JPH10506371A - 酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物 〔上記式中Ｒ¹はＣ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル基であり、各々‐ＣＮ、‐ＮＯ₂、基‐ＣＯＲ²〔Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＯＲ³（Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルである）またはＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶〔ｍは０、１または２であり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）である〕、基ＰＯ（ＯＲ⁹）₂（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-6アルキルである）、基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹〔Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＣＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素またはＣ_1-6アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）_{m ′}Ｒ¹³（ｍ′は０、１または２であり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである）から選択される〕、ハロ、または基‐ＯＲ¹⁴〔Ｒ¹⁴は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリールまたは‐ＣＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である〕並びにそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ；その医薬用途および処方；それらの製造法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素阻害剤 本発明は、アミジノスルホキシドおよびスルホン誘導体、それらの製造法、そ れらを含有した医薬組成物、並びに治療上におけるそれらの用途、特に誘導性酸 化窒素シンターゼの選択的阻害剤としてそれらの用途に関する。 アセチルコリンにより起きる血管弛緩は内皮細胞の存在に依存していて、この 活性は内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称される不安定体液因子に起因する ことが、１９８０年代初期から知られている。血管拡張剤としての三硝酸グリセ リンの活性は１００年以上にもわたり知られており、ＮＯは亜硝酸アミル、三亜 硝酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分であることが知られてい る。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近の確認は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼによりア ミノ酸Ｌ‐アルギニンから合成される生化学経路の発見と同時であった。 ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内在性刺激物質であり、食細胞の細 胞毒性および中枢神経系での細胞間伝達を含めた内皮細胞依存性弛緩に加えて、 いくつかの生物作用に関与している(Moncada et al.,Biochemical Pharmacology ,38,1709-1715(1989)およびMoncada et al.,Pharmacological Reviews,43,109-1 42(1991)参照）。過剰のＮＯ産生は、敗血症性ショックのような全身性低血圧、 あるサイトカインでの治療、および関節炎のような多くの炎症疾患にかかわる症 状を含めて、いくつかの症状に関与していると、現在考えられている。 Ｌ‐アルギニンからＮＯの合成はＬ‐アルギニンアナログ、Ｎ^G‐モノメチル ‐Ｌ‐アルギニン（Ｌ‐ＮＭＭＡ）により阻害でき、敗血症性（毒性）ショック および他のタイプの全身性低血圧の治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療使用が提案 された（ＷＯ９１／０４２４およびＧＢ‐Ａ‐２２４００４１）。同目的のため Ｌ‐ＮＭＭＡとは別にある他のＮＯシンターゼ阻害剤の治療使用も、ＷＯ９１／ ０４０２４およびＥＰ‐Ａ‐０４４６６９９で提案されている。 下記のようなＮＯシンターゼのイソ酵素には少くとも３種あることが、最近明 らかになった（Knowles and Moncada,Biochem,J.(1994)298,249-258参照）： （ｉ）血管内皮細胞中に存在して、レセプターまたは物理的刺激に応じてＮＯ を放出する、構成的なＣａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素（ｅＮＯＳ） （ii）脳および一部の末梢神経系に局在して、レセプターまたは物理的刺激に 応じてＮＯを放出する、構成的なＣａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素（ｎＮＯＳ ） （iii）内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、マクロファージ、内皮 細胞およびいくつか他の細胞の活性化後に誘導される、Ｃａ⁺⁺非依存性酵素（ｉ ＮＯＳ） ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳにより放出されたＮＯは、いくつかの生理的応答を担 う変換メカニズムとして作用する。ｉＮＯＳにより産生されたＮＯは微生物を侵 害するための細胞毒性分子として作用する。過剰ＮＯ産生の有害作用、特に病的 血管拡張、血管漏出および組織損傷も、ｉＮＯＳにより合成されたＮＯの作用に ほとんど起因するようである。 Ｌ‐ＮＭＭＡおよびニトロアルギニンのような、これまで治療用に提案された ＮＯシンターゼ阻害剤は、それらがすべてのＮＯシンターゼイソ酵素を阻害する という点で非選択性である。このような非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤の使用で は、高血圧と、可能性のある血栓症および組織損傷を含めた、ｅＮＯＳの過剰阻 害の潜在的に重篤な結果を避けるために、非常に注意しなければならない。特に 、敗血症性および／または毒性ショックの治療におけるＬ‐ＮＭＭＡの治療上の 使用の場合には、患者は治療中ずっと継続的な血圧モニターに付されることが奨 励されてきた。このため、非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤は適切な予防処置が講 じられるという条件付きで治療有用性を有しているが、それらがｅＮＯＳよりか な り大きな程度までｉＮＯＳを阻害するという意味で選択的であるＮＯシンターゼ 阻害剤は、一層大きな治療効果を有していて、使用がかなり容易であろう。 特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２０２３８７は、ＮＯシンターゼ酵素の阻害剤として 活性を有する、下記式（０）のアミジノ誘導体 および塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミドのグループについて開 示していている。 上記式中： Ｒ¹はＣ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキ ニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル基で あり、 Ｑは、３〜６の炭素原子を有して、１以上のＣ_1-3アルキル基で場合により置 換されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であるか、あるいはＱ は式‐（ＣＨ₂）_pＸ（ＣＨ₂）_q‐の基〔ｐは２または３、ｑは１または２、Ｘは Ｓ（Ｏ）_x（ｘは０、１または２である）、ＯまたはＮＲ²（Ｒ²はＨまたはＣ_1-6 アルキルである）である〕であるか、あるいはＱは‐（ＣＨ₂）_rＡ（ＣＨ₂）_s‐ の基（ｒは０、１または２であり、ｓは０、１または２であり、Ａは３〜６員炭 素環式またはヘテロ環式環であって、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロＣ_1-6アルキル、アミノ、Ｃ_1-6アル キルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノのような１以上の適切な置換基で場合 により置換されている）である。 本発明者は、ｅＮＯＳに対して効果をほとんどまたは全く有しない、ｉＮＯＳ の選択的阻害剤である特定グループの化合物を発見した。