JP6568929B2 - カルボン酸化合物、その製造方法および使用 - Google Patents
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Description
[化学式I]
式中、Xは、C又はNであり、
Y、W及びZは、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aは、S、N、SO2、O又は非存在であり、
Qは、置換もしくは非置換のC1〜6直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のC3〜6シクロアルキレン基、又は置換もしくは非置換のC6〜12アリーレン基であり、ここで置換基は、−CD3、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C3〜6シクロアルキレン基又はハロゲンであり、
Mは、H、Na、K、Ca又はC1〜4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素又はC1〜6アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のC6〜10芳香環構造を形成してもよく、ここで前記置換のC6〜10芳香環構造における置換基は、ハロゲン、C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基であり、
Rcは、−CN、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC1〜6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC3〜6シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む3〜6員環のヘテロシクロアルキル基である。
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、S、N、SO2、O又は非存在であり、
Qが、置換もしくは非置換のC1〜3直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のC3〜5シクロアルキレン基、又はフェニル基であり、ここで置換基は、−CD3、C1〜3アルキル基、C3〜5シクロアルキル基、C3〜5シクロアルキレン基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、
Mが、H、Na、K、Ca又はC1〜4アルキル基であり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbが、それぞれ独立に、水素又はC1〜3アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のベンゼン環構造を形成してもよく、ここで前記置換のベンゼン環構造における置換基は、ハロゲン、C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基であり、
Rcが、−CN、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC1〜3アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC3〜5シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む3〜5員環のヘテロシクロアルキル基である。
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、S、N、SO2、O又は非存在であり、
Qが、置換もしくは非置換のC1〜3直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、
又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−CD3、C3〜5シクロアルキル基、C3〜5シクロアルキレン基又はフッ素であり、
Mが、Hであり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Rcが、−CN、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である。
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、Sであり、
Qが、置換もしくは非置換のエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、
又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−CD3、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はフッ素であり、
Mが、Hであり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Rcが、−CN、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である。
[化学式II]
式中、Xは、C又はNであり、
Y、W及びZは、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aは、S、N、SO2、O又は非存在であり、
Qは、置換もしくは非置換のC1〜6直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のC3〜6シクロアルキレン基、又は置換もしくは非置換のC6〜12アリーレン基であり、ここで置換基は、−CD3、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C3〜6シクロアルキレン基又はハロゲンであり、
Mは、H、Na、K、Ca又はC1〜4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素又はC1〜6アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換もしくは非置換のC6〜10芳香環構造を形成してもよく、ここで前記置換のC6〜10芳香環構造における置換基は、ハロゲン、C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基であり、
Rcは、−CN、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC1〜6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC3〜6シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む3〜6員環のヘテロシクロアルキル基である。
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、S、N、SO2、O又は非存在であり、
Qが、置換もしくは非置換のC1〜3直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のC3〜5シクロアルキレン基、又はフェニルであり、ここで置換基は、−CD3、C1〜3アルキル基、C3〜5シクロアルキル基、C3〜5シクロアルキレン基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、
Mが、H、Na、K、Ca又はC1〜4アルキル基であり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbが、それぞれ独立に、水素又はC1〜3アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のベンゼン環構造を形成してもよく、ここで前記置換のベンゼン環構造における置換基は、ハロゲン、C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基であり、
Rcが、−CN、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC1〜3アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC3〜5シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む3〜5員環のヘテロシクロアルキル基である。
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、S、N、SO2、O又は非存在であり、
Qが、置換もしくは非置換のC1〜3直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、
又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−CD3、C3〜5シクロアルキル基、C3〜5シクロアルキレン基又はフッ素であり、
Mが、Hであり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Rcが、−CN、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である。
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、Sであり、
Qが、置換もしくは非置換のエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、
又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−CD3、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はフッ素であり、
