KR950013756B1 - 고혈압 치료용 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

고혈압 치료용 제약 조성물
고혈압은 신동맥 발작, 크롬친화성 세포종 또는 내분비 장애와 같은 여러 다른 질병에 대한 2차 증상으로서 사람에게 발생하는 질병이다. 그러나, 고혈압은 또한 원인 인자 또는 질병이 알려지지 않은 다수의 환자에게서 징후가 나타나기도 한다. "본태성" 고혈압은 비만증, 당뇨병 및 과트리글리세리드혈증과 관련되어 있지만, 이들 질병들 사이의 관련성은 밝혀지지 않고 있다. 또한, 다수의 환자들이 다른 질병 또는 질환이 징후가 전혀없이 고혈압의 증상을 나타내기도 한다.
고혈압은 심부전증, 신부전증 및 뇌졸증(뇌출혈)을 직접적으로 유도할 수 있다. 이들 질병은 환자의 단기 사망을 유도할 수 있다. 또한, 고혈압은 아테롬성 동맥경화증 및 관상동맥 질병의 발병의 한 원인이 될 수 있다. 이들 질병은 환자를 점차적으로 약화시키고 장기 사망을 유도할 수 있다.
본태성 고혈압의 발병의 원인이 되는 것으로 생각되는 다수의 요인들이 있기는 하나 이 질병의 정확한 원인은 알려지지 않고 있다. 이와 같은 요인들로는 스트레스, 억제되지 않은 감정, 통제되지 않은 호르몬 분비(레닌, 안지오텐신, 알도스테론계), 신기능 부전으로 인한 과또한 염분 및 물, 기관 내벽의 비대, 및 혈관을 수축시키는 혈관계의 영양 과도, 및 유전적 요인들이 있다.
본태성 고혈압의 치료는 상기 요인들을 고려하여 수행되었다. 따라서, 폭넓은 범위의 β-차단제, 혈관 수축제, 레닌 억제제 및 기타 약제가 항고혈압제로서 개발 및 시판되었다. 이들 화합물을 사용한 고혈압의 치료는 심부전증, 신부전증 및 뇌출혈과 같은 단기 사망 질병의 예방에 유용한 것으로 입증되었다. 그러나, 장기간에 걸친 고혈압으로 인한 아테롬성 동맥경화증 또는 심장 질환의 발병은 여전히 문제로 남는다. 이러한 문제는 혈압이 저하된다 할지라도 본태성 고혈압의 주요 원인은 상기 치료에 의해 영향 받지 않는다는 것을 암시한다.
고혈압은 혈증 고인슐린 농도, 즉 과인슐린혈증으로 공지된 질병과 관련되어 있다. [예를들면, 문헌(카플란, 엔.엠.(Kaplan, N.M), Clinical Diabetes, 9 1-9(1991), 페르란닌니, 이, (Ferranninni, E.)등, New England Journal of Medicine, 317, 350-357(1987), 및 쉔, 디.씨. (Shen, D.C.), Journal of Clinical Endocrinology, 66, 580-583(1988)) 참고]. 주요 작용이 글루코스의 이용, 단백질 합성 및 중성지방의 형성 및 저장을 촉진시키는 것인 펩티드 호르몬인 인슐린은 또한, 혈관 세포의 성장을 촉진하고, 특히 신장의 나트륨 정체를 증가시키는 작용을 한다. 후자의 두 기능은 글루코스의 농도에 영향을 미치지 않고 성취될 수 있으며 고혈압의 공지된 원인이다. 말초 혈관계의 성장은 말초 모세혈관의 수축을 유도할 수 있으며, 반면에 나트륨 정체는 혈액의 부피를 증가시킨다. 따라서, 과인슐린혈증에 있어서 인슐린 농도의 저하는 비정상적인 혈관성장 및 고인슐린 농도에 의해 유발된 신장의 나트륨 정체를 방지하여 고혈압을 경감시킬 수 있다.