したがって、本発明は 下記式（Ｉ）の化合物 〔上記式中 Ｒ¹はＣ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキ ニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル基で あり、各々ハロ、‐ＣＮ、‐ＮＯ₂、基‐ＣＯＲ²〔Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、 ‐ＯＲ³（Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルである）またはＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴およびＲ⁵ は独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）_m Ｒ⁶〔ｍは０、１または２であり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまた はＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）である 〕、基ＰＯ（ＯＲ⁹）₂（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-6アルキルである）、基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 〔Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＣＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素ま たはＣ_1-6アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）_{m ′}Ｒ¹³（ｍ′は０、１または２で あり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである）から選択される〕または基‐Ｏ Ｒ¹⁴〔Ｒ¹⁴は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ_1-6アルキル、 Ｃ_6-10アリールまたは‐ＣＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである）で ある〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、 ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である〕 と、そのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを 提供する。 適切には、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはＣ_2-6アルキニル、 またはＣ_3-6シクロアルキルであり、各基は‐ＣＮ、‐ＮＯ₂、基‐ＣＯＲ^2a〔Ｒ^2a は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシまたはアミノである）、基‐Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a （ｍは前記のとおりであり、Ｒ^6aは水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシまたは アミノである）、基‐ＰＯ（ＯＲ^9a）₂(Ｒ^9aは水素またはＣ_1-4アルキルである ）、基ＮＲ^10aＲ^11a〔Ｒ^10aおよびＲ^11aは独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、‐Ｃ ＯＲ^12aまたは‐Ｓ（Ｏ）_mＲ¹³ａ（ｍ′は前記のとおりであり、Ｒ^12aおよびＲ^{1 3a} は独立して水素またはＣ_1-4アルキルである）から選択される〕、基‐ＯＲ^14a 〔Ｒ^14aは水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ_1-4アルキル、フェ ニル、ベンジルまたは‐ＣＯＲ^15a（Ｒ^15aは水素またはＣ_1-4アルキルである） である〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換されている。 好ましくは、Ｒ¹は、‐ＣＮ、基‐ＣＯＲ²（Ｒ²は前記のとおりである）、基 ‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶（ｍおよびＲ６は前記のとおりである）、基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰お よびＲ¹¹は前記のとおりである）、ハロまたは基‐ＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は前記のとおり である）から独立して選択される１〜３の基で場合により置換された、Ｃ_1-4ア ルキル基またはＣ_2-4アルケニルもしくはアルキニル基である。 最も好ましくは、Ｒ¹は、ハロ、基‐ＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は前記のとおりである）ま たは‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶（ｍおよびＲ⁶は前記のとおりである）から独立して選択さ れる１〜３の置換基で場合により置換されたメチルまたはエチル基である。 好ましいグループの化合物は、下記式（ＩＡ）の場合 （上記式中Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびｑは前記のとおりである）である。 好ましくは、Ｒ¹は非置換であるか、または１つの基だけで置換されている。 好ましい化合物には： ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チア ヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサ ン酸 ２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５‐オキソ‐５‐チアヘプタ ン酸 ２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５，５‐ジオキソ‐５‐チア ヘプタン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオ キソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオ キソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジ オキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４ ‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジ オキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジ オキソ‐４‐チアヘキサン酸 と、それらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッ グがある。 特に好ましいのは、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸および２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フル オロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸である。好ましく は、化合物はＲ配置である。 式（Ｉ）の化合物には様々な基の正確な意味に依存して分子中にいくつかの不 斉中心を含んでおり、式（Ｉ）にはすべての可能な異性体を含んでいる。式（Ｉ ）の化合物はすべて 基に不斉中心を含み、アルギニンの天然Ｌまたは（Ｓ）キラルが好ましいが、そ の式には個別にまたは何らかの割合で混合されたすべての可能な異性体を含んで いる。 本発明の１つの態様では、下記式（ＩＢ）の化合物 （上記式中Ｒ¹はＣ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_{2 -6} アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アル キル基であり、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である）およ び塩と、その薬学上許容されるエステルおよびアミドを提供する。 本発明のもう１つの態様では、下記式（ＩＣ）の化合物 〔上記式中ｎは０または１、ｐは２または３、ｑは１または２であり、Ｒ¹はＣ_{1 -6} 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6 シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル基であり、各々 ‐ＣＮ、‐ＮＯ₂、基‐ＣＯＲ²〔Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＯＲ³（Ｒ³は水 素またはＣ_1-6アルキルである）またはＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素 またはＣ_1-6アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶〔ｍは０、 １または２であり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷ およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）である〕、基ＰＯ（Ｏ Ｒ⁹）₂（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-6アルキルである）、基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹〔Ｒ¹⁰およびＲ¹¹ は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＣＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素またはＣ_1-6アルキ ルである）または‐Ｓ（Ｏ）_{m ′}Ｒ¹³（ｍ′は０、１または２であり、Ｒ¹³は水 素またはＣ_1-6アルキルである）から選択される〕、ハロ、または基‐ＯＲ¹⁴〔 Ｒ¹⁴は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10 アリールまたは‐ＣＯＲ¹⁵(Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである）である〕か ら独立して選択される１〜３の基で置換されている〕と、そのすべての塩、エス テル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを提供する。 “ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフ ルオロを意味する。 適切な塩には有機および無機酸の双方で形成されたものを含む。このような酸 付加塩は通常薬学上許容されるが、薬学上許容されない塩は本化合物の製造およ び精製に有用かもしれない。このため、好ましい塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸 、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コ ハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチ オ ン酸から形成されるものがある。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基の形の適切 な化合物を適切な酸と反応させることにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されるエステルおよびアミドは、‐ＣＯ₂Ｒ³（ Ｒ³は例えばＣ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-3アルキルである）ま たは‐ＣＯＲ⁴（Ｒ⁴は適切な天然または合成アミノ酸の残基である）で置換れた 酸基を有する。 生理上許容されるプロドラッグという用語は、例えば体内で変換されうること により式（Ｉ）の遊離化合物と同様の生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物の誘 導体を意味する。このようなプロドラッグはそれら自体で活性を有していても、 またはそうでなくてもよい。 本発明の別な面では、医学上の用途、特にＮＯシンターゼの作用によるＬ‐ア ルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状、更に具体的にはｅＮＯＳによ る産生よりｉＮＯＳイゾ酵素によるＮＯ産生をより阻害すると有利である症状の 治療用に、前記のような式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミド および生理上許容されるプロドラッグを提供する。 別な面によれば、本発明はＮＯシンターゼの作用、更に具体的にはｉＮＯＳの 作用によるアルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療用薬剤の製 造に関する、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理 上許容されるプロドラッグの使用を提供する。 別な面において、敗血症性ショック、あるいは激症肝不全、またはＴＮＦ、Ｉ Ｌ‐１およびＩＬ‐２のようなサイトカインでの療法またはサイトカイン誘導剤 、例えば５，６‐ジメチルキサンテノン酢酸での療法に起因するショックのよう な、ｉＮＯＳによるＮＯの過剰産生から生じるショック状態の治療用薬剤の製造 に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許 容されるプロドラッグの使用が提供される。 本発明のもう１つの面では、関節炎のような炎症症状の治療用薬剤の製造に関 する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許容さ れるプロドラッグの使用を提供する。 その他には、前記のような式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミ ドまたは生理上許容されるプロドラッグの薬学上有効な量を治療の必要な哺乳動 物に投与することからなる、ＮＯシンターゼの作用、特にｉＮＯＳによるＬ‐ア ルギニンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療法が提供される。 ｉＮＯＳの選択的阻害が有利である他の症状には、広範囲の自己免疫および／ または炎症疾患、例えば関節（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、胃腸管 （例えば、潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患、感染に起因する胃炎および粘 膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤により誘発された腸症）、肺臓（成人呼吸障害 症候群、喘息）、心臓（心筋炎）、神経組織（例えば、多発性硬化症）、膵臓（ 例えば、真性糖尿病）、腎臓（例えば、糸球体腎炎）、皮膚（例えば、皮膚炎、 乾癬、蕁麻疹）、並びに移植臓器（拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅 斑性狼瘡）の症状がある。更に、アテローム性動脈硬化症ではｉＮＯＳによるＮ Ｏの過剰産生の証拠がある。したがって、本発明の更に別な面では、上記症状を 治療する上で有用な薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エ ステル、アミドまたは生理上許容されるプロドラッグの使用を提供する。 ｎＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳの阻害は、このイソ酵素によるＮＯの過剰産 生による神経系の疾患の治療、特に脳虚血の治療に効果がある。他の疾患にはＣ ＮＳ外傷、てんかん、エイズ痴呆、慢性神経変性疾患および慢性痛と、非アドレ ナリン作動性非コリン作動性神経が関与する症状、例えば持続勃起、肥満および 過食症がある。したがって、本発明は上記症状を治療する上で有用な薬剤の製造 に関する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、エステル、アミドまたは生理上許 容されるプロドラッグの使用も提供する。 更に、ＮＯシンターゼの阻害は、ＨＩＶ感染に伴う白血球減少を防止し、放射 線療法中における腫瘍の放射線感受性を増加させ、腫瘍増殖および転移を抑制す る上で効果があるかもしれない。 ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ双方の阻害は、双方のイソ酵素が役割を果たすある症 状、例えば脳虚血のようなＣＮＳ症状の治療にも有効かもしれない。 本明細書で用いられる患者の“治療”への言及は予防を含めた意味であり、“ 哺乳動物”という用語はヒトまたは動物を含めた意味である。 ＮＯシンターゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル 、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの活性は、後で記載される方法に 従い、単離されたヒトまたはげっ歯動物酵素、ラット大動脈リングを用いて、あ るいはマウスにおいてインビボで調べることができる。 式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容され るプロドラッグはそのまま投与することができるが、医薬処方物としてそれらを 供与することが好ましい。別な面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物とその すべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグを、そのた めの１種以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合により１種以上の他の治療 成分と一緒に含んでなる、医薬処方物を提供する。キャリアは、処方の他の成分 と適合して、そのレシピエントに有害でないという意味で“許容”されねばなら ない。 処方物には経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む） 、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものがあ るが、最も適切な経路は例えばレシピエントの症状および障害に依存する。処方 物は好ましくは単位剤形で与えられ、調剤業界で周知の方法により製造される。 すべての方法では、式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよ び生理上許容されるプロドラッグ（“活性成分”）を１種以上の補助成分からな る キャリアと混合する工程を含んでいる。一般的に、処方物は活性成分を液体キャ リアもしくは微細固体キャリアまたは双方と均一かつ完全に混合し、その後必要 であれば製品を望ましい処方物に成形することにより製造される。 経口投与に適した本発明の処方物は、各々が既定量の活性成分を含有したカプ セル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として、粉末または顆粒として、 水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体 エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして供給してよい。活性成分は ボーラス、舐剤またはペーストとして供給してもよい。 錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮または成形により作られる 。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢、界面活性また は分散剤と混和された、粉末または顆粒のような易流動形で活性成分を適切な機 械で圧縮することにより製造される。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤された 粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作られる。