Mが、Hであり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ra及びRbが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Rcが、−CN、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である。
を加え、反応が完了するまで昇温し続けた。反応液を冷却し、氷水中で反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、化合物(1−4)が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。
、及びフェノールを加え、昇温して一晩反応させた。その後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加え、ろ過した。ろ過ケーキを逆相分取クロマトグラフィ−にて精製し、最終生成物(2−1)が得られた。
、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを順次加え、室温に昇温して反応を行い、反応液をそのまま濃縮し、シリカゲル分取用プレートにて精製して、化合物(3−2)が得られた。
を加え、反応が完了するまで昇温して続けた。反応液を冷却し、氷水中で反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、化合物(4−4)が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。
を滴下して反応を続けた。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチさせ、反応液に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して化合物(5−1)が得られた。
をジメチルホルムアミドに加え、室温で撹拌した後、昇温して撹拌した。室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、褐色油である粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィーにてそれぞれ化合物(6−1−1)及び化合物(6−2−1)が得られた。
[本発明1001]
下記化学式I又は化学式IIで表されるカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物:
式中、Xは、C又はNであり、
Y、W及びZは、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aは、S、N、SO 2 、O又は非存在であり、
Qは、置換もしくは非置換のC1〜6直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のC3〜6シクロアルキレン基、又は置換もしくは非置換のC6〜12アリーレン基であり、ここで置換基は、−CD 3 、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C3〜6シクロアルキレン基又はハロゲンであり、
Mは、H、Na、K、Ca又はC1〜4アルキル基であり、
R 1 、R 2 及びR 3 は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
R a 及びR b は、それぞれ独立に、水素又はC1〜6アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のC6〜10芳香環構造を形成してもよく、ここで前記置換のC6〜10芳香環構造における置換基は、ハロゲン、C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基であり、
R c は、−CN、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC1〜6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC3〜6シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む3〜6員環のヘテロシクロアルキル基である。
[本発明1002]
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、S、N、SO 2 、O又は非存在であり、
Qが、置換もしくは非置換のC1〜3直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のC3〜5シクロアルキレン基、又はフェニル基であり、ここで置換基は、−CD 3 、C1〜3アルキル基、C3〜5シクロアルキル基、C3〜5シクロアルキレン基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、
Mが、H、Na、K、Ca又はC1〜4アルキル基であり、
R 1 、R 2 及びR 3 が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
R a 及びR b が、それぞれ独立に、水素又はC1〜3アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のベンゼン環構造を形成してもよく、ここで前記置換のベンゼン環構造における置換基は、ハロゲン、C1〜3アルキル基又はC1〜3アルコキシ基であり、
R c が、−CN、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC1〜3アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のC3〜5シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、O、S及びNからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む3〜5員環のヘテロシクロアルキル基である
ことを特徴とする、本発明1001のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
[本発明1003]
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、S、N、SO 2 、O又は非存在であり、
Qが、置換もしくは非置換のC1〜3直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、
又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−CD 3 、C3〜5シクロアルキル基、C3〜5シクロアルキレン基又はフッ素であり、
Mが、Hであり、
R 1 、R 2 及びR 3 が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
R a 及びR b が、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
R c が、−CN、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である
ことを特徴とする、本発明1001のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
[本発明1004]
Xが、C又はNであり、
Y、W及びZが、それぞれ独立に、C又はNであり、
Aが、Sであり、
Qが、置換もしくは非置換のエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、
又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−CD 3 、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はフッ素であり、
Mが、Hであり、
R 1 、R 2 及びR 3 が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
R a 及びR b が、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
R c が、−CN、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である
ことを特徴とする、本発明1001のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
[本発明1005]
前記カルボン酸化合物が、
からなる群から選択される化合物であることを特徴とする、本発明1001〜1004のいずれかのカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
[本発明1006]
前記カルボン酸化合物の薬学的に許容される塩が、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩であることを特徴とする、本発明1001〜1005のいずれかのカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
[本発明1007]
本発明1001〜1006のいずれかのカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物からなる群から選択される1種又は多種、及び任意でその薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
[本発明1008]
