JPH05194220A - 高血圧症治療用の組成物及び方法 - Google Patents
高血圧症治療用の組成物及び方法Info
- Publication number
- JPH05194220A JPH05194220A JP4234742A JP23474292A JPH05194220A JP H05194220 A JPH05194220 A JP H05194220A JP 4234742 A JP4234742 A JP 4234742A JP 23474292 A JP23474292 A JP 23474292A JP H05194220 A JPH05194220 A JP H05194220A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hypertension
- choh
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 高血圧症の哺乳類の血圧を低下させる方法を
提供する。 【構成】 本発明は、高血圧症の哺乳類における血圧を
低下する方法に関し、それは、式（Ｉ）の化合物、 【化１】 （式中、Ｘは−Ｃ＝Ｏもしくは−ＣＨＯＨである。）、
あるいは、その薬剤学的に受容され得る塩の血圧低下有
効量を当該哺乳類に投与することを含む。
提供する。 【構成】 本発明は、高血圧症の哺乳類における血圧を
低下する方法に関し、それは、式（Ｉ）の化合物、 【化１】 （式中、Ｘは−Ｃ＝Ｏもしくは−ＣＨＯＨである。）、
あるいは、その薬剤学的に受容され得る塩の血圧低下有
効量を当該哺乳類に投与することを含む。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）の化合物及び
薬剤学的に受容され得る担体からなる高血圧症の哺乳類
治療用薬剤組成物に関する。
薬剤学的に受容され得る担体からなる高血圧症の哺乳類
治療用薬剤組成物に関する。
【０００２】
【化２】 式中、ＸはＣ＝ＯもしくはＣＨＯＨである。
【０００３】
【従来の技術】高血圧症（高血圧）は、腎動脈狭窄症、
好クローム性細胞腫、あるいは内分泌障害のような他の
様々な障害に対する続発性症状として人類に起こる症状
である。しかしながら、高血圧症は原因となる薬剤もし
くは障害が不明である多くの患者においても証明されて
いる。このような「本態性」高血圧症は、肥満症、糖尿
病、及び高中性脂質血症のような障害にしばしば関連し
ているのにも拘わらず、これらの障害間での関連性は未
だに明らかにされていない。更に、多くの患者が他の疾
患もしくは障害の兆候が全く無いまま高血圧の症状を示
す。
好クローム性細胞腫、あるいは内分泌障害のような他の
様々な障害に対する続発性症状として人類に起こる症状
である。しかしながら、高血圧症は原因となる薬剤もし
くは障害が不明である多くの患者においても証明されて
いる。このような「本態性」高血圧症は、肥満症、糖尿
病、及び高中性脂質血症のような障害にしばしば関連し
ているのにも拘わらず、これらの障害間での関連性は未
だに明らかにされていない。更に、多くの患者が他の疾
患もしくは障害の兆候が全く無いまま高血圧の症状を示
す。
【０００４】高血圧症が、直接、心不全、腎不全、及び
卒中（脳出血）を引き起こすことが可能であることはよ
く知られている。これらの症状は、患者の短絡死の原因
となることが可能である。高血圧症は、アテローム性動
脈硬化症及び冠状疾患の進展にも寄与している可能性が
ある。これらの症状は、徐々に患者を衰弱させ、長期死
を引き起こす可能性がある。
卒中（脳出血）を引き起こすことが可能であることはよ
く知られている。これらの症状は、患者の短絡死の原因
となることが可能である。高血圧症は、アテローム性動
脈硬化症及び冠状疾患の進展にも寄与している可能性が
ある。これらの症状は、徐々に患者を衰弱させ、長期死
を引き起こす可能性がある。
【０００５】この疾患の初期には数々の因子が寄与して
いると信じられているにも拘わらず、本態性高血圧症の
厳密な原因は不明である。このような因子とは、ストレ
ス、抑制不可能な感情、無調節なホルモン放出（レニ
ン、アンジオテンシン、アルドステロン機構）、腎機能
不全による過剰な塩分及び水分、狭窄性血管を結果とし
て生じることになる（血管）壁の肥厚化及び肥大、及
び、遺伝的因子である。
いると信じられているにも拘わらず、本態性高血圧症の
厳密な原因は不明である。このような因子とは、ストレ
ス、抑制不可能な感情、無調節なホルモン放出（レニ
ン、アンジオテンシン、アルドステロン機構）、腎機能
不全による過剰な塩分及び水分、狭窄性血管を結果とし
て生じることになる（血管）壁の肥厚化及び肥大、及
び、遺伝的因子である。
【０００６】本態性高血圧症の治療については、前述の
因子を念頭に置くことが常である。このように、広い範
囲でのβ遮断薬、血管収縮剤、レニン阻害剤、及び類似
物が抗高血圧剤として開発され、市場に出されている。
これらの化合物を利用した高血圧症の治療法は、心不
全、腎不全、脳出血のような短絡死の予防に有効である
ことが証明されている。しかしながら、長期間にわたる
高血圧症に起因するアテローム性動脈硬化症もしくは心
臓疾患は依然として問題のままである。このことは、高
血圧は低減されてきてはいるものの、本態性高血圧症の
基盤となる原因はこの治療法に対して応酬していないこ
とを意味する。
因子を念頭に置くことが常である。このように、広い範
囲でのβ遮断薬、血管収縮剤、レニン阻害剤、及び類似
物が抗高血圧剤として開発され、市場に出されている。
これらの化合物を利用した高血圧症の治療法は、心不
全、腎不全、脳出血のような短絡死の予防に有効である
ことが証明されている。しかしながら、長期間にわたる
高血圧症に起因するアテローム性動脈硬化症もしくは心
臓疾患は依然として問題のままである。このことは、高
血圧は低減されてきてはいるものの、本態性高血圧症の
基盤となる原因はこの治療法に対して応酬していないこ
とを意味する。
【０００７】高血圧症は、高インシュリン血症として知
られる症状である上昇した血中インシュリンレベルに関
与している。（例えば、Ｋａｐｌａｎ、Ｎ．Ｍ．、Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ、９巻、１−９ペー
ジ、１９９１年；Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｎｉ、Ｅ．、他、
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、３１７巻、３５０−５７ページ、１９８
