TW209167B - - Google Patents

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____136_^09167 Λ 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（1) 人類之高血壓為各種不同其它病症諸如腎動脈狹窄， 親鉻細胞瘤或内分泌疾病等之第二徽候。然而，高血壓亦 證實發生在許多主因或病症並未知之病患身上。此種 ''特 發性"之高血壓通常與肥胖、糖尿病及高三酸甘油酯血症 有關，而這些病症間之關聯則尚未明瞭。此外，有許多病 患傜在完全沒有任何其它疾病或病症徽象之下顯現高血壓 症狀。 吾人已知高血壓可直接導致心臓袞竭，腎袞竭及中風 (腦出血）。這些病況可使病患短暫死亡。高血壓亦可成 為發展成動脈硬化及冠狀動脈疾病之因素。這些病況將逐 漸使病患衰弱，因而導致長期死亡。 雖然吾人相信有許多因素是導致疾病發作之主因，但 真正導致 ''特發性"高血壓之原因則尚未知。這些因素包 括壓力，未經控制之情緒，未經調節之激素釋出（腎素、 血管緊張素、醛固酮条統），因腎功能不良引起之過量鹽 及水，血管壁增厚及肥大所導致之血管狹窄，及遣傳因素 〇 這些特發性高血壓之治療係根據前述之因素著個進行 。故發展出廣範圍之/S —阻斷劑、血管收縮劑、腎素抑制 劑等，並以抗高血壓之名出售。使用這些化合物來治療高 血壓業已證實有利以預防短暫死亡諸如心臓衰竭、腎衰竭 及腦出血。然而，因為長期高血壓所産生之動脈硬化或心 臓疾病仍然是個問題。此意味雖然高血壓被降低，但A特 發性"高血壓之基本原因則不與此治療一致。_ 各紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210><2价公及） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線_ -3 - Λ 6 I? 6 209167 五、發明説明左) 高血壓僳與血液胰島素值之增高（一種已知為高胰島 素血症之病況）有鼷。（例如參見Kaplan, N.M.，C1 ini-calDiabetes，2_，l_9(1991)，Ferranninni，E.，eta-1.， New England Journal of Medicine， 317, 350-57( 1987),及 She n * D·-C· * Journal of Clinical Endocrino logy,也，580-3(1988)·)胰島素為一種肽激素，其主要 作用偽促進葡萄糖之利用，蛋白質之合成及中性脂肪之形 成及貯藏，亦可用以促進血管細胞生長及增加腎臓中鈉之 滯留。後者之功能不會影響葡萄糖值，其僳高血壓之已知 致因。例如，周邊血管之生長可導致周邊微血管之收縮； 而鈉之滯留則增加血液量。故，使高胰島素血病病患之胰 島素值降低可預防因為高胰島素值所致之異常血管生長及 腎滯留，故可使高血壓減輕。

Pershadsingh* e t a 1 · * International Pa tent N_ o. WO 91/05538說明下列抗高血壓之睡唑烷二酮類： (請先閱讀背面之注总卞項#填寫木疗)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中X為低级烷叉或一個鍵；或一HC = CH— ; Y為氣 代或亞胺基且玲為結構上不同之下列諸基圍；諸如： 本紙張尺度遑用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公 ς〇9!67 五、發明説明（3) Α6 Β6 旧 〇 (Z〉·- (ch2 )n - Ο - Λ

(ch2>„ - 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫沪λ '75

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.埭. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印一衣 所示之其餘變異化合物之定義乃詳盡述於上述專利申請書1 中。 本發明俗關於式（I)化合物之新用途，

其中X為C = 0或CHOH。根據美國專利 Μ民張尺度適用中國國家標準（CNTS)甲4规格（210 X 297公犛） ~ 5 _ 81.9.25,000 09167 Λ 6 Η 6 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 五、發明説明4 ) 5，036,· 079中所述，這些化合物係因具有降低血 液葡萄糖值及降低血液膽固醇值之性質，故可分別治療高 血糖症及高膽固醇血症。 本發明則提供令人驚異及有利之结果，亦即施用這些 化合物至哺乳類患者體内後，將可降低血漿中胰島素值。 尤其，此種降低胰島素值之效應傜與式（I)化合物降血 糖之性質無關。故，式（I)化合物可降低血胰島素過高 ,但血糖值正常之病患之胰島素值而不會影響此病患之血 糖值。所謂a血糖正常之病患〃傜指具有正常葡萄糖值之 病患。此種降低血液胰島素值之作用將可使高血壓哺乳類 之血壓降低。 本發明之新用途包括將至少一種上述式I化合物施至 受高血壓所苦之哺乳類體内。此化合物可降低病患之血液 胰島素值，故可降低高血壓。 太發明夕略垂說明 本發明僳關於降低高血壓哺乳類之血壓之方法，其包 括將有效降血壓量之式（I)化合物，

