HUT65276A - Process for preparation of pharmaceutical compositions containing thiazolidie-2,4-diones usefules for treating hypertension - Google Patents
Process for preparation of pharmaceutical compositions containing thiazolidie-2,4-diones usefules for treating hypertension Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65276A HUT65276A HU9203052A HU9203052A HUT65276A HU T65276 A HUT65276 A HU T65276A HU 9203052 A HU9203052 A HU 9203052A HU 9203052 A HU9203052 A HU 9203052A HU T65276 A HUT65276 A HU T65276A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hypertension
- pharmaceutically acceptable
- configuration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A hipertónia (magas vérnyomás) olyan, a népességnél másodlagos tünetként előforduló állapot, mely a következő betegségek esetén jelentkezik: vese artéria szűkület, pheochromocytoma vagy endokrin rendellenesség. Azonban a hipertónia sokszor olyan betegeknél jelentkezik, akiknél a kiváltó ok, vagy a betegség ismeretlen. Míg az ilyen esszenciális hipertónia gyakran társul obesltással, diabetessel, és hipertrigliceridaemiával, az ezen betegségek közötti kapcsolat nem tisztázott. Továbbá sok beteg rendelkezik a magas vérnyomás tüneteivel, anélkül, hogy bármilyen más betegség, vagy zavart szervi működés jeleit mutatná.
Ismeretes, hogy a hipertónia közvetlenül okozhat szív-, és veseelégtelenséget, agyvérzést. Ezek az állapotok a beteg rövid Időtartamon belüli halálát okozhatják. A magas vérnyomás hozzájárulhat az atherosclerosis, és a coronaria betegség kifejlődéséhez. Az utóbbiak fokozoatosan gyengítik a beteget, és annak hosszú távon bekövetkező halálához vezetnek.
Az esszenciális hipertónia pontos oka ismeretlen, bár nagyszámú tényező járul hozzá a betegség kialakulásához. Ezen faktorok közé tartoznak a stressz, az irányítatlan hangulatok, a szabályozatlan hormonfelszabadítás a reninangiotenzin-aldoszteron rendszerben, a rossz veseműködéssel járó só-, és vízfelesleg, az érrendszer falának «·«· « «V • 4 · V · • · * · · • · * · · · ·» «· 999· ···* 99 ·
-3megvastagodása, és hipertrófiája, ami a veseedények szűkületét okozza, és genetikai faktorok is.
Az esszenciális hipertónia kezelésének kialakítása az előbbi tényezők szemelott tartásával történik. így a βblokkolók, a vazokonstriktorok, a remin inhibitorok, és hasonlók széles skáláját fejlesztették ki, és dobták piacra, mint antibiotikumot. A magas vérnyomás ezen vegyületekkel történő kezelése az olyan rövid időn belül bekövetkező elhalálozások esetén bizonyult hatásosnak, mint a szívelégtelenség, a veseelégtelenség, és az agyvérzés. Ugyanakkor a magas vérnyomás hosszas fennállása miatt kialakuló atherosclerosis és szívbetegség problémája még mindig megoldatlan maradt. Ez úgy értendő, hogy bár a magas vérnyomás értékek csökkentek, az esszenciális hipertónia alapjául szolgáló okok nem reagálnak erre a kezelésre.
A magas vérnyomás a vér emelkedett inzulinszíntjével jár, mely állapotot hiperinzulinaemiaként ismerünk. [Lásd például Káplán, N.M., Clinical Diabetes, 9, 1-9 (1991), Ferranninni, E., és társai, New England Journal of Medicine, 317, 350-357 (1987), és Shen, D.-C., Journal of Clinical Endocrinology, 66, 580-583 (1988)]. Az inzulin peptid hormon, amelynek elsődleges feladatai: a glükóz felhasználásának elősegítése, fehérje szintézis, neutrális lipidek képzése és tárolása, az érsejt növekedés elősegítése, és többek között a vese nátrium visszatartásának fokozása. Ez utóbbi feladatok elvégezhetők ·««· ·*·« • · · « · • · · · • · · · · · · ·· ···· ···· ·· »
-4a vércukor színt befolyásolása nélkül is, és a hipertónia ismert okai közé tartoznak. A környéki érrendszer (peripheral vasculature) növekedése például a perifériás kapillárisok szűkületét okozhatja, míg a nátrium retenció növeli a vértérfogatot. így a hiperinzulinaemiában az inzulinszínt csökkenése megelőzheti az emelkedett inzulinszínt által okozott abnormális érnövekedést, és a vese nátrium visszatartását, és így enyhítheti a hipertóniát.