７年、及び、Ｓｈｅｎ、Ｄ．−Ｃ．、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ、６６巻、５８０−３ページ、１９８８年を参照せ
よ。）インシュリンは、グルコース利用、蛋白質合成、
及び中性脂質の形成及び保管を亢進するための初期作用
を有するペプチドホルモンであるが、これは又、他のも
のの中でも血管細胞の増殖を亢進し、更に、腎臓のナト
リウム分泌を増大させるようにも作用する。これら、後
者の機能は、グルコースレベルに影響を与えることなく
行われることが可能であり、かつ、高血圧の既知の原因
である。ナトリウム保持が血液量を増加させる一方で、
末梢血管床の増殖は、例えば、末梢の毛細血管の収縮を
引き起こすことが可能である。
られる症状である上昇した血中インシュリンレベルに関
与している。（例えば、Ｋａｐｌａｎ、Ｎ．Ｍ．、Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ、９巻、１−９ペー
ジ、１９９１年；Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｎｉ、Ｅ．、他、
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、３１７巻、３５０−５７ページ、１９８
７年、及び、Ｓｈｅｎ、Ｄ．−Ｃ．、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ、６６巻、５８０−３ページ、１９８８年を参照せ
よ。）インシュリンは、グルコース利用、蛋白質合成、
及び中性脂質の形成及び保管を亢進するための初期作用
を有するペプチドホルモンであるが、これは又、他のも
のの中でも血管細胞の増殖を亢進し、更に、腎臓のナト
リウム分泌を増大させるようにも作用する。これら、後
者の機能は、グルコースレベルに影響を与えることなく
行われることが可能であり、かつ、高血圧の既知の原因
である。ナトリウム保持が血液量を増加させる一方で、
末梢血管床の増殖は、例えば、末梢の毛細血管の収縮を
引き起こすことが可能である。
【０００８】このように、高インシュリン血症における
インシュリンレベルの低下は、高いインシュリンレベル
により引き起こされる異常な血管増殖及び腎臓のナトリ
ウム保持を予防することが可能であり、これにより高血
圧症を緩和するはずである。Ｐｅｒｓｈａｄｓｉｎｇ
ｈ、他、国際特許公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９１／０５５３
８、は、以下のような抗高血圧症作用を有するチアゾリ
ジネジオンを開示している：
インシュリンレベルの低下は、高いインシュリンレベル
により引き起こされる異常な血管増殖及び腎臓のナトリ
ウム保持を予防することが可能であり、これにより高血
圧症を緩和するはずである。Ｐｅｒｓｈａｄｓｉｎｇ
ｈ、他、国際特許公開公報Ｎｏ．ＷＯ ９１／０５５３
８、は、以下のような抗高血圧症作用を有するチアゾリ
ジネジオンを開示している：
【化３】 式中、Ｘは低級アルキリデンもしくは化学結合、つま
り、−ＨＣ＝ＣＨ−であり、Ｙはオキソもしくはイミノ
であり、Ｚはオキソもしくはイミノであり、かつ、Ｒ1
は、
り、−ＨＣ＝ＣＨ−であり、Ｙはオキソもしくはイミノ
であり、Ｚはオキソもしくはイミノであり、かつ、Ｒ1
は、
【化４】 のような基から成る構造的に多様な置換基であり、他の
置換基の定義は当該特許出願において詳細が与えられて
いる。
置換基の定義は当該特許出願において詳細が与えられて
いる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）の化合
物の新しい用途に関する。
物の新しい用途に関する。
【００１０】
【化５】 （式中、ＸはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨである。）これらの化
合物は、血中グルコース低下作用及び血中コレステロー
ル低下作用により、それぞれ、高血糖症及び高コレステ
ロール血症の治療において有効であるとして、米国特許
５，０３６，０７９において開示されている。高血圧症
の哺乳類に対する当該化合物はを罹患哺乳類に投与する
と、血中インシュリンレベルを低下させ、それにより高
血圧症を緩和するという驚異的かつ有利な結果を生じ
る。 本発明の新しい用途は、高血圧症を患う哺乳類に
対する、式（Ｉ）の化合物の内の少なくとも１種類のも
のの投与を含む。当該化合物は、罹患哺乳類の血中イン
シュリンレベルを低下させ、それにより高血圧症を緩和
する。
合物は、血中グルコース低下作用及び血中コレステロー
ル低下作用により、それぞれ、高血糖症及び高コレステ
ロール血症の治療において有効であるとして、米国特許
５，０３６，０７９において開示されている。高血圧症
の哺乳類に対する当該化合物はを罹患哺乳類に投与する
と、血中インシュリンレベルを低下させ、それにより高
血圧症を緩和するという驚異的かつ有利な結果を生じ
る。 本発明の新しい用途は、高血圧症を患う哺乳類に
対する、式（Ｉ）の化合物の内の少なくとも１種類のも
のの投与を含む。当該化合物は、罹患哺乳類の血中イン
シュリンレベルを低下させ、それにより高血圧症を緩和
する。
【００１１】本発明は、高血圧症の哺乳類における血圧
を低下する方法に関し、それは、式（Ｉ）の化合物、
を低下する方法に関し、それは、式（Ｉ）の化合物、
【化６】 （式中、Ｘは−Ｃ＝Ｏもしくは−ＣＨＯＨである。）、
あるいは、その薬剤学的に受容され得る塩の血圧低下有
効量を当該哺乳類に投与することを含む。。
あるいは、その薬剤学的に受容され得る塩の血圧低下有
効量を当該哺乳類に投与することを含む。。
【００１２】ＸがＣ＝ＯもしくはＣＨＯＨである式
（Ｉ）の化合物、
（Ｉ）の化合物、
【化７】 その薬剤学的に受容され得るカチオン塩、その薬剤学的
に受容され得る酸付加塩、及び、その調製法は、米国特
許５，０３６，０７９において記載されており、その教
示は、本明細書において引用文献として取り込んであ
る。
に受容され得る酸付加塩、及び、その調製法は、米国特
許５，０３６，０７９において記載されており、その教
示は、本明細書において引用文献として取り込んであ
る。
【００１３】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの
薬剤学的に受容され得る塩についての用途に関し、その
用途は、インシュリンレベルが上昇している高血圧症の
哺乳類における高血圧症の治療を含み、その治療は、当
該化合物の血圧低下有効量での当該哺乳類の治療を含
む。式（Ｉ）の化合物の、血圧低下有効量は、正常値に
血中インシュリンレベルを戻すことにより血圧の鎮圧を
もたらす。そのため、式（Ｉ）の化合物の血圧低下有効
