ES2256223T3 - Amidinocompuestos utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa. - Google Patents

Amidinocompuestos utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa.

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ES2256223T3
ES2256223T3 ES01920718T ES01920718T ES2256223T3 ES 2256223 T3 ES2256223 T3 ES 2256223T3 ES 01920718 T ES01920718 T ES 01920718T ES 01920718 T ES01920718 T ES 01920718T ES 2256223 T3 ES2256223 T3 ES 2256223T3
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Alok K. Awasthi
Arija A. Bergmanis
Richard C. Durley
Kam F. Fok
Scott S. Ganser
Timothy J. Hagen
Ann E. Hallinan
Donald W. Hansen
Brian S. Hickory
Pamela T. Manning
Michael Mao
Alan E. Moormann
Barnett S. Pitzele
Michelle A. Promo
Richard R. Schartman
Jeffrey A. Scholten
Jeffrey S. Snyder
Mihaly V. Toth
Mahima Trivedi
Sofya Tsymablov
Foe Siong Tjoeng
W. Gary Phillips
Richard Vonder Embse
Gopichand Yalamanchili
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Abstract

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto una estructura correspondiente a la Fórmula 1: en la que: X se selecciona del grupo que consiste en -S-, -S(O)- y -S(O)2-; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcoxi(C1)-alquilo(C1); R8 es -OR14 y R3 es -H; R4 es H; R1, R5, R6 y R7 son -H; R9 y R10 son -H; R11 es -H y R12 es -H; R13 es alquilo C1; y R14 es -H.

Description

Amidinocompuestos útiles como inhibidores de óxido nítrico sintasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a amidinocompuestos y a su uso, en particular su uso como inhibidores de óxido nítrico sintasa.
Técnica relacionada
Se sabe desde los primeros 1980 que la relajación vascular provocada por acetilcolina depende del endotelio vascular. El factor relajante derivado del endotelio (EDRF), que se sabe ahora que es el óxido nítrico (NO), se genera en el endotelio vascular mediante la óxido nítrico sintasa (NOS). La actividad de NO como un vasodilatador se conoce desde hace más de 100 años. Además, el NO es la especie activa que deriva del nitrito de amilo, el trinitrato de glicerilo y otros nitrovasodilatadores. La identificación del EDRF como NO ha coincidido con el descubrimiento de una ruta bioquímica mediante la cual el NO se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina mediante la enzima NO sintasa.
El óxido nítrico es un estimulante endógeno de la guanilato ciclasa soluble. Además de la relajación dependiente del endotelio, el NO está implicado en un número de acciones biológicas incluyendo citotoxicidad de células fagocíticas y comunicación de célula con célula en el sistema nervioso central.
Existen al menos tres tipos de NO sintasa, según sigue:
(i)
una enzima constitutiva dependiente de Ca^{++}/calmodulina, situada en el endotelio, que libera NO en respuesta a un receptor o estimulación física.
(ii)
una enzima constitutiva dependiente de Ca^{++}/calmodulina, situada en el cerebro, que libera NO en respuesta a un receptor o estimulación física.
(iii)
una enzima independiente de Ca^{++} que se induce después de la activación de músculo liso vascular, macrófagos, células endoteliales y un número de otras células mediante endotoxina y citoquinas. Una vez expresada, esta óxido nítrico sintasa inducible (posteriormente aquí "iNOS") genera NO continuamente durante períodos prolongados.
El NO liberado por cada una de las dos enzimas constitutivas constituye un mecanismo de transducción subyacente a varias respuestas fisiológicas. El NO producido por la enzima inducible es una molécula citotóxica para células tumorales y microorganismos invasores. También parece que los efectos adversos de la producción de NO en exceso, en particular la vasodilatación patológica y el daño tisular, pueden resultar en gran parte del NO sintetizado por iNOS.
Existe una evidencia creciente de que el NO puede estar implicado en la degeneración del cartílago que tiene lugar como resultado de ciertos estados tales como artritis y también se sabe que la síntesis de NO se incrementa en la artritis reumatoide y en la osteoartritis.
Algunos de los inhibidores de NO sintasa propuestos para uso terapéutico son no selectivos; inhiben las NO sintasas tanto constitutivas como inducible. El uso de tal inhibidor de NO sintasa no selectivo requiere tener mucho cuidado para evitar las consecuencias potencialmente graves de la sobreinhibición de la NO sintasa constitutiva, incluyendo hipertensión y posible trombosis y daño tisular. En particular, en el caso del uso terapéutico de L-NMMA para el tratamiento de choque tóxico se ha recomendado que el paciente deba someterse a control de presión sanguínea continuo a lo largo del tratamiento. Así, aunque los inhibidores de NO sintasa no selectivos tienen utilidad terapéutica con tal de que se tomen precauciones apropiadas, los inhibidores de NO sintasa que son selectivos en el sentido de que inhiben la NO sintasa inducible hasta una extensión considerablemente mayor que las isoformas constitutivas de NO sintasa serían de un beneficio terapéutico aún mayor y más fáciles de usar (S. Moncada y E. Higgs, FASEB J., 9, 1319-1330, 1995).
Las siguientes publicaciones individuales describen compuestos que inhiben la síntesis de óxido nítrico y preferiblemente inhiben la isoforma inducible de óxido nítrico sintasa.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 96/35677.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 96/33175.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 96/15120.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/11014.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/11231.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 99/46240.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/24382.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 94/12165.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 94/14780.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 93/13055.
Solicitud de Patente PCT Nº WO 99/62875.
Patente Europea Nº EP0446699A 1
Patente de EE.UU. Nº 5.132.453.
Patente de EE.UU. Nº 5.684.008.
Patente de EE.UU. Nº 5.830.917.
Patente de EE.UU. Nº 5.854.251.
Patente de EE.UU. Nº 5.863.931.
Patente de EE.UU. Nº 5.919.787.
Patente de EE.UU. Nº 5.945.408.
Patente de EE.UU. Nº 5.981.511.
La Solicitud de Patente PCT Nº WO 95/25717 describe ciertos aminoderivados que son útiles para inhibir óxido nítrico sintasa inducible.
La Solicitud de Patente PCT Nº WO 99/62875 describe amidinocompuestos adicionales que son útiles para inhibir óxido nítrico sintasa inducible.
R.J. Young y otros (Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 10, Nº 6, Marzo de 2000, páginas 597-600) describe la síntesis y la evaluación in vitro de los derivados acetamidínicos de análogos de lisina y homolisina heterosubstituidos, que tienen inhibidores potentes identificados de enzimas óxido nítrico sintasa humanas, incluyendo ejemplos con selectividad notable para la isoforma inducible.
Sumario de la invención
Se han encontrado ahora compuestos que tienen la ventaja de ser muy eficaces como inhibidores de iNOS en el ensayo del explante de cartílago humano, un modelo para la osteoartritis. Al mismo tiempo, los compuestos de la presente invención son sorprendentemente incapaces de penetrar en ciertos órganos no elegidos en sistemas de prueba, especialmente en comparación con los compuestos de WO 95/25717. Esta diferenciación sorprendente en el acceso esperado entre el órgano diana (cartílago) y los otros órganos es una ventaja inesperada de los compuestos de la presente invención.
En un aspecto amplio, la presente invención se dirige a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usar dichos compuestos y composiciones para inhibir o modular la síntesis de óxido nítrico en un sujeto que necesite tal inhibición o modulación, administrando un compuesto que inhibe o modula preferentemente la isoforma inducible de óxido nítrico sintasa sobre las isoformas constitutivas de óxido nítrico sintasa. También es un objetivo de la presente invención disminuir los niveles de óxido nítrico en un sujeto que necesite tal disminución. Los presentes compuestos poseen actividad inhibidora de óxido nítrico sintasa útil, y se espera que sean útiles en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado en el que la síntesis o sobresíntesis de formas de óxido nítrico forma una parte contribuidora.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto o una sal del mismo, teniendo el compuesto una estructura correspondiente a la Fórmula 1:
1
en la que:
X se selecciona del grupo que consiste en -S-, -S(O)- y -S(O)_{2}-;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi(C_{1})-alquilo(C_{1});
R^{8} es -OR^{14} y R^{3} es -H;
R^{4} es H;
R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son -H;
R^{9} y R^{10} son -H;
R^{11} es -H y R^{12} es -H;
R^{13} es alquilo C_{1}; y
R^{14} es -H.
Otra modalidad proporciona un método (no reivindicado como tal) para el tratamiento o la prevención de un trastorno relacionado con la inflamación, donde el método comprender tratar a un sujeto que necesite del mismo con una cantidad para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la inflamación de un compuesto de la presente invención.
En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula 1, en donde el método comprende tratar un compuesto diamínico que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 22:
2
o una sal del mismo, con un acetimidato de alquilo que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 23:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que R^{31} es alquilo C_{1}-C_{6}. Si se desea, el tratamiento puede realizarse en presencia de un ácido o una base, preferiblemente en presencia de una base.
En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto diamínico que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 22:
4
o una sal del mismo, en donde R^{30} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -C(O)-R^{17}, -C(O)-O-R^{18} y -C(O)-S-R^{19}, y los otros substituyentes son como se definen anteriormente, en donde el método comprende tratar un compuesto diamínico protegido que tiene la estructura correspondiente a la Fórmula 24:
\vskip1.000000\baselineskip
5
o una sal del mismo, en donde R^{33} se selecciona del grupo que consiste en -H y un grupo amino protegido; y R^{32} es un grupo amino protegido; y R^{14} se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo C_{1}-C_{6}; en donde cuando R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{14} está opcionalmente substituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilheterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el tratamiento se realiza con un reactivo desprotector, produciendo de ese modo el compuesto diamínico.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Fórmula 1 serán útiles para tratar, entre otras cosas, la inflamación en un sujeto o para tratar otros trastornos mediados por óxido nítrico sintasa, tales como, como un analgésico en el tratamiento del dolor y las jaquecas o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención serán útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero no limitada a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, artritis reumática aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis psoriásica y artritis pirogénica. Estados en los que los compuestos de la presente invención proporcionarán una ventaja para inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen estados artríticos.
Los compuestos de la invención serán útiles adicionalmente en el tratamiento del asma, la bronquitis, los calambres menstruales (por ejemplo, dismenorrea), el parto prematuro, la tendinitis, la bursitis, estados relacionados con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, quemadura solar, dermatitis, pancreatitis, hepatitis y de inflamación postoperatoria incluyendo de cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas y cirugía refractaria. Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar estados gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención serían útiles para la prevención y el tratamiento del cáncer, tal como cáncer colorrectal y cáncer de mama, pulmón, próstata, vejiga urinaria, cérvix y piel. Los compuestos de la invención serían útiles para tratar inflamación y daño tisular en enfermedades tales como enfermedades vasculares, jaquecas migrañosas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de las uniones neuromusculares incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que se produce después de lesión, isquemia de miocardio y similares. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveitis, fotofobia ocular y de la inflamación y el dolor asociados con una lesión aguda en el tejido ocular. De particular interés entre los usos de los compuestos de la presente invención es el tratamiento del glaucoma, especialmente cuando los síntomas del glaucoma están provocados por la producción de óxido nítrico, tal como en el daño nervioso mediado por óxido nítrico. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones virales y fibrosis quística. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, y daño al sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y trauma. Los compuestos de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos dañinos. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, el síndrome de dificultad respiratoria, el síndrome del choque endotóxico y la aterosclerosis. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo, pero no limitado a, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor resultante del cáncer. Los compuestos serían útiles para la prevención de demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también pueden usarse en coterapias, parcialmente o completamente, en lugar de otras terapias antiinflamatorias convencionales, tales como junto con esteroides, NSAIDs, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de LTA_{4} hidrolasa.
Otros estados en los que los compuestos de la presente invención proporcionarán una ventaja al inhibir la producción de NO incluyen isquemia cardiovascular, diabetes (tipo I o tipo II), fallo cardíaco congestivo, miocarditis, aterosclerosis, migraña, glaucoma, aneurisma aórtico, esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome del intestino irritable, fibrosis quística, enfisema, asma, bronquiectasis, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (tanto isquemia focal como apoplejía trombótica como isquemia global (por ejemplo, secundaria a un ataque cardíaco)), esclerosis múltiple y otros trastornos del sistema nervioso central mediados por NO, por ejemplo enfermedad de Parkinson. Trastornos neurodegenerativos adicionales en los que puede ser útil la inhibición de NO incluyen degeneración nerviosa o necrosis nerviosa en trastornos tales como hipoxia, hipoglucemia, epilepsia y en casos de trauma en el sistema nervioso central (SNC) (tal como lesión de la médula espinal y la cabeza), convulsiones y toxicidad por oxígeno hiperbárico, demencia, por ejemplo demencia presenil y demencia relacionada con el SIDA, caquexia, corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Korsakoff, imbecilidad relacionada con un trastorno de los vasos cerebrales, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, depresión u otros síntomas asociados con el síndrome premenstrual (PMS), ansiedad y choque séptico.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo somatogénico (bien nociceptivo o bien neuropático), tanto agudo como crónico. Un inhibidor del óxido nítrico podría usarse en cualquier situación, incluyendo dolor neuropático, en la que se administraría tradicionalmente un NSAID o analgésico opioide común.
Otros trastornos o estados más que se tratarán ventajosamente mediante los compuestos de la presente invención incluyen el tratamiento o la prevención de la tolerancia a opiáceos en pacientes que necesitan analgésicos opiáceos a largo plazo, y tolerancia a benzodiazepinas en pacientes que toman benzodiazepinas, y otro comportamiento adictivo, por ejemplo adición a la nicotina, alcoholismo, y trastornos de la alimentación. Los compuestos y los métodos de la presente invención también serán útiles para el tratamiento o la prevención de síntomas de abstinencia de drogas, por ejemplo el tratamiento o la prevención de síntomas de abstinencia de adición a opiáceos, alcohol o tabaco. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para prevenir el daño tisular cuando se combinan terapéuticamente con agentes antibacterianos o antivirales.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles para inhibir la producción de NO a partir de L-arginina, incluyendo hipotensión sistémica asociada con choque séptico y/o hemorrágico tóxico inducido por una amplia variedad de agentes, terapia con citoquinas tales como TNF, IL-1 e IL-2; y como un adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en terapia de trasplantes.
La presente invención se dirige además al uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento y la prevención de neoplasias. Las neoplasias que serán tratables o prevenibles mediante los compuestos y los métodos de la presente invención incluyen cáncer cerebral, cáncer óseo, una leucemia, un linfoma, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial), tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales en todo el cuerpo.Preferiblemente, la neoplasia se selecciona de cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y células basales. Los presentes compuestos y métodos también pueden usarse para tratar la fibrosis que se produce con terapia de radiación. Los presentes compuestos y métodos pueden usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, los presentes compuestos y métodos pueden usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
El tratamiento conjunto de un compuesto de la presente invención con otro agente antioneoplástico producirá un efecto sinérgico o alternativamente reducirá los efectos secundarios tóxicos asociados con la quimioterapia reduciendo la dosis terapéutica del agente causante del efecto secundario necesaria para la eficacia terapéutica o reduciendo directamente síntomas de efectos secundarios tóxicos provocados por el agente causante del efecto secundario. Un compuesto de la presente invención será útil además como un adyuvante para la terapia de radiación para reducir efectos secundarios o mejorar la eficacia. En la presente invención, otro agente que puede combinarse terapéuticamente con un compuesto de la presente invención incluye cualquier agente terapéutico que sea capaz de inhibir la enzima ciclooxigenasa-II ("COX-2"). Preferiblemente, tales agentes inhibidores de COX-2 inhiben la COX-2 selectivamente con relación a la enzima ciclooxigenasa-1 ("COX-1"). Tal inhibidor de COX-2 se conoce como un "inhibidor selectivo de COX-2". Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención puede combinarse terapéuticamente con un inhibidor selectivo para COX-2 en donde el inhibidor selectivo para COX-2 inhibe selectivamente COX-2 con una relación de al menos 10:1 con respecto a la inhibición de COX-1, más preferiblemente al menos 30:1 y aún más preferiblemente al menos 50:1 en una prueba in vitro. Inhibidores selectivos para COX-2 útiles en combinación terapéutica con los compuestos de la presente invención incluyen celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ABT-963 (2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil-3(2H)-piridazinona; descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 00/24719) o meloxicam. Un compuesto de la presente invención también puede usarse ventajosamente en combinación terapéutica con un profármaco de un inhibidor selectivo para COX-2, por ejemplo parecoxib.
Otro agente quimioterapéutico que será útil en combinación con un compuesto de la presente invención puede seleccionarse, por ejemplo, de la siguiente lista no exhaustiva y no limitativa:
alfa-difluorometilornitina (DFMO), 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, fosfato-estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidia, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264518 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de tirosina proteína quinasa, UFT de Taiho, uricitina, 254-S de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucil, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino, trimelamol, 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, brioestatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirhodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, zorubicina Y-25024 de Yoshitomi, alfa-caroteno, alfa-difluorometilarginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplastón A10, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurona, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, hidrocloruro de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemex, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolán NMF-SN, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, (US) MAP de NCI, maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-acetiladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, octreótido, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasanexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, Stypoldione, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ukraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanólidos, YM-534 de Yamanouchi, uroguanilina, combretastatina, dolastatina, idarubicina, epirubicina, estramustina, ciclofosfamida, 9-amino-2-(S)-camptotecina, topotecano, irinotecano (Camptosar), exemestano, decapeptilo (triptorelina) o un ácido graso omega-3.
Ejemplos de agentes radioprotectores que pueden usarse en una terapia de combinación con los compuestos de esta invención incluyen AD-5, adchnona, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, deshidroalaninas N-acetiladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, ketoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
Los compuestos de la presente invención también serán útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos o estados relacionados con la angiogénesis, por ejemplo crecimiento de tumores, metástasis, degeneración macular y aterosclerosis.
En una modalidad adicional, la presente invención también proporciona combinaciones terapéuticas para el tratamiento o la prevención de trastornos o estados oftálmicos tales como glaucoma. Por ejemplo, los presentes compuestos de la invención se usarán ventajosamente en combinación terapéutica con un fármaco que reduce la presión intraocular de pacientes afectados de glaucoma. Tales fármacos reductores de la presión intraocular incluyen, sin limitación, latanoprost, travoprost, bimatoprost o unoprostol. La combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco reductor de la presión intraocular será útil debido a que se cree que cada uno alcanza sus efectos afectando a un mecanismo diferente.
En otra combinación de la presente invención, los presentes compuestos de la invención pueden usarse en combinación terapéutica con un fármaco antihiperlipidémico o reductor del colesterol tal como una benzotiepina o un fármaco antihiperlipidémico de benzotiazepina. Ejemplos de fármacos antihiperlipidémicos de benzotiepina útiles en la combinación terapéutica de la presente invención pueden encontrarse en la Patente de EE.UU. Nº 5.994.391, incorporada aquí mediante referencia. Algunos fármacos antihiperlipidémicos de benzotiazepina se describen en WO 93/16055. Alternativamente, el fármaco antihiperlipidémico o reductor del colesterol en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser un inhibidor de HMG Co-A reductasa. Ejemplos de inhibidores de HMG Co-A reductasa útiles en la combinación terapéutica presente incluyen, individualmente, benfluorex, fluvastatina, lovastatina, provastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, ZD-9720 (descrito en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 97/06802), ZD-4522 (CAS Nº 147098-20-2 para la sal cálcica; CAS Nº 147098-18-8 para la sal sódica; descritos en la Patente Europea Nº EP 521471), BMS 180431 (CAS Nº 129829-03-4) o NK-104 (CAS Nº 141750-63-2). La combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención más un fármaco antihiperlipidémico o reductor del colesterol será útil, por ejemplo, para reducir el riesgo de formación de lesiones ateroscleróticas en los vasos sanguíneos, por ejemplo, las lesiones ateroscleróticas a menudo se inician en sitios inflamados de los vasos sanguíneos. Se establece que el fármaco antihipiperlipidémico reductor del colesterol reduce el riesgo de formación de lesiones ateroscleróticas disminuyendo niveles de lípidos en sangre. Sin limitar la invención a un solo mecanismo de acción, se cree que un modo en el que los compuestos de la presente invención trabajarán conjuntamente para proporcionar control mejorado de lesiones ateroscleróticas es, por ejemplo, reducir la inflamación de los vasos sanguíneos conjuntamente con disminuir los niveles de lípidos en sangre.
En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden usarse en combinación con otros compuestos o terapias para el tratamiento de estados o trastornos del sistema nervioso central tales como la migraña. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden usarse en combinación terapéutica con cafeína, un agonista de 5-HT-1B/1D (por ejemplo, un triptano tal como sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, rizatriptano, almotriptano o fovatriptano), un antagonista de dopamina D4 (por ejemplo, sonepiprazol), aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno sódico, isomethepteno, dicloralfenazona, butalbital, un alcanoide del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, bromocriptina, ergonovina o metilergonovina), un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina o nortriptilina), un antagonista serotonérgico (por ejemplo metisergida o ciproheptadina), un antagonista beta-andrenérgico (por ejemplo, propanol, timolol, atenolol, nadolol o metprolol) o un inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, fenetzina o isocarboxazida).
Una modalidad adicional proporciona una combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención con un compuesto opioide. Compuestos opioides útiles en esta combinación incluyen, sin limitación, morfina, metadona, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, codeína, dihidrocodeína, dihidrohidroxicodeína, pentazocina, hidrocodona, oxicodona, nalmefeno, etorfina, levorfanol, fentanilo, sufentanilo, DAMGO, butorfanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, CTOP, diprenorfina, beta-funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, naloxona-benzoilhidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50.488, U69.593, espiradolina, nor-binaltorfimina, naltrindol, DPDPE, [D-la^{2}, glu^{4}]deltorfina, DSLET, met-encefalina, leu-encefalina, beta-endorfina, dinorfina A, dinorfina B y alfa-neoendorfina. Una ventaja para la combinación de la presente invención con un compuesto opioide es que los compuestos de la presente invención permitirán una reducción en la dosis del compuesto opioide, reduciendo de ese modo el riesgo o la gravedad de los efectos secundarios de los opioides, tales como adición a opioides.
El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo acíclico, lineal o ramificado, que contiene preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que contiene más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo" también abarca radicales alquilo cíclicos que contienen de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono. Dichos radicales alquilo pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como los definidos posteriormente. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado, lineal o ramificado, en tanto que contiene al menos un doble enlace. Tales radicales contienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Dichos radicales alquenilo pueden estar substituidos opcionalmente con grupos como los definidos posteriormente. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropilenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, 3-hidroxihexen-1-ilo, hepten-1-ilo y octen-1-ilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado acíclico insaturado, lineal o ramificado, en tanto que contiene uno o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Dichos radicales alquinilo pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como los definidos posteriormente. Ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo y similares.
El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono, tales como un radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi ligados al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- y terc-butoxi-alquilos. Los radicales "alcoxi" pueden estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, fluorometoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi y fluoropropoxi.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, ligado a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquil(inferior)-tio" es metiltio (CH_{3}-S-).
El término "alquiltioalquilo" abarca radicales alquiltio, ligados a un grupo alquilo. Ejemplo de tales radicales incluyen metiltiometilo.
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclilo" significa un carbociclo mono- o multi-anular saturado o insaturado en el que uno o más átomos de carbono se reemplaza por N, S, P u O. Esto incluye, por ejemplo, las siguientes estructuras:
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en las que Z, Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} es C, S, P, O o N, con la condición de que uno de Z, Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} sea distinto de carbono, pero no sea O o S cuando esté ligado a otro átomo de Z por un doble enlace o cuando esté ligado a otro átomo de O o S. Por otra parte, se entiende que los substituyentes opcionales están ligados a Z, Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} solo cuando uno es C. El término "heterociclilo" también incluye estructuras anulares completamente saturadas tales como piperazinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, oxiranilo, aziridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo y otros. El término "heterociclilo" también incluye estructuras anulares parcialmente insaturadas tales como dihidrofuranilo, pirazolinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, cromanilo, dihidrotiofenilo y otras.
El término "heteroarilo" significa un heterociclo completamente insaturado.
En "heterociclo" o "heteroarilo", el punto de unión a la molécula de interés puede estar en el heteroátomo o en cualquier parte dentro del anillo.
El término "cicloalquilo" significa un carbociclo mono- o multi-anular en el que cada anillo contiene de tres a aproximadamente siete átomos de carbono, preferiblemente de tres a aproximadamente cinco átomos de carbono. Ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquenilo y ciclooctilo. El término "cicloalquilo" abarca adicionalmente sistemas tipo "espiro" en los que el anillo de cicloalquilo tiene un átomo de anillo de carbono en común con el anillo heterocíclico de siete miembros de la benzotiepina.
El término "oxo" significa un oxígeno unido con doble enlace.
El término "alcoxi" significa un radical que comprende un radical alquilo que está unido a un átomo de oxígeno, tal como un radical metoxi. Radicales alcoxi más preferiblemente son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alcoxi aún más preferidos tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi.
El término "arilo" significa un carbociclo mono- o multi-anular completamente insaturado, incluyendo, pero no limitada a, fenilo, naftilo o antracenilo substituido o no substituido.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar un estado o trastorno terapéutico descrito en la presente invención, por ejemplo aterosclerosis, dolor, inflamación, migraña, neoplasia, estado o trastorno relacionado con la angiogénesis, u otros. Tal administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera substancialmente simultánea, tal como en una cápsula simple que tiene una relación fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada ingrediente activo. Además, tal administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos al tratar los estados o trastornos descritos aquí.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad combinada de ingredientes activos en la terapia de combinación. Esta cantidad combinada alcanzará el objetivo de reducir o eliminar el estado hiperlipidémico.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto o una sal del mismo, teniendo el compuesto una estructura correspondiente a la Fórmula 1:
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En la estructura de Fórmula 1, X se selecciona del grupo que consiste en -S-, -S(O)- y -S(O)_{2}-, preferiblemente, X es -S-. R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi(C_{1})-alquilo(C_{1}). Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}.
Por ejemplo, R^{2} puede ser metilo. En otro ejemplo más, R^{2} puede ser metoximetilo.
En una modalidad adicional, R^{13} es metilo.
La presente invención también proporciona sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula 1. Por ejemplo, tal sal farmacéuticamente aceptable puede ser una en la que el compuesto de la presente invención esté en una forma catiónica con al menos un ion conjugado aniónico. Ejemplos de iones conjugados aniónicos útiles en las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen un haluro, un carboxilato, un sulfonato, un sulfato, un fosfato, un fosfonato, un anión unido a resina o un nitrato. Cuando el ion conjugado aniónico es un haluro, puede ser, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Preferiblemente, el ion conjugado haluro es cloruro. Cuando el ion conjugado aniónico es un carboxilato (es decir, la forma aniónica de un compuesto que contiene un grupo funcional ácido carboxílico), el ion conjugado carboxilato puede variar ampliamente. El ion conjugado carboxilato puede ser, por ejemplo, formiato, acetato, propionato, trifluoroacetato, succinato, salicilato, DL-aspartato, D-aspartato, L-aspartato, DL-glutamato, D-glutamato, L-glutamato, glicerato, succinato, estearato, DL-tartrato, D-tartrato, L-tartrato, (\pm)-mandelato, (R)-(-)-mandelato, (S)-(+)-mandelato, citrato, mucato, maleato, malonato, benzoato, DL-malato, D-malato, L-malato, hemi-malato, 1-adamantanoacetato, 1-adamantanocarboxilato, flavianato, sulfonoacetato, (\pm)-lactato, L-(+)-lactato, D-(-)-lactato, pamoato, D-alfa-galacturonato, glicerato, DL-ascorbato, D-ascorbato, L-ascorbato, DL-cistato, D-cistato, L-cistato, DL-homocistato, D-homocistato, L-homocistato, DL-cisteato, D-cisteato, L-cisteato, (4S)-hidroxi-L-prolina, ciclopropano-1,1-dicarboxilato, 2,2-dimetilmalonato, escuarato, anión tirosina, anión prolina, fumarato, 1-hidroxi-2-naftoato, fosfonoacetato, carbonato, bicarbonato, 3-fosfonopropionato, DL-piroglutamato, D-piroglutamato o L-piroglutamato. Alternativamente, el ion conjugado aniónico puede ser un sulfonato. Por ejemplo, el ion conjugado sulfonato puede ser metanosulfonato, toluenosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometilsulfonato, etanosulfonato, (\pm)-canforsulfonato, naftalenosulfonato, 1R-(-)-canforsulfonato, 1S-(+)-canforsulfonato, 2-mesitilenosulfonato, 1,5-naftalenodisulfonato, 1,2-etanodisulfonato, 1,3-propanodisulfonato, 3-(N-morfolino)propanosulfonato, bifenilsulfonato, isetionato o 1-hidroxi-2-naftalenosulfonato. En otra modalidad, el ion conjugado aniónico puede ser un sulfato. Ejemplos de sulfatos útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, sulfato, sulfato monopotásico, sulfato monosódico e hidrogenosulfato. El ion conjugado aniónico puede ser un sulfamato. Cuando el ion conjugado aniónico es un fosfato, puede ser, por ejemplo, fosfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato potásico, fosfato dipotásico, fosfato potásico, hidrogenofosfato sódico, fosfato disódico, fosfato sódico, dihidrogenofosfato cálcico, fosfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico, fosfato cálcico tribásico o hexafluorofosfato. El ion conjugado aniónico puede ser un fosfonato. Por ejemplo, el ion conjugado fosfonato puede ser vinilfosfonato, 2-carboxietilfosfonato o fenilfosfonato. Alternativamente, el ion conjugado aniónico puede ser nitrato. La sal también puede resultar de la adición del compuesto con un óxido tal como óxido de zinc.
El ion conjugado aniónico, si se desea, puede unirse a una resina polímera. En otras palabras, el ion conjugado aniónico puede ser un anión unido a resina. Por ejemplo, el anión unido a resina puede ser una resina de poliacrilato en donde la resina contiene grupos carboxilato aniónicos. Un ejemplo de una resina de poliacrilato útil en las sales de la presente invención es Bio-Rex 70 (producida por Bio-Rad). En un ejemplo alternativo, el anión unido a resina puede ser una resina de copolímero de poli(estireno-divinilbenceno) sulfonado. Ejemplos no limitativos de resinas de copolímero de poli(estireno-divinilbenceno) sulfonado útiles como iones conjugados aniónicos en la presente invención incluyen Amberlite IPR-69 (Rohm & Haas) o Dowex 50WX4-400 (Dow). La resina de poliacrilato o la resina de poli(estireno-divinilbenceno) sulfonado, si se desea, puede reticularse con un agente de reticulación tal como divinilbenceno.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula 1 puede ser una en la que el compuesto de la presente invención está en una forma aniónica con al menos un ion conjugado catiónico. El ion conjugado catiónico puede ser, por ejemplo, un catión amonio, un catión de metal alcalino, un catión de metal alcalinotérreo, un catión de metal de transición o un catión unido a resina. Cuando el ion conjugado catiónico es un catión amonio, puede estar substituido o no estar substituido. Por ejemplo, el catión amonio puede ser un catión alquilamonio o un catión di-, tri- o tetra-alquilamonio. Alternativamente, el catión amonio puede ser un catión arilamonio o di-, tri- o tetra-arilamonio. El catión amonio puede contener grupos tanto alquilo como arilo. El catión amonio puede ser aromático, por ejemplo un catión piridinio. Otros grupos funcionales también pueden estar presentes en el catión amonio. El catión amonio puede ser, por ejemplo, cationes amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, tetrametilamonio, etanolamonio, diciclohexilamonio, guanidinio o etilendiamonio. Alternativamente, el ion conjugado catiónico puede ser un catión de metal alcalino tal como el catión litio, el catión sodio, el catión potasio o el catión cesio. En otra alternativa, el ion conjugado catiónico puede ser un catión de metal alcalinotérreo tal como el catión berilio, el catión magnesio o el catión calcio. El catión, si se prefiere, puede ser un catión de metal de transición tal como el catión zinc.
El ion conjugado catiónico, si se desea, puede estar unido a una resina polímera. En otras palabras, el catión conjugado aniónico puede ser un catión unido a resina. Por ejemplo, el catión unido a resina puede ser una resina de poli(estireno-divinilbenceno) catiónicamente funcionalizada. Un ejemplo de una resina de poli(estireno-divinilbenceno) catiónicamente funcionalizada útil en la presente invención es Bio-Rex-5 (Bio-Rad), una resina funcionalizada con amonio. En otra alternativa, el catión unido a resina puede ser una resina poliacrílica funcionalizada catiónicamente tal como una resina poliacrílica aminada. Un ejemplo de una resina poliacrílica aminada útil como el ion conjugado catiónico de la presente invención es AG-4-XR (Bio-Rad).
El compuesto de Fórmula 1 puede estar presente en una forma zwitteriónica. En otras palabras, el compuesto puede contener sitios tanto catiónicos como aniónicos dentro de la molécula. Tal forma zwitteriónica puede existir sin un ion conjugado separado o puede existir tanto con un ion conjugado catiónico como un ion conjugado aniónico. Otra modalidad proporciona un método (no reivindicado como tal) para el tratamiento o la prevención de un trastorno relacionado con la inflamación, en donde el método comprende tratar a un sujeto que necesite de la misma con una cantidad para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la inflamación de un compuesto o una sal de la presente invención.
La presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula 1 o una sal del mismo:
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en donde: X se selecciona del grupo que consiste en -S-, -S(O)- y -S(O)_{2}-; R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1})-alquilo(C_{1}). El presente método para preparar el compuesto 1 comprende tratar un compuesto diamínico que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 22:
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(o una sal del mismo) con un acetimidato de alquilo que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 23:
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(o una sal del mismo) en donde R^{31} es alquilo C_{1}-C_{6}. R^{11} es -H. R^{13} es metilo. Además, cuando R^{11} es -H, preferiblemente R^{31} es alquilo C_{1}-C_{3} y más preferiblemente etilo. En una modalidad preferida, el tratamiento del compuesto diamínico con el acetimidato de alquilo se realiza en presencia de una base. Por ejemplo, la base puede ser una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, una amina, una hidroxilamina, un hidruro metálico, un complejo de amida metálica o una resina básica. Cuando la base es una resina básica, puede ser, por ejemplo, una resina de diazabiciclo [4.4.0]dec-2-eno unida a polímero. Por ejemplo, la resina básica puede tener una cadena principal de copolímero de poli(estireno-divinilbenceno) con diazabiciclo[4.4.0]dec-2-eno unido al copolímero. Cuando la base es una amina, puede ser esencialmente cualquier amina substituida o no substituida. Por ejemplo, la amina puede ser 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno; 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Cuando la base es un hidróxido de metal alcalino, puede ser, por ejemplo, hidróxido potásico o hidróxido sódico. Cuando la base es un hidruro metálico, puede ser, por ejemplo, hidruro sódico, hidruro potásico o hidruro cálcico.
