DE69909625T2 - No-synthase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidinoverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als selektive Inhibitoren der induzierbaren Stickoxidsynthase.
  • Stickoxid ist der endogene Stimulator des löslichen Guanylatcyclaseenzyms und ist an einer Anzahl biologischer Wirkungen beteiligt. Es wird ebenfalls angenommen, dass übermässige Stickoxidproduktion an einer Anzahl von Zuständen beteiligt ist, einschliesslich septischem Schock und vielen entzündlichen Erkrankungen. Die biochemische Synthese von Stickoxid aus L-Arginin wird durch das Enzym NO-Synthase katalysiert. Viele Inhibitoren von NO-Synthase wurden beschrieben und zur therapeutischen Verwendung vorgeschlagen.
  • Seit kürzerer Zeit ist es eine Aufgabe auf diesem Gebiet, NO-Synthasehemmer bereitzustellen, die eine Selektivität für induzierbare NO-Synthase (iNOS) gegenüber endothelialer NO-Synthase (eNOS) und/oder neuronaler NO-Synthase (nNOS) aufweisen.
  • So beschreibt WO93/13055 selektive NO-Synthasehemmer der Formel:
    Figure 00010001
    und Salze und pharmazeutisch akzeptable Ester und Amide davon, worin:
    R1 eine lineare oder verzweigtkettige C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl-Gruppe ist;
    Q eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann;
    eine Gruppe der Formel -(CH2)pX(CH2)q-, worin p 2 oder 3 ist, q 1 oder 2 ist und XS(O)x, worin x 0, 1 oder 2 ist, O oder NR2 ist, worin R2H oder C1-6-Alkyl ist; oder
    eine Gruppe der Formel -(CH2)rA(CH2)s- ist, worin r 0, 1 oder 2 ist, s 0, 1 oder 2 ist und A ein 3- bis 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, wie C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluor-C1-6-alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder Di-C1-6-alkylamino substituiert sein kann.
  • Die gleichzeitig anhängige internationale Anmeldung WO 98/30537 beschreibt ebenfalls bestimmte Amidinoverbindungen, die selektive Inhibitoren der induzierbaren Stickoxidsynthase sind.
  • Wir haben jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die ebenso wie die Wirkung als selektive iNOS-Inhibitoren Vorteile aufzeigen, die einschliessen, dass sie eine relativ lange Halbwertszeit haben, oral bioverfügbar sind, wenn sie in vivo verabreicht werden, und aus relativ günstigen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.
  • Daher wird gemäss der vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00020001
    oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon;
    worin R1 aus C1-4-Alkyl, C3-4-Cycloalkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Halogenalkyl ausgewählt ist.
  • In Formel (I) ist R1 bevorzugt C1-4-Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl.
  • Die Verbindungen der Formel (I) schliessen zwei chirale Zentren ein, d. h. den Kohlenstoff, der den R1-Substituenten trägt, und das asymmetrische Zentrum in der Aminosäuregruppe. Es ist beabsichtigt, dass Formel (I) alle optischen Isomere entweder in der im wesentlichen reinen Form oder vermischt in beliebigen Anteilen einschliesst. In einem bevorzugten Aspekt ist die Aminosäuregruppe in der natürlichen L-Konfiguration. In einem weiteren bevorzugten Aspekt ist der Kohlenstoff, der die Gruppe R1 trägt, in der R-Konfiguration. Im am meisten bevorzugt Aspekt ist die Aminosäure in der natürlichen L-Konfiguration, und der Kohlenstoff, der die Gruppe R1 trägt, ist in der R-Konfiguration. Durchgehend in dieser Beschreibung bezeichnet die erste Konfiguration, wenn die Stereochemie zweier chiraler Zentren innerhalb eines Moleküls angegeben wird, den Aminosäure-α-Kohlenstoff, und die zweite bezeichnet den Kohlenstoff, der den R1-Substituenten trägt, z. B. bedeutet als (R,S) angegebene Stereochemie eine (R)-Stereochemie am Aminosäure-α-Kohlenstoff und eine (S)-Stereochemie am Kohlenstoff, der den R1-Substituenten trägt.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Verbindung bereit, ausgewählt aus:
    S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein;
    S-[(S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein;
    S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein;
    S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein;
    S-[(S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein;
    S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein;
    S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)butyl]-L-cystein;
    S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-2-cyclopropyl)ethyl]-L-cystein; und
    S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein
    und Salze, Solvate und physiologisch funktionale Derivate davon.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon bereit. In einem besonders bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein oder ein Salz davon bereit.
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen besonderer und bevorzugter hier beschriebener Gruppen umfasst. Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (I), die geeignet zur Verwendung in der Medizin sind, sind diejenigen, worin das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch akzeptabel ist. Jedoch sind Salze und Solvate mit nicht-pharmazeutisch akzeptablen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln im Umfang der vorliegenden Erfindung, z. B. zur Verwendung als Zwischenstufen in der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionalen Derivaten.
  • Mit dem Begriff "physiologisch funktionales Derivat" ist ein chemisches Derivat einer Verbindung der Formel (I) mit der gleichen physiologischen Funktion wie die freie Verbindung der Formel (I) gemeint, z. B. indem es im Körper dazu umwandelbar ist. Gemäss der vorliegenden Erfindung schliessen Beispiele für physiologisch funktionale Derivate Ester, Amide und Carbamate ein; bevorzugt Ester und Amide.