量は、式（Ｉ）の化合物の血中インシュリンレベル低下
有効量と等価である。
薬剤学的に受容され得る塩についての用途に関し、その
用途は、インシュリンレベルが上昇している高血圧症の
哺乳類における高血圧症の治療を含み、その治療は、当
該化合物の血圧低下有効量での当該哺乳類の治療を含
む。式（Ｉ）の化合物の、血圧低下有効量は、正常値に
血中インシュリンレベルを戻すことにより血圧の鎮圧を
もたらす。そのため、式（Ｉ）の化合物の血圧低下有効
量は、式（Ｉ）の化合物の血中インシュリンレベル低下
有効量と等価である。
【００１４】又、ＸがＣＨＯＨである式（Ｉ）の化合物
の光学的に純粋な異性体が利用される治療の方法も、本
発明の範囲に含まれる。つまり、以下の化合物の利用の
方法は本発明に含まれる： ａ）ＸがＣＨＯＨであり、かつ、Ｘの炭素原子が（Ｒ）
型の立体配置を有し、Ｘの炭素原子が（Ｓ）型の立体配
置を有する光学対掌体がこの化合物を実質的に含まな
い、式（Ｉ）の化合物； ｂ）ＸがＣＨＯＨであり、かつ、Ｘの炭素原子が（Ｓ）
型の立体配置を有し、Ｘの炭素原子が（Ｒ）型の立体配
置を有する光学対掌体がこの化合物を実質的に含まな
い、式（Ｉ）の化合物。
の光学的に純粋な異性体が利用される治療の方法も、本
発明の範囲に含まれる。つまり、以下の化合物の利用の
方法は本発明に含まれる： ａ）ＸがＣＨＯＨであり、かつ、Ｘの炭素原子が（Ｒ）
型の立体配置を有し、Ｘの炭素原子が（Ｓ）型の立体配
置を有する光学対掌体がこの化合物を実質的に含まな
い、式（Ｉ）の化合物； ｂ）ＸがＣＨＯＨであり、かつ、Ｘの炭素原子が（Ｓ）
型の立体配置を有し、Ｘの炭素原子が（Ｒ）型の立体配
置を有する光学対掌体がこの化合物を実質的に含まな
い、式（Ｉ）の化合物。
【００１５】式（Ｉ）の化合物の、２種類の光学的に活
性な光学対掌体は、ラセミ体の分割もしくはケトン前駆
体（Π）の光学対掌性選択的な還元反応により調製され
る。
性な光学対掌体は、ラセミ体の分割もしくはケトン前駆
体（Π）の光学対掌性選択的な還元反応により調製され
る。
【００１６】
【化８】 そのラセミ混合物は、キラル性イソシアネートでの反応
により、個々の光学的な純粋成分へと分割され、当該キ
ラル性イソシアネートは、何等かの物理的方法により簡
単に分割され得るジアステレオマーを生産する能力によ
り選択される。従って、（Ｒ）−（−）−１−（ナフチ
ル）エチルイソシアネートを、還流トルエン中で１７時
間ラセミ体のアルコールと反応させる。反応を完結させ
るように促進させるために追加量のイソシアネートを添
加し、還流を２４時間継続する。この反応は、立体配置
ＲＲ型及びＲＳ型のジアステレオマーである２種類のカ
ルバミンを産生する。これらのジアステレオマーの物理
的特性の違いにより、一種類のもののみ、つまりＲＲ型
異性体のみが、２種例の化合物を等量含む溶液から選択
的に結晶化する。この特有な事例において使用される溶
液は、ジエチルエーテル／ヘキサン（２／１）系であ
る。本結晶化より得られる固体物質をエチルアセテート
から再結晶させ、（ＲＲ）型ジアステレオマーを更に精
製する。
により、個々の光学的な純粋成分へと分割され、当該キ
ラル性イソシアネートは、何等かの物理的方法により簡
単に分割され得るジアステレオマーを生産する能力によ
り選択される。従って、（Ｒ）−（−）−１−（ナフチ
ル）エチルイソシアネートを、還流トルエン中で１７時
間ラセミ体のアルコールと反応させる。反応を完結させ
るように促進させるために追加量のイソシアネートを添
加し、還流を２４時間継続する。この反応は、立体配置
ＲＲ型及びＲＳ型のジアステレオマーである２種類のカ
ルバミンを産生する。これらのジアステレオマーの物理
的特性の違いにより、一種類のもののみ、つまりＲＲ型
異性体のみが、２種例の化合物を等量含む溶液から選択
的に結晶化する。この特有な事例において使用される溶
液は、ジエチルエーテル／ヘキサン（２／１）系であ
る。本結晶化より得られる固体物質をエチルアセテート
から再結晶させ、（ＲＲ）型ジアステレオマーを更に精
製する。
【００１７】結晶化及び再結晶化過程の母溶液は現時点
で圧倒的に（ＲＳ）型ジアステレオマーを含んでいる。
溶媒の除去、及び、ヘキサン／ジエチルエーテル（２／
1）で溶出を行うシリカゲルにおける残存物の精製によ
り、光学的に純粋な（ＲＳ）型ジアステレオマーが産生
される。
で圧倒的に（ＲＳ）型ジアステレオマーを含んでいる。
溶媒の除去、及び、ヘキサン／ジエチルエーテル（２／
1）で溶出を行うシリカゲルにおける残存物の精製によ
り、光学的に純粋な（ＲＳ）型ジアステレオマーが産生
される。
【００１８】このように分離されたジアステレオマー
を、今度は、ベンゼン中におけるトリクロロシラン及び
トリエチルアミンとの当該カルバミンの反応により、カ
ルバミンからアルコールへと変換し直す。このように取
得された各アルコールは、実質的それに対応する光学対
掌体を含まない単一の光学対掌体として存在する。
を、今度は、ベンゼン中におけるトリクロロシラン及び
トリエチルアミンとの当該カルバミンの反応により、カ
ルバミンからアルコールへと変換し直す。このように取
得された各アルコールは、実質的それに対応する光学対
掌体を含まない単一の光学対掌体として存在する。
【００１９】この光学対掌性選択的な還元反応は、ジオ
キサンもしくはテトラヒドロフランのような環状エーテ
ル溶媒中の適切なキラル性オキザボロリジン触媒の存在
下における、ボランメチル硫化物複合体、カテコールボ
ラン、もしくはボランテトラヒドロフランのようなボラ
ン還元用試薬で行う。触媒の立体化学性の選択は、直
接、産生アルコールの立体配置の立体化学性に影響を及
ぼす。このため、Ｒ型立体配置である触媒の選択は、Ｓ
型立体配置であるアルコールを結果として生じる。特
に、Ｓ型アルコールを産生するために好ましい系は、
（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニ
ル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，
２］オキサザボロールの存在下における、室温下での約
１５分から３時間の、式（ＩＩ）のケトンの、テトラヒ
ドロフラン中でのボランメチル硫化物複合体との反応で
あり、Ｒ型アルコールを産生するために好ましい系は、
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニ
ル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，
２］オキサザボロールの存在下における、式（ＩＩ）の
ケトンの、テトラヒドロフラン中でのボランメチル硫化
物複合体との反応である。