퍼쉐드싱(Pershadsingh)등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 91/05538호는 하기 항고혈압성 티아졸리딘디온을 기재하고 있다.
상기식에서, X는 저금 알킬리덴 또는 단일 결합이거나, 또는 -HC=CH-이고, Y는 옥소 또는 이미노이고, Z는 옥소 또는 이미노이고, R1은 하기 기들
과 같은 구조적으로 다양한 치환체이며, 상기 각 식에서 치환체들의 정의는 상기 국제 특허 출원에 상세히 기재되어 있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신규 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 C=O 또는 CHOH이다. 이 화합물은 혈증 글루코스 농도 저하 특성 및 혈증 콜레스테롤 농도 저하 특성으로 인해 각각 과혈당증 및 과콜레스테롤 혈증의 유용한 것으로 미합중국 특허 제5, 036, 079호에 기재되어 있다.
본 발명은 상기 화합물이 포유동물에 투여된 후 혈장 인슐린 농도을 저하시키는 놀랍고 유용한 결과를 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 인슐린 농도 저하 효과는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 혈당 강하 특성에 독립적이다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 과인슐린혈증의 정상 혈당 환자에 있어서 혈증 글루코스 농도에 영향을 미치지 않고 인슐린 농도를 감소시킨다. 용어 "정상 혈당 환자"는 정상적인 글루코스 농도를 갖는 환자를 말한다. 이런 혈증 인슐린 농도의 저하는 고혈압 포유동물의 혈압을 저하시킨다.
본 발명의 신규 용도는 적어도 1종의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고혈압으로 고통당하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어져 있다. 상기 화합물은 고혈압으로 고통당하는 포유동물의 혈증 인슐린 농도를 저하시켜 고혈압을 경감시킨다.
본 발명은 혈압 저하 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 포유동물의 고혈압 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 C=O 또는 CHOH이다.
하기 일반식(Ⅰ)
(식 중, X는 C=O 또는 CHOH임)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 양이온 염, 그의 제약상 허용되는 산부가염 및 그의 제법은 미합중국 특허 제5, 036, 079호에 기재되어 있으며, 이 특허의 내용은 본 발명에 참고로 인용되었다.
본 발명은 혈압 저하 유효량의 상기 화합물로 상기 고혈압 포유동물을 치료하는 것으로 이루어진 고인슐린 농도를 갖는 고혈압 포유동물의 고혈압 치료 방법으로 이루어진 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 신규 용도에 관한 것이다. 혈압 저하 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈증 인슐린 농도를 정상치로 회복시킴으로써 혈압을 감소시키는 효과가 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 혈압 저하 유효량은 그의 혈증 인슐린 농도 저하 유효량과 등량이다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 X가 CHOH인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학적으로 순수한 형태를 사용하는 치료 방법이 있다. 따라서, 하기 화합물의 사용 방법도 본 발명에 포함된다.
(a) X가 CHOH이고, X의 탄소 원자가 (R) 배열을 가지며, X의 탄소 원자가 (S) 배열을 갖는 에난티오머로부터 실질적으로 유리된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
(b) X가 CHOH이고, X의 탄소 원자가 (S) 배열을 가지며, X의 탄소 원자가 (R) 배열을 갖는 에난티오머로부터 실질적으로 유리된 일반식(Ⅰ)의 화합물.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 2가지 광학 활성 에난티오머는 라세미체 혼합물의 분할 또는 케톤 전구체(Ⅱ)의 에난티오머 선택적 환원에 의해 제조된다.