錠剤は場合に よりコーティングまたはスコアリングして、活性成分の緩徐または制御放出を行 えるように処方してもよい。 非経口投与用の処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤と、処方物をレシピ エントの血液と等張にさせる溶質を含有した水性および非水性滅菌注射溶液；懸 濁剤および増粘剤を含有した水性および非水性滅菌懸濁液がある。処方物は単位 用量またはマルチ用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで供給され、使 用直前に滅菌液体キャリア、例えば塩水または注射用水の添加だけを要するフリ ーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。即席注射溶液および懸濁液は既 に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。 直腸投与用の処方物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような通常 のキャリアで坐剤として供給される。 口内、例えば口腔または舌下で局所投与用の処方物には、スクロースおよびア ラビアまたはトラガカントゴムのようなフレーバーベース中に活性成分を含んだ ロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムの ようなベース中に活性成分を含んだ香錠がある。 好ましい単位用量処方物は、以下で記載されるような有効用量またはその適切 なフラクションの活性成分を含有したものである。 特に上記された成分に加えて、本発明の処方物は問題の処方物のタイプに関し て当業界で慣用的な他の剤、例えば経口投与に適したもの、香味剤を含有しても よいと理解されるべきである。 本発明の化合物は、０．１〜１５００mg/kg/日、好ましくは０．１〜５００mg /kg/日の用量で経口でまたは注射により投与される。成人の用量範囲は、通常５ ｍｇ〜３５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日である。別個な単位で供される 錠剤または他の供給形は、好ましくはこのような投薬でまたはその多数回投与分 として有効な本発明の化合物の量を含有し、その単位では５〜５００ｍｇ、通常 約１０〜２００ｍｇを含有している。 本発明の化合物は、１種以上の他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。 同時投与に適したこのような他の活性成分は医者に明らかであるが、例えばコル チコステロイド、例えばメチルプレドニゾロンのような抗炎症剤である。式（Ｉ ）の化合物はＬ‐アルギニンに関する競合的阻害剤であり、そのため高いＬ‐ア ルギニン含有量を有する製品（例えば、完全非経口栄養法）で患者を同時に治療 することは勿論適切でない。 式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容され るプロドラッグは、好ましくは経口でまたは注射（静脈内または皮下）により投 与される。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任である。しかしな がら、用いられる用量は患者の年齢および性別、治療されるその障害とその重篤 度を含めたいくつかのファクターに依存する。投与経路も症状およびその重篤度 に応じて変わる。 式（Ｉ）の化合物は新規であり、したがって本発明の別な面ではその製造法を 提供する。 式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造できる： （ａ）下記式（II）の化合物の酸化： 酸化は当業界で知られる方法、例えば過塩素酸中３０％過酸化水素および０．５ Ｍモリブデン酸アンモニウムのような酸素に富む化合物との処理により行われる 。 式（II）の化合物は、下記式(III)のアミノ酸： またはその保護誘導体と下記式（IV）の化合物： （上記式中Ｌは脱離基であり、Ｒ¹、ｐおよびｑは前記のとおりである）との反 応、その後存在する保護基の除去により製造される。 適切な脱離基Ｌには‐ＯＲ⁵および‐ＳＲ⁵があり、ここでＲ⁵は低級アルキル 基、例えばＣ_1-4アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。 式(III)の化合物はアミノ酸官能基が適切な保護基で保護された形で通常用い られ、この関係についてはT.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Edition,John Wiley and Sons Inc.,1991を参考にする ことができる。次いで保護基は式（II）の化合物を作るための工程の最終段階と して常法（前掲）で除去できる。例えば、アミノ酸官能基は銅塩として保護でき 、脱保護は反応混合物から無機イオンを除去するために用いられるイオン交換カ ラムで行える。 式（IV）の化合物は、遊離塩基の形でまたは酸付加塩、例えば塩酸またはヨウ 化水素酸塩として使用できる。 反応は、通常塩基、例えば水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属の存 在下適切な溶媒中、好ましくは約９〜１１のｐＨで、通常０℃〜溶媒の還流温度 以内、好ましくは０〜５０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は水であるが、反 応は低級アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例 えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中単独でまたは水と混合して行って もよく、これはある環境下で有利である。 式(III)の化合物は一般的に知られる化合物であり、公知の手法で適切な保護 誘導体に変換することができる。式（IV）のイミデートおよびチオイミデート（ Ｌは各々‐ＯＲ⁵および‐ＳＲ⁵である）も一般的に知られる化合物であり、この ような化合物と一級アミンとの反応は、例えばThe Chemistry of Amidines and Imidates,Vol.2,Eds.Saul Patai and Zvi Rappaport,John Wiley and Sons Inc. ,1991に記載されている。 （ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護： （上記式中Ｒ¹、ｎ、ｐおよびｑは前記のとおりであり、Ｑは水素またはカルボ キシル保護基であり、Ｑ′は保護基である）、その後式（Ｉ）の他の化合物への 変換。適切な保護基の例にはtert‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、アルキル、tert‐ブチル、ベンジル等がある。用いられる他の適切な基は 当業者に知られている。保護基が酸不安定であるとき、例えばＱがアルキルであ る場合、反応は酸加水分解により、例えば−５〜１００℃の極端でない温度、好 ましくは室温でジオキサン中塩化水素、氷酢酸中ＨＢｒ／酢酸またはジクロロメ タン中トリフルオロ酢酸との反応により行われる。保護基、例えばベンジルオキ シカルボニルが水素化分解により開裂される場合、脱保護は触媒、例えばパラジ ウム／炭により水素を用いて行われる。 式（Ｖ）の化合物は、下記式（VI）の化合物： （上記式中ｎ、ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりである）と下記式(VII)の 化合物： （上記式中Ｒ¹は前記のとおりであり、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ¹⁶はＣ_1-6アル キル、フェニルＣ_1-6アルキルまたはナフチルＣ_1-6アルキル、例えばベンジルで ある）との反応により製造される。反応は、適切には極性溶媒、例えばメタノー ルまたはエタノールのようなＣ_1-6アルコール中−５０〜１５０℃の極端でない 温度、例えば室温のような−５〜５０℃で行われる。 式（VI）の中間体および遊離アミノ基が保護されているその誘導体は新規であ り、したがって本発明の別な面を形成している。特に好ましい中間体はｔ‐ブチ ル‐６‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサノエートである。 ＹがＳである式(VII)のある化合物は新規であり、後で記載されるように製造 される。 式（VI）の化合物は、下記式(VIII)の化合物： （上記式中ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりであり、Ｑ″は適切な保護基、 例えばベンジルオキシカルボニルである）の酸化、その後保護基Ｑ″の除去によ り製造される。酸化反応は当業界で知られる標準方法により、例えばTet,Lett. （1981）22(14),1287に記載された方法に従い、またはスルホキシド生成物を得 るｍ‐クロロ過安息香酸との反応、その後スルホン生成物が必要ならば“オキソ ン(Oxone)”との反応により行われる。反応は、適切には極性溶媒、例えば水ま たはエタノールのような低級アルコール、またはそれらの混合液中で行われる。 保護基の除去は当業者に知られる標準方法により、例えば１０％パラジウム炭 のような適切な触媒の存在下でメタノールのようなアルコール中ギ酸を用いて、 例えば接触移動水素添加条件で行われる。 式(VIII)の化合物は、下記反応により製造される： （ｉ）下記式の化合物： （上記式中ｑは前記のとおりであり、Ｍ⁺は適切なカチオン、例えばＮａ⁺である ）と下記式（Ｘ）の化合物： （上記式中ｐおよびＱ″は前記のとおりであり、Ｒ¹⁷はＣ_1-6アルキル基または アリール基である）との反応、その後保護基ＱおよびＱ′でのカルボキシおよび アミノ基の保護、あるいはその逆 式（IX）の化合物は通常単離されず、下記式（XI）の化合物： （上記式中ｑは前記のとおりである）の還元開裂により製造される。 開裂は当業界で知られる方法により、例えば−７８〜０℃の温度で、好ましく は約−４０℃で液体アンモニア中ナトリウムの使用により行われる。 式（IX）の化合物は、下記式(XII)の化合物： の適切な無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムでの処理により形成してもよい。 反応は適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で行われる。 （ii）前記のような式(XII)の化合物と適切な有機塩基、例えばＤＢＵとの反 応。反応は０〜１００℃の極端でない温度、好ましくは室温において適切な溶媒 、例えばトルエン中で行われる。 式（Ｘ）、（XI）および(XII)の化合物は市販されているか、または当業者に 容易に知られる方法により製造される。 ＹがＳである式(VII)のほとんど中間体は新規である。したがって、本発明で は下記式(VII′)の中間体： （上記式中Ｒ¹およびＲ¹⁶は前記のとおりである）とその製造方法も更に提供す るが、但し： （ａ）式(VII′)の化合物は２，２‐ジクロロチオプロピオンイミド、ベンジ ルエステルではなく、 （ｂ）Ｒ¹はＣ_1-5アルキル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルではない。 好ましい中間体には以下がある： Ｓ‐ベンジル‐２‐メトキシチオアセトイミデート Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２，２‐ジフルオロチオアセトイミデート Ｓ‐（２‐ナフチルメチル）‐２‐チオメチルチオアセトイミデート 式(VII′)の中間体は、下記式(XIII)の化合物： と式Ｒ¹⁶Ｌ′、適切にはＰｈＣＨ₂Ｌ′の試薬（Ｒ¹⁶は前記のとおりであり、Ｌ ′は適切な脱離基、例えばクロロのようなハロ原子である）との反応により製造 される。 式(XIII)の化合物は市販されているか、または当業者に知られる方法により製 造される。 本発明は下記例により説明される：中間体Ａ ｔ‐ブチル‐６‐アミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキ ソ‐４‐チアヘキサノエートギ酸塩の製造 ５％ギ酸／メタノール（８ｍｌ）に溶解されたｔ‐ブチル‐６‐ベンジルオキ シカルボニルアミノ‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐ ４‐チアヘキサノエート（１５２ｍｇ）を０℃で５％ギ酸／メタノール（２ｍｌ ）中１０％Ｐｄ／Ｃの撹拌懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃で１時間、その 後室温で１〜２時間撹拌した。反応混合液をハイフローでロ過し、触媒をメタノ ール（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で１／４容量 に濃縮し、水（２５ｍｌ）で希釈した。このプロセスを２回繰返し、真空下で蒸 発乾固させた。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、灰白色固体物（１１１ｍｇ） を得た。中間体１Ｂ Ｓ‐ベンジル‐２‐フルオロチオアセトイミデート臭化水素酸塩の製造 フルオロチオアセトアミド（３．３９ｇ）およびベンジルブロミド（６．２３ ｇ）をクロロホルム（４０ｍｌ）中窒素下で１６時間還流した。冷却後、混合液 をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、得られた橙色固体物を濾取した。固体物を 更にエーテルで洗浄し、真空下Ｐ₂Ｏ₅で乾燥させて、望ましい生成物５．１９ｇ を得た。 下記中間体も同様の方法で製造した： 中間体Ｃ Ｓ‐ベンジルチオアセトイミデート塩酸塩（中間体）の製造 クロロホルム（７５ｍｌ）中チオアセトアミド（１５．０ｇ、０．２０mol） およびベンジルクロリド（２５．３ｇ、０．２０mol）の混合液を還流下で９０ 分間加熱した（チオアセトアミドは溶解するために〜４０分間を要した）。次い で反応混合液を室温まで冷却し、その後０℃で一夜放置したところ、無色結晶が 表面上に層として生成した。生成物を濾取し、冷１０％エーテル‐クロロホルム で洗浄し、吸引乾燥して、無色プリズム晶として標題化合物（２５．５５ｇ）を 得た。Ｍｐｔ＝１６１‐１６３℃ 臭化水素酸塩を同様の方法により収率８５％で得た；Ｍｐｔ＝１８４‐１８６ ℃分解例１ ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキ ソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩の製造 （ａ）ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐（１‐イミノ‐２ ‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸 塩 ０℃でエタノール（１０ｍｌ）中中間体Ａ（６０９ｍｇ）に中間体１Ｂ（４０ ７ｍｇ）を一度に加えた。混合液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した 。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とエーテルに分配した。水層をエーテルで更 に２回洗浄し、その後真空下で濃縮した。残留ゴム状物をシリカでカラムクロマ トグラフィーによりジクロロメタン‐メタノール（８：１）で溶出させて精製し 、無色泡状物（３１７ｍｇ）を得た。 （ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸二臭化水素酸塩 ｔ‐ブチル‐２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フ ルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素酸塩（ ３００ｍｇ）を氷酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し、冷却しながら酢酸（４５％ｗ／ ｖ、１．５ｍｌ）中ＨＢｒを加えた。次いで混合液を室温で２時間撹拌した。揮 発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を真空下で蒸発乾固さ せ、このプロセスを更に２回繰返した。エタノールを残渣に加え、混合液を真空 下で灰白色泡状物に濃縮した。物質を最少の加温エタノールに溶解して生成物を 沈殿させることにより更に精製して、二水和物として白色吸湿性固体物（２２０ ｍｇ）を得た。 下記化合物も同様の方法で製造した： 例４ ２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造 ｔ‐ブチル‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐２‐ｔ ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸臭化水素 酸塩（０．９７ｇ）（中間体Ａおよび３Ｂから例１Ａに記載された場合と同様の 方法で製造された）を室温で６時間にわたり４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍ ｌ）中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留ゴム状物を乾燥エーテル（２０ｍｌ） で摩砕した。白色固体物が放置すると徐々に生成した。エーテルをデカントし、 非常に吸湿性の固体物を新鮮エーテルで洗浄し、６５℃に加温しながら真空下で 乾燥させた。 下記化合物も同様の方法で製造した： 例６ ２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオ キソ‐４‐チアヘキサン酸１．６７塩酸塩０．３３臭化水素酸塩の製造 エタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中例４の化合物（３５０ ｍｇ、０．８１mmol）を室温および大気圧下で５％パラジウム炭素（Degussa タ イプＥ１０１ ＮＯ／Ｗ、８０ｍｇ）により１８時間かけて水素添加させた。触 媒を濾去し、水洗した。次いで水素添加は新鮮な触媒（１００ｍｇ）を用いて更 に１８時間繰返した。触媒を濾去し、水洗し、溶媒を蒸発させた。残留ゴム状物 を少量のエタノールで摩砕したところ、淡黄色固体物が徐々に生成した。エタノ ールを除去し、非常に吸湿性の固体物を真空下室温で乾燥させた。収量２４０ｍ ｇ。例７ ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘ キサン酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン Ｓ‐（２‐アミノエチル）システイン臭化水素酸塩（１２．２５ｇ、５０mmol ）を温水（５０ｍｌ）に溶解し、塩基性炭酸銅（５．８５ｇ）で処理した。溶液 を冷却し、ハイフローでロ過し、残渣を水洗した。 銅保護システイン誘導体の青色溶液を撹拌し、１０℃に冷却した。ｐＨを２Ｎ 水酸化ナトリウムの添加で１０〜１１に調整し、その際に塩酸エチルアセトイミ デート（９．３７５ｇ、７５mmol）を少しずつ加えた。温度を室温まで上げ、溶 液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ３に調整した。溶液をDowex AG50WX8カラム（１００ ｍｌ層容量）に適用し、水洗し、０．２Ｎアンモニア溶液で溶出させた。ニンヒ ドリン陽性画分を集め、アンモニア溶液を真空下で蒸発により除去させた。残留 溶液を２Ｎ塩酸の添加でｐＨ４に調整した。溶液をロータリーエバポレーターで 蒸発乾固させて、Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕システイン塩 酸塩３ｇを得て、真空デシケーターで乾燥させた。 （ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐ チアヘキサン酸 １Ｍ過塩素酸（２０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（１‐イミノエチルアミノ）エチル〕 システイン（３．