キサンもしくはテトラヒドロフランのような環状エーテ
ル溶媒中の適切なキラル性オキザボロリジン触媒の存在
下における、ボランメチル硫化物複合体、カテコールボ
ラン、もしくはボランテトラヒドロフランのようなボラ
ン還元用試薬で行う。触媒の立体化学性の選択は、直
接、産生アルコールの立体配置の立体化学性に影響を及
ぼす。このため、Ｒ型立体配置である触媒の選択は、Ｓ
型立体配置であるアルコールを結果として生じる。特
に、Ｓ型アルコールを産生するために好ましい系は、
（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニ
ル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，
２］オキサザボロールの存在下における、室温下での約
１５分から３時間の、式（ＩＩ）のケトンの、テトラヒ
ドロフラン中でのボランメチル硫化物複合体との反応で
あり、Ｒ型アルコールを産生するために好ましい系は、
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニ
ル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］−［１，３，
２］オキサザボロールの存在下における、式（ＩＩ）の
ケトンの、テトラヒドロフラン中でのボランメチル硫化
物複合体との反応である。
【００２０】本方法において取得されるＲ型アルコール
を、以下に記載するような簡単な有機化学法を使用し
て、チアゾリジネジオン誘導体へと更に変換させる。
を、以下に記載するような簡単な有機化学法を使用し
て、チアゾリジネジオン誘導体へと更に変換させる。
【００２１】このＲ型アルコールを、室温で一晩、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾールと共
に反応させてＯ位を保護したアルコールを産生する。こ
のようにアルコール残基を保護している状態で、この臭
化物を、−７８℃におけるｎ−ブチルリチウム、乾燥ジ
メチルフォルムアミドでの陰イオンの冷却消光、及び、
標準水性分離法、という良く知られた条件を用いてアル
デヒドへと変換する。標準水性分離法とは、反応混合物
を水で希釈し、更に、結果として得られる水溶液を、充
分量、通常２もしくは３当量の有機溶媒で抽出してその
水溶液から有機物質を除去することとして定義される。
この有機溶媒、一般的にはエチルアセテートは、その後
吸引下で除去する。
ブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾールと共
に反応させてＯ位を保護したアルコールを産生する。こ
のようにアルコール残基を保護している状態で、この臭
化物を、−７８℃におけるｎ−ブチルリチウム、乾燥ジ
メチルフォルムアミドでの陰イオンの冷却消光、及び、
標準水性分離法、という良く知られた条件を用いてアル
デヒドへと変換する。標準水性分離法とは、反応混合物
を水で希釈し、更に、結果として得られる水溶液を、充
分量、通常２もしくは３当量の有機溶媒で抽出してその
水溶液から有機物質を除去することとして定義される。
この有機溶媒、一般的にはエチルアセテートは、その後
吸引下で除去する。
【００２２】このようにして取得されたアルデヒドを、
還流エタノール及びピペリジンの触媒作用という従来の
方法を使用して、商品として入手可能な２，４−チアゾ
リジンジオンと縮合させ、オレフィン縮合産物を取得す
る。そのオレフィン、不活性性の反応溶媒、及び触媒を
含む密封反応容器内に酸素を導入することにより、この
ように産生されたオレフィンを酸化する。その反応容器
内の圧力は１５から５０ＰＳＩまで変化させることが可
能である。酸化反応は、このような条件下では約２から
４８時間以内に起こるはずである。イオウによる毒化に
対する耐性を有することより、好ましい触媒はパラジウ
ムであり、このパラジウムは炭素のような不活性基質上
に固定化されている。「反応不活性溶媒」とは、分解も
しくは反応を妨害しない溶媒を意味する。この種類の反
応についての反応不活性溶媒は、エタノール、メタノー
ル、及びテトラヒドロフランを含むが、これらの溶媒に
限定される訳ではない。この場合における好ましい溶媒
はテトラヒドロフランである。
還流エタノール及びピペリジンの触媒作用という従来の
方法を使用して、商品として入手可能な２，４−チアゾ
リジンジオンと縮合させ、オレフィン縮合産物を取得す
る。そのオレフィン、不活性性の反応溶媒、及び触媒を
含む密封反応容器内に酸素を導入することにより、この
ように産生されたオレフィンを酸化する。その反応容器
内の圧力は１５から５０ＰＳＩまで変化させることが可
能である。酸化反応は、このような条件下では約２から
４８時間以内に起こるはずである。イオウによる毒化に
対する耐性を有することより、好ましい触媒はパラジウ
ムであり、このパラジウムは炭素のような不活性基質上
に固定化されている。「反応不活性溶媒」とは、分解も
しくは反応を妨害しない溶媒を意味する。この種類の反
応についての反応不活性溶媒は、エタノール、メタノー
ル、及びテトラヒドロフランを含むが、これらの溶媒に
限定される訳ではない。この場合における好ましい溶媒
はテトラヒドロフランである。
【００２３】室温で約１２時間テトラヒドロフラン中の
３．５％の過塩素酸を使用することにより保護基を除去
する。このことにより式（ＩＩＩ）のＲ型アルコールを
産生する。
３．５％の過塩素酸を使用することにより保護基を除去
する。このことにより式（ＩＩＩ）のＲ型アルコールを
産生する。
【００２４】
【化９】 これに相関するＳ型アルコールは、光学対掌性選択的還
元反応により取得されたＳ型光学対掌体で出発すること
を除いては、同様の経路を使用することにより取得する
ことが可能である。
元反応により取得されたＳ型光学対掌体で出発すること
を除いては、同様の経路を使用することにより取得する
ことが可能である。
【００２５】米国特許５，０３６，０７９において開示
されているように、式（Ｉ）の化合物は塩基性であり、
酸付加塩を形成することが可能である。このような塩の
全ては、本発明の範囲内に含まれ、当該特許により教示
されるように調製することが可能である。「薬剤学的に
受容され得る塩」という表現は、塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、硫化水素塩、リン酸塩、リン化水素塩、リン化二水
素塩、アセテート、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンス
ルフォン酸塩（メシレート）、及び、ｐ−トルエンスル
フォン酸塩（トシレート）のような塩を定義するが、限