Pershadsingh és társai a WO 91/05538 számú nemzetközi szabadalmi leírásban az alábbi hipertóniás tiazolidindionokat ismertetik:
a (IV) általános képletű vegyület, ahol X rövid szénláncú alkalidin-csoport, vagy egy kötés; vagy -HC=CH-; Y oxo-, vagy imino-csoport; Z 0x0-, vagy imino-csoport; a (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), és (XI) általános képlettel rendelkező változó szerkezetű változtatható csoportok közül származik, azzal a megkötéssel, hogy a változtatható részt a találmány határozza meg.
A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület újszerű felhasználása, ahol X C=O-, vagy CHOHcsoport. Ezeket a vegyületeket az 5.036.079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, és a hiperglikémia és hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmasak vér cukorszínt, illetve vér koleszterinszínt csökkentő tulajdonságuk alapján.
-5A jelen találmány azt a meglepő, és előnyös eredményt ismerteti, hogy ezeknek a vegyületeknek az alkalmazása emlősöknél csökkenti a kezelés után a plazma inzulinszíntjét. Részletesebben, ez az inzulinszínt csökkentő hatás független az (I) általános képletű vegyület hipoglikémiás tulajdonságaitól. így az (I) általános képletű vegyület az említett betegek vércukor szintjének befolyásolása nélkül csökkenti a hiperinzulinaemikus, normoglikaemikus betegek inzulinszíntjét. A normoglikaemikus beteg kifejezés a normális cukorszíntű betegekre vonatkozik. A vér inzulinszíntjének ilyen csökkentése a hipertóniás emlősöknél a vérnyomás csökkenését eredményezi.
A jelen találmány újszerű felhasználása a hipertóniában szenvedő emlősöknek a fenti (I) általános képletű vegyületek legalább egyikével való kezelését jelenti. Az említett vegyületek a betegségben szenvedő emlősökben lecsökkentík a vér inzulinszíntjét, és ezáltal csökkentik a magas vérnyomást.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A jelen találmány tárgya hipertóniás emlősök vérnyomásának csökkentésére alkalmas eljárás, ami az említett emlősnek az (I) általános képletű vegyület, vagy • ·
-6ennek gyógyszerészetileg elfogadott sói vérnyomás csökkentő hatású mennyiségével való kezeléséből áll, ahol X C=O-, vagy CHOH-csoport.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
Az (I) általános képletű vegyületet, ahol X C=0-, vagy CHOH-csoport, annak gyógyszerészetileg elfogadott kationos sóit, gyógyszerészetileg elfogadott sav addíciós sóit, és ezek előállítását az 5.036.079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, melyet itt referenciaként említünk meg.
A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület, és ennek gyógyszerészetileg elfogadott sói újszerű felhasználása, ami a fokozott inzulinszíntű, hipertóniában szenvedő emlősök hipertóniájának kezeléséből áll, ami az említett emlősnek az említett vegyület vérnyomás csökkentő mennyiségével történő kezeléséből áll. Az (I) általános képletű vegyület vérnyomás csökkentő mennyisége a vér inzulinszíntjének a normál értékre való visszaállításával vérnyomás csökkenést eredményez. így az (I) általános képletű vegyület vérnyomás csökkentő mennyisége azonos az (I) általános képletű vegyület vér inzulinszínt csökkentő mennyiségével.