  • Geeignete erfindungsgemässe Salze schliessen diejenigen ein, die mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze schliessen diejenigen ein, die aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosporsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Isethionsäure gebildet werden. Pharmazeutisch akzeptable Basensalze schliessen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie diejenigen von Calcium und Magnesium, und Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, ein.
  • Pharmazeutisch akzeptable Ester und Amide der Verbindungen der Formel (I) können die Säuregruppe aufweisen, die zu einem C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aminosäureester oder -amid umgewandelt ist. Pharmazeutisch akzeptable Amide und Carbamate der Verbindungen der Formel (I) können eine Aminogruppe aufweisen, die zu einem C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aminosäureamid oder -carbamat umgewandelt ist.
  • Wie oben erwähnt wurde, sind die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren der NO-Synthase wie in den nachfolgenden NOS-Inhibierungstests gezeigt wird.
  • Daher besitzen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und physiologisch funktionalen Derivate Verwendung in der Prophylaxe und Verwendung von klinischen Zuständen, für die ein Inhibitor von NO-Synthase indiziert ist, insbesondere ein Inhibitor von iNOS. Solche Zustände schliessen entzündliche Zustände, Schockzustände, Immunstörungen und Störungen der Magen-Darm-Motilität ein. Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionale Derivate davon können ebenfalls von Nutzen in der Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems sein, einschliesslich Migräne.
  • Mit Schockzuständen sind diejenigen gemeint, die aus einer Überproduktion von NO resultieren, wie septischer Schock, hämorrhagischer Schock, traumatischer Schock oder Schock, der durch fulminantes Leberversagen oder durch Therapie mit Cytokinen wie TNF, IL-1 und IL-2 oder Therapie mit Cytokin-induzierenden Mitteln, z. B. 5,6-Dimethylxanthenonessigsäure, verursacht wird.
  • Beispiele für entzündliche Zustände und Immunstörungen schliessen diejenigen des Gelenks, insbesondere Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Prothesegelenkversagen), oder des Magen-Darm-Trakts (z. B. ulzeröse Colitis, Morbus Crohn und andere entzündliche Darmkrankheiten, Gastritis und Schleimhautentzündung als Ergebnis einer Infektion, die durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe hervorgerufene Enteropathie), der Lunge (z. B. Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Asthma, cystische Fibrose oder chronische obstruktive Lungenerkrankung), des Herzen (z. B. Myokarditis), von Nervengewebe (z. B. Multiple Sklerose), der Bauchspeicheldrüse (z. B. Diabetes mellitus und Komplikationen davon), der Niere (z. B. Glomerulonephritis), der Haut (z. B. Dermatitis, Psoriasis, Ekzem, Urtikarie), des Auges (z. B. Glaukom) sowie von transplantierten Organen (z. B. Abstossung) und Multiorgankrankheiten (z. B. systemischer Lupus erythematodes) und entzündliche Folgen viraler oder bakterieller Infektionen. Es gibt ebenfalls einen Hinweis, dass iNOS-Inhibitoren nützlich in der Prophylaxe oder Behandlung von bakteriellen Infektionen (z. B. Lungenentzündung) sein können, insbesondere durch Reduzierung der bakteriellen Belastung in einem infizierten Säugetier.
  • Ausserdem gibt es einen Hinweis zur Überproduktion von NO durch iNOS bei Atherosklerose und im Anschluss an hypoxische oder ischämische Anfälle (mit oder ohne Reperfusion), z. B. im Gehirn oder bei ischämischer Herzkrankheit.
  • Störungen der gastrointestinalen Motilität schliessen Ileus, z. B. postoperativen Ileus und Ileus während Sepsis, ein.
  • Mit Krankheiten des zentralen Nervensystems sind diejenigen gemeint, die mit einer Überproduktion von NO in Verbindung stehen, z. B. Migräne, Psychose, Angstzustand, Schizophrenie, Schlagstörungen, zerebrale Ischämie, ZNS-Trauma, Epilepsie, Multiple Sklerose, AIDS-Demenz, chronische neurodegenerative Krankheit (z. B. Lewy-Body-Demenz, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder Alzheimer-Krankheit) und akuter und chronischer Schmerz, und Zustände, an denen nicht-adrenergische nicht-cholinergische Nerven beteiligt sein können, wie Priapismus, Fettleibigkeit und Hyperphagie.
  • Beispiele für akuten Schmerz schliessen Skelettmuskelschmerz, postoperativen Schmerz und chirurgischem Schmerz ein. Beispiele für chronischen Schmerz schliessen chronischen Entzündungsschmerz (z. B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), neuropathischen Schmerz (z. B. postherpetische Neuralgie, diabetische Neuropathien, die mit Diabetes verbunden sind, trigeminale Neuralgie, Schmerz, der mit funktionalen Darmstörungen verbunden ist, z. B. Reizdarmsyndrom, nicht mit dem Herzen verbundener Brustschmerz und sympathisch aufrechterhaltener Schmerz) und Schmerz, der mit Krebs und Fibromyalgie verbunden ist, ein.