定はしないことを意図する。
されているように、式（Ｉ）の化合物は塩基性であり、
酸付加塩を形成することが可能である。このような塩の
全ては、本発明の範囲内に含まれ、当該特許により教示
されるように調製することが可能である。「薬剤学的に
受容され得る塩」という表現は、塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、硫化水素塩、リン酸塩、リン化水素塩、リン化二水
素塩、アセテート、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンス
ルフォン酸塩（メシレート）、及び、ｐ−トルエンスル
フォン酸塩（トシレート）のような塩を定義するが、限
定はしないことを意図する。
【００２６】米国特許Ｎｏ．５，０３６，０７９におい
て開示されているように、式（Ｉ）の化合物は酸性でも
あり、そのため、カチオン塩を形成することが可能であ
る。全てのこのような塩は、本発明の範囲内に含まれ、
当該特許により教示されるように調製することが可能で
ある。「薬剤学的に受容され得る塩」という表現は、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウムやカリウム）、アル
カリ土類金属（例えば、カルシウムやマグネシウム）、
アルミニウム塩、アンモニウム塩、及び、ベンザシン
（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン
（Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン）、トロメタミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシ−メチル−１，３−プロ
パンジオール）、及びプロカインのような有機性アミン
類との塩を定義するが、限定はしないことを意図する。
特に好ましいこのような塩はナトリウム塩である。
て開示されているように、式（Ｉ）の化合物は酸性でも
あり、そのため、カチオン塩を形成することが可能であ
る。全てのこのような塩は、本発明の範囲内に含まれ、
当該特許により教示されるように調製することが可能で
ある。「薬剤学的に受容され得る塩」という表現は、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウムやカリウム）、アル
カリ土類金属（例えば、カルシウムやマグネシウム）、
アルミニウム塩、アンモニウム塩、及び、ベンザシン
（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン
（Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン）、トロメタミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシ−メチル−１，３−プロ
パンジオール）、及びプロカインのような有機性アミン
類との塩を定義するが、限定はしないことを意図する。
特に好ましいこのような塩はナトリウム塩である。
【００２７】本発明の方法は、哺乳類に対して、式
（Ｉ）の化合物あるいはその薬剤学的に受容され得る塩
を投与することを含む。当該化合物は、それのみで投与
することが可能であるし、あるいは、標準的な薬剤学的
実施法に従い、薬剤組成物中の薬剤学的に受容され得る
担体もしくは希釈剤と配合して投与することが好まし
い。このような投与は、経口的もしくは非経口的なもの
であり得る。
（Ｉ）の化合物あるいはその薬剤学的に受容され得る塩
を投与することを含む。当該化合物は、それのみで投与
することが可能であるし、あるいは、標準的な薬剤学的
実施法に従い、薬剤組成物中の薬剤学的に受容され得る
担体もしくは希釈剤と配合して投与することが好まし
い。このような投与は、経口的もしくは非経口的なもの
であり得る。
【００２８】一般的には、ヒト被験者においては、これ
らの化合物の経口投与が好ましい経路であり、これはよ
り便利であり、かつ、注射にありがちな痛みや刺激を除
去する。疾患もしくは他の異常による理由で、患者が薬
物を飲み込むことができない、あるいは、経口投与後の
吸収が損なわれる場合には、その薬剤が非経口的に投与
されることが重要である。本明細書中に用いられている
非経口的投与法は、静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは
皮下を含むが、これらに限定されはしない。非経口的な
経路を選択する場合、筋肉内投与がヒトにおける好まし
い投与である。
らの化合物の経口投与が好ましい経路であり、これはよ
り便利であり、かつ、注射にありがちな痛みや刺激を除
去する。疾患もしくは他の異常による理由で、患者が薬
物を飲み込むことができない、あるいは、経口投与後の
吸収が損なわれる場合には、その薬剤が非経口的に投与
されることが重要である。本明細書中に用いられている
非経口的投与法は、静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは
皮下を含むが、これらに限定されはしない。非経口的な
経路を選択する場合、筋肉内投与がヒトにおける好まし
い投与である。
【００２９】ヒトにおいては、経口的もしくは非経口的
経路のいずれかにより、その用量は、一日当たり約０．
１０から約５０ｍｇ／Ｋｇ（被験者の体重当たり）の範
囲内にあり、約０．１０から約１０ｍｇ／Ｋｇ（被験者
の体重当たり）を単回用量もしくは分割用量で投与する
のが好ましい。しかしながら、治療を受けている個々の
患者についての至適用量は治療に責任がある者により決
定され、一般的には、初期には少ない用量を投与し、そ
の後最も適切な用量を決定するために増量を行ってゆ
く。これは、どの化合物を利用したかにより、又、治療
を受けている被験者で異なるはずである。
経路のいずれかにより、その用量は、一日当たり約０．
１０から約５０ｍｇ／Ｋｇ（被験者の体重当たり）の範
囲内にあり、約０．１０から約１０ｍｇ／Ｋｇ（被験者
の体重当たり）を単回用量もしくは分割用量で投与する
のが好ましい。しかしながら、治療を受けている個々の
患者についての至適用量は治療に責任がある者により決
定され、一般的には、初期には少ない用量を投与し、そ
の後最も適切な用量を決定するために増量を行ってゆ
く。これは、どの化合物を利用したかにより、又、治療
を受けている被験者で異なるはずである。
【００３０】経口投与の目的のためには、この化合物
を、適切な固体もしくは液体の担体と配合し、カプセ
ル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、及び類似物