２５ｇ、１０mmol）の溶液を３０％過酸化水素溶液（６．８ｍ ｌ、６０mmol）および０．５Ｍモリブデン酸アンモニウム（１ｍｌ）で処理した 。得られた反応の温度を水冷により３０℃で維持した。反応混合液を２５℃で２ 時間撹拌し、その後それをＡＧ １Ｘ８（アセテート）イオン交換カラム（５０ ｍｌ、６０mmol）に入れた。アミノ酸を水でカラムから溶出させ、溶媒をニンヒ ド リン陽性画分から蒸発させて、油状物を得た。油状物をエタノールで処理し、真 空下で再蒸発させた。残留油状物（約４ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９：１）を用いて精製し、２ ‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキ サン酸０．８ｇを得た。方法Ｂ （ａ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）システイン硫酸塩 液体アンモニア（６ｌ）を反応器中で撹拌し、Ｌ‐システイン（３００ｇ、１ ．２５mol）を慎重に加えた。反応混合液を１時間撹拌した。ナトリウム（１１ ５ｇ、５mol）を２時間かけて１回に１片ずつ加えた。灰色溶液が生成した。２ ‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンフェニルスルホネート（８３６ｇ 、２．５mol）を１５分間かけて少しずつ加えた。反応混合液を一夜還流下でア ンモニアと共に撹拌した。アンモニアは循環をオフに切換えることで蒸発させた 。反応液を一夜放置し、その後水９ｌを加え、反応液を撹拌しながら４０℃に加 温した。反応混合液を室温まで冷却し、ロ過した。濾液を希硫酸で中和した。白 色／黄色固体物を濾去し、真空オーブン中８０℃で乾燥させた。標題化合物７１ ５ｇを得た。Ｍｐｔ＝２２０‐２２１．５℃ （ｂ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）‐Ｎ‐ブチルオキシ カルボニルシステイン 無水ブチルオキシカルボニル（２４ｇ、０．１１mol）をジオキサン（４００ ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中微細Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミ ノエチル）システイン硫酸塩（３９．５ｇ、０．１mol）の撹拌氷冷懸濁液に１1 /2時間かけて３回で加え、１Ｍ水酸化ナトリウム約２００ｍｌの添加でｐＨを９ ．５に調整した。ジオキサンを真空下で除去し、酢酸エチルを水溶液に加えた。 水層を水性硫酸の添加でｐＨ２．８に調整し、ロ過した。濾液を酢酸エチル で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびエーテルで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させて、ロ過した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物４２． ９５ｇを得た。 （ｃ）Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボ ニルシステインtert‐ブチルエステル 乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノエチ ル）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステイン（３．９８ｇ、１０mmol）の溶液 を加熱還流し、少量のベンゼンを留去して、最後の痕跡量の水分を除去した。上 記溶液に還流下でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドジtert‐ブチルアセタール（８ ．２ｇ、４０mmol）を２０分間かけて滴下した。次いで反応混合液をもはや変化 がｔｌｃで観察されなくなるまで３０分間還流下で加熱した。反応混合液を室温 まで冷却し、水（１５ｍｌ）で処理し、撹拌した。各相を分離し、有機層を１０ ％ＫＨＣＯ₃（３×１０ｍｌ）および塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水相を 新鮮エーテル‐ベンゼン（１：１）（２×１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、炭で処理し、ロ過し、蒸発乾固させて、淡黄褐色油状 物を得た。粗製物質をＳｉＯ₂でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液 として６５％シクロヘキサン‐酢酸エチルを用いて精製した。標題生成物２．５ ６ｇはほぼ無色の油状物として得た。 （ｄ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニ ルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル ０℃でメタノール（５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニルアミノ） ‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインtert‐ブチルエステル（４５４ｍｇ、 １．０mmol）に１０分間かけて水（５ｍｌ）中“オキソン”（９２５ｍｇ、３． ０mmol）の溶液を滴下した。添加中ずっと発熱が観察され、温度を外部氷冷で２ ℃以下に保った。反応混合液を０℃で４時間撹拌し、その後１０時間かけて １５℃まで加温した。反応混合液は非常に粘稠であるため、メタノール（４ｍｌ )および水（２ｍｌ）を追加して撹拌を容易にさせた。水（１．５ｍｌ）中“オ キソン”（３０８ｍｇ、１．０mmol）を追加し、混合液を室温で更に１４時間撹 拌した。次いで反応混合液をエーテル（３×２５ｍｌ）で処理し、エーテル溶液 を毎回固体残渣から流し出させた。合わせたエーテル抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、ロ過し、蒸発乾固させて、無色油状物として標題化合物０．４２８ｇを得 たが、これは急速に白色固体物に固化した。Ｍｐｔ＝１１６‐１１８℃ （ｅ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐アミノ‐４，４‐ジオキソ ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル メタノール（５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベン ジルオキシカルボニルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ ブチルエステル（２００ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％）（Degussa タイプ） （２００ｍｇ）を加え、混合液を更に変化が観察されなくなるまで室温で水素添 加させた。次いで反応混合液をハイフローのパッドでロ過し、残渣を新鮮メタノ ール（２×２ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて、ほぼ無色のガ ラス状物質として標題化合物１１９ｍｇを得た。 （ｆ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（１‐イミノエチルアミノ ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル塩酸塩 メタノール（１０ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐アミ ノ‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル（３４０ｍｇ ）の溶液に中間体Ｃ（２０２ｍｇ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した 後、反応混合液を室温まで加温し、その後蒸発乾固させた。油状残渣を水（２ｍ ｌ）で処理し、エーテル（４×４ｍｌ）で抽出して、ベンジルメルカプタンを除 去した。有機抽出液を新鮮な水（２ｍｌ）で洗浄し、合わせた抽出液を真空下４ ０℃で蒸発させ、無色ガラス状物質として標題化合物３９６ｍｇを得た。 （ｇ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐ チアヘキサン酸二塩酸塩 ジオキサン（１５ｍｌ）中２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（１ ‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチル エステル塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ） を加え、混合液を室温で２４時間放置させた。次いで反応混合液を蒸発乾固させ 、半固体残渣を水（２ｍｌ）で処理し、蒸発させて、無色ガラス状物質を得た。 粗製生成物をＳｉＯ₂でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液としてＣ Ｈ₃ＣＮ：ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ：Ｈ₂Ｏ（５：２：２）を用いて精製し、標題化合物１７ ２．５ｍｇを得た。例８ ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン 酸の製造 方法Ａ （ａ）Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイン（３ｇ、０．０１１３ mol）を例７、方法Ａ、工程（ａ）で前記された方法に従い製造した。 （ｂ）２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘ キサン酸 １Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中Ｓ‐〔２‐（イミノエチルアミノ）エチル〕システイ ン（３ｇ、０．