라세미체 혼합물은 키랄 이소시아네이트와 반응시킴으로써 고아학적으로 순수한 개별 성분들로 분할되며, 이 키랄 이소시아네이트는 몇몇 물리적 수단에 의해 용이하게 분리될 수 있는 디아스테레오머가 제조될 수 있도록 선택된다. 따라서, (R)-(-)-1-(나프틸) 에틸이소시아네이트는 17시간 톨루엔을 환류시키는 중에 라세미체 알코올과 반응시킨다. 반응을 완결시키기 위해 추가량의 이소시아네이트를 첨가하고, 24시간동안 환류를 계속한다. 이 반응으로 RR 및 RS 배열의 2가지 디아스테레오머 카르바메이트가 생성된다. 이들 디아스테레오머의 상이한 물리적 특성을 이용하여 그중 한가지를 분리시킬 수 있으며, 예를들면 등량의 상기 두 화합무리을 함유하는 용액으로부터 RR 이성질체를 선택적으로 결정화시킬 수 있다. 상기 특정 예에 사용되는 용액을 디에틸 에테르/헥산(1/2) 시스템이다. 상기 결정화로 얻은 고상 물질은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 (RP)-디아스테레오머를 더 정제시킨다.
결정화 및 재결정화 단계의 모액은 주로 (RS)-디아스테레오머를 함유한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용출제로서 헥산/디에틸 에테르(1/2)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 광학적으로 순수한 (RS)-디아스테레오머를 얻는다.
따라서, 디아스테레오머는 상기 카르바메이트를 벤젠 중의 트리클로로실란 및 트리에틸아민과 반응시킴으로써 카르바메이트로부터 알코올로 복귀 전환된다. 이와 같이 얻은 알코올은 각각 대응하는 에난티오머가 실질적으로 유리된 한가지 에난티오머로 존재한다.
에난티오머 선택적 환원은 보란 메틸 술피드 착물, 카테콜보란 또는 보란 테트라히드로푸란과 같은 보란 환원제를 사용하여 적당한 키랄 옥사자보롤리딘 촉매 존재하에, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 시클릭 에테르 용매 중에서 달성된다. 촉매의 입체 화학의 선택은 생성물 알코올의 입체 화학적 배열에 직접적으로 영향을 미친다. 따라서, R -배열 촉매의 선택은 S-배열 알코올을 얻고, S-배열 촉매의 선택은 R-배열 알코올을 얻는다. 구체적으로, S-알코올을 제조하기에 바람직한 시스템은 실온에서, (R)-테트라히드로-1-메틸-3, 3-디페닐-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]-[1, 3, 2] 옥사자보롤의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 케톤을 보란 메틸 술피드 착물과 약 15분 내지 3시간 동안 반응시키는 것이며, R-알코올을 제조하기에 바람직한 시스템은 (S)-테트라히드로-1-메틸-3, 3-디페닐-1H, 3H-피롤로[1, 2-c]-[1, 3, 2] 옥사자보롤의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 케톤을 테트라히드로푸란 중의 보란 메틸 술피드 착물과 반응시키는 것이다.
상기 방법으로 얻은 알코올은 추가로 하기 간단한 유기 화학적 방법을 사용하여 티아졸리딘디온 유도체로 전환된다.
R 알코올은 실온에서 디메틸포름아미드 중의 t-부틸디메틸실릴-클로라이드 및 이미다졸과 반응시켜 O-보호된 알코올을 얻는다. 이와 같이 보호된 알코올 잔기를 갖는 브로마이드 -78℃의 n-부틸리튬, 무수 디메틸포름아미드로 음이온의 급냉 및 표준 수성 마무리의 공지된 조건을 사용하여 알데히드로 전환된다. 표준 수용성 마무리는 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성된 수용액을 충분한 유기 용매로 추출(보통 2 또는 3회 분할)하여 수용액으로부터 임의의 유기 화합물을 제거하는 것을 말한다. 이어서, 유기 용매, 일반적으로 에틸 아세테이트를 진공 중에서 제거시킨다.
