种药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，及一种或多种治疗活性成分。
  27. 根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或者权利要求25-26中任一项所述的组合物在制备治疗和/或预防HPK1介导的疾病及相关疾病的药物中的应用，其中HPK1介导的疾病及相关疾病包括但不限于，肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
  28. 一种用于预防和/或治疗HPK1介导的疾病和相关疾病的方法，包括对受试者给与治疗有效量的如权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或者如权利要求25-26中任一项所述的组合物，其中HPK1介导的疾病及相关疾病包括但不限于，肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112243439A (zh) * 2018-06-13 2021-01-19 百济神州有限公司 作为hpk1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
CN113166139A (zh) * 2018-11-22 2021-07-23 百济神州有限公司 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112243439A (zh) * 2018-06-13 2021-01-19 百济神州有限公司 作为hpk1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
CN113166139A (zh) * 2018-11-22 2021-07-23 百济神州有限公司 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途

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