DE69203194T2

DE69203194T2 - Thiazolidine-2,4-dione für die Behandlung der Hypertonie.

Info

Publication number: DE69203194T2
Application number: DE69203194T
Authority: DE
Inventors: Eric Robert Larson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-09-14
Publication date: 1995-11-02
Anticipated expiration: 2012-09-15
Also published as: ATE124259T1; ZA927307B; KR950013756B1; EP0534655B1; ES2073871T3; DE69203194D1; NZ244474A; IL103202A0; US5175179A; JPH05194220A; CA2078901A1; KR930005621A; HUT65276A; MX9205408A; DK0534655T3; MY129918A; EP0534655A1; TW209167B; HU9203052D0; AU2532692A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Thiazolidin-2,4-dione bei der Behandlung von an Hypertension leidenden Patienten.
Hypertension (oder hoher Blutdruck) ist ein Zustand, der bei der menschlichen Bevölkerung als Sekundärsymptom bei verschiedenen anderen Störungen, wie Nierenarterienverengung, Pheochromocytom oder endokrinen Störungen, auftritt. Hypertension wird jedoch auch bei vielen Patienten beobachtet, bei denen der ursächliche Faktor oder die Störung unbekannt ist. Obwohl eine derartige "essentielle" Hypertension häufig mit Störungen, wie Fettleibigkeit, Diabetes und Hypertriglyceridämie, verbunden ist, wurde die Beziehung zwischen diesen Störungen (bisher) nicht festgestellt. Darüber hinaus zeigen viele Patienten die Symptome eines hohen Blutdrucks bei vollständigem Fehlen irgendeines anderen Krankheits- oder Störungsanzeichens.
Es ist bekannt, daß Hypertension direkt zu Herzversagen, Nierenversagen und Schlaganfall (Blutsturz im Gehirn) führen kann. Diese Zustände können bei einem Patienten zu einem schnellen Tod führen. Hypertension kann auch zur Entwicklung von Atherosklerose und Koronarerkrankung beitragen. Diese Zustände schwächen einen Patienten stufenweise und können zu einem langsamen Tod führen.
Die exakte Ursache essentieller Hypertension ist unbekannt, obwohl eine Reihe von Faktoren vermutlich zum Beginn dieser Erkrankung beiträgt. Zu diesen Faktoren gehören Streß, unkontrollierte Emotionen, eine ungesteuerte Hormonfreisetzung (das Renin, Angiotensin, Aldosteronsystem), überschüssiges Salz und Wasser infolge einer Nierenfehlfunktion, eine Wandverdickung und Hypertrophie des Gefäßsystems infolge verengter Blutgefäße sowie genetische Faktoren.
Unter Berücksichtigung der obigen Faktoren wurde die Behandlung einer essentiellen Hypertension in Angriff genommen. Es wurde eine Vielzahl von β-Blockern, Vasokonstringentien, Reninhemmern und dgl. entwickelt und als Antihypertensiva auf den Markt gebracht. Die Behandlung von Hypertension unter Verwendung dieser Verbindungen hat sich bei der Verhinderung eines schnellen Todes, beispielsweise Herzversagens, Nierenversagens und Blutsturz im Gehirn, als günstig erwiesen. Die Entwicklung einer Atherosklerose oder Herzerkrankung infolge einer Hypertension über einen langen Zeitraum hinweg bleibt jedoch ein Problem. Dies bedeutet, daß trotz Verringerung des hohen Blutdrucks die der essentiellen Hypertension zugrundeliegende Ursache auf diese Behandlung nicht anspricht.