이와 같이 얻은 알데히드는 에탄올 및 피페리딘 촉매의 통상적인 환류 방법을 사용하여 시판 중인 2, 4-티아졸리딘디온과 축합시켜 올레핀 축합 생성물을 얻는다. 이와 같이 생성된 올레핀을 올레핀, 반응 불활성 용매 및 촉매를 넣은 밀봉 반응 용기에 수소를 도입시킴으로써 수소화된다. 반응 용기 내 압력은 약 1atm(15psi) 내지 3,4atm(50psi)로 변환될 수 있다. 수소화는 상기 조건하에서 약 2 내지 48시간 이내에 발생된다. 촉매는 황에 의한 중독에 대한 내성 때문에 팔라듐이 바람직하고 이 팔라듐은 탄소와 같은 불활성 기질에 의해 지지된다. "반응 불활성 용매"는 분해되지 않거나 달리 반응을 방해하지 않는 용매를 의미한다. 상기 유형의 반응을 위한 반응 불활성 용매로는 에탄올, 메탄올 및 테트라히드로푸란이 있으나 이들 용매로 제한되지는 않는다. 상기 반응의 경우 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
보호기는 실온에서 약 시간 동안 테트라히드로푸란 중의 3.5% 수용성과 염소산을 사용하여 제거된다. 이렇게 해서 하기 일반식(Ⅲ)의 R 알코올을 얻는다.
대응하는 S 알코올은 에난티오머 선택적 환원 공정에 의해 얻은 S 에난티오머를 출발 물질로 하는 것을 제외하고 상기와 동일한 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
미합중국 특허 제 5, 036, 079호에 기재된 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성이며 산 부가염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있으며, 상기 특허에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. "제약상 허용되는 산 부가염" 이라는 표현은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산 수소, 인산염, 인산 수소, 인산 이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔-술포네이트(토실레이트)염을 말하는 것이지만 이들 염으로 제한되지는 않는다.
미합중국 특허 제 5, 036, 079호에 기재한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 산성이며, 따라서 양이온 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있으며 상기 특허에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. "제약상 허용되는 양이온 염"은 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예, 칼슘 및 마그네슘)염, 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤즈아틴(N, N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 벤에탄민(N-벤질페닐에틸아민), 디에틸아민, 트로메타민(2-아미노-2-히드록시-메틸-1, 3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염을 정의하는 것을 의미하나 이들 염으로 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 상기 염은 나트륨이다.
본 발명의 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것으로 이루어져 있다. 상기 화합물은 단독, 또는 바람직하기로는 일반적인 제약학적 관례에 따라 제약 조성물 중에서 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합의 형태로 투여될 수 있다. 이와 같은 투여에는 경구 또는 비경구 경로가 있을 수 있다.
일반적으로, 사람에게는 경구 투여가 더욱 편리하고, 주사로 인한 통증 및 자극을 피할 수 있기 때문에 상기 화합물의 바람직한 투여 경로이다. 질병 또는 다른 이상에 의해 환자가 약물을 삼킬 수 없거나 경구 투여 후 흡수가 어려울 경우에는 약물을 비경구로 투여하는 것이 필수적이다. 비경구 투여로는 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하가 있으며 이들로 제한되지는 않는다. 비경구 경로가 선택될 경우, 사람에게는 근육내 투여가 바람직하다.
사람에 있어서, 경구 또는 비경구 경로에 의한 투여량은 1일 약 0.10 내지 약 50mg/kg(환자의 체중), 바람직하기로는 1일 약 0.10 내지 약 10mg/kg(환자의 체중)의 범위에서, 1회 또는 수회 분할로 투여한다. 개별 치료 대상자의 최적 투여량은 치료 담당자에 의해 결정되며, 일반적으로 초기에는 소량으로 투여하고 그후 가장 적당한 투여량을 얻도록 양을 증가시킨다. 이러한 결정은 사용 화합물 및 치료 대상자에 따라 달라진다.
경구 투여를 위해 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담체와 혼합하여 캡슐제, 정제, 분제, 시럽제, 용액제, 현탁액제 등을 형성할 수 있다. 필요에 따라 제약 조성물은 풍미제, 감미제, 부형제 등과 같은 부가 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해 화합물은 무군의 수성 또는 유성 매질과 혼합되어 주사용 용액제 또는 현탁액제를 형성할 수 있다. 예를들면, 화합물의 수용성 제약상 허용되는 산 부가염 또는 양이온 염의 수용액제 뿐만 이니라 참깨유 또는 낙화생유, 수용성 프로필렌 글리콜 등 중의 용액제가 사용될 수 있다. 이어서, 이런 방법으로 제조된 주사 용액제는 필요에 따라 상기 비경구 경로 중 어느 한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 혈장 인슐린 농도의 저하 능력은 하기 시험 방법에 의해 입증된다. 수컷 C57BL/6J-ob/ob 생쥐, 이와 동일한 배에서 나온 야윈 생쥐(ob/+ 또는 ob/?) 및 C57BL/Ks-db/db 생쥐를 생후 5-6주에 잭슨 연구소(Jackson Laboratories; 메인주 바 하버 소재)에서 구입하고 무제한으로 표준 설치류 먹이(뉴욕주 시라커스 소재 애그웨이 알(Agway R)로부터의 Prolab R-M-H 3000)를 공급하였다. 상기 생쥐를 조사 개시 전 적어도 5일 동안 환경에 익숙해지게 하였다. 수컷 스프래그 돌레이 쥐(140-160g)를 찰스 리버(Charles River)(뉴욕주 킹스톤 소재)에서 구입하고 표준 설치류 먹이(뉴욕주 시라커스 소재의 애그웨이 알로부터의 Prolab R-M-H 3000)를 무제한적으로 공급하였다. 이 쥐를 조사 개시전 적어도 7일 동안 환경에 익숙해지게 하였다. 약제를 경구 강제 공급에 의해 메틸/셀룰로오스 중의 0.25% 용액(w/v)으로 투여하였다. 1일 1회 투여를 1 내지 11일 동안 계속하였다. 각각의 약물을 나트륨염으로서 투여하였다. (그러나, 투여량은 1일 투여된 유리 산의양으로 나타냈다). 최종 투여 24시간 후 ob/ob 생쥐의 안와후 혈맥동 또는 쥐의 꼬리 정맥으로부터 모세관 피펫으로 혈액을 채취하였다 (25 또는 50μl), 상기 혈액은 인슐린 농도 측정을 위해 채취된 것이다. 혈액을 헤파린을 가한 염수 100μl 또는 소 혈청 알부민 1%(w/v)를 함유하는 헤파린을 가한 염수 150μl 중에 희석시켰다. 이와같이 제조된 용액을 원심 분리시키고 상징액으로 인슐린 농도를 분석하였다. 희석된 혈액 시료 중의 혈장 농도를 44% 헤마토크릿을 가정하여 계산하였다. 인슐린 방사선 면역 분석 도구를 매사추세츠주 빌레리카 소재 캠브리지 디아그노스틱스(Cambridge Diagnostics)사로부터 구입하였다. 분석 중 편차율은 ≤10% 이었다.

Claims (4)

  1. 혈압 저하 유효량의 하기 일반식(1)의 화합물, 제약상 허용되는 그의 양이온 염 또는 제약상 허용되는 그의 산 부가염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 고혈압 치료용 제약 조성물.
    상기 식에서, X는 C=O 또는 CHOH이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 C=O인 제약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 CHOH이고 X의 탄소 원자가 (R) 배열을 가지며, 화합물이 X의 탄소 원자가 (S) 배열을 갖는 대응하는 에난티오머로부터 실질적으로 유리된 화합물인 제약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, X가 CHOH이고 X의 탄소 원자가 (S) 배열을 가지며, X의 탄소 원자가 (R) 배열을 갖는 대응하는 에난티오머로부터 실질적으로 유리된 화합물인 제약 조성물.
KR1019920017395A 1991-09-25 1992-09-24 고혈압 치료용 제약 조성물 KR950013756B1 (ko)

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