本発明1001〜1006のいずれかのカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又は本発明1007の医薬組成物の、尿酸排泄促進薬の製造における使用。
[本発明1009]
本発明1001〜1006のいずれかのカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又は本発明1007の医薬組成物の、個体の組織又は器官における尿酸レベルの異常による疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用。
[本発明1010]
前記個体の組織又は器官における尿酸レベルの異常による疾患が、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓病、腎臓結石、腎機能障害、高血圧、心血管疾患、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、又はサルコイドーシスである、本発明1009の使用。
[本発明1011]
前記疾患が、ヒト及び動物の高尿酸血症である、本発明1009の使用。
[本発明1012]
前記疾患が、ヒト及び動物の痛風である、本発明1009の使用。
[本発明1013]
本発明1001〜1006のいずれかのカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又は本発明1007の医薬組成物の、ヒト及び動物の血中尿酸レベルを低減するための医薬の製造における使用。
[本発明1014]
さらに、痛風の治療に効果的な第2薬剤を使用する、本発明1010〜1013のいずれかの使用。
[本発明1015]
前記第2薬剤が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン脱水素酵素阻害剤、キサンチン酸化還元酵素阻害剤、又はそれらの組み合わせである、本発明1014の使用。
[本発明1016]
前記第2薬剤が、アロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせである、本発明1015の使用。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、4−ブロモ−1−ナフトニトリル(3.0g、15.75mmol)をジオキサン(40mL)に溶解し、酢酸カリウム(3.9g、39.8mmol)を加え、ビス(ピナコラト)ジボロン(B2(pin)2)(4.0g、15.75mmol)を加え、パラジウム触媒である[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.54g、0.66mmol)を加え、90℃に昇温して反応を3時間行って完了させた。反応液を冷却し、100mLの氷水を加えてクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL、3回)、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した(100mL、3回)。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1)オフホワイト固体生成物4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトニトリル(1−a)が得られた。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、3−ブロモ−4−クロロピリジン(1.6g、8.31mmol)をジメチルホルムアミド(40mL)及び水(4.8mL)に溶解し、工程1で得られた4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトニトリル(2.4g、8.6mmol)、炭酸ナトリウム(2.8g、26.42mmol)、パラジウム触媒である[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.35g、0.43mmol)を一括で加え、その後、130℃に昇温して反応を5時間行った。反応液を冷却し、100mLの氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL、3回)、飽和食塩水で洗浄し(100mL、3回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=1:1:1)、オフホワイト固体生成物4−(4−クロロピリジン−3−イル)−1−ナフトニトリル(1−b)が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、工程2で得られた4−(4−クロロピリジン−3−イル)−1−ナフトニトリル(200mg、0.70mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、硫化ナトリウム(355mg、4.50mmol)を加え、130℃に昇温して反応を約1時間行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウム(523mg、3.70mmol)を加え、1−(ブロモメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(440mg、2.20mmol)を加え、130℃に昇温して、反応が完了するまで反応を約1.1時間続けた。反応液を冷却し、100mLの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL、3回)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、450mgの黄色油状物生成物1−(((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(1−c)が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程3で得られた1−(((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)メチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(450mg、1.20mmol)、水酸化リチウム(90mg、3.70mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)及び水(10mL)を加え、室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を50mLのジクロロメタンで3回抽出し、水相を収集した。系内のpHが4〜5になるように水相を2Nの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し(100mL、3回)、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて回転乾燥させた。高圧により粗生成物から白色固体生成物である化合物1が得られた。
チオシアン酸カリウム(9.7g、0.1mol)を水(10mL)に溶解し、室温で2,2−ジメチルオキシラン(7.2g、0.1mol)を加え、反応を4時間行った。上層液をチオシアン酸カリウム(5g、0.05mol)の水溶液(5mL)に滴下し、反応をさらに16h続けた。反応液にジエチルエーテル(50mL)及び水(30mL)を加え、さらに有機相を食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過して、濃縮により黄色油状生成物が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.6mL、9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−78℃に冷却し、アセトニトリル(378mg、9mmol)を加え、反応を0.5時間行った。さらに、18−a(800mg、9mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、室温に昇温した後、反応をさらに4h続けた。0℃で1Nの塩酸(9mL)でクエンチを行い、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、さらに食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過して、濃縮により黄色油状生成物が得られた。