Hypertension ist mit erhöhten Blutinsulinspiegeln, einem als Hyperinsulinämie bekannten Zustand, verbunden (vgl. beispielsweise N.M. Kaplan, Clinical Diabetes, 9, 1-9 (1991), E. Ferranninni et al., New England Journal of Medicine, 317, 350-357 (1987) und D.-C. Shen, Journal auf Clinical Endocrinology, 66, 580-583 (1988)). Insulin, ein Peptidhormon, dessen primäre Wirkung darin besteht, die Glucoseausnutzung, Proteinsynthese und die Bildung und Speicherung von neutralen Lipiden zu fördern, bewirkt ferner u.a. eine Förderung des Gefäßzellwachstums und eine Erhöhung der renalen Natriumretention. Diese letzteren Funktionen können ohne Beeinflussung des Glucosespiegels erreicht werden und stellen bekannte Hypertensionsursachen dar. Ein peripheres Gefäßwachstum kann beispielsweise eine Verengung der peripheren Kapillargefäße verursachen. Dagegen erhöht die Natriumretention das Blutvolumen. Somit kann eine Verringerung der Insulinspiegel bei an Hyperinsulinämie leidenden patienten ein abnormales Gefäßwachstum und eine renale Natriumretention infolge hoher Insulinspiegel verhindern. Dadurch sollte die Hypertension gelindert werden.
Pershadsingh et al. offenbaren in der internationalen Patentveröffentlichung WO 91/05538 die folgenden antihypertensiven Thiazolidindione:
worin X für ein niedriges Alkyliden oder eine Bindung oder -HC=CH- steht, Y Oxo oder Imino bedeutet, Z Oxo oder Imino darstellt und R&sub1; einer strukturell unterschiedlichen Variable aus Gruppen wie
wobei die Definitionen der restlichen Variablen detailliert in dieser Patentanmeldung angegeben sind, entspricht.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung für die Verbindungen der Formel (I)
wobei X für C=O oder CHOH steht. Diese Verbindungen sind in der US-PS-5 036 079 als zur Behandlung von Hyperglykämie und Hypercholesterinämie aufgrund von den Blutglucosespiegel verringernden Eigenschaften bzw. den Blutcholesterinspiegel verringernden Eigenschaften geeignete Verbindungen offenbart.
Die vorliegende Erfindung liefert das überraschende und günstige Ergebnis, daß diese Verbindungen nach Verabreichung an einen Säugetierpatienten den Plasmainsulinspiegel verringern. Insbesondere ist diese den Insulinspiegel verringernde Wirkung unabhängig von den hypoglykämischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I). Somit verringern die Verbindungen der Formel (I) bei einem hyperinsulinämischen, normoglycämischen Patienten den Insulinspiegel, ohne den Blutglucosespiegel bei diesen Patienten zu beeinträchtigen. Der Ausdruck "normoglycämischer Patient" bezeichnet einen Patienten mit einem normalen Glucosespiegel. Diese Verringerung des Blutinsulinspiegels führt zu einer Verringerung des Blutdrucks bei einem hypertensiven Säugetier.
Die neue Verwendung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verabreichung von mindestens einer der obengenannten Verbindungen der Formel (I) an ein an Hypertension leidendes Säugetier. Die genannten Verbindungen verringern unter Linderung der Hypertension den Blutinsulinspiegel eines kranken Säugetiers.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin X für -C=O oder -CHOH steht,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben oder einer eine der beiden Einheiten enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertension.
Die Verbindungen der Formel (I)
worin X für C=O oder CHOH steht, pharmazeutisch akzeptable kationische Salze hiervon, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon und ihre Herstellung sind in der US- PS-5 036 079 beschrieben. Auf diese Lehre wird hierin Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei einem hypertensiven Säugetier mit einem erhöhten Insulinspiegel. Eine wirksam den Blutdruck senkende Menge einer Verbindung der Formel (I) bewirkt eine Verringerung des Blutdrucks durch Zurückführen des Blutinsulinspiegels auf einen normalen Wert. Somit ist eine wirksam den Blutdruck senkende Menge einer Verbindung der Formel (I) äquivalent zu einer wirksam den Blutinsulinspiegel senkenden Menge einer Verbindung der Formel (I).
Die analoge Verwendung der optisch reinen Formen der Verbindungen der Formel (I) mit X gleich CHOH fallen auch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Somit fallen die Verwendungen der folgenden Verbindungen unter die vorliegende Erfindung:
a) Der Verbindungen der Formel (I) mit X gleich CHOH, wobei das Kohlenstoffatom von X eine R-Konfiguration aufweist und wobei die Verbindung im wesentlichen kein Enantiomer aufweist, in dem das Kohlenstoffatom von X die S-Konfiguration besitzt;
b) der Verbindungen der Formel (I) mit X gleich CHOH, wobei das Kohlenstoffatom von X die S-Konfiguration aufweist und wobei die Verbindung mit wesentlichen kein Enantiomer aufweist, in dem das Kohlenstoffatom von X die R-Konfiguration besitzt.