Un método para la preparación de un compuesto diamínico que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 22 (o una sal del mismo) comprende tratar un compuesto diamínico protegido que tiene la estructura correspondiente a la Fórmula 24:
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(o una sal del mismo) donde R^{33} se selecciona del grupo que consiste en -NH_{2} y un grupo amino protegido; y R^{32} es un grupo amino protegido; y R^{14} se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo C_{1}-C_{6}; en donde cuando R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{14} está opcionalmente substituido por uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde el tratamiento se realiza con un reactivo desprotector, produciendo de ese modo el compuesto diamínico. Grupos amino protegidos útiles en la presente invención varían ampliamente de naturaleza. Numerosos grupos amino protegidos útiles en la presente invención para R^{22} o R^{33} son descritos por Peter G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, pp. 494-653). Por ejemplo, cualquiera o ambos de R^{32} y R^{33} puede ser un grupo 4-clorobencilimino. Cuando R^{33} es un grupo 4-clorobencilimino, preferiblemente R^{32} es -NH_{2}. En otra modalidad, cualquiera o ambos de R^{32} y R^{33} puede ser un grupo t-butoxicarbonilamino. Cuando R^{33} es un grupo t-butoxicarbonilamino, preferiblemente R^{32} es -NH_{2}. En otra modalidad más, cualquiera o ambos de R^{32} y R^{33} pueden ser un grupo N-ftalimido. Cuando R^{33} es un grupo N-ftalimido, preferiblemente R^{32} es -NH_{2}. En otra modalidad, cualquiera o ambos de R^{32} y R^{33} puede ser un grupo benciloxicarbonilamino. En una modalidad preferida de la presente invención, el grupo amino protegido es cualquiera de tales grupos resultantes de la reacción de un aldehído con el grupo amino correspondiente para formar una base de Schiff. Una gran variedad de reactivos desprotectores puede usarse ventajosamente en la presente invención para efectuar la conversión de 24 en 22. Muchos de tales reactivos desprotectores son descritos por Greene y Wuts, anteriormente. Por ejemplo, cuando el grupo amino protegido es un grupo 4-clorobencilimino o un grupo t-butoxicarbonilamino, preferiblemente el reactivo desprotector es un ácido. Algunos agentes desprotectores ácidos útiles incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fosforoso y ácido acético. En otro ejemplo, cuando R^{32} o R^{33} es un grupo N-ftalimido, el reactivo desprotector puede ser un ácido o una base. Cuando el reactivo desprotector para el grupo N-ftalimido es una base, la base puede ser, por ejemplo, una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, una amina, una hidroxilamina y un complejo de amida metálica. Cuando el reactivo desprotector para el grupo N-ftalimido es un ácido, el ácido puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fosforoso o ácido acético. Preferiblemente, el tratamiento del compuesto 24 con el reactivo desprotector se realiza en presencia de agua.
En la presente reacción, R^{14} es preferiblemente -H. R^{33} preferiblemente es -NH_{2} o una sal del mismo. R^{2} es preferiblemente metilo. En otra modalidad preferida, R^{1}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{10} son cada uno -H. Una modalidad preferida adicional es una en la que R^{33} es un grupo t-butoxicarbonilamino. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto 24 tiene la estructura correspondiente a la Fórmula 25:
12
(o una sal del mismo) en donde el R entre paréntesis significa que el carbono alfa con respecto a la función ácido carboxílico está en la configuración absoluta R. En otras palabras, el compuesto 25 es el enantiómero R o una sal del mismo.
Un método para la preparación del compuesto diamínico protegido 24 (o una sal del mismo) comprende tratar un compuesto de sulfhidrilo que tiene la estructura de Fórmula 26:
13
con un compuesto alquilante aminoetílico protegido que tiene la estructura de Fórmula 27:
14
en la que R^{34} es un grupo de salida de substitución nucleófila; formando de ese modo el compuesto diamínico protegido. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base. La base puede ser, por ejemplo, una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, una amina, una hidroxilamina y un complejo de amida metálica. Preferiblemente, la base es un hidróxido de metal alcalino y más preferiblemente la base es hidróxido potásico o hidróxido sódico. R^{34} en la estructura de Fórmula 27 puede variar ampliamente y puede representar esencialmente cualquier grupo de salida nucleófilo que produzca un anión farmacéuticamente aceptable o un anión que puede intercambiarse por un anión farmacéuticamente aceptable. En otras palabras, (R^{34})^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable o un anión que puede intercambiarse por un anión farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, R^{34} puede ser cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, toluenosulfonato, bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato. Preferiblemente, R^{34} es cloro, bromo o yodo y más preferiblemente R^{34} es bromo. En la presente reacción se prefiere que R^{33} sea -NH_{2}. En la presente reacción R^{2} puede ser alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, alcoxi y halógeno. Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, alcoxi y halógeno, y más preferiblemente R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3}. Por ejemplo, R^{2} puede ser ventajosamente metilo. En una modalidad adicional, R^{5} y R^{6} pueden ser cada uno -H. En otra modalidad más, R^{1} y R^{7} pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido por uno o más halógenos; preferiblemente, R^{1} y R^{7} son cada uno -H. En la presente reacción, R^{32} puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en un grupo 4-clorobencilimino, un grupo t-butoxicarbonilamino y un grupo N-ftalimido, y más preferiblemente R^{32} es un grupo t-butoxicarbonilamino.
Un método para la preparación de un compuesto sulfhidrílico que tiene la estructura de Fórmula 28:
15
en la que R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente, comprende tratar bajo condiciones de hidrólisis un compuesto de tiazolidina que tiene la estructura de Fórmula 29:
16
o una sal del mismo, en donde R^{35} es un resto seleccionado del grupo que consiste en -H y alquilo C_{1}-C_{6}; formando de ese modo el compuesto sulfhidrílico. Las condiciones de hidrólisis comprenden preferiblemente poner en contacto el compuesto de tiazolidina con un ácido en presencia de agua. Preferiblemente, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fosfónico, ácido fosforoso y ácido acético. En una modalidad de la presente reacción, R^{5} y R^{6} son cada uno -H. En otra modalidad R^{2} del compuesto 29 es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, alcoxi y halógeno. Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y halógeno, y más preferiblemente R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3}. Por ejemplo, R^{2} puede ser metilo. En otra modalidad de la presente invención, R^{35} del compuesto 29 es metilo.
Un método para la preparación de un compuesto metiltiazolidínico que tiene la estructura de Fórmula 30:
17
(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en donde R^{36} es alquilo C_{1}-C_{6} comprende tratar bajo condiciones de metilación un compuesto tiazolidínico desprotonable que tiene la estructura de Fórmula 31:
18
formando de ese modo el compuesto metiltiazolidínico. Preferiblemente, las condiciones de metilación comprenden tratar el compuesto de tiazolidina desprotonable con una base y un agente de metilación. La naturaleza de la base puede variar ampliamente. La base puede ser, por ejemplo, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un hidruro metálico, un alquilo metálico y un complejo de amida metálica. Preferiblemente, la base es un complejo de amida metálica. Algunos complejos de amida metálica útiles como una base en la presente invención incluyen, sin limitación, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida sódica, diisopropilamida potásica, amida sódica, amida de litio, amida potásica, dietilamida sódica, dietilamida de litio, dietilamida potásica, metil-litio, t-butil-litio, sec-butil-litio, metil-sodio, t-butil-sodio, sec-butil-sodio y bromuro de metilmagnesio. En la presente reacción de metilación, R^{33} puede ser alquilo C_{1}-C_{3}; por ejemplo, R^{36} puede ser metilo.
Un método para la preparación del compuesto tiazolidínico desprotonable 31 comprende poner en contacto bajo condiciones de condensación un éster alquílico C_{1}-C_{6} de cisteína con pivalaldehído, formando de ese modo el compuesto tiazolidínico desprotonable. Preferiblemente, las condiciones de condensación comprenden realizar el contacto en presencia de una base. La base puede variar ampliamente. Por ejemplo, la base puede ser, sin limitación, una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico, una base de alquilo metálico, un alcóxido metálico, una amina, una hidroxilamina y un complejo de amida metálica. Cuando la base es un complejo de amida metálica, puede ser, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio. En la presente reacción de condensación se prefiere que R^{36} sea alquilo C_{1}-C_{3} y más preferiblemente que R^{36} sea metilo.
Un método para la preparación de un compuesto de alfa-aminoácido que tiene la estructura de Fórmula 32:
19
(o una sal, un enantiómero o un racemato del mismo) en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}) y alquil(C_{1}-C_{5})-tio-alquilo(C_{1}); R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} y alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}); R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} y alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}); y cuando cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente un resto seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo y alquinilo, entonces el resto está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, alcoxi y halógeno; comprende tratar bajo condiciones hidrolizantes un compuesto hidantoínico que tiene la estructura de Fórmula 33:
20
(o una sal, un enantiómero o un racemato del mismo), formando de ese modo el compuesto de alfa-aminoácido. Las condiciones hidrolizantes pueden comprender, por ejemplo, poner en contacto el compuesto hidantoínico con un ácido para producir un hidrolizado ácido. Ácidos útiles en la presente reacción de hidrólisis incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o ácido fosfórico. El método para la preparación del compuesto de alfa-aminoácido 32 puede comprender además tratar el hidrolizado ácido con una resina de intercambio iónico. Alternativamente, las condiciones hidrolizantes pueden comprender poner en contacto el compuesto hidantoínico con una base para producir un hidrolizado básico. Bases útiles en la presente hidrólisis básica incluyen, sin limitación, una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico o un alcóxido metálico. Ya esté la hidrólisis mediada por base o mediada por ácido, se prefiere que R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} sean cada uno -H en la estructura del compuesto 33. También se prefiere que R^{9} y R^{10} sean cada uno -H. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de alfa-aminoácido tiene la estructura de Fórmula 34:
21
(o una sal, un enantiómero o un racemato del mismo).
Un método para la preparación de un compuesto hidantoínico que tiene la estructura de Fórmula 35:
22
(o una sal, un enantiómero o un racemato del mismo) en donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{10} son como se definen anteriormente, comprende poner en contacto un compuesto alfa-sulfocetónico que tiene la estructura de Fórmula 36:
23
con una fuente de cianuro en presencia de una fuente de carbonato amónico y agua, produciendo de ese modo el compuesto hidantoínico. El compuesto cianúrico puede ser, por ejemplo, cianuro de hidrógeno o una sal de cianuro metálico. Cuando la fuente de cianuro es una sal de cianuro metálico, preferiblemente la sal es cianuro sódico, cianuro potásico o cianuro de litio. Más preferiblemente, la sal de cianuro metálico es cianuro sódico. Para el compuesto 36 en la presente reacción de formación hidantoínico, R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno preferiblemente -H. Se prefiere además que R^{9} y R^{10} sean cada uno -H. El método para preparar el compuesto 35 puede comprender además una etapa de separación quiral. Cuando el método para preparar el compuesto 35 comprende además una etapa de separación quiral, entonces el producto del compuesto hidantoínico tiene preferiblemente la estructura del compuesto 33 (o una sal o un enantiómero del mismo).
Un método para la preparación de un compuesto alfa-sulfocetónico 36 en donde el método comprende poner en contacto un compuesto aminotiólico que tiene la estructura de Fórmula 37:
24
con carbonato de di-t-butilo en presencia de una base para producir una mezcla intermedia; y poner en contacto la mezcla intermedia con un compuesto alfa-clorocetónico que tiene la estructura de Fórmula 38:
25
produciendo de ese modo el compuesto alfa-sulfocetónico. En la presente reacción la base puede variar ampliamente. Por ejemplo, la base puede ser sin limitación una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, una amina, una hidroxilamina y un complejo de amida metálica. Preferiblemente, la base es un hidróxido metálico tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. En la presente reacción se prefiere que R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} sean cada uno -H. Se prefiere además que R^{9} y R^{10} sean cada uno -H.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal de que sea farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa con relación a un compuesto originario o neutro correspondiente. Tales sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados incluyen los procedentes de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etilsulfónico, bencenosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, argénico, galacturónico. Sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir N,N'-dibenciletilendiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención cuando son posibles incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico (incluyendo iones carbonato e hidrogenocarbonato), sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos tales como sales sódicas y potásicas y sales de metales alcalinotérreos tales como sales magnésicas y cálcicas. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir de la base conjugada o el ácido conjugado correspondientes de los compuestos de la presente invención haciendo reaccionar, respectivamente, el ácido o la base apropiados con la base conjugada o el ácido conjugado del compuesto. Otra sal farmacéuticamente aceptable es una sal unida a resina.
Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se administren como el producto químico en bruto, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El portador o los portadores deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, conformando el producto como la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o tabletas que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulo; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, un electuario o una pasta.
Una tableta puede elaborarse comprimiendo o moldeando, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas puede prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un lubricador, un agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente revestirse o marcarse y pueden formularse a fin de proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo desde las mismas.
Formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina, agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los portadores habituales, tales como mantequilla de cacahuete o polietilenglicol.
Formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo bucalmente o sublingualmente, incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa o goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, según se cita posteriormente aquí, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la especialidad teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saboreantes.
Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente o a través de inyección a una dosis de 0,01 a 2500 mg/kg al día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 0,005 mg a 10 g/día. Las tabletas y otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que es eficaz a tal dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, habitualmente de alrededor de 10 mg a 200 mg.
Los compuestos de Fórmula 1 se administran preferiblemente de forma oral o mediante inyección (intravenosa o subcutánea). La cantidad precisa de compuesto a administrar a un paciente será responsabilidad del médico asistente. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de un número de factores, incluyendo la edad y el sexo del paciente, el trastorno preciso que se trata y su gravedad. Además, la ruta de administración puede variar dependiendo del estado y su gravedad.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, isómeros R y S, diastereoisómeros, isómeros d, isómeros l, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que estén dentro del alcance de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras también se incluyen dentro de la invención.
Los términos "cis" y "trans" indican una forma de isomería geométrica en la que dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán cada uno dos grupos de categoría superior en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados opuestos del doble enlace ("trans"). Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo, y se entiende que incluyen las formas geométricas tanto cis como trans o "E" como "Z".
Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y se entienden que incluyen R, S y mezclas de formas R y S para cada estereocentro presente.
Las siguientes secuencias sintéticas generales son útiles para elaborar la presente invención.
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Esquema 1a
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26 
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Esquema 1b
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27 
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R =alquilo o alcoxialquilo
(i) pentano con separador de Dean-Stark; (ii) HCO_{2}Na, Ac_{2}O, HCO_{2}H;
(iii) LiN[(CH_{3})_{3}S]_{2}, DMPU, TFH, -78ºC;
(iv) RI o R-SO_{3}CF_{3}; (v) HCl 6N, reflujo 2d.
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Esquema 1c
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28 
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R =alquilo o alcoxialquilo
(i) NaH, NMP, Boc.NHCH_{2}CH_{2}Br; (ii) HCl 1N;
(iii) acetimidato de etilo, NaOH; (iv) intercambio iónico
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Esquema 2
29
Esquema 3
30
R = alquilo
(i) Cloroformiato de bencilo, benceno; (ii) Cloruro de toluenosulfonilo, trietilamina;
(iii) 2-metil-L-cisteína-HCl, NaH, NMP; (iv) HCl 6N, reflujo; (v) acetimidato de etilo, NaOH; (vi) intercambio iónico.
Esquema 4
31
R = alquilo
(i) KHF_{2}, nBu_{4}NH_{2}F_{3}; (ii) Cloruro de toluenosulfonilo, trietilamina; (iii) 2-metil-L-cisteína-HCl, NaH, NMP; (iv) HCl 6N, reflujo; (v) acetimidato de etilo, NaOH; (vi) intercambio iónico.
Esquema 5
32
R = alquilo o alcoxialquilo
(i) CH_{3}OH, HCl; (ii) 4-clorobenzaldehído, (CH_{3}CH_{2})_{3}N, CH_{3}CN, MgSO_{4}; (iii) NaN[(CH_{3})_{3}Si]_{2}, -78ºC; (iv) RI; (v) HCl; (vi) acetimidato de etilo, base; (vii) intercambio iónico.
Esquema 6
33
(i) HBr (Sinthesis 1971 646-7, J Chem Soc 1961, 3448-52); (ii) K_{2}Cr_{2}O_{7}; (iii) Boc-NHCH_{2}CH_{2}SH, NaOH, tolueno; (iv) NaCN, (NH_{4})_{2}CO_{3}, EtOH; (v) Separación Quiral; (vi) HBr 48%; (vii) acetimidato de etilo, base; (viii) HCl.
Esquema 7
34
Esquema 8
340
i) NaOH; ii) acetonitrilo, reflujo durante la noche; iii) carbonato de dietilo, t-butóxido potásico; iv) 1,2-dibromoetano, DMF; v) NaOH, \alpha-metilcesteína.
Las siguientes estructuras son ilustrativas de los compuestos proporcionados por la presente invención.
35
36 
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37
38
39
40
41
Los siguientes compuestos son ejemplos de compuestos abarcados por la presente invención o útiles en la preparación de compuestos de la presente invención.
(2R,4R)-2-terc-Butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-carboxilato de metilo.