A jelen találmány tárgyát alkotják továbbá a kezelési • · ·
-7eljárások is, ahol az (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta formáit alkalmazzuk, ahol az X CHOHcsoport. így a jelen találmány az alább következő vegyületek alkalmazási eljárásait foglalja át:
a. / az (I) általános képletű vegyület, ahol az X CHOH-
Λ csoport, és az X szénatomja (R) konfigurációjú, és a vegyület mentes az enantiomerektől, melyekben az X szénatomja (S) konfigurációjú;
b. / az (I) általános képletű vegyület, ahol az X CHOHcsoport, és az X szénatomja (S) konfigurációjú, és a vegyület mentes az enantiomerektől, melyekben az X szénatomja (R) konfigurációjú;
Az (I) általános képletű vegyület két optikailag aktív enantiomerjét a racém elegy feloldásával, vagy a (II) általános képletű vegyület enantioszelektív redukciójával állíthatjuk elő.
A racemikus elegyet egyes optikailag tiszta komponenseire bonthatjuk egy királis izocianáttal való reakcióval, a királis izocianát kiválasztása annak a fizikai módszerekkel könnyen elválasztható diasztereoizomereket létrehozó képessége alapján történik. így az (R)-(-)-1(naftil)-etil-izocianát a racemikus alkohollal 17 órás toluénes refluxálás során reagál. Ezután a reakció befejezése céljából további izocianátot adunk az elegyhez, és a refluxot 24 órán keresztül folytatjuk. A reakció két diasztereomer karbamátot eredményez, RR, és RS • ·
-8konfigurációval. Az említett diasztereomerek különböző fizikai tulajdonságai eredményeképpen az RR izomer szelektíven kristályosodik a két komponenst azonos mennyiségben tartalmazó elegyből. Ebben az egyedi esetben oldatként dietil-éter/hexán (1/2) rendszert alkalmazunk. A kristályosítás eredményeképpen keletkező szilárd anyagot etil-acetátból újrakristályosítjuk az (RR)-diasztereomer további tisztítása céljából.
A kristályosítás, és az újrakristályosítási lépések kiindulási elegyei most elsősorban (RS)-diasztereomert tartalmaznak. Az oldószer eltávolítása, és a maradék szilikagélen, hexán/dietil-éter (1/2) alkalmazásával történő tisztítása optikailag tiszta (RS)-diasztereomert eredményez.
Az így szeparált diasztereomereket a karbamátból annak triklorozilánnal és tretil-aminnal benzénben történő reakciójával alakítjuk vissza alkohollá. Minden így kapott alkohol egy enantiomer formájában fordul elő, és megfelelő enantiomerjétől szubsztanciálisan mentes.
Az enantioszelektív redukciót borán redukálószerrel érjük el, például borán-metil-szulfid komplexszel, katecholboránnal, vagy borán-tetrahidrofuránnal, a megfelelő királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében, ciklikus éter oldószerben, például dioxánban, vagy tetrahidrofuránban. A katalizátor sztereokémiájának kiválasztása közvetlenül befolyásolja a termékként keletkező
-9alkohol sztereokémiái konfigurációját. így (R)~ konfigurációjú katalizátor alkalmazása S-konfigurációjú alkoholt eredményez; (S)-konfigurációjú katalizátor alkalmazása R-konfigurációjú alkoholt eredményez. Előnyös esetben az S-alkohol termelése a (II) általános képletű keton borán-metil-szulfid' komplexszel, tetrahidrofuránban, (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborol jelenlétében történik, szobahőmérsékleten, 15 perctől 1-3 óráig terjedő időtartam alatt; előnyös esetben az R-alkohol termelése a (II) általános képletű keton borán-metil-szulfid komplexszel, tetrahidrofuránban, (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil1H,3H-pirrolo[1,2-c]-[1,3,2]-oxazaborol jelenlétében történik.