Die beiden optisch aktiven Enantiomere der Verbindung der Formel (I) werden durch Auftrennen des racemischen Gemisches oder durch enantioselektive Reduktion des Ketonvorläufers (II) hergestellt.
Das racemische Gemisch wird durch Umsetzung mit einem chiralen Isocyanat, das nach seiner Fähigkeit zur Bildung von Diastereomeren, die leicht durch einige physikalische Maßnahmen trennbar sind, ausgewählt wird, in seine einzelnen optisch reinen Komponenten aufgetrennt. Somit wird (R)-(-)- 1-(Naphthyl)ethylisocyanat mit dem racemischen Alkohol 17 h lang in Toluol unter Rückfluß umgesetzt. Nach Zugabe einer weiteren Mengen Isocyanat zur Vervollständigung der Reaktion wird das Refluxieren weitere 24 h fortgesetzt. Die Reaktion liefert zwei diastereomere Carbamate der Konfigurationen RR und RS. Die unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften dieser Diastereomere führen zu einem, nämlich dem RR-Isomer, das selektiv aus der gleiche Mengen der beiden Verbindungen enthaltenden Lösung auskristallisiert wird. Die in diesem speziellen Fall verwendete Lösung ist ein Diethylether/Hexan (1/2)-System. Das bei dieser Kristallisation erhaltene Feststoffmaterial wird aus Ethylacetat zur weiteren Reinigung des RR-Diastereomers umkristallisiert.
Die Mutterlauge der Kristallisation und Rekristallisation enthält nun vorwiegend das RS-Diastereomer. Eine Entfernung der Lösungsmittel und Reinigung des Restes aus Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Diethylether (1/2) liefert das optisch reine RS-Diastereomer.
Die so getrennten Diastereomere werden nun aus den Carbamaten durch Umsetzung der Carbamate mit Trichlorsilan und Triethylamin in Benzol in die Alkohole zurücküberführt. Jeder der so erhaltenen Alkohole liegt als ein Enantiomer, das im wesentlichen sein korrespondierendes Enantiomer nicht aufweist, vor.
Die enantioselektive Reduktion erfolgt mit einem Boranreduktionsmittel, wie einem Boran-Methylsulfid-Komplex, Katecholboran oder Boran-Tetrahydrofuran, in Gegenwart des geeigneten chiralen Oxazaborolidinkatalysators in einem cyclischen Ether als Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Auswahl der Stereochemie des Katalysators beeinflußt direkt die stereochemische Konfiguration des Alkoholprodukts. Somit führt die Auswahl eines Katalysators mit R-Konfiguration zu einem Alkohol mit S-Konfiguration. Die Auswahl eines Katalysators mit S-Konfiguration führt zu einem Alkohol mit R-Konfiguration. Insbesondere ist das bevorzugte System zur Herstellung eines S-Alkohols eine Reaktion des Ketons der Formel (II) mit einem Boran-Methylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran in Gegenwart von (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-[1,3,2]- oxazoborol bei Raumtemperatur während etwa 15 min bis 3 h. Das bevorzugte System zur Herstellung des R-Alkohols ist eine Umsetzung des Ketons der Formel (II) mit einem Boran- Methylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran in Gegenwart eines (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]- [1,3,2]oxazaborols.
Die auf diese Weise erhaltenen Alkohole werden mit Hilfe der im folgenden beschriebenen einfachen organischen Chemie weiter in die Thiazolidindionderivate überführt.
Der (R)-Alkohol wird mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol in Dimethylformamid bei Raumtemperatur über Nacht unter Herstellung des O-geschützten Alkohols umgesetzt. Während die Alkoholeinheit so geschützt ist, wird das Bromid mit Hilfe der wohlbekannten Bedingungen von n-Butyllithium bei -78ºC, Kaltabschrecken des Anions mit trockenem Dimethylformamid und wäßriges Standardaufarbeiten in einen Aldehyd umgewandelt. Unter einem wäßrigen Standardaufarbeiten ist Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extrahieren der erhaltenen wäßrigen Lösung mit ausreichend organischem Lösungsmittel, üblicherweise zwei oder drei Teilen, zur Entfernung jeglicher organischer Verbindungen aus der wäßrigen Lösung zu verstehen. Das organische Lösungsmittel, im allgemeinen Ethylacetat, wird anschließend im Vakuum entfernt.
Der so erhaltene Aldehyd wird unter Verwendung der üblichen Verfahren von refluxierendem Ethanol unter Piperidinkatalyse zur Gewinnung des Olefinkondensationsprodukts mit im Handel erhältlichem 2,4-Thiazolidindion kondensiert. Das so gebildete Olefin wird durch Einleiten von Wasserstoff in ein verschlossenes Reaktionsgefäß, das das Olefin, ein reaktionsinertes Lösungsmittel und einen Katalysator enthält, hydriert. Der Druck im Inneren des Reaktionsgefäßes kann von 15 bis 50 psi (1,04-3,45 bar) schwanken. Die Hydrierung erfolgt unter diesen Bedingungen während etwa 2 bis 48 h. Der bevorzugte Katalysator ist infolge seiner Beständigkeit gegenüber einem Vergiften durch Schwefel Palladium. Das Palladium befindet sich auf einem inerten Substrat, wie Kohlenstoff. Unter einem "reaktionsinerten Lösungsmittel" wird ein Lösungsmittel verstanden, das sich während der Reaktion nicht zersetzt oder in anderer Weise stört. Reaktionsinerte Lösungsmittel für Reaktionen dieses Typs umfassen Ethanol, Methanol und Tetrahydrofuran, ohne auf diese Lösungsmittel begrenzt zu sein. Das bevorzugte Lösungsmittel in diesem Fall ist Tetrahydrofuran.
Die Schutzgruppe wird unter Verwendung von 3,5-%iger wäßriger Perchlorsäure in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur während etwa 12 h entfernt. Dies liefert den (R)-Alkohol der Formel (III).
Der entsprechende (S)-Alkohol kann unter Verwendung derselben Route, jedoch unter Ausgehen von dem durch die enantioselektive Reduktion erhaltenen (S)-Enantiomer hergestellt werden.
Gemäß der Offenbarung in der US-PS-5 036 079 sind die Verbindungen der Formel (I) basisch und vermögen Säureadditionssalze zu bilden. Alle derartigen Salze fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung und können gemäß der Lehre der genannten Patentschrift hergestellt werden. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" sind - ohne darauf begrenzt zu sein - Salze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat- (Mesylat-) und p-Toluolsulfonat (Tosylat)-Salze, zu verstehen.
Gemäß der Offenbarung in der US-PS-5 036 079 sind die Verbindungen der Formel (I) auch sauer und vermögen somit kationische Salze zu bilden. Alle derartigen Salze fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung und können gemäß der Lehre der genannten Patentschrift hergestellt werden. Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable kationische Salze" sind - ohne darauf begrenzt zu sein - Salze, wie die Alkalimetallsalze (beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (beispielsweise die Calcium- und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Benethamin (N- Benzylphenylethylamin), Diethylamin, Tromethamin (2-Amino-2- hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, zu verstehen. Ein besonders bevorzugtes derartiges Salz ist das Natriumsalz.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon bei einem Säugetier. Die Verbindung kann alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden. Eine derartige Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.
Im allgemeinen ist bei einem menschlichen patienten die orale Verabreichung dieser Verbindungen die bevorzugte Route, die angenehmer ist und die möglichen Schmerzen und Reizungen einer Injektion vermeidet. In Fällen, in denen der Patient das Medikament nicht schlucken kann, oder eine Absorption nach einer oralen Verabreichung, beispielsweise durch eine Erkrankung oder durch eine andere Abnormalität, beeinträchtigt ist, ist es wesentlich, daß das Arzneimittel parenteral verabreicht wird. Eine parenterale Verabreichung, wie sie hier verwendet wird, umfaßt - ohne darauf begrenzt zu sein - eine intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Verabreichung. Wenn die parenterale Route gewählt wird, ist die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen der bevorzugte Weg.