０１１３mol）の溶液を撹拌し、その後３０％過酸化水素溶液（ １．５ｍｌ、１１．６mmol）で処理した。反応混合液を一夜放置し、その後反応 液は薄層クロマトグラフィーにより完了したことが示された。反応混合液をＡＧ ５０ＷＸ８カラムに入れ、水洗し、０．５Ｍアンモニア溶液で溶出させた。ニン ヒドリン陽性画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてメタノール／アンモニア（９： １）を用いて精製し、２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキ ソ‐４‐チアヘキサン酸２００ｍｇを得た。方法Ｂ （ａ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニ ルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル −２℃でジクロロメチレン（２５ｍｌ）中Ｓ‐（２‐ベンジルオキシカルボニ ルアミノ）‐Ｎ‐ブチルオキシカルボニルシステインtert‐ブチルエステル（４ ５４ｍｇ、１．０mmol）（例７、方法Ｂ、工程（ａ）〜（ｃ）で前記されたよう に製造された）の溶液にｍ‐クロロ過安息香酸（４２６ｍｇ＠８５％≡２．１０ mmol）を加えた。やや発熱が観察され、温度を＋２℃に上げた。次いで反応混合 液を０℃で１1/2時間撹拌した。１時間後、反応は本質的に完了していた。次い で反応混合液を５％ＫＨＣＯ₃（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥させ、ロ過し、蒸発乾固させて、非常に淡い黄褐色油状物を得た。粗製化 合物をＳｉＯ₂でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として１．２５ ％ＭｅＯＨ‐ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題化合物３９５ｇを得た。 （ｂ）２‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐６‐（ベンジルオキシカルボニ ルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸tert‐ブチルエステル 標題化合物を例７、方法Ｂ、工程（ｅ）〜（ｇ）で前記された場合と同様の方 法により製造した。例９ 生物活性 精製ヒトＮＯシンターゼの阻害は、記載されたようにヒトｎＮＯＳ（Furfine et al.(1993)Biochem.32,8512-8517）、ｉＮＯＳ（Sherman et al.(1993)Bioche m.32,11600-11605）およびｅＮＯＳ（Garvey et al.(1994)Arch．Bioch． Biophys.,ln press）の調製後に調べた。それらの活性は、３０℃で５０ｍＭＨ ＥＰＥＳ ｐＨ７．０、８μＭテトラヒドロビオプテリン、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ および０．５μＭ〔¹⁴Ｃ〕‐Ｌ‐アルギニン（３０，０００ｃｐｍ）を含有した 反応混合液（１００μｌ）中において、Schmidt el al.((1991) Proc.Natl.Acad .Sci.USA,88,365-369)で記載されたように、シトルリンへの〔¹⁴Ｃ〕‐Ｌ‐アル ギニンの変換によりモニターした。結果は下記表１で示されている。 組換えヒトｉＮＯＳの阻害はバキュロウイルス／昆虫細胞系（Charles et al （1994）In：The Biology of Nitric Oxide,4,Moncada S.,Feelisch M.,Busse R .and Higgs E.A.,eds.,Portland Press,London,pp.316-320）で発現後に調べ、 既に記載されたスペクトル測定アッセイに基づぎ微量滴定プレートアッセイでＮ Ｏシンターゼについて昆虫サイトソルをアッセイした（Knowles et al（1990）B iochem.Biophys.Res.Commun.172,1042-1048）。アッセイはＨＥＰＥＳ（１００ ｍＭ）、ＤＴＴ（０．１ｍＭ）、テトラヒドロビオプテリン（５μＭ）、ＮＡＤ ＰＨ（１００μＭ）、ヘモグロビン（５μＭ）、Ｌ‐アルギニン（３０μＭ）お よび阻害剤（０〜３００μＭ）を含有した反応混合液中３７℃で行い、４０５〜 ４２０ｎｍで吸光度変化を測定し、１５〜３０分のインキュベート間に定常状態 阻害を調べた。結果は下記表２で示されている。 ラット大動脈リングでｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのin situ阻害は、ＮＯシンタ ーゼ阻害に起因するリング張力の増加を測定することにより評価した。（ｅＮＯ Ｓを反映する）基礎緊張の研究では、無傷の内皮細胞のある胸大動脈のリングを 既に記載されたように調製し（Rees et al.（1989）Br.J.Pharmacol.96,418-424 、）、累積濃度曲線を閾値濃度のフェニレフリンの存在下で各阻害剤について得 た 内皮細胞露出リングを既に記載されたように約ＥＤ₉₀でフェニレフリンの存在下 で６時間にわたりＬＰＳ（S.Typhosaから０．１μg/ml）に暴露した（Rees et a l.（1990）Biochem.Biophys.Res.Commun.173,541-547）。この間に緊張の漸次的 減少がｉＮＯＳ誘導のために起こった。こうして累積濃度曲線を各阻害剤につい て得た。結果は下記表２で示されている。 ＮＯシンターゼ効力および選択性データは、（ｎ回）実験からの平均±ＳＥＭで あるか、または括弧が後にない場合は単一実験からの平均±ＳＤである。 ｅＮＯＳおよびｉＮＯＳのインビボ阻害は、正常（ｅＮＯＳ）または内毒素シ ョック（ｉＮＯＳ）覚醒マウスで血圧に対する阻害剤の効果により評価した。雌 性ＣＤ‐１マウス（２５〜３５ｇ）をイソフルオラン（２％）で簡単に麻酔した 。カニューレラインを大腿部血管で埋め込み、皮下に通して背中の上に出し、各 々血圧の継続的モニターおよび阻害剤投与のためにスイベルテザーシステムに接 続した。外科処置から回復後、平均血圧が正常範囲（９０〜１１０mmHg）にある 動物は、更に処置せず（“正常マウス”）またはショックを誘導させる（“ショ ックマウス”）リポ多糖の投与（E.coli 026:B6からのＬＰＳ１２．５mg/kg、３ ０秒間かけて静脈内）から７時間後に血圧に対する阻害剤の累積濃度曲線を得る ために用いた。正常マウスでは、例７の化合物は用量範囲１〜１０００mg/kgに わたり血圧に効果を有しなかった。しかしながら、ショックマウスだと、例７の 化合物は正常範囲に十分血圧を戻すことができた。 内毒素誘導血管漏出に関する例７の化合物の効果は、Laszlo et al（(1994)Br it.J.Pharmacol.111,1309-1315）に記載されたようにラットで評価した。例７の 化合物は、５mg/kg以内の用量で内毒素と同時に投与されたとき、Ｌ‐ＮＭＭＡ のような非選択性阻害剤とは異なり、内毒素誘導血漿漏出の悪化を起こさなかっ た。しかしながら、例７の化合物はｉＮＯＳ依存性遅延血漿漏出を１mg/kgのＥ Ｄ₅₀で消失させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 327/58 Ｃ０７Ｃ 327/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ソーヤー，デイビッド アラン イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ノールズ，リチャード グレアム イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 フランツマン，カール ウイトルド イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 ドライスデイル，マーチン ジェイムズ イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 スミス，スティーブン イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 デイビーズ，パトリシア イフェイインワ イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 クラーク，ヘレン アリス レベッカ イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 シアラー，バリー ジョージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、カリ ー、ウィンターミスト、ドライブ、203