を形成することが可能である。この薬剤組成物は、希望
であらば、香味料、甘味料、賦形剤、及び、その類似物
のような添加成分を含んでいても良い。
を、適切な固体もしくは液体の担体と配合し、カプセ
ル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、及び類似物
を形成することが可能である。この薬剤組成物は、希望
であらば、香味料、甘味料、賦形剤、及び、その類似物
のような添加成分を含んでいても良い。
【００３１】非経口的投与の目的のためには、その化合
物を、水性もしくは有機性の滅菌した媒質と配合させて
注射用の溶液もしくは懸濁液を形成することが可能であ
る。例えば、ゴマもしくはピーナッツ油中の溶液、水成
プロピレングリコール、及び類似物、並びに、化合物の
水溶性である薬剤学的に受容され得る酸付加塩、もしく
はカチオン塩の水溶液が使用可能である。本方法におい
て調製される注射可能な溶液を、その後、非経口的投与
が希望であれば、先に列挙されている非経口的経路の内
の一つにより投与することが可能である。
物を、水性もしくは有機性の滅菌した媒質と配合させて
注射用の溶液もしくは懸濁液を形成することが可能であ
る。例えば、ゴマもしくはピーナッツ油中の溶液、水成
プロピレングリコール、及び類似物、並びに、化合物の
水溶性である薬剤学的に受容され得る酸付加塩、もしく
はカチオン塩の水溶液が使用可能である。本方法におい
て調製される注射可能な溶液を、その後、非経口的投与
が希望であれば、先に列挙されている非経口的経路の内
の一つにより投与することが可能である。
【００３２】血漿インシュリンレベルを低減させるため
の本発明の化合物の効果は以下に記載してあるアッセイ
方法により説明される。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ
／ｏｂマウス、それらの痩せた同産群（ｏｂ／＋もしく
はｏｂ／？）、及び、Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ−ｄｂ／ｄｂマ
ウスを、５ないし６週の年齢の時、ジャクソン ラボラ
トリーズ（バーハーバー、メイン州）から仕入れ、標準
的な齧歯類規定食（アグウエイ Ｒ社、シラクース、ニ
ューヨーク州、Ｐｒｏｌａｂ Ｒ−Ｍ−Ｈ ３０００）
を任意に与える。当該マウスを、実験が始まる前少なく
とも５日間は気候順応させる。オスのスプラーギュ ド
ーレイ種ラット、１４０−１６０ｇ、をチャールス リ
バー社（キングストーン、ニューヨーク州）から仕入
れ、標準的な齧歯類規定食（アグウエイ Ｒ社、シラク
ース、ニューヨーク州、Ｐｒｏｌａｂ Ｒ−Ｍ−Ｈ ３
０００）を任意に与える。このラットを、実験が始まる
前の少なくとも７日間は気候順応させる。この薬剤を、
経口的強制飼養により、メチル／セルロース中の０．２
５％溶液（重量／容量）として投与する。単回日用量を
１から１１日まで継続する。各薬剤を、ナトリウム塩と
して投与する。（しかしながら、用量は毎日投与される
遊離酸の量として表示する）最終用量投与後２４時間以
内に、マウスの眼底洞様血管、あるいは、ラットの尾静
脈から毛細管により、血液を採取する（２５もしくは５
０μｌ）。当該血液はインシュリンレベルの決定のため
に採取する。その血液を１００μｌのヘパリンを添加し
た食塩水、もしくは、１％（重量／容量）のウシ血清ア
ルブミンを含む１５０μｌのヘパリンを添加した食塩水
中に希釈する。その後この溶液を遠心処理し、その上清
をインシュリンについてアッセイする。希釈した血液サ
ンプル中の血漿濃度は、４４％のヘマトクリット値と仮
定して計算される。インシュリン ラジオイムノアッセ
イ キットは、ケンブリッジ ダイアグノスティック
社、ビレリカ、マサチューセッツ州、より購入した。偏
差値のアッセイ間係数は１０％以下であった。
の本発明の化合物の効果は以下に記載してあるアッセイ
方法により説明される。オスのＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ
／ｏｂマウス、それらの痩せた同産群（ｏｂ／＋もしく
はｏｂ／？）、及び、Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ−ｄｂ／ｄｂマ
ウスを、５ないし６週の年齢の時、ジャクソン ラボラ
トリーズ（バーハーバー、メイン州）から仕入れ、標準
的な齧歯類規定食（アグウエイ Ｒ社、シラクース、ニ
ューヨーク州、Ｐｒｏｌａｂ Ｒ−Ｍ−Ｈ ３０００）
を任意に与える。当該マウスを、実験が始まる前少なく
とも５日間は気候順応させる。オスのスプラーギュ ド
ーレイ種ラット、１４０−１６０ｇ、をチャールス リ
バー社（キングストーン、ニューヨーク州）から仕入
れ、標準的な齧歯類規定食（アグウエイ Ｒ社、シラク
ース、ニューヨーク州、Ｐｒｏｌａｂ Ｒ−Ｍ−Ｈ ３
０００）を任意に与える。このラットを、実験が始まる
前の少なくとも７日間は気候順応させる。この薬剤を、
経口的強制飼養により、メチル／セルロース中の０．２
５％溶液（重量／容量）として投与する。単回日用量を
１から１１日まで継続する。各薬剤を、ナトリウム塩と
して投与する。（しかしながら、用量は毎日投与される
遊離酸の量として表示する）最終用量投与後２４時間以
内に、マウスの眼底洞様血管、あるいは、ラットの尾静
脈から毛細管により、血液を採取する（２５もしくは５
０μｌ）。当該血液はインシュリンレベルの決定のため
に採取する。その血液を１００μｌのヘパリンを添加し
た食塩水、もしくは、１％（重量／容量）のウシ血清ア
ルブミンを含む１５０μｌのヘパリンを添加した食塩水
中に希釈する。その後この溶液を遠心処理し、その上清
をインシュリンについてアッセイする。希釈した血液サ
ンプル中の血漿濃度は、４４％のヘマトクリット値と仮
定して計算される。インシュリン ラジオイムノアッセ
イ キットは、ケンブリッジ ダイアグノスティック
社、ビレリカ、マサチューセッツ州、より購入した。偏
差値のアッセイ間係数は１０％以下であった。
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に受容
され得るカチオン塩又その薬剤学的に受容され得る酸付
加塩の血圧低下有効量を哺乳類に対して投与することを
含む高血圧症の哺乳類における血圧低下の方法。 【化１】 ＸはＣ＝ＯもしくはＣＨＯＨである。 - 【請求項２】 ＸがＣ＝Ｏである、請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 ＸがＣＨＯＨであり、かつ、Ｘの炭素原
子が（Ｒ）型立体配置を有し、該化合物が、Ｘの炭素原
子が（Ｓ）型立体配置を有する対応する光学対掌体を実