或其藥學上可接受性鹽，其中X為一C=0或一CHOH ，施至上述晡乳類體内。 本紙Λ尺度逍用中Η «家楳準(CNS)肀4規格(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再構寫木乔) 裝- 訂- 線- -6 - "°9167 Η6 五、發明説明4 ) 太發明：> 詳細説明 式（I )化合物，

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中X為C=0或CHOH,其裂藥上可接受性陽離子鹽 ，其製藥上可接受性酸加成鹽及其製法乃述於美國專利 5, 036, 079號中，彼之教示乃併入本文中以供參 考。 本發明傜關於式（I)化合物及其製藥上可接受性鹽 之新用途，其包括治療具有高胰島素值之高血壓哺乳類之 高血壓之方法，此法係將有效降血壓量之上述化合物施至 上述哺乳類體内。有效降血壓量之式（I)化合物將可藉 使血液胰島素值變為正常值而達到降低血壓之目的。故式 (I)化合物之有效降血壓量乃相當於式（I)化合物之 有效降血液胰島素值之量。 亦在本發明範圍内之治療法係使用光學純形式之式（ I)化合物，其中X為CHOH。故，下列化合物之用法 乃涵蓋於本發明中： a)式（I)化合物，其中X為CHOH且X中之碩 原子具有（R)構型，此化合物乃不含其對映體，亦即不 含X中之碩原子具有（S)構型者； (請先閲讀背面之注意事項再艰·寫木1C) 裝- 訂 線· 本紙a尺度逍用中國8家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Λ 6 Π 6 09167 五、發明説明6 ) b)式（I)化合物，其中X為CHOH且X中之碳 原子具有（S)構型，此化合物乃不含其對映體，亦即不 含X中之硪原子具有（R)構型者。 式（I)化合物之兩種旋光對映體係藉將消旋混合物 予以離析或藉將酮先質（I I)予以進行對映選擇性還原 作用而製得。

消旋混合物傜藉與對掌型異氛酸酯起反應而離析成其 個別之光學純組份，上述之對掌型異氣酸酯僳選擇具有産 生非對映異構體之能力，而此非對映異構體易於被某些物 理方法所分離者。故令（R) — （―）一 1—(棻基）乙 基異氣酸酯及消旋醇於迴流之甲苯中反應17小時。再加 入另量之異氣酸酯以使反應完全，繼而連缅迴流24小時 ，此反應將可産生具有RR及RS構型之兩種非對映異構 性胺基甲酸酯。彼些非對映異構體之不同物理性質將可使 一種異構體（RR異構體）由含有等量兩種化合物之溶液 中選擇性地結晶出。此特定事例中所用之溶液為二乙醚/ 己烷（1/2)糸統。而後將由此结晶作用中所得之固髏 物質由乙酸乙酯中予以再结晶以將（RR) —非對映異構 髏予以更進一步純化。 本紙張尺度逍用中S B家榀準（CNS) T4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意^項#填寫本疗) 裝- 訂 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ -8 - 209167 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（7 ) 結晶及再結晶作用步驟中之母液主要乃含有（RS) -非對映異構體。移去溶劑，再將餘留物置於硅膠上純化 ，並以己烷/二乙醚（1/2)洗提，即得光學純（RS )一非對映異構體。 令所分離出之非對映異構體由胺基甲酸酯倒轉換成醇 之形式，其係藉令上述胺基甲酸酯與三氯矽烷及三乙胺於 苯中起反應而得。所得之每一種醇僳以一種對映髏形式存 在，而不含其相關之對映體。 對映選擇性還原作用像使用甲硼烷還原劑諸如甲硼烷 甲基硫錯合物、兒茶酣甲硼烷或甲硼烷四氫呋喃等，於適 當對掌型氧氮雜硼咯烷催化劑之存在下，於環狀醚溶劑諸 如二噁烷或四氫呋喃中進行。催化劑之立體化學結構之選 擇乃直接影響醇産物之立體化學構型。故，選擇R —構型 之催化劑可得S—構型之醇；選擇S—構型之催化劑可得 R—構型之醇。尤其，製備S—醇之理想条統偽令式（E )之酮與甲硼烷甲基硫錯合物於四氫呋喃中，於（R) — 四氫基一1一甲基一3, 3—二苯基_1H, 3H—吡咯 並〔1, 2 — c〕一〔1，3，2〕氧氮雜硼咯之存在下 ，於室溫下起反應約15分至3小時；製備R—醇之理想 糸統係令式（E)之酮與甲硼烷甲基硫錯合物於四氫呋喃 中，於（S) —四氫基一1 一甲基一 3, 3 —二苯基一1 Η, 3H —吡咯Μ〔1, 2 - c〕一〔1, 3, 2〕氧氮 雜硼咯之存在下起反應。 此方式所得之醇可使用上述直接有機化學法更進一步 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) -9 - 09167 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明¢8 ) 地製成瞎唑烷二_衍生物。 令R醇與特丁基二甲基甲矽烷基氮及咪唑於二甲替甲 醯胺中，於室溫下反應過夜以得0 -經保護之醇。因為醇 部分被保護，故可使用已詳知之於-78¾下之正丁基鋰 狀況，以乾二甲替甲醯胺及檫準之水性操作步驟使陽離子 驟冷以將溴化物轉換成醛。檫準之水性操作步驟僳將反應 混合物以水稀釋，並將所得水性溶液以足置之有機溶劑萃 取（通常二或三次）以由水性溶液中移去任何有機化合物 。繼而於真空中移去有機溶劑，通常為乙酸乙酯。 使用商用之2 , 4 _ PS唑烷二酮並採用迴流乙醇及哌 啶催化作用之慣用法可將所得之醛縮合成鐽烯産物。繼而 將氫置入含有鍵烯，反應惰性溶劑及催化劑之密閉反應容 器中以令所得之鐽烯氫化。反應容器内部之壓力可為15 至5 Ο P S I氫化作用。氫化作用於這些狀況下將進行約 2至48小時。理想之催化劑為把，此乃因其可對抗硫之 毒言之故；而把乃負載於惰性物質諸如碩上。所謂''反應 惰性溶劑〃僳指不會分解或干擾反應之溶劑。供此型反應 所用之反應惰性溶劑則包括乙醇、甲醇及四氫呋喃，但並 非僅限定這些溶劑。此事例之理想溶劑為四氫呋喃。 於室溫下使用3. 5%水性高氣酸之四氫呋喃液約 12小時，即可移去保護基團。由此即得式（I I I)之 R醇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公《) -10 - 209167 Λ 6 13 6 五、發明説明（9 )

經濟部中央標準局员工消費合作社印製 相關之S醇可藉由相同之路徑製得，但傜以對映蘧擇 性還原步驟所得之S對映體作為初始物質。 如同美國專利5, 036, 079號所述，式（I) 化合物俗鹼性化合物，且彼可形成酸加成鹽。所有之此鹽 類均在本發明之範圍内且可依上述專利所教示之法製得。 所謂''製藥上可接受性酸加成鹽"傜指（但不限定於）氫 氣化物、氫溴化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫 鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺 酸鹽及對位甲苯磺酸鹽。 如同美國專利第5, 036, 079號所述，式（I )化合物亦為酸性化合物，故可形成陽離子鹽。所有之此 鹽類均在本發明之範圍内且可依上述專利所教示之法製得 。所謂、、製藥上可接受性陽離子鹽〃傜指（但不限定於） 鹼金屬鹽（例如鈉及鉀）、鹼土金屬鹽（例如0及鎂）、 鋁鹽、銨鹽及含有機胺之鹽諸如N, N / —二苄基乙撑二 胺、膽鹼、二乙醇胺、乙撑二胺、N —笮基苯乙胺、二乙 胺、.2—胺基一 2—羥基—甲基-1, 3 —丙二醇及普魯 卡因。特別理想者為鈉鹽。 本發明法係將式（I)化合物或其裂藥上可接受性胃 施至哺乳類體内。上述化合物可單獨施用，或最好根據標 (請先閱讀背面之注意事項再is,·寫本頁) 裝 訂. 線· 本紙5JL尺度通用中a a家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -11 - 209167 Λ 6 li 6 經濟部中央標準局员工消赀合作社印製 五、發明説明（10) 準製藥操作步驟以與製藥上可接受性載體或稀釋劑結合成 藥學組成物之形式。此施用法可採用口服或非經腸部。 通常，對人類患者而言，這些化合物之理想施用路徑 為口服之形式，此乃因其較便利且可避免注射所可能産生 之疼痛及剌激。某些時候病患不能呑嚥藥物，或者因為疾 病症或其它異常而使口服後之吸收力減弱，則必需採用非 經腸部之施用路徑。本文所用之非經腸部路徑包括（但不 限定於）靜脈内、肌内、腹膜内或皮下。當選擇使用非經 腸部路徑時，以肌内施用較理想。 對人類而言，無論是口服或非經腸部之路徑，劑量範 圍約為每天每kg病患體重0.10至50mg，最好為 每天每公斤體重約0. 10至約l〇mg，且傜單獨或以 分離劑量之形式施用。然而，供各個待治療病患所用之最 適宜劑量則由負貴治療之人員來決定，通常先施以較小劑 量，其後增量以決定最適當之劑量。劑量通常稂據所用之 化合物皮所欲治療之病患而有所變異。 欲達口服之目的，化合物可與適當固態或液態載體結 合以形成膠囊、藥片、粉末、糖漿、溶液、懸浮液等形式 。如期望的話，藥學組成物可含有添加之組份諸如增香劑 、甜化劑、賦形劑等。 欲達非經腸部施用之目的，化合物可與無菌之水性或 有機介質結合以形成注射用之溶液或懸浮液。例如，可使 用溶於芝蔴油或花生油，水性丙二醇中之溶液，亦可使用 含有化合物之水溶性製藥上可接受性酸加成鹽或陽離子鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 本紙張尺度边用中H S家標準（CNS)甲4規格（210x297公I) 12 - 209167 Λ 6 15 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（11) 之水性溶液。如期望的話，.依此法所製得之注射用溶液可 繼而藉由上示之一種非經腸部路徑施用。 本發明化合物降低血漿胰島素值之能力可藉由下文所 述之分析步驟來證實。5 — 6星期大之雄性C57BL/ 6J — ob/ob鼷鼠，彼等之瘦弱同類（ob/ +或 ob/?)及C57BL/KS—db/db鼷鼠傜由傑 克森實驗室（Bar Harbor，Maine)所提供，並隨意地餵食 標準之蓄齒類飲食（Agway R. Syracuse，NY中之Prolab R -M-H 3000)。於研究開始之前，先令上述鼷鼠適應至少5 天。雄性 Sprague Dawley 鼠，1 4 0 — 1 6 0 g ,則由 C-harles RiverUingston，NY)所提供，並隨意地餵食標準 之齧齒類飲食（Agway R，Syracuse, NY 中之 Prolab R-M-H 3000)。於研究開始之前，先令此鼠適應至少7天。藥物 偽以0. 2 5%甲基/缕維素溶液（重量/饅積）之形式 由口部灌食法施入。令單一之每日劑量維持1至1 1天。 每一種藥物傜以鈉鹽形式施用。（然而劑量傜以每曰施用 之游離酸量表示）。施用最後一次劑量之二十四小時後， 以毛細吸管收集o b/o b鼢鼠之眶後竇或鼠之尾靜脈之 血液。收集上述血液係供測定胰島素值。將血液以 10〇/ii轩素化之鹽水或以15〇/ii含1% (重量/ 體積·）牛血清白蛋白之肝素化鹽水稀釋。再將所得溶液離 心，繼而測定上層液之胰島素。於稀釋之血液檢髏中之血 榮濃度像假定血容積為44%來加以計算。胰島素放射免 疫分析法組套偽由 Cambridge Diagnostics，Billerica， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -13 - 209167 Λ 6Β6 五、發明説明（12 )ΜΑ所售。每次分析間之變異傜數乃S 1 0%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公度） -14 _