Beim Menschen liegt die Dosis entweder bei oraler oder parenteraler Verabreichung im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag bei einmaliger oder in mehrere Dosen unterteilter Verabreichung. Die optimale Dosis für den einzelnen zu behandelnden Patienten wird jedoch durch die für die Behandlung verantwortliche Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfänglich geringere Dosen gegeben werden, die nach und nach erhöht werden, um die geeignetste Dosierung zu bestimmen. Diese kann in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und dem zu behandelnden Patienten schwanken.
Für die Zwecke einer oralen Verabreichung können die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger unter Bildung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können gewünschtenfalls weitere Komponenten, wie Geschmackstoffe, Süßungsmittel, Streckmittel und dgl., enthalten.
Für die Zwecke einer parenteralen Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien unter Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol und dgl., sowie wäßrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze oder kationischer Salze der Verbindungen verwendet werden. Die in dieser Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können anschließend, so wie es gewünscht wird, auf einem der oben genannten parenteralen Verabreichungswege gegeben werden.
Somit liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung bei einem hypertensiven Säugetier, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salze hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verringerung eines Plasmainsulinspiegels wird durch den im folgenden beschriebenen Versuch demonstriert. Männliche C57BL/6J-ob/ob-Mäuse, ihre mageren Wurfgefährten (ob/+ oder ob/?) und C57BL/Ks-db/db-Mäuse wurden in einem Alter von 5 bis 6 Wochen von den Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) bezogen und ad libitum mit Standardnagetierfutter (Prolab R-M-H 3000 von Agway R, Syracuse, NY) gefüttert. Die Mäuse konnten sich mindestens 5 Tage lang vor Beginn der Studien akklimatisieren. Männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 160 g wurden von Charles River (Kingston, NY) bezogen und ad libitum mit Standardnagetierfutter (Prolab R-M-H 3000 von Agway R, Syracuse NY) gefüttert. Die Ratten konnten sich mindestens 7 Tage lang vor Beginn der Studien akklimatisieren. Das Arzneimittel wurde als 0,25%ige Lösung (Gewicht/Volumen) in Methyl/Cellulose oral verabreicht. 1 bis 11 Tage lang wurde eine einzelne tägliche Dosis beibehalten. Jedes Arzneimittel wurde in Form des Natriumsalzes verabreicht (die Dosen sind jedoch als Menge der täglich verabreichten freien Säure ausgedrückt). 24 h nach Verabreichung der letzten Dosis wurde mit einer Kapillarpipette aus dem Retro-Orbitalsinus der ob/ob-Mäuse und der Schwanzvene der Ratten Blut gesammelt (25 oder 50 ul). Das Blut wird zur Bestimmung des Insulinspiegels gesammelt. Das Blut wird in 100 ul heparinisierter Kochsalzlösung oder 150 ul heparinisierter Kochsalzlösung mit 1% (Gew.-/Vol.) Rinderserumalbumin verdünnt. Die so hergestellte Lösung wird zentrifugiert und der Überstand auf Insulin untersucht. Plasmakonzentrationen in verdünnten Blutproben werden unter Annahme eines Hämatocrits von 44% berechnet. Insulinradioimmunoassaykits wurden von Cambridge Diagnostics, Billerica, MA bezogen. Der Interassay-Variationskoeffizient war ≤10%.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

worin X für C=O oder CHOH steht oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon oder einer eine der beiden Einheiten enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertension bei einem hyperinsulinämischen, normoglycämischen Säugetier, einschließlich einem Menschen, ohne Beeinträchtigung des Blutglucosespiegels des genannten Säugetiers.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei X für C=O steht.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei X für CHOH steht und das Kohlenstoffatom von X die R-Konfiguration besitzt und die Verbindung im wesentlichen kein entsprechendes Enantiomer aufweist, in dem das Kohlenstoffatom von X die S-Konfiguration besitzt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin X für CHOH steht und das Kohlenstoffatom von X die S-Konfiguration besitzt und die Verbindung im wesentlichen kein entsprechendes Enantiomer aufweist, in dem das Kohlenstoffatom von X die R-Konfiguration besitzt.