質的に含まない、請求項１の方法。 - 【請求項４】 ＸがＣＨＯＨであり、かつ、Ｘの炭素原
子が（Ｓ）型立体配置を有し、該化合物が、Ｘの炭素原
子が（Ｒ）型立体配置を有する対応する光学対掌体を実
質的に含まない、請求項１の方法。 - 【請求項５】 血圧低下有効量の式（Ｉ）の化合物及び
薬剤学的に受容され得る担体からなる、高血圧症の哺乳
類治療用薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/765,643 US5175179A (en) | 1991-09-25 | 1991-09-25 | Method for treating hypertension |
| US765643 | 1991-09-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194220A true JPH05194220A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=25074097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4234742A Pending JPH05194220A (ja) | 1991-09-25 | 1992-09-02 | 高血圧症治療用の組成物及び方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175179A (ja) |
| EP (1) | EP0534655B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05194220A (ja) |
| KR (1) | KR950013756B1 (ja) |
| AT (1) | ATE124259T1 (ja) |
| AU (1) | AU644545B2 (ja) |
| CA (1) | CA2078901A1 (ja) |
| DE (1) | DE69203194T2 (ja) |
| DK (1) | DK0534655T3 (ja) |
| ES (1) | ES2073871T3 (ja) |
| HU (1) | HUT65276A (ja) |
| IL (1) | IL103202A0 (ja) |
| MX (1) | MX9205408A (ja) |
| MY (1) | MY129918A (ja) |
| NZ (1) | NZ244474A (ja) |
| TW (1) | TW209167B (ja) |
| ZA (1) | ZA927307B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| ATE462703T1 (de) * | 2004-08-25 | 2010-04-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bicyclononen-derivate als renin-inhibitoren |
| JP4297972B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2009-07-15 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体 |
| EP1994026A2 (en) * | 2006-03-08 | 2008-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | New amines |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| GB8919417D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
| US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| JP2826379B2 (ja) * | 1990-01-22 | 1998-11-18 | 三共株式会社 | チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 |
| JP3544659B2 (ja) * | 1990-02-09 | 2004-07-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用 |
-
1991
- 1991-09-25 US US07/765,643 patent/US5175179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-29 TW TW081106014A patent/TW209167B/zh active
- 1992-09-02 JP JP4234742A patent/JPH05194220A/ja active Pending
- 1992-09-14 ES ES92308333T patent/ES2073871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 AT AT92308333T patent/ATE124259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 DK DK92308333.1T patent/DK0534655T3/da active
- 1992-09-14 EP EP92308333A patent/EP0534655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 DE DE69203194T patent/DE69203194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-17 IL IL103202A patent/IL103202A0/xx unknown
- 1992-09-23 MY MYPI92001700A patent/MY129918A/en unknown
- 1992-09-23 MX MX9205408A patent/MX9205408A/es unknown
- 1992-09-23 CA CA002078901A patent/CA2078901A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-23 AU AU25326/92A patent/AU644545B2/en not_active Ceased