Claims (1)

1. 厂·2〇9iWi 4ί2θ 補充 年月 本 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 附件1U): 第81 1 06014號專利申請案 中文申請專利範園修正本 民國82年4月修正 1 · 一種用於在罹患與血液中胰岛素濃度增髙有關之 高血壓哺乳類內降低血壓之薬學組成物，其係包括有效降 血壓置之式（I)化合物， (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

   丨裝_ 鳗濟部中央標準居ΛΗ消費合作杜印製 其中X爲C = 其製薬上可接 ，並含有製藥 2 ·根據 爲 C = 0 〇 3 ·根據 爲 C Η Ο Η， 質上乃不含相 )構型者。 4 ·根據 爲C Η Ο Η且 上乃不含相關 構型者。 Ο 或 C Η Ο Η : 受性陽離子鹽或其製藥上可接受性酸加成鹽 上可接受性載體。 申請專利範困第1項之藥學組成物，其中X 申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中X 且X之碳原子具有（R )構型，此化合物實 關之對映體，亦即不含X之碳原子具有（S 申請專利範圍第1項之薬學組成物，其中X X爲碳原子具有（S )構型，此化合物實質 之對映體，亦即不含X之碳原子具有（R ) 彖纸張又度进用中囲a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 訂· 2〇9i6r/ 修正 丨補充 82. 2. -2 本年月日 j 附件一-⑻：第81106014號專利申g青案 中文補充藥理實驗數據民國82年2月呈B 以是活體外篩選結果，證明申請專利範圍第2項之化合物（其中X示 C = 0;CP86,325)之胰島素降 低活性。 典漿胰島素fun/m~n 化合物 第1天 第2天 第3天 第4天 VEHICLE ( 對照 ). 253 416 576 222 CP 86,325 (0.1 mg/kg) 288 364 285 142 CP 86,325 (0.5 xng/kg) 242 2 01 91 123 (21βΧ297公釐〉