Az így kapott alkoholok további szerves kémiai feldolgozása eredményeképpen tiazolidin-dion származékokat kapunk.
Az R-alkohol dimetilformamidban szobahőmérsékleten tbutil-metil-szilil-kloriddal és imidazollal reagál, és így O-védett alkohol keletkezik. Az így védett alkohol-résszel a bromid-csoportot aldehid-csoporttá alakítjuk az n-butillítium jól ismert körülményei között, -78°C-on, az anion dimetil-formamiddal történő hideg quench-elésével (quenching), és standard vizes feldolgozásával. A standard vizes feldolgozás a reakcióelegy vízzel való hígításából, és a keletkező vizes oldat elegendő, általában két-három
-10résznyi szerves oldószerrel való extrakciójából áll, így a vizes oldatból eltávolítjuk a szerves vegyületeket. A szerves oldószert, ami általában etil-acetát, ezután vákummal távolítjuk el.
Az így kapott aldehidet ezután általánosan beszerezhető
2,4—tiazolidin—dionnal kondenzáltatjuk, az etanol reflux általánosan ismert eljárása szerint, piperidin katalizátor alkalmazásával, így olefin kondenzációs terméket kapunk. Az így kapott olefint ezután az olefint, a reakcióra nézve semleges oldószert, és katalizátort tartalmazó edénybe történő hidrogén bevezetéssel hidrogénezzük. A reakcióedény belsejében a nyomás 15-50 PSI között változhat. A hidrogénezés ilyen körülmények között 2-48 óra között megy végbe. Az előnyben részesített katalizátor a palládium, mivel ez a kén mérgezésnek jól ellenáll; a palládiumot semleges szubsztrát támasztékkal (például szén) alkalmazzuk. A reakcióra nézve semleges oldószer olyan oldószert jelent, mely a reakciót nem állítja le, vagy más módon nem zavarja. Az ilyen típusú reakciók esetén a reakcióra nézve semleges oldószer korlátozások nélkül etanol, metanol, és tetrahidrofurán lehet. Az előnyben részesített oldószer ebben az esetben a tetrahidrofurán.
A védett csoportot 3.5 % vizes perklórsav alkalmazásával távolíthatjuk el, szobahőmérsékleten, 12 óra alatt. így a (III) általános képletű R-alkoholt kapjuk.
-11• * · • » • *
·.
*
A megfelelő S-alkohol előállítása ugyanilyen módon történhet, de ekkor az enantioszelektív redukciós lépés során kapott S-enantiomerből indulunk ki.
Amint az 5.036.079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, az (I) általános képletű vegyület bázikus, és savaddíciós sók létrehozására képes. Az összes ilyen só a találmány körébe esik, előállításuk az említett szabadalom szerint történhet. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók kifejezés, korlátozások nélkül, például a hidroklorid-, a hidrobromid-, a szulfát-, a hidrogén-szulfát-, a foszfát-, a hidrogén-foszfát-, a dihidrogén-foszfát-, az acetát-, a szukcinát-, a cifrát-, a metán-szulfonát- (mezllát), és a p-toluén-szulfonátra-sókra (tozilát) vonatkozik.
Amint az 5.036.079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, az (I) általános képletű vegyület savas, és kationos sók létrehozására képes. Az összes ilyen só a találmány körébe esik, előállításuk az említett szabadalom szerint történhet. A gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók kifejezés, korlátozások nélkül, például az alkáli fémsókra (például nátrium, és kálium), az alkáli földfémsókra (például kálcium és magnézium), az alumínium sókra, az ammónium sókra, és a szerves aminok sóira, így például a benztln-(N,Ν'-dibenzil-etilén-diamin)ra, a benetamin-(benzil-fenil-etil-amin)-ra, a dietilaminra, a trometamin-(2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-12propándiol)-ra, és a prokainra vonatkozik. Előnyben részesített só a nátrium-só.
A találmány eljárása egy emlősnek az (I) általános képletű vegyülettel, vagy az említett vegyület gyógyszerészetileg elfogadott sójával való kezeléséből áll. Az említett vegyületet önmagában, vagy előnyös esetben egy gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval, vagy hígítóval elegyítve alkalmazhatjuk, a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint. A kezelés orális, vagy parenterális úton történhet.
Humán esetekben általában az említett vegyületek orális alkalmazása előnyös, mivel ez jóval általánosabb, és általa elkerülhetjük az injekcióval járó esetleges fájdalmat, és irritációt. Azokban az esetekben, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy a kezelés utáni abszorpció csökkent mértékű, például valamilyen betegség, vagy egyéb rendellenesség következtében, a drogot parenterális úton alkalmazzuk. A parenterális adagolás itt, korlátozások nélkül, intravénás, intramuszkuláris, intraperitonális, vagy szubkután adagolás lehet. Az eljárás kiválasztásánál előnyös esetben intramuszkuláris módszert alkalmazunk.
Humán esetben, orális vagy parenterális kezelés esetén 0.10-50 mg/kg testtömeg dózist alkalmazunk a betegeknél naponta, előnyös esetben 0.10-10 mg/kg testtömeg dózist alkalmazunk naponta, egyszeri, vagy több elosztott dózisban.
··♦· • · · . ♦ .··, ··♦· _ · · ♦ · · * * ♦ · · » · • · ♦···♦·*» · · ·
-13Ugyanakkor a kezelt egyéneknél az optimális dózis meghatározása az egyénnek a kezelésre adott válasza alapján történik, általában a kezelés elején kisebb dózisokat alkalmazunk, majd azt a leginkább megfelelő dózis eléréséig növeljük. Ez az alkalmazott vegyület, és a kezelt egyén szerint változik.
Orális kezelés céljából a vegyületeket megfelelő szilárd, vagy folyékony hordozókkal elegyíthetjük, majd így kapszulákat, tablettákat, porokat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat, és hasonlókat gyárthatunk belőlük. A gyógyszerészeti készítmények igény esetén további komponenseket, például ízesítőket, édesítőket, kötőanyagokat, és hasonlókat tartalmazhatnak.
Parenterális kezelés céljából a vegyületeket steril vizes vagy szerves közeggel elegyíthetjük, így injektálható oldatokat, vagy szuszpenziókat kapunk. így például szezám-, vagy mogyoróolajban levő oldatok, vizes propilén-glikol, és hasonlók alkalmazhatók, éppen úgy, mint a vegyületek vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, vagy kationos sói. Az ilyen módon előállított injektálható oldatok ezután kívánt esetben a fent ismertetett parenterális utak valamelyikén alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek plazma inzulinszínt csökkentő hatását az alábbi assay alkalmazásával szemléltetjük. A Jackson Laboratories-től (Bar Harbor, * «
-14Maine) beszerzett, 5-6 hetes hím C57BL/6J-ob/ob egereket, és vézna alomtársaikat (ob/+ vagy ob/?), és C57BL/KS-db/db egereket alkalmaztunk, melyeket standard rágcsáló étrenden tartottunk (Prolab R-M-H 3000, az Agway R-től, Syracuse, NY), ad libitum. Az említett egereket a vizsgálat kezdete előtt legalább öt napig hagytuk akklimatizálódni. A Charles River cégtől (Kingston, NY) beszerzett, 140-160 g tömegű hím Sprague Dawley patkányokat alkalmaztunk, melyeket standard rágcsáló étrenden tartottunk (Prolab R-M-H 3000, az Agway R-től, Syracuse, NY), ad libitum. A patkányokat a vizsgálat kezdete előtt legalább hétig hagytuk akklimatizálódni. A drogot 0.25 %-os (tömeg/térfogat) vizes oldat formájában alkalmaztuk, metil/cellulózban, orális úton. Az 1. naptól a 11-ig napi egyszeri dózist alklamaztunk. Minden drogot Nasója formájában alkalmaztunk. (A dózisokat mint a naponta adagolt szabad sav mennyiségét fejeztük ki.) Az utolsó dózis után 24 órával az ob/ob egerek retro-orbitális üregéből, vagy a patkányok farki vénájából kapilláris pipettával összegyűjtöttük a vért (25, vagy 50 μΐ). Az összegyűjtött vérből meghatároztuk az inzulinszíntet. A vért 100 μΐ heparinezett sóoldatban, vagy 150 μΐ 1 % (tömeg/térfogat) szarvasmarha szérum albumint tartalmazó heparinezett sóoldatban hígítottuk. Az így kapott oldatot centrifugáltuk, és a felülúszóban meghatároztuk az inzulint. A hígított vérminták plazma koncentrációját 44 % hemokrit tartalmúnak feltételeztük. Az inzulin radioimmunoassay kitet a Cambridge Diagnostics cégtől szereztük be (Billerica, MA). A változó interassay koefficiense < = 10 % volt.
Claims (5)
1. Hipertóniás emlősök vérnyomásának csökkentésére alkalmas eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az (I) általános képletű vegyület (ahol X 0=0-, vagy CHOHcsoport), vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadott kationos sói, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sói vérnyomás csökkentő hatású mennyiségét adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az X C=0-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az X CHOH-csoport, és az X szénatomja (R) konfigurációjú, és a vegyület mentes az enantiomerektől, melyekben az X szénatomja (S) konfigurációjú.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az X CHOH-csoport, és az X szénatomja (S) konfigurációjú, és a vegyület mentes az enantiomerektől, melyekben az X szénatomja (R) konfigurációjú.
• · · ·
5. Egy gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy az az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos vérnyomás csökkentő mennyiségét tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/765,643 US5175179A (en) | 1991-09-25 | 1991-09-25 | Method for treating hypertension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203052D0 HU9203052D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT65276A true HUT65276A (en) | 1994-05-02 |
Family
ID=25074097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203052A HUT65276A (en) | 1991-09-25 | 1992-09-24 | Process for preparation of pharmaceutical compositions containing thiazolidie-2,4-diones usefules for treating hypertension |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175179A (hu) |
| EP (1) | EP0534655B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05194220A (hu) |
| KR (1) | KR950013756B1 (hu) |
| AT (1) | ATE124259T1 (hu) |
| AU (1) | AU644545B2 (hu) |
| CA (1) | CA2078901A1 (hu) |
| DE (1) | DE69203194T2 (hu) |
| DK (1) | DK0534655T3 (hu) |
| ES (1) | ES2073871T3 (hu) |
| HU (1) | HUT65276A (hu) |
| IL (1) | IL103202A0 (hu) |
| MX (1) | MX9205408A (hu) |
| MY (1) | MY129918A (hu) |
| NZ (1) | NZ244474A (hu) |
| TW (1) | TW209167B (hu) |
| ZA (1) | ZA927307B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| EP1786814B1 (en) * | 2004-08-25 | 2010-03-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclononene derivatives as renin inhibitors |
| MX2007014722A (es) * | 2005-05-27 | 2008-02-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de amida de acido piperidin carboxilico. |
| AR059886A1 (es) * | 2006-03-08 | 2008-05-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de amidas como inhibidores de renina |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| GB8919417D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
| US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| JP2826379B2 (ja) * | 1990-01-22 | 1998-11-18 | 三共株式会社 | チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 |
| DK0514452T4 (da) * | 1990-02-09 | 2000-09-18 | Upjohn Co | Anvendelse af insulin-sensibiliserende midler til behandling af hypertension |
-
1991
- 1991-09-25 US US07/765,643 patent/US5175179A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-29 TW TW081106014A patent/TW209167B/zh active
- 1992-09-02 JP JP4234742A patent/JPH05194220A/ja active Pending
- 1992-09-14 ES ES92308333T patent/ES2073871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 DE DE69203194T patent/DE69203194T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-14 AT AT92308333T patent/ATE124259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 EP EP92308333A patent/EP0534655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 DK DK92308333.1T patent/DK0534655T3/da active
- 1992-09-17 IL IL103202A patent/IL103202A0/xx unknown
- 1992-09-23 MX MX9205408A patent/MX9205408A/es unknown
- 1992-09-23 CA CA002078901A patent/CA2078901A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-23 AU AU25326/92A patent/AU644545B2/en not_active Ceased
- 1992-09-23 MY MYPI92001700A patent/MY129918A/en unknown
- 1992-09-24 ZA ZA927307A patent/ZA927307B/xx unknown
- 1992-09-24 NZ NZ244474A patent/NZ244474A/en unknown
- 1992-09-24 KR KR1019920017395A patent/KR950013756B1/ko active IP Right Grant
- 1992-09-24 HU HU9203052A patent/HUT65276A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930005621A (ko) | 1993-04-20 |
| IL103202A0 (en) | 1993-02-21 |
| KR950013756B1 (ko) | 1995-11-15 |
| EP0534655A1 (en) | 1993-03-31 |
| AU644545B2 (en) | 1993-12-09 |
| DK0534655T3 (da) | 1995-08-28 |
| MY129918A (en) | 2007-05-31 |
| HU9203052D0 (en) | 1992-12-28 |
| ES2073871T3 (es) | 1995-08-16 |
| ATE124259T1 (de) | 1995-07-15 |
| EP0534655B1 (en) | 1995-06-28 |
| ZA927307B (en) | 1994-03-24 |
| AU2532692A (en) | 1993-04-22 |
| TW209167B (hu) | 1993-07-11 |
| MX9205408A (es) | 1993-03-01 |
| CA2078901A1 (en) | 1993-03-26 |
| DE69203194T2 (de) | 1995-11-02 |
| JPH05194220A (ja) | 1993-08-03 |
| NZ244474A (en) | 1994-01-26 |
| DE69203194D1 (de) | 1995-08-03 |
| US5175179A (en) | 1992-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU724488B2 (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| JPH01186884A (ja) | 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン | |
| US4874780A (en) | Anticancer compounds | |
| JPS6144868B2 (hu) | ||
| HUT65276A (en) | Process for preparation of pharmaceutical compositions containing thiazolidie-2,4-diones usefules for treating hypertension | |
| CZ12494A3 (en) | Hypoglycaemic thiazolidinediones, process of their preparation, use and intermediates of such process | |
| EP0937043B1 (fr) | Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2923139B2 (ja) | 製 剤 | |
| HU204433B (en) | Process for producing pharmaceutical composition against artheriosclerosis containing dl-5- /2-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzopiran-6-yl)-methyl/-thiazolidine- -2,4-dion | |
| FR2610932A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| EP0063084A1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2889663B2 (ja) | 真性糖尿病の処置法 | |
| EP0337350B1 (en) | Use of dimethylheptylphenyl butanoyl ethanolamine in treatment of hyperuricemia | |
| US6531461B1 (en) | Medicament for the treatment of diabetes | |
| JPH11504041A (ja) | 多発性硬化症の治療に有用な生物学上活性なウレイド誘導体 | |
| US7071187B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0181342B1 (en) | Method of treating hypertension in vertebrates | |
| JPS58109476A (ja) | トランス−インデノ〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンノ鏡像異性体 | |
| CA2153399A1 (fr) | Utilisation de l'idazoxan et ses derives pour le traitement de demence senile du type alzheimer | |
| EP1413579A1 (fr) | Dérivés de l'imidazoline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH05953A (ja) | 白内障予防及び治療剤 | |
| HU189660B (en) | Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| RU2036911C1 (ru) | Производные диазепина или его фармацевтически приемлемая соль | |
| BE828694R (fr) | Thieno-benzopyrannes et thiopyrano-benzopyrannes, produits intermediaires et procede pour leur obtention |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |