CZ20032534A3 - N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD - Google Patents

N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD Download PDF

Info

Publication number
CZ20032534A3
CZ20032534A3 CZ20032534A CZ20032534A CZ20032534A3 CZ 20032534 A3 CZ20032534 A3 CZ 20032534A3 CZ 20032534 A CZ20032534 A CZ 20032534A CZ 20032534 A CZ20032534 A CZ 20032534A CZ 20032534 A3 CZ20032534 A3 CZ 20032534A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
alkoxy
methyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20032534A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Challenger
Andrew Simon Cook
Adam Thomas Gillmore
Donald Stuart Middleton
David Cameron Pryde
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107750A external-priority patent/GB0107750D0/en
Priority claimed from GB0113112A external-priority patent/GB0113112D0/en
Priority claimed from GB0120152A external-priority patent/GB0120152D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20032534A3 publication Critical patent/CZ20032534A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhibitorů enzymu neutrální endopeptidasy (NEP), jejich použití, způsobů jejich přípravy, meziproduktů použitých při jejich přípravě a prostředků obsahujících uvedené inhibitory. Tyto inhibitory jsou použitelné v různých terapeutických oblastech, včetně léčby mužské a ženské sexuální dysfunkce, zejména ženské sexuální dysfunkce (FSD), konkrétně tehdy, je-li FSD porucha sexuální vzrušívosti u žen (FSAD).
Dosavadní stav techniky
NEP inhibitory jsou popsány ve WO 91/07386 a WO 91/10644,
Použití NEP inhibitorů pro léčbu FSD je popsáno ve EPI 097719-A1,
Podstata vynálezu
V prvním aspektu vynález poskytuje sloučeninu vzorce (1), její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, polymorfní formu nebo proléčivo;
(0
kde
R1 je Ci-6 alkyl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které mohou být vybrány ze skupiny zahrnující následujíc! skupiny: halogen, hydroxy, Ci_6alkoxy, hydroxyCi_6alkoxy, Ci-6alkoxyC1_6alkoxy, karbocyklyl (výhodně C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkenyl nebo fenyl), karbocyklyloxy (výhodně fenoxy), Ci_4alkoxykarbocyklyloxy (výhodně Ci4alkoxyfenoxy), heterocyklyl, heterocyklyloxy, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)PR6, -COR7 a -CO2 (Ci-í alkyl); nebo R1 je karbocyklyl (výhodně C3-7cykloalkyl nebo fenyl) nebo heterocyklyl, z nichž každý může být substituovaný jedním nebo více substituenty z uvedené skupiny, kde substituenty mohou být stejné nebo různé a skupina dále zahrnuje Ci-6alkyl; nebo R1 je vodík, Cisalkoxy, -NR2 R3 nebo -NR4SO2R5;
kde
R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou karbocyklyl (výhodně C3-7cykloalkyl nebo fenyl) nebo heterocyklyl (každý z nich může být substituovaný Ci_ 4alkylem, hydroxy nebo Ci-4alkoxy skupinou); nebo jsou vodík nebo Ci_4alkyl; nebo R2 a R3 společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, piperazinyl nebo N-(Ci_ 4alkyl)piperazinylovou skupinu;
R4 je vodík nebo Ci-4alkyl;
R5 je Ci-4alkyl, CF3, karbocyklyl (výhodně fenyl) , Ci4alkylkarbocyklyl (výhodně Ci_4alkylf enyl) , Ci4alkoxykarbocyklyl (výhodně Ci-4alkoxyfenyl) ,
heterocyklyl, Ci-4alkoxy nebo -NR2R3;
R6 je Ci_4alkyl, karbocyklyl (výhodně fenyl), heterocyklyl nebo NR2R3; a
R7 je Ci-4alkyl, karbocyklyl (výhodně C3-7cykloalkyl nebo fenyl) nebo heterocyklyl;
P je 0, 1, 2 nebo 3;
X je vazba -(CH2 )n- nebo -(CH2)q-O-, (kde Y je navázaný na kyslík); kde jeden nebo více atomů vodíku ve vazbě X může být nahrazen nezávisle skupinou vybranou ze skupiny zahrnující Ci_4alkoxy; hydroxy; hydroxyCi_3alkyl; C3 7cykloalkyl; karbocyklyl; heterocyklyl; nebo Ci.4alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více fluoro nebo fenylovými skupinami; n je 3, 4, 5, 6 nebo 7; a q je 2, 3, 4, 5 nebo 6; a
Y je fenyl nebo pyridyl, kde každý z nich může být substituovaný jednou nebo více skupinami Re, které mohou být stejné nebo různé, kde R9 je hydroxy; merkapto; halogen; kyan; acyl; amino; mono (Ci_4alkyl) amino; di(Ci_ 4alkyl)amino; karbocyklyl nebo heterocyklyl (kde každý z nich je volitelně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující Ci-ealkyl, halogenCi-ealky, Ci_6alkoxy, halogenC]-6alkoxy, Ci_6alkylthio nebo halogen) ; Ci-ealkoxy; f enoxy; Cx-galkylthio; fenyl thio; nebo alkyl volitelně substituovaný Ci-6alkoxy, halogenCi_6alkoxy, Ci-ealkylthio, halogen nebo fenyl; nebo
Mohou dvě skupiny Re na sousedních atomech uhlíku společně se spojujícími atomy uhlíku tvořit fúzovaný 5- nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocylický kruh, volitelně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující Ci_ 6alkyl, halogenCj-ealkyl, Ci_6alkoxy, halogenCi_6alkoxy Ci6alkylthio nebo halogen.
• · ·* *
Výhodně je R1 vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, Ci-6alkoxyCi-3alkyl,
Ci-galkoxyCi-ealkoxyCi-salkyl nebo Ci-6alkyl substituovaný fenylem.
Výhodněji je R1 vodík, Ci_6alkyl, Ci-ealkoxy, Ci-ealkoxy-Ci3alkyl (výhodně methoxyCi-3alkyl) nebo Ci-6alkoxyCi~ealkoxyCi_3alkyl (výhodně methoxyethoxymethyl).
Ještě výhodněji znamená R1 Ci_4alkyl (výhodně propyl) nebo Ci-6alkoxyCi-3alkyl (výhodně methoxyCi-3alkyl, výhodněji methoxyethyl).
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce la:
Výhodně je n = 3 nebo 4, výhodněji n = 3,
Výhodně je q = 2 nebo 3, výhodněji n = 2,
Výhodně je X -(CHzír.-/ kde jeden nebo více atomů vodíku ve vazbě X může být nahrazen jednou nebo více skupinami definovanými pro X v prvním aspektu.
Výhodně R8 znamená Ci-6alkyl, Ci-galkoxy, hydroxy, merkapto, halogen, kyano, karbocyklyl nebo heterocyklyl; nebo dvě R8 skupiny na sousedních atomech uhlíku společně se spojujícími atomy uhlíku vytvářejí 5- nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocylický kruh, volitelně substituovaný Ci-6alkylem,
halogenCi-6alkylem, Ci_6alkoxy, halogenCi-6alkoxy, Ci_6alkylthio skupinou nebo halogenem.
Když R8 znamená karbocyklyl, tak jsou výhodnými skupinami cyklopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl nebo fenyl.
Když R8 znamená heterocyklyl, tak jsou výhodnými skupinami pyridyl, oxadiazolyi, pyrazolyl nebo triazolyl.
Když Y znamená fenyl a dvě R8 skupiny na sousedních atomech uhlíku společně se spojujícími atomy uhlíku tvoří fúzovaný 5nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, tak jsou výhodnými kruhovými systémy naftyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzisothiazolyl a benzothiazolyl.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou: Kyselina (2R) -2-{[l- {{[3- (4-methoxyf enyl) propyljaminojkarbonyl) cyklopentyljmethyl}pentanová {příklad 16) ;
Kyselina (4-methoxyfeny 1) propyljamino}karbonyl) cyklopentyljpropanová (příklad 18) ;
Kyselina 3-{[1—({[3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propyl] amino}karbonyl)cyklopentyljpropanová (Příklad 21);
Kyselina 2-f [ 1 -{{[3-(4-chlorfenyl)propyl] amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (Příklad 15);
Kyselina 2-{ [ 1- ({ [ 3- (4-f luorfenyl) propyljamino} karbonyl) cyklopentyl]methyl}methoxybutanová (Příklad 4);
Kyselina 4-methoxy-2-{ (1-{{[3-(4-methoxyfenyl) propyl] amino}karbonyl) cyklopentyl]methyl}butanová (Přiklad 1);
Kyselina 2—{[1 - ({[3-(2,3-dihydro-l-benzfuran-5-yl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (Příklad li) ;
Kyselina (2S) -2-{[l- {{ [3- (4-chlorfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová {Příklad 22); a Kyselina (2S)-2-{[1— f{[3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propyl] amino) karbonyl) cyklopentyl]-methyl}-4-methoxybutanová (Příklad 25) .
Zejména výhodnou sloučeninou je kyselina (2S)-2-{[1-({[3-(4chlorfenyl) propyl] amino} karbonyl) cyklopentyl]methyl}-4methoxybutanová (Příklad 22).
Pokud není uvedeno jinak, může být jakákoliv alkylová skupina přímá nebo rozvětvená a je tvořená 1-6 atomy uhlíku, výhodně -4 atomy a nejlépe 1-3 atomy uhlíku.
Pokud není uvedeno jinak, může jakákoliv karbocyklylová skupina obsahovat 3-8 atomů kruhu a může být saturovaná, nesaturovaná nebo aromatická. Výhodnými saturovanými karbocyklylovými skupinami jsou cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výhodnými nesaturovanými karbocyklylovými skupinami jsou skupiny obsahující až 3 dvojné vazby. Výhodnou aromatickou karbocyklylovou skupinou je fenyl. Termín karbocyklický má podobný význam. Kromě toho termín karbocyklyl zahrnuje jakoukoli fúzovanou kombinaci karbocyklylových skupin, například naftyl, fenanthryl, indanyl a indenyl.
Pokud není uvedeno jinak, může jakákoliv heterocyklylová skupina obsahovat 5 až 7 atomů v kruhu, kde až 4 z nich mohou být heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, a tato skupina může být nasycená, nenasycená nebo aromatická.
Příklady heterocyklylových skupin jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, • · 4 ♦ 4
pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, piperidinyl, dioxanyl, morfolino, dithianyl, thiomorfolino, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, sulfolanyl, tetrazolyl, triazinyl, azepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, diazepinyl a thiazolinyl. Kromě toho termín heterocyklyl zahrnuje fúzované heterocyklylové skupiny, například benzimidazolyl, benzoxazolyl, imidazopyridinyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, oxazolopyridinyl, benzofuranyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, dihydrochinazolinyl, ben2othiazotyl, ftalimido, benzofuranyl, benzodiazepinyl, indolyl a isoindolyl. Termín heterocyklický má podobný význam.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Pokud není uvedeno jinak, termín substituovaný znamená substituovaný jednou nebo více definovanými skupinami.
V případě, že skupiny mohou být vybrány z více alternativních skupin, mohou být vybrané skupiny stejné nebo různé.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín nezávisle to, že když je více než jeden substituent vybrán ze skupiny možných substituentů, tak tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
Farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnými solemi sloučenin vzorce I, které obsahuji bazické centrum, jsou, například, netoxické adiční soli s kyselinami, tvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná,
S karboxylovými kyselinami nebo s organo-sulfonovými kyselinami. Příklady jsou HCl, HBr, HI, sulfát nebo bisulfát, nitrát, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, benzoát,
sukcinát, sacharát, fumarát, maleát, laktát, citrát, tartrát, glukonát, kamsylát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonate a pamoát. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také vytvářet farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli baží s kovi, zejména s netoxickými alkalickými kovi a kovi alkalických zemin. Příklady jsou sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté, diolaminové, olaminové, ethylendiaminové, tromethaminové, chloinové, megluminové a diethanolaminové soli. Pro přehled vhodných farmaceuticky přijatelných solí viz Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P. L. Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 -217; a Bighley et al, Encyklopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker lne, New York 1996, svazek 13, strany 453-497,
Dále v popisu jsou sloučeniny, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich solváty a polymorfní formy, definované v jakémkoliv aspektu předkládaného vynálezu nebo ve výhodném provedení (s výjimkou meziproduktů v chemických procesech) označovány jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují hydráty těchto sloučenin.
Sloučeniny a meziprodukty podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a proto existují v mnoha stereoizomerních formách. Všechny stereoisomery a jejich směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Jednotlivé enantiomery mohou být získány různými technikami známými v oboru, jako je vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) příslušného racemátů za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizace diastereoisomerních solí tvořených reakcí příslušného racemátů s vhodnou opticky aktivní baží. Výhodnou opticky aktivní baží je pseudoefedrin (viz příprava 69).
Separace diastereoisomerů může být provedena za použití běžných technik, například frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v jedné nebo více tautomerních formách. Všechny tautomery a jejich směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Například, nárok na 2-hydroxypyridinyl zahrnuje také jeho tautomerní formu, α-pyridonyl.
Odborníkům v oboru bude jasné, že některé chráněné deriváty sloučenin podle předkládaného vynálezu, které mohou být připraveny před konečným odstraněním chránících skupin, nemusí mít sami o sobě farmakologickou aktivitu, ale mohou být, v některých případech, podány orálně nebo parenterálně a potom mohou být metabolizovány v těle za vzniku sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou farmakologický aktivní. Takové deriváty mohou být označovány jako „proléčiva. Dále, některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být proléčivy jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Všechny chráněné deriváty a proléčiva sloučenin podle předkládaného vynálezu spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Příklady vhodných proléčiv pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou popsány v Drugs of Today, Volume 19, č. 9, 1983, str. 499— 538, a v Topics in Chemistry, kapitola 31, str. 306—316 a v Design of Prodrugs, H.
• · • · · • · · ♦ * · ♦ *·«
Bundgaard, Elsevier, 1985, kapitola 1 (tyto dokumenty jsou zde uvedeny jako odkazy).
Odborníkům v oboru bude dále jasné, že některé skupiny, odborníkům v oboru známé jako pro-skupiny, například jak jsou popsány v H. Bundgaard, Design of Prodrugs (kde tento dokument je zde uveden jako odkaz) mohou být vložena na vhodné skupiny, když jsou takové skupiny přítomné na sloučeninách podle předkládaného vynálezu.
Výhodnými proléčivy pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou: estery, karbonátové estery, hemiestery, fosfátové estery, nitro estery, sulfátové estery, siilfoxidy, amidy, karbamáty, azosloučeniny, fosfamidy, glykosidy, ethery, acetaly a ketaly.
Testy metabolismu léčiv ukázaly, že in vivo mohou sloučeniny vzorce I tvořit následující sloučeniny, které jsou také inhibitory NEP
(X)
···· · · · ·· · · ·
Tyto metabolity jsou vytvářeny zejména tehdy, když R1 je methoxyethyl a -XY je 3-(4-chlorfenyl)propyl.
Vynález také zahrnuje všechny vhodné izotopové varianty sloučenin podle předkládaného vynálezu. Izotopová varianta je definována jako sloučenina, ve které je alespoň jeden atom nahrazen atomem majícím stejné atomové číslo, ale jinou než obvyklou atomovou hmotnost. Příklady izotopů, které mohou být vloženy do sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, jako je 2H, 3fí, 13C, 14C, 1SN, 170, 1SO, 31P, 3ZP, 35S, ieF a 36C1, v příslušném pořadí. Některé izotopové varianty podle předkládaného vynálezu, například ty, které obsahují radioaktivní izotop, jako je 3H nebo 14C, jsou použitelné v pokusech týkajících se tkáňové distribuce léku/substrátu. Tritiované, t j. 3H, a uhlík-14, t.j. 14C izotopy, jsou zejména výhodné v důsledku snadné přípravy a detekovatelnosti. D81e, substituce izotopy, jako je deuterium, tj. 2H, mohou mít některé terapeutické výhody plynoucí z větší metabolické stability, například vyšší poločas in vivo nebo možnost použití nižší dávky, a proto mohou být za některých okolností výhodné. Izotopové varianty sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití běžných technik, jako jsou metody popsané v příkladech a přípravách, za použití vhodných izotopových variant vhodných činidel.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory zinek-dependentní, neutrální endopeptidasy EC.3,4,24,11, a předpokládá se, že sloučenin podle předkládaného vynálezu budou použity pro léčbu onemocnění vybraných ze seznamu uvedeného dále. Tento enzym se podílí na degradaci několika biologicky aktivních oligopeptidů, kde štěpí peptidové vazby na amino straně hydrofobních aminokyselinových zbytků. Mezi
• · • A A A * A ♦A · « · A « AA· metabolizované peptidy patří atriální natriuretický peptid (ANP), bombesin, bradykinin, peptid příbuzný s genem pro kalcitonin, endotheliny, enkefaíiny, neurotensin, substance P a vasoaktivní intestinální peptid. Některé tyto peptidy mají silné vasodilatační a neurohormonální funkce, diuretickou a natriuretickou aktivitu, nebo ovlivňují chování.
Tak mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibici neutrální endopeptidasy EC.3,4,24,11 potencovat biologické účinky biologicky aktivních peptidů. Konkrétně jsou sloučeniny použitelné při léčbě různých onemocnění, včetně hypertenze, plicní hypertenze, onemocnění periferních cév, srdečního selhání, angíny pectoris, nedostatečnosti ledvin, akutního selhání ledvin, cyklického edému, Menierovi nemoci, hyperaldosteronismu (primárního a sekundárního) a hyperkalciurie. Dále jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu v důsledku schopnosti potencovat účinky ANF použitelné v léčbě glaukomu. Dalším důsledkem schopnosti inhibovat neutrální endopeptidasu E.C.3,4,24,11 je to, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohuo být aktivní v jiných terapeutických oblastech, například v léčbě poruch menstruace, předčasného porodu, pre-eklampsie, endometriosy, a poruch reprodukce (zejména mužské a ženské neplodnosti, syndromu polycystických ovarií, selhání implantace).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále použity pro léčbu asthmatu, zánětu, leukemie, bolesti, epilepsie, afektivních poruch, demence a stařecké zmatenosti, obesity a gastrointestinálních poruch (zejména průjmu a syndromu dráždivého tračníku), hojení ran (zejména diabetických a žilních vředů a proleženin), septického šoku, modulaci sekrece žaludeční kyseliny, léčbě hyperreninemie, cystické fibrosy, restenosy, diabetických komplikací a atherosklerosy. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle předkládaného
0 «0 ···· *» » ·«·« 0·0 0 0 0 • · » 0 000 · 0 0 0 » 0000 0000 0000 a 00 0000 ]3 et·· es· · ··· ·· * vynálezu vhodné pro léčbu mužské a ženské sexuální dysfunkce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro léčbu FSD (zejména FSAD) a mužské sexuální dysfunkce (zejména mužské erektilní dysfunce (MED)).
V předkládaném vynálezu může být FSD definována jako obtížnost nebo neschopnost ženy dosáhnout uspokojení při sexuálním styku. FSD je souhrnné označení pro několik různých ženských sexuálních poruch (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J.
Impotence Res., 10, S104-S106; J.R. Berman, J.R. Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology,
54, 385-391). Ženám může chybět chuť ke styku, mohou mít obtíže se vzrušivostí či orgasmem, mohou pociťovat bolest při sexuálním styku nebo se může jednat o kombinaci těchto problémů. Několik typů onemocnění, medikací, poranění nebo psychologických problémů může způsobovat FSD. Vyvíjené způsoby léčby jsou zaměřené na léčbu specifických subtypů FSD, zejména na poruchy chuti k sexuálnímu styku a poruch vzrušivostí.
Kategorie FSD jsou nejlépe definovány tak, že se postaví do protikladu s normální ežnskou sexuální reakcí: žádostivost, vzrušení a orgasmus (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106) . Žádostivost nebo libido řídí sexuální reakci. Její manifestace často zahrnuje sexuální myšlenky, buď ve společnosti zajímavého partnera nebo při působení erotických podnětů. Vzrušení je vaskulární reakce na sexuální stimulaci a jeho významnou složkou je prosáknutí genitálu a zahrnuje lubrikaci vagíny, prodloužení vagíny a zvýšenou citlivost/vnímavost genitálu. Orgasmus je uvolnění sexuálního
napětí, které kulminuje během sexuálního vzrušení.
Proto se vyskytuje FSD tehdy, když má žena neadekvátní nebo neuspokojivou reakci v jakékoliv z těchto fází, obvykle v sexuálním apetitu, vzrušivosti nebo orgasmu. Mezi kategorie FSD patří hypoaktivita v sexuálním apetitu, porucha sexuální vzrušivosti, poruchy orgasmu a bolestivá sexuální porucha. Ačkoliv sloučeniny podle předkládaného vynálezu zlepšují genitální reakci na sexuální stimulaci (která je narušená u ženské poruchy sexuální vzrušivosti), je tímto způsobem možno zlepšit také asociovanou bolest, nepohodlí nebo diskomfort spojené se sexuálním stykem a tak je možno léčit ženské sexuální poruchy.
Hypoaktivní sexuální žádostivost je přítomna tehdy, když má žena slabý nebo nemá žádný zájem o sex, a nemá žádné nebo má málo sexuálních myšlenek nebo fantazií. Tento typ FSD může být způsoben nedostatkem testosteronu, buď v důsledku přirozené menopauzy nebo chirurgické menopauzy. Dalšími příčinami jsou nemoci, léky, únava, deprese a úzkost.
Ženská porucha sexuální vzrušivosti (FSAD) je charakterizována inadekvátní reakcí genitálu na sexuální stimulaci. V genitáliích nenastane prosáknutí, které je charakteristické pro normální sexuální vzrušení. Stěny poševní jsou málo lubrikovány a sexuální styk je proto bolestivý.Může btý narušený orgasmus. Porucha vzrušivosti může btý způsobena snížením estrogenu v menopauze nebo po porodu a během laktace, stejně jako může být způsobena cévní složkou, jak je tomu při diabetů a atherosklerose. Dalšími příčinami je léčba diuretiky, antihistaminiky, antidepresivy (např. SSRI) nebo antihypertensivy.
* · · «···«
Bolestivé sexuální poruchy (např. dyspareunie a vaginismus) jsou charakterizovány bolestí způsobenou penetrací a mohou být způsobeny medikací, která redukuje lubrikaci, endometriosou, zánětlivým onemocněním pánve, zánětlivým onemocněním střev nebo problémy v močovém traktu.
Prevalence FSD je obtížně hodnotitelná, protože tento termín zahrnuje několik typů problémů, z nichž některé jsou obtížně měřitelné, a protože zájem o léčbu FSD je relativně nový. Mnoho ženských sexuálních problémů je asociováno se stárnutím žen nebo s chronickými nemocemi, jako je diabetes a hypertenze.
Protože se FSD skládá z několika podtypů, které mají příznaky v různých fázích sexuální reakce, neexistuje jediná terapie. Současná léčba FSD se zaměřuje primárně na otázky psychologické nebo otázky vztahů. Léčba FSD se postupně vyvíjí současně s klinickými a experimentálními studiemi týkajícími se tohoto lékařského problému. Ženské sexuální problémy nemají všechny psychologický patofyziologické základ, zejména u těch jedinců, kteří mohou mít složku vaskulárné dysfunkce (např. FSAD) přispívající k celkové ženské sexuální nespokojenosti.
V současnosti neexistují žádné léky schválené pro léčbu FSD. Mezi empirickou medikamentosní terapii patří podávání estrogenů (lokálně nebo ve formě hormonální substituční terapie), androgenů nebo léků upravujících náladu, jako je buspiron nebo trazodon. Tyto terapeutické možnosti jsou často neuspokojivé z důvodů nízké účinnosti nebo nepřijatelných vedlejších účinků.
Protože je zájem o medikamentosní terapii FSD relativně nedávný, skládá se terapie z následujících složek: psychologického poradenství, volně prodejných sexuálních • · ·
lubrikans, a z výzkumných potenciálních léčiv, včetně léků schválených pro jiná onemocnění. Mezi možné léky patří hormonální léčiva, buď testosteron nebo kombinace estrogenu a testosteronu, a nově léčiva ovlivňující cévy, která jsou účinná při léčbě mužské erektilní dysfunkce. U žádného z těchto léčiv nebyla prokázána významnější účinnost při léčbě FSD.
The Diagnostic a Statistical Manual (DSM) IV od American Psychiatrie Association definuje Poruchu sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) jako: persistentní nebo recidivující neschopnost dosáhnout nebo udržet do dokončení sexuální aktivity adekvátní lubrikační reakci/zduření spojené se sexuálním vzrušením: porucha musí způsobovat významné potíže nebo narušovat mezilidský vztah.
Reakce při sexuálním vzrušení se skládá z vasokongesce v pánvi, lubrikace vagíny a expanze a zduření zevního genitálu. Porucha musí způsobovat významné potíže nebo narušovat mezilidský vztah.
FSAD je vysoce prevalentní sexuální porucha postihující pre-, peri- a post- menopausální (± HRT) ženy. Je spojena s přidruženými nemocemi, jako je deprese, kardiovaskulární onemocnění, diabetes a UG nemoci.
Primárním důsledkem FSAD je chybění zduření/prosáknutí genitálu, nedostatek lubrikace a chybění příjemných pocitů v oblasti genitálu. Sekundárním následkem FSAD je snížená sexuální žádostivost, bolest během sexuálních styku a obtíže při dosažení orgasmu.
Nedávno byla navržena hypotéza, že existuje cévní podklad ♦ · · ·
pro alespoň část pacientů s příznaky FSAD (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, 884-890, 1998), a data získaná na zvířatech podporují tuto hypotézu (Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997).
Léčiva, která jsou kandidáty pro léčbu FSAD, u kterých se ověřuje účinnost, jsou primárně léčiva pro terapii erektilní dysfunkce, která podporují cirkulaci do mužského genitálu.
Patří sem dva typy přípravků, orální nebo sublinguální medikace (Apomorphine, Phentolamine, inhibitory fosfodiesterasy typu 5 (PDE5), např. Sildenafil), a prostaglandiny (PGEi), které jsou injikovány nebo podávány transuretrálně mužům a lokálně do genitálu u žen.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou výhodné v tom, že poskytují prostředek pro obnovení normální reakce spojené se sexuálním vzrušením - konkrétně zvýšení průtoku krve genitálem, což vede k prosáknutí vagíny, klitorisu a labií.
Toto vede ke zvýšení lubrikace vagíny v důsledku transudace plasmy, ke zvýšení pružnosti vagíny a ke zvýšené citlivosti genitálu. Proto sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožňují obnovení, nebo zesílení, normální reakce spojené se sexuálním vzrušením.
Bez vazby na konkrétní teorii předpokládáme, že neuropeptidy, jako je vasoaktivní intestinální peptid (VIP), jsou hlavními neurotransmiterovými kandidáty pro řízení reakce spojené se sexuálním vzrušením u žen, zejména v řízení průtoku krve genitálem. VIP a další neuropeptidy jsou degradovány/metabolizovány NEP EC3,4,24,11, Proto inhibitory NEP potencují endogenní vasorelaxační účinek VIP uvolňovaného během vzrušení. Toto vede k léčbě FSAD, cestou zvýšení průtoku krve genitálem a tím prosáknutí genitálu. Prokázali jsme, že
selektivní inhibitory NEP EC 3,4,24,11 zvyšuji pelvickým nervem-stimulované a VIP-indukované zvýšení průtoku krve vagínou a klitorisem. Dále selektivní NEP inhibitory zesilují VIP a nervy-indukovanou relaxaci izolované vaginální stěny.
Tak je předkládaný vynález výhodný v tom, že poskytuje prostředek pro obnovení normální reakce spojené se sexuálním vzrušením - konkrétně zvýšeného průtoku vagínou vedoucího k prosáknutí vagíny, klitorisu a labií. Toto vede ke zvýšení lubrikace vagíny v důsledku transudace plasmy, ke zvýšení pružnosti vagíny a ke zvýšené citlivosti genitálu. Proto sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožňují obnovení, nebo zesílení, normální reakce spojené se sexuálním vzrušením.
Mezi mužské sexuální dysfunkce patří mužská erektilní dysfunkce, poruchy ejakulace, jako je předčasná ejakulace (PE), anorgasmie {neschopnost dosáhnout orgasmu) a poruchy žádostivosti, jako je mužská sexuální hypoaktivita (chybění zájmu o sex).
Je třeba uvést, že léčba, jak je zde popisována, je kurativní, paliativní a profylaktická léčba.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné u následujících subpopulací pacientů s FSD: mladých, starých, pre-menopausálních, peri-menopausálních, postmenopausálních žen s nebo bez hormonální substituční etrapie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné u pacientů s FSD způsobenou:
i) Vaskulogenní etiologií, jako jsou například kardiovaskulární nemoci nebo atherosklerosa, hypercholesterolemie, kouření, diabetes, hypertenze, * · · · radiace a perineální trauma, traumatické poranění iliohypogastrického pudendálního vasculárního systému.
ii) Neurogenní etiologii, jako je poranění míchy nebo onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerosy, diabetů, Parkinsonismu, cerebrovaskulárních příhod, periferních neuropatií, pánevního traumatu nebo radikální operace v pánvi.
iii) Hormonální/endokrinní etiologii, jako je dysfunkce hypothalamo/pituitární/gonadální osy, nebo dysfunkce ovárií, dysfunkce slinivky břišní, chirurgická nebo medikamentosní kastrace, androgenní deficience, vysoké cirkulující koncentrace prolaktinu, například hyperprolaktinemie, přirozená menopauza, předčasné selhání ovarií, hyper a hypothyroidismus.
iv) Psychogennní etiologii, jako je deprese, obsesivní/kompulsivní onemocnění, úzkostná porucha, poporodní deprese/Baby Blues, emoční a inetrpersonální problémy, úzkost z výkonosti, manželský nesoulad, dysfunkční chování, sexuální fóbie, religiosní inhibice nebo traumatické minulé zkušenosti.
v) Léky indukovaná sexuální dysfunkce vznikající v důsledku terapie selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a jdnými antidepresivy (tricyklickými a hlavními trankvilizátory), v důsledku terapie antihypertensivy, sympatolytiky, chronického užívání orální antikoncepce.
Pacienti s mírným až středním MED budou mít profit z terapie sloučeninou podle předkládaného vynálezu a pacienti s těžkým MED mohou také odpovědět na terapii. Nicméně, časné výzkumy ukazují, že podíl reagujících pacientů se slabým, středním a těžkým MED bude větší při kombinaci s PDE5 inhibitorem. Slabý, střední a silný MED jsou termíny známé
odborníkům v oboru, a jsou popsány v The Journal of Urology, vol 151, 54-61 (Jan 1994).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné u následujících subpopulací pacientů s MED: psychogennní, endokrinologické, neurogenní, arteriogenní, léky indukované sexuální dysfunkce (laktogenní) a sexuální dysfunkce související s kavernosními faktory, zejména s venogenními příčinami. Tyto skupiny pacientů jsou podrobněji popsány v Clinical Andrology vol 23, č.4, str. 773-782, a v kapitole 3 knihy od I. Eardley a K. Sethia Erectile Dysfunction Current Investigation and Management, publikované MosbyWolfem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny známými způsoby za použití různých cest.
V následujících reakčních schématech jsou tedy, pokud není uvedeno jinak, R1, η, X a Y definovány jako v prvním aspektu. Tyto procesy tvoří další aspekty předkládaného vynálezu.
V popisu vynálezu jsou obecné vzorce označeny římskými číslicemi I, II, III, IV atd. Podskupiny těchto obecných vzorců jsou označeny jako Ia, Ib, Ic ... IVa, IVb, IVc atd.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí a sloučeniny vzorce II (kde Prot je vhodná chránící skupina) s aminem vzorce III za zisku sloučeniny vzorce IV, a potom se provede odstranění chránících skupin (viz schéma 1). Výhodné reakční podmínky pro kopulační stupeň kyselina/amin jsou reakce II s III (nebo její aminovou solí) za přítomnosti aktivačního činidla, volitelně katalyzátoru, a nadbytku kyselého akceptoru, ve vhodném rozpouštědle. Zejména výhodnými reakčními podmínkami je reakce II (1-1,5 ekvivalentů), III (nebo její soli, 1-1,5 ekvivalentů), za přítomnosti l-(3• *
dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu (WSCDI) nebo Ν,N'dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (1,1-1,3 ekvivalenty), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (HOBT) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP) (1,05-1,2 ekvivalenty), N-methyl morfolinu (NMM) nebo triethyaminu (2,3-3 ekvivalenty), v dimethylformamidu nebo dichlormethanu, při teplotě mezi teplotou místnosti a 90°C po dobu 16-18 hodin.
Dalšími velmi výhodnými reakčními podmínkami je reakce II (1-1,5 ekvivalentu) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (1-1,5 ekvivalentu) ve vhodném rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran, isopropylacetát nebo toluen), po které následuje přidání sloučeniny III (nebo její aminové soli a tehdy ej přítomná organická baze, jako je triethylamin nebo Hunigova baze) při reakční teplotě mezi teplotou místnosti a 90°C.
Schéma I
Prot^
Odstranění chránící skupiny
(IV)
Alternativně může být kopulační provedena přes chlorid kyseliny za reakce kyselina/amin přítomnosti nadbytku
kyselého akceptoru, ve vhodném rozpouštědle. Chlorid kyseliny může být izolovaný nebo může být generován in šitu. Výhodnými reakčními podmínkami je chlorid kyseliny sloučeniny II (1-1,1 ekvivalentu), III (nebo její soli, 1 až 1,5 ekvivalenty), triethyamin nebo N-methylmorfolin (1,4-10 ekvivalentů), v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Sloučeniny vzorce II mohou být konvertovány na chlrid kyseliny in šitu reakcí s oxalyl-chloridem v dichlormethanu za přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti.
Způsoby pro odstranění chránících skupin z kyselé skupiny závisí na typu chránící skupiny. Pro příklady metod pro chránění/odstranění chránících skupin viz Protective groups in Organic synthesis, TW Greene and PGM Wutz.
Například, když je Prot terc.butyt, tak odstranění chránících skupin zahrnuje reakci sloučeniny IV s kyselinou trifluoroctovou/dichlormethanem (1:1-2,5 obj/obj), při teplotě místnosti po dobu 2-18 hodin, volitelně za přítomnosti karbkationtového zhášeče, např. anisolu (10 ekvivalentů). Když X nebo Y obsahuje hydroxy skupinu, tak může být nutná bazická hydrolýza meziproduktu, kterým je esetr kyseliny trifluoroctové. Alternativní způsob pro odstranění chránících skupin, když Prot je terč.butyl, zahrnuje reakci sloučeniny IV s kyselinou chlorovodíkovou v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Prot jako terč.butyl je uveden pouze jako příklad a Prot není omezena na terč.butyl.
Způsob podle schématu I tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Meziprodukty obecného vzorce IV jsou nové. Proto v dalším ·· aspektu vynález psokytuje sloučeniny vzorce IV.
V oboru je známo mnoho sloučenin vzorce II (viz EP 274234B1 a WO 91 13054). Další sloučeniny vzorce II mohou být připraveny analogickým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R1 není vodík, mají chirální centrum na uhlíku navázaném na R1. Jednotlivé enantiomery mohou být získány různými způsoby známými odborníkům v oboru, jako například z příslušných opticky čistých meziproduktů nebo rozštěpením. Výhodným způsobem rozštěpení je pomocí (+)-pseudoefedrinové soli (viz WO 91 13054, příklad 10) .
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce Ha, tj. chirální sloučeniny vzorce II, kde R1 je volitelně substituovaný Ci_6 alkyl (kde Q je substituent na Ci_6alkylové skupině definovaný pro R1 v prvním aspektu), připraveny asymetrickou hydrogenaci sloučeniny vzorce XI, XII, nebo XIII podle reakčního schématu la.
(Xlíl) ·» • · * • ·♦·
Typickými hydrogenačními podmínkami je reakce sloučeniny vzorce XI, XII nebo XIII [nebo její organické nebo anorganické soli (například sodné soli)] s vhodným asymetrickým hydrogenačním katalyzátorem, za zvýšeného tlaku vodíku ve vhodném rozpouštědle. Výhodné katalyzátory obsahují jeden nebo více chirálních ligandů, výhodně chirálních fosfinových ligandů, koordinovaných na vhodný přechodný kov (například rhodium, ruthenium, iridium, paladium). Výhodnými katalyzátory jsou:
[ (R) - ( + ) -2,2 -bis (difenylfosfino) -1, l'-binaf tylchlor (paracymen)]rutheniumchlorid (J. Org. Chem. 1994, 59, 306476) ;
[ (S)-3,3',4,4',5,5'-hexamethyl(6,6-difenyl)-2,2'diyl]bis(difenylfosfin)rutheniumbis(trifluoracetát) (viz WO 01/94359);
[(R)-(-)-4,12-bis(diisopropylfosfino)-[2,2]paracyklofano- (1, 5-cyklooktadien)]rhodium(I) tetrafluoroborát (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 62076208);
[bis-((2S, 5S)-2, 5-dimethyl-l-fenylfosfolano) (1,5cyklooktandien)]rhodium(I) tetrafluorborát (Tetrahedron. Asymm., 1991, 2, 569-92); a ((R)-(6,6'-dimethoxybifenyl-2,2'-diyl)bis(difenylfosfino)]rutheniumbis(trifluoracetát) (EP3981
32) .
Výhodnými reakčními podmínkami je tlak vodíku do 150 psi a reakční teplota mezi 0 a 100 °C (výhodně 50 až 60 °C), Výhodná rozpouštědla jsou protická rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol.
Ve schématu la je sloučenina vzorce (XIII) výhodným výchozím materiálem.
»·*·
Způsob podle schématu la tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I a IV připraveny přímo asymetrickou hydrogenací nenasycené sloučeniny vzorce XI, XII a XIII.
Sloučeniny vzorce lila, t.j. sloučeniny vzorce III, kde X je -(CH2)3-, mohou být připraveny podle reakčního schématu 2. Nejprve se se sloučeninami vzorce V provede Heckova reakce s akrylonitrilem za přítomnosti vhodného systému katalyzátorů, jako je palladium a nadbytek baze, jako je triethylamin nebo 4-methylmorfolin, za zisku sloučeniny vzorce VI. Typické reakční podmínky jsou 1,0-1,5 ekvivalentů arylhalogenidu, 3 ekvivalenty baze, 0,1 ekvivalentu palladiového katalyzátoru (výhodně octanu paladnatého), 0,2 ekvivalentu fosfinového ligandů (výhodně tri-o-tolylfosfinu) v 1,4-dioxanu, acetonitrilu nebo DMF (výhodně acetonitrilu) při teplotě zpětného toku. Sloučeniny vzorce VI se potom zpracují katalytickou hydrogenací za zisku sloučeniny vzorce lila. Typickými hydrogenačními podmínkami je reakce sloučeniny VI s Raneyho niklem v ethanolu nebo methanolu při tlaku 15 až 150 psig a 25 až 80°C. Výhodně se použije ethanol při 30 psig a 25°C.
Schéma 2 akrylonitril
Y—Hal (V) hydrogenace
-CN (VI)
*·
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VI připraveny podle reakčního schématu 3 reakcí sloučeniny vzorce VII s diethylkyanomethylfosfonátem. Typickými reakčními podmínkami je reakce diethylkyanomethylfosfonátu s vhodnou baží (například hydridem sodným, chloridem lithným/Hunigovou baží nebo ethoxidem sodným) ve vhodném rozpouštědle při teplotě místnosti (například v dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru), a potom se provede přidání sloučeniny vzorce VII.
Schéma 3
Y—-CHO
NC-CH2-P(O)(EtO)2
CN (VII) (VI)
Alternativně mphou být sloučeniny vzorce lila mohou být připraveny podle schématu 4.
Schéma 4
Y-CHO
1) kyselina malonová, pyridin. EtOH
2) H2, Raney Ni, MeOH
COSH (VII)
1) MeOH. H2SO4
2) MeOH. NH3
UAIH4 nebo BHa.SMej
CONHj
(Hla)
Další sloučeniny vzorce (III), (V), (VI) a (VII) jsou buď dostupné z komerčních zdrojů, nebo jsou známé v oboru nebo mohou být připraveny ze sloučenin známých v oboru za použití způsobů známých v oboru nebo za použití metod popsaných v předkládaném vynálezu (viz oddíl Příklady provedení vynálezu).
Všechny výše uvedené reakce a přípravy nových výchozích materiálů jsou běžnými způsoby. Vhodná činidla a reakční podmínky pro jejich provedení nebo přípravu, stejně jako postupy pro izolování požadovaných produktů, jsou dobře známé odborníkům v oboru.
Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce (I) může být snadno připravena smísením roztoků sloučeniny vzorce (I) a požadované kyseliny nebo baze, podle toho, co je vhodné. Sůl se může srážet v roztoku a může bbýt odebrána filtrací nebo může být získána odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu [zejména kyselina (2S)-2-{[1-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino) karbonyl)cyklopentyl]methyl)-4-methoxybutanová (Příklad 22)] mohou být kombinovány s jedním nebo více aktivními činidly vybranými z následujícího seznamu:
1) Jeden nebo více přirozených nebo syntetických prostaglandinů nebo jejich esterů. Mezi vhodné prostaglandiny pro použití v předkládaném vynálezu patří sloučeniny, jako je alprostadil, prostaglandin Ei, prostaglandin Eo, 13,14- dihydroprostaglandin Elř prostaglandin E2, eprostinol, přirozené syntetické a semisyntetické prostaglandiny a jejich deriváty, jako jsou sloučeniny popsané ve WO-00033825 a/nebo v US 6,037,346 uděleném 14.3.2000, které jsou zde uvedeny jako *0 **·· • 0 a
0 odkazy, PGE0, PGEi, PGAj, PGBi, PGFid, 19-hydroxy-PGAi, 19hydroxy-PGBi, PGE2, PGB2, 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2, PGE3a, karboprost-tromethamin, dinoprost, tromethamin, dinoproston, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostun, tiaprost a moxisylat.
2) Jeden nebo více antagonistů α-adrenergního receptorů, které se také označují jako α-adrenoceptory nebo areceptory nebo a-blokátory. Mezi vhodné sloučeniny patří: blokátory α-adrenergního receptorů, jak jsou popsány v PCT přihlášce WO 99/30697, publikované 14.6.1998, jejíž objevy týkající se α-adrenergních receptorů jsou zde uvedeny jako odkaz, selektivní blokátory ai-adrenoceptoru nebo a2-adrenoceptoru a neselektivní adrenoceptorové blokátory, a mezi vhodné blokátory oti-adrenoceptoru patří: fentolamin, fentolamin-mesylát, trazodon, alfuzosin, indoramin, naftopidil, tamsulosin, dapiprazol, fenpxybenzamin, idazoxan, efaraxan, yohimbin, rauwolfiové alkaloidy, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SKAP 5089, RSI 7053, SL 89.0591, doxazosin, terazosin, abanoquil a prazosin; a2-blokátory z US 6,037,346 [14.3.2000] dibenamin, tolazolin, trimazosin a dibenamin; a-adrenergní receptory popsané v US patentech: 4,188,390; 4,026,894; 3,511,836; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381,009; 4,252,721 a 2,599,000, kde každý z nich je zde uveden jako odkaz; mezi blokátory a2adrenoceptoru patří: klonidin, papaverin, papaverinhydrochlorid, volitelně za přítomnosti katíotontového činidla, jako je pirxamin,
3) Jedna nebo více sloučenin, které jsou donory NO (NOagonisté). Vhodnými donory NO jsou sloučeniny, jako jsou organické nitráty, jako jsou mono-, di- nebo trinitráty nebo organické nitrátové estery, včetně glyceryl99
999
999 • 9 9
9 9
9 9 9 «999«
trinitrátu (též známého jako nitroglycerin), isosorbid-5mononitrátu, isosorbid-dinitrátu, pentaerythnitoltetranitrátu, erythrityl-tetranitrátu, nitroprussidu sodného (SNP), 3-morfolinsydnoniminmolsidominu, S-nitrosoN-acetyl- penicilaminu (SNAP) S-nitroso-N-glutathionu (SNO-GLU), N-hydroxy-L-argininu, amylnitrátu, linsidominu, linsidomin-chlorhydrátu, (SIN-I) S-nitroso-N-cysteinu, diazenium-diolátů, (NONOatů), 1,5-pentandinitrátu, Largininu, ženšenu, „zizphi, molsidominu, Re—2047, nitrosylovaných maxisylytových derivátů, jako je NMI-67811 a NMI-937, jak jsou popsány v publikované PCT přihlášce WO 0012075,
4) Jedna nebo více sloučenin otevírajících nebo modulujících draslíkový kanál. Mezi vhodné sloučeniny otevírající/modulující draslíkový kanál patří nikorandil, kromokalim, levkromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazoxid, minoxidil, charybdotoxin, glyburid, 4aminopyridin, BaClí5) Jedno nebo více dopaminergních činidel, jako je výhodně apomorfin nebo selektivní D2, D3 nebo D2/D3 agonista, jako je pramipexol a ropininol (jak je chráněn ve WO-0023056), PNU95666 (jak je chráněna ve WO-0040226).
6) Jedno nebo více vasodilatačních činidel. Mezi vhodná vasodilatační činidla patří nimodepin, pinacidil, cyklandelát, isosuprin, chlorprumazin, haloperidol, Rec 15/2739, trazodon.
7) Jeden nebo více agonistů throraboxanu A2.
8) Jedno nebo více činidel aktivních v CNS.
9) Jeden nebo více námelových alkaloidů. Vhodné námelové alkaloidy jsou popsány v US patentu 6,037,346 uděleném 14.3.2000 a patří mezi ně acetergamin, brazergolin, bromergunid, cianergolin, delorgotril, disulergin, ergonovin-maleát, ergotamin-tartrát, etisulergin,
AA A··· • A
AAAA
AA A
A A A « A A A
A ·ααα • · A
A A φ • ♦ lergotril, lysergid, mesulergin, metergolin, metergotamin, nicergolin, pergolid, propisergid, protergunid, tergurid.
10) Jedna nebo více sloučenin, které modulují účinky natriuretických faktorů, zejména atriálního natriuretického faktoru (též známého jako atriální natriuretický peptid), B typu a C typu natriuretických faktorů, jako jsou inhibitory nebo neutrální endopeptidasy.
11) Jedna nebo více sloučenin, které inhibují angiotensinkonvertující enzym, jako je enapril, kombinované inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu a neutrální endopeptidasy, jako je omapatrilát.
12) Jeden nebo více antagonistů angiotensinového receptoru, jako je losartan.
13) Jeden nebo více substrátů pro NO-synthasu, jako je Larginin.
14) Jeden nebo více blokátorů vápníkového kanálu, jako je amlodipin.
15) Jeden nebo více antagonistů endothelinových receptorů a inhibitorů nebo endothelin-konvertujícího enzymu.
16) Jedno nebo více činidel snižujících cholesterol jako jsou statiny (např. atorvastatin/ Lipitor®) a fibráty.
17) Jedno nebo více antitrombocytárních a antitrombotických činidel, např. tPA, uPA, warfarin, hirudin a jiné inhibitory trombinu, heparin, inhibitory tromboplastinového aktivačního faktoru.
18) Jedno nebo více činidel senzitivizujících na insulin, jako je rezulin, a hypoglykemických čindel, jako je glipizid.
19) L-DOPA nebo karbidopa.
20) Jeden nebo více inhibitorů acetylcholinesterasy, jako je donezipil.
» ·· · · • φ φ ··· φ φ φ φ · • · · * ·
21) Jedno nebo více steroidních nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv.
22) Jeden nebo více modulátorů estrogenového receptoru a/nebo estrogenových agonistů a/nebo estrogenových antagonistů, výhodně raloxifen, tibolone nebo lasofoxifene, (-)-cis-6fenyl-5-[4- (2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy) -fenyl] -5, 6,7, 8tetrahydronaftalen-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli, jejichž příprava je podrobně popsána ve WO 96/21656.
23) Jeden nebo více modulátorů receptorů pro kanabinoidy.
24) Jeden nebo více inhibitorů NPY (neuropeptidu Y), přesněji NPY1 nebo NPY5 inhibitor, výhodně NPYl inhibitor, kde výhodně mají uvedené NPY inhibitory (včetně NPY Yl a NPY Y5) IC50 menší než 100 nM, výhodněji menší než 50 nM. Test pro identifikování NPY inhibitorů je uveden ve WO-A98/52890 (viz str 96, řádný 2 až 28).
25) Jedno nebo více mimetik vasoaktivního intestinálního proteinu (VIP), VIP mimetik, VIP analogů, přesněji působících prostřednictvím jednoho nebo více podtypů VIP receptorů VPACl, VPAC nebo PACAP (pituitární peptid aktivující adenylát-cyklasu), jeden nebo více agonistů VIP receptoru nebo VIP analogů (např. Ro-125-1553) nebo VIP fragmentů, jeden nebo více antagonistů aadrenoceptoru s VIP kombinací (např. Invicorp,
Aviptadil).
26) Jeden nebo více agonistů melanokortinového receptoru nebo modulátorů nebo zesilovačů účinku melanokortinu, jako je melanotan II, PT-14, PT-141 nebo sloučeniny chráněné v WO 09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358.
27) Jeden nebo více agonistů, antagonistů nebo modulátorů serotoninového receptoru, přesněji agonistů, antagonistů nebo modulátorů pro 5HT1A (včetně VML 670), 5HT2A, 5HT2C,
4444 v · ·
4 4 A · · · 4 • · » 444 ♦ · 4 ·· 4 ·· 444
5HT3 a/nebo 5HT6 receptorů, včetně těch, které jsou popsány ve WO-09902159, WO-00002550 a/nebo WO-00028993.
28) Jeden nebo více androgenů, jako je androsteron, dehydroandrosteron, testosteron, androstanedion a syntetické androgeny.
29) Jeden nebo více estrogenů, jako je estradiol, estron, estriol a syntetické estrogeny, jako je estrogenbenzoát.
30) Jeden nebo více modulátorů transportérů pro noradrenalin, dopamin a/nebo serotonin, jako je bupropion, GW-320659.
31) Jeden nebo více agonistú a/nebo modulátorů purinergního receptoru.
32) Jeden nebo více antagonistů neurokininového (NK) receptoru, včetně těch, které jsou popsány ve WO09964008.
33) Jeden nebo více agonistú, antagonistů nebo modulátorů opioidního receptoru, výhodně agonistú pro ORL-1 receptor.
34) Jeden nebo více agonistú nebo modulátorů pro oxytocin/vasopressinové receptory, výhodně selektivní oxytocinový agonista nebo modulátor.
35) Jeden nebo více PDE inhibitorů, přesněji PDE 2, 3, 4, 5, nebo 8 inhibitor, výhodně PDE2 nebo PDE5 inhibitor a nejlépe výhodně a PDE5 inhibitor (viz dále), kde uvedené inhibitory výhodně mají IC5o k příslušnému enzymu menší než 100 nM. Mezi vhodné cGMP PDE5 inhibitory pro použití v předkládaném vynálezu patří:
pyrazolo[4,3-d]pyrimídin-7-ony popsané v EP-A-0463756; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ony popsané v EP-A-0526004; pyrazolo[4,3-d]pyriinidin-7-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 93/06104; isomerické pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 93/07149; chinazolin4- ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 93/12095; pyrido[3,2-d] pyrimidin-4-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 94/05661; purin-6-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 94/00453; pyrazolo[4,3-c]pyrimidin7-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 98/49166; pyrazolo [4, 3-d]pyrimidin-7-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 99/54333; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-ony popsané v EP-A0995751; pyrazolo [4, 3-d]pyrimidin-7-ony popsané v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 00/24745; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-ony popsané v EP-A-0995750; sloučeniny popsané v publikované mezinárodní přihlášce WO95/19978; sloučeniny popsané v publikované mezinárodní přihlášce WO 99/24433 a sloučeniny popsané v publikované mezinárodní přihlášce WO 93/07124, pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ony popsané v publikované mezinárodní přihlášce WO 01/27112; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ony popsané v publikované mezinárodní přihlášce WO 01/27113; sloučeniny popsané v EP-A1092718 a sloučeniny popsané v EP-A-1092719.
Mezí další vhodné PDE5 inhibitory pro použití v předkládaném vynálezu patří: 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil) též známý jako 1-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4methylpiperazin (viz EP-A-0463756); 5-(2-ethoxy-5morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz EP-A-0526004); 3-ethyl5- [5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2• · (pyridin-2-yl)methyl-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on (viz WO 98/49166); 3-ethyl-5-[5-(4ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) -2- (2-methoxyethoxy) pyridin-3yl]-2-(pyridin-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on (viz WO 99/54333); (+)-3-ethyl-5-[5-(4ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l(R)methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, též známý jako 3-ethyl-5{5-[4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl]-2-([(1 R)-2-methoxy-lmethylethyl]oxy)pyridin3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz WO 99/54333); 5—[2— ethoxy-5-{4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on, též známý jako l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin (viz WO 01/27113, Příklad 8); 5-[2-iso-butoxy-5-(4ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(1methylpiperidin-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on (viz WO 01/27113, Příklad 15); 5-[2ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3ethyl-2-fenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on (viz WO 01/27113, Příklad 66); 5-(5-acetyl-2-propoxy-3pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz WO 01/27112, Příklad 124); 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on (viz WO 01/27112, Příklad 132);
(6R,12aR)-2,3, 6, 7, 12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4methylendioxyfenyl) pyrazino[2', 1': 6, l]pyrido (3,4-b] indol1,4-dion (IC-351), t.j. sloučenina příkladů 78 a 95 publikované mezinárodní přihlášky WO 95/19978, stejně jako sloučenina příkladů 1, 3, 7 a 8; 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yl-1-sulfonyl) -fenyl]-5-methyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil), též známý jako 1-([3-¢3, 4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4ethylpiperazin, t.j. sloučenina příkladů 20, 19, 337 a 336 publikované mezinárodní přihlášky WO 99/24433; a sloučenina příkladu 11 publikované mezinárodní přihlášky WO 93/07124 (EISAI); a sloučeniny 3 a 14 z Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
Ještě další příklady vhodných PDE5 inhibitorů jsou: 4brom-5-(pyridylmethylamino)-6-[3-(4-chlorfenyl)-propoxy]3(2H)pyridazinon; kyselina 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)-amino]-6-chlor-2-chinozolinyl]-4-piperidinkarboxylová, monosodná sůl; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9ahexahydro-2-[4-(trifluormethyl)-fenylmethyl-5-methylcyklopent-4,5]imidazo[2, l-b]purin-4(3H)on; furazlocillin; cis-2-hexyl-5-methyl-3, 4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydrocyklopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4-on; 3-acetyl-l- (2chlorbenzyl)-2-propylindol-6-karboxylát; 3-acetyl-l- (2chlorbenzyl)-2-propylindol-6-karboxylát; 4-brom-5-(3pyridylmethylamino)-6-(3-(4-chlorfenyl)propoxy)-3(2H)pyridazinon; l-methyl-5(5-morfolinoacetyl-2-npropoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3d)pyrimidin-7-on; kyselina 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5ylraethyl)amino]-6-chlor-2-chinazolinyl]-4piperidinkarboxylová, monosodná sůl; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; viz WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 a E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) a Sch-51866.
• · ♦ *
Pro léčbu FSD mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu [konkrétně kyselina (2S)-2-{[1-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl]-4-methoxybutanová (Příklad 22) kombinovány s jednou nebo více aktivními sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující:
a) PDE5 inhibitor, výhodně 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl·}fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4— methylendioxyfenyl) -pyrazino [2', 1': 6, l]pyrido [3, 4-b] indol1,4-dion (IC-351); 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-yl1-sulfonyl) -fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5,1f][l, 2, 4] triazin-4-on (vardenafil); 5-[2-ethoxy-5-(4ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) pyridin-3-yl]-3-ethyl-2- [2methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidin-7on; a 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-7-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
b) NPY Yl inhibitor;
c) agonista dopaminu, jako je apomorfin nebo selektivní D2,
D3 nebo D2/D3 agonista, jako je pramipexol a ropirinol;
d) agonista nebo modulátor nebo zeslivač účinku melanokortinového receptorů, výhodně melanotan II, PT-14, Pl-141;
e) agonista, antagonista nebo modulátor pro 5HT2C;
f) modulátor estrogenového receptorů, estrogenový agonista a/nebo estrogenový antagonista, výhodně raloxifen, tibolon nebo lasofoxifen;
g) androgen, jako je androsteron, dehydro-androsteron, testosteron, androstanedion a syntetický androgen; a
h) estrogen, jako je estradiol, estron, estriol a syntetický estrogen, jako je estrogen-benzoát.
Pro léčbu MED mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu [konkrétně kyselina (2S)-2-{[1-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (Příklad 22)] výhodně kombinovány s jedním nebo více aktivními činidly vybranými ze skupiny zahrnující:
a) PDE5 inhibitor, výhodně 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl)fenyl]-1 -methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (síldenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4methylendioxyfenyl) -pyrazino [2', 1': 6, l]pyrido [3, 4-b] indol1,4-dion (IC351); 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-yl1-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil); 5-[2-ethoxy-5-(4ethylpiperazin-l-ylsulfonyl) pyridin-3-yl]-3-ethyl-2- [2methoxyethyl] -2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7on; a 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
b) NPY Yl inhibitor;
C) agonisty dopaminu (výhodně apomorfin) nebo selektivní D2/ D3 nebo D2/D3 agonisty, jako je pramipexol a ropirinol;
d) agonista nebo modulátor melanokortinového receptorů nebo zesilovač účinku melanokortinu, výhodně melanotan II, PT14, PT-141; a
e) agonista, antagonista nebo modulátor pro 5HT2C.
Zejména výhodnými kombinacemi pro léčbu FSD jsou:
Kyselina (2S)-2-{[l-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (příklad 22} a jedno nebo více aktivních činidel vybraných ze skupiny zahrnuj ící:
5- [2-ethoxy-5-(4-methyl-l -piperazinylsulfonyl)fenyl]-1methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
(sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4methylendioxyfenyl) -pyrazino [2' , 1': 6, 1]pyrido [3,4-b]indol-l, 4dion (IC-351);
2- [2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-4-on (vardenafil);
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on;
5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethYl-2-(l-ethyl-3azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; apomorfin; melanotan II;
PT-141;
lasofoxifen;
raloxifen;
tibolon;
androgen, jako je androsteron, dehydroandrosteron, testosteron, androstanedion a syntetický androgen; a estrogen, jako je estradiol, estron, estriol a syntetický estrogen, jako je estrogen-benzoát.
Zejména výhodnými kombinacemi pro léčbu MED jsou: (2S)-2kyselina {[1-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino]karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (příklad 22) a jedno nebo více aktivních činidel vybraných ze skupiny zahrnující:
5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l -piperazinylsulfonyl)fenyl]-1methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4methylendioxyfenyl) -pyrazino [2' , 1': 6, 1 ] pyrido [3, 4-b]indol-l, 439
dion (IC-351);
2- [2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil);
5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl] -3ethyl-2- [2-methoxyethyl]-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-on;
5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethYl-2-(l-ethyl-3azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyr imidin-7-on; apomorfin;
melanotan II; a
PT-141.
Pokud jsou podávány kombinace aktivních složek, tak mhou být podávány simultánně, samostatně nebo sekvenčně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány samotné, ale při terapii u člověka jsou obvykle podávány ve směsi s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem vybraným s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi.
Například mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány orálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, kapslí (včetně kapslí z měkkého gelu), ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat barviva nebo chuťová korigens a které jsou určeny pro okamžité, oddálené, modifikované, prodloužené, duální, řízené nebo pulsní podání. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podány za použití rychle se dispergujících nebo rychle se rozpouštějících forem.
Dávkové formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou · * *
obsahovat stejné přísady, jako jsou přísady uvedené pro formy s okamžitým uvolňováním, společně s dalšími přísadami, které působí jako modifikátory rychlosti uvolňování, a tyto přísady jsou buď potaženy na nebo obsaženy v dávkové formě. Mezi činidla modifikující rychlost uvolňování patří, například, hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, ethylcelulosa, celulosa-acetát, polyethylenoxid, xanthanová klovatina, karbomer, kopolymer ammonium/methakrylát, hydrogenovaný ricinový olej, karnaubový vosk, parafin, celulosa-acetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosa ftalát, kopolymer kyseliny methakrylové a směsi uvedených přísad. Dávkové formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat jednu nebo více přísad modifikujících rychlost uvolňování. Přísady modifikující rychlost uvolňování mohou být přítomny jak v dávkové formě, tj. v matrici, a/nebo na dávkové formě, tj. na povrchu nebo na potahu.
Rychle se dispergující neb rozpouštějíc! dávkové formy (FDDF) mohou obshaovat následující přísady: aspartam, kaliumacesulfam, kyselinu citrónovou, kroskarmelosu sodnou, krospovidon, kyselinu diaskorbovou, ethylakrylát, ethylcelulosu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, magnesium-stearát, mannitol, methylmethakrylát, mátové aroma, polyethylenglykol, oxid křemičitý vyrobený spalováním, oxid křemičitý, natrium-škrob-glykolát, natrium-stearyl-fumarát, sorbitol, xylitol. Termíny dispergování a rozpouštění, jak jsou zde použity s ohledem na FDDF, jsou závislé na rozpustnosti aktivní složky, tj. když je aktivní složka nerozpustná, tak může být připravena rychle dispergující dávková forma a když je aktivní složka rozpustná, tak může být připravena rychle rozpustná dávková forma.
• · • ·
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány přímou injekcí. Prostředky mohou být připraveny pro parenterální, slizniční, intramuskulární, intravenosní, podkožní, oční, nitrooční nebo transdermální podání. Aktivní složka může být podána v dávce od 0,01 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti, jako například 0,1 až 10 mg/kg, výhodněji 0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Termín podání zahrnuje podání pomocí virových nebo nevirových technik. Mechanismy virového podání zahrnují, například, podání pomocí adenovirových vektorů, adenoasociovaných virových (AAV) vektorů, herpes virových vektorů, retrovirových vektorů, lentivirových vektorů a bakulovirových vektorů. Mechanismy nevirového podání zahrnují lipidy zprostředkovanou transfekci, liposomy, imunoliposomy, lipofektin, kationtové faciální amfifilní látky (CFAs) a kombinace uvedených metod. Způsoby pro takové podání zahrnují slizniční, orální, nasální, parenterální, gastrointestinální, lokální nebo sublinguální podáni.
Kromě toho mohou být přípravky podle předkládaného vynálezu (nebo jejich složky) podány přímou injekcí. Dále mohou být přípravky podle předkládaného vynálezu (nebo jejich složky) podány lokálně (výhodně do genitálií). Dále mohou být přípravky podle předkládaného vynálezu (nebo jejich složky) podány inhalačně. Dále mohou být přípravky podle předkládaného vynálezu (nebo jejich složky) podány jedním z následujících způsobů: slizničně, například ve formě nasálního spraye nebo aerosolu pro inhalaci nebo ve formě roztoku orálně, nebo parenterálním způsobem, například, rektálně, očně (včetně intravitreálního nebo intrakamerového podání), nasálně, lokálně (včetně bukálního a sublinguálního podání), intrauterinně, vaginálně nebo parenterálně (včetně podkožního,
9 9 intraperítoneálního, intramuskulárního, intravenous, intradermálního, intrakraniálního, intratracheálního a epidurálního podáni) transdermálně, intraperitoneálně, intrakraniálně, intracerebroventrikulálně, intracerebrálně, intravaginálně, intrauterinně nebo parenterálně (např., intravenosně, intraspinálně, podkožně, transdermálně nebo intramuskulárně).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány 1 až 10-krát za den, například jednou až dvakrát denně. Konkrétní dávkování a frekvence podávání pro jednotlivé pacienty je různé a závisi na mnoha faktorech, jako je aktivita vybrané sloučeniny, metabolická stabilita a doba účinku sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, dietní zvyklosti, způsob a doba podání, rychlost vylučování, jiná medikace, závažnost konkrétního onemocnění, a konkrétní probíhající terapie.
Proto termín „podání zahrnuje slizniční podání, například podání ve formě nasálního spraye nebo aerosolu pro inhalaci, nebo ve formě poživatelného roztoku; parenterální podání, kdy je podání provedeno pomocí injekční formy, jako je, například, intravenosní, intramuskulární nebo podkožní cestou.
Tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycine, činidla podporující rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový), natrium-škrob-glykolát, kroskarmelosa sodná a některé komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa 4 (HPC), sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále mohou tablety obshaovat lubrikační činidla, jako je magnesium-stearát, kyselina stearová, glycerylbehenát a talek.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně v želatinových kapslích. Výhodnými přísadami pro toto provedení jsou laktosa, škrob, celulosa, mléčný cukr polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pro vodné suspenze a/nebo elixíry mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu kombinovány s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý, s emulgačními a/nebo suspendačními činidly a s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin, a s kombinacemi uvedených činidel.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podány parenterálně, například, intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intrathekálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intrámuskulárně nebo podkožně, nebo mohou být podány infusní technikou. Dále mohou být podány ve formě implantátu. Pro takové parenterální podání jsou nejlépe použity ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další substance, například, dostatek solí nebo glukosy, aby byl roztok izotonický s krví. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (výhodně na pH od 3 do 9), pokud je to nutné. Příprava vhodných parenterálních přípravků může být provedena za použití vhodných farmaceutických technik dobře známých odborníkům v oboru. Parenterální prostředky mohou být formulovány pro okamžité, oddálené, modifikované, zpomalené, duální, řízené nebo pulsní uvolňování.
Následující dávky jsou míněny pro průměrného člověka o hmotnosti od přibližně 65 do přibližně 70 kg. Odborník v oboru bude schopen určit dávky pro jedince s hmotností mimo tento • · · » ··· ···· rozsah, jako jsou děti a staré osoby.
Pro orální a parenterální podání u člověka je denní dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její soli nebo solvátu obvykle v rozmezí od 10 do 1000 mg (v jediné dávce nebo rozděleně do více dávek).
Tak, například, tablety nebo kapsle se sloučeninou podle předkládaného vynálezu nebo její solí nebo solvátem mohou obsahovat od 5 do 1000 mg, jako například 5 až 500 mg aktivní sloučeniny pro podání jednou nebo dvakrát nebo vícekrát denně. Lékař za každých okolností určí skutečnou dávku, která je nejvhodnější pro jednotlivého pacienta a tato dávka závisí na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávky jsou příklady pro průměrný případ. Existují pochopitelně případy, u kterých je vhodná vyšší nebo nižší dávka a takové dávky spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Odborníkům v oboru bude jasné, že při léčbě některých onemocnění {včetně FSD a MED) mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány ve formě jednotlivých dávek podle potřeby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podány intranasálně nebo inhalačně a běžně jsou takto aplikovány ve formě inhalačního suchého prášku nebo aerosolového inhalátoru z tlakovaného zásobníku, pumpy, spraye nebo nebulizátoru za použití vhodného hnacího plynu, např. dichlordifluorraethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu a hydrofluoralkanu, jako je 1,1,1,2tetrafluorethan (HFA 134A [obchodní známka] nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA [obchodní 2námka]), oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka poskytnuta tak, že je zařízení opatřeno chlopní, která umožní podání daného • ♦ * « ·· • · • · · • ♦· množství. Tlakovaný zásobník, pumpa, spray nebo nebulizér mohou obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, kde tato směs může dále obsahovat kluzné činidlo, např. sorbitan-trioleát. Kapsle a patrony (vyrobené, například, z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru, mohou být připraveny tak, aby obsahovaly práškovou směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu a vhodné práškové baze, jako je laktosa nebo škrob.
Aerosolové přípravky nebo přípravky suchého prášku jsou výhodně připraveny tak, aby každá dávka nebo vstřik obsahovaly 1 až 50 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro podání pacientovi. Celková denní dávka aerosolu bude v rozmezí od 1 do 50 mg a tato dávka může být podána v jediné dávce nebo rozděleně do více dávek během dne.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány ve formě čípků nebo pesarů, nebo mohou být aplikovány lokálně (výhodně na genitálie) ve formě gelu, hydrogelu, lotia, roztoku, krému, masti nebo zásypu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány též dermálně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také aplikovány transdermálně, například za použití kožní náplasti. Tyto sloučeniny mohou být také podány oční, plicní nebo rektální cestou.
Pro oční aplikaci mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulovány jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním salinickém roztoku s upraveným pH, nebo, výhodně, ve formě roztoků v izotonickém sterilním salinickém roztoku s upraveným pH, volitelně v kombinaci s konzervačním činidlem, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být * ·· » sloučeniny připraveny jako masti v, například, bílé vazelíně.
Pro lokální aplikaci na kůži (výhodně na genitálie) mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulovány jako vhodné masti obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v, například, směsi jedné nebo více z následujících přísad: minerální olej, kapalná vazelina, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenové, polyoxypropylenové sloučeniny, emulsifikační vosk a voda. Alternativně mohou být sloučeniny připraveny ve formě vhodných pleťových vod nebo krémů, mohou být suspendovány nebo rozpuštěny v, například, směsi jedné nebo více z následujících přísad: minerální olej, sorbitan-monostearát, polyethylenglykol, kapalný parafin, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v kombinaci s cyklodextrinem. O cyklodextrinech je známo, že tvoří inkluzní a non-inkiuzní komplexy s molekulami léků. Tvorba komplexů léčivo-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčiva. Komplexy léčivo-cyklodextrin jsou obvykle použitelné pro většinu dávkových forem a způsobů podání. Aletrnativně k přímé komplexaci s léčivem může být cyklodextrín použit jako pomocná přísada, například jako nosič, ředidlo či solubilizační činidlo, α, β a γcyklodextriny jsou používány nej častěji a vhodné příklady jsou popsány ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány systémově (například orálně, bukálně a sublinguálně), nejlépe orálně. Výhodně je takové systémové (nejlépe orální) podání použito pro léčbu ženské sexuální * · « • ♦ a • · a* a a dysfunkce, výhodně FSAD.
Ve výhodném provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu při výrobě léčiva pro systémové podání (výhodně orální podání), které je určeno pro léčbu nebo profylaxi FSD, výhodněji FSAD.
Výhodné orální přípravky využívají tablet s okamžitým uvolňováním nebo dávkových forem s rychlým rozpouštěním nebo dispergováním (FDDF).
V dalším výhodném provedení jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány lokálně, výhodně přímo do ženských genitálií, zejména do vagíny.
Protože je NEP přítomna v celém těle, je nepravděpodobné, že by mohla být sloučenina podle předkládaného vynálezu podána systémově a dosáhnout terapeutické odpovědi v ženském genitálu bez toho, že by vyvolala netolerovatelné (vedlejší) nežádoucí účinky. V EP 1 097 719-Al a ve zvířecím modelu popsaném dále jsme ukázali, že NEP inhibitory podané v králičím modelu (in vivo) systémově zvyšují průtok krve genitálem, po sexuálním vzrušení (napodobujícímu stimulací pelvického nervu) bez nežádoucího ovlivnění kardiovaskulárních parametrů, jako je způsobení významné hypotenze nebo hypertenze.
Výhodně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány pro léčbu FSD u sexuálně stimulovaného pacienta (sexuální stimulací míníme vizuální, sluchovou nebo taktilní stimulace). Stimulace může proběhnout před, během nebo po aplikaci.
Tak sloučeniny podle předkládaného vynálezu zesilují *
··#· dráhy/mechanismy, které podmiňuji sexuální vzrušení v ženských genitáliích, což obnovuje nebo zlepšuje reakci na sexuální stimulaci.
Výhodné provedení tedy poskytuje použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu při přípravě léku pro léčbu nebo profylaxi FSD u stimulovaného pacienta.
Pro veterinární použití je sloučenina podle předkládaného vynálezu podána ve vhodném přijatelném přípravku v souladu s běžnou veterinární praxí a veterinář určí dávkování a způsoby podání, které budou nejvhodnější pro dané zvíře.
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Aktivní složka označuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
Přípravek 1: Tableta se připraví za použití následujících přísad:
hmotnost/mg
Aktivní složka
Celulosa, mikrokrystalická Oxid křemičitý, žíhaný Kyselina stearová Celkem
250
400
665
Složky se smísí a lisuji se do formy tablet.
Přípravek 2: Intravenosní prostředky mohou být připraveny následujícím způsobem:
Aktivní složka
Izotonický salinický roztok
100 mg 1000 ml ··»·
·· · » · ·
Typické prostředky pro podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu lokálně do genitálií jsou následující:
Prostředek 3: Spray
Aktivní složka (1,0%) v isopropanolu (30%) a vodě.
Prostředek 4: Pěna
Aktivní složka, ledová kyselina octová, kyselina benzoová, cetylalkohol, methylparahydroxybenzoát, kyselina fosforečná, polyvinylalkohol, propylenglykol, karboxymethylcelulosa sodná, kyselina stearová, diethylstearamid, van Dykovo aroma č. 6301, přečištěné voda a isobutan.
Prostředek 5: Gel
Aktivní složka, natrium-dokusát BP, isopropylalkohol BP, propylenglykol, hydroxid sodný, karbomer 934P, kyselina benzoová a přečištěná voda.
Prostředek 6: Krém
Aktivní složka, kyselina benzoová, cetylalkohol, levandulová silice, sloučenina 13091, methylparaben, propylparaben, propylenglykol, karboxymethylcelulosa sodná, laurylsíran sodný, kyselina stearová, triethanolamin, ledová kyselina octová, ricinový olej, hydroxid draselný, kyselina sorbová a přečištěná voda.
Prostředek 7: Pesar
Aktivní složka, cetomakrogol 1000 BP, kyselina citrónová, PEG 1500 a 1000 a přečištěná voda.
Vynález dále zahrnuje:
(i) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu, společně s farmaceuticky
• φ • φφφφ φφ φ • · φφφ • ··· φ φφφ • · * · · φφφφ φφ φφφ φφ přijatelnými přísadami, ředidly nebo nosiči.
(ii) Sloučeninu podle předkládaného vynálezu pro použití jako léčivo.
(iii) Použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako léčiva pro léčbu nebo prevenci onemocnění, u kterých může být příznivé terapeutické odpovědi dosaženo inhibici neutrální endopeptidasy.
(iv) Použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako léčiva pro léčbu nebo prevenci poruchy asociované se sexuální hypoaktivitou, poruch sexuální vzrušivosti, poruch orgasmu nebo bolesti spojené se sexuálním stykem, výhodně poruch sexuální vzrušivosti, poruch orgasmu nebo bolesti spojené se sexuálním stykem, nejvýhodněji poruch sexuální vzrušivosti.
(v) Způsob léčby FSD nebo MED u savce včetně léčby uvedených savců účinným množstvím sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
(ví) Farmaceutický prostředek pro léčbu FSD nebo MED obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
(vii) Sloučenina podle předkládaného vynálezu pro použití v léčbě FSD nebo MED.
(viii) Použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu při výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci FSD nebo MED.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, ve kterých jsou použity následující zkratky a definice:
Arbacet® filtrační činidlo br široký » ·· · · • · ♦ · · · * ·
Boc
CDI δ
d
Δ
DCCI
DCM
DMA
DMF
DMSO
ES+
ES
Ex h
HOBt
HPLC m/z min
MS
NMR
Přec
Prep q
s t
Tf
TFA
THF
TLC
TS+
WSCDI terč.butoxykarbonyl karbonyIdiimidazol chemický posun dublet teplo dicyklohexylkarbodiimid dichlormethan dimethylacetamid
N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid pozitivní sken při ionizaci postřikem elektronů negativní sken při ionizaci postřikem elektronů příklad hodin
1-hydroxybenzotriazol vysokotlaká kapalinová chromatografie pík hmotnostního spektra minuty hmotnostní spektrum nukleární magnetická rezonance prekursor příprava kvartet singlet triplet trifluormethansulfonyl kyselina trifluoroctová tetrahydrofuran chromatografie na tenké vrstvě pozitivní sken při tepelné ionizaci 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid
Spektra XH nukleární magnetické resonance (NMR) byla ve všech případech v souladu s předpokládanými strukturami. Charakteristické chemické posuny (δ)jsou uvedeny v dílech na milion dolů od tetramethylsilanu za použití běžných zkratek pro označení hlavních píků: např. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Následující zkratky byly použity pro běžná rozpouštědla: CDC13, deuterochloroform; DMSO, dimethylsulfoxid. Zkratka psi znamená libry na čtvereční palec a LRMS znamená hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením. Když byla použita chromatografie na tenké vrstvě (TLC), tak byla použita silikagelová TLC za použiti silikagelových 60 F254 ploten, Rf je vzdálenost překonaná sloučeninou dělená vzdáleností překonanou rozpouštědlem na TLC plotně. Teploty tání byly určeny za použití Perkin Elmer DSC7 při rychlosti zahřívání 20°C/minutu).
Charakteristika práškové difrakční rentgenové analýzy (PXRD) byla určena za použití SIEMENS D5000 práškového rentgenového difraktometru opatřeného zařízením pro automatickou výměnu vzorků, theta-theta goniometrem, automatickými štěrbinami pro divergenci paprsku, sekundárním monochromátorem a scintilačním počítačem. Vzorek se připravil pro analýzu tak, že se práškový vzorek naplnil do křemíkové kyvety pro vzorek. Vzorek se nechal rotovat a při tom byl ozářen X-paprsky ze měděného zdroje K-alfai (vlnová délka = 1,5406 Angstromů) s rentgenkou pracující při 40 kV/40 mA. Analýza se provedla za použití goniometru pracujícím v krokovém modu s 5 sekundovým sčítáním na 0,02° krok v rozmezí úhlu 2 theta 3° až 40°. V tabulce je úhel 2-theta je uveden do souvislosti s mezirovinnými vzdálenostmi krystalu a intenzita je uvedena jako procento největšího píku (I/Ii).
Odborníkům v krystalografii bude jasné, že relativní intenzity píků mohou být různé v důsledku mnoha faktorů, jako jsou eefkty způsobené orientací krystalů v rentgenovém poli nebo čistota materiálu, který je analyzován, nebo stupeň krystalinity vzorku. Pákové pozice se mohou lišit v závislosti na výšce vzorku, ale měly by býát v podstatě takové, jak je uvedeno v tabulce. Dále, měření za použití různých vlnových délek může vést k variacím v posunu podle Braggovi rovnice - ηλ = 2d sin Θ. Tyto variace generované použitím alternativních vlnových délek spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
PŘÍKLAD 1
Kyselina 4-methoxy-2-{[l- ({[3-(4-methoxyfenyl)propyljamino}karbonyl) cyklopentyl]methyl}butanová
Plynný chlorovodík se nechá procházet roztokem terč.butylesteru z přípravy 1 (302 mg, 0,72 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0°C po dobu 30 minut. Reakční směs se zahustí ve vakku a zbytek se azeotropuje s dichlormethanem za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (233 mg, 0,6 mmol, 82%); 1H NMR (CDC13 4 00 MHz) 6:1,4-1,55 (m, 2H) , 1,6-1,75 (m, 6H) , 1,751,85 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,6 (t, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,23,3 (m, 2H), 3,4 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 5,9 (t, 1H) , 6,8 (d,
2H), 7,1 (d, 2H); LRMS: m/z 390 (M-H+) ; a HRMS m/z 392,2430 (C22H33NO5 vyžaduje 392,2432).
Následující sloučeniny vzorce I (viz tabulka 1) mohou být připraveny způsoby analogickými se způsobem podle příkladu 1 z uvedených terc.butylesterových prekurzoru.
Tabulka 1
rPř. ί Prekur. R1 -X-Y Data
2 Php. 2 methoxy ethyl lile 1H NMR (CDOe400MHz) & 1.1 (t, 3H), 1.5 (m, 8H), 1.9 (m. 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 3H>, 322 (s, 3H). 3.3 (m, 2H), 3.8 (t, 8H), 4.0 (s, 1H), 5.6 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: nVz404 (ΜΗ*).
3 Příp. 3 methoxy ethyl Me Ή NMR (CDCU400MHz) & 1.4 (d, 3H), 1.6 (m, 8H). 2.0 (m, 4H). 2.1 (dd, 1H), 2.5 (m, 1H), 3Z (d, 3H). 3.4 (m, 2H), 4.0 (q, 2H), 4.4 (bs, 1H), 622 (m, 1H), 6.9 d, 2H). 72 (t, 1HX 7.4 (d, 1H). LRMS: mfe 410 (M-H*). HRMS mfe 41Z1885 (C^HsoNOeCI [vyžaduje 412.1813)
4 Příp. 4 methoxy ethyl Ή NMR (CDCfe 4«0MHz) δ: 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), ZO (m, 2H), Z4 (m, 1H), 3.2 (s, 4H), 3.3 (t, 2H), 6,0 (bs, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: mfe 379 (MHV
5 Příp.' 5 methoxy ethyl Ή NMR (CDC(s 400MHz) & 1.4- 1.6 (m, 10H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), Z6 (t, 2H). 32 (s. 4H), 3.3 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 72 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: mfe 374 (M-H*)·
6 Příp· 6 methoxy ethyl Ή NMR (CDCts 400MHz) & 1.5- 1.8 (m, 10H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (q, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3-2 (m, 4H), 3.4 (q, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 3H), 7.3 (m, 2H). LRMS: m/z 362 (M+H*).
7 Příp, 7 methoxy ethyl Ή NMR (CDOs 400MHz) & 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H). 3.2 (s, 3HX 3.25 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.7 (bs, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). LRMS: mfe 376 (M-H*). HRMS mfe 378.2288 (CziHjiNOs vyžaduje 378.2275)
8 příp. 8 methoxy ethyl ΊΗ NMR (CDCb 400MHz) S: 1.52.1 (fn, 14H), 2.5 (m, 1H), Z7 (m. 2H), 32 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 34 (m. 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d, 2H). LRMS: m/z 428 (ΜΗ*). HRMS mfe 430.2206 (Ca^wNO^F, vyžaduje430.2200)
9 Příp. 9 methoxy ethyl 1H NMR (CDČU 400MHz) 5:1.2 (m, 3H), 1.6 (m. 8H), 1.9 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 3.2 (s. 3H). 3.3 (m, 2H). 3.4 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.0 (d, 4H). LRMS: m/z 388 (M-H*). HRMS mfe 390-2639 (C^HssNO* vyžaduje 390.2643)
Př. Prekur. R1 -X-Y Data
10 Príp. 10 methoxy ethyl 1H NMR (CDCIa 400MHz) δ: 1.5- 1.85 (m, 11H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H). 3.25 (s, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.35-3.5 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.76.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H). MP 148-15O°C LRMS: m/z 406 (M+H+). HRMS m/z 406.2597 (C23H35NO5 vyžaduje; 406.2588). Anal. Found C, 67.71; H, 8.74; N, 3.41. C23H34NO5O.I5H2O .vyžaduje; C, 67.67; H, 8.72; N, 3.43%
11 příp. 11 methoxy*’ ethyl 1H NMR (CDCIa 400MHz) 5: 0.9 (t. 2H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m. 8H), 1.8 (m, 3H). 1.9 (m, 1H). 2.0 (dd, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.3 (m, 5H), 3.4 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (bs, 1H). LRMS: m/z 404 (M+H+). HRMS m/z 404.2434 (CaH^NOs .vyžaduje 404.2431)
12 Příp. 12 methoxy ethyl OH 1H NMR (CDCIa 400MHz) δ: 1.5- 1.6 (m, 3H), 1.6-1.7 (m, 6H), 1.7 1.85 (m, 3H), 1.9-2.05 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 3.13.2 (m, iH), 3.2-3.3 (t, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 6.6 (bs, 1H), 6.7 (d. 1H), 6.8 (t, 1H), 7.07.1 (m, 2H). LRMS: m/z 376 ÍM+H+)..
13 Příp. 13 methoxy ethyl Ή NMR (CDCIa 400MHz) 5: 1.51.75 (m, 9H), 1.8-2.0 (m, 5H), 2.1 (dd, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.25-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1949 ÍC2ÍH31NO4CI vyžaduje; 396.1936)
14 Příp. 14 methoxy ethyl 1H NMR (CDCI3 400MHz) 5:1.5- 1.75 (m, 9H), 1.75-2.0 (m, 5H), 2.1 (dd, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1946 (C2iH3nNO4CI vyžaduje; 396.1936)
Př. Prekur R1 -X-Y Data
15 PůPp 15 methoxy ethyl 1H NMR (CDCla 400MHz) δ: 1.5- 1.75 (m, 9H), 1.8-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1943 (€^Η31ΝΟ4α vyžaduje; 396.1936)
16 Příp. 16 (R)-Pr _xxOMe 1H NMR (CDCÍ3 400MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2-1.95 (m, 16H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.7 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 374 (M-Hj. HRMS m/z 376.2485 (C22H35NO4 vyžaduješ 376.2482)
17 Příp. 17 (R)-Me ^Xr“ NMR (CDCla 400MHz) δ: 1.18 (d, 3H), 1.45-1.96 (m, 11H), 2.08 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). LRMS: m/z 348 (M+H*).
18 'Příp. 18 H 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 6Η), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5:57 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.11 íd, 2H). LRMS: m/z 334 (M+H*).
19 Příp. 19 H H NMR (CDCIg 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.57 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M+H*).
20 'Příp. 20 H ^Xr“ 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1,401.98 (m, 12H), 2.37 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M+H*).
21 TPnp. 21 H 1H NMR (CDCIg 400MHz) δ: 1.46 (m, 2H)( 1.66 (m, 4H), 1.73-1.98 (m, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d. 1H), 7.01 (s, 1H). MP 94.5-97.0°C. LRMS: m/z 346 (M+H*). Anal. Found C, 68,50; H, 7.78; N, 4.01. C2oH27N04O.25H20 vyžaduje: C, 68.65; H, 7.92; N, 4.00%
Př .3 Prekur R' -X-Y Data
~22~ Ρπρ ·, Γ 22 (S)- methoxy- ethyl 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5- 1.7 (m, 9H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). MP 75-77°C. LRMS: m/z 394 (M- H1
23 Ρτίρ., 23 (S)- methoxy- ethyl .«1 ta 1H NMR (CDCI3 400MHz) 5:1.4- 2.1 (m, 14H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 376 (M-H+). [ct]D +0.4 (EtOH, c 1). HRMS m/z 380.2232 (C22H33NO5 vyžaduješ 380.2225). Anal. Found C, 63.73; H, 7.92; N, 4.11. C2SH30NO4FO.67H2O i vyžaduje; C, 63.62; H, 8.04; N, 3.82%
24 •Příp.,· 24 (S> methoxy- ethyl Λ , 1H NMR (CĎCl3 400MHz) δ: 1.41.70 (nri, 8H), 1.60-2.05 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.8 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 390 (M-H). [a]D -0.01 (EtOH, c 1.87). HRMS m/z 392.2425 íCaHaaNOs ivyžaduje; 392.2432)
25 Příp. 25 (sy metboxy- ethyl 05 Ή NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.412.06 (m, 14H), 2.43-2.60 (m, 2H), 3 2.57 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24-3.4 (m, 4H), 4.53 (t, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 402 (M-H). [a]0 0.00 (EtOH, c 0.93). Anal. Found C, 66.85; H, 8.24; N, 3.35. CjsHasNOgO.SHsO ivyžaduje» C, 66.97; H, 8.31; N, 3.40%
26 Příp., 26 H 1HNMR (CDCIs, 400MHz) 6:1.13- 1.98 (m, 10H), 2.16-2.28 (m, 4H), 2.70-3.03 (m, 4H), 5.60 (brs, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.08 (d,1H), 8.17 (d, 1H), 8.86 (d, 1H). LRMS: ES' m/z 353 (M-H).
př.“ Prekur. R1 -X-Y Data
27 Příp 27 methoxy ethyl OO 1HNMR (CDCI3í 400MHz) 5: 1.20 (m, 2H), 1.60 (m, 8H), 1.80 (t, 2H), 1.90 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.00 (brs, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: ES+ m/z 392 (M+H). HRMS: m/z 392.2431 (CzzHaaNOe vyžaduješ 392.2422)
28 Příp 28 methoxy ethyl 1HNMR (CDCls, 400MHz) δ: 1.30 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.60 (t,2H), 3.20( s, 3H), 3.30 (m,2H), 3.40 (m, 2H), 5.85 (brs, 1H), 7.15 (brs, 4H). LRMS: ES+ m/z 376 (M+H). HRMS m/z 376.2484 (C^H^NO, vyžaduje, 376.2483).
29 Příp, 29 methoxy ethyl ’HNMR (CDCI3,400 MHz) 8:1.60 (m, 8H), 1.90(m,4H), 2.00 (m, 2H), 2.50 (m,1H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.20 (t, 2H), 7.40 (m, 5H). LRMS: ES+ 468 (M+H).
30 Příp.“ 30 methoxy ethyl ^^^Οί-ΟΜβ 1HNMR (CDCls, 400MHz) 5:1.43- 1.76 (m, 10H), 1.80- 2.15 (m, 4H), 2,50 (m,1H), 2.60 (t,2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.78 (d. 2H), 4.01 (t, 1H), 5.75- 5.95 (brm, 1H), 6.10- 6.45 (brm, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.18 (m, 1H). LRMS: ES+ 392.2 (M+H).
31 Příp.' 31 methoxy ethyl 'HNMR (CDCI3, 400MHz) 1.50- 1.70 (m, 8H), 2.00 (m, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.8 (d, 6H), 6.10 ( brs, 1H), 6.30 (brd, 2H), 7.00 (d, 1H). LRMS: ES+422.3 (M+H). Anal. Found C 65.16; H 8.46; N 3.17 %. (CzeHjjsNOe !vyžaduje;c 65.53; H 8.36; N 3.32 %)
32 Příp. 32 (S)- methoxy ethy! 'HNMR (CDCU, 300MHz) 1.50-1.78 (m, 12H), 1.91-2.13 (m, 4H), 1.48-1.62 (m, 3H), 3.20-3.47 (m.7H), 3.80 (s, 3H), 5.82 (t, 1H), 6.83 (d,2H), 7.10 (d,2H). LRMS: TS+ m/z 406 (M+H).
··· *
Př. Prekur. R1 -X-Y Data
33 Příp. 33 H 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.40 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (q, 2H), 5.60 {brs, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H). LRMS: ES' m/z 352 (M-H), 705 (2M-H)..
34 -Příp. 34 H ’HNMR (CDCla, 400MHz) 5:1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 5.60 {brs, 1H), 7.25(d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (m, 3H). LRMS: ES' m/z 352 (M-H), 705 {2M-H).
35 Příp 35 <S)- methoxy ethyl __Οζ ’HNMR (CDgOD, 300MHz) 5:1.45-1.88 (m, 8H), 2.0-2.12 (m, 3H), 2.45 (c, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.35 (d, 1H). LRMS: ES' m/z 412 (M-H). CHN: 0.15 CH2CI2
36 Příp. 36 (S)- methoxy ethyl v^joc: 1HNMR (CDCla, 400MHz) 5:1.45- 1.70 (m, 10H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.35 (bs, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H). LRMS: ES* m/z 436 (M+Na). Found: C, 59.36,59.17; H, 7.30, 7.27; N, 2.68,2.69.I vyžaduje:; C, 58.96; H, 7.46; N, 3.03 (M + 0.29 pentane + 0.11 TFA + 0.80 water)
37 Příp. 37 <S)- methoxy ethyl ^OO HNMR (CD3OD, 400MHz) 5:1.25 (m, 1H), 1.40-1.82 (m, 11H), 2.0 (m, 3H), 2.38 (c, 1H), 2.60 (t, 2H). 3.08-3.18 (m, 7H), 5.46 (brs, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (s, 1H). LRMS: ES m/z 396 (M-H). CHN: 0.36 CH2CI2 0.6 H20
38 oo -v 5' H •^00 F ’HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.23 (d, 2H), 1.32-1.45 (m. 4H), 1.72 (t, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (t. 2H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.08 (t, 1H). LRMS: ES m/z 338 (M-H). CHN: 0.51 CH2CI2
Př. Prekur. Rl_j -X-Y Data
39 Příp. 39 H 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 5:1.45 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.85-7.95 (m, 3H). LRMS: ES’ m/z 338 (M-H). CHN: 0.08 H2O
40 Příp. 40 H 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.47 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.88 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.68 (brs, 1H). LRMS: ES’ m/z 386 (M-H). CHN: 0.1 H2O
41 Příp. 41 (S> methoxy ethyl nHNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.40- 2.80 (m, 12H), 2.16-2.43 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.18-3.50 (m, 7H), 6.18 ($, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 8.50 (d, 1H).
42 Příp. 42 H 1HNMR (CDCIg, 400MHz) δ:1.35- 1.43 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.66-1.90 (m, 6H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.92 (s,1H), 7.10 (d, 1H). LRMS: ES’ m/z 342 (M-H). Found: C, 73.71,73.77; H, 9.08, 9.18; N, 3.36, 3.36. (vyžaduje· ; C, 73.81; H, 9.06; N, 3.75 (M + 0.06 EtOAc + 0.34 pentane)
43 Příp. 43 <S)- methoxy ethyl 1HNMR (CDCIa, 300MHz) 5:1.50- 2.12 (m,14H), 2.48-2.62 (m,3H), 3.23-3.47 (m, 7H), 4.25 (s, 3H), 5.77 (t, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.81 (d, 2H). LRMS: TS* m/z 420 (M+H).
44 Příp. 44 (S> methoxy ethyl ’HNMR (CDCI3, 300MHz) 5:1.37- 2.02 (m, 14 H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.68-2.83 (q, 2H), 3.23-3.50 (m, 7H), 5.61 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.67-7.90 (m, 3H), 8.72 (d, 1H). LRMS: TS* m/z 439 (M+H).
4*9
444·
Pr. Yekur. R1 -X-Y Data
45 Přip. 45 H 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.42-1.51 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.83-1.90 (m. 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). LRMS: ES' m/z 380 (M-H). Found: C, 57.52, 57.59; H, 6.65,6.66; N, 3.37,3.35. vyžaduje*: C, 57.19; H, 6.58; N, 3.58 (M + 0.13 pentane)
46 Příp. 46 H Me 1HNMR(CDCI3i 400MHz)δ: 1.41- 1.55 (m, 2H), 1.57-1.73 (m. 4H), 1.82-2.00 (m, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.78 (t. 2H), 3.33 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 5.59 (t, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
47 Příp. 67 H ^HNMR (CDCfe, 400MHz) δ: 1.45- 1.52 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 5.67 (bs, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). ES’ m/z 327 (M-H). Found: C, 58.78, 58.89; H, 6.96,6.96; N, 6.40,6.41. vyžaduje, ; c, 58.57; H, 6.58; N, 6.80 (M + 1.17 water + 0.55 TFA).
48 Ί Příp. 47 H 1HNMR (CDCIs, 400MHz) δ:1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 6H), 2.30 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.27 (s, 3H), 5.63 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.87 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M+H), TS.
49 příp. 48 H ^jOO 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40- 1.53 (m, 2H), 1.74-2.03 (m, 12H), 2.28 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.27 (L2H), 4.14 (t,2H), 5.56 (brs, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES‘. Anal. Found C, 69.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 ivyžadiije; C, 70.17; H, 8.13; N, 3.90%.
Př. Jrekur. R1 -X-Y Data
50 Příp. 49 H 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 8: 1.37- 1.45 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 4H), 1.73-1.90 (m, 6H), 2.23 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.24 (dt, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.14 (d, 2H).). LRMS: m/z 348 (M-H), ES'. Anal. Found C, 63.68; H, 7.66; N, 3.67%. Ci0H27NO3S.O.O9 TFA vyžaduje: C, 64.04; H, 7.59; N, 3.89%.
51 Príp. 50 H Me 'HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 10H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t,2H), 3.25 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.50 (brs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'.
52 Příp. 51 H 1HNMR (CDCI3i 400MHz) 5:1.10 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'.
53 Příp. 52 methoxy ethyl -ΜΓ' ’HNMR (CDCb, 400MHz) 5:1.45- 1.64 (m, 8H). 1.78-1.94 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 3.22-3.27 (m, 5H), 3.32-3.37 (m, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). LRMS: m/z 406 (M-H), ES'. Anal. Found C, 65.02; H, 8.54; N, 2.87%. C22H33NO4S.0.26 EtOAc vyžaduje; C, 64.84; H, 8.46; N, 3.16%.
54 Příp. 53 H ^2 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.43- 1.53 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 8H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.70 (brs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.88 (t,1H), 7.11 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H). LRMS: m/z 330 (M-H) ES'332 MH* 354 MNa* ES*. Anal. Found C, 69.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 vyžaduje; C, ) 70.17; H, 8.13; N, 3.90%. '
' Př. 1 Yekur. R1 -X-Y Data
55 Příp. 54 ·* (S)- methoxy ethyl 'HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.47- 1.70 (m, 8H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 5H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.55 (t. 2H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.33-3.36 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.26 (brs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02 (d, 1H). LRMS: m/z 402 (M-H), ES'. Anal. Found C, 66.36; H, 8.20; N, 3.29%. C^HssNOs.O.U TFA vyžaduje; c, 66.66; H, 7.96; N, 3.34%.
56 Příp. 55 (S> methoxy ethyl 1HNMR (CDCI3l 400MHz) δ: 1.50- 1.70 (m, 6H), 1.80 (t, 2H), 1.902.05 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES'.
57 Příp. 56 (S> methoxy ethoxy methyl 1HNMR (CDCIg, 400MHz) 6:1.43- 2.06 (m, 12H), 2.57 (t, 2H), 2.63 (brm, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 (brt, 1H), 4.53 (t, 2H), 5.90 (brs, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES'. Anal. Found C, 64.90; H, 8.16; N, 2.99%. ^HasNOe-O.SHaO vyžaduje; C, 65.14; H, 8.20; N, 3.16%.
58 'Pfip 57 (S> methoxy- ethoxy methyl ^NMR (CDCIa, 400MHz) δ:1.42 (s, 6H), 1.47-1.67 (m, 7H), 1.761.86 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.553.62 (m, 3H), 6.00 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.92 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H), ES'. Anal. Found C, 56.62; H, 6.93; N, 2.41%. CasHggNOe.l .2 TFA vyžaduje; c, 57.00; H, 6.77; N, 2.34%.
Př. >rekur. R1 -X-Y Data
59 Příp. 58 (R)- methyl 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.08 (s, 3H), 1.42-1.76 (m, 7H), 1.80 (t, 2H), 1.88-2.0 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H). LRMS: m/z 396 (M-H) ES‘398 MH* 420 MNa+ ES*. Anal. Found C, 55.84; H, 6.20; N,3.01%. C2oH2sF2NO5. 1 H2O.0.21 CH2CI2 ivyžaduje; C, 56.03; H, 6.38; N, 3.23%.
60 Příp. 59 ($> methoxy ethyl Ma 1HNMR (CDC13i 300MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40-1.85 (m, 12H), 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 4.50 (t, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES’.
61 Příp. 60 (S> methoxy ethyl OOO 'HNMRtCDCla, 300MHz)5: 1.50- 1.70 (m, 8H), 1.75 (t, 2H), 1.902.10 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (m,1H), 2.60 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), .4.50 (m. 2H), 5.80 (brs. 1H), 6.60 (s, 1H). 6.95 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES.
62 Příp. 61 (S> methoxy ethoxy methyl 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 5: 1.50 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 10H), 2.60 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.0 (brs, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.19 (d,2H). LRMS: m/z 424 (M-H), ES.
63 Příp. 62 (S)- methoxy ethyl Me Me 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1,3 (s, 6H), 1.4-1.79 (m, 10H), 1.8 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.5 (brs., 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H). LRMS: M-H, 430. (ES)
64 příp. 63 (S> methoxy ethyl Her 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.40- 2.23 (m, 15H), 2.43-2.63 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03-3.57 (m. 3H), 3.60-3.83 (m, 2H), 5.99 (br.s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H). LRMS: M+H, 426. _
« ··* • « ···* · ·*
Př. ] ’rekur. R1 -X-Y Data
65 Příp. 64 <S>- methoxy ethyl OH 1HNMR (CDCU 300MHz) δ: 1.17- 2.17 (m, 17H), 2.40-2.58 (m, 1H), 2.98-3.57 (m, 7H), 3.61-3.77 (m, 2H), 5.93 (br.s, 1H), 7.20-7.43 (m, 4H). LRMS: M+H, 440. (TS+)
66 Příp. 65 (S)- meťhoxy ethyl HNMR (CDCIg, 300MHz) δ: 1.40- 2.18 (m, 16H), 2.43-2.68 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.83 (brs. 1H), 6.83 (d. 1H), 7.04 (d,1H), 7.20 (s.1H). Anal. Found C, 60.01; H, 7.60; N, 3.00%. Cz2H32CINO5.0.75H2O vyžaduje; C, 60.13; H, 7.68; N, 3.19%.
67 Příp. 66 (S> methoxy^ ethyl 1HNMR (CDCIS, 400MHz) δ: 1.42 (d, 3H), 1.45-1.66 (8H), 1.74-1.80 (m, 2H). 1.82-1.95 (m, 3H), 1.972.02 (1H), 2.42-2.55 (m. 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.20-3.27 (m. 6H), 3.31-3.36 (m, 2H), 4.80-4.87 (m 1H), 5.77 (brs, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H). LRMS: M+Na, 440. (ES*).
Alternativně může být sloučenina příkladu 22 připravena následujícím způsobem:
Kyselina (2S) ({[3- (4-chlorfenyl) propyl]aminol}karbonyl) cyklopentylJmethyl}-4-methoxybutanová
Do roztoku produkty z přípravy 22 (9,6 g, 21,2 mmol) v dichlormethanu (52 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (16,3 ml, 212 mmol) a získaný roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 3,75 hodin v atmosféře N2. Do reakční směsi se potom přidává vodný roztok uhličitanu sodného (95 ml 10% (hmot./obj.) roztoku) za míšení, dokud není pH vodné vrstvy mezi 2 a 3. Vrstvy se potom separují organiská vrstva se extrahuje vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 20 ml 10% (hmot./obj.) roztoku). Vodné vrstvy se smísí a potom se přidá nasycený salinický roztok (80 ml) a po něm 2-butanon (40 ml) . Vrstvy se potom separují a vodná vrstva se extrahuje opět 266
*· « • a ·· • · • · «« « · • · • « · *·<« ·· a · ««* · • · · * • · • · · • »· ·
««♦· · a · • · • · · · · »
butanonem (2 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy se potom suší azeotropní destilací při atmosférickém tlaku na objem 70 ml a při tomto objemu dojde ke krystalizaci a směs se naředí
2-butanonem (70 ml) . Produkt se potom odebere filtrací a suší se při 50 °C po dobu 65 hodin ve vakuu za zisku surové sodné soli titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (5,76 g), která se přečistí rekrystalizací následujícím způsobem. Do surového produktu se přidá ethylacetát (87 ml) a ethanol (13 ml) a zbývající nerozpustný materiál se odstraní filtrací. Ethanol se potom odstraní azeotropní destilací při atmosférickém tlaku (pro odstranění 110 ml rozpouštědla) a nahradí se ethylacetátem (145 ml) a tím dojde ke krystalizaci. Vzniklý krystalizovaný produkt se odebere filtrací za zisku čisté sodné soli titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky (4,51 g, 10,8 mmol, 51 %) ; t.t. (ethylacetát) 214216 °C; 1H NMR (DMSO-de 300 MHz) 6:1,26-1,58 (m, 8H) , 1,62-1,74 (m, 3 H), 1,74-1,86 (m, 1H) , 1,91-2,07 (m, 3H) , 2,57 (t, 2H), 3,03 (q, 2H), 3,10 (s, 3H) , 3,13-3,27 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 9,16 (t, br, 1H); LRMS (ES negativní); 789 [2MH] (35C1), 394 [M-H] (35C1) . Pro analytické účely se titulní produkt (tj. volná kyselina) získá rozpuštěním této sodné soli ve vodě, okyselením 5 M kyselinou chlorovodíkovou a extrakcí dichlormethanem. Odstraněním rozpouštědla proudem dusíku přes vzorek se získá titulní sloučenina; 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) 6:
1,22-1, 80 (m, 11H) , 1,81-1,96 (m, 2H) , 1, 96-2, 08 (m, 1H) ,
2, 93-2,27 (m, 1H), 2,53 (t, 2H) , 3,03 (q, 2H) , 3,11 (s, 3H) , 3,16-3,25 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,51 (t, 1H) ;
LRMS (ES negativní); 789 [2M-H] ‘ (35C1) , 394 [M-H] ’ (35C1) ; HPLC (kolona: ChiralPak AS (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (95/5/0,5 obj./obj./obj.); průtok:
1,0 ml/min; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce UV@ 220 nm; koncentrace vzorku: 1,0 mg/ml v mobilní fázi); retenční čas: vedlejší enantiomer 11,4 min. (5,7%), hlavní *9 09·· • · ··
9 9 9 » • · · · · ♦ · ·
999 99···
9«· ·· · enantiomer 14,3 mm (94,3%).
Sodné soli sloučeniny z příkladu 22
a) Mono-hydrát
Do sodné soli sloučeniny příkladu 22 (200 mg) se přidá do 1 ml 3,9% voda v roztoku isopropanolu. Vzniklá kaše se mísí po dobu 12 dnů 12 a potom se izoluje filtrací. Produkt má následující charakter PXRD.
Úhel 2-Theta · Intenzita1 úhel Intenzita % % Úhel 2-Theta “ Intenzita % % Úhel 2-Theta ’ Intenzita % %
% % 2-Theta ·
3.552 30.8 17.708 13.5 22.881 35 30.672 15
7.154 8 17.93 29 23.141 23.2 30.952 17.5
9.526 3.1 18.313 12 23.478 15.1 31.437 15.7
10.359 15.7 18.545 23.9 24.088 13.9 31.788 13.9
10.608 14.3 18.811 14 24.313 12.6 32.114 24.6
11.03 5 19.7 34.2 24.588 22.7 32.998 13.3
12.369 3.7 19.978 100 25.013 25.8 33.375 18.8
12.939 13.2 20.273 90.6 25.514 29.9 33.815 14
13.233 12.3 20.627 51.9 25.987 25.5 34.266 14.4
13.835 14.2 20.829 29.4 27.107 18.2 35.705 15.7
14.345 37.9 20.926 28.4 27.395 30.6 35.989 14.1
14.887 16 21.443 52.7 27.869 19.2 36.514 16.7
15.16 16.8 21.611 41.6 28.716 21 38.151 14.6
16.372 24.9 21.881 21.2 28.788 19 38.925 17
16.813 6.9 22.174 24.3 28.989 27.2 39.091 19
17.203 22.1 22.472 47.1 30.232 13.4 39.961 13
17.408 32.7
Diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) se provedla za použití Perkin Elmer DSC-7 přístroje opatřeného zařízením pro automatickou výměnu vzorků. Přibližně 3 mg vzorku se přesně odvážily do 50 μΐ hliníkové nádobky opatřené uzavíracím perforovaným víčkem. Vzorky se zahřívaly při 20°C/minut do 40°C až 300°C za probublávání dusíkem. Dehydratace probíhala při 50 až 150°C a hlavní tání mezi 212 a 225°C, Odborníkům v oboru bude jasné, že teplota tání může být mimo tento rozsah ·« ·· ·* «·«· • · • ··· • 4 • t • ·· ···· v důsledku kontaminace vzorku.
b) Bezvodá sůl
Sodná sůl sloučeniny z příkladu 22 má následující charakter PXRD.
Úhel Intenzita Úhel Intenzita Úhel Intenzita Úhel Intenzita
% % % %
2-Theta e % 2-Theta ° % 2-Theta e % 2-Theta ° %
5.463 12.2 17.714 95.6 22.735 30 28.926 23.8
6.654 100 18.083 31.7 23.36 56.5 29.802 23.5
7.546 66 -18.64 28.8 24.126 31.9 30.454 30.7
9.336 31.3 18.902 82.4 24.388 45.2 30.885 29.2
10.953 9.7 19.696 40.1 24.72 25.8 31.48 21
11.571 55.9 20.406 33.9 25.298 26.7 32.66 16.8
12.56 10.9 20.502 31.8 25.579 20.4 . 34.027 23.1
13.287 22.9 20.683 45.4 26.718 17.6 34.494 17.6
15.125 33.6 20.942 31.5 27.151 24.2 36.011 19 .
15.667 60.3 21.559 92.6 27.46 22.7 36.997 17.4
16.403 17.2 21.898 66.2 27.737 20.2 38.704 21.2
17.024 62.2 22.274 36.6 28.56 27.1 39.961 18.7
Přípravy
Příprava 1 terc.butyl-4-methoxy-2-{[l- {{[ (4-methoxyfenyl)propyl]amino}karbonyl) cyklopentyl]methyl}butanoát
Me^ °v.
Me
Me
Me
Ó9 ···* ·· *··* • « * · • · ·· · • « · * · • r · * ·· *«·
Produkt z přípravy 68 (325 mg, 1,08 mmol), produkt z přípravy 73 (178 mg, 1,08 mmol·), HOBt (146 mg, 1,08 mmol),
WSCDI (207 mg, 1,08 mmol) a triethylamin (0,3 ml, 2,16 mmol) se mísí společně v dichlormethanu (5 ml) při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Reakční směs se naředí dichlormethanem (10 ml) a promyje se vodou (2x20 ml). Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Produkt se přečistí na chromatografieké koloně za použití dichlormethanu, potom 99:1 směsi dichlormethan .-methanol, potom 98:2 směsi dichlormethan.-methanol (Rf 0,2) za zisku produktu ve formě žlutého oleje (267 mg, 0,6 mmol); 1H NMR (CDCI3 400 MHz)
Ó: 1,4 (s, 9H) , 1,6 (m, 5H) , 1,8 (m, 4H) , 2,0 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H), 2,6 (t, 2H) , 3,2 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 5,7 (t, 1H), 6,8 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) ; LRMS: m/z 448 (M-H+) .
Následující příklady vzorce (IVa), t.j. sloučeniny obecného vzorce IV, kde prot je terč,butyl, se připraví způsobem podobným jako je způsob přípravy 1, z uvedených prekursorů (viz tabulka 2).
i
• ·
J
N © ^^e É^Š E ÁŠ F 00 r— E <0 5ái
x X ,x ώ w-g '-'(D T£ CM bí ČXÍx ^CMO ^cor^ cř-X X H), 1.5-2. Ϊ.3 (m, 4H LRMS: it tn, <\j MΜ- ΐίχ'·^ ^ČM™ E 10 E Μ; Έ v-' 00 »co co- X \ Xj- T3 '—'cm co 2 v- X ^_1 X
X«. CC^. x Σ-^/χ X cm cm O - . f Ě E' s X CM £ S2 X C--CM X 0 E . T-
°> «'J .r-í T cn ρ ω j. SP-xi O) 1' _< O> <> 0 -*—' cr .
Hz) δ: 1.4 (s, 2.0 (m, 4H), , 3.3 (t, 2H), i ),10.4 (bs. 11 co Z -w r>- Tfr °l«i «3 v- + YlX S tn rf t— « £. to 10 CO z) δ: 1.2 (t,: m, 3H), 1.9 (s, 3H), 3.3 (s, 4H). LR X to T— '— .. CO CO CM 3H), 3.33 m, 2H), 7 «, co tn 0 N 0 X x „ «5 CO X
π 1’ ε 57 E «5 X”-? 57 CM CO H- -Ν E w -
X E.E co o - CO fť X '-'•Q 2 X '-'CM _ X -í X '—'-'XJ
2 x o X ž 04 2 ” ÍT O CM 5 2 -->X O X 2^0= O T“ . 5 I m ωτ SČMCM^Í 5 05 CM ·—' O V“ CO °ί
ce «3 Xt S 04 ''Γ - CO _J? £ ^CM Q CO - . O T- _J , _ CO —1 « ίρ,-ί.'-Α 8 »55 0 -IO £2 'M- í=* •,'* B*ší« 8 ě7-- O CM _r r£ 0 c 0 Q P: 0 -τ-'Χ t5 £ — 0 - Q Ρ'-'βO 'Ξ'® co O T- Σ Ě as co X s λ’- X « £> Ν ^co O - - CD χ'χ'— T^co cm x -< 0 c β'ΊΤ
o - xfr —X co X OČ I CM · O E tň Ό O Eg co O cm 0 5 ΐέ-Τ* _N O 'S-r- E 2
<3 **—**-^ Di CO OJ CM '“'co ^2 £ « cr ’—'^ς X x OČ X 2 - m CO irí Ol ο: «Α σ> top m > c Oč 2 Σ 0
1H NM (m, 10 2.6 (t, 7.1 (m 432 (N 2 co f< 2 ^co -i 2 x p?cí 2 Σ-χ tC x X CM 2 2^ H CM X « λ co 2 2^£-tn<£ ZX^N
X X X X CM CM CO X 0 X X ί— CO CM X £ ®. co ρ -Sto -M- X T- Šíí·^· X X X Oč -C\lr- J2-1 X 0 - X > H- ÍT-CN E
X O u. 23 Φ s
// ’Λ ΖΛ LL-P-M- 0
ť / V/ O V/ Φ >
>T \ \ ( < 2 <
/ / / /
>. 5; >. >, >,
£ £ -C Ί-f £ 5 x: £
$ Φ φ 0) Φ φ
s? ŠÍ s? £ £ δ*
o O 0 0 0 0 o
JZ ·»* r 4-4 £ JC 4-4 £ x: £
Φ Φ CD Φ φ φ φ
o: E E ε E E E E
75 75
υ o ui in
c «ί » >(U *8 § Bioorg. Med. Chem., 1997, 1675-83 Med. 1997, i
i >S
[“ prek. Komer i dostup Aldrich Compai Komer dostup Aldrich Compai Bioorg. Chem., 1675-63 Příp. 74 I I Příp. 75 Příp. 76
selina
CO oO OO CO cO 00 oo
co co CD CD CD CD CD
rek. <& š* 6, ti & & CÚ
>c ;c >q >C jC >C >c
o. 1 Ph Ph PM PM 'PM PM
i >c pm to CO r~- CO σ> o
• » ·«·· ·· * • · · · · » · * φ · « 0 0 b• I
Υ co iq oj τ— ^<x X co
Áo τ-..σ> 60 Έ
Ιο E o
M- m . w 00 O
8*
X 00 CM
Ě x®
O) 'ě-x
CO M2 É <0
X-hCO IM X
2^ 8 M3> E o
8® *-w-* i
X E . CM
CO A CO CM ω
co 23^
CO CM s -w* cm oji?
CM X to -oX^N CM „ >
-A E ε co ..
-CO hl 2 CM CM OČ .fi ípTt CM Ir?š
Ε ° ?X ^h· - io V χ o CM co í<
X co 00 -<Yco
QČ
X
É<°
X £
CM
X CM CO CM
CO 'CO
X
OO to M· ^ÍJM
X Ě co c to £0
X
2-e ¢2. ' _. co Y CO • CM
N Λ X A |7
8^
V rt o x q ® O to
Γ-; Oč CO —I
X X CM CM ES CM Y
OČVČM x 3: co
CM .iJC jO,
IO 00 CM CO
-Ν'CM X P 2S o ° 3 A ^2 CM gsř
OS
Qč p
S3 Z o ?d co r^ui
X co X ~ <o χχ
O CM 00 _ co
CjScM J. Y— CM
Éx
CM CM -| CO S co
T °0 CM CD x^
CM šn-;
X co ™
-^s eicd
A X CM Tx M °ϊ ε’α S-uj co ,-d Y X CM CO
I
I £
OJ
E £
o r
§
E >» £
φ
Š?
o £
φ
E £
£ φ
E
o
CM,
0»
CO co rco τΟ) o
T- <co co
O)
3s ~ CSJ o
M
ΓΓΜ E mφ 2 -C M
Οσ> u” ω to 2 co . CO t“ 1 t- LQ <υ &
CO
A >d <Xi
CO cx ;c pCO co £± ;c
Ph oo co )&
Ph ,&
>c
CL
CM
CQ
IO
o)
o.
É
CO r>&
Ph
O,
5d
Ph
CO >>
£ φ
E
I
QČ co rtx >e
Ph
CO rtx >d
Ph
O r>Ě*
Ph
DQ 10 -4- CO CO CM τ± Ό rt cd CM 3 CL S LU IX,
§ •a 1 X V” Ě § ώ co ÓO TT X s o « O Q O X | X ε co *h>o CO Τζ cí X c04 Ež^ Ms • <*-* y5 o <O ČO CO £ ” ^X E -04 í tí.!? ^O>K c‘O - Έ-Ν x Ol ^'í®. X-O T- oi 2 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.61-1.78 (m. 11H), 1.66 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.29 (q, 2H), 5.64 (m, 1H), 7.13 X Ol S to. Ol N X Ol X xf m T -04 E-t 'S-X Ol σ «Sá« v* * to ^-Z jýíp-CM £ M· ¢5 IX’ °p” CO * M* O^-ou Q θ' - 0£ cfS S^-oi Ζ'Γχ ® X - Ί- Ol X x- XÍ M- CO to X xí CO to to X Έ 8 ΙΩ X Ol X V ώ 00 05 to in o ,< οι X tó £2.°^ o 'c- m 3P. o (MeOH, c 0.35). Anal. Found C, 65.95; H, 8.66; LQ 05 to to O ΰ Í Q, X CO r- Ó O’* Zra So Z cd o -X SSí X-· to ^-í. £OjO| 05 CO £ ‘ÍT? — Z 05 v; <n td to '—X + -^‘A Z X ^«‘2 2 ςίβ'O Z co to O x“ · to •^- -to-tr __£? E ,< N O <N c W a: x —ϋ Z °? ^4. T F 1 - -£-co cm 1 CM . O <6 TT X ίΡ'ίΞ-ΐ'-® oš q to 4 ,λ ” '-'-y ďxl c μ- X « 7. v-· « ái -· i£—2 10 ďů a; co _* 2 ς?Χ Z O X 04 04 ° 'Ίΐί-σ o; χΛ.™ 2 £ E,^ .?- -E-cd cti ‘6 'SP IO o z X s o oo -ί- ο co od 4 N c oo = to É2S
,<04 X td £ O - o* Y.X =5 x- <Q -O. «5 04 co -C «r* Se5 ě Q « o Ol co 0£ X 04 5 to cd z X Ε x E-co + o s t X 2 04 tO rt· cd 2 o: X 04 Ol rt
O ‘A 04 cd Z Z cd x’
2 OČ X od
σ o Č5 U-
\_\ δ
\ W O vJ> C3
>- \ < \ \ ?
* / / / /
>» >. 5,
5 f £
ω ÍP 9>
S? 5? Š?
o o O
£ i ϋ -C
*—* Φ Λ φ <r* φ
{£ X X X ω c *—* c_ Í2E SýE
kt _? CM _ » TCM
c L Φ O E Ό© 2 [g <
.o OJ _C -C 'T £ r-
c5 O 5Í to r- Q. 2 69 σΓ to <o ^3 10,3 3- 3 . oo r--
Cl. Ή ω 2 CO tD* N05 v— 05 O -ó” ®<O 2 cd . O> x- xj« ® to 2 05 . 05 x-
V“ V —> x- IO CL Q f LO P-*
rt
G V“
23 0Q LQ 00 IO CQ lO
8 £ CO xj- <*> t|- CO
to 04 Ϊ to rt CO 3/Š’ 05 CO σ> co 05 to
CM CM^S 04 Š : & 6, d.
u. CL>G Π >G : >e >c ;c
Q. lltcl ULjPh LU 1X1 04 P-i 04
6-
>c O v— CM CQ
P- Ol Ol Ol 04 04 , J
§ X) * 1 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.502.03 (m, 16H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.57 (t. 2H), 3.16 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 4.55 (t. o x xi o CD cd ze T“ (σ CO co cd X t— m Q, co h- uj X CM JM E ω X r^ X 5 o co T 1 ώ 2 5 X r- u> o co o to M- <8 £ g <5 Z o . —- ú X O 'T- 2 É 2 CM O M- 2 É ió v- ?s o CM 2 E 2 o O 00. O X A SÍo X E o X £ CD CO '— • -O J2, o- X co x-c. 05 či X Ά^η T- E CM ν' Τ x <N ΪΜ S - §X^ 2 M- o “ -co _« E CM g o Í-? Q co X O»- χ Ε X A- Έ-cm X Ό & O rJ X V“ £ jo 5 td X Μ- ’HNMR (CDCIs, 400 MHz) δ: 1.61 {m, 10H), 1.90 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.60 (t, 3H), 3.20 (m, 5H), 3.30 (q, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.80 X UJ É o 't X ·*-Γ ^.+ CO co - co E MN o > σ> E tu V- có i! o X CD CM ť. Ě X o o co CM 'X O CM «5 τ- £3 2=5 o X O M- 2-e gg £ x ž co i E Š? w CD CO . -LU X X cd CM v- ig E dr -1 S O) —~CO X CO to T- =5<Λ cr X CM -~- - <D ζΤχΛ CM T7 cd wT2 iťts. CM v- O *--<» cn 'r-w co cn „ „ c4 XX N co τ- X + s
-2 co . _ CM CT C? CM X fcj O) £- CO - o 'SCM?. T“ “εί N ' X CO O 2 θ o O CM cd τ- CM O αχ S O in CM M· íi to o cq cd X co to m CM cd X CM fr E. τ— CM cd X CM CD c4 CM^ Íí o §°> co CD od ě$ Ί- N fi E jjpo td ój X X CM -i CM V” 2 ε co —^ς,Ο X co r-
o co 5 UJ » r- X -d S I'' cq rJ X e 5- CO CD td + co tu ói 2 5 X τ- s s cd X CM * •o 'Ξ'χ co + °2 co é
Qf 2 Z X .co ε°°· -=-CM 00 ,-C. r\ x T- M
% c © s
=( ffl O o
V/ V. ) O A V?
>r \ <
><:
>. >»
£ £ £ £ £
Φ φ φ S> φ
s? £ g* £
o o o o o
, 5 £ xz H—» JE £
G> Φ Φ φ
52 E X E E E E
.. co cn CM co M- io
r- OJ 00 CO CO 00
Ε d, d d. d. d. d.
Q, >C ;c S“ >G >E >C
O-l (Xi 0m Oh cu
σ3 5 UJ
ο N“ CO
03 CO cm CO co co ao
CO M- Bj co co co co
; d. h— CN Ϊ3 : d. . d. d. d.
k- Í2? 0- 0h ,SE • >C i>C ;>E
CL, LU (CL, 'CU !o-, ÍfH
(i
íC jin co r~ co cn o
PLL 12! CM CM CN CM co
• · · · ·
O rf CD C
X CN cn « x —φ O CN E &O o
o •CN .-—v r=
X to E ’ί’γω ί2£·ω StN ój o to ._ tri w rC'* A
X b- X CN —
É
Q p2 n
X o _oo
O A . _
-X _»CN
ŠĚ
X
X O o
co
E q Jb;<o iX r< . CN co
0£ : etf
Π * ·—I *β3 £
ν cn 'brj· _
Nlfi TX E cn í£cn o
Ν' ,-c.
; X
X OJ oO _
N
X o
o
Ν'
φ
Š?
ο £
φ
Ε ο
ι £ .·» m « Ε (Ο οο
ο.
>Ε
Ρη rο α, >c
ICL, οο
CD &
>C
Ρι (λ!
>C ΙτΡ-, to
O co ο, >p Λ CN
CO
X <o *
£. É £> ^.tň X 2 cn a:
uo 15 lo in
CN x'X cn t®^E in \- co oo co rACŇ
Sš » CŇ cO
CN
X-iS-jp CN o X
I**O £RCN co X ,-z xp'1' o3 o g Mω cň x ói —Σ-S X S-X o-!
rf CO r-l “ts lO
O cp co x co „
Λ-C.0
5« rfi-:
CN o CN X CÓ «
X Šri
M
CŇ fC t“ ' 2-N CN =2. E tn •co co í?
X CN S cň
8έ
CN n
o£
Q o O
X Ě
\.X _ ό í «? <=>2 ID LO ^~· CN O) O cd cd
X X co T- c «2Α «8? CO CD ój
XXX r x x co S c* g£
M· p _ň CN O có Q A O . χΧ c 't“ _£? # O 1 Q p 9-0
5^ z =p x Jr CN
XŠX /oí co _bX«X° CN b~ TI lí) o
CN
ΪΕ x Εχ
L? CN
li. O
f
I . £ ni
S2.E o>
bCL >C ťX b£* >c i* lO
O ti je |Pi £Q cr? Ν’ CO to £'3 bcn ;c CL fL| LU LU cq ífi co
- ’ —> CN |T3 N -2 b- £3 <N í3 X cl in S σ>
CD ct >R
CO
CO
N<o
UO
CO
>.
I &E
N
a.
JC
Ph σι
CD ciJC ifX
CD
CO
X 1
(Analytická data o CO rn O v? V cd -2 io cm χ X -o *~ θί Ε,Α ď xr ^x? « x t£d? S -έ® s S 10 róto r? 2 0 X h- X ^.cm® cd + υίέ^| sI^Hh 2 -<M <£♦ T-c _«? CO - -S^in UJ 1HNMR (CDCI3,300MHz) 5:1.41 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.75-1.90 (tn, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 5,80 (brs, 1H), 6.85 (t, 2H), 7.16 (m, 1H). LRMS: ES+ m/z 396 (M+H). E χ - X<m 2 10 c =S• E co v- S-LO o> 00 CO X CM 1X5 -N O) ► c —0 ω .. o co 5 cdX N V -^-1 co £O £ -S-M· m ω f^.A O - β*' b- ck a Joj S x gx^řŽ r μ Μτ-β rf N M E ε'Β'ο) t- Sjr- UJ ,<O ·· Xcm^S oj - bl X CM —1 gSx -=-co 04 .. O CM ý®cor N ” Χιόχ A S oi A ® x m X _j5 Jp CD CM O C-N -σ 8«£oí κ“ϊ 5 Έ- Í3. 2 -'<<o χ X v X 5 P CM CM τ- Ί w E co _-^«n Se® <M 0 Ě E i CO 3—, S <0 CO '1 T• t-. CO c° CO Ť?bř E S χ’ X oCSSi sga CM O Q FT O X - x xgxx ^cmC.ZL ’HNMR (CDCla, 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.58 (bs, 4H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.10 (t. 2H), 2.54 (t, 2H), 2.83 (brs, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 5.52 (brs, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, 1H). LRMS: TSP+ m/z 400 (M+H).
$ u. O u. λ /-λ U- \ “O u. λ u. 8 O 3
x £ I· 0 . £ W £ X X X 5; 1 0 , £ ' Q) ΆΕ X
prek. amin N. l·' d. r- OJ d. ;c Ph co OJ d, >C CO OJ d. >C Ph oo 0 1 d. ;c ÍPL, E- r— d, >c fX|
f prek. kyselina OJ co L& »G ItL EP274234B1, Jříklací 35 EP274234B1, t Příklad 35 EP274234B1, Epriklad! 35 OJ co d. >C |CL m to cO §•3 č;3· CM >C CL Ctu - ·
d, ;c Ph t b- CO co co σ> co 0 M* 04
Ο ί= W £ i“ ο ^00 σΐ ώ «>L vr X if ίΟΙ σ>
C0 . ί2 χ 5& ΟΙ <ο
C Α S ΙΟ ΟΙ ό *2, ε 'ν''- 2 Α §5 “ ιη οο ΟΙ 'φ (0 ζ + 2
X £2 οι 2 *tX σ -J —' ι_>
ο Ε Α Φ Sv}· τ- Ο
X
X OJ *— ta ^ _ŠSJ 8 ,ε δ ο Č αχ á X ί χ
ΟΙ ιο ^οΐ χ* cd OJ
ΙΟ σι
ΙΟ «Ο σ> oi οο
X
Ο| ίο
ECO ο*:
X
ΟΙ to χ
ο+ω
-09 ο χ-ς *Νοϊ
Ν χχ^ 2 OJ Τ
Τ£'χ ο§Q _· Η
9-S« ατΆ Α v— to
Z í=ří< χ X X /“ΟνΟ
Ο> .
5?t τ- οο ο td ν'
ΙΟ
Α X to J.W,
O _ χ
Ol
X É t9 '— - IO
Sto *£o o to i oj e. cfo o
to X s
to
CD tó to ¢9
Toj i
to
OJ
CD ,«, oi o χ- to
Éx jo _ι o . vt C7 ιοί χ 0) ™ o v- XL ςί' M- Ol X τΓ «5
5? -—
X o 2 A
O νΟ _
LX _E?OJ
Sé &S7 X γ
X F Ol 3 c o £o o O) v' X ► OJ to oo + »&
X 00 to
Š5
O -r .toX to5
X
Ol
X X / o
X ti o
Í9 X <0 o s-Z 00 v— Ol ríX ro £ Ν' — x s 2 A O OJ s ® -A _5p νΟ _ΐ Q x O oj
X É 2^ i?
iŠ 10 to ££ cO x<
A X
CO Ol
Šš ”o^
X'1*'£O Ol <~CLU *--x vt- to 00 - CO Ío £ Έ oi e, π» —ca? X b- + ta yj 2 of Λ/Χ CO ΐ -x οι
X A
-. x ta oi vt 'Ť , °° X
CD V - to oi it
X ta * É
N
X O 5 b“
CD
Γ-to ca X
Ol
S
JD
IO oj z 10 IO
-—Ol co t'T IO OJ
X Ϊ íi Ol co A Ť
Sí o> X A nt It
1H), 6.88 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H).
LRMS; MNa+, 410 (ES*),
ο ο
1L <χ .>d
Í9
CO >G
PL
CL iC
IX!
ΐ ! CX
CO LD vt C9 CO Ο|Ό -Φ ,3 χ
0U m to Vj- t9 C9 n\
TO ee od in vfr CO ca, oj -g Φ i 3 οΐίϊ§ cl Jr in 1^ >ě
0-1 σ>
Φ
O
LO
LO §
E
(o
JC
Φ ta a
;c
PL, (X c
PL,
CD (O '>&
0h
CO to vT <9 CO ,y rc. * oi S CL 5tí UJ iPL,
Ol to
CO to
A* • · A* *«*A **«
Analytická data i Ο-tO CO -r-- co X M 5- r CM x o X SášsSffi r5.2S-o-T- X o ^<to h- 2 325 »<°f: §4 C-»Ě§ in £, cm ž _ŠT- Irt C5 -“j o ^ío^e 9 x <m x s-í o Cl Ϊ X F F 'j T3 g θ'CM O-CD S ? τ~* ci y1 o ns ±£o . ο«ίΣ Cl rx ω -X ,χ,ς^Μ- o χ X - oo CT» E co ® ” Tř - ci~^ · ·. ZE q Í2.xw° N CO tft CO + x -ω J5.O cCT-ř— CM -C —o 2 cd 'Z ® Ícm g? £ £ _£> -X _q -rfo g>ci βτ. a^F^ox O τ- r--. + ~ -°w5 q; E 2^”χ» ?§ř°íx A CM CM A_J ŠS · J 1 <O ín ®. x T CO + -<2 ÍSd 2χ 5 ci T CO CO X cd °ΐ X Co ssší ftí”5 2 OO '-'[J 2 m co . - ci *9 χ _·? -τ =: O X - pčo XS O τ— oo . 55 ,χ. 7 CO S x-£trt r o «. r S tn i '—'CD tz> o 00 . . d ς}· ' ·. jQ Zj X X ,<CI r-CMl χ“ϊο A^crí ^- m t <» oo x —ZČcm co co q V <o x Zýx ÓO <0 rf S ^SJco^/ i X ® « S § o ^.<0 o Ε,ιο 5fx oS”^^ li q“xě6š? θ® 5 jy ΙΌ c7 Cl Tt LO -7· _xo> O> CO x> χ X ® 'T 't X X 4C~ CO T- CO CO T- _l ® -É- ď CO tn-S-S σι m X cm —i -<T tj x- X co S~—* „ V“ » ?x Ε'έ C0 M0 £ co íx ΐη ΐ <p £n M CO Cl QJ LU X ω χ oo p. 2 *- X cb £ 8<šSi£ 8« Ei, -v- Ot- to o^ei A CO CM β·^θ to ID Jí -O.-C- to ^- ,-T-cnc\ia
Á-X’ f qzx) s\_? qXS7 C_y 5 i o*/ o U.U, 0^0
0£ % f i >» r € ? >, 5® (S)-methoxy ethoxy methyl o ® lE és > <*-* <D E έ
prek. amin O O τ— ' d, '£ ro o co A ;G d CD r- i d £ d CT) 00 É 0m
prek. kyselina σ> co '; d i>C Id CT> CD d ,sc »d EP0342850, ' íviz též Tet. Letíš., 1999, 40, 2187. o cd oí m l·- cn OO „ O> 8n^ O r-· A Áq A
α SG ''T to io m . co to r- co CO m
• .1.
• · · • * · · • · · ··*··
Analytická data - 10 m. cm „ o Ě X .. w τ · -s í2 g x E-e± gío “>X <> .04 10 T- v2 O τ'04 O £í»gx 2 ·+ T - o +- co 31 o _- -T - 'tj· E 4- CM S-f-' . Ή3- 05 (η po’ ¢5 to h 8v~«x3 < ^ς^σϊ o X φ τ x -r- + . f O -rÍT-OO X A ίο ιό X to . X 04 X co „,<CN 2» X X <Υ°Ί ® .O J ta E ‘q τ’ i: o o Τ'. 'ΐ τ « Ξ É® ν'^5-Sto X -o ,< 5 JS-w X o o o> θ ČÁ „04 X <? „04 O Οχ _-<A Q ť £”.o~+p a: ε n c 2 -·< x ol oš £.§ A X £> X í τ- M- . C0 — . -CO - <. ϊέ- EX 05 O O - co O) _ 10 2, o +* CO ·* r·’ £ P cn ° ό 5 —' o v— ϋ-có m S al»0 '-U „X *P X ^+Γ0 04 T- ,<£. O c- X c Q E X E T- CO ΰ-ο *”_i0 m S 5 τ- ^-cO -—' „ c(0 X fe χ W X ° + £ 04 CM .co <6 2 - ^‘r- C tD H T- co cd X C?CM A „ X - X TJ CO c?· co * m í“ ^2·® «.co to E w ^-ϊ. τ- CD co 4- £Επ?εΓ N · 04 X5 x O X CM 't . O ® co^.x O 10 04 w J2- Q <0 . *ÍO4 O '^f i CO O- QS 10 v- 10 t~ CO T τ X X X-ΓΪ X o^ojS tj’ x E‘ e-^ Ύ cóS- σί p4 -N-xx ya v— v“ 2 É E~ o^o QO 0 _£? Csj 10 o ,<,< Q XX O,’“ 04 αΓ É ď 00 CM ±: co O- τ 04 CO 04 1HNMR (CDCla, 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.26- 2.02 (m, 17H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 5.97 (br.s, 1H)T 7.26- 7.37 (m, 4H).
-X-Y qZX) O \ <b VM2 o^s €_/ ár> o oXV) cx z*® ( 2 o , vJ> \ O \ I 3 ( « / 2
t . £ (D (S)-methoxy ethyl (S)-methoxy ethoxy methyl (S)-methoxy ethyl (S)-methoxy ethyl r § li- CO S φ
| prek. amin Příp. 133 I CD >& 04 J. Aleoř. C/jem., 1996, 39, 49424951. to 'Ť 0, ,>c i&4 oO 'T 0. JC 04 CM 10 0, 04
1 o co £ 0. 0) to 0, s= * . CD to o, >C 04 EP0342850, s viz též Tet. Letíš., 1999, 40, 2187. CD CO 0, >c ,04 CD to 0. >C :&4 05 CO 0. >C 104
Příp. 05 to O CO V“ co 04 <0 CO CD TJ· co
Φ«Φ· φ · • · · • Φ · · 4
'-z x ^x-ri’ cO X
x 4 lO°i V“*
'Φ -'xt *- ΙΟ A -tn co TÍ
j£ ^_.ld OO f- . co E cm _; o Q>
'“'X —^Γ· -'T
□ fols A ,Λ -ϊ CD τ'.Ά τΞι <d .
CM Jtí- ^X τ- CO X w
ó CM σ> Ε c τ- LU
CM CM O -o co οΈ -O cd
i- CO '—' 1— co ρ. —O)
. . - -rt CM CM CM ” CO T
«3 -O CD -
ν'cm χ Wó3 CD
X ^,-co X CO CO 5 3 A o -Λ --^ +
5 ω x X?
O C· Έί·τ- 5Γ-
O Ό — - CM 00 S- s§
5 _í? -<Γ9 i- -j?’*
«ΰ O x _;«? o e-σ Q£S (O ·—*
Ť3 Q V- T [O r*. ~í. ib X . T“ X P> f'- E A o-co
.1 ί' O C ™ E -x g.§,E,í ^ 3Eo ď ?- cm CO fi. a«e íss
<D
o o ° /
v_# o
>r <
/ /
š? s?
o o
5 JC
CD
? >>
Οί «5 - Φ
co
ce CM CM
O>
£ 1 d, ct
O- >C >E
Ph Ph
: nj
£
o
ca
JS1 cj> CD 05 CD
rek. d, >C - : d. i>C
a, IPM ΙΛ
Cl
>c to co
pH CO CD
» ···« • · ·· * • · · e · · · • · · · · · ·* *· ·
Alternativně se příprava 22 provede následujícím způsobem:
Roztok 1, l'-karbonyldiimidazolu (73,9 g, 0,45 mol) v azeotropicky sušeném isopropylacetátu (339 ml) se přidá do roztoku isopropylacetátu a produktu přípravy 69, za míšení při 60 °C v atmosféře N2 během 1,5 hodiny. Haidčky použité k přesunu se potom promyjí suchým isopropylacetátem (50 ml) . Získaný roztok se potom mísí při teplotě 60 °C po dobu dalších
4,5 hodin a potom se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a mísí se po dobu 15 hodin. Do získaného roztoku se přidá triethylamin (46,1 g, 0,46 mmol), potom 3— (4— chlorfenyDpropylamin, hydrochlorid (J.Med.Chem., 1996, 39, 4942-51)(94,3 g, 0,46 mmol). Vzniklá směs se potom zahřeje na 60 °C na dobu 7 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se do reakční směsi za míšení přidá destilovaná voda (100 ml) a potom vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (190 ml 5 M roztoku), dokud pH vodné vrstvy nedosáhne pH 2 až 3. Vodná vrstva se potom separuje a organická fáze se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného (50 ml 0, 5 M roztoku) . Vodná fáze se separuje a organická fáze se promyje nasyceným roztokem solanky (100 ml). Vodná vrstva se potom separuje a organická fáze se zahustí destilací ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (200,3 g, 443 mmol, 98% výtěžek); ’h NMR (CDCI3 300 MHz) δ: 1,45 (s, 9 Η) , 1,45-1,56 (m, 1H) , 1, 56-1,74 (m, 6 Η), 1,74-2,11 (m, 7H), 2,32-2,43 (m, 1H) , 2,64 (t, 2H) , 3,22-3,30 (m, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 3,30-3,38 (m,
2H) , 5,75-5, 85 (m, br, 1H) , 7,13 (d, Η) , 7,26 (d, 2H) ; LRMS (ES pozitivní): m/z 452 [M+H]+ (35C1) .
Alternativně se 3-(4-chlorfenyl)propylamin připraví následujícím způsobem:
·* « v · »· • * ♦ • · « « v * · « · « · » ·« ·
Do míšeného roztoku výchozího materiálu ze stupně b) (11,3 g, 62 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se přidá komplex boran-dimethylsulfid (30 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs se utlumí methanolem (100 ml), zahustí s eve vakuu a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 4 h v 3M HCI (200 ml). Vodná vrstva se zahustí na 50 ml ve vakuu, sraženina se odfiltruje a suší se za redukovaného tlaku za zisku titulního produktu ve formě bilého prášku (10,1 g, 59,7 mmol, 96%); 1H NMR 400 MHz, MeOD) 6:1,9 (quin, 2Η) , 2,65 (t, 2Η), 2,9 (t, 2Η) , 7,2 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) .
Příprava výchozích materiálů
a) Methyl-3-(4-chlorofenyl)propanoát
Do míšeného roztoku kyseliny 3-(4-chlorfenyl)propanové (komerčně dostupné od Maybridge) (14,5 g, 77,1 mmol) v methanolu (400 ml) se přidá acetylchlorid (50 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 h.Po této době se reakční směs nechá vychladnout před tím, než se zahustí za redukovaného tlaku. Zbytek se potom rozpustí v DCM (200 ml) a promyje se 1 M roztokem hydroxidu sodného (100 ml). Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje (15,7 g, 77 mmol, 100%); 1HNMR (400 MHz, 0Dd3) 6: 2,55 (t, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,6 (S, 3H) , 7,1 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) .
b) 3-(4-chlorofenyl)propanamid
Produkt ze stupně a) (15 g, 75,7 mmol) se rozpustí v methanolu (400 ml) a potom se ochladí 0 °C. Potom se přes reakční směs nechá po dobu 4 hodin probublávat plynný amoniak a reakční směs se potom nechá ustát po dobu 3 dnů.
«· β ···· ** · «*·· · · · · · · • · · « ··· · · · · «··· · * · · ···· Λ „ · ·»····· 84 ·*·· ··· ·* ·*· ·· ·
Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se trituruje horkým pentanem. Pevný zbytek se suší ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku (11,32 g, 61,8 mmol, 82%); 1HNMR {400 MHz, CDC13) 6: 2,45 (t, 2H) , 2,9 (t,
2H), 5,3 (bs, 1H), 5,5 (bs, 1H) , 7,1 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) .
Příprava 67 terč.butyl- [1- ({[3- (4-kyanfenyl)propyl]amino)karbonyl) cyklopentyl]acetát
Produkt z přípravy 45 (44 mg, 0,1 mmol) a Cu(I)CN (13,4 mg, 0,15 mmol) se odeberou v DMF (0,5 ml) v atmosféře dusíku a směs se mísí pří cca 130 °C po dobu 16 hodin. Po této době se přidá dalších 13 mg Cu(I)CN a teplota se zvýší na 145°C na dobu 16 h. Po této době se do roztoku přidá posledních 26 mg Cu(I)CN a směs se zahřívá při 160°C po dobu 24h. Reakce se utlumí přidáním vody a organické látky se extrahují EtOAc (50 ml), promyjí se solankou a suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku žlutého oleje. Tento olej se zpracuje preparativním TLC přečištěním za použití 7:3 směsi pentan:EtOAc jako eluens za zisku titulní sloučeniny, 6 mg (16%); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,40 (s, 9H) , 1,45-1,49 (m, 2H) , 1,62-1,64 (m, 4H) , 1,79-1,83 (m, 4H) , 1,94-2,00 (m, 2H) , 2,12-2,17 (m, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 3,22-3,35 (m, 2H), 5,65 (brs, 1H) , 7,23 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) ; LRMS: m/z (ES+) 407 (M+Na).
Příprava 68
Kyselina 1-[2-(terč.butoxykarbonyl)-4-methoxybutyl]cyklopentankarboxylová
Roztok terc.butyl-3-(1-karboxycyklopentyl)propanoátu (12 g,
49,5 mmol) (viz EP274234B1, Příklad 35) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá do míšeného roztoku lithium-diisopropylamidu (130 ml) ve směsi hexanu (52 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) při teplotě —78°C v atmosféře dusíku. Po 1 hodině se za udržování teploty na -78°C přidá roztok 2bromethylmethyletheru v tetrahydrofuranu (100 ml) . Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakce se utlumí vodoou (100 ml) a okyselí se na pH 1 za použití 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (2x150 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu za zisku surové kyseliny, která se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém. Eluce zvyšujícím se poměrem methanolu v dichlormethanu (dichlormethan do 1:50) vede k zisku oleje (7,7 g, 25,6 mmol, 52%); Rf 0,3 methanol,
dichlormethan 1:20; 1H NMR (CDC13 400 MHz) δ: 1,4 (s, 9H), 1,4
1,7 (m, 7H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 3H) , 2,3-2,4 (m,
1H) , 3,3 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H); LRMS: m/ z 299 (M-H+) .
Alternativně se sloučenina přípravy 68 připraví následujícím způsobem:
Do směsi heptanu (41,2 1) a vody (30,9 1) se přidá produkt ze stupně b) (5,15 kg, 12,9 mol). Potom se za míšení přidává vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (2, 6 1 5 M roztoku) dokud není dosaženo pH vodné vrstvy mezi 2 a 3. Vrstvy se separují a vodná fáze se potom extrahuje heptanem (20,6 1). Kombinované
···« ··· ·* ·*· ·· organické vrstvy se potom promyjí nasyceným roztokem solanky (15,5 1) a zahustí se destilací při atmosférickém tlaku za zisku titulní sloučeniny (3,90 kg, 13,0 mol, 100% výtěžek) ve formě roztoku v heptanu (celková hmotnost roztoku 44,0 kg).
Může být odebrán podíl a rozpouštědlo z tohoto podílu může být odstraněno ve vakuu za zisku analytického vzorku; ΣΗ NMR (CDC13 300 MHz) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,45-1,58 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 5H) , 1,70-1,90 (m, 2H) , 2,03-2,18 (m, 3H) , 2, 32-2,46 (m, IH) , 3,27 (s, 3H), 3,35 (t, 2H); LRMS (El): m/z 244 [M-C4H8J+, 227 [MC4H9OJ+, 199 [M-C4H9O2C]+; GC (injekční program: počáteční teplota 0°C, rychlost 150 °C/min, konečná teplota 230°C; program pícky: počáteční teplota 100 °C, rychlost 10 °C/min, konečná teplota 230°C; konečná doba 10 min; kolona, BP-21 25 m x 0,25 mm ID x 0,25 pm FT; detektor FID) RT 16,1 min.
Příprava výchozích materiálů
a) Surová kyselina l-[2-(terč.butoxykarbonyl)-4methoxybutylj-cyklopentankarboxylová
Do roztoku komerčně vyráběného lithium-diisopropylamidu (9,63 kg 2M roztoku v tetrahydrofuranu/n-heptanu/ethylbenzenu,
23,7 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (25 1) při teplotě -10 °C v atmosféře N2 se za míšení během 4 hodin a za udržování teplot na -10°C přidá roztok kyseliny 1-(3-terc.butoxy-3oxopropyl)cyklopentankarboxylové (EP274234B1 - viz příklad 35) (2,5 kg, 10,3 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (12,5 1). Hlava se promyje 1,2-dimethoxyethanem (2,5 1) a směs se přidá do reakční směsi. Reakční směs se potom mísí při teplotě -10 °C po dobu 1,75 hodiny. Do získaného roztoku se přidá roztok 2jodethylmethyietheru (2,73 kg, 14,4 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (10 1) během 1,75 hodin. Reakční směs se potom mísí při této teplotě po dobu 4 hodin a potom se zahřeje na 20 °C během 4 hodin. Po míšení při této teplotě po dobu 8 hodin se reakce • · utlumí přidáním, vodného roztoku chloridu amonného (25 1 2,8 M roztoku) a potom se přidá ethylacetát (12,5 1). Potom se do roztoku přidá z míšení vodná kyselina chlorovodíková (10 1 5 M roztoku), aby se pH upravilo na 2 až 3. Dvě fáze se smísí a separují se. Organická fáze se potom extrahuje třikrát vodným roztokem uhličitanu draselného (0,3 M roztok; 37,5 1, 12,5 1 a potom 6,25 1). Do kombinované vodné fáze se potom za míšení přidá n-heptan (15,6 1), vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a (14,5 1 5 M roztok) do pH vodné vrstvy mezi 2 a 3. Vrstvy se potom separují a vodná fáze se extrahuje n-heptanem (15,6 1). Kombinované organické fáze se potom promyjí nasycenou solankou (3,1 1) a potom se zahustí ve vakuu za zisku surové titulní sloučeniny (2,50 kg, 8,32 mol, 81% výtěžek) jako roztoku v nheptanu (celková hmotnost roztoku 21,8 kg).
b) Cyklohexanammonium-l-[2- (terč.butoxykarbonyl) -4methoxybutyl]karboxylát
Roztok surového produktu ze stupně a) v n-heptanu (5,51 kg, 18,3 mol při celkové hmotnosti roztoku 41,4 kg) se zahustí destilací při atmosférickém tlaku pro odstranění 20 1 nheptanu. Do výsledného roztoku se přidá cyklohexylamin (1,82 kg, 18,4 mol) ve formě roztoku v n-heptanu (9,9 1) během 0,5 hodiny. Přívodní potrubí se potom promyje n-heptanem (1,1 1) a získaná kapalina se přidá do reakční směsi. Získaná kaše se potom granuluje za míšení při 22 °C po dobu 19,5 hodiny.
Produkt se odebere filtrací a promyje se n-heptanem (2 x 11,0 1) a získaný pevný materiál se suší ve vakuu při 50°C po dobu 20 hodin. Získaný špinavě bílý pevný materiál (6,2 kg, 15,5 mol) se suspenduje v isopropylacetátu (37,2 1) a vzniklá suspenze se zahřívá do 80 °C do té doby, než se získá čirý roztok. Roztok se potom ochladí na 50 °C a přidá se vzorek autentické krystalizované titulní sloučeniny (1,0 g), aby se • 999 *9 *99 naočkovala krystalizace. Krystalizující kaše se potom ochladí na 20 °C během 4 hodin a potom se při této teplotě granuluje po dobu 0,5 hodiny. Produkt se potom odebere filtrací a promyje se n-heptanem (2 x 6,2 1) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 11 hodin. Získaný bílý pevný materiál (5,5 kg,
13.8 mol) se potom suspenduje v isopropylacetátu (55,0 1) a zahřívá se do 8 0 °C do té doby, než se získá čirý roztok. Výsledný roztok se potom ochladí na 50°C a a přidá se vzorek autentické krystalizované titulní sloučeniny (1,0 g) , aby se naočkovala krystalizace. Krystalizující kaše se potom ochladí na 20 °C během 4 hodin a potom se při této teplotě granuluje po dobu 22,5 hodiny. Produkt se potom odebere filtrací a promyje se n-heptanem (2 x 5,5 1) a potom se suší ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 16,5 hodin za zisku titulní sloučeniny (5,15 kg,
12.9 mol, 94% výtěžek); t.t. (heptan) 121 °C; 1H-NMR (CDCI3,
300 MHz) δ: 1,06-1,37 (m, 7H) , 1,42 (s, 9H) , 1,50-1, 67 (m, 5H) , 1,67-1,86 (m, 5H) , 1,86-2,18 (m, 5H) , 2,30-2,58 (m, 1H) , 2,802,93 (m, 1H), 3,29 (s, 3 Η) , 3,35 (q, 2 Η) , 7,29 (s, br, 3H) ; Analýza: zjištěno C, 66,20; H, 10,26; N, 3,50; C22H4iNO5 vyžaduje C, 66,13; H, 10,34; N, 3,51%.
Příprava 69
Kyselina l-[(2S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-4-methoxybutyl]cyklopentankarboxylová
Produkt z přípravy 68 a (+)-pseudoefedrin se devět-krát
rekrystalizují z hexanu za zisku bílého krystalického pevného materiálu. Sůl se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a suší se přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu za zisku (S)-kyseliny s výtěžkem 31% ve formě světle žlutého oleje při >90%ee podle NMR analýzy píku
53,3 (+) -pseudoefedrinové soli; NMR (CDC13 400 MHz) δ:1,4 (s, 9H), 1,4-1,7 (m, 7H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 3H), 2,35-2,45 (m, 1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,3-3,4 (m, 2H) ; [a]D -5, 2 (EtOH, c 1,2) .
Alternativně se příprava 69 provede následujícím způsobem:
Do roztoku produktu z přípravy 68 (3,90 kg, 13,0 mol) v heptanu (58,5 1, celková hmotnost roztoku 44,0 kg) se přidá (1S,2S)-(+)-pseudoefedrin (2,13 kg, 12,9 mol) v atmosféře dusíku při teplotě 20 °C. Suspenze se potom zahřeje na 70 °C a misi se do zisku čirého roztoku. Roztok se potom ochladí na 40°C a přidá se vzorek autenticky krystalizované titulní sloučeniny (0,8 g) pro naočkování krystalizace. Teplota směsi se udržuje na 40 °C po dobu 2 hodin a potom se kaše ochladí na 20°C na dobu 6 hodin. Produkt se potom odebere filtrací a promyje se heptanem (2 x 2,3 1) a potom se suší ve vakuu po dobu 22 hodin při 50°C za zisku (1S,2Ξ)-1-hydroxy-N-methyl-lfenyl-2-propanaminium-l-[(2S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-4methoxybutyl]cyklopentankarboxylátu (3,20 kg, 6,87 mol, 53% výtěžek ve formě směsi 86:14 diastereoisomerických solí, jak je měřeno pomocí XH NMR). Produkt (3,20 kg, 6,87 mol) se potom suspenduje v heptanu (30 1) a zahřívá se při teplotě 70°C do té doby, než se získá čirý roztok. Výsledný roztok se potom ochladí na 58°C a přidá se vzorek autenticky krystalizované titulní sloučeniny (1,0 g) pro naočkování krystalizace. Roztok se potom udržuje při teplotě 58°C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na 20 °C během 6 hodin. Kaše se potom granuluje při * ♦ · · ♦·♦· ··· ·· ·*· *· teplotě 20°C po dobu 12 hodin. Produkt se potom odebere filtrací a promyje se heptanem (2x2 1). Sušením ve vakuové pícce pří 50°C po dobu 22,5 hodin se získá (13,2S)-1-hydroxy-Nmethyl-l-fenyl-2-propanaminium-l-[(2S)-2-terc.butoxykarbonyl)4-methoxybutyl]cyklopentankarboxylát ve formě bílé krystalické pevné látky (2,35 kg, 5,0 mol, 73% výtěžek). T.t. (heptan); 95 °C; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5:1,08 (d, 3H) , 1,48 (s, 10H) , 1,561,74 (m, 4H) , 1,74-1,90 (m, 2H) , 1, 90-2, 03 (m, 2H) , 2,03-2,27 (m, 2H), 2,4-2,53 (m, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 3,08 (dg, 1H) , 3,24 (s, 3H), 3,38 (q, 2H) , 4,58 (d, 1H) , 7,27-7, 45 (m, 5H) , 7,70 (s, br, 3H); Anal. zjištěno C, 67,06; H, 9,35; N, 3,04;
C26H43NO6 vyžaduje C, 67,07; H, 9,31; N, 3,01%. Titulní sloučenina se získá rozkladem solí následujícím způsobem. Do míšené suspenze (1S,2S)-l-hydroxy-N-methyl-l-fenyl-2propanaminium-1-[{2 S)-2-(terč.butoxykarbonyl)-4methoxybutyl]cyklopentankarboxylátu (210 g, 0,45 mol) v deionizované vodě (1,26 1) a isopropylacetátu (1,47 1) se přidává vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (99,5 ml 5 M roztoku, 0,50 mol), dokud není pH vodné vrstvy mezi pH 2 a 3. Vrstvy se potom separují a vodná fáze se extrahuje isopropylacetátem (630 ml). Organické extrakty se potom smísí a promyjí se nasyceným roztokem solanky (420 ml). Organická fáze se potom zahustí destilací při atmosférickém tlaku (pro odstraněni 1,4 1 isopropylacetátu) za zisku titulní sloučeniny ve formě roztoku v isopropylacetátu, který se použije přímo v dalším stupni. Odebere se podíl a odstraní se rozpouštědlo za zisku analytického vzorku; 1H NMR (CDC13 300 MHz) 5: 1,44 (s, 9H) , 1,48-1,59 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 5H) , 1,72-1, 93 (m,
2H) , 2,03-2,18 (m, 3H) , 2,35-2,46 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,38 (t, 2H) ; LRMS (El): m/z 244 [Μ-Ο|ΗΘ]+ 227 [Μ-0<Η<>0]+ 199; [MC4H9O2C]+; GC (injekční program: počáteční teplota: 0 °C, rychlost 150 °C/mm, konečná teplota 230 °C; program pícky: počáteční teplota: 100 °C, rychlost 10 °C/mm, konečná teplota
4*·· ·
230 °C, konečný čas 20 min; kolona, BP-21 25 m x 0,25 mm ID x 0,25 pm FT; detekce FID) retenční čas 16,0 min; HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); vyplachovací mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min;
2 teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD); doba průtoku: 20 minut následovaných 10 minutami výplachu pomocí směsi hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 miutami výplachu za použití směsi hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); retenční čas: vedlejší enantiomer 15,5 min. (3,3%), hlavní enantiomer 17,5 min.
(96,7%) .
Alternativně se produkt z přípravy 69 připraví asymetrickou hydrogenací za použití různých katalyzátorů a následujících podmínek.
i) Hydrogenace 1
Výchozí materiál ze stupně c) (62 mg, 0,21 mmol) a [(R)-(+)2,2' -bis (difenylfosfino) -1, l'-binaftylchlor (para-cymen) ] rutheniumchlorid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2,0 mg,
0,0021 mmol) se přidá to tlakové nádoby. Nádoba se naplní dusíkem při tlaku 10 barů a potom se uvolní ventil. Tento . probublávací postup se opakuje 4-krát. Potom se přidá odplynovaný methanol (2 ml). Nádoba se natlakuje vodíkem (10 barů), potom se přetlak uvolní a nádoba se znovu natlakuje vodíkem (10 barů). Směs se mísí při 65 °C (teplota olejové lázně) po dobu 18 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přetlak uvolní a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje, HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze;
hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.);
• · · * «
výplachová mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.)i průtok: 1,0 ml/min; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD) doba průtoku: 20 min. a potom 10 minutový výplach směsi hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); retenční čas: R enantiomer 15,5 min., S enantiomer 17,5 min.; 91% konverse, S-enantiomer, ee 97%.
ii) Hydrogenace 2
Výchozí materiál ze stupně c) (82 mg, 0,27 mmol), terc.butoxíd sodný (25 mg, 0,26 mmol) a [ (S)-3, 3', 4, 4', 5, 5'hexamethyl (6, 6' -difenyl) -2, 2' -díyl]bis (dif enylfosf ino) ruthenium bis(trifluoracetát) (viz WO 01/94359) (2,5 mg, 0,0027 mmol) se naplní do tlakové nádoby. Do nádoby se napustí dusík při tlaku 10 barů a potom se přetlak uvolní. Toto se opakuje 4-krát.
Potom se přidá odplynovaný methanol (2 ml). Nádoba se natlakuje vodíkem (10 barů), přetlak se uvolní a znovu se provede natlakování vodíkem (10 barů). Směs se potom mísí při teplotě 65 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti a přetlak se uvolní. Do reakční směsi se potom přidá ethylacetát/heptan (1:1, 10 ml) a kyselina chlorovodíková (1 M, 5 ml). Organická fáze se separuje a suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje, HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Promývací mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min; teplota; místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD) Doba průtoku: 20 minut a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.);
• ·
Retenční čas: R enantiomer 15,5 min., S enantiomer 17,5 mm; >98% konverse, R-enantiomer, ee 91%.
iii) Hydrogenace 3
Stejným způsobem jako v hydrogenaci 2, ale za použití [(R)~ (6, 6-dimethoxybi fenyl-2,2' -diyl) bis (dif enyl f osf ino) Jrutheniumbis(trifluoracetátu) (EP3981 32) jako pre-katalyzátoru se získá titulní sloučenina ve formě oleje, HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Výplachová mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/20/1,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min.; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD) Doba průtoku: 20 min a potom 10 minutový výplach směsí hexane/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenční čas: R enantiomer 15,5 min., Senantiomer 17,5 min.; 57% konverse, Ξ-enantiomer, ee >98%.
iv) Hydrogenace 4
Výchozí materiál ze stupně i) (80 mg, 0,25 mmol) a ((R)(-)-4,12-bis(diisopropylfosfino)-[2,2]-paracyklofano(1,5cyklooktadien)]rhodium(I)tetrafluorborát (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207-6208) (1,8 mg, 0,0025 mmol) se přidají do tlakové nádoby. Do nádoby se napustí dusík při tlaku 10,5 barů a potom se přetlak uvolní. Toto se opakuje 4-krát. Potom se přidá odplynovaný methanol (2 ml). Nádoba se natlakuje vodíkem (10,5 barů), přetlak se uvolní a znovu se provede natlakování vodíkem (10 barů). Směs se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti a přetlak se uvolní. D reakční směsi se přidá terč.butylmethylether a 2M kyselina chlorovodíková a fáze se smísí. Organická fáze se separuje, suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za • « • · « · «
zisku titulní sloučeniny ve formě oleje, HPLC (kolona:
ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze:
hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.);
výplachová mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/201,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD) doba průtoku: 20 min. a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenční čas: R enantiomer 15,5 min., S enantiomer 17,5 min.; >98% konverse, R-enantiomer, ee 91 %.
v) Hydrogenace 5
Výchozí materiál ze stupně i) (80 mg, 0,25 mmol) a [ (S) —
3,3,4,4,5,5'-hexamethyl(6,6'-difenyl)-2,2'-diyl]bis(difenylfosfino)ruthenium-bis(trifluoracetát) (viz WO 01/94359) (2,3 mg, 0,0025 mmol) se naplní do tlakové nádoby.
Nádoba se naplní dusíkem při tlaku 10,5 barů a potom se přetlak uvolní. Tento postup se potom opakuje ještě 4-krát. Potom se přidá methanol (2 ml) zbavený plynu. Nádoba se natlakuje vodíkem (10,5 barů), potom se přetlak uvolní a znovu se provede natlakování vodíkem (10,5 barů). Směs se mísí při teplotě 45°C po dobu 18 hodin a potom se směs ochladí na teplotu místnosti. Potom se uvolní přetlak a do reakční směsi se přidá terc.butylmethylether a 2M kyselina chlorovodíková a fáze se smísí. Organická fáze se separuje a suší se přes síran hořečnatý a potom se rozpouštědlo odstraní za za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje, HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); promývací mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/20/1,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min.; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ;
detekce: ELSD) Doba průchodu: 20 minut a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.) , a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); retenční čas: R enantiomer 15,5 min, S enantiomer 17,5 min.; >98% konverse, R-enantiomer, ee 97%.
vi) Hydrogenace 6
Výchozí materiál ze stupně i) (80 mg, 0,25 mmol) a [(R)— ( + ) -2,2' -bis (difenylfosfino) -1, l'-binaf tyl] rutheniumbis (trif luoracetát) ] (2,4 mg, 0,0025 mmol) nebo [(R)-(+)-2,2'bis (difenylfosfino) -1, l'-binaftylchlor (para-cymen) ] rutheniumchlorid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2,4 mg, 0,0025 mmol) se naplní do tlakové nádoby. Za použití stejného postupu jako v přípravě 6 se získá titulní sloučenina ve formě oleje; HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (98/21/0,1 obj./obj./obj.); promývací mobilní fáze: hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD) Doba průtoku: 20 minut a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.), a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenční čas: R enantiomer 15,5 min, S enantiomer 17,5 min; >98% konverse, S-enantiomer, ee >98%.
vii) Hydrogenace 7
Výchozí materiál ze stupně i) (80 mg, 0,25 mmol) a [(R) — (6,6'-dimethoxybifeny1-2,2-diyl)bis(difefnylfosfino)]ruthenium-bis(trifluoracetát) (EP 398132) (2,3 mg, 0,0025 mmol) se naplní do tlakové nádoby. Za použití stejného postupu jako v hydrogenaci 6 se získá titulní sloučenina ve formě oleje HPLC (kolona: ChiralPak AD (25 x 0,46 cm); mobilní fáze: hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.);
výplachová mobilní fáze: hexan/IPN/DEA (80/20/0,5 obj./obj./obj.); průtok: 1,0 ml/min.; teplota: místnosti; injekční objem: 20 μΐ; detekce: ELSD) Doba průtoku: 20 minut a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj-/obj.), a potom 10 minutový výplach směsí hexan/IPA/kyselina octová (98/2/0,1 obj./obj./obj.); Retenční čas: R enantiomer 15,5 min., S enantiomer 17,5 min; >98% konverse, S-enantiomer, ee >98%.
Příprava výchozích materiálů
a) Kyselina 1 -(2-terc.butoxykarbonvl-4-methoxy-3-oxobutyl)cyklopentankarboxylová
Roztok diisopropylaminu (35,0 ml, 250 mmol) v THF (70 ml) se ochladí na teplotu -15°C v atmosféře dusíku. Potom se po kapkách přidá n-butyllithium (2,5 M, 100 ml, 250 mmol) za udržování teploty pod —10°C. Do výsledného roztoku se přidá roztok kyseliny 1-(3-terc.butoxy-3oxopropyl)cyklopentankarboxylové (viz EP274234B1, příklad 35) (27,52 g, 113,6 mmol) v THF (50 ml) a reakční směs se potom mísí při teplotě -10 až -15°C po dobu 1 h. Do reakční směsi se potom přidá roztok methylmethoxyacetátu (18,0 ml) v THF (20 ml) a výsledná směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se mísí po dobu 19 hodin. Do reakční směsi se přidá terc.butylmethylether (300 ml) a deionizovaná voda (300 ml) a vodná fáze potom okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou za míšení na pH 3. Fáze se separují a vodná fáze se potom extrahuje terč.butylmethyletherem (250 ml). Kombinované organické fáze se potom promyjí vodou (250 ml) a potom solankou (250 ml), suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se potom odstraní za redukovaného tlaku. Surová titulní *» ♦ • · • · • · · • ♦ · · • · « · · * • « · · * · «· ·«« ·· · sloučenina se potom přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu/heptanu (1:2 až 1:1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny (17,35 g, 55,2 mmol, 49% výtěžek); ]H NMR (400 MHz, CDC13) 6:1,43 (s, 9H) , 1, 69-1,47 (m, 6H), 2,17-2,05 (m, 2H), 2,18 (dd, IH) , 2,32 (dd, IH), 3,42 (s, 3H), 3,59 (t, IH), 4,17 (q, 2H) ; 2H NMR (100 MHz, CDC13) 6:
24,7, 27,8, 34,9, 35, 8, 36,7, 53,2, 53, 3, 59,2, 82,3, 168,3, 183,4, 203,2.
h) Terc.butylester kyseliny 8-methoxymethyl-6-oxo-7-oxaspiro[4, 5]dekan-9-karboxylové
Roztok produktu ze stupně a) (10,50 g, 33,4 mmol) v methanolu (100 ml) se ochladí na teplotu 0 až -5°C v atmosféře dusíku. Do výsledného roztoku se potom přidá po dílech borohydrid sodný (2,02 g, 53,4 mmol), za udržování teployt pod 0 °C. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny. Přidá se ethylacetát (150 ml) a vodar (150 ml) a vodná fáze se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové (50 ml 2 M roztoku) za míšení. Fáze se potom separují a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Kombinované organické fáze se potom promyjí vodou (50 ml) a potom solankou (50 ml). Kombinované vodné výplachy se potom extarhují ethylacetátem (100 ml). Kombinované ethylacetátové extrakty se potom suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se potom odstraní za redukovaného tlaku za zisku světle žlutého oleje (11,29 g), který se použije v dalším stupni bez přečištění. Podíl tohoto oleje (10,89 g, 34,4 mmol) se rozpustí v THF (100 ml) v atmosféře dusíku a do výsledného roztoku se přidá dicyklohexylkarbodiimid (7,10 g, 34,4 mmol). Směs se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Do reakční směsi se potom přidá methanol (5 ml) a kyselina octová (2 ml) a směs se potom mísí po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se potom odstraní za redukovaného tlaku. Surový produkt se potom suspenduje v « 0
0 0
0 ethylacetátu (50 ml) a vedlejší produkty reakce se odstraní filtrací. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem (50 ml) a filtrát se potom zahustí za redukovaného tlaku. Surová titulní sloučenina se potom přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu/heptanu (1:3 až 2:3) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě 2:1 směsi diastereoisomerů (8,19 g, 27,4 mmol, 80%); Pro analytické účely se vzorek přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití EtOAc/heptanu (1:2) jako eluens; i) skvrna o vyšším rf (jeden diastereoisomer); 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,47 (s, 9H), 1,50-2,15 (m, 9H) , 2,30 (m, 1H) , 2,90 (td, 1H) , 3,38 (s, 3H), 3,58 {d, 2H) , 4,62 (dt, 1H) ; ΧΗ NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm 25, 5, 25,8, 28,0, 36, 9, 38,3, 39, 6, 40,4, 47,8, 59,5, 73, 1, 79,5, 81,8, 171,3, 176,5; ii) skvrna o nižším rf (nekompletně separováno, 3,5:1 směs diastereoisomerů); 3H NMR (400 MHz,
CDCI3) δ: (hlavní isomer) 1,47 (s, 9H), 1,49-2,10 (m, 8H), 2,18 (dd, 1H), 2,43 (m, 1H) , 3,03 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,60-3,67 (m, 2H), 4,72 (q, 1H).
Kyselina 1-(2-terc.butoxykarbonyl-4-methoxy-but-2E-enyl)cyklopentankarboxylová
Do roztoku produktu ze stupně b) (6,11 g, 20,49 mmol) v toluenu (50 ml) se přidá 1, 8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en (3,7 ml, 24,58 mmol) a výsledný roztok se potom zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku po dobu 5 hodin. Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Do zbytku se potom přidá deionizovaná voda (100 ml) a směs se potom extrahuje terč.butylmethyletherem (30 ml). Fáze se potom separují a vodná fáze se okyselí na pH 2 pomocí kyseliny chlorovodíkové (15 ml 2 M roztoku) a potom se extarhuje terč.butylmethyl- etherem (2 x 30 ml). Kombinované organické extarkty se potom promyjí vodou (30 ml) a potom solankou (30 ml) a suší se přes síran
·· • ·· · • a *
« « · • · « • •
• • • * 9 *9 • · •
• 9 ♦ · · * 9 9 · ♦ · a
•
« a · · 9 9* «0 • · « • a •
hořečnatý. Rozpouštědlo se potom odstraní za redukovaného tlaku za zisku surové titulní sloučeniny (6,29 g), která se potom krystalizuje z heptanu (15 ml) při teplotě 0 °C. Výsledný pevný materiál se odebere filtrací a potom se promyje ledově chladným heptanem (2 x 5 ml) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,79 g, 6,0 mmol, 29%, E-isomer podle chemických posunů); XH NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1,47 (s, 9H) , 1,45-1,70 (m, 6H), 2,05-2,10 (m, 2H) , 2,74 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,09 (d, 2H) , 6,75 (t, 1H) ; XH NMR (100 MHz, CDC13) δ;
23,9, 28, 0, 34, 1, 35, 0, 55, 0, 58, 6, 69, 2, 80, 8, 132,7, 139, 1, 167,1, 183,3.
Filtrační kapaliny se zahustí za zisku žlutého oleje (4,02 g) . Tato směs se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu/heptanu (1:2 + 0,5% kyselina octová) jako eluens za zisku dalšího množství titulní sloučeniny bezbarvého oleje (2,43 g, 1,1:1 E/Z poměr); kyselina l-(2terc.butoxykarbonyl-4-methoxy-but-2Z-enyl)-cyklopentankarboxylová: XH NMR (400 MHz, CDC13) 6: (klíčové signály)
1,48 (s, 9H) , 2,65 (s, 2H) 3,33 (s, 3H) , 4,29 (d, 2H) , 5,99 (t, 1H).
Vzorek vinyletheru kyseliny 1-[(3E)-2-(terč.butoxykarbonyl) -4-methoxy-3-butenyl]cyklopentankarboxylové se také izoluje rychlou chromatografií (E geometrie určena podle interakční konstanty): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,40-1,70 (m, 6H) 2,03 (d, 2H) , 2,06 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),
2,83 (s, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 4,66 (dd, 1H) , 6,35 (d, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCIs) δ: 24,9, 25, 2, 28,4, 34,7, 38, 8, 41,7, 44,3, 53,5, 56, 1, 80, 9, 101, 9, 149, 2, 174,5, 184,5.
l-benzyl-3-terc.butyl-2-(2-methoxyethyl)malonát
Do míšené suspenze hydridu sodného (14,4 g 60% disperze v «4 ···· • *
100 • · · ·«»· · minerálním oleji, 360 mmol) v THF (300 ml) se ochladí na 0°C v atmosféře dusíku. Do získané kaše se přidá během 45 minut roztok benzyl-terc.butylmalonátu (90,0 g, 360 mmol) v THF (500 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se m ísí po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom znovu ochladí na 0°C a během 0,5 hodiny se přidá roztok 2-bromethylmethyletheru (50,0 g, 360 mmol) v THF (100 ml). Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 19 hodin. Reakční směs se potom 24 hodin zahřívá při teplotě zpětného toku a potom se ochladí na teplotu místnosti. Do reakční směsi se potom přidá deionizovaná voda (500 ml) a produkt se potom extrahuje ethylacetátem (3x500 ml). Organické fáze se kombinují, suší se přes síran hořečnatý a potom se zahustí destilací za redukovaného tlaku za zisku produktu ve formě surového oleje (100 g). Produkt se potom přečistí chromatografií na silikagelové koloně za použití 10% diethyletheru v heptanu a potom 20% diethyletheru v heptanu jako eluens, za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje (37,1 g, 120 mmol, 33% výtěžek); TLC (diethylether/heptan 3:7, vizualizováno pomocí Dragendorfova zkoumadla) Rf 0,25; TH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,4 (s, 9H) , 2,13 (dt, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,43 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 5,20 (d, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H) .
e) Kyselina 2-(terč.butoxykarbonyl)-4-methoxybutanová
Do roztoku produktu ze stupně d) (37,1 g, 120 mmol) v dioxanu (740 ml) a vodě (111 ml) se za míšení přidá hydroxid draselný (6,73 g, 120 mmol). Vzniklý roztok se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za redukovaného tlaku a vzniklý koncentrát se naředí deionizovanou vodou (300 ml). Vodný roztok se potom promyje diethyletherem (3 x 4 00 ml) . Do vodné fáze se potom, přidává 1 M kyselina chlorovodíková, dokud není pH = 2.
101
Okyselený roztok se potom extrahuje ethylacetátem (3 x 400 ml) a kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny ve formě oleje (14,7 g, 67,4 mmol,
56% výtěžek); TLC (diethylether/heptan 3:7, vizualizováno pomocí Dragendorfova zkoumadla) Rf 0,20; 1H NMR (300 MHz,
CDC13) 6:1,48 (s, 9H) , 2,16 (dt, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 3,27-3,51 (m, 3H) .
Terc.butyl-2-(2-methoxyethyl)acetát
Do roztoku produktu ze stupně e) (20,8 g, 95,3 mmol) v pyridinu (170 ml) se přidá piperidin (1,70 ml, 19,1 mmol) a potom paraformaldehyd (3,89 g, 130 mmol). Výsledná směs se ptoom zahřívá při teplotě 63°C po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti a mísí se po dobu 19 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za redukovaného tlaku. Do koncentrátu se potom přidá deionizovaná voda (250 ml) a pak kyselina chlorovodíková (200 ml 2 M roztoku). Vodná fáze se se potom extrahuje diethyletherem (1 x 350 ml, a potom 2 x 400 ml). Kombinované organické extrakty se potom promyjí kyselinou chlorovodíkovou (400 ml 2 M roztok) a suší se přes síran hořečnatý. Odstranění rozpouštědla za redukovaného tlaku vede k zisku titulní sloučeniny ve formě oleje. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1,50 (s, 9H) , 2,56 (t, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,46-3,53 (m, 2H) , 5,54 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H) ; LRMS (El): m/z 130 [M-C4He]+, 113 [M-C4H9O]+.
Terč.butyl- (2E) -2- (2-methoxyethyl) -3-[ (4-methylf enyl) sulfonyl]-2-propenoát
Do míšeného roztoku para-toluensulfonyljodidu (J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 1029) (11,4 g, 40,2 mmol) v
102 dichlormethanu (25,0 ml) se přidá roztok produktu ze stupně
f) (5,0 g, 26,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Výsledný roztok se potom mísí po dobu 60 hodin. Reakční směs se potom ochladí na 0°C a během 1520 minut se přidá triethylamin (5,4 g, 53,4 mmol) za udržování teploty na 0°C. Výsledná směs se potom mísí při teplotě 0°C po dobu 0,5 hodiny a potom se zahřeje na teplotu místnosti a směs se mísí po dobu dalších 5 hodin. Reakce se potom utlumí přidáním deinizované vody (100 ml) a vrstvy se potom separují. Vodná fáze se potom extrahuje dichlormethanem (100 ml) a organické extrakty se smísí a promyjí se kyselinou chlorovodíkovou (50 ml 1 M roztoku). Organická vrstva se potom promyje vodným roztokem thiosíranu sodného (100 ml 5% hmot./obj. roztoku) a potom deionizovanou vodou (100 ml). Organická vrstva se potom suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku surového produktu ve formě tmavého oleje (7,5 g, 22,0 mmol,
82% výtěžek). Tato reakce se opakuje ještě dvakrát za stejných podmínek a směs surových produktů (74,6 g) se potom přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití heptanu/ethylacetátu (4:1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky (48,0 g) ; t.t. (heptan/ethylacetát) 84-86 °C; TLC (ethylacetát/heptan 1:4, vizualizace UV @ 254 nm) Rf 0,20: TH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,45 (s, 9H) , 2,48 (s, 3H) , 3,14 (t, 2H) , 3,30 (s, 3H) ,
3,51 (t, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) .
Kyselina 1-[(IE)-2-(terc.butoxykarbonyl)-4-methoxy-lbutenyljcyklopentankarboxylová
Do míšeného roztoku lithium-diisopropylamidu (64,6 ml 2 M roztoku v THF/heptanu/ethylbenzenu) v bezvodém THF (200 ml) při teplotě 0 °C se přidá roztok kyseliny cyklopentan103 • · · Β
karboxylové (7,0 ml, 58,7 mmol) v bezvodém THF (100 ml) během 10 minut v atmosféře dusíku. Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 2,5 hodiny. Vzniklá kaše se potom ochladí na 0°C a během 1 minuty se přidá chlorid zinečnatý (38,2 ml 1 M roztoku v diethyletheru). Reakční směs se potom mísí po dobu 10 minut a do vzniklého roztoku se přidá roztok produktu ze stupně g) (20,0 g, 58,7 mmol) v bezvodém THF (160 ml) během 5 minut). Reakční směs se potom misí po dobu 2 hodin za udržování teploty mezi 0-5°C. Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 19 hodin. Reakce se potom utlumí přidáním isopropanolu (120 ml) a směs se mísí po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje a pevné vedlejší produkty se potom promyjí THF (10 ml). Do filtrátu se potom přidá deionizovaná voda (400 ml), vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml 1 M roztoku) a ethylacetát (600 ml). Přidá se další deionizovaná voda (600 ml) a výsledný pevný materiál se odstraní filtrací. Vrstvy se potom separují a do vodné fáze se potom přidává kyselina chlorovodíková (1 M roztok), dokud není pH = 2. Vodná fáze se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 700 ml) , organické vrstvy se kombinují, suší se přes síran hořečnatý a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za redukovaného tlaku za zisku surového produktu ve formě žlutého oleje (16,7 g). Produkt se potom přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (15,2 g, 50,9 mmol, 87% výtěžek); TLC (dichlormethan/methanol 9:1, visualizace UV @
254 nm) Rf 0,70; ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H) ,
1, 67-1,90 (m, 6H) , 2,37-2,48 (m, 2H) , 2,58 (t, 2H) , 3,32 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 6,83 (s, IH); LRMS (ES negativní): m/z 253 [M-CO2H]’.
1—[ (IE)-2-(terč.butoxykarbonyl)-4-methoxy-l-butenyl]104 cyklopentan-karboxylát sodný
Do míšeného roztoku produktu ze stupně ii) (15,0 g, 50,3 mmol) v isopropylacetátu (300 ml) se přidá methoxid sodný (3,0 g, 55,6 mmol). Vzniklá suspenze se potom mísí po dobu 19 hodin při teplotě místnosti. Pevný materiál se odebere filtrací ve vakuu a promyje se isopropylacetátem před tím, než se suší ve vakuové pícce při 50 °C po dobu 19 hodin za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (10,0 g, 31,2 mmol, 62% výtěžek); t.t. (isopropylacetát) 195-198 °C; 1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H), 1,51-1,72 (m, 6H) , 2,21 -2,37 (m,
2H) , 2,61 (t, 2H), 3,34 (s, 3H) , 3,51 (t, 2H) , 6,86 (s, 1H) ; LRMS (ES negativní): m/z 253 (M-C02Na]_.
Příprava 70
Kyselina l-[(2R)-3-terc.butoxy-2-methyl-3-oxopropyl]cyklopentankarboxylová
Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným přípravě sloučenin z příprav 68 a 69, za použití methyljodidu místo 2bromethylmethyletheru. Její (+)-pseudoefedrinová sůl se rekrystalizuje třikrát z hexanu. Titulní sloučenina se získá s 28% výtěžkem ve formě světle žlutého oleje s >95%ee podle NMR analýzy píku 81,4 (+)-pseudoefedrinové soli; 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ:1,13 (d, 3H) , 1, 40-1, 60 (m, 11H) , 1,60-1, 78 (m, 5H) , 2,14 (m, 3H), 2,38 (m, 1H); [c~]D-24,2 (EtOH, c 1,2).
Příprava 71
Kyselina l-[ (2R)-2-(terc.butoxykarbonyl)-4-pentyl]• β
105
cyklopentankarboxylová
Směs kyseliny (R)-l-[2-(terč.butoxykarbonyl)-4-pentenyl]cyklopentankarboxylové (WO 9113054, Příklad 10) (10 g, 35,4 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (600 mg) v bezvodém ethanolu (25 ml) se hydrogenuje při 1 atm. a teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom přefiltruje přes Arbocel® a filtrát se odpaří za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje, 9,6 g, 95%; 1H NMR (CDCla, 0,86 (t, 3H) , 1,22-1,58 (m, 1 5H) , 1,64 (m, 4H) , 1,78 (dd, 1H) , 2,00-2,18 (m, 3H) , 2,24 (m, 1H) ; [a] D = -3,3° (c =
0, 09, ethanol).
Příprava 72
3-(4-methoxyfenyl)-2-propennitril
Roztok 4-jodanisolu (1 g, 4,2 mmol), akrylonitrilu (0,3 ml, 4,7 mmol), tri-tolylfosfinu (243 mg, 0,4 mmol), palladium(II) acetátu (90 mg, 0,4 mmol) a triethylaminu (1,78 ml, 12 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku po dobu 14 hodin. Reakční směs se naředí EtOAc (50 ml) a promyje se 2M hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), organická vrstva se suší přes síran hořečnatý a přefiltruje se. Filtrát se odpař! ve vakuu a přečistí se chromatografií na koloně za použití pentanu, potom 95:5 směsi « «
106 pentan:ethylacetát, potom 90:10 směsi pentan:ethylacetát, za zisku titulní sloučeniny (414 mg, 2,5 mmol) za zisku směsi cis a trans isomerů ve formě žlutých krystalů. 1H NMR (CDCI3 400 MHZ) 6: 3,8 (s, 3H) , 5,7 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (d, 2H) ; LRMS: m/z 176 (M+NH4+) ; Anal. zjištěno C, 74, 44; H, 5,66; N, 8,36. Ci0H3gNO.O,l H2O vyžaduje C, 74,42; H, 5,65; N, 8,41%.
Příprava 73
3-(4-methoxyfenyl)-1-propanamin
Roztok produktu z přípravy 72 (414 mg, 2,6 mmol) v roztoku hydroxidu amonného (10 ml) a ethanolu (10 ml) se mísí v atmosféře vodíku při 40 p.s.i. s Ra-Ni (100 mg) po dobu 12 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes arbocel a promyje se ethanolem (20 ml), filtrát se odpaří ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (183 mg, 1,1 mmol) ve formě žlutého oleje; *H NMR (CDCI3 400 MHz) 6:1,7 (bs, 2H) , 2,0 (bs, 2H) , 2,5 (t, 2H) , 2,7 (bs, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) ; LRMS: m/z 376 (M+H4) .
Následující sloučeniny vzorce (lila), t.j. sloučeniny obecného vzorce III, kde X je “(CH2)3 -, se připraví způsobem podobným způsobu popsanému v přípravě 72 a 73, z uvedených prekursorů.
Hj.N (lila)
Tabulka 3
[Příp.-] prek. Y Analytička data
74 1-brome-4-ethyl benzen< (Aldrich Chemical Co) Ή NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.1 (bs, 3H), 1.7 (bs, 2H), 2.6 (bs, 5H), 3.4 (bs, 1H),7.1 (bs, 4H). LRMS: m/z 164 (M+H4).
« ·
107
Příp,- prek. Y Analytická data
75 4-brom -3-methylanisolt (Lancaster) V Me 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.7 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.72 (d, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.01 (m, 1H). LRMS: m/z 180 (M+H*).
76 5-jod-2,3- dihydrobenzofuran (Maybridge Chemicals) NMR (CDCI3i 400MHZ) & 1.8 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 4.5 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 ísř.1H).
77 2,4-ďrfluoriodobenzene (Aldrich Chemical Co.f ' Ή NMR (CDCI3,400MHz) δ: 1.64 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (m, 1H). LRM$: m/z 172.1 (M+H).
78 ; 2-bromnaftalen ene (Aldrich Chemical Co.) ..CCj 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ: 2.0 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 3H). LRMS: m/z (ES*) 186 (M+H).
79 1-bromnaftalen ♦ (Aldrich Chemical Co.) 1H NMR (CDCfe, 400MHz) δ: 2.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H),7.8(m, 1H). LRMS: m/z (ES*) 186 (M+H).
80 Prep 114 ύΗ NMR (CDCIg, 400MHz) δ; 1.78-1.88 (m, 2H), 2.68-2.83 (n., 4H), 7.19-7.36 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.69 (d, 1H).
81 3,4-ethylenedIoxybromobenzen (Lancaster Synthesis) Surový amin se použije bez dalšího přečištění. Data pro cis a trans směs vinyl nitrílu: ’HNMR (300MHz, CDCI3) δ: 4.254.39 (m, 4H), 5.30 and 5.70 (d, 1H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.21 -7.40 (m, 1H).
82 2-bromanisol (Lancaster Synthesis) CO Ή NMR (MeOD, 400MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.8 (s. 3H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d,1H), 7.2(t, 1H). LRMS: m/z (TS*) 166 (M+H).
83 4-bromtoluen e (Aldrich Chemical Co.) JX 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.0 (s, 4H). LRMS: m/z(TS*) 150 (M+H).
84 i 3-jodbenzyloxy benzen (Aldrich Chemical Co.) 'Ό'οβη 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ: 1.8 (bs, 2H), 2.6 (bm, 4H), 5.0 (bs, 2H), 6.9 (d, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H). LRMS: m/z (TS*) 242 (M+H).
108
'Príp~ prek. Y , Analytická data
85 3-bromanisol ; (Lancaster Synthesis) Xl 4H NMR (CDCI3, 400MHz) 6: 1.7 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3,8 (d, 3H), 6.3-6.4 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H).
86 2,4-dimethoxybrombenzen (Aldrich Chemical Co.) LRMS: m/z (TS+) 196 (M+H).
87 5-brom -2,2dimethyl-2,3dihydrobenzo[b]furan '(Příprava 126) 'HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 1.40 (s, 6H), 1.70 (tt, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.95 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.91 (s, 1H). LRMS: M+H, 206. (TS*). -
88 6-Brom - tetrahydrobenzopyran '(Příprava) 125) XO 1HNMR (400MHz, CDCla) 5: 1.62- 1.78 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 4.03-4.18 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.79-6.93 (m, 2H). LRMS: m/z (M+H) 192, ES+.
89 r 5-brom' -2,2-difluor- benzodioxolan (Fluorochem) XCx 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.75 (kvintet 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 6.80-6.95 (m, 3H). LRMS: M+H, 216. (ES+).
90 5-brom-1-methyl[1 Hl-indazol (Přípravám) Použit za surového stavu bez dalšího přečištění či charakterizace
90a 5-brom -7-methyl2,3- dihydrobenzo[b]furan . (Příprava 136) 00 Me 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.9 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H). LRMS: M+H, 192 (ES*).
91 i5-brom -6-methyl- 2,3- dihydrobenzo[b]furan (Příprava 138) O Me 'HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.1 { m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H). LRMS: M+H, 192 (ES+).
92 5-brom -2-methyI- 2,3-dihydro-1- benzo[b]furan (Příprava 127) 'HNMR (400MHz, CDCI3) 1.45 (d, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: M+H, 192. (ES*).
a · aaa a
109
Příprava 93
3-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2-propennitril
Diethylkyanmethylfosfonát (3,2 ml, 18,9 mmol) se odebere v suchém THF (20 ml) při teplotě 0°C v atmosféře dusíku a za míšení se po částech přidá 60% olejová disperse NaH (756 mg,
18,9 mmol), během asi 10 minut. Vzniklá šedá suspenze se potom mísí při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a potom se po kapkách přidá roztok 4-chlor-3-fluorbenzaldehydu (Lancaster Synthesis) (3 g, 18,9 mmol) v 5 ml THF. Celá reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti během 60 hodin. Přidá se voda (5 ml) a směs se extrahuje EtOAc (3x50 ml). Kombinované organické extrakty se suší (MgSOJ a odpaří se za zisku žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 5% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny jako směsi geometrických izomerů (2,4 g, 70%); lH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5,82 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,42 (app.t, 1H) ; LRMS TS+ 199,1 (M+NH?) .
Příprava 94
3-(4-chlor-3-fluorfenyl)-1-propylamin
-Cl
Vinylkyanid z přípravy 93 (500 mg, 2,75 mmol) se odebere v ethanoíu (36 ml) a 0,88 roztoku NH3 (18 ml) a směs se třepe se *00 0
0
0«0
0
0 *
• 0
110 «000
150 mg 30% hmot./hmot. RaNi při tlaku H2 15 psi přes noc. Katalyzátor se odfiltruje přes krátkou vrstvu Arbocel a filtrát se odpaří ve vakuu a potom se přečistí chromatografií na koloně za použití 90:10:1 (DCM, MeOH, NH3) jako eluens za zisku titulní sloučeniny (320 mg, 62%); XH NMR (400 MHz, CDC13) 1, 65-1,78 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 4H) , 6,85 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22 (s, 1H); LRMS: m/z (TS+) 188 (M+H).
Následující sloučeniny vzorce- (lila), t.j. sloučeniny obecného vzorce III, kde X je -(OH2)3-, se připraví způsobem podobným způsobu použitému v přípravách 93 a 94 z uvedených prekursorů.
H.N (lila) ·· ···
Příprava • · ·· «·· · e * • · 9 9 ** · 9 9 • 9 9 9 9 9 9
]]] ···· ··· ·· ··· .»
'Příp- Prek. aldehyd Y Analytická data
95 3-chlor-4-fluor benzaldehyd* (Lancaster Synthesis) xX 'HNMR (400MHz, CDC13) 5:1.62- 1.77 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.14 (d, 1H). LRMS: m/zTS* 188.1 ( MH+).
96 2,3-difluor benzaldehyd (Lancaster Synthesis) 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.66- 1.78 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 4H), 6.83-6.98 (m, 3H). LRMS: m/z TS+ 343.1 (2MH+).
97 2,6-difluor benzaldehyd (Lancaster Synthesis) /9 F ^HŇMR (400MHz, CDCI3) 5:1.68- 1.83 (m, 2H), 2.57-2.83 (m, 4H), 6.70-6.92 (m, 2H), 7.01-7.22 (m, 1H). LRMS: m/z TS+172.1 (MH+).
98 4-třifluor methoxy benzaldehyd (Aldrich Chemical Co.) XX”' ’HNMR (400MHz, CDCIa) δ: 1.70- 1.82 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (d, 2H). LRMS: m/z ES+ 220 (MH*).
99 «(Příprava 102 1HNMR (400MHz, CDCl3) 5:1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.93 (d, 1H).
100 4-(methylthÍo}- benzaldehyd (Aldrich Chemical Co.) XX 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.68- 1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.16 (d,2H). LRMS: M+H, 182. (TS*).
101 2,3- dihydrobenzo[b] furan-7fearboxaldehyd (Příprava ion 128) ^HNMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.78 (tt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). LRMS: M+H, 178. (TS*).
Chinolin-6-karboxaldehyd
6-methyl-chinolin (Aldrich Chemical Co.) (1 g, 7,0 mmol) a oxid seleničitý (2,32 g, 21,0 mmol) se smísí za nepřítomnosti rozpouštědla a směs se zahřívá při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, odebere se v MeOH a presorbuje se na silikagel. Chromatografie za použití 3:1 směsi pentan:EtOAc •0 ··»
0
000
0 • 0 • 00 ·
• 0 0 • 0 0 0
000 0000
0 0 0 0 000 00 «
112
00 0 vede k zisku titulní sloučeniny (236 mg, 21%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,46-7,52 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H) , 8,33-8,37 (m, 2H), 9,03 (d, 1H) , 10,18 (s, 1H) ; m/z (ES+) 315 (2MH+) .
Příprava 103
4- (4-methoxyfenyl)-butyramid
NHj
Kyselina 4-(4-methoxyfenyl)-butyrová (Aldrich Chemical Co.) (2 g, 10,4 mmol) se rozpustí v 50 ml DCM a po kapkách se za msíení přidá thionylchlorid (l,85g, 15,8 mmol). Po dokončení adice se směs zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se další rozpouštědlo, které se potom odpaří a tento cyklus adice/odpaření se provádí do té doby, než se thionylchlorid odstraní ze surové směsi. Tato směs se rozpustí ve 20 ml DCM a přidá se po kapkách do míšeného roztoku 0,88 NH3 při teplotě 0°C. Po dokončeni adice se celá směs mísí po dobu 4 hodin, organická vrstva se separuje, suší se (Na2CO3) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,5 g), která se použije bez dalšího přečištění.
Příprava 104
4-(4-hydroxyfenyl)-butyramin
Produkt z přípravy 103 (38 g, 0,20 molů) se po dílech přidá
113
do míšeného roztoku LiAlH4 (lb g, 0,40 molů) vil THF a směs se potom refluxuje po dobu 16 hodin. Nadbytek hydridu se vyruší přidáním EtOAc (400 ml) a většina rozpouštědla se potom odstraní za redukovaného tlaku. Přidání 30 ml 2N roztoku NaOH (POZOR!) dokončí rozklad hydridu a vzniklý roztok se potom okyselí 1 N HCl a odebere se extrakci do vody (2x200 ml). Alkalizace vodných extraktů 2N NaOH, extrakce EtOAc, sušení (MgSO4) a odpaření vedou k zisku surového aminu ve formě žlutého oleje. Tento olej se zahřívá při teplotě zpětného toku ve 100 ml vodného roztoku HBr po dobu 4 hodin a potom se směs nalije na 100 ml vody. Potom se přidává Na2C03, dokud není dosaženo pH 9-10. Směs se důkladně extrahuje DCM (3x100 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku bílé pevné látky, která se rekrystalizuje z benzenu za zisku titulní sloučeniny (6,4 g, 35%); t.t. 114-116°C.
Příprava 105
Terc.butyl-4-(4-hydroxyfenyl)butylkarbamát
Di-terc.butyldikarbonát (1,06 g, 4,8 mmol) se najednou přidá do míšeného roztoku produktu z přípravy 104 (400 mg, 2,4 mmol) ve směsi vody (10 ml) a dioxanu (10 ml) v atmosféře dusíku. Reakční směs se mísí po dobu 72 hodin a potom se najednou přidá uhličitan draselný (2,0 g, 14,4 mmol) a směs se mísí po dobu dalších 23 hodin pro kompletní hydrolýzu jakéhokoliv esteru vzniklého během reakce. Směs se přenese do separační nálevky a organická vrstva se separuje, suší se přes MgSO4 a odpaří se za zisku žlutého oleje. Olej se zpracuje chromatografií z použití 2:1 směsi pentanu:EtOAc jako eluens za zisku titulní sloučeniny (555 mg, 86%); 1HNMR (400 MHz,
114
CDCls) 6:1,41-1,62 (m, 13H) , 2,53 (t, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 4,48 (m, brs), 4,80 (s, 1H), 6,74 (d, 2H) , 7,01 (d, 2H) .
Příprava 106
Terc.butyl-(4-4-methoxyfenyl)butylkarbamát
.OMe
60% disperze NaH v minerálním oleji (88 mg, 2,2 mmol) se přidá do míšeného roztoku produktu z přípravy 105 (555 mg, 2,1 mmol) v THF (7 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Směs se mísí po dobu 15 min. a potom se najednou přidá Mel (0,14 ml, 2,2 mmol) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu dalších 16 hodin. Reakční směs se naředí EtOAc (20 ml) a promyje se 3% roztokem NaHCCb (15 ml) . Organická vrstva se suší přes MgSOí a přečistí se chromatografií za použití DCM jako eluens za zisku titulní sloučeniny (500 mg, 85%); :Η NMR (400 MHz, CDC13) 6:1, 40-1, 63 (m, 13H) , 2,57 (t, 2H) , 3,13 (m, 2H) ,
3,78 (s, 3H), 4,46 (1H, brs), 6,82 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) .
Příprava 107
4-(4-methoxyfenyl)butylamin
HgN
Produkt z přípravy 106 (500 mg, 1,8 mmol) se odebere ve 3 ml DCM a 3 ml TFA a směs se mísí v atmosféře dusíku po dobu 16 hodin. Směs se potom nalije na 50 ml 10% vodného roztoku Na2CC>3 a organické látky se extrahují EtOAc (2x50 ml). Kombinované organické vrstvy se suší (MgSOí) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (300 mg, 94%), která se použije bez dalšího
115 přečištění .
Příprava 108
3-(2-pyridinyl)-1-propanamin
2-vinylpyridin (105 g) a anhydrid kyseliny octové (204 g) se smísí při teplotě místnosti a po kapkách se za míšeni přidá roztok KCN (130 g) v 250 ml vody. Rychlost adice se upravuje tak, aby byla udržována teplot zpětného toku. Po dokončení adice se směs zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 22 hodin a pH roztoku se potom upraví na 8 pomocí vodného roztoku Na2CO3. Směs se extrahuje DCM (600 ml), extrakty se suší přes MgSO4 a potom se odpaří za zisku hnědého oleje. Olej se potom destiluje ve vakuu při tlaku přibližně 0,6 mmHg. Produkt se oddestiluje ve formě čirého oleje při 100-107°C s 56% výtěžkem.
2-(2-kyanethyl)-pyridin (200 mg, 1,5 mmol) ve formě oleje se odebere v 6 ml EtOH a reaguje s 2 ml 0,88 roztoku NH3 a 50 mg RaNi. Směs se hydrogenuje při tlaku 30 psi H2 po dobu 6 h a potom se přefiltruje a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (asi 200 mg), která se použije bez dalšího přečištění.
Příprava 109
2-acetyl-2H-indazol
Inda2ol (3,5 g, 29,6 mmol) a anhydrid kyseliny octové (35 ml) se zahřívají při teplotě 60°C v atmosféře dusíku po dobu 3 hodin. Nadbytek anhydridu kyseliny octové se odpaří a olejový
116 zbytek se rozdělí mezi 3% vodný roztok NaHCO3 (20 ml) a EtOAc (30 ml). Organická vrstva se separuje, suší se (MgSOj a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (4,5 g, 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,80 (s, 3H) , 7,37 (t, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,75 (d,
1H), 8,46 (d, 1H).
Příprava 110
5-brom-2H-indazol a 5-brom-lH-indazol
Produkt z přípravy 109 (450 mg, 2,8 mmol) se odebere v kyselině octové (0,5 ml) a mísí se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Během 1 minuty se přidá brom (0,5 ml) a reakční směs se potom mísí po dobu dalších 16 hodin. Nadbytek bromu se odstraní probubláváním dusíku roztokem po dobu 30 minut a takto se získá v baňce hustá pevná látka. Přidá se 5 ml toluenu a celá směs se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s pentanem (5 ml). Zbývající pevný materiál se odfiltruje a suší se ve vakuu a potom se nechá reagovat s 6 ml 1M NaOH a 6 ml EtOH. Směs se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a potom se nechá zahřát na teplotu místnosti. EtOH se odpaří zbytek se extrahuje s DCM (2x10 ml), pootm se suší (MgSO4) a odpaří se za zisku 400 mg 3:1 neseparovatelné směsi titulních 1H:2-H indazolových izomerů; NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) .
Příprava 111
2-methyl-5-brom-2H-indazol a l-methyl-5-brom-lH-índazol
Me
117
Směs izomerů z přípravy 110 (400 mg, 2,0 mmol) se odebere v MeOH (8 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a najednou se přidá NaOMe (223 mg, 4,0 mmol). Po kapkách se přidá Mel (0,32 ml, 5 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti zahustí se na malý objem (přibližně 3 ml) a potom se rozdělí mezi EtOAc (20 ml) a 3% vodný roztok NaHCO3. Organická vrstva se separuje, suší se (MgSO4) a přečistí se chromatografií za použití 99:1 DCM:MeOH jako eluens za zisku
1-Me izomeru (100 mg, 23%) a 2-Me izomeru (112 mg, 26%); 1methyl izomer; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,08 (s, 3H) , 7,307,50 (m, 2H), 7,82 (s, IH), 7,92 (s, IH); 2-methyl izomer;
XH NMR (400MHz, CDC13) δ: 4,13 (s, 3H) , 7,35 (d, IH) , 7,59 (d,
IH) , 7,81 (s, IH), 7,85 (s, IH) .
Příprava 112
3-(l-methyl-lH-indazol-5-yl)-2-propennitril
1-methyl izomer z přípravy 111 (100 mg, 0,47 mmol) se odebere v dioxanu (6 ml) a postupně se přidá uhličitan draselný (72 mg, 0,52 mmol), akrylonitil (0,035 ml, 0,52 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,047 mmol) a Pterc.Bu3 (0, 038 ml, 0,16 mmol). Reakční směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin v atmosféře dusíku a potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje se přes slabou vrstvu arbocelu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se potom zpracuje chromatografií za použití 99:1 směsi DCM:MeOH za zisku titulní »· · * « ·♦
118 sloučeniny (57 mg, 66%) jako směsi cis a trans geometrie izomerů; JH NMR (300 MHz, CDCl3) 6: 4,11 (s, 3H) , 5,40 a 5,84 (d, 1H), 7,37-8,18 (m, 5H).
Příprava 113
3-(l-methyl-lH-indazol-5-yl)-1-propanamin
Produkt z přípravy 112 (55 mg, 0,29 mmol) se odebere v ethanolu (4 ml) a 0,88 roztoku NH3 (1 ml) a provede se hydrogenace při 30 psi a teplotě místnosti za použití 10 mg 30% hmot./hmot. RaNi po dobu 2 hodin. Směs se přefiltruje přes slabou vrstvu Arbocelu a filtrát se odpaří za zisku titulní sloučeniny, která se použije bez dalšího přečištění.
Příprava 114
2-(4-bromfenyl)pyridin
nBuLi (1,6 M v hexanech, 34,4 ml, 55 mmol) se po kapkách přidá do míšeného roztoku 1,4-dibrombenzenu (11,8 g, 50 mmol) ve 100 ml suchého THF při teplotě 60°C. Směs se mísí po dobu 15 minut při této teplotě a potom se po kapkách přidá roztok ZnCl2 (0,5 M v THF, 100 ml, 50 mmol) v THF. Směs se nechá během 90 minut zahřát na teplotu místnosti a potom se přidá Pd(PPh3)4 (200 mg) a bezprostředně potom 2-brompyridin (4,8 ml, 50 mmol). Směs se mísí při teplotě místnosti přes noc, potom se
119
odpaří na malý objem (10 ml) a naředí se EtOAc (400 ml) .
Roztok se promyje roztokem 32 g EDTA ve 200 ml vody a solanky (200 ml) , suší se (MgSOJ a odpaří se z zisku žluto-zelené pevné látky. Tato pevná látka se přečistí chromatografií na koloně za použití 1:1 směsi hexanu:DCM jako eluens, za zisku titulní sloučeniny (8,3 g, 71%); m/z MH+ 234 (TS+) ; Zjištěno C, 56,61%, H, 3,37%, N, 5,90%; Vypočteno: C, 56,44%, H, 3,44%, N, 5,98%.
Příprava 115
Kyselina 3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propanová
Kyselina 3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propanová (500 mg,
2,66 mmol) (dostupná od Aldrich) se odebere v ethanoíu (40 ml) a hydrogenuje se při 15 psi H2 se 40 mg 10% Pd/C po dobu 4 hodin. Směs se přefiltruje přes slabou vrstvu Arbocelu a filtrát se odpaří za zisku titulní sloučeniny (560 mg, kvantitativně), která se použije bez dalšího přečištění; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6:1,98-2,07 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 2,80-2,90 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H), 7,03 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) ; LRMS: m/z ES 189 (M-H) .
Příprava 116
3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propanamid
Produkt z přípravy 115 (190 mg, 1 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, a nejprve se
120
přidá 132 μΐ (1,5 mmol) oxalylchloridu a potom 1 kapka DMF. Poté, co ustane šumění, se směs mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí ve 2 ml THF a přidá se 0,6 ml 0,88 roztoku NH3 a celá směs se mísí po dobu 4 dnů. Reakce se utlumí vodou a reakční směs se extrahuje do EtOAc (2x10 ml). Kombinované organické látky se suší (MgSOJ a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (190 mg, 99%); *Η NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,96-2,05 (m, 2H) ,
2,49 (t, 2H) , 2,81 -2,92 (m, 6H) , 5,32 (brs, 2H) , 6,93 (d,
1H), 7,05 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H); LRMS: m/z (ES) 189 (M-H) .
Příprava 117
3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-propylamin
HjN,
Amid z přípravy 116 (170 mg, 0,9 mmol) se rozpustí v suchém THF (3 ml) při teplotě 0°C v atmosféře dusíku a směs se mísí jako roztok L1AIH4 v THF (1 M, 0,9 ml, 0,9 mmol) . Reakční směs se zahřeje na 60°C a směs se mísí při této teplotě přes noc. Směs se utlumí vodou (1 ml), přidá se IN roztok NaOH (1 ml) a roztok se extrahuje EtOAc (2x50 ml), suší se (MgSO4) , přefiltruje se a zahustí se za zisku světle žlutého oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na koloně za použití 90:10:1 směsi (DCM, MeOH, NH3) jako eluens za zisku titulní
sloučeniny (30 mg, 35%) ; JH NMR (400 MHZ, CDC13) 1 5: 1,72-1,77
(m, 2H), 1,96-2,03 (m, 4H) , 2,57 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,80-
2,85 (m, 4H) , 6,90 (d, 1H) , 7, 02 (s, 1H), 7,09 (d, 1H); LRMS:
m/z (TS+) 176 (M+H)
Příprava 118
3-(4-bromfenyl)-2-propennitril
121
Br
NC'
60% suspenze NaH v minerálním oleji (2,16 g, 54,1 mmol) se suspenduje v THF (50 ml) a směs se ochladí na 0°C v atmosféře dusíku. Po kapkách se přidá diethyl-kyanmethylfosfonát (8,74 ml, 54,1 mmol) a směs se mísí při teplotě 0°C po dobu 30 min. Potom se po kapkách přidá 4-brombenzaldehyd (10 g, 54,1 mmol) jako roztok v 20 ml THF a směs se nechá zahřát na teplotu místnosti přes noc. Reakce se utlumí vodou, extrahuje se EtOAc (3x50 ml), suší se (MgSO4) a potom se filtruje a odpaří se za zisku žlutého oleje. Tento olej se odebere v 9:1 směsi pentan:EtOAc a z něho se krystalizuje titulní sloučenina (5,8 g, 52%); NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5,82 (d, 1H) , 7,21-7,28 (m, 3H) , 7,50 (d, 2H) .
Příprava 119
3- (4-bromfenyl)-1-propanamin
Titulní sloučenina se připraví za použití modifikace způsobu popsaného v Iddon et at., J.C.S. Perkin I, 1977,2357). Pevný LIA1H4 (1,2 g, 31,6 mmol) se suspenduje v diethyletheru (35 ml) a suspenze se mísí v atmosféře dusíku a zahřívá se při teplotě přibližně 50 °C. Po kapkách se přidá roztok vinylkyanidu z přípravy 118 (2,06 g, 9,88 mmol) ve formě roztoku v etheru (20 ml) a směs se potom zahřívá po dobu 90 minut. Po této době se zahřívání ukončí a reakční směs se misí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Přidá se voda a potom IN » « « 4 • · • ·»Ι * ·
122
NaOH (30 ml) a EtOAc (60 ml) a roztok se důkladně mísí po dobu 30 minut. Organická vrstva se separuje, suší se (MgSO4) a odpaří se na žlutý olej, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 90:10:1 směsi DCM, MeOH, NH3 jako eluens za zisku titulní sloučeniny (740 mg, 35%); 3H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1, 65-1,74 (m, 2H) , 2,52 (t, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,35 (d, 21-1); LRMS: m/z (TS+) 214 (M+H).
Příprava 120
1-(2-chlorfenoxy)-2-propanamin
Produkt z přípravy 121 (11 g, 55,2 mmol) v diethyletheru (41 ml) se přidá po kapkách do suspenze hydridu lithno-hlinitého (4,1 g, 108 mmol) v diethyletheru (110 ml) v atmosféře dusíku. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a potom se přidá ethylacetát a pak voda. Vodná vrstva se okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou, protřepe se a potom se separuje a pak se alkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se potom extrahuje diethyletherem (3x100 ml) a kombinované organické extrakty se suší přes síran hořečnatý. Diethyletherové extrakty se okyselí chlorovodíkem vzniklá sraženina se odfiltruje. Pevný materiál se rekrystalizuje z ethanolu/petroletheru (b.p. 60-80 °C) za zisku titulní sloučeniny (2,5 g, 20%), t.t. 126-127°C; LH NMR (CDC13 400 MHz) δ: 1,55 (d, 3H), 3,80 (q, ÍH) , 4,20 (d, 2H) , 6, 90-7,00 (m, 2H) , 7,15 (t, ÍH), 7,30 (d, 1H) , 8,60 (bs, 3H); Anal. zjištěno C, 48,9; H, 6,0; N, 6,5. C9Hi3NOC12 vyžaduje C, 48,7; H, 5,9; N, 6,3%.
Příprava 121 • 0
123
1- (2-chlorfenoxy)-2-propanon-oxim
1-(2-chlorfenoxy)aceton (106,6 g, 0,58 mol) (J. Am. Chem. Soc., 75, 1953, 1134) se přidá do roztoku hydroxylaminhydrochloridue (27,8 g, 4 mol) ve 2N roztoku hydroxidu sodného (420 ml) a dostatku ethanolu, za zisku čirého roztoku. Reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut a potom se zahustí ve vakuu, surový zbytek se extrahuje diethyletherem (3x200 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a zahustí se ve vakuu. Zbytek se destiluje za zisku titulní sloučeniny (134-136°C/1,35 mmHg) (4,5 g, 3,9%); ΣΗ NMR (CDC13400 MHz) δ: 2,05 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) , 6, 90-7,00 (m, 2H) , 7,10 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) ; Anal. zjištěno C, 54,95; H, 5,05. C9Hi0NO2Cl vyžaduje C, 54,15; H, 5,05%.
Příprava 122
3- (4-methoxy-3-chlorfenyl)-1-propylamin
4-methoxy-benzaldehyd (Aldrich) (42 g, 0,31 mol) a pyridin (0,6 ml, katalytické množství) se společně mísí v atmosféře dusíku a během 30 minut se přidá sulfurylchlorid (51 g, 0,37 mol), za udržování vnitřní teploty reakční směsi mezi 25 a 30°C. Dojde k mohutnému vzniku plynu. Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu dalších 30 min. a potom se zahřeje na 70°C na dobu 4 hodin. Nadbytek činidel se odstraní odpařením ve vakuu »· · · * * • ♦· ·
124 a zbytek se odebere v 50 ml dilsopropyletheru a nalije se do 500 ml hexanu, za důkladného míšení, a takl dojde k vysrážení produktu. Pevný materiál se odfiltruje a promyje se hexanem a potom se suší ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (40,3 g, 77%), t.t. 55-56°C; TH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,99 (s, 3H) , 7,05 (dd, IH), 7,91 (d, IH) , 9,86 (s, IH) ; Anal. zjištěno: C, 56,13; H, 4,14%. C8H7C1O2 vyžaduje C, 56,33; H, 4,14%.
Příprava 123
3- (4-methoxy-3-chlorfenyl)-1-propylamin
Produkt z přípravy 122 se přemění na diastereomerickou směs příslušných vinylnitrilů podle přípravy 93. Tato směs (300 mg, 1,55 mmol) se odebere v DCM (6 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a po podílech se během 5 minut přidá tetrabutyl-ammonium- borohydrid (1,6 g, 6,2 mmol). Směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a potom se odpaří do sucha. Zbytek se odebere v přibližně 6 ml 10% HCl (vodném roztoku) a potom se zahřívá při teplotě zětného toku po dobu další 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, extrahuje se EtOAc (3x30 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se na žlutý olej. Thento olej se zpracuje na koloně v 95/5/0,5, potom 95/5/1 směsi DCM/MeOH/NH3 za zisku titulní sloučeniny (75 mg, 24%); :H NMR (400 MHz, CDC13) 5:1, 60-1,74 (m, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 2,67 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,79 (d, IH) , 6,98 (d, IH) , 7,15 (s,
IH) .
Příprava 124
Chroman
··φφ φ* φ φ φφφ •φφ φ φφφ • · φ φ · φ φ ·
125 φφφ φ φ
4-chromanol (Aldrich) (2,77 g, 18,4 mmol) se odebere v anhydridu kyseliny octové (3,5 ml, 36,9 mmol) a kyselině octové (30 ml) a provede se zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se během 16 hodin reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Potom se do roztoku přidá 10% hmot./hmot. Pd/C a směs se hydrogenuje při 40 psi tlaku vodíku po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Arbocelu a filtrát se odpaří na malý objem (5 ml). Zbývající kapalina se rozpustí v EtOAc (30 ml) a promyje se vodou, potom roztokem NaHCO3 (100 ml každý). Organická vrstva se suší přes MgSO4 a odpaří se za zisku světle žlutého oleje. Tento olej se zpracuje na koloně v 10% EtOAc/pentanu za zisku titulní sloučeniny (2,1 g, 85%); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 6:1,93-2,04 (m, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 6,78-6,83 (m, 2H) , 7,007,10 (m, 2H) .
Příprava 125
6-bromchroman
Produkt z přípravy 124 (1 g, 7,5 mmol) se odebere v DCM (10 ml) a během několika minut se přidá brom (403 μΐ, 7,8 mmol) jako roztok v DCM (3 ml). Ke konci adice se začne v roztoku objevovat hnědé zbarvení. Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se promyje vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a organická vrstva se separuje, suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 5% EtOAc v pentanu za • · • * »»· 4
126
Μ • 4 * • 4 44 •v ···· • · 4 4 · « ·4·· 4 ·
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 · • 4 »»· 44 zisku titulní sloučeniny (1,3 g, 82%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6:1,90-1,98 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 7,08-7,15 (m, 2H) .
Příprava 126
2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan (připravený způsobem podle Baker a Shulgin, J. Org. Chem., 28, 1963, 2468) (500 mg,
3,58 mmol) se odebere v dichlorethanu (5,5 ml) a směs se mísí při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, a potom se najednou přidá N-bromsukcinimid (661 mg, 3,72 mmol). Reakční směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin, přidá se ether (10 ml) a bílá sraženina sukcinimidu se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a potom se přečistí chromatografií na koloně za použití 5% etheru v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (604 mg, 79%); 1H NMR (400 MHz, CDC13)
6:1,43 (s, 6H), 2,92 (s, 2H) , 6,54 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) ,
7,19 (s, 1H); LRMS: M+H, 227, (TS+) .
Příprava 127
5-brom-2-methyl-2, 3-dihydro- l-benz[b] furan
Titulní sloučenina se připraví z 2-methyl-2,3-dihydro-lbenzo[b]furanu (dostupného od TCI, Japan) za použití stejného postupu, jako je postup použitý v přípravě 126 (87%); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1,43 (d, SH) , 2,80 (dd, 1H) , 3,29 (dd, 1H) ,
4,94 (m, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) .
127
9 • ·· 999· • 9 9
• 9 99 9 • 9 9 • •
9 • 9 9 9«· * 9 9 9
9 9 9 9 9 • • 9 9 999
• • 99 99 99 t • 9 9
Příprava 128
2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxaldehyd
2,3-dihydrobenz [b]furan (Maybridge Chemicals) (25 g, 0,21 mol) se odebere v DCM (500 ml) a směs se mísí v atmosféře dusíku při teplotě 0°C. najednou se přidá SnClí (36,5 ml, 0,5 mol) za zisku světle žlutého roztoku. Potom se přidá díchlormethylmethylether (18,8 ml, 0,21 mol) a roztok se mísí po dobu 30 min. a potom se chladící lázeň odstraní a reakční směs se nalije na led-vodu (1000 ml). Organická vrstva se separuje, promyje se vodou (2x100 ml), 2N HCl (100 ml) a solankou (50 ml), a potom se do roztoku přidá aktivní uhlí (30
g) a Na2SO4. Přefiltrování přes Celíte a odpaření vede k zisku černého oleje, který se dále zpracuje rychlou chromatografií za použití 7-10% EtOAc v pentanu za zisku titulní sloučeniny (190 mg, 0,01%); XH NMR (400 MHz, CDC13) 5: 3,24 (t, 2H) , 4,75 (t, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,40 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 10,2 (s,
1H); LRMS: (M+H) 149, TS+. Anal. zjištěno: C, 72, 98; H, 5,46%. C9Hfl02 vyžaduje C, 72,96; H, 5,44%.
Příprava 129 l-benzofuran-3-ylacetonitril
Hydrid sodný (268 mg, 6,7 mmol) se rozpustí na kaši v bezvodém THF (10 ml) při teplotě 0°C v atmosféře dusíku a po • ··
128 ............
kapkách se přidá diethylkyanmethylfosfonát (1,1 ml, 6,7 mmol) a směs se mísí po dobu 45 min. Potom se po kapkách přidá 3Coumaranone (Lancaster) (900 mg, 6,7 mmol) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 45 min. Reakční směs se naředí EtOAc (15 ml) a vodou (15 ml) a organická vrstva se potom separuje, suší se (MgSOJ a odpaří se a zbytek se zpracuje rychlou chromatografií za použití 0-5% EtOAc v pentanu za zisku titulní sloučeniny (940 mg, 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,77 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 2H) , 7,52 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H),
7,67 (s, 1H) ; LRMS: M+NH?, 175, (TS+) .
Příprava 130
2-(l-benzfuran-3-yl)-ethylamin
Produkt z přípravy 129 (400 mg, 2,55 mmol) se smísí s roztokem hydroxidu amonného (10 ml), ethanolem (20 ml) a 30 hmot.% Re-Ni (120 mg, kat.) a směs se hydrogenuje při 30 psi vodíku při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Arbocelu a žluto-hnědý filtrát se zpracuje chromatografií za použití 0-5% MeOH v DCM za zisku titulní sloučeniny (380 mg, 93%); ΣΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,20 (brs, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H) , 7,43 (dd, 2H) , 7,55 (dd, 1H) ; LRMS: M+H, 162, (ES+) .
Příprava 131
2-(2,3-dihydro-l-benzofuran-3-yl)-ethylamin
O
129
Produkt z přípravy 130 (200 mg, 1,24 mmol) se smísí s ethanolem (20 ml) a 20 mg 10 hmot.% Pd/C a směs se hydrogenuje při 40 psi vodíku po dobu 48 hodin. Přidá se dalších 20 mg katalyzátoru a celá směs se hydrogenuje při 60 psi a 40°C po dobu dalších 72 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes slabou vrstvu Arbocelu a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně za použití 90/10/1 směsi DCM/MeOH/NH3 jako eluens za zisku titulní sloučeniny (11 mg, 55%); *H NMR (400 MHz, CDC13) 6:1,81 (m, ÍH) , 1,98 (m, ÍH) , 2,75-2,83 (m, 2Η) , 3,50 (m, ÍH) , 4,22 (t, ÍH) , 4,60 (t, 1Η) ,
6,72 (d, 1Η), 6,85 <t, 1Η) , 7,10 (t, ÍH) , 7,20 (d, ÍH); LRMS: M+H, 164, (ES+) .
Příprava 132 (2E a 2Z)-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-butennitril
Do míšené suspenze hydridu sodného (247 mg, 6,16 mmol) v bezvodém THF (6 ml) při 0°C v atmosféře dusíku se přidá roztok diethylkyanmethylfosfonátu (0,98 ml, 6,16 mmol) ve 2 ml THF a celá směs se mísí při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Po kapkách se přidá 5-acetyl-2,3-dihydro [bjbenzofuran (Aldrich) (1 g, 6,16 mmol) v THF (2 ml) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 h. Přidá se voda (20 ml) a EtOAc (20 ml), organická vrstva se separuje a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2x20 ml). Kombinované organické vrstvy se suší přes MgSO4, filtrují se a odpaří se za zisku světle hnědého oleje, který tuhne při stání. Tento pevný materiál se přečistí chromatografií na koloně za použití 20-30% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (789 mg, 69%); XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ:
130
2,4 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t, 2H) , 5,5 <s, 1H) , 6,7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 203 (ES+) .
Příprava 133
3-(2,3-dihydro-l-benzfuran-5-yl)-butylamin
Produkt z přípravy 132 se rozpustí v ethanolu (20 ml) a roztoku hydroxidu amonného (5 ml) a směs se hydrogenuje při 30 psi vodíku přes 200 mg 30 hmot.% Ra-Ni po dobu 16 hodin. Potom se přidá dalších 100 mg katalyzátoru a hydrogenace pokračje po dobu dalších 16 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes slabou vrstvu Arbocelu a filtrát se odpaří ve vakuu na nízký objem. Zbytek se potom odpaří z toluenu (2x20 ml) pro odstranění stopového množství vody za zisku titulní sloučeniny (780 mg, 96%), která se použije bez dalšího přečištění; 1H NMR (400 MHz, CDCIa) 8:1,2 (d, SH), 1,7 (q, 2H), 2,5 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 3,1 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,6 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (s,
1H; LRMS: M+K 192, (ES+) .
Příprava 134
7-methyl-2,3-dlhydro-l-benzofuran-3-ol
Do míšené suspenze trimethylsulfoxoniumchloridu (3,78 g, 0,03 mol) v suchém THF (60 ml) se přidá hydrid sodný (1,16 g, 0,03 mol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. V 30 ml THF se injekční stříkačkou přidá 2-hydroxy• *
131
3-methyl-benzaldehyd (Lancaster) (4 g, 0,03 mol) a vzniklá oranžová suspenze se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Přidá se voda (50 ml) a organické látky se extrahují etherem (3x50 ml). Kombinované organické extrakty se suší (MgSOJ , přefiltrují se a odpaří se ve vakuu za zisku oranžového oleje, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 15-25% EtOAc v pentanu za zisku titulní sloučeniny (2g, 45%); rH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,2 (s, 2H) , 4,45 (m,
2H), 5,3 (m, 1H), 6,8 (t, 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H); LRMS: M+H, 151, (ES+) .
Příprava 135
7-methyl-2,3-dihydro-l-benzofuran
Do míšeného roztoku produktu z přípravy 134 (500 mg, 3,3 mmol) v kyselině octové (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,63 ml, 6,7 mmol) a celá směs se mísí při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin a potom se během 16 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti. 10 hmot.% Pd/C (30 mg) se přidá přímo do roztoku a provede se hydrogenace při 40 psi tlaku vodíku po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Arbocelu a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku světle žlutého zbytku, který se rozpustí v EtOAc (20 ml), promyje se vodou (3x20 ml) , NaHC03 (20 ml·) , suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku světle žlutého oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na koloně za použití 3% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (261 mg, 58%); XH NMR (400 MHZ, CDC13) δ:
2,2 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 4,55 (t, 2H) , 6,75 (t, 1H) , 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
132 « « ·
Příprava 136
5-brom-7-methyl-2,3-dihydro-l-benzofuran
Do míšeného roztoku produktu z přípravy 135 (200 mg, 1,49 mmol) v dičhlorethanu (2,5 ml) se přidá N-bromsukcinimid (318 mg, 1,79 mmol) a směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin v atmosféře dusíku. Směs se zahustí ve vakuu za zisku světle oranžovo-hnědého pevného materiálu, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 1% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (112 mg, 35%);
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,15 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H), 7,0 (Ξ, IH) , 7,1 (s, IH) .
Příprava 137
2-hydroxy-4-methyl-benzaldehyd
Do míšeného roztoku 3-methyl-fenolu (1 g, 9,2 mmol) v toluenu (5 ml) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku se přidá SnCl4 (241 mg, 0,92 mmol) a tri-nbutylamin (0,6 ml, 2,77 mmol). Po 20 min se přidá paraformaldehyd (611 mg, 20,3 mmol) a směs se mísí při teplotě 100°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se naředí vodou (20 ml) a okyselí se 2N HCl na pH=2. Roztok se extrahuje etherem (25 ml), promyje se solankou (20 ml), suší se (MgSO4) , přefiltruje se a odpaří se na hnědý olej. Tento olej se přečistí chromatografií na koloně za použití 5% EtOAc
133
v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (319 mg, 25%); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ:2,3 (s, 3H) , 6,75 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) .
Příprava 138
5-brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzfuran
Z produktu přípravy 137 se připraví titulní sloučenina stejnými 3-stupni jako v přípravách 134-136; XH NMR (400 MHz, CDC13) 6: 2,3 (s, 3H), 3,55 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 6,7 (s, 1H) ,
7,3 (s, 1H) ; LRMS: M+H, 214, (ES+) .
Příprava 139 (3E)-4-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-buten-2-on
2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-karboxaldehyd (Aldrich Chemicals) (2 g, 13,5 mmol), aceton (2,73 ml, 37,1 mmol), voda (1,35 ml) a 10% NaOH (vodný roztok) (0,34 ml) se smísí a provede se míšen směsi při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Žlutý pevný materiál se rozpustí v přibližně 15 ml DCM a přidá se 2N HCl pro dosažení pH roztoku = 2. Přidá se voda (10 ml) a organická vrstva se extrahuje DCM (2x20 ml). Vodné vrstvy se separují a reextrahují se DCM (2x15 ml). Kombinované organické látky se suší (MgSO4) a zahustí se ve vakuu za zisku žlutého pevného materiálu, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 15-30% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (2,13 g, 84%); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,3 (s,
134
3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H); LRMS: M+H, 189, (ES+) .
Příprava 140
4- (2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-butanon
Produkt z přípravy 139 (2,12 g, 11,3 mmol) se odebere v ethanolu (40 ml) a hydrogenuje se při tlaku vodíku 15 psi přes 200 mg 10 hmot.% Pd/C po dobu 4 hodin. Směs se přefiltruje přes slabou vrstvu Arbocelu a filtrát se odpaří ve vakuu na bezbarvý olej, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 15-25% EtOAc v pentanu za zisku titulní sloučeniny (1,53 g, 71%); NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,1 (s, 3H) , 2,7 (t, 2H1), 2,8 (t, 2H), 3,1 (t, 211) , 4,5 (t, 2H) , 6,65 <d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4, 208, (ES+) .
Příprava 141
4-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2-butanamin
Do míšeného roztoku produktu z přípravy 140 (500 mg, 2,6 mmol) v methanolu (25 ml) se přidá octan amonný (4,05 g, 52,6 mmol) a kyanoborohydrid sodný (661 mg, 10,5 mmol) a směs se mísí při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahustí ve vakuu a potom se rozdělí mezi EtOAc (20 ml) a vodu (20 ml). Organický materiál se extrahuje a promyje se vodou (2x20 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku čirého oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na koloně za použití 5% MeOH v DCM •
• 4
4·
444
135 jako eluens za zisku titulní sloučeniny (400 MHz, CDC13) δ: 1,3 (d, 3H) , 1,8 (m, (t, 2H) , 3,2 (m, 1H), 4,45 (t, 2H) , 6,6 7,05 (s, 1H) ; LRMS: M+H, 192, (ES+) .
« 4 · 4 4 4 * 4 4
4 444
4444 444 4 4 4 4 4
(187 mg, 37%) NMR
2H), 2,6 (m, 2H) 3, 1
(d, 1H), 6,9 (d, 1H) ,
Příprava 142
Methyl-(2E)-2-kyano-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-2butenoát
MeO2C
Do míšeného roztoku 5-acetyl-2,3-dihydrobenzo[b] furan (Aldrich) (1 g, 6,17 mmol) v toluenu (60 ml) se přidá methylkyanacetát (0,60 ml, 6,78 mmol), benzylamin (0,07 ml, 0,61 mmol) a kyselina octová (0,3 ml, 5,8 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku v Dean-Starkově přístroji po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje se 2N HCl (30 ml), NaHC03 (30 ml), solankou (30 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku žlutého zbytku. Tento zbytek se přečistí chromatografií na koloně za použití 15-20% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (902 mg, 60%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5:2,65 (s, 3H) , 3,25 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,6 (t, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) ; LRMS: M+NH/, 261, (ES+) .
Příprava 143
Methyl-2-kyan-3-(2, 3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-methylbutanoát
0 · >00000 0 0 0 • 0 0« 0 0 0 00«
0 »000 0 000 0 0000 0000 0000
136
Jodid měďný (109 mg, 0,57 mmol) se přidá do míšené směsi MeLi (1,4 M v etheru, 0,76 ml, 1.07 mmol) v etheru (2 ml) při -25°C v atmosféře dusíku. Po míšení po dobu 10 minut se po kapkách přidá roztok produktu z přípravy 142 (100 mg, 0,41 mmol) v etheru (2 ml) a směs se potom mísí při teplotě -25 °C po dobu 2 hodin a potom po dobu dalších 2 hodin za ohřívání na teplotu 0°C. Přidá se solanka a organický materiál se extrahuje EtOAc (10 ml), suší se (MgSO4) , přefiltruje se a odpaří se. Zbytek se potom přečistí chromatografií na koloně za použití 20% EtOAc v pentanu za zisku titulní sloučeniny (92 mg, 86%);
!Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,55 (d, 6H) , 3,2 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 4,5 (t, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,2 (S, 1H) ; LRMS: M+NH/, 277, (ES+) .
Příprava 144
3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-methylbutannitril
Do míšeného roztoku produktu z přípravy 143 (400 mg, 1,54 mmol) v ethanolu (1,5 ml) a dioxanu (1,5 ml) se přidá pevný KOH (87 mg, 1,54 mmol) a celá směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu a rozpustí se ve vodě (15 ml). Vodná vrstva se promyje toluenem (15 ml) a potom se okyselí na pH 1 za použití 2N HCI a ppotom se produkt extrahuje EtOAc (2x20 ml). Organické vrstvy se kombinují, promyjí se solankou (20 ml), suší se (MgSO4) , přefiltrují se a zahustí se ve vakuu za zisku oranžového oleje, který se použije bez dalšího přečištění; τΗ
137 • »·»
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,6 (d, 6H) , 3,15 (t, 2H) , 3,7 (s, 1H) ,
4,5 (t, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) ; LRMS: M+NH4 +, 263, (ES+) . Tento olej se odebere v DMA (2 ml) a zahřívá se při teplotě 150°C po dobu 2 hodin a potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Reakční směs se zahustí ve vakuu a potom se rozpustí v EtOAc (10 ml). Organický materiál se promyje solankou (10 ml), suší se přes MgSO4, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu za zisku oranžového oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na koloně za použití 15% EtOAc v pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (100 mg, 32%); XH NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s,
6H) , 2,55 (s, 2H), 3,2 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) ; LRMS: M+NH?, 219, (ES+) .
Příprava 145 terč.butyl-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3methylbutylkarbamát
Produkt z přípravy 144 (250 mg, 1,24 mmol) se odebere v methanolu (12 ml) při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku a směs se mísí s di-terc.butyldikarbonátem (542 mg, 2,48 mmol), NiCl2 (161 mg, 1,24 mmol) a potom se po dílech přidá NaBH4 (329 mg,
8,69 mmol). Černý roztok se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc (20 ml) a roztok NaHCO3 (20 ml) , směs se přefiltruje pro odstranění všech pevných látek a filtrát se extrahuje EtOAc (2x20 ml). Kombinované organické látky se suší přes MgSO4/ přefiltrují se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (366 mg, 96%), která se použije bez dalšího přečištění; *H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,25 (s, 6H) , 1,35 (s, 9H) , 1,7 (t, 2H) , 2,9
00« v
138 • · * 0 0
0 00 * 0 0 · · · · 0 ··* * · 0 · 0 •0« 00 0 (brs, 2Η), 3,1 (t, 2H) , 4,2 (brs, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 6,65 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H) ; LRMS: M-BOC, 206, (ES + ) .
Příprava 146
3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-methylbutylamin
Produkt z přípravy 145 (366 mg, 1,20 mmol) se odebere v DCM (15 ml) při teplotě 0°C a mísí se za probublávání chlorovoíku roztokem po dobu 15 min. Probublávání HCl se ukončí a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 2 hodin. Roztok se flooded etherem (20 ml·), což způsobí vznik bílé sraženiny. Tato sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (177 mg, 61%); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:
1,3 (s, 6H) , 1,9 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) ; LRMS: M+H, 207, (ES+) .
Příprava 147
Methyl-2-(4-chlorfenyl)-3-kyanpropanoát
Do míšeného roztoku diisopropylaminu (8,65 ml, 61,8 mmol) v suchém THF (100 ml) při tplotě -20 °C v atmosféře dusíku se po kapkách přidá 2,5 M roztok BuLi v hexanech (23,7 ml, 59,2 mmol) . Roztok se nechá zahřát na 0°C během 20 minut a potom se ochladí na -70 °C. Po kapkách se během 5 minut přidá roztok · · • · · · * · « · ♦
139
*« · methyl-2-(4-chlorfenyl)acetátu (9,5 g, 51,5 mmol) v THF (5 ml) a směs se mísí po dobu 30 minut. Potom se pomalu přidá jodacetonitril (5,03 ml, 69,5 mmol) a kombinovaný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti během 72 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok NaHC03 (20 ml), směs se zahustí na přibližně 50 ml ve vakuu a potom reaguje s IN HCI (100 ml). Směs se extrahuje EtOAc (120 ml) a suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku tmavě hnědého oleje, který se přečistí chromatografií na koloně za použití 2:1 DCM:pentanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (8,6 g, 75%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ:
2,80 (dd, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,37 (d, 2H).
Příprava 148
4-amino-2-(4-chlorofenyl)butanol
Produkt z přípravy 147 (235 mg, 1,05 mmol) se odebere v 1 ml THF a po kapkách se přidá do míšeného roztoku LiAlH4 (2,1 ml, 1 M roztok v THF, 2,1 mmol) v THF při 0°C v atmosféře dusíku. Směs se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a ochladí se na 0°C. Přidá se voda (0,08 ml) a potom 3N vodný roztok NaOH (0,08 ml) a směs se potom naředí THF (2 ml) a vodou (0,24 ml). Suspenze se mísí po dobu 5 minut a potom se přefiltruje a filtrát se odpaří za zisku žluté klovatiny. Tato klovatina se odebere v EtOAc (5 ml) a extrahuje se 0,5N roztokem HCI (0,3 ml) a extrakt se potok alkalizuje Na2CO3 roztokem na pH 10 a potom se provede extrakce EtOAc (5x3 ml) . Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (60 mg, 29%); 5H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,62-1,95 (m, 2H) , 2, 58-3, 00 (m, 31-1), 3,58-3, 80 (m, 2H) • · · * · · · • * »··
140
7, 02-7, 39 (m, 4H) .
Příprava 149 terč.butyl-(4-chlorfenyl)acetát
Cl
MeMe
Do suspense Ν,Ν-dimethyl-formamid-di-terc.butyl-acetalu (25 ml, 104,4 mmol) v bezvodém toluenu (90 ml) se přidá kyselina p-chlorfenyl octová (5,94 g, 34,8 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 1 h. Směs se naředí EtOAc (50 ml) a promyje se vodou (50 ml), 3% vodným roztokem NaHCO3 (50 ml) a solankou (20 ml) a potom se suší přes MgSO4 a odpaří se za zisku oleje. Tento olej se přečistí za použití 35%, potom 50% DCM v pentanu za zisku titulní sloučeniny (2,4 g, 30%); XH NMR (400 MHz, CDC13) 6:1,42 (s, 9H) , 3,44 (s, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H).
Příprava 150
Terc.butyl-2-(4-chlorfenyl)acetát
Produkt z přípravy 149 se alkyluje za použití stejného postupu jako v přípravě 147, za použití methyljodidu jako alkylačního činidla. Titulní produkt se získá s výtěžkem 95% po přečištění chromatografií na koloně za použití 25% DCM v pentanu jako eluens; NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,39 (S, 9H), 1,41 (d, 3H), 3,59 (q, ÍH), 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H) .
141
Příprava 151
Produkt z přípravy 150 se alkyluje identickým způsobem jako je postup popsaný v přípravě 137. Titulní sloučenina se získá s výtěžkem 82% po přečištění chromatografií na koloně za použití 35% a potom 70% DCM v pentanu jako eluens; ΧΗ NMR (400
MHz, CDC13) 5: 1,40 (s, 9H) , 1,74 (s, 3H) , 2,80 (d, 1H) , 2,95 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) .
Produkt z přípravy 151 se redukuje LiAlH4 za použití postupu použitého v přípravě 148 za zisku titulní sloučeniny (35%) . Produkt této redukce je dostatečně čistý pro to, aby nebylo nutné další přeičštěni; ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22 (s, 3H), 1,71 (ddd, 1H), 2,01 (ddd, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,83 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H) , 3,82 (d, 1H) , 7,27 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) .
Biologické testy
Hodnoty IC50 pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu proti NEP a ACE se stanovily za použití metod popsaných v publikovaných patentových přihláškách EP 097719-A1, paragrafy [0368] až [0376], Hodnoty IC50 uvedené dále byly
142 *· ♦ » »· ·»ι» ·· * • · · · « • «·» · · a • ««· ··« ► * ·4 stanoveny za použití za použití NEP z psích ledvin. Dále byly hodnoty IC50 pro některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu stanoveny za použití NEP z lidské ledviny; tyto hodnoty byly podobné hodnotám stanoveným za použití psi NEP.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory NEP a jsou selektivní proti ACE.
Titulní sloučeniny příkladů měly hodnoty IC50 proti NEP menší než 400 nM.
Titulní sloučeniny příkladů 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 5053 a 55-67 vykazovaly hodnoty IC50 proti NEP menší nebo rovné 150 ríM a selektivitu ve srovnání s ACE asi 300-násobnou.
Konkrétně, titulní sloučenina příkladu 3 má IC50 proti NEP 22 nM; titulní sloučenina příkladu 4 má IC50 proti NEP 4 nM; titulní sloučenina příkladu 21 má IC50 proti NEP 3 nM; titulní sloučenina příkladu 33 má IC50 proti NEP 47 nM; titulní sloučenina příkladu 43 má IC50 proti NEP 29 nM; a titulní sloučenina příkladu 51 má IC50 proti NEP 9 nM. Titulní sloučeniny příkladů 3, 4, 21, 33, 43 a 51 byly všechny více než 300-krát selektivnější proti ACE.
Zvířecí model ženské poruchy sexuální vzrušivosti .
Titulní sloučenina z příkladu 22 (dále „vybraná sloučenina) se podávala podle protokolu popsaného v EP1097719-A1, paragrafech [0495) až [0499]. Vybraná sloučenina se připravila v 5% salinickém roztoku. Vybraná sloučenina a kontrolní vehikula se podaly infusně za použití Harvard 22 pumpy, infuzí rychlostí 500 μΐ/min pomocí troj čestné hadičky do femorální žíly. Po infusi se katetr propláchl heparinizovaným
0 • ♦ 0
0 0 0
0 ·00
0 0
0
0000 *00 · 0 0 « 0 00 00·
0 · 0
0 0 • *00 00 00·
143 salinickým roztokem (Hepsaline) tak, že žádná vybraná sloučenina nezůstala v katetru.
Vybraná sloučenina, testovaná v klinicky relevantních dávkách, významně zvyšovala zvýšení krevního průtoku genitáliemi stimulované pánevním nervem (viz obr. 1). Vybraná sloučenina zvyšovala maximální zvýšení vaginálního průtoku krve až o 56% (n=3) a zvýšení průtoku krve klitorisem o 50% (n=3) ve srovnání s časově odpovídajícím zvýšením u kontrol.
Obr. 1 ukazuje efekt podání vybrané sloučeniny na průtok genitáliemi u králíků. Vybraná sloučenina zvyšovala pánevním nervem stimulované (PNS) zvýšení průtoku genitáliemi u anestezováných králíků v modelu sexuální vzrušivosti.
Opakované PNS v 15 minutových intervalech indukovalo reprodukovatelné zvýšení průtoku krve genitáliemi (šrafováné sloupce). Podání vybrané sloučeniny (šedé sloupce) zvyšovalo maximální průtok krve vagínou a klitorisem indukovaný submaximálním stimulačními frekvencemi (například 4 Hz) ve srovnání se zvýšením pozorovaným během časově odpovídajících kontrolních stimulací nebo kontrolních aplikací (šrafováný sloupec). Následující simultánní zesílení se pozorovaly po přibližně 0,5 mg/kg iv bolusu — 50% zvýšení průtoku krve klitorisem a 56% zvýšení průtoku krve vagínou (n=3). Data jsou vyjádřená jako průměr + sem; všechny změny byly monitorovány za použití laserové Dopplerovy technologie.
Nebyly pozorovány žádné významné efekty inhibice NEP na bazální/nestimulovaný průtok krve genitálem.
Samice New Zealand králíků (cca 2,5 kg) se premedikovaly kombinací Medetomidinu (Domitor®) 0,5 mg/kg i.m., a Ketaminu (Vetalar®) 0,25 mg/kg i.m. a maskou se jim aplikoval kyslík. U *« a··· a a • v « a · • · a · · • ♦·»*
144 «Μ* »* · králíků se provedla tracheotomie za použití Portex™ endotracheální trubice 3 ID., která se napojila na ventilátor a udržovala se ventilace 30-40 dechů za minutu s přibližným objemem vdechu 18-20 ml a s maximálním tlakem v dýchacích cestách 10 cm H2O. Anestesie se potom převedla na Isoflurane a ventilace pokračovala s 02 při 2 1/minutu. Za použití 23G nebo 24G katetru se kanylovala pravá marginální ušní žíla a aplikoval se laktat-Ringerův roztok rychlostí 0,5 ml/min. Králíci se během invazivního chirurgického výkonu udržovaly v anestesii 3% Isofluranem, jehož koncentrace se při udržovací anestesii snížila na 2%. Preparovala se levá jugulární žíla, která se izolovala a kanylovala se PVC katetrem (17G) za účelem infuse vybrané sloučeniny nebo jejich kombinací.
Oblast levého třísla králíka se oholila a provedla se vertikální incise délky přibližně 5 cm ke stehnu. Obnažila se femorální žíla a arterie, které se izolovaly a potom se kanylovaly PVS katetrem {17 G) za účelem infuse vybrané sloučeniny nebo jejich kombinací. Kanylace se opakovala pro femorální arterii, se zavedením katetru do hloubky 10 cm pro zajištění toho, aby katetr dosáhl abdominální aorty. Tento arteriální katetr se napojil na Gould systém pro snímání krevního tlaku. Vzorky krve pro analýzu plynů se odebíraly také arteriálním katetrem. Měřil se systolický a diastolický tlak a průměrný arteriální tik se vypočetl za použití vzorce ((diastolický x 2 + systolický) 4-3. Měřil se tep pomocí pulsniho oxymetru a Po-ne-mah softwarového systému pro získáváni dat (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems lne.}.
Provedla se incise ve střední čáře na břiše do břišní dutiny. Incise měla délku přibližně 5 cm nad os pubis. Tupě se odpreparoval tuk a sval, aby se preparoval hypogastrický nerv, • ·
145 «« ·*» · n · · · ♦ 4 * · ····· 9 1 1 1 • · 11 1 · · · · ·· « » · ·· · * · 1
9999 »·· *· ··· ** · který probíhá na spodu dutiny břišní. Důležité bylo neporanit stěnu pánve, aby se zabránilo poškození femorální žíly a arterie, které probíhají těsně nad os pubis. Ischiadický a pánevní nervy jsou uloženy hlouběji a byly lokalizovány po další disekci na dorsální straně králíka. Jakmile se identifikoval ischiadický nerv, byly snadno lokalizovány pánevní nervy. Termín pánevní nervy je použit volně; učebnice anatomie neidentifikují nervy dostatečně podrobně. Nicméně, stimulace nervů způsobuje zvýšení průtoku krve klitorisem a vagínou a inervují pánevní region. Pánevní nerv byl izolován od okolní tkáně a Harvard bipolární stimulační elektroda se aplikovala okolo nervu. Nerv byl mírně nadzvednut, aby bylo dosaženo určité tenze a elektroda byla zajištěna v pozici. Do okolí nervu a elektrody se nalil přibližně 1 ml lehkého parafinového oleje. Tento olej působí jako protektivní lubrikační činidlo a brání kontaminaci elektrody krví. Elektroda se napojila na Grass 588 Stimulator. Pánevní nerv se stimuloval za použití následujícíc parametrů: 0,5-5 V, šířka pulsu 0,5 ms, trvání stimulu 10 sekund a frekvence 2-16 Hz. Reprodukovatelné odpovědi se získaly tehdy, když se nerv stimuloval každých 15-20 minut. Křivka závislosti odpovědi na frekvenci se určila na začátku každého pokusu pro stanovení optimální frekvence pro získání sub-maximální odpovědi, obvykle 4 Hz. Testovaná sloučenina se podala infusí, femorální žílou, za použití Harvard 22 infusní pumpy, která umožňuje kontinuální 15 minutový stimulační cyklus.
Provedla se incise ve střední čáře ventrálně, na konci od pubis, aby se obnažila pubiská oblast. Odstranila se pojivová tkáň, aby se obnažila tunica klitorisu, za zajištění toho, aby byla stěna prostá malých cév. Zevní stěna vagíny se také vypreparovala, odstraněním jakékoliv pojivové tkáně. Jedna laserová Dopplerova průtoková sonda se zavedla 3 cm do vagíny
146 tak, aby polovina sondy byla stále ještě vidět. Druhá sonda se umístila tak, aby byla umístěna přesně nad vnější stěnou klitorisu. Pozice těchto sond se potom upravovala do té doby, než byl získán signál. Druhá sonda se umístila těsně nad povrch cév na vnější stěně vagíny. Obě sondy se svorkami fixovaly v pozici. Průtok krve vagínou a klitorisem se zaznamenával buď v číselné formě přímo z Flowmeter za použití Po-ne-mah softwaru pro získávání dat (Ponemah Physiology Platform -Gould Instrument Systems lne.), nebo nepřímo z Gould grafického záznamníku. Kalibrace se provedla na začátku pokusu (0-125 ml/min/100 g tkáně}.
Zvířecí model samčí erektilní reakce Metoda anestezovaných králíků
Titulní sloučenina z příkladu 22 (vybraná sloučenina) samostatně nebo v kombinaci se selektivním a účinným PDE5 inhibitorem 3-ethyl-5-(5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxyfenyl]-2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-onem se podávaly podle následujícího protokolu. Vybraná sloučenina se připravila v 5% salinickém roztoku. Vybraná sloučenina a se připravila v salinickém roztoku 5% 1M NaOH. Vybraná sloučenina a kontrolní vehikula se podaly infusně za použití Harvard 22 pumpy, infuzí • rychlostí 500 μΐ/min, pomocí trojčestné hadičky do femorální žíly. Po infusi se katetr propláchl heparinizovaným salinickým • roztokem (Hepsaline) tak, že žádná vybraná sloučenina nezůstala v katetru. PDE5 inhibitor se připravil v salinickém roztoku + 5% 1M HCl, sloučeniny a kontrolní vehikula se podaly infusi rychlostí 0,1 ml/sekundu a 15 minut před stimulací pánevního nervu.
Provedly se dva pokusy: efekt podání a) vybrané sloučeniny • 0 0 •· 0000 «
• 00
0
147
··
samotné, a b) v kombinaci s PDE5 inhibitorem na intrakavernosní tlak. Efekt na ICP je uveden na obr. 2. Data jsou uvedena jako procento (%} increase + s.e. průměru. * P<0,01, student t-test nepárované srovnání s kontrolními zvýšeními.
Podání vybrané sloučeniny samotné vedlo k 37+7% potenciaci intrakavernosního tlaku při submaximální stimulaci (viz obr.
2, světle šedý sloupec; n=4).
Podání kombinace vybrané sloučeniny se selektivním PDE5 inhibitorem (1 mg/kg iv bolus) vedlo k 70+4% potenciaci intrakavernosního tlaku při submaximální stimulaci (viz obr.
2, tmavě šedý sloupec; n=3).
Nebyly pozorovány žádné významné efekty NEP inhibice nebo konkomitantní NEP/PDE5 inhibice na bazální/nestimulovaný intrakavernosní tlak.
Samci New Zealand králíků (cca 2,5 kg) se premedikovaly kombinací Medetomidinu (Domitor®) 0,5 mg/kg i.m., a Ketaminu (Vetalar®) 0,25 mg/kg i.m. a maskou se jim aplikoval kyslík. U králíků se provedla tracheotomie za použití Portex™ endotracheální trubice 3 ID., která se napojila na ventilátor a udržovala se ventilace 30-40 dechů za minutu s přibližným objemem vdechu 18-20 ml a s maximálním tlakem v dýchacích cestách 10 cm H2O, Anestesie se potom převedla na Isoflurane a ventilace pokračovala s O2 při 2 1/minutu. Za použití 23G nebo 24G katetru se kanylovala pravá marginální ušní žíla a aplikoval se laktat-Ringerův roztok rychlostí 0,5 ml/min. Králíci se během invazivního chirurgického výkonu udržovaly v anestesii 3% Isofluranem, jehož koncentrace se při udržovací anestesii snížila na 2%. Preparovala se levá jugulární žíla, • · 4 ·
148 která se izolovala a kanylovaia se PVC katetrem (17G) za účelem infuse vybrané sloučeniny nebo jejich kombinací.
Oblast levého třísla králíka se oholila a provedla se vertikální incise délky přibližně 5 cm ke stehnu. Obnažila se femorální žíla a arterie, které se izolovaly a potom se kanylovaly PVS katetrem (17 G) za účelem infuse vybrané sloučeniny nebo jejich kombinací. Kanylace se opakovala pro femorální arterii, se zavedením katetru do hloubky 10 cm pro zajištění toho, aby katetr dosáhl abdominální aorty. Tento arteriální katetr se napojil na Gould systém pro snímání krevního tlaku. Vzorky krve pro analýzu plynů se odebíraly také arteriálním katetrem. Měřil se systolický a diastolický tlak a průměrný arteriální tik se vypočetl za použití vzorce ((diastolický x 2 + systolický,+3. Měřil se tep pomocí pulsního oxymetru a Po-ne-mah softwarového systému pro získávání dat (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems lne.).
Provedla se incise ve středni čáře na břiše do břišní dutiny. Incise měla délku přibližně 5 cm nad os pubis. Tupě se odpreparoval tuk a sval, aby se preparoval hypogastrický nerv, který probíhá na spodu dutiny břišní. Důležité bylo neporanit stěnu pánve, aby se zabránilo poškození femorální žíly a arterie, které probíhají těsně nad os pubis. Ischiadický a pánevní nervy jsou uloženy hlouběji a byly lokalizovány po další disekci na dorsální straně králíka. Jakmile se identifikoval ischiadický nerv, byly snadno lokalizovány pánevní nervy. Termín pánevní nervy je použit volně; učebnice anatomie neidentifikují nervy dostatečně podrobně. Nicméně, stimulace nervů způsobuje zvýšení intrakavernosního tlaku a průtoku krve kavernosními tělesy a inervuje pánevní region. Pánevní nerv byl izolován od okolní tkáně a Harvard bipolárni
149 stimulační elektroda se aplikovala okolo nervu. Nerv byl mírně nadzvednut, aby bylo dosaženo určité tenze a elektroda byla zajištěna v pozici. Do okolí nervu a elektrody se nalil přibližně 1 ml lehkého parafinového oleje. Tento olej působí jako protektivní lubrikační činidlo a brání kontaminaci elektrody krví. Elektroda se napojila na Grass S88 Stimulator. Pánevní nerv se stimuloval za použití následujícíc parametrů: 0,5-5 V, šířka pulsu 0,5 ms, trvání stimulu 20 sekund a frekvence 2-16 Hz. Reprodukovatelné odpovědi se získaly tehdy, když se nerv stimuloval každých 15-20 minut. Provedlo se několik stimulací za použití výše uvedených parametrů, aby se získala průměrná kontrolní reakce. Vybraná sloučenina se podala infusí, femorální žílou, za použiti Harvard 22 infusní pumpy, která umožňuje kontinuální 15 minutový stimulační cyklus. Kůže a pojivová tkáň okolo penisu se odpreparovaly tak, aby se obnažil penis. Katetrový set (Insyte-W, BectonDickinson 20 Gauge 1,1 x 48mm) se zavedl přes tunica albuginea do levého corpus cavernosus a jehla se vytáhla za ponechání flexibilního katetru. Tento katetr se napojil přes snímač tlaku (Ohmeda 5299-04) na Gould systém pro snímání intrakavernosního tlaku. Po stanovení intrakavernosního tlaku se katetr fixoval za použití Vetbond (tkáňov=é lepidlo, 3M). Tep se měřil pulsním oxymetrem a pomocí Po-ne-mah softwaru pro získání dat (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems lne).
Intrakavernosní průtok krve se zaznamenával buď přímo číselně z Flowmeteru za použití Po-ne-mah softwaru pro sběr dat (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems lne.), nebo nepřímo z Gouldova grafického snímače. Kalibrace se provedla na začátku pokusu (0-125 ml/min/100 g tkáně).

Claims (28)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce (I), její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo;
    kde
    R1 je Či-β alkyl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které mohou být vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, hydroxy, Ci_6alkoxy, hydroxyCi_6alkoxy, Cx-galkoxyCi-ealkoxy, karbocyklyl, karbocyklyloxy, Ci_ 4alkoxykarbocyklyloxy, heterocyklyl, heterocyklyloxy, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4S02R5, -CONR2R3, -S(O)PR6, -COR7 a -CO2 CCi-4 alkyl); nebo R1 je karbocyklyl nebo heterocyklyl, z nichž každý může být substituovaný jedním nebo více substituenty z uvedené skupiny, kde substituenty mohou být stejné nebo různé a skupina dále zahrnuje Ci-6alkyl; nebo R1 je vodík, Ci_6alkoxy, -NR2R3 nebo -NR4SO2R5;
    kde
    R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou karbocyklyl (výhodně C3-7cykloalkyl nebo fenyl) nebo heterocyklyl (každý z nich může být substituovaný Ci4alkylem, hydroxy nebo Ci-4alkoxy skupinou) ; nebo jsou vodík nebo Ci_4alkyl; nebo R2 a R3 společně s dusíkem,
    151 • · · · na který jsou navázaný, tvoří pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, piperazinyl nebo N-(Ci_ 4alkyl)piperazinylovou skupinu;
    R4 je vodík nebo Ci_4alkyi;
    R5 je Ci_4alkyl, CF3, karbocyklyl (výhodně fenyl), Ci_ 4alkylkarbocyklyl, Ci-4alkoxykarbocyklyl, heterocyklyl, Ci-4alkoxy nebo -NR2R3;
    R6 je Ci_4alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl nebo NR2R3; a
    R7 je Ci-4alkyl, karbocyklyl nebo heterocyklyl; p je 0, 1, 2 nebo 3;
    X je vazba - (CH2 ) n- nebo -(CH2)q-O-, (kde Y je navázaný na kyslík); kde jeden nebo více atomů vodíku ve vazbě X může být nahrazen nezávisle skupinou vybranou ze skupiny zahrnující Ci-4alkoxy; hydroxy; hydroxyCi_3alkyl; C3vcykloalkyl; karbocyklyl; heterocyklyl; nebo Ci_4alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více fluoro nebo fenylovými skupinami; n je 3, 4, 5, 6 nebo 7; a q je 2, 3, 4, 5 nebo 6; a
    Y je fenyl nebo pyridyl, kde každý z nich může být substituovaný jednou nebo více skupinami Re, které mohou být stejné nebo různé, kde R8 je hydroxy; merkapto; halogen; kyan; acyl; amino; mono (Ci_4alkyl) amino; di (Ci4alkyl)amino; karbocyklyl nebo heterocyklyl (kde každý z nich je volitelně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující Ci-6alkyl, halogenCi~6alkyl, Ci-ealkoxy, halogenCi-ealkoxy, Ci_6alkylthio nebo halogen) ; Ci-ealkoxy; fenoxy; Ci_6alkylthio; fenylthio; nebo alkyl volitelně substituovaný Ci-ealkoxy, halogenCi-ealkoxy, Ci-ealkylthio, halogen nebo fenyl; nebo mohou dvě skupiny R8 na sousedních atomech uhlíku společně se spojujícími atomy uhlíku tvořit fúzovaný 5- nebo 6-členný
    152 karbocyklický nebo heterocylický kruh, volitelně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující Ci6alkyl, halogenCi-6alkyl, Ci_6alkoxy, halogenCi-6alkoxy Ch6alkylthio nebo halogen.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde R1 je vodík, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, Ci_6alkoxyCi-3alkyl, Ci_6alkoxyCi-6alkoxyCi3alkyl nebo Ci-ealkyl substituovaný fenylem.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde R1 je vodík, Ci_6alkyl, Ci-6alkoxy, Ci-6alkoxyCi-3alkyl nebo C1_6alkoxyCi-6alkoxyCi-3alkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde R1 je Ci_ 4alkyl nebo Ci-6alkoxyCi_3alkyl.
  5. 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, vzorce la:
  6. 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde X je -(CH2)n- a kde jeden nebo více atomů vodíku ve vazbě X může být nahrazen jednou nebo více skupinami definovanými v nároku 1.
  7. 7. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, její
    153 farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde pokud je n přítomno, tak má hodnotu 3 nebo 4.
  8. 8. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde R8 je Ci_6alkyl, Ci-ealkoxy, hydroxy, merkapto, halogen, kyan, karbocyklyl nebo heterocyklyl; nebo dvě R8 skupiny na sousedních atomech uhlíku společně se spojujícími atomy uhlíku vytvářejí 5- nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocylický kruh, volitelně substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující CL_6alkyl, halogenCi_6alkyl, Ci-ealkoxy, halogenCi-ealkoxy, Ci^6alkylthio nebo halogen.
  9. 9. Sloučenina podle jakéhokoliv z předchozích nároků, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde když R8 je karbocyklyl, tak je R8 cyklopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl nebo fenyl.
  10. 10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde když R8 je heterocyklyl, tak je R8 pyridyl, oxadiazolyl, pyrazolyl nebo triazolyl.
  11. 11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde když Y je fenyl a dvě R8 skupiny na sousedních atomech uhlíku společně se spojujícími atomy uhlíku tvoří fúzovaný 5- nebo 6-členný karbocyklický nebo heterocylický kruh, tak jsou fúzovanými kruhovými systémy naftyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, indanyl, benzisothiazolyl a benzothiazolyl.
    154 · * ·
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, kde sloučeninou je:
    Kyselina (2R) -2-{[l- ({[3- (4-methoxyfenyl)propyljamino} karbonyl) cyklopentyl]methyl}pentanová (příklad 16) ;
    Kyselina 3—<[1— ({[3- (4-methoxyfenyl) propyl]amino) karbonyl) cyklopentyl]propanová (přiklad 18) ;
    Kyselina 3-{[1-({[3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]propanová (Přiklad 21);
    Kyselina 2-{ [1 - ({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino]karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (Příklad 15);
    Kyselina 2-{ [1- ({ [3- (4-fluorfenyl) propyl]amino} karbonyl) cyklopentyl]methyl}methoxybutanová (Příklad 4);
    Kyselina 4-methoxy-2-{ (l-({[3-(4-methoxyfenyl)propyi]amino}karbonyl) cyklopentyljmethyl}butanová (Příklad 1);
    Kyselina 2-{[1 -({[3-(2,3-dihydro-l-benzfuran-5-yl)propyl]amino]karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (Přiklad li) ;
    Kyselina (2S) -2-{[1- {{[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino}~ karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4-methoxybutanová (Příklad 22); Kyselina (2S)-2-{[1-({[3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propyl] amino) karbonyl) cyklopentylj-methyl}-4-methoxybutanová (Příklad 25);
  13. 13. Kyselina (2S)-2-{[l-({[3-(4-chlorfenyl)propyl]amino}~ karbonyl) cyklopentyljmethyl}-4-methoxybutanová (Příklad 22).
  14. 14. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z předchozích nároků, její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, polymorfní formy nebo proléčiva, při výrobě léku pro léčbu nebo prevenci
    155 onemocnění, u kterých je příznivé odpovědi dosaženo inhibici neutrální endopeptidasy.
  15. 15. Použití podle nároku 14, kde onemocnění je ženská sexuální dysfunkce nebo mužská erektilní dysfunkce.
  16. 16. Použití podle nároku 15, kde onemocněním je ženská porucha sexuální vzrušivosti.
  17. 17. Použití podle jakéhokoliv z nároků 14 až 16, kde sloučenina je podávána systémově.
  18. 18. Použití podle nároku 17, kde sloučenina je podávána orálně.
  19. 19. Použití podle jakéhokoliv z nároků 14 až 16, kde jsou sloučeniny podávány lokálně.
  20. 20. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, polymorfní forma nebo proléčivo, pro použití jako léčivo.
  21. 21. Způsob léčby nebo prevence onemocnění, u kterých je příznivé odpovědi dosaženo inhibici neutrální endopeptidasy u savce, vyznačující se tím, že uvedený savec je léčen terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13, její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem, polymorfní formou nebo proléčivem.
  22. 22. Způsob podle nároku 21vyznačující se tím, že onemocnění je definováno v nároku 15 nebo 16.
  23. 23. Farmaceutický prostředek vyznačující se ♦ · * · ·
    156 tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13, její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, polymorfni formu nebo proléčivo, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
  24. 24. Kombinace vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13 a jednu nebo více aktivních složek vybraných ze skupiny zahrnující:
    a) PDE5 inhibitor, výhodně 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil);
    (6R, 12aR)-2, 3, 6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4methylendioxyfenyl) -pyrazino [2', 1': 6,1] pyrido [3, 4-b] indol1,4-dion (IC-351); 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-yl1-sulfonyl) -f enyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5,1f][l, 2,4] triazin-4-on (vardenafil) ; 5-[2-ethoxy-5-(4ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2- [2methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-7on; a 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4, 3d]pyrimidin-7-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    b) NPY Yl inhibitor;
    c) agonisty dopaminu, jako je apomorfin nebo selektivní D2,
    D3 nebo D2/D3 agonisty, jako je pramipexol a ropirinol;
    d) agonisty nebo modulátory nebo zeslivače účinku melanokortinového receptoru, výhodně melanotan II, PT-14, PT-141;
    e) agonisty, antagonisty nebo modulátory pro 5HT2C;
    f) modulátory estrogenového receptoru, estrogenové agonisty a/nebo estrogenové antagonisty, výhodně raloxifen, tibolon nebo lasofoxifen;
    g) androgeny, jako je androsteron, dehydro-androsteron, testosteron, androstanedion a syntetický androgen; a * · · · • · · ·
    157
    h) estrogeny, jako je estradiol, estron, estriol a syntetický estrogen, jako je estrogen-benzoát.
  25. 25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde R1, X a Y jsou stejné, jak jsou definovaný v jakémkoliv z nároků 1 až 13, nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:
    O kde Prot je vhodná chránící skupina, se sloučeninou vzorce III
    Y-X-NH2 (III) za zisku sloučeniny vzorce IV;
    a potom
    b) reakci sloučeniny vzorce IV odstranění chránící skupiny za potom
    c) volitelně přípravu soli.
    (IV) za podmínek vhodných pro zisku sloučeniny vzorce I; a
    158
  26. 26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že dále zahrnuje asymetrickou hydrogenaci jakékoliv sloučeniny vzorce XI, XII nebo XIII kde Q je substituent v nároku 1, za zisku na Ci-ealkylové skupině sloučeniny vzorce Ha definovaný pro R1
  27. 27. Způsob vyznačující se tím, že zahrnuje asymetrickou hydrogenaci jakékoliv sloučeniny XI, XII nebo XIII (XI) (XH) v * * · i • · • ···
    Q
    159 kde Q je substituent na Ci-6alkylové skupině definovaný pro R1 v nároku 1 a Prot je vhodná chránící skupina, za zisku sloučeniny vzorce Ha
    OH
  28. 28. Sloučenina vzorce IV (IV) kde R1, X a Y jsou stejné, jak jsou definovány v jakémkoliv z nároků až 13 a kde Prot je vhodná chránící skupina.
    9 9
    9 9 9«
    9 91 9 4
    999
    9999 94
    99 99 9
    1/1
    Obr. 1
    NEP inhibitory zvyšují průtok krve genitálem
    3Ž •c 4a
    3 w i
    Ck
    70-i
    50H
    302010o-J konrola +NEPÍ Průtok krve klitorisem kontrola +NEPÍ Průtok krve vagínou1
    Průtok krve vagínou (ml/min/100 g tkáně)
    Obr. 2
    NEP inhibitory zvyšují intrakavemosní tlak (ICP)
CZ20032534A 2001-03-28 2002-03-18 N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD CZ20032534A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107750A GB0107750D0 (en) 2001-03-28 2001-03-28 Novel pharmaceuticals
GB0113112A GB0113112D0 (en) 2001-05-30 2001-05-30 Novel pharmaceuticals
GB0120152A GB0120152D0 (en) 2001-08-17 2001-08-17 Novel pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032534A3 true CZ20032534A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=27256128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032534A CZ20032534A3 (cs) 2001-03-28 2002-03-18 N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1373192A1 (cs)
JP (1) JP4018545B2 (cs)
KR (1) KR100564466B1 (cs)
CN (1) CN1243723C (cs)
AP (1) AP1689A (cs)
AR (1) AR035795A1 (cs)
BG (1) BG108130A (cs)
BR (1) BR0208455A (cs)
CA (1) CA2437113A1 (cs)
CZ (1) CZ20032534A3 (cs)
DO (1) DOP2002000364A (cs)
EA (1) EA006154B1 (cs)
EE (1) EE200300469A (cs)
GE (1) GEP20063783B (cs)
HK (1) HK1060724A1 (cs)
HR (1) HRP20030751A2 (cs)
HU (1) HUP0303624A3 (cs)
IL (1) IL157009A0 (cs)
IS (1) IS6877A (cs)
MA (1) MA26996A1 (cs)
MX (1) MXPA03006597A (cs)
MY (1) MY134081A (cs)
NO (1) NO20034299L (cs)
NZ (1) NZ527012A (cs)
OA (1) OA12553A (cs)
PA (1) PA8542401A1 (cs)
PE (1) PE20021014A1 (cs)
PL (1) PL365101A1 (cs)
RS (1) RS75303A (cs)
SK (1) SK11822003A3 (cs)
TN (1) TNSN02032A1 (cs)
TW (1) TWI254038B (cs)
UY (1) UY27227A1 (cs)
WO (1) WO2002079143A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
MXPA04003866A (es) * 2001-11-09 2004-07-08 Pharmacia Ab Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva.
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2007537247A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 エモーショナル ブレイン ビー．ブイ． 女性性的機能不全の治療における薬学的製剤およびその使用方法
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006027680A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
PL1912650T3 (pl) 2005-08-03 2018-01-31 Sprout Pharmaceuticals Inc Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
JP5793828B2 (ja) 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
EP2056797A2 (en) 2006-08-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Controlled release system and method for manufacturing the same
JP2010508358A (ja) * 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8877815B2 (en) * 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
MX2017014956A (es) 2015-06-03 2018-04-13 Squibb Bristol Myers Co Agonistas de receptor de apelina (apj) de 4-hidroxi-3-(heteroaril) piridin-2-ona como para uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
EP3554507A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
CN107746400A (zh) * 2017-12-04 2018-03-02 武汉药明康德新药开发有限公司 苯并二氢吡喃‑6‑磺酰氯的制备方法
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN110483403A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 南通大学 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2069112A1 (en) 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
IL139454A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US20020052370A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase

Also Published As

Publication number Publication date
IL157009A0 (en) 2004-02-08
MA26996A1 (fr) 2004-12-20
PA8542401A1 (es) 2002-10-28
AR035795A1 (es) 2004-07-14
SK11822003A3 (sk) 2004-09-08
JP2004531505A (ja) 2004-10-14
MY134081A (en) 2007-11-30
TNSN02032A1 (fr) 2005-12-23
DOP2002000364A (es) 2002-10-15
BR0208455A (pt) 2004-03-02
AP2002002467A0 (en) 2002-06-30
OA12553A (en) 2006-06-07
EP1373192A1 (en) 2004-01-02
WO2002079143A1 (en) 2002-10-10
CN1492852A (zh) 2004-04-28
AP1689A (en) 2006-12-07
HUP0303624A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303624A3 (en) 2005-06-28
EA200300777A1 (ru) 2003-12-25
RS75303A (en) 2006-12-15
NO20034299D0 (no) 2003-09-26
CN1243723C (zh) 2006-03-01
NZ527012A (en) 2005-03-24
CA2437113A1 (en) 2002-10-10
PE20021014A1 (es) 2002-11-12
EA006154B1 (ru) 2005-10-27
MXPA03006597A (es) 2004-10-15
IS6877A (is) 2003-07-17
KR100564466B1 (ko) 2006-03-29
NO20034299L (no) 2003-11-27
JP4018545B2 (ja) 2007-12-05
GEP20063783B (en) 2006-04-10
KR20030092032A (ko) 2003-12-03
HK1060724A1 (en) 2004-08-20
UY27227A1 (es) 2002-10-31
PL365101A1 (en) 2004-12-27
BG108130A (bg) 2004-07-30
EE200300469A (et) 2004-02-16
TWI254038B (en) 2006-05-01
HRP20030751A2 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032534A3 (cs) N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD
US6660756B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
US20020052370A1 (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
WO2006027680A1 (en) 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
ES2831832T3 (es) Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
EA028818B1 (ru) Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте
CA2819106C (en) Kat ii inhibitors
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
WO2004080985A1 (en) 3-(1-[3-(1,3-benzothiazol-6-yl)propylcarbamoyl]cycloalkyl)propanoic acid derivatives as nep inhibitors
US20030105097A1 (en) Alkylamide compounds
AU2002241201A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted Glutaramide Derivatives as NEP Inhibitors for FSAD
ZA200305721B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD.
EP1258474A2 (en) Alkylamide compounds
UA74630C2 (en) Derivatives of n-fenpropylcyclopentylsubstituted glutamide as nep inhibitors for treatment of sexual dysfunction
JP2023518205A (ja) 酸化ストレスと関連した障害の処置およびこの処置のための化合物
JP3048643B2 (ja) ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体
CN118047718A (zh) 一类抗病毒杂环骨架衍生物，其制备方法、药物组合及其用途
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.