100mLの一つ口フラスコにおいて、18−b(600mg、4.65mmol)、無水炭酸カリウム(641mg、4.65mmol)、1−b(300mg、1.13mmol)をジメチルホルムアミド(15mL)に加え、130℃に加熱して反応を2h行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製し(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)、白色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、18−c(190mg、0.53mmol)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.1mL、2.1mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール(2mL/8mL)に加え、65℃で反応を36h行った。濃縮し、1Nの塩酸で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製し白色固体生成物が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、4−(4−クロロピリジン−3−イル)−1−ナフトニトリル(200mg、0.70mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(523mg、3.70mmol)を加え、2−(1−(メルカプトメチル)シクロプロピル)酢酸メチル(300mg、1.90mmol)を加え、130℃に昇温して反応を約2時間行って完了させた。反応液を冷却し、100mLの氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL、3回)、有機相を飽和食塩水で洗浄した(100mL、4回)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、黄色油状物が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程1で得られた2−(1−(((3−(4−シアノナフタレン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)メチル)シクロプロピル)酢酸メチル(417mg、1.07mmol)、水酸化リチウム(78g、3.26mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)及び水(10mL)を加え、室温で一晩反応させた。その後、濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を50mLのジクロロメタンで3回抽出し、水相を収集した。系内のpHが4〜5になるように水相を2Nの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し(100mL、3回)、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、高圧により製造された後、回転乾燥させた。生成物を凍結乾燥して白色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、3−ブロモ−4−クロロピリジン(573mg、3mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(6mL、12mmol、2M)、4−シアノフェニルボロン酸(441mg、3mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(173mg、0.15mmol)をジオキサン(18mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を5h行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製し(酢酸エチル/石油エーテル:1/4)、黄色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、(メチル2−(1−(メルカプトメチル)シクロプロピル)アセテート(840mg、5.25mmol)、炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol)、4−(4−クロロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(450mg、2.1mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、130℃に加熱して反応を0.5時間行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100×3mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/2)、黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−(((3−(4−シアノフェニル)ピリジン−4−イル)チオ)メチル)シクロプロピル)酢酸メチル(67mg、0.2mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL、0.5mmol、1M)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を5時間行った。濃塩酸で反応液のpHを3に調整し、濃縮し、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製して、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボン酸(390mg、3mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、0℃で塩化チオニル(1.7g、15mmol)を加えた後、65℃で4時間撹拌した。反応液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過し、濃縮により黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、17−b(124mg、0.86mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(332mg、2.6mmol)及び塩化メタンスルホニル(137mg、1.2mmol)を加えた後、室温で4時間撹拌した。反応液を水(20mL)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、濃縮により黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、1−b(400mg、1.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、硫化ナトリウム(234mg、4.5mmol)を加え、130℃で反応を2時間行った。反応液を冷却し、水(30mL)を加え、1Nの塩酸水溶液で反応液のpHを4に調整し、酢酸エチル(50mL)を加え、有機相を水(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮により黄色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、17−d(64mg、0.165mmol)、1Mの水酸化リチウム水溶液(0.82mL、0.82mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に加え、室温で反応を36h行った。1Nの塩酸で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:2/1)、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−(カルボニルメチル)シクロプロピル)酢酸エチル(288mg、2mmol)、トリエチルアミン(404mg、4mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、氷水浴の条件下で塩化メタンスルホニル(342mg、3mmol)を加え、室温に戻して反応を3時間行った。その後、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮により黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、(1−((エトキシカルボニル)メチル)シクロプロピル)メタンスルホン酸メチル(340mg、1.5mmol)、無水炭酸カリウム(242mg、1.75mmol)、2−ブロモチオフェノール(235mg、1.25mmol)をジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、室温で反応を12時間行った。その後、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で3回洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/7)、黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−((2−ブロモフェニルチオ)メチル)シクロプロピル)酢酸エチル(65mg、0.2mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(0.4mL、0.8mmol、2M)、4−シアノフェニルボロン酸(30mg、0.2mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)をジオキサン(2mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を4時間行った。その後、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/5)、黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−((2−(4−シアノフェニル)フェニルチオ)メチル)シクロプロピル)酢酸エチル(50mg、0.14mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(1mL、1mmol、1M)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を16時間行った。その後、濃塩酸で反応液のpHを3に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:2/3)、無色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−((2−(4−シアノフェニル)フェニルチオ)メチル)シクロプロピル)酢酸エチル(90mg、0.25mmol)、過硫酸水素カリウム複合塩(473mg、0.75mmol)をメタノール/水(5mL、4/1)に溶解し、室温で反応を24時間行った。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50×3mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルプレートにて精製し(酢酸エチル/石油エーテル:1/2)、無色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−((2−(4−シアノフェニル)スルホニル)メチル)シクロプロピル)酢酸エチル(64mg、0.17mmol)、水酸化リチウム水溶液(0.4mL、0.4mmol、1M)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を24時間行った。濃塩酸で反応液のpHを3に調整し、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製して、白色固体生成物が得られた。