  • Ausserdem kann die Hemmung von NO-Synthase von Vorteil in der Verhinderung des Lymphozytenverlusts sein, der mit HIV-Infektion verbunden ist, in der Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit von Tumoren während der Strahlenbehandlung und in der Reduzierung von Tumorwachstum, Tumorfortschreiten, Angiogenese und Metastase.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands in einem Säugetier wie einem Menschen bereit, für den ein Inhibitor von Stickoxidsynthase, z. B. ein iNOS-Inhibitor, indiziert ist, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon umfasst. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer entzündlichen und/oder Immunstörung wie Arthritis oder Asthma bereit. In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereit, der aus Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne ausgewählt ist. In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer bakteriellen Infektion bereit.
  • Alternativ wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereitgestellt, insbesondere zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands in einem Säugetier wie einem Menschen, für den ein Inhibitor von Stickoxidsynthase, z. B. ein iNOS-Inhibitor indiziert ist. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Prophylaxe oder Behandlung einer entzündlichen und/oder Immunstörung wie Arthritis oder Asthma bereitgestellt. In einem bevorzugten Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne bereitgestellt. In einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Prophylaxe oder Behandlung einer bakteriellen Infektion bereitgestellt.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon, die zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung erforderlich ist, wird natürlich mit der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Patienten und der besonderen behandelten Störung oder Krankheit variieren. Die Verbindungen der Erfindung können oral oder über eine Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis 1.500 mg/kg pro Tag, bevorzugt 0,1 bis 500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen beträgt allgemein 5 mg bis 35 g/Tag und bevorzugt 5 mg bis 2 g/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in diskreten Einheiten bereitgestellt werden, können zweckmässig eine Menge der Verbindung der Erfindung enthalten, die wirksam in einer solchen Dosierung oder als ein Mehrfaches derselben ist, z. B. Einheiten, die 5 bis 500 mg, gewöhnlich ca. 10 bis 200 mg enthalten.
  • Obwohl es möglich ist, die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie/es als pharmazeutische Formulierung anzubieten.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereit, für den ein Inhibitor von Stickoxidsynthase, z. B. ein iNOS-Inhibitor, indiziert ist, z. B. einer entzündlichen und/oder Immunstörung wie Arthritis oder Asthma. In einem bevorzugten Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereitgestellt, der aus Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne ausgewählt ist. In einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer bakteriellen Infektion bereitgestellt.
  • Nachfolgend bezeichnet der Begriff "aktiver Bestandteil" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon.
  • Die Formulierungen schliessen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschliesslich subkutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikulären), Inhalations- (einschliesslich von feinen Teilchenstäuben oder -nebeln, die mittels verschiedener Typen von Dosier-Druckaerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können), rektalen und topischen (einschliesslich dermalen, bukkalen, sublingualen und intraokularen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z. B. vom Zustand und der Störung des Empfängers abhängen mag. Die Formulierungen können zweckmässig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schliessen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des aktiven Bestandteils mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges In-Verbindung-Bringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und nach Bedarf anschliessendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Steckkapseln (Cachets) oder Tabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion angeboten werden. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpresste Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in freifliessender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Gleit-, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung aus der gepulverten Verbindung, befeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungs mittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schliessen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschliessen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. versiegelten Ampullen und Phiolen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z. B. Kochsalzlösung oder Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol angeboten werden.
  • Formulierungen zur topischen Verabreichung im Mund, z. B. bukkal oder sublingual, schliessen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanthharz umfassen, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine wirksame Dosis wie hier zuvor angegeben oder einen geeigneten Bruchteil davon des aktiven Bestandteils enthalten.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die Formulierungen dieser Erfindung zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen andere Mittel einschliessen können, die auf diesem Gebiet in bezug auf den betreffenden Formulierungstyp herkömmlich sind, z. B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe einschliessen.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon bereitgestellt, welches umfasst:
    • (i) Reaktion der Verbindung der Formel (II):
      Figure 00100001
      oder eines optischen Isomers, eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon, worin R1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00100002
      oder eines Salzes davon, worin L eine Abgangsgruppe ist, am meisten geeignet eine C1-6-Alkoxygruppe, z. B. Ethoxy, oder eine Alkylthio-, Aralkylthio- oder Arylthiogruppe, z. B. eine Benzylthio- oder 1- oder 2-Naphthylmethylthiogruppe; gefolgt von den folgenden Schritten in beliebiger Reihenfolge:
    • (ii) optionales Entfernen etwaiger Schutzgruppen;
    • (iii) optionale Trennung eines optischen Isomers aus einer Mischung optischer Isomere;
    • (iv) optionale Umwandlung des Produkts zu einem entsprechenden Salz, Solvat oder physiologisch funktionalen Derivat davon.
  • Wenn L C1-6-Alkoxy ist, kann die Reaktion im obigen Schritt (i) in Lösung bei alkalischem pH, z. B. pH 8 bis 11, in geeigneter Weise bei pH 10,5, und bei einer niedrigen Temperatur, z. B. –5 bis 20°C, in geeigneter Weise 0 bis 5°C, bewirkt werden. Wenn L eine Alkylthio-, Aralkylthio- oder Arylthiogruppe ist, kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bewirkt werden, z. B. Tetrahydrofuran oder einem C1-4-Alkohol wie Ethanol, bei einer moderaten Temperatur, z. B. 10 bis 40°C, in geeigneter Weise bei Umgebungstemperatur.