(2R,4R)-2-terc-Butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-metil-4-carboxilato de metilo.
Trifluoroacetato de S-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-2-metil-L-cisteína.
(S)-1-[(Benciloxicarbonil)amino]-2-propanol.
Tosilato de (S)-1-[(benciloxicarbonil)amino]-2-propanol.
Trifluoroacetato de S-[(1R)-2-(benciloxicarbonilamino)-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína.
Hidrocloruro de S-[(1R)-2-amino-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína.
Éster metílico de S-(2-aminoetil)-L-cisteína.
Éster metílico de N-{4-clorofenil)metilen]-S-[2-[[(4-clorofenil)metilen]amino]etil]-L-cisteína.
Éster metílico de N-[4-clorofenil)metilen]-S-[2-[[(4-clorofenil)metilen]amino]etil]-2-metil-D/L-cisteína.
Ejemplo 1
42
Dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína 
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Ejemplo-1A)
(2R,4R)-2-terc-Butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-carboxilato de metilo
Véanse Jeanguenat y Seebach, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2291 (1991) y Pattenden y otros, Tetrahedron, 49, 2131 (1993): Hidrocloruro de éster metílico de (R)-cisteína (8,58 g, 50 milimoles), pivalaldehído (8,61 g, 100 milimoles) y trietilamina (5,57 g, 55 milimoles) se sometieron a reflujo en pentano (800 ml) con retirada continua de agua usando un separador de Dean-Stark. La mezcla se filtró y se evaporó. La tiazolidina resultante (9,15 g, 45 milimoles) y formiato sódico (3,37 g, 49,5 milimoles) se agitaron en ácido fórmico (68 ml) y se trataron con anhídrido acético (13 ml, 138 milimoles), gota a gota durante 1 hora a 0-5ºC. La solución se dejó calentar hasta TA y se agitó durante la noche. Los disolventes se evaporaron y el residuo se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y se extrajo con éter (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título que se cristalizó en hexano-éter como cristales blancos (8,65 g) (80% global, mezcla 8:1 de confórmeros). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta confórmero principal 1,04 (s, 9H), 3,29 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,90 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), MS m/z (electropulverización) 232 (M+H)^{+} (100%), 204 (10) 164 (24).
Ejemplo-1B)
(2R,4R)- 2-terc-Butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-metil-4-carboxilato de metilo
Se añadió DMPU (25 ml) a una solución del producto del Ejemplo-1A, (2R,4R)-2-terc-butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-metil-4-carboxilato de metilo, (8,65 g, 37,4 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) bajo N_{2} a -78ºC y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio, 1M en tetrahidrofurano, (37,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que se añadiera yoduro de metilo (5,84 g, 41,1 milimoles), la mezcla se mantuvo a -78ºC durante 4 horas y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente con agitación continua. Los disolventes se evaporaron a vacío y se añadieron salmuera y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con KHSO_{4} al 10%, agua y salmuera. A continuación se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se separaron de todo el disolvente bajo presión reducida. La cromatografía del aceite residual sobre sílice con EtOAc al 1-10%/hexano daba el compuesto del título (5,78 g, 63%, mezcla 2,4:1 de confórmeros). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta confórmero principal, 1,08 (s, 9H), 1,77 (s, 3H), 2,72 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,63 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); confórmero secundario, 0,97 (s, 9H), 1,79 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); MS m/z (electropulverización) 246 (M+H)^{+} (100%), 188 (55) 160 (95). Tiempo de retención de 16,5 minutos sobre una columna Chiracel OAS de Daicel Chemical Industries, IPA al 10-40%/hexano, 0-25 minutos, >95% de ee.
Ejemplo-1C
Hidrocloruro de (2R)-2-metil-L-cisteína
El producto del Ejemplo-1B, (2R,4R)-2-terc-butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-metil-4-carboxilato de metilo, (5,7 g, 23,2 milimoles) se agitó con HCl 6N (100 ml) bajo N_{2} y se mantuvo a reflujo vigoroso durante 2 días. La solución se enfrió, se lavó con EtOAc y se evaporó para dar el producto hidrocloruro de (2R)-2-metilcisteína (3,79 g, 95%) como un polvo amarillo claro. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,48 (s, 3H) 2,82 (t, 1H), 2,96 (s ancho, 2H), 8,48 (s, 3H), MS m/z (electropulverización) 136 [M+H^{+}].
Ejemplo-1D
Trifluoroacetato de S-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Se añadió hidruro sódico (2,6 g, 60% en aceite mineral, 65 milimoles) a un matraz de fondo redondo enfriado a vacío secado en horno que contenía 1-metil-2-pirrolidinona libre de oxígeno (5 ml). La mezcla se enfrió hasta -10ºC y se agitó bajo N_{2}. El producto del Ejemplo-1C, hidrocloruro de 2-metil-L-cisteína, (3,6 g, 21,0 milimoles) disuelto en 1-metil-2-pirrolidinona libre de oxígeno (25 ml) se añadió en porciones. Después de que cesara el desprendimiento de H_{2}, se añadió a -10ºC bromuro de 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]etilo (4,94 g, 21 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidinona libre de oxígeno (15 ml). La reacción se agitó a continuación durante 4 horas dejando que se calentara hasta temperatura ambiente. La solución se neutralizó con HCl 1N y la 1-metil-2-pirrolidinona se retiró mediante evaporación a vacío. La cromatografía en fase inversa con acetonitrilo al 1-20% en solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05% daba el compuesto del título (5,9 g, recuperado secando por congelación las fracciones apropiadas). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/D_{2}O) \delta 1,31 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,78 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,06 (t, 2H), HRMS calculado para C_{11}H_{22}N_{2}O_{4}S: 279,1375 (M+H^{+}), encontrado 279,1379.
Ejemplo-1E
Hidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-metil-L-cisteína
El producto del Ejemplo-1D, trifluoroacetato de S-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-2-metil-L-cisteína, (5,5 g, 14,0 milimoles) se disolvió en HCl 1N (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La solución se retiró secando por congelación para dar el hidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-metil-L-cisteína del título, ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/D_{2}O) \delta 1,43 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,07 (d, 1H), m/z [M+H^{+}] 179.
El producto del Ejemplo-1E se disolvió en H_{2}O, el pH se ajustó hasta 10 con NaOH 1 N y se añadió hidrocloruro de acetimidato de etilo (1,73 g, 14,0 milimoles). La reacción se agitó 15-30 minutos, el pH se elevó hasta 10 y este procedimiento se repitió tres veces. El pH se ajustó hasta 3 con HCl y la solución se cargó en una columna DOWEX 50WX4-200 lavada. La columna se lavó con H_{2}O y NH_{4}OH 0,25 M, seguido por NH_{4}OH 0,5 M. Las fracciones de lavado de NH_{4}OH 0,5 M se congelaron inmediatamente, se combinaron y se secaron por congelación para dar un aceite que se disolvió en HCl 1 N y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,7 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}/D_{2}O) \delta 1,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 3,23 (t, 2H). HRMS calculado para C_{8}H_{18}N_{3}O_{2}S: 220,1120 [M+H^{+}], encontrado 220,1133.
Ejemplo 2
43
Dihidrocloruro de 2-[[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]tio]metil]-O-metil-D-serina
Los procedimientos y los métodos utilizados en este ejemplo eran idénticos a los del Ejemplo 1, excepto que en la etapa Ejemplo-1B se usó yoduro de metoximetilo en lugar de yoduro de metilo. Estos procedimientos daban el producto del título como un sólido blanco (2,7 g). ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 2,06 (s, 3H), 2,70 (m, 3H), 3,05 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,46 (d, 1H), 3,62 (d, 1H). HRMS calculado para C_{9}H_{20}N_{3}O_{3}S: 250,1225 [M+H^{+}], encontrado 250,1228.
Ejemplo 3
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
44
Dihidrocloruro de S-[(1R)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína
Ejemplo-3A
(S)-1-[(benciloxicarbonil)amino]-2-propanol
A una solución de (S)-1-amino-2-propanol (9,76 g, 130 milimoles) en benceno anhidro (60 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de bencilo (10,23 g, 60 milimoles) en benceno anhidro (120 ml) lentamente, en porciones, durante un período de 20 minutos, mientras se agitaba vigorosamente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se lavó con agua (2 veces) y salmuera (2 veces) antes de que la capa orgánica se secara sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación de todo el disolvente daba el producto del título como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,22 (d, 3H,) 2,40 (s ancho, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,37 (m, 1H)), 3,94 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,27 (m, 1H), 7,38 (m, 5H). MS m/z (electropulverización) 232 [M+23]^{+} (100%), 166 (96).
Ejemplo-3B
Tosilato de (S)-1-[(benciloxicarbonil)amino]-2-propanol
A una solución del producto del Ejemplo-3A, (S)-1-[(benciloxicarbonil)amino]-2-propanol, (9,74 g, 46,7 milimoles) y trietilamina (7,27 g, 72 milimoles) in cloruro de metileno (60 mL) a 0ºC se añadió cloruro de toluenosulfonilo (9,15 g, 48 milimoles) in cloruro de metileno (18 ml) lentamente, en porciones, durante un período de 20 minutos, mientras se agitaba vigorosamente bajo nitrógeno. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas más bajo nitrógeno. La capa orgánica se lavó con HCl 1N, agua, solución de NaHCO_{3} al 5%, agua y salmuera antes de que se secara sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación de todo el disolvente daba un sólido blanco que se hizo pasar a través de un bloque de sílice con acetato de etilo/hexano (1:4) para retirar el cloruro de toluenosulfonilo en exceso y a continuación con acetato de etilo/hexano (1:3) para dar el producto del título como cristales blancos. Este material se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar agujas blancas (10,8 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,22 (d, 3H,) 2,39 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H)), 4,66 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,04 (ABq, 2H), 7,34 (m, 7H), 7,77 (d, 2H). MS m/z (electropulverización) 386 [M+23]^{+} (100%), 320 (66). El producto se examinó en una columna de HPLC Perkle Covalent (R,R) ß-GEM1 HPLC de Regis Technologies Inc. usando fase móvil de isopropanol/hexano y un gradiente de isopropanol al 10% durante 5 minutos, a continuación isopropanol del 10 al 40% durante un período de 25 minutos, y usando detectores tanto UV como polarimétrico lasérico. Tiempo de retención del pico principal: 22,2 minutos, >98% de ee.
Ejemplo-3C
Trifluoroacetato de S-[(1R)-2-(benciloxicarbonilamino)-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína
El producto del Ejemplo-1C, hidrocloruro de 2-metil-L-cisteína, (1 g, 6,5 milimoles) se añadió a un matraz de fondo redondo barrido con N_{2} secado al horno, se disolvió en 1-metil-2-pirrolidinona libre de oxígeno (5 ml) y el sistema se enfrió hasta 0ºC. Se añadió hidruro sódico (0,86 g, 60% en aceite mineral, 20,1 milimoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Una solución del producto del Ejemplo-3B, tosilato de (2S)-1-[(N-benciloxicarbonil)amino]-2-propanol, (2,5 g, 7 milimoles) disuelto en 1-metil-2-pirrolidinona libre de oxígeno (10 ml) se añadió durante 10 minutos. Después de 15 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La solución se acidificó a continuación hasta pH 4 con HCl 1N y la 1-metil-2-pirrolidinona se retiró mediante evaporación a vacío. La cromatografía en fase inversa con acetonitrilo al 20-40% en solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05% daba el producto del título en 0,57 g, recuperado mediante secado por congelación. ^{1}H NMR (H_{2}O, 400 MHz) \delta 1,0 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (s, 1H), 5,0 (ABq, 2H), 7,3 (m, 5H). MS m/z (electropulverización): 327 [M+H^{+}] (100%), 238 (20), 224 (10) y 100 (25).
Ejemplo-3D
Hidrocloruro de S-[(1R)-2-amino-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína
El producto del Ejemplo-1C, trifluoroacetato de S-[(1R)-2-(benciloxicarbonilamino)-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína, (0,5 g, 1,14 milimoles) se disolvió en HCl 6N y se sometió a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se concentró a vacío para dar el producto del título, hidrocloruro de (2R,5R)-S-(1-amino-2-propil)-2-metil-cisteína, (0,29 g) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H NMR (H_{2}O, 400 MHz) \delta 1,2 (m, 3H), 1,4 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 11H), (algún doblamiento de picos debido a formas rotámeras). MS m/z (electropulverización): 193 [M+H^{+}] (61%), 176 (53), 142 (34), 134 (100) y 102 (10).
El producto del Ejemplo-3D, hidrocloruro de S-[(1R)-2-amino-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína, (0,2 g, 0,76 milimoles) se disolvió en 2 ml de H_{2}O, el pH se ajustó hasta 10,0 con NaOH 1N y se añadió hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,38 g, 3 milimoles) en 4 porciones durante 10 minutos, ajustando el pH hasta 10,0 con NaOH 1N según fuera necesario. Después de 1 hora, el pH se ajustó hasta 3 con HCl 1N. La solución se cargó a una columna DOWEX 50WX4-200 lavada con agua. La columna se lavó con H_{2}O y NH_{4}OH 0,5N. Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron hasta sequedad a vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N y se concentró hasta el producto del título del Ejemplo 3 (49 mg). ^{1}H NMR (H_{2}O, 400 MHz) \delta 1,3-1,0 (m, 3H), 1,5 (m, 3H), 2,1-1,8 (m, 3H), 3,4-2,6 (m, 5H), 3,6 (m, 1H) (rotámeros observados). MS m/z (electropulverización): 234 [M+H^{+}] (100%), 176 (10) y 134 (10).
Ejemplo 4
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
\vskip1.000000\baselineskip
45
Dihidrocloruro de S-[(1S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína
Los procedimientos y los métodos empleados aquí eran idénticos a los del Ejemplo 3, excepto que en la etapa Ejemplo-3A se usó (R)-1-amino-2-propanol en lugar de (S)-1-amino-2-propanol para dar el material del título, hidrocloruro de S-[(1S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-metiletil]-2-metil-L-cisteína. ^{1}H NMR (H_{2}O, 400 MHz) \delta 3,6 (m, 1H), 3,4-2,6 (m, 5H), 2,1-1,8 (m, 3H), 1,5 (m, 3H) y 1,3-1,0 (m, 3H). HRMS calculado para C_{9}H_{19}N_{3}O_{2}S [M+H^{+}]: 234,1276. Encontrado: 234,1286.
\newpage
Ejemplo 5
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
46
Dihidrocloruro de S-[(1R/S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-etiletil]-2-metil-L-cisteína
Los procedimientos y los métodos utilizados en esta síntesis son idénticos a los del Ejemplo 3, excepto que en la etapa Ejemplo-3A se usa (R/S)-1-amino-2-butanol en lugar de (S)-1-amino-2-propanol.
Ejemplo 6
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
47
Dihidrocloruro de S-[(1S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-(fluorometil)etil]-2-metil-L-cisteína
Una muestra de 2-[(2R)-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3-diona (G. Alexander y otros, Tetrahedron Asummetry, 7, 1641-8, 1996) se trata con hidrogenodifluoruro potásico para dar 2-[(2R)-3-fluoro-2-hidroxipropil]-1H-isoindol-1,3-diona en presencia del catalizador nBu_{4}NH_{2}F_{3}. Los procedimientos y los métodos usados en esta síntesis son idénticos a los del Ejemplo 3, excepto que en la etapa Ejemplo-3B se usa 2-[(2R)-3-fluoro-2-hidroxipropil]-1H-isoindol-1,3-diona en lugar de (S)-1-[(benciloxicarbonil)amino]-2-propanol para producir el producto del título.
Ejemplo 7
48
Dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-etil-L-cisteína
Los procedimientos y métodos usados en esta síntesis eran iguales que los usados en el Ejemplo 1, excepto que se usó triflato de etilo en el Ejemplo-1B en lugar de yoduro de metilo. La cromatografía en fase inversa, usando un gradiente de acetonitrilo al 10-40% en agua, se usó para purificar el producto del título (20% de rendimiento). ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 0,83 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,36 (t, 2H). HRMS calculado para C_{9}H_{20}N_{3}O_{2}S: 234,1276 [M+H^{+}], encontrado 234,1284.
Ejemplo 8
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
49
Dihidrocloruro de S-[(1R)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-metiletil]-2-etil-L-cisteína
Los procedimientos y los métodos empleados en esta síntesis son iguales que los usados en el Ejemplo 1, excepto que se usa triflato de etilo en el Ejemplo-1B en lugar de yoduro de metilo. El hidrocloruro de 2-etil-L-cisteína así preparado se trata como se describe en los procedimientos y métodos de los Ejemplos-3C-3E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 9
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
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50
Dihidrocloruro de S-[(1R/S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-etiletil]-2-etil-L-cisteína
Los procedimientos y los métodos utilizados en esta síntesis son iguales que los usados en el Ejemplo 5, excepto que se usa hidrocloruro de 2-etil-L-cisteína (preparado en el Ejemplo 7) en lugar de hidrocloruro de 2-metil-L-cisteína para dar el compuesto del título.
Ejemplo 10
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
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51
Dihidrocloruro de S-[(1S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-fluorometiletil]-2-etil-L-cisteína
Los procedimientos y los métodos utilizados en esta síntesis son iguales que los usados en el Ejemplo 6, excepto que se usa hidrocloruro de (2R)-2-etilcisteína (preparado en el Ejemplo 7) en lugar de hidrocloruro de (2R)-2-metilcisteína, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 11 
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52
Dihidrocloruro de 2-[[[[2-(1-iminoetil)amino]etil]tio]metil]-D-valina
Ejemplo-11a)
Triflato de isopropilo
Triflato de plata (25,25 g, 98,3 milimoles) agitado en éter dietílico (300 ml) bajo nitrógeno se trató con yoduro de isopropilo (16,54 g, 98,5 milimoles) en éter (200 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos y a continuación se filtró. El filtrado se destiló a presión reducida. El destilado se redestiló a presión atmosférica para retirar la mayoría del éter dietílico, dejando una mezcla del triflato de isopropilo del título-éter dietílico (84:14 en peso) (15,64 g, 70% corregido) como un líquido incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,52 (d, 6H), 5,21 (septuplete, 1H).
Los procedimientos y los métodos utilizados aquí eran iguales que los usados en el Ejemplo 1, excepto que el triflato de isopropilo reemplazaba al yoduro de metilo en el Ejemplo-1B. El producto del título en bruto se purificó mediante cromatografía en fase inversa usando una elución en gradiente de acetonitrilo al 10-40% en agua. ^{1}H NMR (H_{2}O, 400 MHz) \delta 0,94 (dd, 6H), 2,04 (septuplete, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,65, 2,80 (d m, 2H), 2,85, 3,10 (dd, 2H), 3,37 (t, 2H). HRMS calculado para C_{10}H_{22}N_{3}O_{2}S: 248,1433 [M+H^{+}], encontrado 248,1450.
\newpage
Ejemplo 12
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
53
Dihidrocloruro de 2-[[[(1R)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-metiletil]tio]metil]-D-valina
Los procedimientos y los métodos usados en esta síntesis son iguales que los usados en el Ejemplo 3, excepto que se usa triflato de isopropilo (preparado en el Ejemplo-11A) en lugar de yoduro de metilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 13
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
54
Dihidrocloruro de 2-[[[(1R/S)-2-(1-iminoetil)amino)-1-etiletil]-tio]metil]-D-valina
Los procedimientos y los métodos usados en esta síntesis son iguales que los usados en el Ejemplo 5, excepto que se usa triflato de (2R)-2-isopropilo (preparado en el Ejemplo-11A) en lugar de yoduro de metilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 14
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
55
Dihidrocloruro de 2-[[[(1S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-fluorometiletil]tio]metil]-D-valina
Los procedimientos y los métodos usados en esta síntesis son iguales que los usados en el Ejemplo 6, excepto que se usa triflato de (2R)-2-isopropilo (preparado en el Ejemplo-11A) en lugar de yoduro de metilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
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56
Dihidrocloruro de S-[(R/S)-2-[(1-iminoetil)amino]-1-(trifluorometil)etil]-2-metil-L-cisteína 
\newpage
Se trata N-(2-oxoetil)carbamato de t-butilo con bromuro de 1,1,1-trifluoroetilmagnesio para dar (R/S)-1-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)]amino-4,4,4-trifluoro-2-butanol. Los procedimientos y los métodos usados en esta síntesis son iguales que los listados en el Ejemplo 3, excepto que se usa (R/S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino-4,4,4-trifluoro-2-butanol en lugar de (S)-1-[(benciloxicarbonil)amino]-2-propanol, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 16 
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57
Bistrifluoroacetato de S-[2-(1-iminoetilamino)etil]-2-metil-(D/L)-cisteína
Ejemplo-16A)
Éster metílico de S-(2-aminoetil)-L-cisteína
Se disolvió una muestra de 10 g (50 milimoles) de S-(2-aminoetil)-L-cisteína en 400 ml de metanol. Se burbujeó en esta solución enfriada HCl anhidro durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solución se concentró para proporcionar 12,7 g del compuesto del título.
Ejemplo-16B)
Éster metílico de N-{4-clorofenil)metilen]-S-[2-[[(4-clorofenil)metilen]amino]etil]-L-cisteína
Una muestra de 12,7 g (50 milimoles) del producto del Ejemplo-16A, éster metílico de S-(2-aminoetil)-L-cisteína, se disolvió en acetonitrilo. Se añadieron a esto 12,2 g (100 milimoles) de MgSO_{4} anhidro, 14 g (100 milimoles) de 4-clorobenzaldehído y 100 milimoles de trietilamina. Esta mezcla se agitó durante 12 horas, se concentró hasta un volumen pequeño y se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} (0,1%), NaOH (2N) y solución de salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se concentró para proporcionar 7,5 g del compuesto del título. [M+H^{+}] = 179.
Ejemplo-16C)
Éster metílico de N-[4-clorofenil)metilen]-S-[2-[[(4-clorofenil)metilen]amino]etil]-2-metil-D/L-cisteína
Una muestra del producto del Ejemplo-16B, éster metílico de N-{4-clorofenil)metilen]-S-[2-[[(4-clorofenil)metilen]amino]etil]-L-cisteína, (7,5 g, 17 milimoles), en THF anhidro se trató con 17 milimoles de bis(trimetilsilil)amida sódica a -78ºC bajo nitrógeno, seguido por 2,4 g (17 milimoles) de yoduro de metilo. La solución se mantuvo a -78ºC durante 4 horas y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente con agitación continua. Los disolventes se evaporaron a vacío y se añadieron salmuera y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con KHSO_{4} al 10%, agua y salmuera antes de que se secaran (MgSO_{4} anhidro), se filtraran y se evaporaran para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo-16D)
Hidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-metil-D/L-cisteína
Una muestra del producto del Ejemplo-16C, éster metílico de N-[4-clorofenil)metilen]-S-[2-[[(4-clorofenil)metilen]amino]etil]-2-metil-D/L-cisteína, (4,37 g, 10 milimoles) se agitó y se calentó (60ºC) con HCl 2N durante la noche y la solución se lavó (3 veces) con acetato de etilo. La solución acuosa se secó por congelación para dar el compuesto del título. Una muestra del producto del Ejemplo-16D, hidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-metil-D/L-cisteína, (2,5 g, 10 milimoles) se disolvió en H_{2}O y el pH se ajustó hasta 10 con NaOH 1N. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción hidrocloruro de acetimidato de etilo (1,24 g, 10,0 milimoles). La reacción se agitó 15-30 minutos, el pH se elevó hasta 10 y este procedimiento se repitió 3 veces. El pH se redujo hasta 4 con solución de HCl y la solución se evaporó. El residuo se purificó con HPLC en fase inversa con H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,05% como la fase móvil para proporcionar el producto del título del Ejemplo 16. M + H = 220.
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Ejemplo 17
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
58
Dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-fluorometil-L-cisteína
Se trata epibromhidrina con HF-piridina para dar el alcohol dihalogenado, que se oxida con K_{2}Cr_{2}O_{7} para dar la 1-bromo-3-fluoroacetona. Este producto se trata con (1,1-dimetiletoxi)-N-(2-sulfaniletil)carboxamida en presencia de NaOH para dar (1,1-dimetiletoxi)-N-[2-(3-fluoro-2-oxopropiltio)etil]carboxamida. Esta se cicla hasta la hidantoína racémica mediante NaCN y (NH_{4})_{2}CO_{3} en etanol a reflujo y los enantiómeros se separan mediante cromatografía quiral. El enantiómero S se trata con solución caliente de HBr al 48% para proporcionar dihidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-fluorometil-L-cisteína, que se convierte en el compuesto del título mediante tratamiento con acetato de etilo en presencia de base.
Ejemplo 18
59
Dihidrocloruro de ácido (2R)-2-amino-3[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]sulfinil]-2-metilpropanoico
Una solución de dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína (Ejemplo 1, 0,2 g, 0,73 milimoles) in 3 ml de agua se agitó y se enfrió hasta 0ºC y una solución de H_{2}O_{2} al 3% (0,8 ml, 0,73 milimoles) en ácido fórmico (0,4 ml, 0,73 milimoles) se añadió en porciones de 0,3 ml. El baño frío se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se concentró a vacío, se diluyó con agua (10 ml) y se concentró de nuevo para dar la sulfona en bruto. Este residuo se cromatografió (fase inversa C-18, con fase móvil H_{2}O que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%) para dar la sulfona pura. La sulfona se trató con HCl 1M (10 ml) y se concentró a vacío para dar 140 mg de una mezcla de 2 diastereoisómeros del compuesto del título como un aceite incoloro de las sales de HCl. ^{1}H NMR (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,5 (s, 2H), 1,6 (s, 1H), 2,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2H) 3,6 (m, 2H). HRMS calculado para C_{8}H_{18}N_{3}O_{3}S: 236,1069 [M+H^{+}], encontrado: 236,1024.
Ejemplo 19
60
Dihidrocloruro de ácido (2R)-2-amino-3[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]sulfonil]-2-metilpropanoico
Una solución de dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, el producto del Ejemplo 1, (0,15 g, 0,54 milimoles) en 2 ml de agua se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución de H_{2}O_{2} al 3% (1,6 ml, 1,46 milimoles) en ácido fórmico (0,8 ml, 14,6 milimoles). El baño frío se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró a vacío, se diluyó con 10 ml de agua y se concentró de nuevo para dar el sulfóxido en bruto. El residuo se diluyó con 4 ml de agua y se ajustó hasta pH 9 con NaOH 2,5 N. Se añadió acetona (5 ml), seguida por Boc_{2}O (0,2 g) y la reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 6 con HCl 1M y se concentró a vacío. Este residuo se cromatografió (fase inversa C-18; ACN de 40 a 50%:H_{2}O, TFA al 0,05%) para dar el material protegido con Boc puro. Las fracciones se concentraron a vacío y el residuo se trató con HCl 1N (3 ml) durante 1 hora. La solución se concentró para dar 30 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O) \delta 4,0 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,1 (s, 3H), y 1,5 (s, 3H) ppm. HRMS calculado para C_{8}H_{18}N_{3}O_{4}S: 252,1018 [M+H^{+}], encontrado:
252,0992.
Ejemplo 20 
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61
S-[2-[(1-Iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
DOWEX 500WX4-200 (250 g) en una columna cromatográfica de vidrio (38 x 560 mm) se lavó con agua hasta que el eluyente estaba a pH 6. Una solución del producto del Ejemplo 1, dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, (6 g) disuelto en agua se puso en la columna, que se lavó con agua hasta que el pH volvía a 6. La columna se lavó a continuación con NH_{4}OH 0,07M (caudal \sim 15 ml/minuto) y las fracciones básicas se pusieron inmediatamente en un baño de hielo seco/acetona. Las fracciones se reunieron y se concentraron hasta sequedad mediante liofilización para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 2,7 (m, 11H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (d, 1H), 2,1 (s, 3H) y 1,1 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 0,6 H_{2}O: C, 41,76; H, 7,97; N, 18,26; encontrado C, 41,43, H, 7,47, N, 17,96, traza de Cl.
Ejemplo 21 
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62
Dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Ejemplo-21A)
(2R,4R)-2-terc-Butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-carboxilato de metilo 
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63
El material del título se preparó de acuerdo con J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1991 p 2291 y Tetrahedron 1993 p 2131. A un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un condensador de reflujo, un separador de Dean-Stark, un agitador elevado y un termopar se añadió pivalaldehído (23,7 g, 0,275 moles) disuelto en 700 ml de tolueno. La agitación se inició y se añadió éster metílico de hidrocloruro de L-cisteína (45 g, 0,262 moles) a la solución que se removía. Se añadió a continuación trietilamina (29,2 g, 0,288 moles) a la partida en una corriente durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y el agua se retiró. La partida se calentó durante un total de 3 horas, se enfrió y se filtró. La torta de sal se lavó con 250 ml de tolueno reciente y el lavado se combinó. A continuación, se añadieron ácido fórmico (24,1 g, 0,524 moles) y formiato sódico sólido (19,6 g, 0,288 moles) y la suspensión resultante se enfrió hasta -5ºC. Se añadió cuidadosamente anhídrido acético (53,5 g, 0,524 moles) a la mezcla manteniendo la temperatura de la partida por debajo de 5ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la remoción continuó a lo largo de 18 horas, tiempo durante el cual el producto precipitaba. El producto en bruto se filtró y se redisolvió en 400 ml de EtOAc y se filtró para retirar sales sódicas insolubles. La solución orgánica se neutralizó a continuación con 200 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y la capa acuosa final estaba cerca de pH 7. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para dar el producto en bruto (60,2 g) como un aceite viscoso que cristalizaba lentamente hasta un sólido blanco. El sólido se lavó con ciclohexano que contenía 4% de 2-propanol para dar 41,0 g del producto del título con una pureza >99,5% y un rendimiento de 67,8% según se determinaba mediante GC. El isómero cis del producto del título deseado estaba presente en más de 98%.
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Ejemplo-21B)
(2R,4R)-2-terc-Butil-1,3-tiazolin-3-formil-4-metil-4-carboxilato de metilo
64
Se mezcló cloruro de litio anhidro (43,0 g, 0,102 moles) con 300 ml de dimetoxietano y 500 ml de THF hasta que se obtenía una solución transparente. Una solución en THF del producto del Ejemplo-21A (50,0 g, 0,216 moles) se añadió y se enfrió hasta -65ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió yodometano (45,0 g, 0,316 moles) diluido con 45 ml de THF, seguido por 230 ml de solución en THF 1,0 M de bis-trimetilsililamida de litio. La reacción se removió a -65ºC durante 10 horas. La partida se extinguió con 30 g de ácido acético y 600 ml de agua y se extrajo con 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y se concentró para dar 51,22 g (96%) del producto del título como un sólido marrón claro.
Ejemplo-21C)
Hidrocloruro de (2R)-2-metil-L-cisteína
65
Una muestra del producto del Ejemplo-21B (20 g, 83 milimoles) se puso en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador elevado y un condensador de reflujo. Se añadieron a este sólido 100 ml de ácido clorhídrico concentrado. La reacción se calentó lentamente hasta 95ºC durante 7 días. La reacción se trató a continuación con 250 ml de tolueno para retirar impurezas orgánicas no polares. La solución acuosa se concentró a continuación. El producto del título en bruto se obtuvo como una resina naranja que pesaba 14 g. La resina se pulverizó bajo éter etílico/cloruro de metileno y se filtró para dar 1 mg del material del título como un polvo higroscópico marrón claro. ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 4,70 (s, intercambio de HDO), 3,08 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo-21D)
Bromuro de 2-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]etilo
66
Un matraz de fondo redondo de 5 l equipado con agitador elevado, termopar y entrada para nitrógeno se cargó con 3 litros de acetato de etilo y la agitación continuó. Se añadió a esto dicarbonato de di-terc-butilo (545 g, 2,50 moles) e hidrobromuro de 2-bromoetilamina (553,7 g, 2,70 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La partida se enfrió hasta 5ºC en un baño de hielo y se añadió gota a gota N-metilmorfolina (273 g, 2,70 moles) durante alrededor de 0,5 horas. Después de que la adición fuera completa, la partida se dejó agitar durante la noche y calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la partida se extinguió añadiendo 1,5 l de agua DI. La capa orgánica se lavó con HCl diluido, solución de bicarbonato sódico seguido por salmuera. La solución orgánica secada tenía disolventes retirados para dar un aceite que se solidificaba hasta un sólido amarillo claro. Se obtuvo un total de 496 g (88% de rendimiento) del producto del título con aproximadamente 96% de pureza.
Ejemplo-21E)
Acetato de S-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-2-metil-L-cisteína 
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67
Un matraz de 3 litros, cargado con 435 g de metanol, se equipó con un agitador elevado, un termopar y se mantuvo bajo una purga de N_{2}. Se añadieron al matraz de reacción 150,0 g (0,804 moles) del producto del Ejemplo-21C, cuidadosamente, con remoción para disolver. Una solución de KOH preparada disolviendo 154,7 g de KOH sólido en 840 ml de metanol desgasificado se añadió a la solución de reacción gota a gota manteniendo la temperatura entre 20-30ºC. El producto del Ejemplo-21C (180,2 g, 0,804 moles) se disolvió en 375 ml de metanol y esta solución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción fría durante 1 hora a 10-12ºC. Cuando la reacción era completa, la partida tenía su pH ajustado hasta pH 5. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un bloque de Celite y el filtrado se concentró para dar 454 g de un producto sólido de color canela. El producto del título se suspendió con acetato de etilo para dar un sólido blanquecino que pesaba 299 g. El sólido del título obtenido como producto en bruto se llevó hasta la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H NMR como acetato (D_{2}O) \delta 4,68 (s, intercambio de D_{2}O), 3,12 (m, 3H), 2,68 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo-21F)
S-(2-aminoetil)-2-metil-L-cisteína
68
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador elevado y purga de nitrógeno se añadieron 150 ml de ácido clorhídrico al 37%. El agitador se puso en marcha y se añadieron 150 ml de agua al recipiente seguido por 173 g de producto en bruto del Ejemplo-21E. La reacción se agitó durante 2 horas y la partida de solución marrón transparente se concentró para dar la sal de di-HCl en bruto del producto del título como un jarabe marrón (alrededor de 157 g). Este se redisolvió en 200 ml de agua y se decoloró con carbón vegetal. La solución se hizo pasar a través de una columna de resina Dowex y el producto del título neutro se eluyó con hidróxido amónico acuoso para dar 64% de este material con aproximadamente 94% de pureza. ^{1}H NMR (D_{2}O, 300 MHz) \delta 4,68 (s, intercambio de D_{2}O), 2,9 (m, 3H), 2,6 (m, 3H), 1,20 (s, 3H).
Resina de triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno unida a polímero (Fluka), 38 g, se suspendió en 160 ml de etanol en un matraz de fondo redondo. El producto de aminoácido del Ejemplo-21F (7,5 g) en 40 ml de etanol se añadió a la suspensión de resina que se removía. Se añadió en porciones a la reacción acetimidato de etilo, 6,5 g (53 milimoles). La reacción se removió bajo nitrógeno durante 16 horas. La resina se filtró y se lavó sobre el filtro con 100 ml de etanol que contenía 10 ml de HCl concentrado. El filtrado combinado se concentró para dar 12 g de producto del título en bruto como un semisólido viscoso marrón claro. El rendimiento era aproximadamente 60-70% y el producto del título mostraba 90% de pureza. El producto del título se purificó adicionalmente mediante cromatografía en fase inversa. ^{1}H NMR (s, D_{2}O) \delta 4,74 (s, intercambio de D_{2}O), 3,37 (t, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 22
69
Dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Ejemplo-22A
N-Boc-cisteamina
70
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3 litros se purgó con nitrógeno durante 20 minutos y a continuación se cargó secuencialmente con hidrocloruro de 2-aminoetanotiol (113,6 g, 1 mol), bicarbonato de di-terc-butilo (218,3 g, 1 mol) y 500 ml de tolueno. La mezcla se enfrió con un baño de agua de hielo y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió hidróxido sódico (2,5N, 880 ml, 2,2 moles) a la mezcla que se removía en aproximadamente 1,5 horas a entre 0 y 11ºC. Después de que la adición de hidróxido sódico fuera completa, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se removió a temperatura ambiente durante la noche. Esto proporcionaba una solución del producto del título.
Ejemplo-22B)
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71
La solución del producto del Ejemplo-22A) se enfrió con un baño de agua de hielo. Una muestra de cloroacetona (101,8 g, 1,1 moles) se añadió a la mezcla de reacción vigorosamente removida durante aproximadamente 5 minutos a entre 8 y 11ºC. Después de que se completara la adición de cloroacetona, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción resultante se dejó remover a temperatura ambiente durante la noche. La capa de tolueno se separó, se lavó con agua (250 ml) y se concentró en un evaporador giratorio a 85ºC bajo vacío doméstico seguido por alto vacío para dar el compuesto del título en bruto. 225,7 g, 96,7%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,95 (s ancho, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo-22C)
Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2-[[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]tio]etil]carbámico 
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72
A un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3 litros equipado con un agitador elevado, un termopar y un condensador conectado a un matraz vacío y un separador cáustico se añadieron el producto del Ejemplo-22B (70 g, 0,3 moles), etanol absoluto (80 ml), cianuro sódico (19,1 g, 0,39 moles), carbonato amónico (43,3 g, 0,45 moles) y agua (720 ml) en este orden. La cuarta boca se cerró con un tapón. La mezcla de reacción resultante se calentó a entre 67 y 68ºC durante 6 horas. Subsiguientemente, la solución marrón casi transparente se enfrió hasta temperatura ambiente. Al enfriar, empezaba a formarse un sólido y la mezcla heterogénea se removió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a continuación con ácido clorhídrico al 12% hasta pH 2 en aproximadamente 1 hora a entre -2 y 2ºC. La mezcla de reacción fría se agitó a pH 2 durante 30 minutos adicionales y a continuación se filtró. El matraz se enjuagó con agua destilada (2 x 250 ml) y cada enjuague se usó para lavar la torta sólida. El sólido se lavó de nuevo con agua destilada (2 x 250 ml) y a continuación se secó al aire durante 4 días. El sólido seco se trituró con 250 ml de tolueno durante 0,5 horas. La suspensión se filtró. El sólido se enjuagó secuencialmente con tolueno (50 ml) y una relación 1:4 de tolueno/hexano (100 ml) y a continuación se secó al aire a temperatura ambiente durante la noche para dar 83,1% de rendimiento del compuesto del título, p.f. 134-136ºC. ^{1}H NMR (DMOS-d_{6}) \delta 10,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,83 (m, 0,9H), 6,48 (s ancho, 0,1H), 3,29 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (s, 3H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta 178,1, 157,1, 156,1, 78,4, 63,7, 40,7, 39,4, 33,2, 28,9, 23,8.
Análisis Calculado para C_{12}H_{21}N_{3}O_{4}S: C, 47,51; H, 6,98; N, 13,85; S, 10,57. Encontrado: C, 47,76; H, 6,88; N, 13,77; S, 10,75.
Ejemplo-22D)
Éster 1,1-dimetiletílico de ácido R- y S-[2-[[(4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]tio]etil]carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
73
El producto de reacción del Ejemplo-22C se separó en sus enantiómeros R y S en una columna Chiralpak® AD eluyendo con metanol. El isómero S era el isómero que se eluía primero seguido por su enantiómero R. Ambos isómeros se usaron en transformaciones subsiguientes.
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enantiómero S:
[\alpha] en MeOH a 25ºC,=+43,0 (365 nm). ^{1}H NMR: (400 mHz, CD_{3}OD) \delta 1,49 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (q, 2H, d), 3,20 (m, 2H), IR: \lambdacm^{-1} =1772, 1709.
Análisis calculado para C_{12}H_{21}N_{3}O_{4}S (peso fórmula = 303,38): C, 47,51; H, 6,98; N, 13,85. Encontrado: C, 47,39; H, 6,62; N, 13,83, M+H=304.
enantiómero R:
[\alpha] en MeOH a 25ºC = -46,3 (365 nm). ^{1}H NMR: (400 mHz, CD_{3}OD) \delta 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (q, 2H, d), 3,18 (m, 2H). IR: \lambdacm^{-1} = 1770, 1711.
Análisis calculado para C_{12}H_{21}N_{3}O_{4}S (peso fórmula = 303,38): C, 47,51; H, 6,98; N, 13,85. Encontrado: C, 48,15; H, 7,04; N, 14,37, M+H=304.
Ejemplo-22E)
S-(2-aminoetil)-2-metil-L-cisteína
74
Método de hidrólisis ácida
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml equipado con un condensador de destilación se cargó con el producto isómero R del Ejemplo-22D (45,8 g, 150,9 milimoles) y se trató en porciones con HBr acuoso al 48% (160 ml) a temperatura ambiente con agitación. Después de que el desprendimiento de gas cesara, la mezcla se calentó con una manta calentadora hasta que la temperatura del recipiente alcanzaba 126ºC mientras el bromuro de t-butilo volátil (pe 72-74ºC) seguido por una pequeña cantidad de HBr acuoso (aproximadamente 15 ml) se eliminaban por destilación. El condensador de destilación se reemplazó por un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 horas. La solución se concentró y el residuo se disolvió en agua (250 ml) y se cargó en una resina de intercambio iónico Dowex® 50WX4-200 (8,5 x 11 cm) y se eluyó con agua (2 l) seguido por hidróxido amónico acuoso diluido (30 ml de hidróxido amónico al 28-30% dividido hasta 1000 ml con agua, 3 l). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se secaron bajo vacío a 75-80ºC durante 2 horas para dar 22,1 g (82%) del producto del título, S-(2-aminoetil)-2-metil-L-cisteína, como un sólido blanco. Los espectros de NMR de protón y C-13 estaban de acuerdo con el producto del título. pf 157ºC. ^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O) \delta 1,19 (3H, s), 2,53 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,57-2,72 (2H, nm), 2,92 (1H, d, J=13,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,8 Hz); ^{13}C NMR (100 MHz, D_{2}O) \delta 24,7, 31,3, 38,9, 40,9, 59,6, 180,7.
Análisis Calculado para C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}S+0,1H_{2}O: C, 40,02; H, 7,95; N, 15,56; S, 17,81.
Encontrado: C, 39,93; H, 7,98; N, 15,38; S, 17,70.
Método de hidrólisis básica
Se añadieron a un autoclave de acero inoxidable equipado con agitación 24,2 g (0,08 moles) del producto isómero R del Ejemplo-22D. Después de purgar el aparato con nitrógeno, se añadieron 128 g (0,32 moles) de sosa cáustica al 10% generando una solución. El autoclave se selló y se calentó hasta 120ºC durante 30 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el autoclave se puso en comunicación con la atmósfera para dar 142 ml (151 g) de una solución acuosa de la sal sódica del producto del título. H^{1} NMR (muestra acidificada con HCl y diluida con D_{2}O, 400 MHz): 1,47 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,90 (d,1H, J=14,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,14 (d, 1H, J=14,8 Hz). C^{13} NMR (muestra acidificada con HCl y diluida con D_{2}O, 100 MHz): \delta 172,9, 60,8, 39,1, 39,0, 30,4, 22,2. MS (MS/CI-LC) M+1179.
DBU (218 l, 1,46 milimoles) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (171 mg; 1,34 milimoles) se disolvieron en etanol (6 ml) en un matraz de fondo redondo de una boca de 25 ml a temperatura ambiente (\sim20ºC). El producto del título del Ejemplo-22E (200 mg, 1,12 milimoles) se añadió en una porción a esta solución. La mezcla se agitó hasta que el producto del título del Ejemplo 22E se consumía (1-2 horas). La mezcla se refrigeró con un baño de hielo y a continuación se trató con HCl 6M (830 l). El análisis por ^{1}H NMR indicaba un rendimiento químico de 95% en moles o superior. El disolvente se evaporó y el producto del título del Ejemplo-22 se purificó mediante cromatografía en fase inversa o de intercambio iónico.
Una solución de 210 g (que contenía \sim20 g del producto del título del Ejemplo-22E del producto de reacción de hidrólisis básica) se puso en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml. El aparato estaba equipado con un removedor mecánico, un aparato de Dean-Stark (20 ml con una espita), un condensador y un controlador de la temperatura. Se separó por destilación agua (140 ml) de la mezcla. Se añadió 1-butanol (150 ml) al recipiente y el agua restante (37 ml) se destiló azeotrópicamente. Se retiró 1-butanol adicional (13 ml) mediante destilación hasta que la temperatura del recipiente alcanzaba 117ºC. La suspensión de butanol se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un bloque de celita. Las sales se lavaron con 1-butanol (2 x 20 ml). DBU (21,8 l; 146 milimoles) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (17,1 mg; 134 milimoles) se disolvieron en 1-butanol (40 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml a temperatura ambiente. El aparato estaba equipado con un removedor mecánico, un embudo de adición y una sonda de temperatura. El producto del título del Ejemplo-22E/solución 1-butanol se puso en el embudo de adición y se añadió a la solución de acetimidato de etilo/DBU mientras se mantenía la temperatura del recipiente por debajo de 25ºC. La mezcla se removió hasta que el material de partida se consumía (2-3 horas). Una solución de HCl concentrado (94 ml) y agua (100 ml) se puso en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro y se refrigeró hasta 0ºC. El aparato estaba equipado con un removedor mecánico, un embudo de adición y una sonda de temperatura. La mezcla de reacción se puso en el embudo de adición. La mezcla de reacción se añadió a la solución acuosa de HCl mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25ºC. Se añadió acetato de etilo (100 ml) a la solución y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo (100 ml). El análisis por ^{1}H NMR indicaba un rendimiento químico de 95% en moles o mejor. Este producto del título del Ejemplo-22 se purificó mediante cromatografía en fase inversa o intercambio iónico. ^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O) 1,49 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,91 (1H, d), 3,17 (1H, d), 3,35 (2H, t).
Ejemplo 23
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
75
Dihidrocloruro de éster metílico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El producto del Ejemplo 22 (1,0 g, 3,42 milimoles) disuelto en metanol anhidro (40 ml) se añadió a un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un agitador magnético y un termopar. Esta reacción bajo nitrógeno se enfrió hasta 0ºC. Se burbujeó HCl gaseoso en la solución de reacción durante 1 minuto. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó removiendo durante la noche. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción y se concentró. La espectrometría de NMR y masas indicaba material de partida y producto. El disolvente se separó por arrastre y el residuo oleoso se redisolvió en etanol anhidro (40 ml), se enfrió hasta 0ºC y se burbujeó HCl gaseoso en la solución durante 1 minuto. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y remover durante la noche. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción y se concentró. La espectrometría de NMR y masas indicaba material de partida mínimo y mayoría de producto. El disolvente se separó por arrastre y el residuo oleoso se redisolvió en metanol anhidro (40 ml), se enfrió hasta 0ºC y se burbujeó de nuevo HCl gaseoso en la solución durante 1 minuto. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y remover durante la noche. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción y se concentró. La espectrometría de NRM y masas indicaba solo el producto del título deseado. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 1,01 g de un aceite amarillo claro, 97% de rendimiento. La mezcla de reacción se removió en acetonitrilo (50 ml) durante 3 horas y el producto del título se recuperó como un polvo fino blanco, 484 mg. Espectrometría de masas: (ZMD Waters Micromass, Electropulverización), M+H a 234,2 ^{1}H NMR: (400 mHz, D_{2}O) \delta 1,51 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,73 (s, 3H). ^{13}C NMR: \delta 18,58, 21,69, 30,79, 37,79, 41,58, 54,24, 60,75, 165,41, 171,35.
Análisis calculado para C_{9}H_{19}N_{3}O_{2}S + 2 HCl + 0,3H_{2}O (311,66): C, 34,68; H, 6,98; N, 13,48, Cl, 22,75, S, 10,29. Encontrado: C, 34,51; H, 6,99; N, 13,75, Cl, 22,75, S, 10,43.
Ejemplo 24
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
76
Monotrifluoroacetato de 2-metil-S-[2-(3-metil-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il)etil]-L-cisteína 
\newpage
Ejemplo-24A)
N'-hidroxietanimidamida
77
A un matraz de fondo redondo de 3 l se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (138,98 g, 2,0 moles) en etanol (1,2 l), seguido por una adición lenta de etóxido sódico (136,1 g, 2,0 moles). La temperatura se mantuvo entre 25ºC y 30ºC. La reacción se removió a continuación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El NaCl precipitado se separó por filtración y se lavó con etanol (100 ml). La base libre de hidroxilamina del filtrado se añadió a un matraz de 3 l con acetonitrilo (112,75 g, 2,75 moles). Esta mezcla se sometió a continuación a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el disolvente se retiró cuidadosamente a vacío hasta 50% de su volumen original. La reacción se dejó a continuación en un baño de hielo durante 1 hora con lo que se formaban cristales y se separaban por filtración. De nuevo, el filtrado se concentró cuidadosamente hasta 50% de su volumen. La reacción se puso en hielo y los cristales resultantes se aislaron de nuevo mediante filtración para proporcionar 52 g (35%) del producto del título.
Ejemplo-24B)
3-Metil-1,2,4-oxadiazolin-5-onato potásico
78
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadieron el producto del Ejemplo-24A (1 g, 0,13 moles), t-butóxido potásico (1,59 g, 0,013 moles) y carbonato de dietilo (8,18 ml, 0,067 moles). La reacción se sometió a continuación a reflujo durante 5 horas. El disolvente se retiró y el sólido resultante se trituró con cloruro de metileno y éter dietílico. El producto del título sólido se secó a continuación bajo alto vacío para proporcionar 1,57 g (87%). ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,69 (s ancho, 3H). ^{13}C NMR (d_{6}-DMSO, 99 MHz) \delta 13,26, 166,54, 173,99.
Ejemplo-24C)
3-metil-1-(1-bromoetil)-2,4-oxadiazolin-5-ona
79
Se añadió a un matraz de fondo redondo de 250 ml el producto del título del Ejemplo-24B, 3-metil-1,2,4-oxadiazolin-5-onato potásico, (10,13 g, 0,0734 moles) en DMF (100 ml). Se añadió a la suspensión 1,2-dibromoetano (31,54 ml, 0,366 moles). La reacción se calentó en un baño de aceite durante 2 horas a 130ºC. El baño de aceite se retiró y la reacción se enfrió, después de lo cual se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas se recogieron y se lavaron 3 x 100 ml con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar 9,1 g (60%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,21 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,91 (t, 2H).
Los 75 ml de metanol en un matraz de fondo redondo de 100 ml se desoxigenaron burbujeando nitrógeno a través de ellos durante 5 minutos. Se añadió NaOH (1,6 g, 0,040 moles) a 50 ml de este metanol. La suspensión se removió en un baño de aceite a 45ºC durante 30 minutos, después de lo cual el NaOH se había disuelto. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió alfa-metilcisteína (1,72 g, 0,010 moles) en 10 ml de metanol desoxigenado. La reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a esta reacción el producto del Ejemplo-24C (2,07 g, 0,010 moles) en 10 ml de metanol desoxigenado. La reacción era completa según se indicaba mediante análisis espectral de masas después de que se hubiera removido durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se purificó usando cromatografía en fase inversa para proporcionar 3,0 g (93%) del producto del título del Ejemplo 24 como su sal de trifluoroacetato. M.S. M+H^{+} (262,0), M+Na^{+} (282,0), ^{1}H NMR (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,72 (t, 2H).