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物 〔上記式中 Ｒ¹はＣ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキ ニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル基で あり、各々ハロ、‐ＣＮ、‐ＮＯ₂、基‐ＣＯＲ²〔Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、 ‐ＯＲ³（Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルである）またはＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴およびＲ⁵ は独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）_m Ｒ⁶〔ｍは０、１または２であり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまた はＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）である 〕、基ＰＯ（ＯＲ⁹）₂（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-6アルキルである）、基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 〔Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＣＯＲ¹²（Ｒ¹²は水素ま たはＣ_1-6アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）_{m ′}Ｒ¹³（ｍ′は０、１または２で あり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである）から選択される〕または基‐Ｏ Ｒ¹⁴〔Ｒ¹⁴は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換されたＣ_1-6アルキル、 Ｃ_6-10アリールまたは‐ＣＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである）で ある〕から独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、 ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である〕 並びにそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ 。 ２． Ｒ¹が、‐ＣＮ、基‐ＣＯＲ²（Ｒ²は前記のとおりである）、基‐Ｓ（ Ｏ）_mＲ⁶（ｍおよびＲ⁶は前記のとおりである）、基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰およびＲ^{1 1} は前記のとおりである）、ハロまたは基‐ＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は前記のとおりである ）から独立して選択される１〜３の基で場合により置換された、Ｃ_1-4アルキル 基またはＣ_2-4アルケニルもしくはアルキニル基である、請求項１に記載の式（ Ｉ）の化合物。 ３． 化合物は： ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジオキソ‐４‐チア ヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノエチルアミノ）‐４‐オキソ‐４‐チアヘキサ ン酸 ２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５‐オキソ‐５‐チアヘプタ ン酸 ２‐アミノ‐７‐（１‐イミノエチルアミノ）‐５，５‐ジオキソ‐５‐チア ヘプタン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐フルオロエチルアミノ）‐４，４‐ジオ キソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（１‐イミノ‐２‐メトキシエチルアミノ）‐４，４‐ジオ キソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐アセトキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジ オキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐ベンジルオキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４ ‐ジオキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐メチルチオ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジ オキソ‐４‐チアヘキサン酸 ２‐アミノ‐６‐（２‐ヒドロキシ‐１‐イミノエチルアミノ）‐４，４‐ジ オキソ‐４‐チアヘキサン酸 並びにそれらのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラ ッグから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。 ４． 下記式（ＩＢ）の化合物 （上記式中Ｒ¹はＣ_1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_{2 -6} アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アル キル基であり、ｐは２または３、ｑは１または２、ｎは０または１である）およ び塩、並びにその薬学上許容されるエステルおよびアミド。 ５． 下記式（ＩＣ）の化合物 〔上記式中ｎは０または１、ｐは２または３、ｑは１または２であり、Ｒ¹はＣ_{1 -6} 直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6 シクロアルキル基またはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル基であり、各々 ‐ＣＮ、‐ＮＯ₂、基‐ＣＯＲ²〔Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＯＲ³（Ｒ³は水 素またはＣ_1-6アルキルである）またはＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素 またはＣ_1-6アルキルから選択される）である〕、基‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶〔ｍは０、 １または２であり、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒ ドロキシまたはＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルで ある）である〕、基ＰＯ（ＯＲ⁹）₂（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-6アルキルである）、 基ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹〔Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＣＯＲ¹²（ Ｒ¹²は水素またはＣ_1-6アルキルである）または‐Ｓ（Ｏ）_{m ′}Ｒ¹³（ｍ′は０、 １または２であり、Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルである）から選択される〕 、ハロ、または基‐ＯＲ¹⁴〔Ｒ¹⁴は水素、場合により１〜３のハロ原子で置換さ れたＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリールまたは‐ＣＯＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6 アルキルである）である〕から独立して選択される１〜３の基で置換されている 〕並びにそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッ グ。 ６． 医学上使用される、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物とそのすべ ての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグ。 ７． ＮＯシンターゼの作用によるアルギニンからの酸化窒素産生の阻害が有 利である症状の治療用薬剤の製造に関する、請求項１に記載された式（Ｉ）の化 合物並びにそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理上許容されるプロドラ ッグの使用。 ８． 式（Ｉ）の化合物並びにそのすべての塩、エステル、アミドおよび生理 上許容されるプロドラッグを、そのための１種以上の薬学上許容されるキャリア および場合により１種以上の他の治療成分と一緒に含んでなる医薬処方物。 ９． 請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物とそのすべての塩、エステル、 アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの製造方法であって、 （ａ）下記式（II）の化合物の酸化： （上記式中Ｒ¹、ｐおよびｑは前記のとおりである）； （ｂ）下記式（Ｖ）の化合物の脱保護： （上記式中Ｒ¹、ｎ、ｐおよびｑは前記のとおりであり、Ｑは水素またはカルボ キシル保護基であり、Ｑ′は保護基である）、場合によりその後式（Ｉ）の他の 化合物への変換 を含む方法。 １０． 下記式(VII′)の中間体： 〔上記式中Ｒ¹は前記のとおりであり、Ｒ¹⁶はＣ_1-6アルキルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキルである；但し： （ａ）式(VII′)の化合物は２，２‐ジクロロチオプロピオンイミド、ベンジル エステルではなく、 （ｂ）Ｒ¹はＣ_1-5アルキル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルではない〕。 １１． 下記式(XIII)の化合物： を式Ｒ¹⁶Ｌ′の試薬（Ｒ¹⁶は前記のとおりであり、Ｌ′は適切な脱離基である） と反応させることを含む、請求項１０に記載された式(VII′)の中間体の製造法 。 １２． 下記式（VI）の中間体： （上記式中ｎ、ｐ、ｑ、ＱおよびＱ′は前記のとおりである）またはその保護誘 導体。 １３． 請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物並びにそのすべての塩、エス テル、アミドおよび生理上許容されるプロドラッグの薬学上有効な量を治療の必 要な哺乳動物に投与することを含む、ＮＯシンターゼの作用によるＬ‐アルギニ ンからのＮＯ産生の阻害が有利である症状の治療方法。