  • Verbindungen der Formel (III) und Salze davon sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, z. B. wie beschrieben von Shearer et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179–182.
  • Verbindungen der Formel (II) und Salze und geschützte Derivate davon können aus einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden:
    Figure 00110001
    oder aus einem geschützten Derivat davon durch Kuppeln mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00110002
    oder einem geschützten Derivat davon, worin R1 wie oben definiert ist und L1 eine Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen, wie Brom, oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonatester, wie Toluolsulfonyl.
  • Geschützte Derivate einer Verbindung der Formel (IV), z. B. N-t-Butoxycarbonylcystein-t-butylester, können mit Verbindungen der Formel (V) unter Bedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Toluol) in einer Reaktion reagieren, die durch eine Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder ein ähnliches Mittel, das durch einen Fachmann erkannt würde, vermittelt wird.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (II) und Salze und geschützte Derivate davon durch Reduktion (z. B. unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes) einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00110003
    oder eines geschützten Derivats davon, worin R1 wie oben definiert ist, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die von Yanagisawa et al., J. Med. Chem. 30 (11), 1984–91 (1987) und Hassner und Dehaen, J. Org. Chem., 55, 5505–5510 (1990) beschrieben werden. Somit liefert die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) oder eines geschützten Derivats davon (z. B. wenn die Aminogruppe mit einer Acylgruppe wie t-Butoxycarbonyl geschützt ist und die Carbonsäuregruppe als Ester, wie als tert-Butylester, geschützt ist) mit Nitromethan und dem entsprechenden Aldehyd R1CHO, worin R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart von Piperidin eine Nitroverbindung der Formel (VI) oder ein geschütztes Derivat davon.
  • Verbindungen der Formel (II) oder ein geschütztes Derivat davon können ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00120001
    oder eines geschützten Derivats davon, worin R1 wie oben definiert ist, mit einem Aziridin der Formel (VIII):
    Figure 00120002
    oder einem geschützten Derivat davon hergestellt werden, worin z. B. das Amin mit einer Acylgruppe wie t-Butoxycarbonyl geschützt ist und die Säure als ein Ester, wie als C1-4-Alkylester, geschützt ist. Die Reaktion der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) kann in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart einer Lewis-Säure wie BF3(OEt)2 bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VII) und (VIII) und geschützte Derivate davon sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind.
  • Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden, z. B. unter Verwendung der in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green, 2. Aufl. (John Wiley and Sons, 1991) beschriebenen Verfahren, welches ebenfalls Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
  • In den obigen Reaktionen werden primär Amine in geeigneter Weise unter Verwendung von Acylgruppen geschützt, wie mit t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen, die unter sauren Bedingungen entfernt werden können, z. B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder durch Hydrogenolyse.
  • Wie der Fachmann einsehen wird, kann die Verwendung solcher Schutzgruppen den orthogonalen Schutz von Aminogruppen in den Verbindungen der Formel (II) einschliessen, um die selektive Entfernung einer Gruppe in Gegenwart einer anderen zu erleichtern, wodurch die selektive Funktionalisierung einer einzelnen Aminofunktion ermöglicht wird. Zum Beispiel kann eine Benzyloxycarbonylgruppe selektiv durch Hydrogenolyse entfernt werden. Ein Fachmann wird ebenfalls andere orthogonale Schutzstrategien würdigen, die durch herkömmliche Mittel, wie in Theodora W. Green (siehe oben) beschrieben, erhältlich sind.
  • Die enantiomeren Verbindungen der Erfindung können (a) durch Trennung der Komponenten der entsprechenden racemischen Mischung, z. B. mittels einer chiralen Chromatographiesäule, enzymatischer Trennverfahren oder Herstellung und Trennung geeigneter Diastereomere, oder (b) durch direkte Synthese aus den entsprechenden chiralen Zwischenstufen durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einem entsprechenden Salz kann zweckmässig durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder Base bewirkt werden. Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einem entsprechenden Solvat oder physiologisch funktionalen Derivat kann durch Verfahren bewirkt werden, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, z. B.: Verbindungen der Formel (II) wie oben definiert oder ein optisches Isomer, ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon; insbesondere eine aus den folgenden ausgewählte Verbindung:
    (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (S,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (S,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (R,R/S)-t-Butyl-N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoat;
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymethyl-4-thiohexanoat;
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-cyclopropyl-4-thiohexanoat;
    (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (S,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (S,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoat und
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-butoxymethyl-4-thiohexanoat.
  • In einem besonderen Aspekt der Erfindung ist die Verbindung der Formel (II) aus (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat und (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat ausgewählt.
  • Bestimmte geschützte Derivate der Verbindungen der Formel (VI) sind ebenfalls nützlich als Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II); insbesondere (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2-amino-5-cyclopropyl-6-nitro-4-thiohexanoat.
  • Bestimmte geschützte Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls nützlich als Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I); insbesondere eine aus den folgenden ausgewählte Verbindung:
    (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (S,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (S,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat;
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoat;
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-butoxymethyl-4-thiohexanoat und
    (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyclopropyl-4-thiohexanoat
    und Salze und Solvate davon.
  • In einem besonderen Aspekt der Erfindung ist das geschützte Derivat der Formel (I) (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat oder ein Salz oder Solvat davon.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Erläuterung angegeben.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von (R,R)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat-dihydrochlorid oder S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein-dihydrochlorid:
  • (a) (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat:
  • Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonylcystein-t-butylester (7,26 g, 26,2 mmol) (Olsen et al., J. Med. Chem., 1985, 50(22), 4332–4336) in trockenem Toluol (100 ml) wurden (S)-N-Benzyloxycarbonyl-1-aminopropan-2-ol-tosylat (9,51 g, 26,2 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (3,90 ml, 26,2 mmol) gegeben und die Mischung kräftig über Nacht bei 60°C unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zwischen jeweils 250 ml Ethylacetat und wässrigem 1 N HCl aufgetrennt. Ein weiterer organischer Extrakt wurde damit kombiniert, und diese Extrakte wurden mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl, das beim längeren Stehen unter Erhalt eines weissen Feststoffs kristallisierte.
    LC/Elektrospray-Massenspektrum RT 4,93 min, M+H 469 (100%), M+NH4 + 486 (70%);
    1H-NMR (CDCl3) δH: 1,27 (3H, d, Me), 1,44 und 1,47 (ea 9H, s, CMe3), 2,92 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,23 und 3,38 (ea 1H, m, 6-H), 4,39 (1H, br m, 2-H), 5,11 (2H, s, CH2Ph), 5,31 und 5,42 (ea 1H, br, NH), 7,34 (5H, m, Ar-H);
    Zirkulardichroismusspektrum (MeCN)
    210 (+0,42) und 233 (–0,11) nm.
  • (b) (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat:
  • Zu einer Lösung aus (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-benzyloxycarbonyl-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat (5 g) in 120 ml Ethanol, entgast und mit Stickstoff überlagert, wurden 2,5 g Palladiumhydroxid auf Aktivkohle (20%, Degussa Typ E101 NE/W, 1 : 1 mit Wasser), gefolgt von Ammoniumformiat (10 g) gegeben. Die Lösung wurde dann für 1 Stunde erwärmt und refluxiert, worauf sie abgekühlt und durch Hyflo filtriert und gut mit wässrigem Ethanol gewaschen wurde. Dies wurde eingedampft und der Rückstand über eine kurze Kieselerdesäule geschickt, eluiert mit 90 : 10 : 0,5 Chloroform : Methanol : 880 Ammoniak, um beim Eindampfen ein Öl zu ergeben, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    LC/Elektrospray-Massenspektrum RT 2,40 min, M+H 335 (100%), 279 (60%).
  • (c) (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat-hydrochlorid:
  • Eine einzelne Portion S-(1-Naphthylmethyl)thioacetimidat-hydrochlorid (3,10 g, 12,3 mmol) wurde zu einer Lösung aus (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat (2,75 g) in 50 ml Ethanol unter Stickstoff gegeben und die Lösung für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen jeweils 50 ml Ether und Wasser aufgetrennt, gefolgt von 2 Spülungen mit Ether; wässrige Rückextrakte wurden vereinigt und eingedampft, um eine rohe weisse amorphe Paste zu ergeben, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    Thermospray-Massenspektrum M+H 376 (100%), 276 (12%);
    1H-NMR (D2O) δH: 1,28 (3H, d, Me), 1,39 und 1,42 (ea 9H, s, CMe3), 2,21 (3H, s, CH3), 3,01 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,37 (2H, m, 6-H), 4,18 (1H, t, 2-H).
  • (d) (R,R)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoatdihydrochlorid oder S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cysteindihydrochlorid:
  • (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat-hydrochlori3 wurde durch Zugabe von 20 ml 4 N Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und die bald gebildete Suspension kräftig über Nacht unter Stickstoff gerührt. 50 ml Ether wurden hinzugegeben, und die Flüssigkeit wurde vom klebrigen Gummi abdekantiert. Verreiben mit Ether lieferte letztlich die Titelverbindung als amorphen hygroskopischen weissen Feststoff.
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 220 (100%);
    1H-NMR (D2O) δH: 1,37 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,23 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,47 (2H, m, 6-H), 4,24 (1H, t, 2-H) (Anmerkung: Es gibt eine gewisse Signalverdopplung aufgrund rotamerer Formen).
    13C-NMR (DMSO-d6) δC: 18,90 (q, Me), 19,30 (q, Me), 30,13 (t, 3-C), 38,83 (d, 5-C), 47,43 (t, 6-C), 52,20 (d, 2-C), 165,0 (s, N=C-N), 170,0 (s, CO2H);
    Zirkulardichroismusspektrum (H2O)
    199 (+1,38) und 223 (–0,77) nm.
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von (R,S)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat-hydrochlorid oder S-[(S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein-dihydrochlorid:
  • Die Verfahren und Methoden waren identisch zu den in Beispiel 1 verwendeten, ausser dass im Alkylierungsschritt geschütztes L-Cystein mit (R)-N-Benzyloxycarbonyl-1-aminopropan-2-ol-tosylat anstelle des (S)-Enantiomers des Beispiels verwendet wurde.
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 220 (100%);
    1H-NMR (D2O) δH: 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,45 (2H, m, 6-H), 4,25 (1H, t, 2-H) (Anmerkung: Es gibt eine gewisse Signalverdopplung aufgrund rotamerer Formen).
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von (S,S)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat-dihydrochlorid oder S-[(S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein-dihydrochlorid:
  • Die Verfahren und Methoden waren identisch zu den in Beispiel 1 verwendeten, ausser dass im Alkylierungsschritt das enantiomere geschützte D-Cystein mit (R)-N-Benzyloxycarbonyl-1-aminopropan-2-ol-tosylat umgesetzt wurde.
  • Die Produktspektren sind identisch mit denjenigen der Verbindung in Beispiel 1, ausgenommen:
    Zirkulardichroismusspektrum (H2O)
    199 (–1,05) und 224 (+0,66) nm.
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von (S,R)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat-dihydrochlorid oder S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein-dihydrochlorid:
  • Die Verfahren und Methoden waren identisch zu den in Beispiel 1 verwendeten, ausser dass im Alkylierungsschritt das enantiomere geschützte D-Cystein mit (S)-N-Benzyloxycarbonyl-1-aminopropan-2-ol-tosylat umgesetzt wurde.
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 220 (100%);
    1H-NMR (D2O) δH: 1,40 (3H, d, Me), 2,25 (3H, s, CH3), 3,30 (3H, m, 3-H, 5-H), 3,45 (2H, m, 6-H), 4,25 (1H, t, 2-H).
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von (R,R/S)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoat-dihydrochlorid oder S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)butyl]-L-cystein-dihydrochlorid:
  • Die Verfahren und Methoden waren identisch mit den in Beispiel 1 verwendeten, ausser dass im Alkylierungsschritt geschütztes L-Cystein mit (R/S)-N-Benzyloxycarbonyl-1-aminobutan-2-ol-tosylat anstelle des 1-Aminopropan-2-ol-Derivats des Beispiels umgesetzt wurde, um ein Produkt zu liefern, das im wesentlichen eine epimere Mischung der Titelverbindung war.
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 234 (100%).
  • BEISPIEL 6
  • Synthese von (R,R/S)-6N-(1-Iminoethyl)-2,6-diamino-5-hydroxymethyl-4-thiohexanoat-dihydrochlorid oder S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein-dihydrochlorid:
  • Die Verfahren und Methoden waren identisch mit den in Beispiel 1 verwendeten, ausser dass im Alkylierungsschritt geschütztes L-Cystein mit (R/S)-N-Benzyloxycarbonyl-3-t-butoxy-1-aminopropan-2-ol-tosylat anstelle des 1-Aminopropan-2-ol-Derivats des Beispiels umgesetzt wurde. Dies lieferte ein Produkt, das im wesentlichen eine epimere Mischung der Titelverbindung mit begleitendem Verlust des tert-Butylethers der Entschützungsstufe war.
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 236 (100%).
  • BEISPIEL 7
  • Synthese von 5-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-2-cyclopropyl)ethyl]-L-cystein-dihydrochlorid oder S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-2-cyclopropyl)ethyl]-L-cystein-dihydrochlorid:
  • (a) (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2-amino-5-cyclopropyl-6-nitro-4-thiohexanoat:
  • Geschütztes L-Cystein wurde mit Nitromethan, Piperidin und Cyclopropancarboxaldehyd unter Verwendung der von Hassner und Dehaen, J. Org. Chem., 55, 5505–5510 (1990) beschriebenen Bedingungen umgesetzt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte.
    1H-NMR (CDCl3) δH: 0,40 und 0,68 (ea 2H, m, Cyclopropyl-H), 0,89 (1H, m, Cyclopropyl-H), 1,46 und 1,48 (ea 9H, s CMe3), 2,81, 3,00 und 3,10 (ea 1H, m, 3-H, 5-H), 4,41 (1H, br m, 2-H), 4,58 (2H, m, 6-H), 5,34 (1H, br, NH).
  • (b) (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,6-diamino-5-cyclopropyl-4-thiohexanoat:
  • Die Nitrogruppen der Zwischenstufe aus Schritt (a) wurden unter Verwendung einer Mischung aus Nickelchlorid/Natriumborhydrid in Methanol gemäss dem von Nagarajan und Ganem, J. Org. Chem., 51, 4856–4861 (1990) beschriebenen Verfahren reduziert. Ein Öl wurde nach Kieselgel-Festphasenextraktion gewonnen, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • (c) Synthese von (R,R/S)-t-8uty1-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyclopropyl-4-thiohexanoat:
  • Das Produkt aus dem obigen Reduktionsschritt (b) (47 mg, 0,13 mmol) wurde mit S-(1-Naphthylmethyl)thioacetimidat-hydrochlorid (72 mg) wie in Schritt (c) aus Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, um einen rohen weissen Schaum zu liefern.
    1H-NMR (D2O) δH: 0,05 und 0,34 (ea 2H, m, Cyclopropyl-H), 0,59 (1H, m, Cyclopropyl-H), 1,09 und 1,12 (ea 9H, s, CMe3), 1,92 (3H, s, Me), 2,05 (1H, m, 5-H), 2,70 (2H, m, 3-H), 3,25 (2H, m, 6-H), 3,89 (1H, m, 2-H);
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 402 (100%).
  • (d) Synthese von S-[(R,S)-2-(1-Iminoethylamino-2-cyclopropyl)ethyl]-L-cystein-dihydrochlorid oder S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-2-cyclopropyl)ethyl]-L-cystein-dihydrochlorid:
  • Das Entschützen von (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyclopropyl-4-thiohexanoat wurde unter Verwendung von 4 N HCl in Dioxan durchgeführt. Das Produkt, eine Mischung der Epimere an C-5, wurde als hygroskopischer glasartiger Feststoff nach einer mit Wasser eluierten C-18-Festphasenextraktion isoliert.
    1H-NMR (D2O) δH: 0,29 und 0,58 (ea 2H, m, Cyclopropyl-H), 0,82 (1H, m, Cyclopropyl-H), 2,14 (3H, s, Me), 2,34 (1H, m, 5-H), 3,12 (2H, m, 3-H), 3,48 (2H, m, 6-H), 3,98 (1H, m, 2-H);
    Elektrospray-Massenspektrum M+H 246 (100%).
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT:
  • 1. Hemmung von isoliertem menschlichem iNOS:
  • Die Hemmung von gereinigtem menschlichem iNOS kann unter Verwendung einer Zubereitung von menschlichem iNOS bestimmt werden, wie beschrieben im Kapitel "Expression of Human Nitric Oxide Synthase Isozymes" von Charles et al., Methods in Enzymology, 1996, Bd. 268, 449–460. Die Aktivität kann unter Verwendung quantitativer Absorptionsveränderungen von Hämoglobin überwacht werden, wie beschrieben von R. G. Knowles und J. Dawson, "A Microtiterplate Assay of Human NOS Isoforms", Methods in Molecular Biology, 1998, Bd. 100, 237–242, Nitric Oxide Protocols, Herausgeber M. A. Titheradge, Humana Press, Totowa, N.J.
  • Figure 00200001
  • 2. Hemmung von eNOS und iNOS in Ratten-Aortaringen:
  • Die Hemmung von eNOS und iNOS in situ in Ratten-Aortaringen wurde durch Messung der Zunahme der durch NO-Synthasehemmung verursachten Ringspannung bewertet. Für Untersuchungen des Basaltonus (was eNOS widerspiegelt) wurden Ringe der Brustaorta mit intaktem Endothel wie zuvor beschrieben hergestellt (Rees et al. (1989), Br. J. Pharmol. 96, 418–424) und kumulative Konzentrationskurven für die Inhibitoren in Gegenwart einer Grenzkonzentration von Phenylephrin (ED10 ≈ 10 nM) erhalten. Für Untersuchungen des induzierten glatten Muskeltonus (was iNOS widerspiegelt) wurden von Endothel befreite Ringe mit LPS (0,1 μg/ml aus S. Typhosa) in Gegenwart von Phenylephrin bei etwa ED90 für 6 Stunden wie zuvor beschrieben in Kontakt gebracht (Rees et al. (1990), Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541–547). Während dieser Zeit trat wegen der iNOS-Hemmung ein fortschreitender Tonusverlust auf. Kumulative Konzentrationskurven wurden dann für die Inhibitoren erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
  • Figure 00200002
  • 3. Hemmung von nNOS in Ratten-Kortexscheiben:
  • Die Wirkungen von Verbindungen auf nNOS in Ratten-Gehirnscheiben wurden bestimmt wie beschrieben in Furfine et al. (1994), J. Biol. Chem., 269, 26677–26683 und Lizasoain et al. (1995), J. Neurochem. 64, 636–642.
  • KCl (54 mM)-stimulierte NO-Synthese wurde durch Umwandlung von 14C-Arginin zu 14C-Citrullin über einen 2-stündigen Zeitraum bei 37°C in MeIlwain-geschnittenen (0,2 mm × 0,2 mm) zerebralen Kortexscheiben der Ratte im Anschluss an einen 1-stündigen Vorinkubationszeitraum in Abwesenheit von Verbindung oder hoher KCl-Konzentration gemessen.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindung des Beispiels 1 einen IC50-Wert von > 80 μM hat, was eine etwa > 300-fache Selektivität für iNOS gegenüber nNOS vermuten lässt.
  • 4. Verfahren zur Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von iNOS-Inhibitorverbindungen:
  • Tierversuch:
  • Ratten (3 Tiere pro Zeitpunkt) wurden intravenös (10 mg/kg) und oral (50 mg/kg) mit Testverbindung in einer wässrigen Lösung dosiert. Blutproben wurden in Zeitintervallen nach der Verabreichung entnommen und Plasma durch Zentrifugieren hergestellt. Die Proben wurden bei –20°C bis zur Analyse gelagert.
  • Analyse von Verbindungen im Plasma:
  • Plasma (50 μl) wurde von Protein befreit und die Verbindung mit einem quaternären Ammoniumreagens derivatisiert. Proben wurden dann auf ein HPLC-System injiziert und die Verbindungskonzentration unter Verwendung von massenspektrometrischer Detektion bestimmt.
  • Pharmakokinetische Analyse:
  • Die durch das obige Verfahren erhaltenen Plasmakonzentrationen wurden in ein Softwarepaket zur Pharmakokinetik (PKCAL v 1.2s) eingegeben und die Daten unter Verwendung eines Nicht-Kompartimentverfahrens angepasst. Die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen wurde durch Vergleich der Werte der Fläche unter der Kurve (AUC), berechnet mit der Software für das orale Profil, mit dem AUC-Wert für das intravenöse Profil bestimmt. Die Halbwertszeiten wurden durch Anpassen der Zeitpunkte der Endphase des intravenösen Profils erhalten.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindung aus Beispiel 1 eine orale Bioverfügbarkeit von > 90% und eine Halbwertszeit von 2 bis 4 Stunden hat.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00220001
    oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon; worin R1 aus C1-4-Alkyl, C3-4-Cycloalkyl, C1-4-Hydroxyalkyl und C1-4-Halogenalkyl ausgewählt ist.
  2. Verbindung der Formel (I), ausgewählt aus: S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein; S-[(S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein; S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein; S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein; S-[(S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein; S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-D-cystein; S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino)butyl]-L-cystein; S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-2-cyclopropyl)ethyl]-L-cystin; und S-[(R/S)-2-(1-Iminoethylamino-3-hydroxy)propyl]-L-cystein oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon.
  3. Verbindung der Formel (I), die S-[(R)-2-(1-Iminoethylamino)propyl]-L-cystein oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon ist.
  4. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  5. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile umfasst.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für den ein Inhibitor der Stickoxidsynthase indiziert ist.
  7. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin der klinische Zustand aus Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne ausgewählt ist.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon, welches umfasst: (i) Reaktion der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00230001
    oder eines optischen Isomers, eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon, worin R1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00230002
    oder eines Salzes davon, worin L eine Abgangsgruppe ist; gefolgt von den folgenden Schritten in beliebiger Reihenfolge: (ii) optionales Entfernen etwaiger Schutzgruppen; (iii) optionale Trennung eines optischen Isomers aus einer Mischung optischer Isomere; (iv) optionale Umwandlung des Produkts zu einem entsprechenden Salz, Solvat oder physiologisch funktionalen Derivat davon.
  9. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00230003
    oder ein optisches Isomer, ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon, worin R1 wie oben definiert ist.
  10. Geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, das aus den folgenden ausgewählt ist: (R,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat; (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat; (S,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat; (S,R)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoat; (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-ethyl-4-thiohexanoat; (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-butoxymethyl-4-thiohexanoat und (R,R/S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-6N-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-cyclopropyl-4-thiohexanoat und Salze und Solvate davon.
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ZA (1) ZA200006847B (de)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
US20030109522A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-12 Manning Pamela T. Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors
IL164826A0 (en) * 2002-05-16 2005-12-18 Pharmacia Corp Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions using a selective inos inhibitor
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
US20060247216A1 (en) * 2002-10-25 2006-11-02 Haj-Yehia Abdullah I Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
EP1578413A2 (de) * 2002-11-29 2005-09-28 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ace-hemmer mit antioxidativer und no-donor-wirkung
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316212D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050203082A1 (en) * 2003-08-13 2005-09-15 Hsu Chung Y. Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007000884A1 (ja) * 2005-06-29 2007-01-04 National University Corporation Kanazawa University 骨・関節疾患の予防・治療剤およびそのスクリーニング方法
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
WO2008147445A2 (en) * 2006-11-09 2008-12-04 University Of Maryland, Baltimore Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2285803A4 (de) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Hemmer des 5-lipoxygenase aktivierenden proteins
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (de) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna-schnittstellen-vermittelte unterdrückung der signal transducer and activator of transcription 6 (stat6) genexpression mit short interfering nucleic acid (sina)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2421835A1 (de) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolylcarbonsäureamide als crac-kanal-inhibitoren
EP2421834A1 (de) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazol- und triazolcarbonsäureamide als inhibitoren des crac-kanals
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP3020393B1 (de) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulierungen und verfahren zur steuerung der mdi-partikelgrössenfreisetzung
TWI375671B (en) * 2010-03-01 2012-11-01 Univ China Medical Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (de) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazolverbindungen, gegen allergie-, entzündungs- und immunerkrankungen
EP2630126B1 (de) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazolverbindungen gegen allergie-, immun- und entzündungserkrankungen
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3347097B1 (de) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituierte aminopyrimidin-derivate als modulatoren der kinasen jak, flt3 und aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2049582A (en) 1931-11-04 1936-08-04 Rohm & Haas Amidines
US4085217A (en) 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4085218A (en) 1975-10-30 1978-04-18 Sandoz Ltd. Elevating mood in geriatric patients
US4512979A (en) 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4594341A (en) 1982-04-06 1986-06-10 Merck & Co., Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives
FI832053L (fi) 1982-06-10 1983-12-11 Syntex Inc Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande
DE3514450A1 (de) 1985-04-22 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate
US5028627A (en) 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
AU636713B2 (en) 1990-02-26 1993-05-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
DE4310202A1 (de) 1992-03-30 1993-10-07 Ciba Geigy µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
US5281627A (en) 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
US5585402A (en) 1992-12-23 1996-12-17 Glaxo Wellcome Inc. Nitric oxide synthase inhibitors
US5364881A (en) 1993-11-15 1994-11-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof
DE69529101T2 (de) 1994-06-15 2003-11-13 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
FR2727111B1 (fr) 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
MY117948A (en) * 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.

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