Ejemplo 25
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
80
[2-[[[(4R)-4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil]metil]tio]etil](1-N-iminoetil)amina
El producto isómero de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2-[[[(4R)-4-metil-1-2,5-dioxo-4-imidazolidinil]metil]tio]etil]carbámico del Ejemplo 22D (2,05 g, 6,5 milimoles) se disolvió en 25 ml de HCl 4,0N en dioxano y se removió durante 10 minutos. Después de la adición de HCl 2N (5 ml) la reacción se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a continuación bajo presión reducida para dar 1,68 g de un sólido gomoso rojo-marrón. Este material se recogió en 25 ml de agua desionizada y el pH se ajustó hasta 8,4 con NaOH 2N. Se añadió a continuación hidrocloruro de acetimidato de etilo (2,39 g, 0,019 moles) mientras se mantenía el pH a 8,4. La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora a pH 8,4. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a continuación hasta 3,5 añadiendo una cantidad apropiada de HCl 1N y se removió durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación en un evaporador giratorio para obtener el producto en bruto que se purificó en una HPLC preparativa de Gilson para dar el producto deseado como un sólido higroscópico blanco con un rendimiento de 70%.
Masa M^{+1} =245, [\alpha] en H_{2}O a 25ºC, -37,6 (365 nm).
Análisis calculado para C_{9}H_{16}N_{4}O_{2}S + 1,0 HCl + 1,3 H_{2}O (peso fórmula = 304,20): C, 35,54, H, 6,49, N, 18,42, Cl, 11,65, S, 10,54. Encontrado: C, 35,83; H, 6,08; N, 18,55, Cl, 11,19, S, 10,63.
Ejemplo 26
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
81
Hidrocloruro de [2-[[[(4S)-4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil]metil]tio]etil](1-N-iminoetil)amina
Ejemplo-26A)
Monohidrocloruro de (5S)-5-[[(2-aminoetil)tio]metil]-5-metil-2,4-imidazolidindiona
82
El producto isómero de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2-[[[(4S)-4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil]metil]tio]etil]carbámico del Ejemplo 22D se purificó mediante cromatografía usando acetato de etilo al 66% en tolueno, gel de sílice Biotage Flash 75. Una muestra de este material (5,9 g, 16,5 milimoles, [\alpha] en MeOH a 25ºC = +45,7, 365 nm) se disolvió a continuación en 165 ml de THF y se trató con 4,125 ml de HCl 4,0N en dioxano. La reacción se dejó remover durante 2 horas a temperatura ambiente y se controló mediante TLC. El producto de amina libre se purificó a continuación mediante cromatografía usando medios en fase inversa (YMC-ODS-AQ) para dar 4,8 g del material del título.
Una muestra de 3,5 g (17,2 milimoles) del producto del Ejemplo-26A se trató con solución de NaOH al 10% hasta pH 9-10. Se añadieron a esta solución 4,26 g de hidrocloruro de acetimidato de etilo mientras se ajustaba el pH hasta 9 añadiendo una solución de NaOH al 10%. Después de agitar a pH 9 durante 2 horas, el pH se ajustó hasta 7,5 añadiendo una cantidad apropiada de HCl 0,1N. Esta solución se agitó durante otras 2 horas antes de que el pH se ajustara adicionalmente hasta 4,5 añadiendo HCl 0,1N. Después de agitar esta solución durante 10 horas, el agua se retiró bajo presión reducida (11 milibares) y un baño de agua a 47ºC. El producto del título en bruto se cromatografió usando medios en fase inversa (YMC-ODS-AQ) para dar 156 mg del material del título. [\alpha] en H_{2}O a 25ºC = +54,8 (365 nm).
Análisis calculado para C_{9}H_{16}N_{4}O_{2}S + 1,0 HCl + 0,85 H_{2}O (peso fórmula = 296,09): C, 36,51, H, 6,37, N, 18,92, Cl, 11,97, S, 10,83. Encontrado: C, 36,69; H, 6,32; N, 18,85, Cl, 11,46, S, 11,12.
Ejemplo 27
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
83
Monohidrocloruro de N-(etoxicarbonil)-S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Una muestra del producto del Ejemplo 1 (3,22 g, 0,01 moles) se recogió en 50 ml de agua desionizada y se añadió a esto K_{2}CO_{3} (2,76 g) seguido por la adición de cloroformiato de etilo (1,08 g, 0,01 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora y a continuación se concentró en un evaporador giratorio para dar un sólido blanco. Este sólido se purificó mediante HPLC para dar el producto deseado. Masa M^{+1} = 292
Ejemplo 28
(Incluido solamente para referencia y/o comparación)
84
Dihidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-metil-D-cisteína
Una mezcla del producto de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [2-[[[(4S)-4-metil-2,5-dioxo-4-imidazolidinil]metil]tio]etil]carbámico del Ejemplo 22D (1,025 g, 3,25 milimoles) se disolvió en 35 ml de HCl concentrado y se agitó durante 36 h a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró a continuación bajo presión reducida para dar 900 mg de un sólido gomoso marrón rojizo. Este producto en bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa para dar dihidrocloruro de S-(2-aminoetil)-2-metil-D-cisteína puro (800 mg, 98% de rendimiento). Masa M^{+1} =179, [\alpha] en H_{2}O a 25ºC = -85,6 (365 nm).
Análisis calculado para C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}S + 2 HCl + 1 H_{2}O + 1,6 NH_{4}Cl (peso fórmula 356,39; masa exacta 178,07): C, 20,22; H, 7,35; N, 14,15, Cl, 35,81, S, 9,00. Encontrado: C, 20,09, H, 6,95, N, 14,55, Cl, 36,15, S, 9,56.
Ejemplo 29
85
Hidrocloruro de [2-(1-iminoetilamino)etil]-2-metil-D-cisteína
Una muestra del producto del Ejemplo 28 (1,25 g, 0,005 moles) se recogió en 20 ml de agua desionizada y el pH se ajustó hasta entre 8,5 y 9 con NaOH 0,1N. Se añadió a continuación a la mezcla removida hidrocloruro de acetimidato de etilo (2,39 g, 0,019 moles) mientras se mantenía el pH a 8,5. La mezcla de reacción se removió a continuación a 25ºC y pH 8,5 durante 2 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a continuación hasta 4,0 añadiendo una cantidad apropiada de HCl 0,1N. La mezcla de reacción se concentró a continuación en un evaporador giratorio y el residuo del producto en bruto se purificó en un sistema de HPLC Gilson usando columna YMC AQ con AcOH al 0,1%/CH_{3}CN/H_{2}O para dar el producto deseado con rendimiento cuantitativo. Masa M^{+1} = 220, [\alpha] en H_{2}O a 25ºC = -134,5 (365 nm).
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 1,2 HCl + 2H_{2}O (peso fórmula 299,09; masa exacta 219,10): C, 32,13; H, 7,48; N, 14,05, Cl, 14,22, S, 10,72. Encontrado: C, 32,39; H, 7,26; N, 14,05, Cl, 14,33, S, 10,42.
Ejemplo 30
86
Acetato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Resina AG 1x8 de Bio-Rad, malla 200-400, en forma de acetato (300 g, 960 miliequivalentes) se suspendió en agua de calidad para HPLC y se cargó en una columna de 8 cm de diámetro. El agua se drenó hacia la parte superior de la columna antes de que 37 g (116 milimoles) del producto del Ejemplo 1, disueltos en 10 ml de agua, se cargaran a la columna. El material se eluyó a continuación con 1 l de agua. La primera fracción de 200 ml no contenía producto pero los 500 ml subsiguientes daban 30 g del producto del título deseado como un sólido vítreo blanco después de la retirada del agua bajo presión reducida.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + CH_{3}COOH + 1,3 H_{2}O: C, 39,67; H, 7,86; N, 13,88. Encontrado: C, 39,96; H, 7,87; N, 13,69.
Ejemplo 31
87
Acetato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-D-cisteína
Una muestra del producto del Ejemplo 29 como su sal de monohidrocloruro (101 mg, 0,33 milimoles) se convirtió en el monoacetato del título mediante el método del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S.CH_{3}COOH + 0,05 HCl + 2,2 H_{2}O: C, 37,41, H, 8,01, N, 13,2, Cl, 0,56. Encontrado: C, 37,30; H, 7,92; N, 13,17, Cl, 0,41.
Ejemplo 32
88
Monohidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Este material se preparó haciendo pasar el producto del Ejemplo 1 a través de una columna en fase inversa usando las condiciones descritas en el Ejemplo 28.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 1,05 HCl + 0,8 H_{2}O: C, 35,35; H, 7,36; N, 15,44, Cl, 13,65. Encontrado: C, 35,33; H, 7,28; N, 15,45, Cl, 13,68.
Ejemplo 33 Sal de ácido D-galacturónico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Se añadió monohidrato de ácido D-galacturónico (0,21 g, 0,001 moles) a 10 ml de una solución removida 0,001 M de producto de sal de acetato del Ejemplo 20. Después de remover durante 2 horas, la solución se concentró bajo vacío. La sal de ácido galcturónico del título se disolvió en 10 ml de agua y se liofilizó.
Ejemplo 34 Sal de ácido succínico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-D-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de ácido succínico y el producto del Ejemplo 31.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + C_{4}H_{6}O_{4} + 1,5 H_{2}O: C, 39,55; H, 7,19; N, 11,53. Encontrado: C, 39,24; H, 6,04; N, 11,41.
Ejemplo 35 Sal de ácido succínico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de ácido succínico y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + C_{4}H_{6}O_{4} + 1,1 H_{2}O: C, 39,99; H, 7,40; N, 12,33. Encontrado: C, 40,35; H, 7,11; N, 11,76.
Ejemplo 36 Sal de etanolamina de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de etanolamina y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + C_{2}H_{7}NO + 2 HCl + 1,3 H_{2}O: C, 31,73, H, 7,67, N, 14,80, Cl, 18,73. Encontrado: C, 31,41; H, 7,60; N, 15,00, Cl, 19,12.
Ejemplo 37 Sal de dietilendiamina de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de etilendiamina y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 2 HCl+ C_{2}H_{8N2} + 1,2 H_{2}O: C, 32,12, H, 7,92, N, 18,73, Cl, 18,96. Encontrado: C, 31,90; H, 9,19; N, 18,08, Cl, 19,11.
Ejemplo 38 Sal de ácido DL-Aspártico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de ácido DL-aspártico y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{12}H_{24}N_{4}O_{6}S + 1,8 H_{2}O + 0,4 HOAc (peso fórmula = 408,86): C, 37,60; H, 7,20; N, 13,70. Encontrado: C, 37,59; H, 7,66; N, 13,73.
Ejemplo 39 Sal de ácido D-glutámico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de ácido D-glutámico y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{13}H_{26}N_{4}O_{6}S + 1,8 H_{2}O + 0,3 HOAc (peso fórmula = 416,88): C, 39,18, H, 7,45, N, 13,44. Encontrado: C, 39,47; H, 7,52; N, 13,29.
Ejemplo 40 Sal de ácido cítrico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de ácido cítrico y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{14}H_{25}N_{3}O_{9}S + 0,5 H_{2}O + 0,1 HOAc + 0,15 EtOH (peso fórmula = 433,36): C, 40,19; H, 6,35; N, 9,70. Encontrado: C, 40,32, H, 5,74, N, 9,58.
Ejemplo 41 Sal de resina de intercambio iónico DOWEX 50WX4-400 de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Se lavó DOWEX® 50WX4-400 (3 g, 1,6 miliequivalentes/ml, 4,8 miliequivalentes/g) con agua desionizada (toda el agua usada en este experimento se desionizó) hasta pH 6 del lavado. La resina se secó durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto del Ejemplo 30 (0,6 g) en 30 ml de agua se añadió a resina DOWEX (0,2 g). La suspensión se batió durante 3 horas a temperatura ambiente usando una batidora ORBIT™, y a continuación se separó por arrastre hasta sequedad. Este procedimiento se repitió tres veces con 30 ml recientes de agua después de cada concentración de la mezcla de reacción. Con la porción final de agua reciente, la suspensión se batió durante la noche a temperatura ambiente.
Después de separar por arrastre la reacción hasta sequedad, se añadieron 15 ml de agua. La resina se filtró y se lavó tres veces con 15 ml adicionales de agua. El filtrado se concentró (se añadieron varias gotas de ácido acético) y se secó bajo vacío dando 0,4 g de SC-84250 de partida que se confirmó mediante ^{1}H NMR (D_{2}O). La resina cargada se secó a temperatura ambiente sobre la mesa de trabajo, seguido por 1 hora bajo vacío dando 0,3 g de resina cargada. Una muestra de esta resina y una muestra de DOWEX 500WX4-400 lavada sin reaccionar se sometieron a análisis de combustión con nitrógeno: Los resultados para la resina no tratada eran que el % de N es 0%; para la resina cargada el % de N es 9,72%.
Ejemplo 42 Sal ácida de hidrogenosulfato potásico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de 0,001 moles de KHSO_{4} y el producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + KHSO_{4} + 2 H_{2}O: C, 24,75; H, 5,68; N, 10,90, S, 16,00. Encontrado: C, 24,54; H, 5,66; N, 10,73, S, 16,38.
Ejemplo 43 Sal ácida de hidrogenosulfato potásico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El material del título se preparó mediante el método del Ejemplo 33 a partir de 0,001 moles de KHSO_{4} y el producto del Ejemplo 30.
Ejemplo 44 Sal ácida de hidrogenosulfato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Se añadieron 2 ml de H_{2}SO_{4} 0,505 N a 10 ml de solución removida del producto del Ejemplo 30. Después de remover durante 2 horas, la solución se concentró bajo vacío. La sal resultante se disolvió en 10 ml de agua y se liofilizó.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 0,5 H_{2}SO_{4} + 1,5 H_{2}O: C, 32,58; H, 7,23; N, 14,75, S, 16,42. Encontrado: C, 32,53; H, 7,17; N, 14,23, S, 16,28.
Ejemplo 45 Sal de glicerato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
Se preparó ácido S-glicérico a partir de su sal cálcica removiendo durante 4 horas con resina Dowex® 50W en su forma ácida. La resina se filtró y se lavó con H_{2}O. El filtrado resultante se concentró y se secó bajo vacío. Análisis calculado para C_{3}H_{6}O_{4}: C, 31,31, H, 6,13. Encontrado: C, 31,29, H, 6,19.
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal de ácido S-glicérico del producto del Ejemplo 30 partiendo de 0,001 moles de ácido S-glicérico.
Análisis calculado para C_{11}H_{23}N_{3}O_{6}S + 1,5 H_{2}O: C, 37,49; H, 7,44; N, 11,92, S, 9,10. Encontrado: C, 37,49; H, 7,31; N, 11,73, S, 9,22.
Ejemplo 46 Sal de malato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal de ácido málico del producto del Ejemplo 30 partiendo de 0,001 moles de ácido málico.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 1,33 H_{2}O + C_{4}H_{6}O_{5}: C, 38,20; H, 6,85; N, 11,15. Encontrado: C, 38,37; H, 6,51; N, 11,09.
Ejemplo 47 Sal de hemi-malato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal de ácido málico del producto del Ejemplo 30 partiendo de 0,0005 moles de ácido málico.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 1,75 H_{2}O + 0,5 C_{4}H_{6}O_{5}: C, 37,92; H, 7,48; N, 13,22. Encontrado: C, 37,92; H, 7,88; N, 13,03.
Ejemplo 48 Sal de dihidrogenofosfato potásico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + KH_{2}PO_{4} + 2,5H_{2}O + 0,66 HOAc: C, 25,44; H, 6,10; N, 9,55. Encontrado: C, 25,27; H, 5,95; N, 9,80.
Ejemplo 49 Sal de dihidrogenofosfato sódico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + NaH_{2}PO_{4} + 2 H_{2}O + 0,3 HOAc: C, 26,26, H, 6,20, N, 10,68. Encontrado: C, 26,57; H, 6,25; N, 10,72.
Ejemplo 50 Sal de dihidrogenofosfato cálcico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + 2 NaH_{2}PO_{4} + 2H_{2}O: C, 19,40; H, 5,09; N, 8,48. Encontrado: C, 19,34; H, 5,10; N, 8,56.
Ejemplo 51 Sal de fosfato cálcico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + Ca(H_{2}PO_{4})_{2} + 0,2 HOAc: C, 19,96, H, 4,35, N, 8,31. Encontrado: C, 20,14; H, 5,73; N, 8,80.
Ejemplo 52 Sal de hidrogenofosfato cálcico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + CaHPO_{4} + 2,2 HCl + H_{2}O: C, 21,18; H, 4,93; N, 9,26. Encontrado: C, 21,20; H, 5,28; N, 9,37.
Ejemplo 53 Sal tribásica de fosfato cálcico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína (1,62:1)
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S + Ca_{3}(PO_{4})_{2} + HOAc + 3 H_{2}O: C, 14,37, H, 2,77, N, 5,03. Encontrado: C, 14,13; H, 3,01; N, 4,71.
Ejemplo 54 Sal tribásica de fosfato cálcico de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína (1:1)
El método descrito en el Ejemplo 33 se usó para preparar la sal del título del producto del Ejemplo 30.
Análisis calculado para C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S·Ca_{3}(PO_{4})_{2} + 2,2 HCl + 2 H_{2}O: C, 14,88; H, 3,62; N, 6,51. Encontrado: C, 15,09; H, 3,85; N, 6,23.
Ejemplo 55 Sal de Bio-Rex® 70 de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
El método descrito en el Ejemplo 41 se usó para preparar la sal de Bio-Rex® 70 de la forma neutra del producto del Ejemplo 1. Los resultados para la resina sin tratar eran que el % de N es 0%; para la resina cargada el % de N es 7,93%.
Ejemplo 56 Sal de IPR (amberlite)-69 de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
La sal de IPR-69 de la forma neutra del producto del Ejemplo 1 se preparó de la misma manera que se describe en el Ejemplo 41, excepto que la resina se trató en primer lugar con HCl 1N para convertirla en la forma H^{+}. Esta resina es una resina de ácido sulfónico de poli(estireno-divinilbenceno) como la Dowex-50. Sin embargo, es de calidad GPM pero cubre un tamaño de malla más amplio. Está menos coloreada que la Dowex. Después de los lavados y antes de cargar el compuesto, la resina se suspendió en H_{2}O y las partículas finas que ascendían hasta la parte superior se decantaron. A partir de esta reacción se recuperaron 4,9 g de sal, 7,69% de N (0,401 g de SC-84250/g de resina).
Ejemplo 57 Sal de IPR (amberlite)-69 de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
La sal de IPR-69 de la forma neutra del producto del Ejemplo 1 se preparó de la misma manera que se describe en el Ejemplo 41 con la decantación de finos como se describe en el Ejemplo 58. Esta resina es la misma que la Bio-Rex 70 con la excepción de que es de calidad GMP. La única variación era que después de batir durante la noche la resina se batía dos veces adicionales con separaciones por arrastre entre medias. A partir de esta reacción se recuperaron 4,3 g. 6,20% de N (0,346 g de compuesto/g de resina).
Ejemplo 58 Preparación de monohidrocloruro a partir de sal de dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
89
Disuélvanse \sim120 mg del producto del Ejemplo 1 en 3 ml de DMF. Añádase 1 ml de óxido de propileno y remuévase. El producto precipitará. Lávese con éter. Disuélvase el producto en agua y séquese por congelación. La Tabla 1 muestra el análisis elemental.
Ejemplo 59 Preparación de sales monosubstituidas de sales de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína mediante precipitación con AgCl
90
Disuélvase el producto del Ejemplo 58 en agua. Añádase una cantidad estequiométrica de una sal de plata. Fíltrense los sólidos. Séquese por congelación la solución resultante. La Tabla 2 muestra los análisis elementales donde n representa los moles de agua.
Ejemplo 60 Preparación de sales de fosfato de sales de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína mediante precipitación con AgCl
91
Disuélvase el producto del Ejemplo 1 en agua. Añádanse 2 moles de Ag_{3}PO_{4} por mol de producto del Ejemplo 1 y mézclese. Sepárense por filtración los sólidos y séquese por congelación la solución resultante. Analícese el material resultante y ajústese el contenido de fosfato con H_{3}PO_{4}. La Tabla 3 muestra los análisis elementales donde x representa los moles de ácido fosfórico.
Ejemplo 61 Preparación de sales mixtas a partir de monohidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
92
Disuélvase el producto del Ejemplo 58 en agua. Añádase una cantidad estequiométrica de reactivo (R). La Tabla 4 muestra los análisis elementales donde x representa los moles de R.
Ejemplo 62 Preparación de sales mixtas a partir de dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
93
Disuélvase el producto del Ejemplo 1 en agua. Añádase base hasta que el pH sea 6. La Tabla 5 muestra los análisis elementales.
Ejemplo 63 Preparación de sales de zinc a partir de dihidrocloruro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
94
Disuélvase el producto del Ejemplo 1 en agua. Mézclese con óxido de zinc en exceso. Fíltrese y séquese por congelación la solución resultante. La Tabla 6 muestra el análisis elemental.
Ejemplo 64 Preparación de sales mixtas a partir de compuesto neutro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
95
Disuélvase la forma neutra del producto del Ejemplo 20 en agua. Mézclese con el reactivo deseado y séquese por congelación. La Tabla 7 muestra los análisis elementales donde x representa los moles de MA, catión metálico y anión conjugado.
Ejemplo 65 Preparación de sales a partir de compuesto neutro de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína
La siguiente Tabla 8 lista sales, y sus análisis elementales, preparadas a partir del producto del Ejemplo 1 mediante uno de una variedad de métodos descritos en esta solicitud. La Tabla 8 ilustra el análisis elemental de estas sales donde D representa S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína con la fórmula C_{8}H_{17}N_{3}O_{2}S y A la fórmula empírica del ácido indicado y/o la fuente de ion conjugado.
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Datos biológicos
Los siguientes ensayos se usan para demostrar la actividad inhibidora de óxido nítrico sintasa de los compuestos de la invención así como para demostrar las propiedades farmacológicas útiles.
Ensayo de Citrulina para Óxido Nítrico Sintasa
La actividad de óxido nítrico sintasa (NOS) puede medirse controlando la conversión de L-[2,3-^{3}H]-arginina en L-[2,3-^{3}H]-citrulina (Bredt y Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685, 1990 y Moore y otros, J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996). NOS inducible humana (hiNOS), NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) y NOS constitutiva neuronal humana (hncNOS) se clonan cada una a partir de RNA extraído de tejido humano. El cDNA para NOS inducible humana (hncNOS) se aísla de una biblioteca de \lambdacDNA a partir de RNA extraído de una muestra de colon de un paciente con colitis ulcerativa. El cDNA para NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) se aísla de una biblioteca de \lambdacDNA elaborada a partir de RNA extraído de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) y el cDNA para NOS constitutiva neuronal humana (hncNOS) se aísla a partir de una biblioteca de \lambdacDNA elaborada a partir de RNA extraído de cerebelo humano obtenido de un cadáver. Las enzimas recombinantes se expresan en células de insecto Sf9 usando un vector baculovírico (Rodi y otros, en The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.: Londres, 1995; pp 447-450). La actividad enzimática se aísla de extractos celulares solubles y se purifica parcialmente mediante cromatografía en DEAE-Sepharose. Para medir la actividad de NOS, 10 \mul de enzima se añaden a 40 \mul de Tris 50 mM (pH 7,6) en presencia o ausencia de compuestos de prueba y la reacción se inicia mediante la adición de 50 \mul de una mezcla de reacción que contiene Tris 50 mM (pH 7,6), 2,0 mg/ml de albúmina de suero bovino, DTT 2,0 mM, CaCl_{2} 4,0 mM, FAD 20 \muM, tetrahidrobiopterina 100 \muM, NADPH 0,4 mM y L-arginina 60 \muM que contiene 0,9 \muCi de L-[2,3-^{3}H]arginina. La concentración final de L-arginina en el ensayo es 30 \muM. Para hecNOS o hncNOS, se incluye calmodulina en una concentración final de 40-100 nM. Después de la incubación a 37ºC durante 15 minutos, la reacción se termina mediante la adición de 400 \mul de una suspensión (1 parte de resina, 3 partes de tampón) de resina de intercambio catiónico Dowex 50W X-8 en un tampón de parada que contiene EGTA 10 mM, HEPES 100 mM, pH 5,5, y L-citrulina 1 mM. Después de mezclar, se deja que la resina se sedimente y la forma de L-[2,3-^{3}H]citrulina se determina contando partes alícuotas del sobrenadante con un contador de centelleo de líquidos. Los resultados se presentan en la Tabla 1 como los valores de IC_{50} de compuestos para hiNOS, hecNOS y hncNOS.
Ensayo In Vivo
Se trataron ratas con una inyección intraperitoneal de 1-12,5 mg/kg de endotoxina (LPS) con o sin administración oral de inhibidores de óxido nítrico sintasa. Los niveles de nitrito/nitrato en plasma pueden determinarse 5 horas después del tratamiento. Los resultados pueden usarse para mostrar que la administración de los inhibidores de óxido nítrico sintasa disminuye el aumento en plasma de niveles de nitrito/nitrato, un indicador fiable de la producción de óxido nítrico inducida por endotoxina.
Ensayo de Nitrito en Células Raw
Células Raw 264.7 se cultivaron en placa hasta la confluencia en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos desarrollada durante la noche (17 horas) en presencia de LPS para inducir NOS. Una fila de 3-6 pocillos puede dejarse sin tratar y sirve como controles para la substracción de fondo no específico. Los medios pueden retirarse de cada pocillo y las células lavarse dos veces con Kreb-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4) con 2 mg/ml de glucosa. Las células se ponen a continuación sobre hielo y se incuban con 50 \mul de tampón que contiene L-arginina (30 \muM) +/- inhibidores durante 1 h. El ensayo puede iniciarse calentando la placa hasta 37ºC en un baño de agua durante 1 hora. La producción de nitrito mediante iNOS intracelular puede ser lineal con el tiempo. Para terminar el ensayo celular vascular, la placa de células puede ponerse sobre hielo y el tampón que contiene nitrito retirarse y analizarse con respecto al nitrito usando una determinación fluorescente previamente publicada para el nitrito. T. P. Misko y otros, Analytical Biochemistry, 214, 11-16 (1993).
Ensayo de explante de cartílago humano
Trozos de hueso se enjuagan dos veces con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (GibcoBRL) y una vez con medio de Eagles modificado de Dulbecco (GibcoBRL) y se ponen en una placa de Petri con medio esencial mínimo (MEM) (GibcoBRL) libre de rojo fenol. El cartílago se cortó en pequeños explantes de aproximadamente 15-45 mg de peso y uno o dos explantes por pocillo se ponen en placas de cultivo de 96 ó 48 pocillos con 200-500 \mul de medio de cultivo por pocillo. El medio de cultivo era bien una modificación habitual del medio esencial mínimo (Eagle) con sales de Earle (GibcoBRL) preparada sin L-arginina, sin L-glutamina y sin rojo fenol o bien una modificación habitual de medio de Neuman y Tytell (GibcoBRL) sin suero, preparado sin L-arginina, sin insulina, sin ácido ascórbico, sin L-glutamina y sin rojo fenol. Ambos se complementan antes del uso con L-arginina (Sigma) 100 \muM, L-glutamina 2 mM, complemento 1X HL-1 (Bio Whittaker), 50 mg/ml de ácido ascórbico (Sigma) y 150 mg/ml de IL-1\beta humana recombinante (RD Systems) para inducir la óxido nítrico sintasa. Los compuestos se añaden a continuación en partes alícuotas de 10 \mul y los explantes se incuban a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 18-24 horas. El sobrenadante de un día se descarta a continuación y se reemplaza por medio de cultivo reciente que contiene IL-1ß humana recombinante y compuesto y se incuba durante otras 20-24 horas. Este sobrenadante se analiza con respecto al nitrito con un ensayo fluorométrico (Misko y otros, Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993). Todas las muestras se realizan por cuadruplicado. Controles no estimulados se cultivan en medio en ausencia de IL-1ß humana recombinante. Los valores de IC_{50} (Tabla 1) se determinan a partir de la representación del porcentaje de inhibición de producción de nitrito a 6 concentraciones diferentes de inhibidor.
La Tabla 9 muestra ejemplos de la actividad biológica para algunos de los compuestos de la presente invención.
TABLA 9
Actividad Biológica. Los valores representan promedios a través de todos experimentos
y todos los lotes estudiados
Número de IC_{50} de IC_{50} de IC_{50} de IC_{50} de
Ejemplo de hiNOS heeNOS hncNOS Cartílago
Compuesto (\muM) (\muM) (\muM) Humano (\muM)
Ejemplo 1 3,1 77 15 0,7
Ejemplo 2 4,4 302 58 8,2
Ejemplo 3* 74 266 86
Ejemplo 4* 197 1100 539
Ejemplo 7 3,4 78 17
Ejemplo 11 0,9 26 6,0
Ejemplo 16 7,2 >100 36 0,7
Ejemplo 18 12 >100 181
Ejemplo 19 12 1080 220
* Incluidos solamente para referencia y/o comparación.

Claims (32)

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto una estructura correspondiente a la Fórmula 1:
110
en la que:
X se selecciona del grupo que consiste en -S-, -S(O)- y -S(O)_{2}-;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi(C_{1})-alquilo(C_{1});
R^{8} es -OR^{14} y R^{3} es -H;
R^{4} es H;
R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son -H;
R^{9} y R^{10} son -H;
R^{11} es -H y R^{12} es -H;
R^{13} es alquilo C_{1}; y
R^{14} es -H.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es S.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
4. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene al menos un ion conjugado aniónico en donde el ion conjugado aniónico se selecciona del grupo que consiste en un haluro, un carboxilato, un sulfonato, un sulfato, un sulfamato, un fosfato, un fosfonato, un anión unido a resina y un nitrato.
5. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el haluro es un cloruro.
6. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un carboxilato seleccionado del grupo que consiste en formiato, acetato, propionato, trifluoroacetato, succinato, salicilato, DL-aspartato, D-aspartato, L-aspartato, DL-glutamato, D-glutamato, L-glutamato, glicerato, succinato, estearato, DL-tartrato, D-tartrato, L-tartrato, (\pm)-mandelato, (R)-(-)-mandelato, (S)-(+)-mandelato, citrato, mucato, maleato, malonato, benzoato, DL-malato, D-malato, L-malato, hemi-malato, 1-adamantanoacetato, 1-adamantanocarboxilato, flavianato, sulfonoacetato, (\pm)-lactato, L-(+)-lactato, D-(-)-lactato, pamoato, D-alfa-galacturonato, glicerato, DL-cistato, D-cistato, L-cistato, DL-homocistato, D-homocistato, L-homocistato, DL-cisteato, D-cisteato, L-cisteato, (4S)-hidroxi-L-prolina, ciclopropano-1,1-dicarboxilato, 2,2-dimetilmalonato, escuarato, anión tirosina, anión prolina, fumarato, 1-hidroxi-2-naftoato, fosfonoacetato, carbonato, bicarbonato, 3-fosfonopropionato, DL-piroglutamato, D-piroglutamato y L-piroglutamato.
7. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un sulfonato seleccionado del grupo que consiste en metanosulfonato,toluenosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometilsulfonato, etanosulfonato, (\pm)-canforsulfonato, naftalenosulfonato, 1R-(-)-canforsulfonato, 1S-(+)-canforsulfonato, 2-mesitilenosulfonato, 1,5-naftalenodisulfonato, 1,2-etanodisulfonato, 1,3-propanodisulfonato, 3-(N-morfolino)propanosulfonato, bifenilsulfonato, isetionato y 1-hidroxi-2-naftalenosulfonato.
\newpage
8. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un sulfato seleccionado del grupo que consiste en sulfato, sulfato monopotásico, sulfato monosódico e hidrogenosulfato.
9. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un fosfato seleccionado del grupo que consiste en fosfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato potásico, fosfato dipotásico, fosfato potásico, hidrogenofosfato sódico, fosfato disódico, fosfato sódico, fosfato cálcico y hexafluorofosfato.
10. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un fosfonato seleccionado del grupo que consiste en vinilfosfonato, 2-carboxietilfosfonato y fenilfosfonato.
11. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un anión unido a resina seleccionado del grupo que consiste en una resina que comprende poliacrilato y una resina que comprende poli(estireno-divinilbenceno) sulfonado.
12. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ion conjugado aniónico es un anión seleccionado del grupo que consiste en DL-ascorbato, D-ascorbato y L-ascorbato.
13. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene al menos un ion conjugado catiónico.
14. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el ion conjugado catiónico se selecciona del grupo que consiste en un catión amonio, un catión de metal alcalino, un catión de metal alcalinotérreo, un catión de metal de transición y un catión unido a resina.
15. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el ion conjugado catiónico es un catión amonio seleccionado del grupo que consiste en catión amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, tetrametilamonio, etanolamonio, diciclohexilamonio, guanidinio y etilendiamonio.
16. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el ion conjugado catiónico es un catión de metal alcalino seleccionado del grupo que consiste en catión litio, catión sodio, catión potasio y catión cesio.
17. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el ion conjugado catiónico es un catión de metal alcalinotérreo seleccionado del grupo que consiste en catión berilio, catión magnesio y catión calcio.
18. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el catión de metal de transición es un catión zinc.
19. La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el catión unido a resina es una resina de poli(estireno-divinilbenceno) catiónicamente funcionalizada, una resina poliacrílica catiónicamente funcionalizada o una resina poliacrílica aminada.
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-etil-L-cisteína, S-[2-(1-iminoetilamino)etil]-2-metil-(D/L)-cisteína, ácido (2R)-2-amino-3-[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]sulfinil]-2-metilpropanoico, ácido (2R)-2-amino-3-[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]sulfonil]-2-metilpropanoico.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno relacionado con la inflamación.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
S-[2-[((1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína,
S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-etil-L-cisteína,
S-[2-(1-iminoetilamino)etil]-2-metil-(D/L)-cisteína,
ácido (2R)-2-amino-3-[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]sulfinil]-2-metilpropanoico,
ácido (2R)-2-amino-3-[[2-[(1-iminoetil)amino]etil]sulfonil]-2-metilpropanoico.
23. Un método para la preparación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto una estructura correspondiente a la Fórmula 1 en la reivindicación 1,
\newpage
en donde el método comprende tratar un compuesto diamínico que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 22:
111
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un acetimidato de alquilo que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula 23:
112
o una sal del mismo, en donde R^{31} es alquilo C_{1}-C_{6},
para producir el compuesto correspondiente a la Fórmula 1.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R^{31} es alquilo C_{1}-C_{3}.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R^{31} es etilo.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el tratamiento del compuesto diamínico con el compuesto de acetimidato de alquilo se realiza en presencia de una base.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en una hidrazina, un sulfuro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, una amina, una hidroxilamina, un complejo de amida metálica y una resina básica.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la resina básica es un diazabiciclo[4.4.0]dec-2-eno unido a polímero.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la base es una amina seleccionada del grupo que consiste en 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno; 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor.
31. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el dolor es dolor neuropático.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31, en el que el compuesto es S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína.
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