100mLの三つ口フラスコにおいて、3−ブロモピリジン−4−オール(500mg、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃、窒素雰囲気下、2−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)酢酸エチル(428mg、2.9mmol)、トリフェニルホスフィン(909mg、3.5mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(609mg、3.5mmol)を順次加え、室温まで昇温して光延反応(Mitsunobu)を16時間行った。反応液をそのまま濃縮し、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:2/1)、白色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−(((3−ブロモピリジン−4−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)酢酸エチル(29−a)(90mg、0.29mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1mL、2mmol、2M)、4−シアノフェニルボロン酸(43mg、0.29mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(33mg、0.03mmol)をジオキサン(3mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を12h行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(ジクロロメタン/メタノール=20/1)黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−(((3−(4−シアノフェニル)ピリジン−4−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)酢酸エチル(60mg、0.18mmol)、水酸化リチウム(41mg、0.97mmol)をテトラヒドロフラン/水(3mL/1mL)に加え、室温で反応を16時間行った。濃塩酸で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(ジクロロメタン/メタノール=20/1)、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸メチル(724mg、4mmol)、炭酸カリウム(828mg、6mmol)、3−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン(348mg、2mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、60℃で反応を12時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50×3mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して(ジクロロメタン/メタノール:50/1〜20/1)、無色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(3−ブロモピリジン−4−イルオキシ)−2−メチルプロピオン酸メチル(109mg、0.4mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL、1.6mmol、2M)、4−シアノフェニルボロン酸(59mg、0.4mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(46mg、0.04mmol)をジオキサン(2.4mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を12時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液を酸性pH〜4に調整し、酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィーにて精製して、白色固体生成物が得られた。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、1−クロロイソキノリン−4−カルボニトリル(450mg、2.39mmol)をトルエン(30mL)及び水(3mL)に溶解し、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(687mg、2.87mmol)、炭酸ナトリウム(761mg、7.18mmol)、パラジウム触媒であるテトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(138mg、0.12mmol)を加え後、95℃に昇温して反応を2時間行った。反応液を冷却し、50mLの氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL、3回)、飽和食塩水で洗浄し(100mL、3回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて精製して(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=1:1:1)、オフホワイト固体生成物が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、工程2で得られた1−(4−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−4−カルボニトリル(110mg、0.41mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、硫化ナトリウム(194mg、2.49mmol)を加え、130℃に昇温して反応を約1.5時間行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウム(286mg、2.07mmol)を加え、1−(ブロモメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(224mg、1.24mmol)を加え、130℃に昇温して反応をさらに約1.5時間続けて完了させた。反応液を冷却し、50mLの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(50mL、3回)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=1:1:1)黄色油状物生成物が得られた。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程3で得られた2−((3−(4−シアノイソキノリン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロピオン酸メチル(60mg、0.17mmol)、水酸化リチウム(12mg、0.50mmol)、テトラヒドロフラン(24mL)及び水(8mL)を加え、室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を50mLのジクロロメタンで3回抽出し、水相を収集した。系内のpHが4〜5になるように水相を2Nの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し(100mL、3回)、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させた。高圧により粗生成物から白色固体生成物が得られた。
100mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、1H−インドール−3−カルボニトリル(700mg、4.9mmol)及び4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1300mg、5.4mmol)をジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、酢酸銅(1800mg、9.9mmol)、ピリジン(1200mg、15.1mmol)を順次加えた後、室温で撹拌した。4時間ごとに、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(700mg、3.0mmol)を補給し、合わせて5回補給した。反応液を100mLの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(150mL、3回)、飽和塩水で洗浄した(150mL、3回)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ、高圧により白色固体が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、工程1で得られた1−(4−クロロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−カルボニトリル(100mg、0.39mmol)をジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、硫化ナトリウム(185mg、2.37mmol)を加え、130℃に昇温して反応を約1時間行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウム(273mg、1.98mmol)を加え、1−(ブロモメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(213mg、1.18mmol)を加え、130℃に昇温して反応をさらに約1.5時間続けて完了させた。反応液を冷却し、100mLの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(150mL、3回)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、高圧により淡黄色固体が得られた。
50mLの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程2で得られた2−((3−(3−シアノ−1H−インドール−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロピオン酸メチル(50mg、0.10mmol)、水酸化リチウム(11mg、0.40mmol)、テトラヒドロフラン(24mL)及び水(8mL)を加え、室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を50mLのジクロロメタンで3回抽出し、水相を収集した。系内のpHが4〜5になるように水相を2Nの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し(100mL、3回)、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させた。高圧により粗生成物から淡黄色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−(メルカプトメチル)シクロプロピル)酢酸エステル(2g、12.5mmol)、炭酸カリウム(3.45g、25mmol)、3−ブロモ−4−クロロピリジン(955mg、5mmol)をジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、130℃に加熱して反応を2時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100mL、3回)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/10−1/6)、黄色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−((3−ブロモピリジン−4−イルチオ)メチル)シクロプロピル)酢酸メチル(160mg、0.5mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1mL、2mmol、2M)、4−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(76mg、0.5mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(60mg、0.05mmol)をジオキサン(3mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を12時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)、黄色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、2−(1−(((3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−4−イル)チオ)メチル)シクロプロピル)酢酸メチル(140mg、0.4mmol)、水酸化アルミニウム水溶液(0.8mL、0.8mmol、1M)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を2時間行った。濃塩酸で反応液のpHを3に調整し、濃縮し、シリカゲル分取用プレートにて精製して(ジクロロメタン/メタノール:10/1)、白色固体生成物が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、1,4−ジブロモベンゼン(600mg、2.55mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(1.05mL、2.55mmol、ヘキサン中2.5M)を加え、反応を0.5時間行った。さらに、オキサシクロブタン−3−オン(153mg、2.55mmol)を滴下し、反応をさらに3h続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチを行い、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、さらに食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)、白色固体が得られた。
100mLの一つ口フラスコにおいて、36−a(300mg、1.2mmol)、酢酸カリウム(323mg、3.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロンB2(pin)2(420mg、1.6mmol)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(100mg、0.12mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に加え、窒素置換を3回行い、90℃に加熱して反応を16h行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル(60mL)を加え、水(40mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)、白色固体が得られた。
100mLの一つ口フラスコにおいて、36−b(150mg、0.54mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL、2.2mmol、1M)、22−a(170mg、0.54mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(62mg、0.054mmol)をジオキサン(8mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を16h行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(40mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)、白色固体が得られた。
実験過程:50mLの一つ口フラスコにおいて、36−c(70mg、0.18mmol)、1Mの水酸化リチウム水溶液(1mL、1mmol、)をテトラヒドロフラン(3mL)に加え、室温で反応を16h行った。1Nの塩酸で反応液のpHを4に調整し、反応液に重水素化クロロホルム/イソプロパノール(30mL/10mL)を加え、食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィーにて精製して、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、36−b(200mg、0.72mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1.4mL、2.8mmol、2M)、3−ブロモ−4−クロロピリジン(139mg、0.72mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(83mg、0.072mmol)をジオキサン(6mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を16h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(40mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、35−a(140mg、0.54mmol)、硫化ナトリウム(125mg、1.6mmol)をジメチルホルムアミド(6mL)に加え、130℃に昇温して反応を1時間行った。冷却後、さらに、無水炭酸カリウム(220mg、1.6mmol)、2−ブロモイソ酪酸メチル(289mg、1.6mmol)を加え、130℃で反応をさらに1時間続けた。反応液にジエチルエーテル(50mL)及び水(50mL)を加え、希塩酸(1M)で水相のpHを4に調整した後、重水素化クロロホルム/イソプロパノール(30mL/10mL)を加えて抽出し、食塩水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製し、白色固体生成物が得られた。
100mLの一つ口フラスコにおいて、3−ブロモ−4−クロロピリジン(764mg、4mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(8mL、16mmol、2M)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(860mg、4mmol)、酢酸カリウム(392mg、4mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(164mg、0.2mmol)をジオキサン(24mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を12h行った。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/8〜1/4)、白色固体生成物が得られた。
室温条件下、50mLの三つ口フラスコにおいて、34−a(838mg、3.4mmol)、チタンテトライソプロポキシド(0.85g、3.4mmol)のトルエン(30mL)溶液に、エチル臭化マグネシウム(ジエチルエーテル中(1M)、6.8mL、6.8mmol)を30分間かけて徐々滴下し、反応を1h行った。再びチタンテトライソプロポキシド(0.85g、3.4mmol)及びエチル臭化マグネシウム(1M、Et2O中、6.8mL、6.8mmol)を加え、反応をさらに0.5h続けた。水で反応をクエンチさせ、酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製白色固体生成物が得られた。
氷浴条件下、50mLの一つ口フラスコにおいて、34−b(150mg、0.6mmol)、イミダゾール(204mg、3mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液にt−ブチルジメチルクロロシラン(453mg、3mmol)を加え、室温で反応を2h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルプレートにて精製し(酢酸エチル/石油エーテル:1/4)、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、34−c(70mg、0.2mmol)、無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)、2−(1−(メルカプトメチル)シクロプロピル)酢酸メチル(80mg、0.5mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、130℃に加熱して反応を0.5h行った。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び食塩水(100×3mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/3)、黄色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、34−d(120mg、0.25mmol)、水酸化リチウム水溶液(0.75mL、0.75mmol、1M)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を2h行った。濃塩酸で反応液のpHを3に調整し、濃縮により乾燥した。
50mLの一つ口フラスコにおいて、34−e(上の工程で得られたもの、0.25mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド TBAF(0.5mL、0.5mmol、1M)をテトラヒドロフラン(3mL)に加え、室温で反応を0.5h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50×3mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、34−b(50mg、0.2mmol)、p−トルエンスルホン酸PTSA(7mg、0.04mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にジヒドロピランDHP(33mg、0.4mmol)を加え、室温で反応を12h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルプレートにて精製し(酢酸エチル/石油エーテル:1/4)、無色油状生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、33−a(37mg、0.11mmol)、硫化ナトリウム(26mg、0.33mmol)をジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、130℃に昇温して反応を1時間行った。冷却後、無水炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)、2−ブロモイソ酪酸メチル(60mg、0.33mmol)を加え、50℃に昇温して反応をさらに1時間続けた。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/3)、黄色油状物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、33−b(35mg、0.08mmol)、水酸化リチウム水溶液(0.24mL、0.24mmol、1M)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を6h行った。濃塩酸で反応液のpHを5に調整し、濃縮により黄色油状物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、33(25mg、0.06mmol)、p−トルエンスルホン酸(2mg、0.01mmol)をメタノール(3mL)に加え、室温で反応を1h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(ジクロロメタン/メタノール:8/1)、浅黄色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(400mg、1.64mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(3.3mL、6.6mmol、2M)、6−ブロモピリジン−3−ニトリル(300mg、1.64mmol)、テトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(180mg、0.16mmol)をジオキサン(10mL)に加え、窒素置換を3回行い、80℃に加熱して反応を5h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/3)、黄色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、37−a(108mg、0.5mmol)、硫化ナトリウム(117mg、1.5mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、130℃に昇温して反応を1時間行った。冷却し、さらに無水炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)及び2−ブロモイソ酪酸メチル(272mg、1.5mmol))を加え、130℃で反応をさらに1時間続けた。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)、黄色油状物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、37−b(60mg、0.19mmol)、水酸化リチウム(41mg、0.97mmol)をテトラヒドロフラン/水(3mL/1mL)に溶解し、室温で反応を6h行った。希塩酸(1M)で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、37−a(100mg、0.46mmol)、2−(1−(メルカプトメチル)シクロプロピル)プロピオン酸メチル(160mg、0.92mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(256mg、1.84mmol)を加え、130℃で反応を0.5時間行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)、白色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、38−a(90mg、0.26mmol)、水酸化リチウム(41mg、0.97mmol)テトラヒドロフラン/水(3mL/1mL)に加え、0℃で反応を6h行った。希塩酸(1M)で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、38−a(40mg、0.12mmol)、水酸化リチウム(15mg、0.36mmol)をテトラヒドロフラン/水(3mL/1mL)に加え、室温で反応を16h行った。希塩酸(1M)で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、3−ブロモ−4−ピコリン(500mg、2.9mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−78℃に冷却し、自分で作ったリチウムジイソプロピルアミドLDA(3.5mL、3.5mmol)を加え、反応を1時間行った。さらに、2−ブロモ酢酸エチル(1.22g、7.3mmol)を滴下し、反応をさらに2時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチを行い、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)、黄色油状物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、32−a(100mg、0.39mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL、1.6mmol、2M)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−1−ニトリル(108mg、0.39mmol)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(29mg、0.04mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に加え、窒素置換を3回行い、130℃に加熱して反応を5h行った。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)、浅黄色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、32−b(30mg、0.1mmol)、水酸化リチウム(41mg、0.97mmol)をテトラヒドロフラン/水(3mL/1mL)に加え、室温で反応を16h行った。希塩酸(1M)で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。
250mLの三つ口フラスコにおいて、2−ブロモ酢酸エチル(4.17g、0.025mol)とチオ酢酸カリウム(5.7g、0.05mol)との混合物をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、褐色油状物が得られた。そのまま次の工程に供した。
100mLの一つ口フラスコにおいて、40−a(1.46g、9mmol)、無水炭酸カリウム(1.24g、9mmol)及び1−b(0.795g、3mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に加え、室温で1h撹拌した。その後、130℃に昇温して、加熱で1h撹拌した。室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗生成物である褐色油が得られた。カラムクロマトグラフィーにて(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)、油状物が得られた。
50mLの三つ口フラスコにおいて、40−b(110mg、0.3mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(60%、28mg、0.69mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に徐々滴下し、10分間撹拌した後、0℃でヨードメタン-D3(136mg、0.94mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液を滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせた後、1Nの塩酸でpHを4に調整し、溶媒を減圧留去し、残留油状物を分取HPLCにて精製し、淡黄色固体が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、1−b(264mg、1mmol)、硫化ナトリウム(234mg、3mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に加え、130oCに昇温して反応を1時間行った。冷却後、更に、無水炭酸カリウム(414mg、3mmol)及び2−ブロモ酢酸エチル(716mg、4mmol)を加え、130oCで反応を1時間続けた。冷却後、反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/2)にて白色固体生成物が得られた。
窒素雰囲気下、100mLの三つ口フラスコにおいて、水素化ナトリウム(16mg、油中(60%)、0.4mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に加え、0oCに冷却し、41−a(120mg、0.33mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を加え、0oCで反応を0.5時間行った。さらに、ヨードメタン-D3 CD3I(58mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を滴下し、室温に昇温した後、反応をさらに16h続けた。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(20mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して(酢酸エチル/石油エーテル:1/2)、白色固体生成物が得られた。
50mLの一つ口フラスコにおいて、41−b(60mg、0.16mmol)、水酸化リチウム(41mg、0.97mmol)をテトラヒドロフラン/水(3mL/1mL)に加え、室温で反応を12h行った。希塩酸(1M)で反応液のpHを4に調整し、反応液に酢酸エチルを加え(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。
ヒト腎臓胚細胞HEK−293Tを、DMEM及び10%ウシ胎児血清栄養液を含有するシャーレ(直径:10センチ)に培養させた。細胞培養は、5%二酸化炭素、37℃のインキュベーター中に行った。TransIT−293(Mirus Bio LLC)を用いて、ヒトのURAT1を持つプラスミドをHEK−293T細胞中にトランスフェクションさせた。72時間後、URAT1がトランスフェクションされたHEK−293Tのシャーレをインキュベーターから取り出し、1ウェルあたり60,000個細胞の密度で、ポリ−D−リシンがコートされた96ウェル細胞培養プレートに接種した。96ウェルプレートの細胞を37度のインキュベーター中に一晩(少なくとも12時間)培養した後、温い塩素イオン不含有HBSS緩衝液(グルコン酸ナトリウム 125mM、グルコン酸カリウム 4.8mM、グルコン酸カルシウム 1.3mM、リン酸二水素カリウム 1.2mM、硫酸マグネシウム 1.2mM、グルコース 5.6mM、HEPES 25mM、pH7.4)で細胞を3回軽くリンスした。1ウェルあたり0.2マイクロキュリーの14C−尿酸及び本発明の化合物又はベンズブロマロン50マイクロリットル、並びに担体であるHBSS緩衝液(塩素イオン不含有)を加えた後、細胞プレートを37度のインキュベーターに戻した。5分間後、緩衝液を細胞ウェルから取り除き、14C−尿酸の吸收を停止させるために、氷のような冷たい塩素イオン不含有HBSS緩衝液100マイクロリットルを加えてウェル内の細胞を軽くリンスし、同様の方法でリンスを3回繰り替えた。1ウェルあたり150マイクロリットルの細胞溶解液(100mM NaOH)を加えた。細胞プレートを振蕩プレートに置き、600回転数/分間の速度で10分間振蕩して細胞を完全に裂解させた。細胞プレートを遠心機に入れ、1000回転数/分間の速度で5分間遠心し、各ウェルから45マイクロリットルの上清液を取り出し、96ウェルプレート(PerkinElmer製Isoplate-96 Microplate)に移した。
・Iは、IC50値が100nM以下であることを表す。
・IIは、IC50値が1000nM以下100nM未満であることを表す。
・IIIは、IC50値が1000nM超であることを表す。
Claims (22)
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のカルボン酸化合物のナトリウム塩。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
- 尿酸の排泄の促進に用いるための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 個体における組織又は器官の異常な尿酸レベルによって引き起こされる、疾患又は障害の治療又は予防に用いるための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓病、腎臓結石、腎機能障害、高血圧、心血管疾患、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、又はサルコイドーシスである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、高尿酸血症である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、痛風である、請求項15に記載の医薬組成物。
- ヒトまたは動物の血中尿酸レベルの低減に用いるための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 痛風の治療に有効な第2の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項15〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第2の薬剤が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン脱水素酵素阻害剤、キサンチン酸化還元酵素阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記第2の薬剤が、アロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせである、請求項21に記載の医薬組成物。
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