- 1992-09-24 KR KR1019920017395A patent/KR950013756B1/ko active IP Right Grant
- 1992-09-24 NZ NZ244474A patent/NZ244474A/en unknown
- 1992-09-24 HU HU9203052A patent/HUT65276A/hu unknown
- 1992-09-24 ZA ZA927307A patent/ZA927307B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0534655B1 (en) | 1995-06-28 |
| KR950013756B1 (ko) | 1995-11-15 |
| NZ244474A (en) | 1994-01-26 |
| DE69203194T2 (de) | 1995-11-02 |
| DK0534655T3 (da) | 1995-08-28 |
| ATE124259T1 (de) | 1995-07-15 |
| DE69203194D1 (de) | 1995-08-03 |
| IL103202A0 (en) | 1993-02-21 |
| CA2078901A1 (en) | 1993-03-26 |
| AU2532692A (en) | 1993-04-22 |
| MY129918A (en) | 2007-05-31 |
| HU9203052D0 (en) | 1992-12-28 |
| ZA927307B (en) | 1994-03-24 |
| KR930005621A (ko) | 1993-04-20 |
| US5175179A (en) | 1992-12-29 |
| TW209167B (ja) | 1993-07-11 |
| HUT65276A (en) | 1994-05-02 |
| MX9205408A (es) | 1993-03-01 |
| EP0534655A1 (en) | 1993-03-31 |
| ES2073871T3 (es) | 1995-08-16 |
| AU644545B2 (en) | 1993-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH01186884A (ja) | 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン | |
| JPH01299289A (ja) | 血糖降下剤としてのチアゾリジンジオン誘導体 | |
| US6329408B1 (en) | Hypoglycemic thiazolidinediones and intermediates | |
| JPH05194220A (ja) | 高血圧症治療用の組成物及び方法 | |
| EP0937043B1 (fr) | Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4798835A (en) | dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent | |
| JPH069629A (ja) | 新規２，４−チアゾリジンジオン化合物 | |
| FR2610932A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| FR2489318A1 (fr) | Sel d'acide((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)oxy)acetique avec la lysine | |
| US20060241163A1 (en) | Optically active (S)-hydantoin derivative | |
| EP0707477B1 (fr) | Utilisation de l'efaroxan et de ses derives pour la fabrication de medicaments destines au traitement des maladies neurodegeneratives | |
| EP0430800B1 (fr) | Nouvelles benzothiazolinones substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US20060241162A1 (en) | Optically active (R)-hydantoin derivative | |
| CH681983A5 (ja) | ||
| EP1413579A1 (fr) | Dérivés de l'imidazoline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH660479A5 (fr) | Analogues de prostaglandines, leur preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2488256A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide nitro-5-imidazolyl-ethenyl-2-(amino-2-pyrimidyl)-n-succinique, leur procede de preparation et medicaments en contenant | |
| FR2613226A1 (fr) | Derives du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation comme medicaments | |
| BE886259A (fr) | Nouveaux medicament a base de derives de la 1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cerebrovasculaire ou a action spamolytique | |
| BE827989A (fr) | Derives de cyclohexenylurees | |
| JPH05949A (ja) | 腎機能改善および腎保護剤 | |
| FR2513637A1 (fr) | Nouveaux derives de la cyclopropa (15, 16) eburnamenine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |