TWI254038B - N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD - Google Patents

N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD Download PDF

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TWI254038B
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Stephen Challenger
Andrew Simon Cook
Adam Thomas Gillmore
Donald Stuart Middleton
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Description

1254038 A7 B7 五、發明説明（1) 本發明係關於中性內肽酶（N E P )之抑制劑，彼之 用途，彼之製法，供製備彼所用之中間體及含彼之組成物 。這些抑制劑在各種不同之醫療領域上具有用途，包括男 性及女性性功能障礙，特別是女性性功能障礙（F S D ) ，尤其是其中女性性功能障礙爲女性性覺醒失調（ FSAD)之治療上。 中性內肽酶（N E P )抑制劑乃述於 W 0 91/07386 及W〇 91/10644 中。 中性內肽酶（N E P )抑制劑供治療女性性功能障礙 (FSD)之用途乃述於EP1 097 719—A1 中〇 根據第一觀點，本發明係提供式（I )化合物，其製 藥學上可接受性鹽，溶劑化物，多晶型物或前藥； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R 1爲C : - 6烷基，其可經一或更多取代基所取代，取 代基可相同或互異，且係由下列列表中所擇定：鹵基，羥 基，C 1 - 6院累ί基，經基C 1-6院氧基，C 1-6燒氣基 C i - 6烷氧基，碳環基（最好爲C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烯 基或苯基），碳環氧基（最好爲苯氧基），Cl-4烷氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（2) ~ 碳ί哀氧基（最好g P r爲c 1 - 4院_基苯氧基），雜環基，雜環 氧基，—NR2R3 ，一 C 〇 N R 2 r 3 N R 4 C 〇 R 5 S (〇）p R 6 -N R 4 S 0 2 R 5 一 C〇R 7及 C〇 院基）；或者R1爲碳環基（最好爲 C 3-7環院基或采其、^ ^ rm __ 4本基）或雑Ϊ哀基，每一者均可被一或更多 上示列表中之取代基所取代，此些取代基可相同或互異，
其列表更進〜步包括C
烷基；或者R1爲氫，C 烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基，一 NR2R3 或—NR4S〇2r5; 其中 R及R 3，可相同或互異，爲碳環基（最好爲c 3 — 7 ί哀院基或本基）或雜環基（每一者均可經c 1 - 4烷基，羥 基或Ci — 4院氧基所取代）；或爲氫或ci — 4烷基；或者 R及R與彼等所接合之氮共同形成吡咯啶基，哌啶基， 嗎啉基’哌嗪基，或N -（ C i — 4烷基）哌嗪基團； R4爲氫或Ci — 4烷基； 尺5爲（31 — 4烷基，CF3，碳環基（最好爲苯基）， C 1-4院基碳ί哀基（最好爲C 1-4院基苯基），Cl — 4院氧 基碳環基（最好爲Cl-4院氧基苯基），雜環基，Cl-4 院氧基或一 NR2R3 ;
R 6爲C
N R 2 R —-------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J· 烷基，碳環基（最好爲苯基），雜環基或 且 R 7爲C i - 4烷基，碳環基（最好爲C 3 — 7環烷基或苯 基）或雜環基； 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7 五、發明説明（3) P爲〇，1， 2或3 ; X 爲鍵一（CH2) η —或一（CH2) Q —〇一（其中 Y乃接合至氧上）；其中鍵X中之一或更多氫原子可各自 經^ — 4烷氧基；羥基；羥基Ci — 3烷基；C3 — 7環烷基； 碳環基；雜環基；或經任被一或更多氟基或苯基團取代之 Ci — 4院基所替代；η爲3，4，5，6或7;且Q爲2 ，3，4， 5 或 6 ;且 Υ爲苯基或吡啶基，每一者均可經一或更多相同或互 異之R 8基團所取代，其中R 8爲羥基；酼基；鹵素；氰基 ;醯基；胺基；單（Ci- 4烷基）胺基；二（Ci_4烷基 )胺基；碳環基或雜環基（二者中之任一者均可任經 Cl· — 6烷基，鹵基Cl-6烷基，Cl — 6烷氧基，鹵基Cl-6 烷氧基，Cl-6烷硫基或鹵素所取代）；Ci — 6烷氧基； 本氧基；C i — 6院硫基；苯硫基；或爲任經◦ 1 - 6院氧基 ，鹵基Cl· — 6烷氧基，Ci-6烷硫基，鹵素或苯基取代之 烷基；或者 兩個位於臨近碳原子上之R 8基團可與互連之碳原子共 同形成稠合之5 -或6 -節碳環或雜環，任經c 1 - 6院基 ，鹵基Cl — 6烷基，Cl — 6烷氧基，鹵基Ci-6烷氧基， C - 6烷硫基或鹵素所取代。 理想之R1爲氫，Ci-6烷基，Cl — 6烷氧基，Cl — 6 烷氧基C 1-3烷基，C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基C 1-3烷基 或經苯基取代之C i - 6烷基。 更理想之R1爲氫i，Cl — 6院基，C 1-6院氧基， ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）' -6- --------^^衣 ：1T. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 A7 -----B7 _ 五、發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷氧基Ci — 3烷基（最好爲甲氧基（：1-3烷基）或 烷氧基C.h 6烷氧基CP 3烷基（最好爲甲氧基乙氧 基甲基）。 更理想之R 1尙有c i — 4烷基（最好爲丙基）或C i - 6 院氧基Ci- 3烷基（最好爲曱氧基〇1 — 3烷基，尤其爲曱 氧基乙基）。 埋想之化合物群爲具有式I a者：
η最好爲3或4，尤其爲3。 Q最好爲2或3，尤其爲2。 X最好爲一（CH2) η -，其中鍵X中之一或更多氫 原子可經一或更多之由第一觀點中供定義X之基團所替代 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8最好爲Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，羥基，巯基， 鹵基，氰基，碳環基或雜環基；或者兩個位於臨近碳原子 上之R8基團可與互連之碳原子共同形成稠合之5 -或6 -卽5¾或雑ί哀，任經c 1 - 6院基，鹵基C 1 - 6院基，C i — 6 烷氧基，鹵基Ci-6烷氧基，Ci — 6烷硫基或鹵素所取代 〇 當R 8爲碳環基時，理想之基團爲環戊基，環丙基，環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（5) 己基或苯基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當R 8爲雜環基時，理想之基團爲吡啶基，噁二唑基， 吡唑基或三唑基。 當Y爲苯基且兩個位於臨近碳原子上之R8基團乃與互 連之碳原子共同形成稠合之5 -或6 -節碳環或雜環時， 則理想之稠環系統爲萘基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基， 吲唑基，苯並咪唑基，苯並異噁唑基，二氫苯並呋喃基， 苯並噁唑基，茚滿基，苯並異噻唑基及苯並噻唑基。 本發明之理想化合物爲： (2R)— 2-{〔1— ({〔3— (4 —甲氧基苯 基）丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕甲基丨戊酸（實例1 6 )， 3 - { 〔1 一（ { 〔3 -（4 —甲氧基苯基）丙基〕 胺基丨羰基）環戊基〕戊酸（實例1 8 )， 3— { 〔1— ({ 〔3— (2，3 —二氫基—1 一苯 並呋喃- 5 -基）丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕戊酸（實 例 2 1 )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 - { 〔1 一（丨〔3 -（4 一氯苯基）丙基〕胺基 }羰基）環戊基〕甲基丨一 4 一曱氧基丁酸（實例1 5) ， 2 -丨〔1 一（{ 〔3 -（4 一氟苯基）丙基〕胺基 }羰基）環戊基〕甲基丨一 4 一甲氧基丁酸（實例4 )， 4 —甲氧基一2— { 〔1一（ { 〔3 — (4 —甲氧基 苯基）丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕-甲基丨丁酸（實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1254038 A7 r—B7 五、發明説明（6) 1 )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 - { 〔1— C { 〔3 — (2，3 —二氫基—1—苯 ^ D夫喃一 5 -基）丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕一甲基） ~ 4〜甲氧基丁酸（實例1 1 )， (2S)— 2 - { 〔1— ({ 〔3 -（4 —氯苯基） Μ基〕胺基丨羰基）環戊基〕甲基丨一 4 一甲氧基丁酸（ 實例2 2 )，及 (2S)-2- {〔1- ({〔3 -（2，3 -二氫 基一1 一苯並呋喃一 5 -基）丙基〕胺基}羰基）環戊基 〕〜甲基丨一 4 一甲氧基丁酸（實例25)， 特別理想之化合物爲（2 S ) - 2 - { 〔 1 一（丨〔 3 — (4 -氯苯基）丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕甲基.} —4 一甲氧基丁酸（實例22)。 除非另有指定，否則任何烷基團均可爲直或支鏈且具 有1至6個碳原子，最好1至4個且尤其1至3個碳原子 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除非另有指定，否則任何碳環基團乃含有3至8個環 原子，且可爲飽和，不飽和或芳族。理想之飽和碳環基團 爲環丙基，環戊基或環己基。理想之不飽和碳環基團乃含 有最多三個之雙鍵。理想之芳族碳環基團爲苯基。所謂碳 環狀應有類似之解釋，此外，所謂碳環基乃包括碳環基團 之任何稠合組合，例如萘基，菲基，茚滿基及茚基。 除非另有指定，否則任何雜環基團乃含有5至7個環 原子，其中最多有4個可爲雜原子諸如氮，氧及硫，且可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 B7_ 五、發明説明（7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲飽和，不飽和或芳。雜環基團之實例爲呋喃基，噻吩基 ，吡咯基，吡咯啉基，吡咯啶基，咪唑基，二噁茂烷基， 噁唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑啶基，吡唑基 ，吡唑啉基，吡唑啶基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基 ，三唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，二噁烷 基，嗎啉基，二噻烷基，硫代嗎啉基，噠嗉基，嘧啶基， 吡嗪基，哌嗪基，環硕烷基，四唑基，三唑基，氮雜罩基 ，氧雜罩基，硫雜罩基，二氮雜罩基及噻唑啉基，此外， 所謂雜環基乃包括稠合之雜環基團，例如苯並咪唑基，苯 並噁唑基，咪唑並吡啶基，苯並噁嗪基，苯並噻嗉基，噁 唑並吡啶基，苯並呋喃基，喹啉基，喹唑啉基，喹噁啉基 ，二氫喹唑啉基，苯並噻唑基，酞醯亞胺基，苯並呋喃基 ，苯並一氮雑罩基，1¾丨D朵基及異间丨ΰ朵。所謂雜環狀應有類 似之解釋。 鹵基意指氟基，氯基，溴基或碘基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲消除疑慮，除非另有指定，否則所謂經取代乃意指 經一或更多已定義之基團所取。當基團可由一些供選擇之 基團中所擇定時，則所選擇之基團可相同或互異。 爲消除疑慮，所謂”各自”乃意指當有一個以上之取 代基由一些可能之取代基中所擇定時，則彼些取代基可相 同或互異。 含有鹼性中心之式I化合物之製藥學上或獸醫學上可 接受性鹽爲，例如，以無機酸諸如氫氯酸，氫溴酸，氫碘 酸，酸及磷酸等，以竣酸或以有機一磺酸所形成之無毒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~ -- -10 - 1254038 A7 _B7 五、發明説明（8) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性酸加成。實例包括氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫 酸鹽，磷酸鹽及磷酸氫鹽，乙酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽 ，糖二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽， 酒石酸鹽，葡糖酸鹽，樟腦磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽 ，苯磺酸鹽，對位一甲苯磺酸鹽及1， 1’ 一甲撐一雙一 (2 -羥基- 3 -萘甲酸鹽。本發明亦可提供以鹼所形成 之製藥學上或獸醫學上可接受性金屬鹽，尤其是無毒性鹼 及鹼土金屬鹽，實例包括鈉，鉀，鋁，鈣，鎂，鋅，二醇 胺，醇胺，乙二胺，參一（羥甲基）一甲胺，膽鹼，葡曱 胺及二乙醇胺鹽，適當製藥學鹽之回顧請參見Berge et al， J. Pharm, Sci., 66, 1 - 19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201- 217; and Bighley et al，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996, Volume 13，page 453- 497 o 其後，在本發明任何觀點中或理想具體實施例中所定 義之化合物，其製藥學上可接受性鹽，其溶劑化物及多晶 型物（化學法中之中間體化合物除外）乃稱之爲”本發明 化合物”。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物中之製藥學上可接受性溶劑化物包括其 水合物。 本發明化合物及中間體可具有一或更多之對掌性中心 ，故以一些立體異構體形式存在。所有之立體異構體及其 混合物均涵蓋在本發明之範圍內。 個別之對映體可藉由熟知技藝者已知之各種不同技術 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 以 1254038 A7 B7 五、發明説明（9) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，諸如藉將相關之消旋物使用適當對掌性載體進行高壓液 體色層分離法或藉將令相關消旋物與適當旋光鹼起反應所 形成之非對映異構體鹽進行分步結晶法而獲得。理想之旋 光鹼爲假麻黃鹼（參見製備例6 9 )。 非對映異構體之分離可藉慣用之技術，例如藉分步結 晶法，色層分離法或高壓液體色層分離法而達成。 本發明化合物可以一或更多種互變異構體之形式存在 ，所有之互變異構體及其混合物均涵蓋在本發明之範圍內 。例如，申請專利之2 -羥基吡啶基亦涵蓋其互變異構體 形式，α -吡啶酮基。 熟知技藝者已知，本發明化合物之某些經保護衍生物 (其可能在最終之去保護階段之前製得）本身不具有藥學 活性，但在某些情況下可經口或非經腸部投服且其後於體 內代謝而形成具藥學活性之本發明化合物，因此此些化合 物被稱爲”前藥”此外，本發明之一些化合物可充作本發 明其它化合物之前藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之所有經保護衍生物及前藥均涵蓋在本 發明之範圍內，本發明化合物之適當前藥實例乃述於Drugs of Today，Volume 19，Numbr 9，1 983，pp.499-538 及於 Topics in Chemistry，Chapter 31，p.306-316 及於”Design of Prodrugs” by H..Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1 中（其揭示內容 乃倂入本文中以供參考）。 熟知技藝者更進一步已知，某些部分，熟知技藝者已 知爲’前—部分”，例如。Bundgaard於” Design of 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（
Prodrugs”中所述者（其揭示內容乃倂入本文中以供參考） ，可置於適當之官能基上（當此官能基存在於本發明化合 物中時）。 本發明化合物之理想前藥包括：酯，碳酸酯，半酯， 磷酸酯，硝基酯，硫酸酯，亞硕，醯胺，胺基甲酸酯，偶 氮化合物，磷醯胺，糖苷，醚，縮醛及縮酮。 藥物代謝之硏究顯示，式I化合物於活體內可形成下 列之化合物，此化合物亦爲中性內肽酶（N E P )之抑制 劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(X) 這些化合物尤其在當R1爲甲氧基乙基且- XY爲3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） -13- Ϊ254038 A7 --B7____ 五、發明説明（1) (4-氯苯基）丙基時形成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦包括本發明化合物之所有同位素變體。同位 素變體乃定義爲化合物中至少有一個原子被具有相同原子 數但原子質量異於自然界中所一般發現之原子質量之原子 所替代。可倂入本發明中之同位素實例包括氫，碳，氮， 氧，磷，硫，氟及氯之同位素諸如分別爲2 Η，3 Η，1 3 C ，1 4 C , 1 5 Ν , 17 〇，18 〇，3 1 Ρ , 3 2 Ρ , 3 5 S , 1 8 F及3 6 C。本發明之某些同位素變體，諸如其中有3 Η 或1 4 C倂入時，乃有用於藥物及基質組織分佈之硏究中。 凤化，亦即3 Η，及碳一 1 4，亦即1 4 C同位素由於易於 製備及具可檢測性故特別理想。此外，以同位素諸如氘， 亦即2 Η取代，則由於具有較大之代謝安定性例如增加活體 內半生期或降低劑量需求量而可得到某些醫療優勢，因此 在一些情況下較爲理想。本發明化合物之同位素變體通常 可藉慣用之步驟諸如藉下文實例及製備例中所述之方法及 製法使用含適當同位素變體之適當試劑製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物爲鋅依賴性，中性內肽酶E C . 3 . 4 .2 4 . 1 1之抑制劑，本發明化合物經提及可治療下列 之疾病狀態。此酵素涉及一些生物活性寡肽之斷裂，使位 於疏水性胺基酸殘基之胺基側上之肽鍵裂解。所代謝之肽 包括心房利鈉尿肽（A Ν Ρ )，旁貝素，緩激肽，降鈣素 基因相關性肽，內皮素，腦啡肽，神經加壓素，P物質及 血管活性腸。這些肽中有一些具有有效之血管擴張及神經 激素功能，利尿及利鈉尿效力或可促成行爲效應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1254038 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 故，本發明化合物，藉由抑制中性內肽酶E C _ 3 · 4 . 2 4 . 1 1，可增強生物活性肽之生物學效應。故， 本化合物特別有用以治療一些病症，包括高血壓，肺性高 血壓，周邊血管疾病，心臟衰竭，狹心症，腎官能不足， 急性腎衰竭，周期性水腫，梅尼爾氏症，高醛類固醇過多 症（原發性及續發性）及高鈣尿症。此外，因爲其增強心 房利鈉素效應之能力，故化合物具有治療青光眼之用。本 發明化合物抑制中性內肽酶E C / 3 . 4 · 2 4 · 1 1之 能力所造成之其它結果爲其在其它醫療領域中，包括例如 月經病症，早產，初期子癎，子宮內膜異位，及生殖病症 (尤其是男性及女性不孕症，多囊性卵巢症候群，植入失 敗）之治療上具有效力。本發明化合物亦應可治療氣喘， 發炎，白血病，疼痛，癲癎，情感性病症，痴呆症及老年 期精神錯亂，肥胖症及胃腸病症（尤其是腹瀉及過敏性腸 症候群），傷口癒合（尤其是糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓 瘡），敗血性休克，胃酸分泌之調節，高腎素血症之治療 ，囊性纖維變性，再狹窄，糖尿病倂發症及動脈粥瘤硬。 理想具體實施例中，本發明化合物乃有用以治療男性及女 性性功能障礙。 本發明化合物特別有利於治療女性性功能障礙（尤其 是女性性覺醒失調）及男性性功能障礙（尤其是男性勃起 功能障礙（Μ E D ))。 根據本發明，女性性功能障礙乃定義爲女性在性表現 中難以或無法得到滿足。女性性功能障礙爲一些不同之女 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I 衣 ^ 訂 . „ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 - 1254038 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 性性功能病症之總稱（Leiblum，S.R. ( 1 9 8 8). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106;, BermanJ. R., Berman, L. & Goldstein, I. ( 1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysioiogy, evaluation and treatment options. Urology, 54, 3 85-39 1 )。女性可能是缺乏慾望，難以覺醒或高潮，性 交疼痛或這些問題之結合。一些型式之疾病，藥物，損傷 或精神問題可導致女性性功能障礙。發展之療法則針對特 殊亞型之女性性功能障礙，主要是慾望及覺醒方面之病症 〇 女性性功能障礙之分類之最佳定義係將彼等與正常女 性之反應相相對照：性慾望，性覺醒及性高潮（Leiblum， S.R. ( 1 988). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J· Impotence Res.，10，S104- S106)。性慾望 爲性表現之傳動力。其表現通常包括當在感興趣之伴侶之 陪伴時，或當暴露至色情刺激下時之性思想。性覺醒爲對 性刺激之血管反應，其中一個重要組成爲血管充血且包括 陰道潤滑作用之增加，陰道之延長及生殖器知覺/敏感度 之增加。性高潮則爲在性覺醒期間已達絕頂之性緊張之釋 放。 因此，女性性功能障礙發生在當婦女在這些相，通常 爲性慾望，性覺醒及性高潮，之任一相中有不充分或不滿 意之反應時。女性性功能障礙之種類包括性慾缺乏，性覺 醒失調，性高潮障礙及性交疼痛病症。雖然本發明化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~— -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 A7 B7 五、發明説明（1多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可改善生殖器對性剌激之反應（例如於女性性覺醒失調中 之反應），但亦可改善與性交有關之疼痛，苦腦及不舒適 ，故可治療其它女性性功能障礙。 如果婦女對性沒有或極少慾望，且沒有或極少性思想 或幻想，則其存在性慾缺乏症。此型之女性性功能障礙可 由於因自然停經或手術停經所致之低睪酮濃度所引起。其 它原因包括疾病，藥物，疲勞，憂鬱及焦慮。 女性性覺醒失調（F S A D )之特徵爲生殖器對性刺 激之反應不足。生殖器不能產生正常性覺醒所具有之充血 特徵。陰道壁難以潤滑，故而性交疼痛。性高潮因而受阻 。性覺醒失調可因停經時或分娩後及授乳期間之雌激素降 低，以及因含血管成份之病症諸如糖尿病及動脈粥瘤硬化 所引起。其它原因包括因利尿劑，抗組織胺，抗憂鬱劑（ 例如S S R I s )或抗高血壓劑之治療所引起。 性交疼痛病症（例如性感不快及陰道痙攣）之特徵由 於穿入所致之疼痛且可能因降低潤滑之藥物，子宮內膜異 位，骨盆發炎，炎性腸病或尿道問題所引起。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 女性性功能障礙之普及率難以估計，此乃因爲此稱謂 涵蓋數種型式之問題，其中有一些難以估測，且由於對女 性性功能障礙之治療上之關注爲近來之事之故。許多女性 之性問題乃直接與女性之老化過程或與慢性疾病諸如糖尿 病及高血壓有關。 因爲女性性功能障礙包含數種亞型，這些亞型於性反 應周期之個別相中表現症狀，故不能採用單一療法。現今 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1254038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1麥 女性性功能障礙之治療主要集中在精神或肉體親密關係之 議題上。而女性性功能障礙之治療逐步發展成更爲臨床化 ，且基礎科學硏究則用在此醫學問題之硏究上。女性性方 面之不適並非全然是病理生理學中之精神性的，尤其是對 彼些具有促成全面女性性功能不適之血管生成功能障礙之 一因素之個體而言（例如，女性性覺醒失調）。現今並無 許可之藥物供治療女性性功能障礙。經驗中之藥物療法包 括雌激素之投服（局部或爲荷爾蒙替代療法），雄激素或 改變情緒之藥物諸如丁螺旋酮或崔若同（t r a ζ 〇 d ο n e )等。 這些治療之選擇通常由於低功效或不可接受之副作用而不 令人滿怠。 既然藥學上治療女性性功能障礙爲近來之事，故其療 法包含如下：精神諮商，不用處方箋之性潤滑劑，及硏究 之候選者，包括經認可供其它病況用之藥物。這些藥物包 含荷爾蒙劑，彼爲睪酮或是雌激素與睪酮之結合，更近來 則爲經証實於男性勃起功能障礙中有效之血管藥。這些藥 物中無一者被証實極有效以治療女性性功能障礙 美國精神病學協會之診斷及統計手冊IV ( The Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV of the American Psychiatric Association)對女性性覺醒失調（F S A D )之 定義爲”持續或再發性地無法充分地得到或保持性興奮時 之潤滑-膨脹反應至性活動完成之時。此障礙必需導致顯 著之苦腦或人與人之間之難題”。 性覺醒反應包含骨盆之血管充血，陰道之潤滑及外生 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ I 衣 ^ 訂 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 A7 ______ B7 五、發明説明（1麥 殖器之擴張及膨脹。其障礙乃導致顯著之苦惱或人與人之 間之難題。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 女性性覺醒失調（F S A D )爲影響停經前，停經期 附近或停經後（±荷爾蒙替代療法）婦女之高度普及之性 功能病症。其係與共存之病症諸如憂鬱症，心血管疾病， 糖尿病及尿道生殖器病症有關。 女性性覺醒失調（F S A D )之原發結果爲缺乏充血 /膨脹，缺乏潤滑及缺乏快樂之生殖器感覺。女性性覺醒 失調（F S A D )之續發結果爲性慾望降低，性交期間疼 痛及難以達到性高潮。 最近有假設指出，至少有一定比例之具有女性性覺醒 失調（F S A D )症狀之病患係以血管之問題爲基礎（ Goldstein et aal., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1988), 而動物之資料支持了此觀點（Park et al.，Int. Impot. Res·，9，27-37，1 997 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供治療女性性覺醒失調（F S A D )之候選藥物（正 在硏究功效中）主要爲可促進男性生殖器循環作用之勃起 功能障礙療法。彼等包含兩種型式之配方，口服及舌下藥 物（阿樸嗎啡，酚妥拉明，磷酸二酯酶第5型（P D E 5 )抑制劑，例如威而鋼（Sildenafil))，以及注射或經尿 道投服予男性及局部投服予女性生殖器之前列腺素（ P G E !)。 本發明化合物之優點爲其可提供使正常性覺醒反應復 原之方法-亦即增加生殖器之血流而導致陰道，陰蒂及陰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（17 唇充血。此將導致陰道潤滑作用經由漿液之滲漏而增加， 且導致陰道順從度增加及生殖器敏感度增加。因此，本發 --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 明化合物係提供使正常性覺醒反應復原，或增強，之方法 〇 無需受理論所束縛，吾人咸信神經肽諸如血管活性腸 肽（V I P )爲女性性覺醒反應之控制中，尤其是生殖器 血流之控制中，之主要神經傳導體候選者。血管活性腸肽 (V I P )及其它神經肽乃被N E P E C 3 . 4 . 2 4 .1 1所降解/代謝。故，中性內肽酶（N E P )抑制劑 可增強性覺醒期間所釋出之血管活性腸肽（V I P )之內 源性血管鬆驰效應。此將導致可治療女性性覺醒失調（ J· F S A D )，諸如經由增加生殖器血流且因而使生殖器充 血而成。吾人顯示，NEP EC.3.4.24.11 之選擇性抑制劑可增強陰道及陰蒂血流之骨盆神經-刺激 性及血管活性腸肽（V I P ) -誘導性增加。此外，選擇 性中性內肽酶（N E P )抑制劑可增強已分離出之陰道壁 之血管活性腸肽（V I P )及神經-促成性鬆驰作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 故本發明化合物之優點爲其可協助提供使正常性覺醒 反應復原之方法-亦即增加生殖器之血流而導致陰道，陰 蒂及陰唇充血。此將導致陰道潤滑作用經由漿液之滲漏而 增加，且導致陰道順從度增加及生殖器敏感度增加。因此 ，本發明化合物係提供使正常性覺醒反應復原，或增強， 之方法。 男性性功能障礙包括男性勃起功能障礙，射精病症諸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " "~' -20 - 1254038 A7 _____B7 五、發明説明（1麥 如早洩（P E )，性高潮缺失（不能達到性高潮）及性慾 望病症諸如性慾缺乏症（對性缺乏興趣）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文中所提及之所有治療乃包括治癒性，緩解性及預 防性治療。 本發明化合物可應用至下列具有女性性功能障礙之亞 群病患上：有或無荷爾蒙替代療法之年輕，年長，停經前 ，停經期附近，停經後婦女。 本發明化合物可應用至由下列中所引起之女性性功能 障礙之病患上：- i )血管性病因，例如心血管或動脈粥瘤硬化疾病， 高膽固醇血症，抽煙，糖尿病，高血壓，輻射及會陰外傷 ，髂及下腹陰部血管系統之外傷受損。 ϋ )神經性病因，諸如脊髓損傷或中樞神經系統疾病 包括多發性硬化，糖尿病，帕金森氏症候群，腦血管事變 ，周邊神經病，外傷或骨盆神經根手術。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋί )荷爾蒙或內分泌性病因，諸如下視丘/腦下垂體 /性腺軸之功能障礙，或卵巢功能障礙，胰臟功能障礙， 手術或內科去勢，雄激素缺乏，高循環濃度之催乳激素例 如高催乳激素血症，自然停經，早發性卵巢衰竭，甲狀腺 機能亢進及甲狀腺機能不足。 iv )精神性病因，諸如憂鬱症，強迫症，焦慮症，產 後憂鬱症/ ”嬰兒憂鬱”，情緒性及人際關係問題，表現 焦慮症，婚姻不調和，功能失調態度，性恐懼症，宗教抑 制或外傷之過往經驗。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1254038 A7 ______ B7___ 五、發明説明（1參 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) v )因使用血淸素再吸收抑制（S S R i s )療法及 其它抗憂鬱療法（三環素及主要鎭靜劑），抗高血壓療法 ，抗交感神經藥，長期口服避孕九療法所引起之藥物誘導 性性功能障礙。 患有輕度或中度男性勃起功能障礙（Μ E D )之病患 應可得益於本發明化合物之治療而患有嚴重男性勃起功能 障礙之病患亦可有所反應。然而，早期之硏究指出，輕度 ，中度及嚴重男性勃起功能障礙之病患之反應速率將因與 P D Ε 5抑制劑結合而變大。輕度，中度及嚴重男性勃起 功能障礙爲熟知技藝者已知之名詞，但導引則可見於The Journal of Urology，vol 151，54-61(Jan 1994)中。 本發明化合物可應用至下列具有男性勃起功能障礙之 亞群病患上：精神性，內分泌性，神經性，動脈性，藥物 誘導性性功能障礙（催乳性）及與海綿體因素，尤其是靜 脈性原因有關之性功能障礙。這些病患群乃更詳盡地述於
Clinical Andrology vol 23，no.4，p773- 782,及 I. Eardley 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K. Sethia “Erectile Dysfunction- Current Investigation and Management，published by Mosby- Wolfe”這本書之第 3 章中 ο 本發明化合物可以已知之方法，以各種不同之方式製 得。下列反應圖及下文中，除非另有指示，否則所有R 1， η，X及Y均如同第一觀點中所定義。這些方法可形成本 發明之另一觀點。 整個專利說明書中，通式係以羅馬數字I，π，m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)' '' — -22 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（哗 IV等表示。這些通式之亞組則以I a， I b， I c等，… ··· IV a，IV b，IV c,等定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式I化合物可藉令式Π化合物（其中P r o t爲適 當保護基團）與式ΙΠ之胺起反應以得式IV化合物，繼而予 以去保護（參見反應圖1 )。供酸/胺偶合作用之理想反 應狀況包含令Π與！Π (或其胺鹽）於活化劑，任於催化劑 ，及於過量酸接受體之存在下，於適當溶劑中起反應。特 別理想之反應狀況包含令π ( 1 - 1 . 5當量），m (或 其鹽，1 一 1 · 5當量），於1 一（3 -二甲胺基丙基） 一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（WSCD I )或N， Ν’ —二環己基碳化二亞胺（DCC) (1 . 1-1 _ 3 當量），1—羥基苯並三唑水合物（ΗΟΒΤ)或二甲胺 基吡啶（DMAP) (1 . 05 — 1 . 2 當量），Ν —甲 基嗎啉（ΝΜΜ)或三乙胺（2 . 3 - 3當量）之存在下 ，於二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，於約室溫至9 0 °C下反 應1 6 - 1 8小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它特別理想之反應狀況包含令Π ( 1 - 1 . 5當量 )與1，1’ 一羰基二咪唑（1 一 1.5當量）於適當溶 劑（諸如四氫呋喃，乙酸異丙酯或甲苯）中起反應，繼而 將m (或其胺鹽，此事例中乃存在有機鹼諸如三乙胺或亨 尼格氏（Hunig’s)鹼）於室溫至9 0 °C間之反應溫度下力口 入。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- 1254038 A7 B7五、發明説明（2) 反應圖1
Prot/〇'''Vv||/A"v Ο (Π)
Υ-Χ-ΝΗ2(ΙΠ)
Prot
去保護 ___ HO
(丨） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外，酸/胺偶合步驟可經由醯基氯於過量酸接受體 之存在下，於適當溶劑中進行·醯基氯可離析出或者其可 就地生成·理想之反應狀況包含令Π之醯基氯（1 一 1 . 1當量），π (或其鹽，1至1 . 5當量），三乙胺 或N —甲基嗎啉（1 · 4 — 10當量），於二氯曱烷中， 於室溫下反應2 4小時·式Π化合物可藉以草醯氯，於二 氯甲烷中，於催化量之二甲基甲醯胺之存在下，於室溫下 處理2小時而就地轉換成醯基氯。 酸基團之去保護方法係依保護基團而定.保護/去保 護方法之實例請參見”Protective groups in Orgaic synthesis” TW Greene and PGM Wutz o 例如，當Prot爲特丁基時，則去保護狀況包含令IV與 三氟乙酸/二氯曱烷（1 : 1 一 2 · 5之體積比），於$ 溫下，任於碳陽離子淸除劑，例如茴香醚（1 0當量）之 ^紙張尺度適用中國國家標準（〇\5)八4規格（210'/297公釐) ~ ^ — 衣 ^ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（冷 存在下起反應。當X或Y含有羥基團時，則可能必需進行 中間體三氟乙酸酯之鹼水解作用。當Prot爲特丁基時之另 一種去保護方法包含令IV與氫氯酸於二氯甲烷中，於室溫 下處理3小時。欲免疑慮，以特丁基作爲保護基團僅供例 証之目的，保護基團不欲只限定爲特丁基。 根據反應圖1之方法乃形成本發明之另一觀點。 通式IV中間體爲新穎化合物。因此，根據本發明之另 一觀點，本發明乃提供式IV化合物。 有一些式Π化合物爲技藝中已知（參見 EP 274234 — B1 及W 0 9113054)。其它 式Π化合物可以類似之方式製得。 其中R1不爲氫之式I及I[化合物乃於接合至R1之碳 處具有一對掌性中心。個別之對映體可藉熟練之化學家已 知之各種方法獲得，諸如形成相關之光學純中間體或經由 解析法。理想之解析法爲經由（+ ) -假麻黃鹼鹽（參見 W09113054，其中之實例10)。 另外，式Π a化合物，亦即式π之對掌性化合物且其 中R 1爲任經取代之C ^ - 6烷基（其中Q爲位在第一觀點中 作爲R 1定義之C i — 6烷基上之取代基），可根據反應圖 1 a藉將式X I，X Π，或X m化合物進行不對稱性氫化 作用而製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25- 1254038 A7 _B7 五、發明説明（ 反應圖1_ a
(XIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型之氫化狀況包含將式X I，X Π或X Π[化合物〔 或其有機或無機鹽（例如鈉鹽）〕以不對稱性氫化作用催 化劑，於增氫壓下，於適當溶劑中處理.理想之催化劑含 有一或更多之對掌性配位體，最好爲對掌性膦配位體，且 配位至適當過渡金屬（例如鍺，釕，銥，鈀）上.理想之 催化劑爲= 〔（R ) -（ + ) - 2，2 ’ 一雙（二苯基膦基）一 1，1 ’ 一聯萘基氯基（對位一繳花烴）〕釕化氯（J.〇rg Chem. 1994，59，3064-76 )； 〔（S)— 3， 3’，4，4’， 5， 5’ 一 六甲基 (6，6’ 一二苯基）一 2，2’ 一二基〕雙（二苯基膦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 1254038 A7 _____B7 五、發明説明（笏 基）-釕雙（三氟乙酸鹽）（參見 w 0 0 1 / 9 4 3 5 9 )； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔（R) -（一）一 4，12 -雙（二異丙基膦基） 一〔2 . 2〕一對環非諾一（1，5 -環辛二烯）〕鍺（ I )三氟硼酸鹽（J. Org· Chem· Soc. 1997，119，6207-6208 )； 〔雙 __((2S，5S)— 2，5 —二甲基一 1—苯 基膦基）（1，5 -環辛二烯）〕铑（I )三氟硼酸鹽（ Tetrahedron: Asymm.，1991，2，569-92 );及 〔（R) -（6，6’ —二甲氧基聯苯基）一 2， 2’ 一二基〕雙（二苯基膦基）一釕雙（三氟乙酸鹽）（ E P 3 9 8 1 3 2 )。 理想之反應狀況包含最高1 5 0 p s i之氫壓及〇至 1 0 0 °C間之反應溫度（最好5 0至6 CTC )。理想之溶 劑爲質子性，諸如甲醇或乙醇。 反應圖1 a中，式（X m )化合物爲理想之原材料。 反應圖1 a之方法形成本發明之另一觀點。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外，式I及IV化合物可藉將相當於X I，X Π及 X m之不飽和化合物進行不對稱性氫化作用而直接製得。 式ma化合物，亦即其中X爲一（ch2) 3-之式m 化合物，可根據反應圖2製得.首先，令式V化合物以丙 烯腈，於適當催化劑系統諸如鈀以及過量鹼諸如三乙胺或 4 -甲基嗎啉之存在下進行核克（Heck)反應以得式VI化 合物.典型之反應狀況包含1 . 〇 一 1 . 5當量芳基鹵， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27- 1254038 A7 B7 五、發明説明（邛 3當量鹼，0 _ 1當量鈀催化劑（最好爲乙酸鈀（π 2當量膦配位體（最好爲 鄰位一甲苯膦）於1 ，4 一二噁烷，乙腈或二甲基甲醯胺（最好爲乙腈）中及 於迴流下之反應·而後令式VI化合物接受催化性氫化作用 以得式m a化合物·典型之氫化狀況包含將VI以阮來鎳， 於乙醇或甲醇中，於1 5至1 50p s i g壓力及25至 8 0 °C之溫度下處理.理想者爲於乙醇中，於3 0 P s i g 及 2 5 °C 下。 反應圖2 丙烯腈 Y一Hal 氫化作用
CN NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (V) (VI) (IHa) 另外，VI化合物可根據反應圖3藉令式w化合物與膦 酸二乙基氰基甲酯起反應而製得.典型之反應狀況包含令 膦酸二乙基氰基甲酯與適當鹼（例如氫化鈉，氯化鋰/亨 尼格氏（Hunig’s)鹼或乙醇鈉）於適當溶劑（例如二氯甲 烷，四氫呋喃或乙醚）中，於室溫下起反應，繼而將式W 化合物加入。 反應圖3 ，——CHO (VII) NOCH2-P(〇)(Et〇)2
Y
CN 1 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (VI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（2夺 另外，式m a化合物可根據反應圖4製得 KM M 4 f ——
CHO
1) 丙二酸，吡啶，EtOH 2) H2，阮來鎳，MeOH
-C〇0H (VII) 1) MeOH, H2S〇4 2) MeOH, NH3 丫- UAIH4 或 BH〇.SMe〇 Y- -C0NHo NH. (Mia) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它之式（m )， （ v )， （ vi )及（別）化合物可 由市面獲得；於先前技藝中已知；或可藉使用先前技藝中 已知之方法或藉使用本文中所述之方法（參見實例及製備 例部分）由先前技藝中已知之化合物中製得。 所有上述反應以及先前方法中所用之新穎原材料之製 備均爲慣用者。供其執行或製備所用之適當試劑及反應狀 況以及供離析期望產物所用之步驟乃由熟知技藝者根據文 獻前例及下文中之實例及製備例而詳知。 式（I )化合物之製藥學上可接受性鹽可藉將式（I )化合物與期望之適當酸或鹼共同混合而輕易製得。鹽可 由溶液中沉澱出再藉過濾法收集或者可藉將溶劑蒸發而復 收。 本發明化合物〔尤其是（2S) - 2 -丨〔1 一（ { 〔3 -（4 一氯苯基）丙基〕胺基}羰基）環戊基〕甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） I 衣 ^ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 Α7 Β7 五、發明説明（2? 丨——4 一甲氧基丁酸（實例2 2 )〕可與一或更多由下列 列表中所擇定之其它有效成份結合： 1)一或更多之天然存在或合成之前列腺素或其酯. 供本文用之適當前列腺素包括化合物諸如阿普斯達迪（ alprostadil )，前列腺素 E !，前列腺素；e。，ι 3，4 一 一氫肖fi列腺素E 1，—列腺素E 2，伊普斯迪諾（eprostin〇i )，天然合成及半合成前列腺素及其衍生物包括2 〇 〇 〇 年3月1 4日發布之W〇一〇 〇 〇 3 3 8 2 5及/或 US 6， 037， 346中所述者，所有均倂入本文中 以供爹考，PGE〇，PGEi，PGAi，PGBi， PGFia，19 —羥基—PGAi，19 —羥基— PGBi，PGE2，PGB2，19 —羥基—PGA2， 19 一羥基一 PGB2，PGE3a，卡伯普斯特胺基丁三 醇前列腺素（Carboprosttromethamine)，迪諾普斯特（ dinoprost)，胺基丁三醇前列腺素，迪諾普斯同（ dinoprostone)，里普普斯特（lipoprost)，幾米普斯特（ gemeprost)，米提諾普斯特（metenoprost)，沙普司登（ sulprostune)，提阿普斯特（tiaprost)及莫克西列特（ moxisylate ) ° 2 ) —或更多之α -腎上腺素激導性受體拮抗劑化合 物，亦已知稱爲α-腎上腺素受體或α-受體或α-阻斷 劑。供本文用之適當化合物包括：1 9 9 8年6月1 4曰 公告之PCT專利申請案w〇 9 9/3 0 6 9 7中所述 之α -腎上腺素激導性受體阻斷劑，其有關α -腎上腺素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 1254038 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2? 激導性受體之揭示內容乃倂入本文中以供參考且包括，選 擇性α : -腎上腺素受體或α 2 -腎上腺素受體阻斷劑及非 選擇性腎上腺素受體阻斷劑，適當之a i -腎上腺素受體阻 斷劑包括：酚妥拉明（P h e n t ο 1 a m i n e )，甲擴酸酚妥拉明， 崔若同（trazodone)，阿夫若辛（alfuzosin)，因朵拉明（ indoramin)，內夫特皮迪（naftopidil)，湯斯洛辛（ tamsulosin)，達皮普哩（dapiprazole)，苯氧基鑰胺，伊 達若克森（idazoxan)，伊法拉克森（efaraxan)，育亨賓 (yohimbine)，蘿芙木生物鹼，Racordati 1 5/ 2739，SNAP 1069, SNAP 5089， R S 1 7 0 5 3, S L 89. 0591，達克薩若辛 (doxazosin)，提拉若辛（terazosin)，阿巴諾奎（ abanoquil)及普若辛（prazosin)。來自 US6，〇37， 346 〔20〇〇年3月14曰〕之“2 —阻斷劑地苯那寧（d i b e n a r n i n e )，托拉佐林（t ο 1 a ζ ο 1 i n e ) ，三甲哌唑嗪及地苯那寧（dibenarnine);美國專利： 4，188，390; 4，0 2 6, 8 9 4； 3，511，8 3 6 ； 4 , 3 1 5, 0 0 7； 3，527，761;3，997，6 6 6； 2，503，0 5 9 ； 4 , 7 0 3, 0 6 3； 3，381, 0 〇9;4，252，721 及 2，5 9 9，〇 〇 〇中所述之α -腎上腺素激導性受體， 每一者均倂入本文中以供參考；α 2 -腎上腺素受體阻斷劑 包括可樂亭（clorudme)，罌粟鹼，氫氯酸罌粟鹼，任於強 ： 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（2令 心劑諸如比克沙明（Pirxamine)之存在下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ) —或更多之N〇一供體（N〇一激動劑）化合物 。供本文所用之適當N 0 -供體化合物包括有機硝酸酯， 諸如單-，二或三-硝酸鹽或有機硝酸酯包括三硝酸甘油 酯（亦已知爲硝基甘油），5 -單硝酸異山梨糖醇酯，二 硝酸異山梨糖醇酯，硝酸戊四醇酯，硝酸四醇酯，硝基氫 氰酸鈉（S N P )，3 -嗎啉基斯德酮亞胺嗎導敏，S -亞硝基一 N -乙醯青黴胺（S N A P )，S -亞硝基—N 一谷胱胺肽（SN ◦- GLU)，N -羥基一 L —精胺酸 ，硝酸戊酯，林西多明（linsidomine)，氯水合林西多明， (SIN - 1) S -亞硝基—N -半胱胺酸，二醇酸二氮 寧（diazeniumdiolates) ， （N〇N〇鹽），二硝酸 1， 5 一戊院，L —精胺酸，人參，日非夫特斯（zizphifructus) ，嗎導敏（molsidomine )，R e — 2 0 4 7，亞硝醯化馬 克西來特（maxisylyte)衍生物諸如已公告之P C T專利申 請案W〇 0 0 12075中所述之NMI— 678 — 11及NMI—937。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ) 一或更多之鈣管道開啓劑或調節劑.供本文用之 適當鈣管道開啓劑或調節劑包括尼 可南迪（nicorandil)， 克馬克林（cromokalim)，雷克馬克林（levcromakalim)， 雷馬克林（lemakalim)，皮那西迪（pinacidil)，克里唑西 得（cliazoxide)，米諾克西迪（minoxidil)，查理達克辛（ charbdotoxin)，優降糖，4—胺基酿啶，氯化鋇。 5 ) —或更多之多巴胺激導劑，最好是阿樸嗎啡或選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32· 1254038 A7 __B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 擇性D 2，D 3或D 2 / D 3激動劑，諸如卜米貝克索C Pramipex〇le )及羅比里諾（r〇pirin〇i )(如同 w〇一〇〇23〇56所申請專利），PNU95666 ((如同W〇一〇〇4〇2 2 6所申請專利）。 6)—或更多之血管擴張劑·供本文用之適當血管擴 張劑包括尼莫狄平（nimodipine )，皮那西迪 (pinacidil ) ，賽克南迪雷（cyclandelate)，愛沙克普林（isoxuprine) ，氯普魯馬林（chloroprumazine)，氟哌丁苯，R e c 1 5 / 2 7 3 9，崔若同（trazodone)。 7 ) —或更多之凝血噁烷A 2激動劑。 8)—或更多之CNS活化劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 ) 一或更多之麥角生物鹼。適當之麥角生物鹼乃述 於2 0 0〇年3月1 4曰發佈之U S專利 6，0 3 7，3 4 6中且包括乙醯二氫麥角胺，巴日果林 (brazergoline)，伯馬谷來得（bromerguride)，西那果林 (cianergoline)，狄洛果（delorgotrile)，狄沙麥角胺 (d i s u 1 e r g i n e )，馬來酸麥角新鹼，酒石酸麥角胺，硫欧乙 醯麥角醯胺，麥角腈，來色蓋得（lysergide)，米沙麥角醯 胺（mesulergine)，米他果林（metergoline)，米他麥角胺 (metergotamine)，尼色果林（nicergoline)，朋果來得（ perglide)，丙色蓋得（propisergide)，普特谷來得（ proterguride)，特谷來得（terguride)。 1 0 ) —或更多之可調節利鈉尿因子，尤其是心房利 鈉尿因子（亦已知爲心房利鈉尿肽），B型及C型因子之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 1254038 A7 B7 五、發明説明（3) 化合物諸如中性內肽酶之抑制劑。 1 1 ) 一或更多之可抑制血管緊張素一轉換酶之化合 物諸如伊那普里（enapril )，及血管緊張素一轉換酶與中 性內肽酶之結合抑制劑諸如歐馬帕卓列特（omapatrilat )。 1 2 ) —或更多之血管緊張素受體拮抗劑諸如洛沙登 (1 〇 s a r t a n ) ο 1 3 ) —或更多之供一氧化氮（NO) -合成酶用之 基質，諸如L -精胺酸。 1 4 ) 一或更多之鈣管道阻斷劑諸如安洛狄平（ amlodipine ) 〇 15)—或更多之內皮素受體之掊抗劑及內皮素一轉 換酶之抑制劑。 1 6 ) —或更多之降膽固醇劑諸如斯達丁類（statins) (例如阿妥凡斯達丁（atorvastatin) /Liptor-商標名）及 法伯瑞特類（fibrtes)。 1 7 ) —或更多之抗血小板及抗血栓劑，例如t p A ，u P A，苄丙酮香豆素，水蛭素及其它凝血酶抑制劑， 肝素，促凝血酶原激酶活化因子抑制劑。 1 8 ) —或更多之胰島素敏感劑諸如瑞日林（rezulin )及降血糖劑諸如吡磺環己脲。 1 9 ) L 一多巴或卡比多巴（carbidopa )。 2 0 ) —或更多之乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多內日比 (d ο n a z i p i 1 ) o 2 1 ) —或更多之類固醇或非類固醇性抗炎劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） I-------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ 2 2 ) —或更多之雌激素受體調節劑及/或雌激素激 動劑及/或雌激素捨ί几劑，最好爲雷洛克西芬（raloxifene )，提伯隆（tibolone)或拉索法克西芬（las〇f〇xifene)， (—)一順式一 6 -苯基一 5 -〔 4 一（ 2 —吡咯啶—1 一基一乙氧基）一苯基〕—5，6，7，8 -四氫萘一 2 -醇及其製藥學上可接受性鹽，其製法乃詳述於 W 0 96/21656 中。 2 3 ) —或更多之類大麻醇受體調節劑。 2 4 ) —或更多之N P Y (中性肽γ )抑制劑，最好 是N P Y 1或N P Y 5抑制劑，尤其是N P Y 1抑制劑， 上述N P Y抑制劑（包括N P Y 1及N P Y 5 )最好具有 小於1 0 0 η Μ，尤其小於5 0 η Μ之I C 5 0値。供鑑 定Ν Ρ Υ抑制劑之分析法乃示於 W〇一Α — 98/5289 ◦中（參見第96頁，2至 2 8 行）。 2 5 ) —或更多之血管活性腸肽（ν I P )，V I P 模擬劑，V I P類似物，尤其是由一或更多之v I P受體 亞型VPAC1，VPAC或PACAP (腺苷酸環化酶 活化肽）所促成者，一或更多之V I P受體激動劑或 V I P 類似物（例如 R 〇 — 1 2 5 — 1 5 5 3 )或 V I p 片段，一或更多之含V I P組合之α -腎上腺素受體拮抗 劑（例如 I η ν i 〇 r ρ，Α ν i p t a d i 1 )。 2 6 ) —或更多之黑皮質素受體激動劑或調節劑或黑 皮質素增強劑，諸如黑素登Π (melanotan Π)，PT - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-------春衣------、訂------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 A7 ____________B7 _ 五、發明説明（吟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14， ρτ— 141 或於W〇一099640 0 2， w〇 — 00074 6 79， W〇一0 9955679， w〇 — 0010 5401， W〇一00058361， w〇 — 0 0114879， W〇一0 0113112， w〇—0 9 9 5 4 3 5 8中所請求專利之化合物。 2 7 ) —或更多之血淸素受體激動劑，拮抗劑或調節 劑，尤其一或更多之5HT1A(包括VML 670) ，5HT2A， 5HT2C， 5HT3及5HT6受體之 激動劑，拮抗劑或調節劑，包括於 WO — 09902159，W〇一00002550 及 / 或W〇一〇〇28993中所述者。 2 8 ) —或更多之雄激素諸如雄固酮，去氫雄固酮， 睪酮，雄固院二酮I及合成雄激素。 2 9 ) —或更多之雌激素，諸如雌二醇，雌酮，雌三 醇及合成雌激素，諸如苯曱酸雌激素。 3 0 ) —或更多之供去甲腎上腺素，多巴胺及/或血 淸素用之運輸劑之調節劑，諸如丁胺苯丙酮，G W - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 0 6 5 9° 31)—或更多之嘌呤激導性受體激動劑及/或調節 劑。 3 2 ) —或更多之神經激肽（N K )受體拮抗劑，包 括於W〇一〇9 9 6 4〇〇8中所述者。 3 3 ) —或更多之類鴉片受體激動劑，拮抗劑或調節 劑，最好爲供〇R L - 1受體用之激動劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- !254038 A7 -----— 五、發明説明（3今 3 4 ) —或更多之供催產素/加壓素受體用之激動劑 或調節劑，最好爲選擇性催產素激動劑或調節劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 5 ) —或更多之P D E抑制劑，最好是P D E 2 ，3，4，5，7或8抑制劑，尤其是P D E 2或 P D E 5抑制劑，更尤其爲P D E 5抑制劑（參見下 文），上述抑制劑對個別酵素最好具有小於1 〇 〇 η Μ之 I C 5 0値.根據本發明以供使用之適當c G Μ Ρ p D Ε 5抑制劑包括： ΕΡ—Α — 046 3 75 6中所揭示之吡唑並〔4, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 — d〕嘧啶—7 —酮類；ΕΡ — Α— 0526004 中 所揭示之吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮類；已公告 之國際專利申請案W〇 9 3 / 0 6 1 0 4中所揭示之吡 唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮類；已公告之國際專利 申請案W〇 9 3 / 0 7 1 4 9中所揭示之異構性吡唑並 〔4，3 - d〕嘧啶一 4 一酮類；已公告之國際專利申請 案W〇 9 3/1 209 5中所揭示之喹唑啉一 4 一酮類 ;已公告之國際專利申請案WO 9 4/0 5 6 6 1中所 揭示之吡啶並〔3，2 - d〕嘧啶一 4 一酮類；已公告之 國際專利申請案W〇 9 4/0 0 4 5 3中所揭示之嘌口令 - 6 -酮類；已公告之國際專利申請案 W 0 98/49 166中所揭示之d比口坐並〔4， 3 — d 〕嘧啶- 7 -酮類；已公告之國際專利申請案 W〇 9 9 / 5 4 3 3 3中所揭示之吡唑並〔4， 3 — d 〕嘧啶一 7 —酮類；EP — A — 0995751中所揭示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 1254038 A7 _______ B7 五、發明説明（3今 之哦唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 4 一酮類；已公告之國際 專申旨靑案WO 〇 〇 / 2 4 7 4 5中所揭示之吡ti坐並〔4， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 — d〕n密 d定一 7 —酮類；EP — A— 0995750 中 所揭不之吼並〔4，3 — d〕卩密π定—4 一酮類；已公告 之國際專利申請案W〇 9 5 / 1 9 9 7 8中所揭示之化 合物；已公告之國際專利申請案W〇9 9/2 4 4 3 3中 所揭示之化合物及已公告之國際專利申請案 WO 9 3/ 0 7 1 2 4中所揭示之化合物.已公告之國際 專利申請案W〇 〇 1 / 2 7 1 1 2中所揭示之吡唑並〔 4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮類；已公告之國際專利申請案 W〇 01/271 13中所揭示之吼π坐並〔4， 3-d 〕嘧啶一 7 —酮類；E P — A — 1 〇 9 2 7 1 8中所揭示 之化合物及EP — A - 1092719中所揭示之化合物 〇 供根據本發明使用之其它適當P D E 5抑制劑包括：
5 -〔2 -乙氧基—5 -（4 一甲基一 1 一哌嗪基磺醯） 苯基〕一1一甲基一3-正丙基一1， 6-二氫基一7H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（威而鋼（ sildenafil))亦已知爲 1—〔〔3 — (6，7 - 二氫基— 1 一甲基一 7 -合氧基一 3 -丙基一 1H -吡哗並〔4， 3 - d〕卩密卩定一 5 -基）—4 一乙氧基苯基〕礦醯〕一 4 —甲基哌嗪（參見 EP— A - 0463756) ; 5 —( 2 -乙莉基一 5 -嗎琳基乙釀苯基）一 1—甲基一 3 -正 丙基一 1，6 -二氫基一 7 Η -吡唑並〔4，3 - d〕嘧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7五、發明説明（3令 啶一 7 —酮（參見 EP — A — 〇 526 0 04) ; 3 —乙 基一 5 -〔5 -（4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）一 2 -正 丙氧基苯基〕一 2 -（吡啶一 2 -基）甲基一 2，6 -二 氫基一 7 Η -醒唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（參見 W 0 98/49166 ) ;3 —乙基一5—〔5—（4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）一 2 -（2 -曱氧基乙氧基） 吡啶一 3 -基〕一 2—(吡啶一 2 -基）甲基一 2，6 -二氫基一 7 Η -吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶—7 -酮（參 見W〇 99/54333) ; ( + )— 3 —乙基一5 — 〔5 -（4 一乙基哌嗪—1 一基磺醯）一 2 -（2 -甲氧 基一 1 (R) —甲氧基乙氧基）吡啶一 3 —基〕一 2 —甲 基一 2，6 -二氫基一 7H -吡唑並〔4，3 - d〕嘧口定 一 7 —酮，亦已知爲3 -乙基一 5 - { 5 -〔4 一乙基哌 嗉一 1 一基磺醯〕一 2 -（〔 （1R) - 2 —甲氧基一 1 一甲基乙基〕氧基）吡啶一3-基丨一2—曱基一2， 6 一二氫基一 7 Η -吼哩並〔4，3 - d〕D密D定一 7 -酮（ 參見W〇 99/54 3 33 ) ; 5 —〔2 —乙氧基一5 一（4 一乙基哌嗉一 1 一基磺醯）吡啶一 3 -基〕一 3 -乙基一 2 —〔2 —甲氧基乙基〕—2，6 —二氫基一 7H 一 π比d坐並〔4，3 - d〕卩密D定一 7 -酮，亦已知爲1 一 { 6 -乙氧基一 5 -〔3 -乙基一6，7 -二氫基一 2 -（ 2-甲氧基乙基）一7-合氧基一2H-吡唑並〔4， 3 一 d〕嘧啶一 5 -基〕一 3 -吡啶基磺醯丨一 4 一乙基_ 嗪（參見W〇 01/27113，實例8) ;5 —〔2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7五、發明説明（3》 一異丁氧基一 5 -（ 4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）吡啶一 3 —基〕一 3 —乙基—2— (1—甲基哌陡一 4 —基）一 2 6 一二氫基—7H -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮（參見WO 01/27113，實例 15) ; 5- 〔2 -乙氧基一 5 -（ 4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）D比口定 一 3 -基〕一 3 -乙基—2 -苯基）一 2，6 -一氫基一 7 Η -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮（參見 W 〇 〇 1 / 2 7 1 1 3，實例 6 6 ); 5 —（ 5 —乙醯 一 2 -丙氧基—3 —批卩定基）一 3 -乙基一 2 -（1—異 丙基一3-吖丁啶基）一2， 6-二氫基一7H-吡唑並 〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮（參見 W 0 〇1/2 7 112，實例 124) ;5 — （5 —乙 醯一 2 — 丁氧基—3 —吡啶基）一 3 —乙基—2 -（1 一 乙基一3-吖丁啶基）一2， 6—二氫基一7H—吡唑並 〔4，3 - d〕嚼D定—7 -酮（參見 W 0 01/27112，實例 132) ; ( 6 R , 12aR)— 2，3，6，7，12，12a—六氫基— 2 -曱基一 6 — (3，4 一甲二氧基苯基）吡嗪並〔2’ ，1 ’ ： 6， 1〕吡啶並〔3，4 — b〕吲哚—1，4 一 二酮（I C 一 3 5 1 )，亦即已公告之國際專利申請案 w 0 9 5 / 1 9 9 7 8之實例7 8及9 5化合物，以及 實例1，3，7及8化合物；2 —〔2 -乙氧基一 5 -（ 4 一乙基一哌嗪一 1 一基磺醯）一苯基〕一 5 —甲基一 7 一丙基一 3H —咪唑並〔5，1 - f ) 〔1，2，4〕三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -40 - 1254038 A7 __ B7 五、發明説明（3今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗪一 4 一酮（凡得那非（vardenafil ))亦已知爲1 —〔〔 3 -（3，4 —二氫基一 5 -曱基—4 —合氧基—7 -丙 基咪唑並〔5，1 — f〕一 as —三嗪一 2 -基）—4 一 乙氧基苯基〕磺醯〕- 4 -乙基哌嗪，亦即已公告之國際 專利申請案WO 99/24433之實例20， 19， 3 3 7及3 3 6化合物；及已公告之國際專利申請案 W 0 93/07124 (EISAI)之實例 11 化合 物；及 Rotella D P，J. Med· Chem.，2000, 43，1 257 之實例 3 及1 4化合物。 還有之其它適當P D E 5抑制劑包括：4 一溴基一 5 一（吼陡基甲胺基）一 6 -〔3 -（4 一氯苯基）一丙氧 基〕一3 (2H)噠嗪酮；1—〔4 —〔（1，3 —苯並 二噁茂一 5 -基甲基）胺基〕一 6 —氯基一 2 -喹唑啉基 〕一 4 一哌啶一羧酸，單鈉鹽；（+ ) -順式一 5，6 a ，7，9，9，9a —六氫基—2 —〔4 一（三氟甲基） 一苯甲基一5-甲基一環戊一4， 5〕咪唑並〔2， 1— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
b〕嘌玲一 4 ( 3 Η )酮；咲柔西林（furazlocillin);順 式—2 —己基一5 —甲基—3，4，5，6a，7，8， 9，9a -八氫環戊〔4，5〕一咪唑並〔2，1 一 b〕 嘌呤一 4 一酮；3 -乙醯一 1 一（2 -氯苄基）一 2 -丙 基吲哚一 6 -羧酸鹽；4 一溴基一 5 -（ 3 -吡啶基甲胺 基）一 6 -（3 — (4 -氯苯基）一丙氧基）一 3 (2H )噠嗪酮；1一甲基一5 (5-嗎啉基乙醯一2-正丙氧 基苯基）一 3 -正丙基一 1，6 -二氫基一 7H—D[t哗並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（3今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4，3 — d )嘧啶一 7 —酮；1 —〔 4 一〔（ 1，3 -苯並二螺茂一 5 -基甲基）胺基〕一 6 —氯基一 2 - 1:1奎口坐 琳基〕—4 一卩底卩疋竣酸，單納鹽；PharmaprojectsNo. 4516(Glaxo Wellome); Pharmaprojects No. 505 1 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064(Kyowa Hakko ;參見 WO 96/26940) ;Pharmaprojects No.5069(Schering Plough ); GF- 196960(GlaxoWellome); E-8010 及 E-4010(Eisai); Bay-38_3045 &38-9456(Bayer)及 Sch-51866。 供治療女性性功能障礙方面，本發明化合物〔〔尤其 是（2S)— 2— { 〔1 一（{ 〔3— (4 —氯苯基）丙 基〕胺基丨羰基）環戊基〕曱基丨一 4 -甲氧基丁酸（實 例2 2 )〕最好可與一或更多由下列列表中所擇定之有效 成份結合· a ) P D E 5抑制劑，最好爲5 -〔 2 -乙氧基一 5 —(4 一甲基一 1 一_嗉基磺醯）苯基〕一 1 一曱基—3 —正丙基一1， 6-二氫基一7H—吡唑並〔4， 3-d 〕口密 D定—7 —酮（威而鋼（sildenafil ) ) ; ( 6 R， 1 2 a R ) - 2 , 3,6,7, 12，12a —六氫基一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -曱基一 6 -（3，4 一甲二氧基苯基）一吡嗪並〔 2 ’ ， 1 ’ ： 6， 1〕吡啶並〔3，4 — b〕吲哚—1， 4 —二酮（1C — 351) ; 2 —〔2 —乙氧基—5 —( 4 一乙基一哌嗪一 1 一基磺醯）一苯基〕一 5 -甲基一 7 —丙基一 3H —咪唑並〔5，1 — f〕〔1，2，4〕三 嗪—4 —酮（凡得那非（vardenafil) ) ; 5 —〔 2 —乙氧 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） -42- 1254038 A7 ________ B7 五、發明説明（4() 基—5 -（ 4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）吡啶一 3 一基〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —3 —乙基一 2 —〔2 —甲氧基乙基〕—2，6 一二氫基 一 7 Η -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮；及5 -（ 5 —乙醯一 2 -丁氧基一 3 -吡啶基）一 3 -乙基一 2 -(1—乙基一 3 — 丁卩定基）—2，6 -二氫基一 7H — 吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 一酮及其製藥學上可接受 性鹽。 b ) N P Y Y 1抑制劑； c )多巴胺激動劑諸如阿樸嗎啡或選擇性d 2，D 3或 ϋ 2 / D 3激動劑，諸如卜米貝克索（pramipex〇le )及羅比 里諾（ropirinol); d )黑皮質素受體激動劑或調節劑或黑皮質素增強劑 ，最好爲黑素登 Π (melanotan Π)，PT— 14，PT - 1 4 1 ; e ) 5 Η T 2 C之激動劑，拮抗劑或調節劑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f )雌激素受體調節劑，雌激素激動劑及/或雌激素 洁抗劑，最好爲雷洛克西芬（raloxifene )，提伯隆（ tiolone)或拉索法克西芬（lasofoxifene); g )雄激素諸如雄固酮，去氫雄固酮，睾酮，雄固烷 二酮及合成雄激素；及 h )雌激素，諸如雌二醇，雌酮，雌三醇及合成雌激 素，諸如苯甲酸雌激素。 供治療男性勃起功能障礙方面，本發明化合物〔〔尤 其是（2S) — 2 — { 〔1— ( { 〔3 — (4 —氯苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •43- 1254038 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕甲基丨一 4 一甲氧基丁酸（ 實例2 2 )〕最好可與一或更多由下列列表中所擇定之有 效成份結合： a ) P D E 5抑制劑，最好爲5 -〔 2 —乙氧基一 5 一（4 一甲基一 1 一哌嗪基磺醯）苯基〕一 1 一甲基一 3 一正丙基一1， 6-二氫基一7H-吡唑並〔4， 3-d 〕嘧陡一 7 -酮（威而鋼（s i 1 d e n a f i 1 ) ) ; ( 6 R， 12aR)— 2，3，6，7，12，12a —六氫基— 2 -甲基一 6 —（ 3，4 一甲—^氧基苯基）吼嗪並〔2’ ，1 ’ : 6 , 1〕吡啶並〔3，4 — b〕吲哚—1，4 一 一酮（1C — 3 5 1) ;2—〔2 —乙氧基—5 — (4 — 乙基一哌嗪一 1—基磺醯）一苯基〕一 5 —甲基一 7 -丙 基—3H —咪唑並〔5，1 - f ] 〔1，2，4〕三嗪— 4 一酮（凡得那非（vardenafil )) ;5 —〔2 -乙氧基— 5 -（ 4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）吡卩定一 3 -基〕一 3 一乙基一 2 —〔2—甲氧基乙基〕一 2，6 —二氣基— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 Η —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮；及5 — ( 5 一乙醯—2 — 丁氧基一 3 -吡啶基）—3—乙基一 2 -（ 1—乙基—3 — α、/丁卩定基）一 2，6 —二氫基—7H —吼 唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮及其製藥學上可接受性 〇 b ) N P Y Y 1抑制劑； c )多巴胺激動劑（最好爲阿樸嗎啡）或選擇性d 2 . D 3或D 2 / D 3激動劑，諸如卜米貝克索（pramipex〇le ) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)'~~一 — -44- 1254038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（鈎 及羅比里諾（r 〇 p i r i η ο 1 );
d )黑皮質素受體激動劑或調節劑或黑皮質素增強劑 ，最好爲黑素登 Π ( melanotan Π), PT-14, PT 一 1 4 1 ;及 e ) 5 Η T 2 C之激動劑，拮抗劑或調節劑； 供治療女性性功能障礙之特別理想之結合爲（2 S ) 一 2 - { 〔1 一（{〔3 -（4 一氯苯基）丙基〕胺基} 羰基）環戊基〕甲基丨一 4 一甲氧基丁酸（實例22)〕 與一或更多由下列列表中所擇定之有效成份： 5 -〔2 -乙氧基一 5 — (4 —甲基—1—哌嗪基磺 醯）苯基〕—1 一甲基一 3 -正丙基—1，6 -二氫基一 7 Η -吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶—7 —酮（威而鋼（ sildenafil)); (6R，1 2 a R ) - 2 , 3，6，7 , 12， 12 a —六氯基—2 —甲基—6 -（3，4 一甲—基苯 基）吼嗪並〔2 ’ ， 1 ’ · 6 , 1〕吡啶並〔3， 4 — b 〕吲哚—1，4 —二酮（I C — 3 5 1 ); 2 -〔2 -乙氧基一 5 — (4 -乙基一哌嗪—1—基 磺醯）一苯基〕一 5 -甲基一 7 -丙基一 3H -咪唑並〔 5，1 一 f〕〔 1，2，4〕三嗪—4 —酮（凡得那非（ vardenafil)) ; 5 -〔2 -乙氧基一 5 -（4 一乙基哌嗪—1—基磺 醯）吡啶—3 -基〕一 3 —乙基一 2 —〔2 —甲氧基乙基 〕—2，6 —二氫基一 7 Η -吡唑並〔4 , 3 - d〕嘧陡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 衣 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1254038 A7 ^___ B7 五、發明説明（4$ —7 —酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-（5-乙醯一2-丁氧基一3-吡啶基）一3-乙基—2— (1—乙基一 3 —吖丁卩定基）一 2，6 -二氫 基—7 Η -吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮； 阿樸嗎啡； 黑素登 Π ( melanotan Π ); P T - 1 4 1 ; 拉索法克西芬（lasofoxifene); 雷洛克西芬（raloxifene); 提伯隆（tiolone);雄激素諸如雄固酮，去氫雄固酮 ，睪酮，雄固烷二酮及合成雄激素；及 雌激素，諸如雌二醇，雌酮，雌三醇及合成雌激素， 諸如苯甲酸雌激素。 供治療男性勃起功能障礙之特別理想之結合爲（2 S )一 2 -丨〔1 一（{ 〔3 -（4 —氯苯基）丙基〕胺基 }鑛基）環戊基〕甲基丨一 4 一甲氧基丁酸（實例2 2) 〕與一或更多由下列列表中所擇定之有效成份： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -〔2 —乙氧基一 5 -（4 一甲基一 1 一哌嗪基磺 醯）苯基〕一 ]_ 一甲基一 3 -正丙基一 1，6 -二氯基一 7 Η -吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（威而鋼（ sildenafil ))； (6 R , 1 2 a R ) - 2 , 3，6，7，12， 12 a —六氫基一 2 —甲基一 6 —（3，4 一甲二氧基苯 基）吼嗪並〔2 ’ ， 1 ’ ： 6， 1〕吡啶並〔3， 4 - b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -46- 1254038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4今 〕吲哚—1，4 一二酮（I C 一 3 5 1 ); 2 —〔2 -乙氧基一 5 -（4 一乙基—哌嗪—1—基 磺醯）一苯基〕一 5 -甲基一 7 -丙基一 3H -咪唑並〔 5，1 一 f〕 〔 1，2，4〕三嗪一 4 一酮（凡得那非（ vardenafil)); 5 —〔2 —乙氧基—5 -（4 一乙基一哌嗪一 1—基 磺醯）吡啶—3 -基〕—3 -乙基一 2 —〔2 -曱氧基乙 基〕—2，6 —二氫基—7 Η -吡唑並〔4，3 — d〕嘧 啶一 7 -酮； 5—(5-乙醯一2-丁氧基一3-吡啶基）一3— 乙基—2 —(1—乙基一 3 —吖丁啶基）—2，6 —二氫 基一 7H—吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮； 阿樸嗎啡； 黑素登 Π (melanotan Π ):及 P T - 1 4 1。 如果係投服有效成份之結合，則彼等可同時，個別或 接續投服。 本發明化合物可單獨投服但在人類之療法中，通常與 根據所欲投服路徑及標準製藥操作而擇定之適當賦形劑， 稀釋劑或載體混合投服。 例如本發明化合物可以含增香劑或著色劑之片劑，膠 囊（包括軟凝膠膠囊），卵粒，酏劑，溶液或懸浮液之形 式經口，頰部或舌下投服以立即一，延遲一，改良一，持 續-，雙重-，控制-地釋放或脈動地遞送。本發明化合 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210X297公釐） I ϋϋ ϋϋ I In ϋϋ .Hi· m mu an-— —mmei —ϋ ·ϋϋ \ V —l_i m ϋϋ ·_ϋ— ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 1254038 A7 ___B7 五、發明説明（4§ 物亦可經由快速分散或快速溶解之劑型投服。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 改良釋放型及脈動釋放型劑型可含有賦形劑諸如詳述 於立即釋放型劑型者以及含有充作釋放速率改良劑之其它 賦形劑，彼等乃包衣於裝置之主體上及/或涵蓋於其內。 釋放速率改良劑包括，但不僅限於，羥丙基甲基纖維素， 甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，乙酸纖維素 ，聚氧化乙烯，黃原膠，羧甲基纖維素，甲基丙烯酸銨共 聚物，氫化蓖麻油，巴西棕櫚蠘，石鱲，酞酸乙酸纖維素 ，酞酸羥丙基甲基纖維素，甲基丙烯酸共聚物及其混合物 .改良釋放型及脈動釋放型劑型可含有一種或結合之釋放 速率改良賦形劑.釋放速率改良賦形劑可存在於劑型內， 亦即基質內，及或存在於基質上，亦即表面或包衣上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 快速分散或快速溶解之劑型配方（F D D F s )可含 有下列之成份：阿斯巴甜，醋磺內酯鉀，檸檬酸，交聯羧 甲基纖維素鈉，交聯聚乙醯基吡略烷酮，二壞血酸，丙烯 酸乙酯，乙基纖維素，明膠，羥丙基甲基纖維素，硬脂酸 鎂，甘露糖醇，甲基丙烯酸甲酯，薄荷香料，聚乙二醇， 發煙化矽石，二氧化矽，羥基乙酸澱粉鈉，硬脂醯富馬酸 鈉，山梨糖醇，木糖醇。本文中用以說明F D D F s之所 謂分散或溶解乃依所用藥物實體之溶解度而定，亦即當藥 物實體不可溶時，可製備快速分散性劑型，而當藥物實體 可溶時，則可製備快速溶解性劑型。 本發明組成物可藉直接注射法投服。組成物可予調配 以供非經腸部，黏膜，肌內，靜脈內，皮下，眼部，眼內 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1254038 A7 _____ B7 五、發明説明（4今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，或經皮投服.依所需而定。製劑可以0 · 0 1至3 0毫 克/公斤體重，諸如0 . 1至1 0毫克/公斤，尤其 〇.1至1毫克/公斤體重之劑量投服。 所S胃 遞迗 包括藉由病毒或非病毒技術投服。病毒 遞送機轉包括，但不限定於，腺病毒媒介，腺一相關性病 毒（A A V )媒介，疱疹病毒媒介，反轉錄病毒媒介，慢 病毒媒介，及杆狀病毒媒介。非病毒遞送機轉包括脂肪促 成性轉染，微脂粒，免疫微脂粒，脂染質，陽離子性表面 兩親物（C F A s )及其結合。供此遞送機轉所用之路徑 包括，但不限定於，黏膜，鼻部，經口，非經腸部，胃腸 部，局部，或舌下路徑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外或者另外，本發明組成物（或其組份）可藉直接 注射法投服。此外或者另外本發明組成物（或其組份）可 藉由局部投服（最好投服至生殖器上）。此外或者另外本 發明組成物（或其組份）可藉吸入法投服。此外或者另外 本發明組成物（或其組份）可藉由下列之一或更多種路徑 投服：黏膜路徑，例如，以鼻部噴霧或氣溶膠之形式供吸 入，或以可攝取性溶液形式諸如藉經口路徑投服，或者當 遞送爲注射形式時，則藉非經腸部路徑，例如藉由直腸部 ，眼部（包括玻璃體內，眼房內），鼻部，局部（包括頰 部及舌下），子宮內，陰道或非經腸部（包括皮下，腹膜 內，肌內，靜脈人，皮內，顱內，氣管內，及硬膜上）經 皮，腹膜內，顱內，腦室內，大腦內，陰道內，子宮內， 或非經腸部（例如靜脈內，脊髓內，皮下，經皮或肌內） -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1254038 A7 _ B7 五、發明説明（ 路徑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由例示，本發明之製藥學組成物可根據每日1至 1 0次，諸如每日一或二次之攝服方式投服。供每一特定 病患所用之特定服藥量及服藥頻率可予變化且依各種不同 因素包括所用特定化合物之效力，彼化合物之代謝安定性 及作用時間長短，年齡，體重，一般健康狀況，姓別，飮 食，投服型式及時間，排泄速率，藥物結合，特定病況之 嚴重度，及個別接受之醫療而定。 因此所謂”投服”乃包括，但不限定於，藉由黏膜路 徑遞送，例如以供吸入用之鼻部噴霧或氣溶膠形式或爲可 攝取性溶液形式；而當以可注射形式遞送時，則採用非經 腸部路徑，諸如靜脈內，肌內或皮下路徑。 適當之片劑可含有賦形劑諸如微晶纖維素，乳糖，檸 檬酸鈉，碳酸鈉，二元磷酸鈣及甘油等，崩解劑諸如澱粉 (最好爲玉米，馬鈴薯或樹薯澱粉），羥基乙酸澱粉鈉， 交聯羧甲基纖維素鈉及某些錯合砂酸鹽等，及粒化作用結 合劑諸如聚乙烯基吡咯啶酮，羥丙基甲基纖維素（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η P M C )，羥丙基纖維素（Η P C )，蔗糖，明膠及金 合歡膠等.此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂，硬脂酸，二十二 烷酸甘油酯及滑石亦可涵蓋。 類同型式之固態組成物亦可作爲明膠膠囊中之塡料。 有關此方面之理想賦形劑包括乳糖，澱粉，纖維素，乳糖 或高分子量聚乙二醇。在水性懸浮液及/或酏劑方面，本 發明化合物可與各種不同之甜化或增香劑，著色物質或染 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -50- 1254038 A7 B7 五、發明説明（4与 料，與乳化及/或懸浮劑及與稀釋劑諸如曱醇，乙醇，丙 二醇及甘油，及其結合物結合。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物亦可非經腸部投服，例如由靜脈內，動 脈內，腹膜內，鞘內，室內，尿道內，胸骨內，顱內，肌 內，或皮下投服，或者彼等可藉輸注法投服.此外，彼等 可以植入物之形式投服。供此非經腸部投服方面，彼等以 以無菌水性溶液之形式使用最佳，且無菌水性溶液可含有 其它物質，例如，足量之鹽或葡萄糖以使溶液與血液成等 張·如有需要，水性溶液必需予以適度緩衝化（最好至 PH 3至9)。適當非經腸部配方於無菌狀況下之製備 乃由熟知技藝者藉標準製藥技術而輕易完成.非經腸部配 方可予調配以供立即-，延遲一，改良-，持續-，雙重 -，控制-地釋放或脈動地遞送。 下列之劑量値及本文中之其它劑量値係針對體重約 6 5至7 0公斤範圍之平均人類患者而言.熟知技藝者可 輕易決定體重超出此範圍外之患者，諸如兒童及年長者， 所需之劑量値。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供人類病患之經口或非經腸部投服方面，本發明化合 物或其鹽或溶劑化物之每日劑量値通常爲1 0至1 0 0〇 毫克（以單一或分劑量）。 故，例如，本發明化合物或其鹽或溶劑化物之片劑或 膠囊可含有5至1 0 0 0毫克，諸如5至5 0 0毫克有效 化合物以供適度地單一投服或每次二或更多粒投服。無論 如何，醫師可決定最適合任何個別病患之實際劑量且其乃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（4$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 隨著個別病患之年齡，體重及反應而變.上示劑量爲平均 病例之範例。個別狀況下，當然可採用更高或更低之劑量 範圍且此乃在本發明之範圍內.熟知技藝者亦已知，在某 些病況（包括女性性功能障礙及男性勃起功能障礙）之治 療中，本發明化合物可以”依所需”爲基礎（亦即如有需 要或如有期望）而採用單一劑量之形式。 本發明化合物亦可由鼻內或藉吸入法投服且便於以乾 燥粉末吸入劑或氣溶膠噴霧形式由加壓之容器，泵或噴霧 器中藉使用適當推進劑，例如二氯基二氟基甲烷，三氯基 氟基甲烷，二氯基四氟基乙烷，氫氟烷諸如1， 1， 1， 2 —四氟乙烷（HFA 134A〔商標名〕或1， 1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，2，3，3，3- 七氟基丙烷（HFA 227EA 〔商標名〕），二氧化碳或其它適當氣體遞送.如爲加壓 之氣溶膠，則劑量單位可藉提供一個可遞送計量之量之閥 而決定。加壓之容器，栗或噴霧器可含有有效化合物之溶 液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑之混合液以作爲溶劑 ，其可另含有潤滑劑，例如三油酸山梨糖醇酐。供用於吸 入器或吹入器中之膠囊及彈射劑（例如，由明膠中製得） 可予調配以含有本發明化合物及適當粉末藥基諸如乳糖或 澱粉等之粉末混合物。 氣溶膠或乾燥粉末配方最好予以安排以使每一經計量 之劑量或”泡芙”含有1至5 0毫克之本發明化合物以供 遞送予病患。使用氣溶膠之整體每日劑量乃在1至5 0毫 克之範圍內，彼係以單一劑量投服或者更常在整日之中以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 1254038 A7 B7 五、發明説明（邛 分劑量之方式投服。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，本發明化合物可以坐藥或陰道栓之形式投服， 或者彼等可以凝膠，水凝膠，洗劑，溶液，乳油，軟膏或 撒佈粉之形式局部塗敷（最好至生殖器上）。本發明化合 物亦可由皮膚投服。本發明化合物亦可經皮投服，例如， 藉使用皮膚貼布投服。彼等亦可藉眼部，肺部或直腸部路 徑投服。 供眼部使用方面，化合物可於等張性，p Η調節性， 無菌鹽水中調配成微粒化懸浮液形式，於等張性，ρ Η調 節性，無菌鹽水中調配成溶液形式，且任與防腐劑諸如氯 鏺院銨結合。另外，彼等可調配於軟膏諸如凡士林中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供局部塗敷至皮膚（最好至生殖器上）方面，本發明 化合物可調配成適當軟膏之形式，此軟膏乃含有有效化合 物且係懸浮於或溶於，例如，含一或更多下列者之混合物 中：礦油，液態凡士林，白色凡士林，丙二醇，聚氧化乙 烯聚氧化丙烯化合物，乳化蠟及水。另外，彼等可調配成 懸浮於或溶於，例如，含一或更多下列者之混合物中之適 當洗劑或乳油形式：礦油，單硬脂酸山梨糖醇酐，聚乙二 醇，液態石鱲，縮聚山梨醇油酸酯6 0，鯨鱲酯鱲，鯨蠟 醇，2 -辛基十二烷醇，苄醇及水。 本發明化合物亦可與環糊精結合使用。環糊精已知可 與藥物分子形成包涵及非包涵錯合物。藥物一環糊精錯合 物之形成可改善藥物分子之溶解度，溶解速率，生物可利 用性及/或安定性性質。藥物-環糊精錯合物通常有用以 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） --- -53- 1254038 A7 B7 五、發明説明（匀 供大部分劑型及投服路徑所用。作爲另一種與藥物直接錯 合之方式方面，環糊精可用以作爲輔助添加劑，例如作爲 載體，稀釋劑或溶解劑.以α -，-及r 一環糊精最常 使用且適當之實例乃述於w◦-A-91/11172, W〇一Q — 94/〇2518& W〇一A— 98/55148 中。 理想具體實施例中，本發明化合物係系統性地（諸如 經口，頰部及舌下）投服，最好是經口投服。此系統性投 月艮（最常爲經口投服）適於用以供治療女性性功能障礙， 尤其是女性性覺醒失調（F S A D )。 故特別理想之具體實施例中，其係提供使用本發明化 合物以製造供治療或預防女性性功能障礙，尤其是女性性 覺醒失調（F S A D )之系統遞送性（最好爲經口遞送性 )藥劑上之用途。 理想之口服配方係採用即釋型片劑；或立即分散性或 立即溶解性配方（F D D F s )。 另一理想具體實施例中，本發明化合物係局部，最好 直接投服至女性生殖器上，特別是至陰道上。 既然中性內肽酶（N E P )遍及身體各處，故極意想 不到地，本發明化合物可系統性地投服且於女性生殖器中 達到醫療反應而不會引發無法忍受（不利）之副作用。於 E P 1 0 9 7 719 — A1及下文之動物模型中， 吾人己顯示，已系統性地投服至兔模型中（活體內）之中 性內肽酶（N E P )抑制劑可於性覺醒（藉骨盆神經刺激 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐1 ~ -54 - --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（勾 作用來模擬）後，系統性地增加生殖器血流而不會不利地 影響心血管參數，諸如導致顯著之低血壓或高血壓。 本發明化合物適於投服以供治療經性刺激之病患（藉 由性刺激，吾人意指包括視覺，聽覺或觸覺刺激）之女性 性功能障礙（F S D )。刺激作用可在上述投服之前，之 後或期間進行。 故本發明化合物可增強女性生殖器中構成女性性覺醒 基礎之路徑/機轉而復原或改善對性刺激之性覺醒反應。 故理想具體實施例係提供使用本發明化合物以製造供 治療或預防經刺激之病患之女性性功能障礙之藥劑上之用 途。 供獸醫學之用途方面，本發明化合物係以根據正規獸 醫學操作所製之適當可接受性配方投服，且獸醫師可決定 最適合特定動物之投藥攝服法及投服路徑。 下列配方實例僅供說明而不欲限制本發明之範圍。” 有效成份”乃意指本發明化合物。 配方1 :片劑係使用下列成份製得： 重量/毫克 I 衣 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有 效 成份 2 5 0 纖 維 素， 微晶 4 〇 〇 二 氧 化矽 ，發煙化 1 〇 硬 脂 酸 5 總 計 6 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（θ 將組份混合再壓縮以形成片劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 配方2 :靜脈內配方可製備如下： 有效成份 1 0 0毫克 等張鹽水 1000毫升 有用以供將本發明化合物局部投服至生殖器上之典型 配方如下： 配方3 :噴霧 有效成份（1 , 0 % )於異丙醇（3 0 % )及水中。 配方4 :泡沬 有效成份，冰醋酸，苯曱酸，鱗鱲醇，對位羥基苯曱 酸甲酯，磷酸，聚乙烯醇，丙二醇，羧甲基纖維素鈉，硬 脂酸，二乙基硬脂醯胺，van Dyke香料第6 3 0 1號，純 化水及異丁烷。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 配方5 :凝膠 有效成份，docusate鈉BP，異丙醇BP，丙二醇，氫 氧化鈉，羧甲基纖維素9 3 4 P，苯甲酸及純化水。 配方6 :乳油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ' -56- 1254038 A7 ____B7 五、發明説明（5今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有效成份，苯甲酸，鯨鱲醇，薰衣草，化合物 1 3 0 9 1，對位羥基苯甲酸甲酯，對位羥基苯甲酸丙酯 ，丙二醇，羧甲基纖維素鈉，月桂基硫酸鈉，硬脂酸，三 乙醇胺，冰醋酸，蓖麻油，氫氧化鉀，山梨酸及純化水。 配方7 :陰道栓劑 有效成份，cetomacrogol 1000 BP，檸檬酸，PEG 1 5 0 0及1〇〇〇及純化水。 本發明另包括： (i ) 一種製藥學組成物，其包括本發明化合物，並 加上製藥學上可接受性賦形劑，稀釋劑或載體。 (ϋ ) 一種用以供作爲藥劑之本發明化合物。 (iii )使用本發明化合物作爲藥劑以供治療或預防可 因中性內肽酶抑制作用而得到有利醫療反應之病況。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (iv )使用本發明化合物作爲藥劑以供治療或預防性 慾缺乏，性覺醒失調，性高潮障礙及性交疼痛病症，最好 是性覺醒失調，性高潮障礙及性交疼痛病症，尤其是性覺 醒失調。 (v ) —種治療哺乳類女性性功能障礙（F S D )或 男性勃起功能障礙（Μ E D )之方法，其包括使用有效量 之本發明化合物來治療上述晡乳類。 (vi ) —種治療女性性功能障礙（F S D )或男性勃 起功能障礙（Μ E D )之藥學組成物，其包含本發明化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇>< 297公釐） -57- 1254038 A7 ___ B7 __五、發明説明（5令 物，並加上製藥學上可接受性賦形劑，稀釋劑或載體。 (vii ) —種用以供治療女性性功能障礙（F S D )或 男性勃起功能障礙（Μ E D )之本發明化合物。 (碰）使用本發明化合物以製造供治療或預防女性性 功能障礙（F S D )或男性勃起功能障礙（Μ E D )之藥 劑上之用途。 本發明乃藉由下列非限制性實例加以說明，其中乃使 用下列之縮寫及定義： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A r b a c e 1 ® b r B o c C D I 5 d Δ D C C I D C M DMA D M F D M S〇 濾劑 寬峰 特丁氧鑛基 羰基二咪唑 化學位移 雙峰 加熱 N，N - 二甲亞塥 E S + 電噴霧離子化正掃描 E S ' 電噴霧離子化負掃描 E X 實例 h 小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 58- 1254〇38 A7 B7 五、 發明説明（踌
Η〇b t H P L C m / 2 m i n Ms N M R p r e c prep Q s t T f T F A T H F T L C T S + WSCDI 1 -羥基苯並三唑 高壓液體色層分離法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜峰 分鐘 質譜 核磁共振 先質 製備例 四重峰 單峰 三重峰 三氟基甲磺醯 三氟乙酸 四氫咲喃 薄層色層分離法 熱噴霧離子化正掃描 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η核磁共振（N M R )光譜在所有事例中均符合所提 之結構.特有之化學位移（δ )係以由四甲矽烷往低磁場 之百萬分之份表示，並使用慣用縮寫來指名主峰，例如， S，單峰；d，雙峰；七，三重峰；（！，四重峰；111，多 重峰；b r，寬峰。下列縮寫業已供一般之溶劑所用： C D C 1 3，氘基氯仿；D M S〇，二甲亞硕。縮寫p s i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -59- 1254038 A7 B7 五、發明説明（5? 意指每平方英吋之磅數且L R M S意指低解析度質譜術。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用薄層色層分離法（T L C )時，其意指使用矽膠 6 0 F 2 5 4板進行之矽膠層色層分離法，R f爲薄層色層 分離板上化合物移動的距離除以溶劑移動的距離。熔點則 使用Perkm Elmer DSC7，於2 0 °c加熱速率/分鐘下測量 〇 粉末X光繞射（P X R D )型式係使用裝備有自動樣 品交換器，Θ-Θ測角計，自動射束發散縫，次級單光儀 及閃爍計數器之SIEMENS D 5 0 0 0粉末X光繞射計測 定。樣品係藉將粉末包至矽晶片樣品托架上。將樣品旋轉 同時以銅K 一 α ! X -光（波長=1 . 5 4 0 6埃）照射 ，且X -射線管係於4 0 K v / 4 0 M a下運作。分析乃 使用測角計進行，操作則爲設定在3 °至4 0 °之二0範圍 每0 . 0 2 °步階進行5秒計數之步階掃描型式。結果表 中之”角度2 - Θ ”係關於結晶之平面間距，而強度乃以 佔最大峰之百分比表示（I / I 1 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟練之結晶學家已知，峰之相對強度可因一些因素諸 如結晶於X -光束中之定向效應或待分析物料之純度或樣 品之結晶程度而變。峰之位置可在樣品高度中變化，但峰 之位置實質維持平面。此外，使用不同波長進行之測量可 根據布拉格方程式一 η λ二2 d sin 0而產生位移 的變化。這些藉其它波長所產生之變化乃在本發明之範圍 內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -60- 1254038 A7 B7五、發明説明（巧 實例1 4 一甲氧基一 2 -·! 〔 1 一（丨〔3 —（4 一甲氧基苯基 )丙基〕胺基丨羰基）環戊基〕一甲基丨丁酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令氯化氫氣通過於0 °C下之製備例1特丁酯（3 0 2 毫克，0.72毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中 3〇分鐘。再將反應混合物於真空中濃縮，而後將混合物 與二氯甲烷共沸，即得黃色油狀之標題化合物，（233 毫克，0.6毫莫耳，82%); 1 Η N M R ( C D C Is 4 0 0 Μ H z ) 5 ： 1.4 — 1.55 (m，2 H ), 1.6 — 1.75 (m，6 H ), 1.75 — 1.85 (m，2H)， 2.4 — 2.5 (m，1 H ), 2 . 6 ( t , 2 H ) , 3 . 2 ( s 3 H ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .2- 3.3(m，2H)， .4(t，2H)，3.8( .9(t，1H)，6.8( .1 ( d， 2 H ); s，3 H )， d， 2 H )，
L R M S ： m / z 3 9 0 ( M - H
;且 H R M S m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（ / z 3 9 2 . 2 4 3 0 (C22H33N〇5需要 392 · 2 4 3 2)。 下列式I化合物（見表1 )可藉類似於實例1之方法 由指定之特丁酯先質中製得。
(I) 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例i先質 R1 -X-Y 資料 2 製備例 2 甲氧基 乙基 Me 1H NMR (C0CI3 400MHz) δ: 1.1 (t, 3H), 1.5 (m, 8H), 1.9 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (t, 8H), 4.0 (s, 1H), 5.6 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 404 (M-H+). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 1254038 A7 B7 五、發明説明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質 R1 -X-Y 資料. 3 製備例 3 甲氧基 乙基 Me 1H NMR (Cbci3 400MHz) δ: 1 ·4~ (d，3H)，1.6(m, 8H)，2.0(m，4H), 2.1 (dd, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.2 (d, 3H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (q, 2H), 4.4 (bs, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.9 d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (d, 1H). LRMS: m/z410(M-H+). HRMSm/z 412.1885 (C21H30N〇5CI 需要 412.1813) 4 製備例 4 甲氧基 ，乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5 (m,2H), 1.6 (m, 4H), 1.8(t, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (s,4H), 3.3 (t, 2H), 6.0 (bs, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 379 (M-H+). 5 製備例 5 甲氯基 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4-1.6 (m, 10H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 4H), 3.3 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 374 (M-H+). 6 製備例 6 甲氧基 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5-1.6 (m, 10H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (q, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.4 (q, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 3H), 7.3 (m, 2H). LRMS: m/z 362 (M+H+). 7 製備例 7 甲氧基 乙基 wCr°H 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.5(m, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.7 (bs, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). LRMS: m/z 376 (M-H+). KRMS m/z 378.2288 (C21H31NO5 需要 378.2275) 8 製備例 8 甲氧基’ 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5-2.1 (m, 14H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d，2H)· LRMS: m/z 428 (M-H+). HRMS m/z.430.2206 (C22H30N〇4F3 需要 430.2200) 9 製備例 9 甲氧基 乙基 ^oCrEt 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.2 (m, 3H), 1.6 (m, 8H), 1.9 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.9(bs, 1H), 7.0 (d, 4H). LRMS: m/z 388 (M-H+). HRMS m/z 390.2639 (C23H35N〇4 需要 390.2643) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —--------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -63- 1254038 A7
7 B 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質. R1 -X-丫 資料 10 製備例 10 甲氧基 乙基 MeVs^NSs.OMe OCT 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5« 1.85 (m, 11H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.35-3.5 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H). MP 148-150°C LRMS: m/z 406 (M+H+). HRMS m/z 406.2597 (C23H35N〇5 需要 406.2588). 分析·實測値 C, 67.71; H, 8.74; N， 3.41.C23H34N〇50.15H2〇，需要 C, 67.67; H, 8.72; N, 3.43% 11 S備例 11 甲氧基 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 0.9 (t, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (dd, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.3 (m, 5H), 3.4 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H),6.7(d, 1H), 6.9(d, 1H), 7.0 (bs, 1H). LRMS: m/z 404 (M+H+). HRMS m/z 404.2434 (C23H34N〇5 需要 404.2431) 12 製備例 12 甲氧基’ 乙基 OH 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5-1.6 (m, 3H), 1.6-1.7 (m, 6H), 1.7-1.85 (m, 3H), 19-2.05 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.2-3.3 (t, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 6.6 (bs, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8(t, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H). LRMS: m/z 376 (M+H+). 13 製備例 13 甲氧基 乙基 ^^XXC1 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5-1.75 (m, 9H), 1.8-2.0 (m, 5H), 2.1 (dd, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.25-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1949 (C21H31N〇4CI 需要 396.1936) 14 製備例 14 甲氧基 乙基 oo 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5- 1.75 (m, 9H), 1.75-2.0 (m, 5H), 2.1 (dd, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1946 (C21H31N04CI 需要 396.1936) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64- 1254038 A7 B7 五、發明説明（“） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 先質 R1 -Χ-Υ 資料 ―, )丨丨—.«户 _ ..........__............ 15 製備例 15 甲氧基 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5-1.75 (m, 9H), 1.8-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 396 (M+H+). HRMS m/z 396.1943 (C21H31N〇4CI !需要 396.1936) 16 製備例 16 (R)-Pr >_Xr〇Me 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2-1.95 (m, 16H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.7 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 374 (M-H'). HRMS ra/z 376.2485 (C22H35NO4 需要 376.2482) 17 製備例 17 (R)-Me 一cr 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.18 (d, 3H), 1.45-1.96 (m, 11H), 2.08 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H)· LRMS: m/z 348 (M+H+). 18 製備例 18 Η ^σ0ΜΊ 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.57 (m, 1H),6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). LRMS: m/z 334 (M+H+). 19 製備例 19 Η 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.57 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M+H+). 20 製備例 20 Η v_0C， 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.40-1.98 (m, 12H), 2.37 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.07 (d,2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: m/z 338 (M+H+). 21 製備例 21 Η 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.46 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.73-1.98 (m, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H). MP 94.5-97.0°C.. LRMS.: m/z 346 (M+H+).分析·實測値 C，68.50; H， 7.78; N，4.01. C2OH27N〇40.25H2〇 需要 C，68.65; H，7.92; N， 4.00% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . 一 H — 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 L» 1254038 A7 B7 五、發明説明（句 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質 R1 -Χ-Υ 資料 22 製備例 22 —(S)- 甲氧基 乙基 ^xxc, 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5-1.7 (m, 9H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). MP 75-77°C. LRMS: m/z 394 (ΜΗ·). 23 製備例 23 (S)- 甲氧基 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4-2.1 (m, 14H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 378 (M-H+). [oc]D +0.4 (EtOH, c 1). HRMS m/z 380.2232 (C22H33N〇5 W 380.2225). Anal. Found C, 63.73; H, 7.92; N, 4.11. C21H30N〇4F 0.67H2〇 需要 C, 63.62; H，8.04; N, 3.82% 24 製備例 24 (S)- 甲氧基 乙基 ^Xr〇Me 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4-1.70 (m，8H)，1.80-2.05 (m,6H)， 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.8 (bs, 1H), 6.8 (d,2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 390 (M-H_). [a]D -0.01 (EtOH, c 1.87)· HRMS二m/z 392.2425 (C22H33N〇5 #要 392.2432) 25 製備例 25 (S)- 甲氧基 乙基 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.41-2.06 (m, 14H), 2.43-2.60 (m, 2H), 3 2.57 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24-3.4 (m, 4H), 4.53 (t, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 402 (M-Η'). [a]D 0.00 (EtOH, c 0.93)·.分析·實測値 C，66.85; H， 8.24; N, U5· U2、5hT35N〇50.5H2〇 需要 C，66.97; H，8.31; N， 3.40% 26 製備例 26 Η >^〇C〇 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.13-1.98 (m, 10H), 2.16-2.28 (m, 4H), 2.70-3.03 (m, 4H), 5.60 (brs, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.86 (d, 1H). LRMS: ES- m/z 353 (M-H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66 - 1254038 A7 7 Β 五、發明説明（蚪 經濟部智慧財產局員工消費合作#印製 實例 韻 R1 -Χ-Υ 資料 27 製備例 27 甲氧基 乙基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (m, 2H), 1.60 (m, 8H), 1.80 (t, 2H), 1.90 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.00 (brs, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: ES+ m/z 392 (M+H). HRM3：/n/z 392.2431 (C22H33N〇5 :需—要 392.2422) 28 窫備例 28 甲氧ί 乙基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.30 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.60 (t,2H), 3.20( s, 3H), 3.30 (m,2H), 3.40 (m, 2H), 5.85 (brs, 1H), 7.15 (brs, 4H). LRMS: ES+ m/z 376 (M+H). HRMS m/z 376.2484 (C22H33N〇4 需要 376.2483). 29 製備例 29 甲氧基 乙基 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.60 (m, 8H), 1.90(m,4H), 2.00 (m, 2H)，2.50 (m，1H), 2.60 (t，2H), 3.20 (m，5H), 3.30 (q，2H)，5.00 (s, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.20 (t, 2H), 7.40 (m, 5H). LRMS: ES+ 468 (M+H). 30 製備例 30 甲《基 乙基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 6:1.43-1.76 (m, 10H), 1.80- 2.15 (m, 4H), 2.50 (m,1H), 2.60 (t,2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.01 (t, 1H), 5.75- 5.95 (brm, 1H), 6.10- 6.45 (brm, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.18 (m, 1H). LRMS: ES+ 392.2 (M+H). 31 製備例 31 甲氧基’ 乙基 Me〇\^\^〇Me ^NMR (CDCI3, 400MHz) 1.50-1.70 (m, 8H), 2.00 (m, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.8 (d, 6H), 6.10( brs, 1H), 6.30( brd,2H), 7.00 ( d, 1H). LRMS: ES+ 422.3 (M+H). 分析·實測値C 65.16; H 8.46; N 3.17 %. (C23H35NO0 需要：C 65.53; H 8.36; N 3.32 %) 32 製備例 32 (S)- 甲氧基 乙基 〇Me 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 1.50-1.78 (m, 12H), 1.91-2.13 (m, 4H), 1.48-1.62 (m, 3H), 3.20-3.47 (m.7H), 3.80 (s, 3H), 5.82 (t, 1H), 6.83 (d，2H)，7.10 (d, 2H)· LRMS: TS+m/z 406 (M+H). --------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -67- 1254038 A7 B7 五、發明説明（6今 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 先質. R1 -Χ-Υ 資料 33 製備例 33 Η 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ.Ί.40 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (q, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H). LRMS: ES_ m/z 352 (M-H), 705 (2M-H). 34 製備例 34 Η >^00 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (q,2H), 5.60 (brs, 1H), 7.25(d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (m, 3H). LRMS: ES' m/z 352 (M-H), 705 (2M-H). 35 製備例 35 (S)， 甲氧基 乙基 1HNMR (CD3OD, 300MHz) 5:1.45-1.88 (m, 8H), 2.0-2.12 (m, 3H), 2.45 (c, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.35 (d, 1H). LRMS: ES'm/z412(M-H). CHN:0.15CH2CI2 36 3備例 36 (S)- 甲氧基 乙基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.45-1.70 (m, 10H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.85-1.96 (m,_3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.35 (bs, 2H), 5.80 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H). LRMS: ES+ m/z 436 (M+Na). Found: C, 59.36, 59.17； 7.30, 7.27; N, 2.68, 2.69. 需要：C, 58.96; H, 7.46; N, 3.03 (M + 0.29 戊烷 +0.11 TFA +0.80 水） 37 製備例 37 (S)- 甲氧基f 乙基 〇CrF 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 5:1.25 (m, 1H), 1.40-1.82 (m, 11H), 2.0 (m, 3H), 2.38 (c, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.08-3.18 (m, 7H), 5.46 (brs, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (s, 1H). LRMS: ES' m/z 396 (M-H). CHN: 0.36 CH2CI2 0.6 H2〇 38 製備例 38 Η Ο；) F 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.23 (d,2H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.72 (t, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.08 (t, 1H). LRMS: ES· m/z 338 (M-H). CHN: 0.51 CH2CI2 —-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- 1254038 A7 B7 五、發明説明（珣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質 R1 -X-Y 資料 39 製備例 39 Η 1HNMR (CD3〇D, 400MHz) 5:1.45 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.85-7.95 (m, 3H). LRMS: ES- m/z 338 (M-H). CHN: 0.08 h2〇 40 製備例 40 Η 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.88 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.1 (d,2H), 7.23 (d, 2H)，7.68(brs，1H). LRMS:ES· m/z 386 (M-H). CHN: 0.1 H20 41 製備例 41 (S)- 甲氧基 乙基 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 5:1.40-2.80 (m, 12H), 2.16-2.43 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.18-3.50 (m, 7H), 6.18(s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 8.50 (d, 1H). 42 製備例 42 Η >0〇 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 6:1.35-1.43 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.66-1.90 (m，6H)，1.97-2.05 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.10 (d,1H). LRMS: ES' m/z 342 (M-H). Found: C, 73.71,73.77* H, 9.08, 9.18; N, 3.36, 3.36.，需要：C, 73.81; H, 9.06; N, 3.75 (M + 0.06 Et〇Ac + 0.34 戊院) 43 製備例 43 (S)- 甲氧基 乙基 ^〇〇 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 5:1.50-2.12 (m,14H), 2.48-2.62 (m,3H), 3.23-3.47 (m, 7H), 4.25 (s, 3H), 5.77 (t, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.81 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z 420 (M+H). 44 製備例 44 (S> 甲氧基 乙基 1HNMR (CDCI3, 300MHz) 5:1.37-2.02 (m，14 H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.68-2.83 (q, 2H), 3.23-3.50 (m, 7H), 5.61 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.67-7.90 (m, 3H), 8.72 (d, 1H). LRMS: TS+m/z439 (M+H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69- 1254038 A7 B7 五、發明説明（6乃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質 R1 -Χ-Υ 資料 45 製備例 45 Η 1HNMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 1.42-1.51 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.17 (t, 2H),2.55 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.35 (d, 2H) LRMS: ES_ m/z 380 (M-H).實測値：C， 57.52, 57.59: M 6.65, 6.66; N, 3.37, 3.35. »要：C, 57 19; H， 6.58; N，3·58 (M +0.13 茂烷) 46 製備例 46 Η Me 1HNMR (CDCI3> 400MHz) δ: 1.41-1.55(m，2H)，1.57-1.73 (m，4H)， 1.82-2.00 (m, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 5.59 (t, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H). 47 製備例 67 Η >^aCN 1HNMR (CDCI3> 400MHz) δ: 1.45-1.52 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 5.67 (bs, 1H), 7.27 (d,2H), 7.51 (d, 2H). ES· m/z 327 (M-H).實鋪i: C, 58.78, 58.89;Ή 6.96,6.96; N, 6.40,6.41. 需要，：C, 58·57; H, 6.58; N, 6.80 (M +1.17 水+ 0.55 TFA). 48 製備例 47 Η 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 6H), 2.30 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.27 (s, 3H), 5.63 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.70 (d,2H), 7.87 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M+H), TS. 49 製備例 48 Η >^00 1HNMR (CDCI3j 400MHz) δ: 1.40-1.53 (m, 2H), 1.74-2.03 (m, 12H), 2.28 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 5.56 (brs, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (s, 1H)，6.88 (d, 1H) ] RMS: m/z 358 (M-H)，ES' 分析實測値C， 69.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 需要 C，70.17; H， 8.13; N, 3.90%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70- 1254038 A7 B7 五、發明説明（珣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質 R1 -Χ-Υ 資料 50 製備例 49 Η 1HNMR (CbCI3, 400MHz) δ: 1.37-1.45 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 4H), 1.73-1.90 (m, 6H), 2.23 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.24 (dt, 2H), 5.60 (brs, 1H),7.05 (d, 2H), 7.14 (d,2H). ). lRM$: m/z 348 (M-H), ES-. M'.mm C, 63.68; H, 7.66; N, 3.67%. C19H27NO3S.O.O9 TFA '需要 C， 64.04; H, 7.59; N, 3.89%. 51 製備例 50 Η Me 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 10H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.50 (brs, 1H), 6.70 (d, 1H),6.90 (d, 1H), 7.0(s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'. 52 製備例 51 Η Me 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.10 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H),4.00 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H)，ES' 53 製備例 52 (s)' 甲氧基 乙基 一cr 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.45-1.64 (m, 8H), 1.78-1.94 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 3.22-3.27 (m, 5H), 3.32-3.37 (m, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d,2H). LRMS: m/z 406 (M-H), ES-.分祈.實測値 C, 65.02; H, 8.54; N, 2.87%. C22H33N〇4S.0.26 EtOAc 需要 C, 64.84; H, 8.46; N, 3.16%.： 54 製備例 53 Η 'HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.43-1.53 (m,3H), 1.58-1.69 (m, 8H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.70 (brs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.11 (t, 1H),7.18 (dd, 1H). LRMS: m/z 330 (M-H) ES'332 MH+ 354 MNa+ ES+. I 分析賓測値 C, 69.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 需要· C， 70.17; Hr 8.13; N, 3.90%. I-------•衣--------1T---—-^--0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 笨紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公t ) 1254038 A7 B7 五、發明説明（码 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :實例 先S R1 -X-丫 資料 55 製備例 54 (S)- 甲氧基 乙基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.47-1.70 (m, 8H), 1.73>1.79 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 5H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.33-3.36 (m, 2H),4.53 (t, 2H), 6.26 (brs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02 (d, 1H) LRMS· m/z 402 (M-H), ES-.分析·實測値C, 66.36; H, 8.20; N，3.29%. C23H33N〇5.0.14 TFA 需要 C，66.66; H, 7.96; N, 3.34%.: 56 製備例 55 (S)- 甲氧基 乙基 Me 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.50-1.70 (m, 6H), 1.80 (t, 2H), 1.90-2.05 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H)，6.85(s，1H). LRMS:m/z 432 (M-H), ES-. 57 製備例 56 (S)- 甲氧基乙 氧基甲基 1HNMR (CDCI3> 400MHz) δ: 1.43-2.06 (m, 12H), 2.57 (t, 2H), 2.63 (brm, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 (brt, 1H), 4.53 (t, 2H), 5.90 (brs, 1H), 6.68 (d, 1H),6.89 (d, 1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES'. ，分析.實測値 C，64.90; H, 8.16; N， 2.99%. C24H35N〇6.0.5H2〇 需要 C, 65_14; H，8.20; N， 3.16%. 58 製備例 57 (S)- 甲氧基乙 氧基甲基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.42 (s,6H), 1.47-1.67 (m, 7H), 1.76-1.86 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.55-3.62 (m, 3H), 6.00 (brs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.92 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H), ES_.分析. 實測値 C, 56.62; H, 6.93; N， 2.41%. C26H39N〇6.1.2 TFA 需要 C，57.00; H，6.77; N， 2.34%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -72 1254038 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質 R1 資料. ; 59 製備例 58 (Ry 甲基 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.08 (s, 3H), 1.42-1.76 (m, 7H), 1.80 (t, 2H), 1.88-2.0 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H). LRMS: m/z 396 (M-H) ES'398 MH+ 420 MNa+ ES+.分析貴測値 C, 55.84; H, 6.20; N, 3.01%. C20H25F2N〇5· 1 H2〇.0.21 CH2CI2 需要 C, 56.03; H, 6.38; N， 3.23%. 60 製備例 59 甲氧基 乙基 Me 1HNMR (CDCI3j 300MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40-1.85 (m, 12H), 1.95 (m,2H), 2.45 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 4.50 (t, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES'. 61 製備例 60 甲氧基 乙基 oc〇 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.50-1.70 (m, 8H), 1.75 (t, 2H), 1.90-2.10 (m,4H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.95(s, 1H). LRMS:m/z 416 (M-H), ES·. 62 製備例 61 (s)- 甲氧基乙’ 氧基甲基 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.50 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 10H), 2.60 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.0 (brs, 1H),7.02 (d, 2H), 7.19(d, 2H). LRMS: m/z 424 (M-H), ES' 63 製備例 62 (sy 甲氧基 乙基 Me Me 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.3 (s,6H)，1.4-1.79 (m，10H)，1.8 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.17 (m,4H), 3.3 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.5 (brs., 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H). LRMS: M-H，430. (ESI 64 製備例 63 (sy 甲氧基 乙基 >^σα H〇^ 1HNMR (CDCI3j 300MHz) δ: 1.40-2.23 (m，15H)，2.43-2.63 (m，1H)， 2.80-2.95 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03-3.57 (m, 3H), 3.60-3.83 (m, 2H), 5.99 (br.s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H). LRMS: M+H, 426. (TS+) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73- 1254038 A7 _B7 五、發明説明（71) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 先質： R1 -X-丫 資料 65 製備例 64 (sy 甲氧基 乙基 ^cr MeX I OH 1HNMR (C6CI3, 300MHz) δ: 1.17-2.17 (m, 17H), 2.40-2.58 (m, 1H), 2.98-3.57 (m, 7H), 3.61-3.77 (m, 2H), 5.93 (br.s, 1H), 7.20-7.43 (m, 4H). LRMS: M+H, 440. (TS+) 66 製備例 65 [sy 甲氧基 乙基 ^j〇c： 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.40-2.18 (m, 16H), 2.43-2.68 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.83 (brs, 1H),6.83 (d, 1H), 7.04 (d, 1H),7.20 (s, 1H). .分析.實測値 C, 60.01 ;H，7.60; N, 3.00%. C22H32CIN〇5.0.75H2〇 需要 C, 60.13; Η, 7·68; N， 3.19%. 67 褽備例 (S)- ^r0\ 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.42 66 甲氧基， 乙基 (d，3H), 1.45-1.66 (8H)，1.74-1.80 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 3H), 1.97-2.02 (1H), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.20-3.27 (m, 6H), 3.31-3.36 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.77 (brs, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H). LRMS: M+Na，440. (ES+). 衣· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 了斗一 1254038 A7 B7 五、發明説明（q 此外，實例2 2可製備如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _1_^S ) 一 2 - ί ί 1 一（丨〔3 — ( 4 —氯苯某）丙某 Ut基丨羰基）環戊某1甲基丨一 4 一甲氧基丁酸 將三氟乙酸（16. 3毫升，212毫莫耳）加至製 備例22產物（9.6克，21.2毫莫耳）之二氯甲院 (5 2毫升）溶液中，再將所得溶液於室溫下，於氮氣層 下攪拌3 . 7 5小時，而後將水性碳酸鈉溶液（9 5毫升 之1 0 %重量/體積之溶液）邊攪拌邊加至反應中直至水 性層之p Η達2至3之間爲止，繼而分層，將水性層以7jc 性碳酸鈉溶液（2 X 2 0毫升之1 0 %重量/體積之溶液 )萃取，再將水性層結合，而後將飽和鹽水（8 0毫升） 繼而將2 -丁酮（4 0毫升）加入，而後分層，將水性層 再度以2 丁酮（2 X 5 0毫升）萃取，繼而將結合之有機 層藉於大氣壓下共沸蒸餾至7 0毫升之量而予乾燥，其後 發生結晶作用，再將混合物以2 -丁酮（7 0毫升）稀釋 ’而後將產物藉過濾法收集，再於5 0 °C下，於真空下乾 燥6 5小時以得白色固狀之標題化合物之粗製鈉鹽（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 . 7 6克）而後藉再結晶法純化如下。將乙酸乙酯（ 8 7毫升）及乙醇（1 3毫升）加至粗製產物中，再將餘 留不可溶物料藉過濾法移除·繼而將乙醇藉於大氣壓下共 沸蒸餾而移除（移除1 1 〇毫升溶劑），再以乙酸乙酯（ 1 4 5毫升）替代，其後乃發生結晶。而後將所得結晶產 物藉於真空下進行過濾作用而收集，即得白色結晶固狀之 標題化合物之純鈉鹽（4 _ 5 1克，1 〇 . 8毫莫耳， 本紙張尺度適用中國國家標準（€阳）八4規格（210乂297公羞） -75- !254038 Α7
五、發明説明（θ 5 1%);熔點。（乙酸乙酯）2 1 4 - 2 1 6 °C。 1 H NMR (DMSO-de 3 〇 〇 μ Η z ) δ ： 1·26 - 1.58(m，8H)， 1·62- 1.74(m，3 Η ), 1. 74 - 1.86 (m，1 Η ), 1.91 — 2.07(m，3H)， 2 . 5 7 ( t , 2 Η ) , 3 . 0 3 ( q , 2 Η ), 3 · 1 〇 ( s，3 Η )， 3.13 — 3.27( m，2 Η ), 7 . 2 2 ( d , 2 Η ) , 7 . 2 9 ( d , 2 Η ), 9.16 (t, br, lH) ;LRMS(ES 負性）； 789 C2M-H)'(35C1), 394〔M - H〕-（35C1)。 欲供分析之目的，標題產物（亦即游離酸）乃藉令此 鈉鹽溶於水中，以5 Μ氫氯酸酸化及以二氯甲烷萃取而得 。再藉將氮氣流吹於樣品上以移除溶劑，即得標題產物； 1 H NMR (DMSO-de 3 0 0 Μ Η z ) 5 ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 6 3 3 1 6 2 8 9 9 5 1 1 IX IX IX CXI CXI CO oo 2 2 s 3 〇 6 8 7 Η H 5 8 9 0 2 2 3 2 Η 2 ， Q ΗΛ)/ Nly \)y 3 1 Η Η Η o 1± CXI r—I IX .， ， ， ， oo mmmm, Γν /IV ./ίν /IV ) H 2 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -76- 1254038 A7 B7 五、發明説明（β 7 · 2 0 ( d , 2 Η ) , 7 . 3 0 ( d , 2 Η ), 7 · 5 1 ( t， 1 Η ) ; L R M S ( E S 負性）；7 89[2M-H]-(35C1), 394〔M- H〕-（35C1)； Η P L C (柱·· ChiralPak AS(25x〇.46&*)); 流動相：己烷/IPA/乙酸（95/5/0 · 5 體積 /體積/體積）；流速：1 . 0毫升/分鐘；溫度：室溫 ;注射量：2 0微升；檢測·· U V @ 2 2 0 n m ;樣品濃 度：於流動相中製成1 · 0毫克/毫升）保留時間：次要 對映體1 1 . 4分（5 . 7%)，主要對映體14 . 3分 (94.3%)。 實例？，之鈉鹽 a ) 單水合物 將1毫升3 · 9 %水之異丙醇溶液加至實例2 2之鈉 鹽（2 0 0毫克）中.再將所得漿液攪拌1 2天，其後藉 過濾法離析。產物可得下列之P X R D型式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（7§ 角度 2-Θ0 〇 強度 % % 角度 2-θ° 強度 % % 角度 2-θ° 強度 % % 角度 2-θ° 強度 % % 3.552 30.8 17.708 13.5 22.881 35 30.672 15 7.154 8 17.93 29 23.141 23.2 30.952 17.5 9.526 3.1 18.313 12 23.478 15.1 31.437 15.7 10.359 15.7 18.545 23.9 24.088 13.9 31.788 13.9 10.608 14.3 18.811 14 24.313 12.6 32.114 24.6 11.03 5 19.7 34.2 24.588 22.7 32.998 13.3 12.369 3.7 19.978 100 25.013 25.8 33.375 18.8 12.939 13.2 20.273 90.6 25.514 29.9 33.815 14 13.233 12.3 20.627 51.9 25.987 25.5 34.266 14.4 13.835 14.2 20.829 29.4 27.107 18.2 35.705 15.7 14.345 37.9 20.926 28.4 27.395 30.6 35.989 14.1 14.887 16 21.443 52.7 27.869 19.2 36.514 16.7 15.16 16.8 21.611 41.6 28.716 21 38.151 14.6 16.372 24.9 21.881 21.2 28.788 19 38.925 17 16.813 6.9 22.174 24.3 28.989 27.2 39.091 19 17.203 22.1 22.472 47.1 30.232 13.4 39.961 13 17.408 32.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 差示掃描量熱法（D S C )係使用裝備有自動樣品交 換器之Perkin Elmer DSC-7進行。將約3毫克樣品精確稱重 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l254038 A7 ____B7 _ 五、發明説明（7今 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至5 〇微升鋁盤中，再以多孔蓋摺疊密封。而後將樣品邊 以氮氣流淨化，邊以2 0 °C /分鐘之速於4 0至3 0 0 t 之範圍間加熱。脫水現象於5 0至1 5 CTC間發生且主要 之溶化於2 1 2至2 2 5 °C間發生。熟練者已知，熔點可 ®樣品之雜質而變化到超出此範圍。 b )無水鹽 實例2 2之鈉鹽可得下列之P X R D型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------- 角度 強度 角度 強度 角度 強度 角度 強度 2-θ° % 2-θ° % 2-θ° % 2-θ° % 〇 ---- % % % % —5.463 12.2 17.714 95.6 22.735 30 28.926 23.8 ^6.654 100 18.083 31.7 23.36 56.5 29.802 23.5 7.546 66 18.64 28.8 24.126 31.9 30.454 30.7 9.336 31.3 18.902 82.4 24.388 」5.2 30.885 29.2 10.953 9.7 19.696 40.1 24.72 25.8 31.48 21 11.571 5 5.9 20.406 33.9 25.298 26.7 3 2.66 16.8 12.56 10.9 20.502 31.8 25.579 20.4 34.027 23.1 13.287 22.9 20.683 45.4 26.718 L17.6 34.494 17.6 15.125 33.6 20.942 31.5 27.151 24.2 36.011 19 15.667 60.3 21.559 92.6 27.46 22.7 36.997 17.4 16.403 17.2 21.898 66.2 27.737 20.2 38.704 21.2 17.024 62.2 22.274 36.6 28.56 27.1 39.961 18.7 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS )域格（21〇™ ) l254〇38 A7 B7 五 、發明説明（0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例6 8產物（3 2 5毫克，1 . Ο 8毫莫耳） ，製備例73產物（178毫克，1.08毫莫耳）， HOBt (146 毫克，1 . 08 毫莫耳），WSCDI (207毫克，1_08毫莫耳）及三乙胺（0.3毫升 ，2 · 1 6爾;莫耳）共同於二氯甲院中（5毫升）中，於 室溫下攪拌1 4小時。再將反應混合物以二氯甲烷（1 〇 毫升）稀釋並以水（2 X 2 0毫升）淸洗。而後將有有機 層於硫酸鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮。再將產物藉使 用二氯甲烷，而後99 : 1二氯甲烷：甲醇，而後98 : 2二氯甲烷：甲醇進行柱式色層分離而予以純化（r f 0 . 2 )，即得黃色油狀產物（2 6 7毫克，0 . 6毫莫 耳）； 1 Η N M R ( C D C Is 400MHz) 5: 1.4(s， 9 H ) , 1 . 6 ( m , 5 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 1254038 A7 B7 五、發明説明（7今 1 . 8 ( m，4 Η )，2 .〇 C m，1 Η ) 2 . 3 ( m，1 Η )，2 . 6 ( t，2 Η ) 3.2(s，3H)，3.3(m，2H) 3 . 7 ( s , 3 Η ) , 5 . 7 ( t , 1 Η ) 6.8(d，2 Η ) , 7 . 0 ( d , 2 Η ) LRMS:m/z 448 (Μ—Η+)。 下列式（IV a )實例，亦即其中prot爲特丁基之通式 IV化合物係藉類似於製備例1之方法，由指定之先質中製 得（參見表2 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1254038 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
<Nm |分析資料 1H NMR (CDCIs 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.6-2.0 (m, 16H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (d, 3H), 3.3 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 5.5 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z462 (M-H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4-1.45 (m, 10H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.1 (d, 3H), 3.1-3.35 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.1-6.2 (m, 1H), 6.8-6.9 (s, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (d, 1H). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.7 (dd, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (t, 2H). LRMS: m/z 436 (M-H+). -X-Y ν〇σΟΜβ Me P 0 (° /-1 U- 1 a： 甲氧基乙基 I 甲氧基乙基 甲氧基乙基 先質.胺 , 購自Inc Biomedicals 公司 :. I 製備例120 US 4533655, 實例7A 先質.酸 製備例68 製備例68 製備例68 製備例 CM CO 寸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 1254038 A7 B7 五、發明説明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析資料 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.5-1.6 (m, 10H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 5H), 3.3 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H)t 1.45 (m, 2H), 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)f 3.3 (m, 4H), 3.8 (bs, 1H), 7.1 (d, 3H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 418 (M-H+). 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.6 (m, 10H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 5.7 (bs, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). LRMS: m/z 434 (M-H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.5 (s, 9H), 1.5-2.4 (m, 15H), 2.7 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.3 (m, 4H), 5.9 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.3 (m, 2H). LRMS: m/z 486 (M-H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.2 (t, 3H), 1.4 (s, 11H), 1.6 (m, 9H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (q, 1H), 2.6 (q, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 5.8 (bs, 1H), 7.1 (s, 4H). LRMS: m/z 446 (M-H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.5-2.03 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.03 (d, 1H). LRMS:m/z462 (M+H+). ! 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.6 (m, 10H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 4.5 (t, 2H), 5.7 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H'). > X r 1 〇 1 1 1 0) g 1 Q： 甲氧基乙基， 甲氧基乙基 r·. 甲氧基乙基 甲氧基乙基> 甲氧基乙基 , ____I 甲氧基乙基 甲氧基乙基 先質.胺. 購自Aldrich 化學公司 l ' I .., I 〇 IE 皿与勿 m < m'. Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1675-83 ιτΓ §is CD 〇 ^ 製備例74 製備例75 製備例76 |先質.酸，. 製備例68 製備例68 製備例68 ! 製備例68 ! i i 1 I 製備例68 製備例68 I 製備例68 1製備例 LO CD 卜 〇〇 CD 0 τ—' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
- 83- 1254038 A7 B7 五、發明説明（81) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析資料 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 10Η), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.7-1.85 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 6.3 (bs, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.0.5 (dd, 2H). LRMS: m/z434 (M+H+). 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.5-2.0 (m, 14H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 5.8 (bs, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H). LRMS: m/z452 (M+H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4-1.45 (m, 10H), 1.5-2.0 (m, 13H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 7.05-7.3 (m, 4H). LRMS: m/z 452 (M+H+)· 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.5-2.05 (m, 13H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 452 (M+H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2 (m, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.4-1.9 (m, 10H), 2.2 (m, 1H), 2.5 (t, 2H)f 3.2 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.6 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 432 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.38-2.10 (m, 21H), 2.03 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 3.28 (mt 2H), 3.80 (s, 3H), 5.73 (m, 1H)t 6.83 (d, 2H), 7.12 (d,2H). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.43 (m, 9H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). -X-Y 0 1 / / 0 1 0^ 甲氧基乙基 甲氧基乙基 甲氧基乙基 甲氧碁乙基’ (R)>丙基 (R)-鴨 工 先質.胺 購自 Xenobiotica <D 〇 -C CN 〇 σΤ 裏ccT卜 ，T-寸 Tet. Lett., 1999, 40, 2033-4 ：CNJ II 〇 σΓ IS s ^ 製備例73 製備例73 製備例73 先質.酸 製備例58 製備例68 製備例68 製備例68 製備例71 丨製備例70 I i EP274234B1, 實例35 GL 04 CO 寸 LO CD 卜 00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84- 1254038 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（岣 分析資料i 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.36-1.50 (m, 11 Η), 1.62 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 5.61 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15 (m, 3H). 1HNMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.61-1.78 (m, 11H), 1.66 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.29 (q, 2H), 5.64 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (df 2H). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.35-1.45 (m, 11H), 1.61 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.5-2.05 (m, 13H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/.z452^M>H'). [a]D +0.0 (MeOH, c 0.35).'分柄.實猶値 C, 65.95; H，8.66; N, 3.25. C25H38N〇4CI 0.18H2〇 需要 C，65.95; H, 8.49; N, 3.08% 1Η NMR (CDCI3 400ΜΗζ) δ: 1.4 (s, 9Η), 1.5-2.0 (m, 14Η), 2.2 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H). LRMS: m/z436 (M-H+). 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 15H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.3 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.7 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H)t 7.0 (d, 2H). LRMS: m/z 448 (M-H+). HRMS m/z 448.3048 (C26H41N〇5 需姜 448.3058) -X-Y 0 1 0 / I 0 1 U. R Q： 工 工 工 (sy 丨 幸氧基乙基 (s)- 甲氧基乙基 n3 人、祕 砂’ 先;胺- E ^ I! .σ> T-—3 to 製備例76 I E寸 〇 σΓ IS .σ> τ-—3 τ- LO US 4533655, 實例7A I製備例73 I先質.酸’_ EP274234B1, 、實例35 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 製備例69 ] 製備例69 製備例69 1製備例 CD 3 I 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85- 1254038 A7 B7 五、發明説明（邛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
分析資料 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.50-2.03 (m, 16H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.78 (bs, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z460 (M-H'). HRMS m/z 460.3064 (C27H42NO5 requires 460.3057). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 6:1.41 (s, 9H), 1.23-1.78 (m, 5H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.07-2.28 (m, 4H), 2.83 (dt, 2H), 3.00 (brs, 2H), 3.33 (q, 1H), 5.63 (brs, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 8.03 (dd, 2H), 8.84 (d, 1H). LRMS: ES+ m/z 411 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s,10H), 1.60 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 5.86(brs,1H), 6.90 (brm,2H), 7.10 (m, 2H). LRMS: ES+m/z 448.8 (M+H) 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.60 (m,4H), 1.80 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 5.81 (brs, 1H), 7.10 (s,4H). 1HNMR (CDCI3> 400 MHz) δ: 1.61 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.60 (t, 3H), 3.20 (m, 5H), 3.30 (q, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.40 (m, 5H). LRMS: ES+m/z 468 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (m, 10H), 1.60 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (d, 3H), 5.91 ( brs, 1H), 6.21-6.39 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.11 (q, 1H). LRMS: ES+ m/z 448 (M+H). -X-Y 1 ① 1 Q： (s> 甲氧基乙基 工 甲氧基乙基 甲氧基乙基 N3, 嫩 .祕 甲氧基z:基 先質.胺 製備例76 製備例99 製備例82 製備例83 製備例84 製備例85 先質.酸K ·: · 製備例69 EP274234B1, 實例35 製備例68 :製備例68 製備例68 製備例68 製備例 c\i 00 CM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 86- 1254038 A7 B7 五、發明説明（蚪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
分析資料 丨 1HNMR (CDCIs, 400MHz) δ: 1.39 (s, 10H), 1.55-1.61 (m, 4H), 1.63-1.81 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.78 (d, 6H), 5.88 (brt, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.95 (d, 1H). LRMS: ES+ m/z478 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.39-2.08 (25H, m), 2.34 (1H, m), 2.57 (2H, t), 3.20-3.28 (5H, m), 3.33(2H, t), 3.78 (3H, s), 5.74 (1H, m), 6.81 (2H, d), 7.07 (2H, d). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (s, 9H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H). LRMS: ES+ m/z 410.2 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 4.42 (m, 2H), 1.60 m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 ,(q, 2H), 5.60 (brs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1h), 7.75 (m, 3H). LRMS: ES+ m/z 410.2 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.55-1.81 (m, 11H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.82 (brs, 1H), 7.0 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H). LRMS: ES+ m/z 471 (M+H). 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.55-2.06 (m, 13H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 4H), 5.81 (brs, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H). LRMS: TSP+ m/z 470 (M+H). -X-Y Me〇\^\^〇Me f LL 0 1 〇 IJL 1 Q： 甲氧基乙基 (S)- 甲氧基乙基 -X 工 (S)- 甲氧基乙基： (S)- 甲氧基乙基 先質.胺 製備例86 製備例107 I ! 製備例79 製備例78 製備例95 製備例94 先質.酸 製備例68 製備例69 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 製備例69 製備例69 |製備例 CNJ CO L〇 CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87- 1254038 A7 B7 五、發明説明（啤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 龚 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.55-1.80 (m, 11H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (t, 2H)f 3.30 (t, 2H), 5.85 (brs, 1H), 6.75 (q, 2H), 7.10 (q, 1H). LRMS: ES+ m/z 454 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 5.80 (brs, 1H), 6.85 (t, 2H), 7.16 (m, 1H). LRMS: ES+ m/z 396 (M+H). 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 5.85 (brs, 1H), 6.92-7.05 (m, 3H). LRMS: ES+ m/z 396 (M+H). \ Εβ+ω 广t广LU ^ —CX) ^ cq CM 0 一工一f 々CM <N T-寸 1HNMR (CDCI3> 300MHz): δ: 1.38-2.10 (23H, m), 2.38 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.27-3.38 (7H, m), 6.45 (1H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.61 (1H, m), 8.54 (1H，d). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.58 (bs, 4H), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.83 (brs, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 5.52 (brs, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d, 1H). LRMS: TSP+ m/z 400 (M+H). -X-Y U_ λ •T ^OT〇CF3 T 1 Q： (S)- 甲氧基乙基 工 工 工 (S)- | 甲氧基乙基 工 先質.胺 製備例77 製備例97 ί _I 製備例96 丨製備例98 製備例108 |製備例117 先質.酸 製備例69 EP274234B1, 實例35 ί EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 I製備例69 EP274234B1, 實例J5 製備例 CO ο 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- 1254038 A7 B7 五、發明説明（岣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 龚 φ 1HNMR (CDCI3> 300MHz): δ: 1.39-2.08(23Η, m),2.38 (1Η, m), 2.58 (2Η, t), 3.23-3.39 (7Η, m)t 4.23 (3H, s), 5.78 (1H, m), 6.63-6.72 (2H, m), 6.79 (1H，d). 1HNMR (CDCI3, 300MHz): δ: 1.38-2.10 (23H, m), 2.39 (1H, m), 2.73 (2H, t), 3.06-3.41 (7H, m), 5.83 (1H, m), 7.19-7.35 (3H, m), 7.69-7.78 (2H, m), 7.94 (2H,d), 8.68 (1H,d). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s, 9Η), 1.42-1.44 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.95-1.98 m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 5.57 (brs, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.35 (d，2H). LRMS: ES+ m/z 461 (M+Na). 1HNMR (CDCI3j 400MHz) δ: 1.39-1.52 (11H, m), 1.63 (4H, m), 1.79-2.01 (6H, m), 2.18 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.32 (2H, q), 4.06 (3H, s), 5.61 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.52 (1H, s)t 7.90 (1H, s). 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.35-1.50 (m, 11H), 1.62 (m, 4H), 1.72-2.02 (m, 6H), 2.18 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.31 (q, 2H), 4.21 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (s, i 1H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.83 (t, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18-1.49 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.85-2.01 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.22 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 5.60 (brs., 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H). LRMS: M+H，416(ES+). -Χ-Υ 0^0 1 1 >^jCCnmv 1 Q： (S> 甲氧基乙基 (sy 甲氧基乙基 工 工 工 先質.胺 製備例81 製備例80 製備例119 |製備例113 製備例90 製備例88 先質.酸 製備例69 製備例59 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 製備例 9 N- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 89- 1254038 A7 B7 五、發明説明（8乃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析資料 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.39 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 3.25 (dt, 2H), 5.56 (brs, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). LRMS: M+Na, 428 (En_ 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 12H), 2.10 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.40 brs., 1H), 6.65 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0(s, 1H). LRMS: M+H, 415.8 (TS+). 1HNMR (CDCI3> 400MHz) δ: 1.10 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: M+H, 415.8 (TS+). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.41-1.43 (m, 2H), 1.56-2.00 (m, 12H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.21-3.28 (m, 5H), 3.30 (t, 2H), 5.73 (brs, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). LRMS: M+Na, 486 (ES+). 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 5.72 (brs, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H). LRMS: MNa+，410(ES+). -X-Y \ ^r^SMe Q： 工 工 工 1 (Sh — 甲氧基乙基 工 先質.胺 i 製備例100 ί 製備例133 製備例141 製備例100 製備例131 先質.酸 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 EP274234B1, 實例35 製備例69 I I s EP274234B1, 實例35 製備例 CD 寸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 90- 1254038 A7 B7 五、發明説明（邛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析資料 .. 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.54-1.80 (m, 9H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.11 (brs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H). LRMS: M+Na, 482 (ES+). 1HNMR(CDCI3,400MHz)S:1.40(s，9H)，1.50-2.00 (m, 14H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 4.50 (t, 2H), 5.70 (brs., 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H). LRMS: M+H, 474.6 (TS+). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.57-2.03 (m, 16H), 2.58 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.11-3.57 (m, 8H), 4.53 (t, 2H), 5.98 (brs., 1H), 6.68 (d, 1H), 6.90 (d,1H), 7.01 (s，1H). LRMS: M+H, 490 (ES+).__ 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.36 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 1.56-1.62 (m, 4H), 1.67-1.79 (m, 3H), 1.86-1.99 (m, 3H), 2.50-2.56 (m, 3H), 2.94 (s, 2H), 3.19-3.27(m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 3H), 5.92 (brs, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.91 (s, 1H). LRMS: M+Na, 540 (ES+). 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.10 (d, 3H), 1.35-1.52 (m, 13H), 1.53-1.63 (m, 5H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 5.85 (brs, 1H), 6.82-6.98 (m, 3H). LRMS: M+H (454) MNa+ (476) ES+. -X-Y f 1 1 s LL Ll_ 。乂。 1 (S)- 甲氧基乙基 (S)- 甲氧基乙基 (S)-甲氧基 乙氧基甲基 • i (s)-甲氧基 乙氧基甲基 (R)-甲基 埋 製備例100 製備例90a 製備例76 ! 製備例87 I製備例89 |先質.酸 製備例69 製備例69 EP0342850, 亦參見Tei. Letts., 1999, 40, 2187. I EP0342850, 亦參見Tei. Letts., 1999, 40, 2187. 製備例70 < I製備例 in (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（砷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析資料. 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3Η), 1.40 (s, 9H), 1.50-1.90 (m, 14H), 2.30 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.20( m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 5.65 (brs. 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: M+H, 474.3 (TS+). 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.50-2.00 (m, 14H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.30 (m, 7H), 4.50 (t, 2H), 5.80 (brs., 1H), 6.60 (s, 1H)f 6.90 (s, 1H). LRMS: M+H, 474.4 (TS+). 1HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 6.05 (brs., 1H), 7.05 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). LRMS: M+H, 483.8 (TS+). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.35 (s, 6H), 1.4 (s, 9H)f 1.5-1.65 (m, 8H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.1 (q, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.45 (brs., 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.30-2.20 (m, 23H), 2.38 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.11-3.39 (m, 7H), 3.72 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.26-2.02 (m, 17H), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 5.97 (br.s, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H). > >< \ 0 r 0 (S)- 甲氧基乙基 J (s)- 甲氧基乙基 (S)- 甲氧基乙氧基 甲基 (S)- 甲氧基乙基 (sy 甲氧基乙基 s (sy 甲氧基乙基 先質·胺 製備例133 製備例91 ε寸 Q) 2 -C寸 七col 苳cdV 、t寸 製備例146 ! 製備例148 製備例152 先質.酸 製備例69 製備例 Ο Φ CD in K 〇) 〇〇 CD Qi _ 二 5 C〇 CNJ 製備例69 製備例69 製備例69 |製備例 Ο) in § S Csi CD 00 CD s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- 1254038 A7 B7 五、發明説明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析資料 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20-2.00 (m, 23H), 2.34 (brm, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.80 (brs., 1H), 6.81 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (s, 1H). 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.39-1.46 (m, 14H), 1.56-2.02 (m, 12H), 2.30-2.46 (m, 1H), 2.55 (dd, 2H), 2.76 (dd, 1H), 3.23-3.32 (m, 8H), 4.83-4.93 (m, 1H), 5.76 (brs, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (s，1H). LRMS: M+Na，496 (ES+). -X-Y war s (¾基乙基 :(¾基乙基 先質.胺！ 製備例123 _備例92 先質.酸 製備例69 製備例69 製備例 s s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 93 1254038 A7 ________B7
五、發明説明（9D 此外，實例2 2可製備如下： 將製備例6 9產物之乙酸異丙酯溶液邊於6 〇 °c下， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣層下攪拌，邊於1 . 5小時期間加至1，1， 一羰 基二咪唑（73 · 9克，0 _ 45莫耳）之已共沸乾燥之 乙酸異丙酯（3 3 9毫升）溶液中，而後將輸送線以無水 乙酸異丙酯（5 0毫升）淸洗。再將所得溶液於6 0 °c下 攪拌另4 . 5小時，繼而令反應混合物冷卻至室溫並攪拌 1 5小時，將三乙胺（4 6 . 1克，0 · 4 6莫耳），而 後將3 — ( 4 -氯苯基）丙胺氫氯酸鹽（J.Med.Chem.， 1996, 3 9, 4942-5 1 ) (94 . 3 克，0 . 46 莫耳）加至所 得溶液中，繼而將所得混合物加熱至6 0 °C 7小時，其後 冷卻至室溫，再邊攪拌邊將去離子水（1 0 0毫升）加至 反應混合物中，繼而將水性氫氯酸（1 9 0毫升之5 Μ溶 液）加入直至水性層之酸鹼値介於Ρ Η 2至3間爲止，而 後將水性層分離出，將有機層以水性碳酸鉀（5 0毫升之 0 . 5 Μ溶液）淸洗，繼而將水性相分離出，將有機層以 飽和鹽水溶液（1 0 0毫升）淸洗.再將水性層分離出， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並將有機相藉於真空下蒸態予以濃縮，即得黃色油狀之標 題化合物（200. 3克，443毫莫耳，98%產率） 1 Η N M R ( C D C 1 3 3 0 0 Μ Η ζ ) 5 ： 1 . 4 5 ( s，9 Η )， 1·45 — 1.56 ( m，1 Η ), 1·56 — 1.74 (m，6 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -94- 1254038 A7 B7 五、發明説明（吟 1 . 7 4 - 2 . 1 1 ( m，7 Η )， 2.32-2.4 3 (m，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 6 4 ( t，2 Η ), 3_22 - 3.3〇(m，2H)， 3 . 2 7 ( s , 3 Η )， 3_30- 3.38(m，2H)， 5.75- 5.85 (m，b r , 1Η)， 7.13(d,2H),7.26 (d，2H); LRMS (ES 正性）：rn/z 4 5 2 [ M + H ] + (3 5 C 1 )。 此外，3 -（ 4 一氯苯基）丙胺乃製備如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將曱硼院一甲基硫錯合物（3 0毫升）加至已攪拌之 下列b )階段原材料（1 1 . 3克，6 2毫莫耳）之四氫 呋喃（5 0 0毫升）溶液中，再將整體迴流1 2小時。而 後以甲醇（1 〇 〇毫升）令反應混合物之反應中止，於真 空中濃縮及於3 Μ氫氯酸（2 0 0毫升）中迴流4小時。 繼而將水性層於真空中濃縮成5 0毫升，將沉潑物濾出及 於減壓下乾燥，即得白色粉狀之標題產物（1 〇 . 1克， 59. 7 毫莫耳，96%); 'HNMR (400MHz, Me〇D) δ ： 1 . 9 ( quin, 2 Η )，2 . 6 5 ( t，2 Η )， 2 . 9 ( t , 2 Η ) , 7 . 2 ( d , 2 Η ), 7 . 2 5 ( d， 2 Η )。 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1254038 A7 _ _B7 五、發明説明（约 原材料之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 3—（4一氯苯某）丙酸甲酯 將乙醯氯（5 0毫升）加至已攪拌之3 -（ 4 一氯苯 基）丙酸（購自Maybridge) (14· 5克， 77 _ 1毫莫耳）之甲醇（ 400毫升）溶液中，再將反 應混合物迴流2 0小時.此後令反應混合物冷卻，其後於 減壓下濃縮.繼而令餘留物溶於二氯甲院（2 0 0毫升） 中並以1 Μ氫氧化鈉溶液（1 〇 〇毫升）淸洗.再將有機 層以硫酸鎂乾燥及於真空中濃縮，即得棕色油狀之標題產 物（15_7克，77毫莫耳，10〇％); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) (5 ： 2.55(t, 2H), 2.9(t, 2H), 3 . 6 ( s , 3 H ) , 7 . 1 ( d , 2 H ), 7 . 2 ( d，2 H )。 3 -（4 一氯苯基）丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令上示a )階段產物（1 5克，7 5 . 7毫莫耳）溶 於曱醇（4 0 0毫升）中，其後冷卻至0 °C。繼而令氨氣 成泡吹入反應混合物中4小時，再將反應攪拌3天。而後 將溶劑於減壓下移除，並將餘留物以熱戊烷碾磨。繼而將 餘留固狀物於真空中乾燥，即得白色粉狀之標題產物（ 11.32克，61.8毫莫耳，82%); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) ά ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -96- I254038 A7 B7 五、發明説明（9今 2.45"，2 Η )，2 . 5 . 3 ( b s , 1 Η ) , 5. 7.1(d，2H ),7.2 (t，2 Η )， (b s，1 H )， d , 2 H )。 l備例6 7 i-氰苯基U基〕胺某丨羰某）環 这基]乙酸特丁酯
I-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將製備例45產物（44毫克，〇.1毫莫耳）及 Cu (I)CN(13·4毫克，0.15毫莫耳）於氮 下置於N，N —二甲基甲醯胺（〇 . 5毫升）中，再於約 1 3 0 °C下攪拌1 6小時.此後將另1 3毫克C u ( I ) C N加入，並將溫度升至1 4 5 °C 1 6小時。此後，將最 後2 6毫克C u ( I ) C N加至溶液中，再將整體於 1 6 0 °C下加熱2 4小時.而後藉加入水令反應中止，將 有機相以乙酸乙酯（5 0毫升）萃取，以鹽水淸洗並予乾 燥（硫酸鎂）及蒸發以得黃色油狀物.令此油狀物使用7 ·· 3戊烷：乙酸乙酯作爲洗提液接受製備T L C純化作用 ，即得標題產物，6毫克（1 6 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C ι 3 ) 5 . 1 . 4 0 ( s， 9 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97- 1254038 A7 B7五、發明説明（吟 1 . 4 5 — 1 . 4 9 ( m，2 Η )， 1.62 — 1.64(m，4H)， 1.79 — 1.83 ( m，4H)， 1.94 — 2.〇〇（m，2H)， 2.12 — 2.17 (m，2H)， 2 . 6 5 ( t，2 H )， 3.22 — 3.35(m，2H)， 5 . 6 5 ( b r s , 1H)， 7 . 2 3 ( d , 2 H ) , 7 . 5 4 ( d , 2 H )； LRMS :m/z (ES + ) 407 (M+Na)。 製備例6 8 1 一 ί 2 -（特丁氧羰基）一 4 一甲氧基丁基〕環戊烷羧 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me. 〇
將3 -（ 1 一羧基環戊基）丙酸特丁酯（1 2克， 49.5毫莫耳）（參見£?27423461，實例 3 5 )之無水四氫呋喃（1 0 0毫升）溶液加至於一 7 8 °C下，於氮下之已攪拌之二異丙基胺化鋰（1 3 0毫升） 之己烷（5 2毫升）及四氫呋喃（2 0 0毫升）混合溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 ___B7 五、發明説明（9今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中.1小時後，邊保持溫度於一 7 8 °C邊將2 -溴乙基甲 基醚之四氫呋喃（1 0 0毫升）溶液加入。再令反應混合 物加溫至室溫過夜。而後以水（1 〇 〇毫升）令混合物之 反應中止，再以2 Μ氫氯酸酸化至ρ Η 1並以乙酸乙酯（ 2 X 1 5 0毫升）萃取·繼而將結合之有機萃取液於硫酸 鎂上乾燥及於真空中濃縮以得粗製酸，再於矽石上進行色 層分離.並以漸增比例之甲醇之二氯甲烷液（純二氯甲烷 至1 ·· 5 0 )，即得油狀物（7 . 7克，2 5 · 6毫莫耳 ，52%) ;Rf 0.3 甲醇，二氯甲烷 1:20; 1 Η N M R ( C D C Is 400MHz) 5: 1 · 4 ( s，9 H )， 1 . 4 - 1 . 7 ( m，7 H )， 1·75- 1.95 (m，2H)， 2.0 — 2.15 (m，3H)， 2 . 3 - 2 . 4 ( m , 1 H ), 3 · 3 ( s，3 H )， 3.3 — 3.4(m，2 H ); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L R M S ： m / z 299 (M—H + )。 此外，製備例6 8乃製備如下： 將下列階段b )產物（5 . 1 5公斤，1 2 . 9莫耳 )加至庚烷（4 1 . 2升）及水（3 0 . 9升）之混合液 中。而後邊攪拌邊將稀水性氫氯酸（2 . 6升之5 Μ溶液 )加入直至水性層之Ρ Η介於ρ Η 2至3間爲止。繼而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -99- 1254038
A B7 五、發明説明（9乃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分層，而後將水性相以庚烷（2 0 . 6升）萃取。再將結 合之有機層以飽和鹽水溶液（1 5 · 5升）淸洗，而後藉 於大氣壓下蒸餾予以濃縮以得庚烷溶液形式（總溶液重 44·0公斤）之標題化合物（3.90公斤，13.0 莫耳，1 0 0 %產率）.可取得整除份，再將溶劑於真空 下移除而得分析樣品； 1 Η N M R ( C D C 1 3 3 0 0 MHz) 5 ： 1 . 4 2 ( s , 9 H )， 1·45- 1.58(m，2H)， 1.58-1.70(m, 5 H ), 1·7〇 — 1.90(m,2H)， 2 . 0 3 - 2 . 1 8 ( m , 3 H ), 2.32-2.46 (m, 1 H ), 3 . 2 7 ( s , 3 H ) , 3 . 3 5 ( t , 2 H ); L R M S (El) : m / z 244 [M-C4H8] + ，227〔M— C4H9〇〕+， 199 〔M—C4H9〇2C〕+ ; GC (注射器程式： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最初溫度· 0 t：，速率1 5 0 °C /分鐘，最終溫度。 2 3 0 °C ;爐程式：最初溫度.1 0 〇 t，速率1 0 °C / 分鐘，最終溫度。2 3 0 °C，最終時間1 〇分鐘；柱， BP — 21 2 5公尺\〇.25毫米 IDx〇.25微 米 F T ;檢測器F I D ) R T 1 6 . 1分。 原材料之製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -100- 1254038 Α7 Β7 五、發明説明（岣 a )粕 1 一 ί 2 -（特丁氧羰基基] 烷羧酸 將1 一（ 3 -特丁氧基- 3 -合氧基丙基）環戊院羧 酸（EP274234B1—參見實例 35) (2· 5 公 斤，10. 3莫耳）之1，2 —二甲氧基乙院（12_ 5 升）溶液邊攪拌邊於4小時期間加至於- 1 〇 c下，於氮 氣層下之商業供應二異丙基胺化鋰（9 _ 6 3公斤之2M 之四氫呋喃/正庚烷/乙基苯溶液，2 3 · 7莫耳）之1 ，2 -二甲氧基乙烷（2 5升）溶液中，同時保持反應溫 度於一 1 0 °C，將集管槽以1，2 -二甲氧基乙院（ 2 · 5升）淸洗，再將其加至反應中，而後令反應混合物 於一 1 0 °C下攪拌1 . 7 5小時。繼而將2 -碘乙基甲基 醚（2. 73公斤，14. 4莫耳）之1，2 —二甲氧基 乙烷（1 0升）溶液於1 . 7 5小時期間加所得溶液中。 再將反應混合物於此溫下攪拌4小時，其後於4小時期間 加溫至2 0 °C。於此溫下攪拌8小時後，藉加入水性氯化 銨（2 5升之2 · 8 Μ溶液）以令反應中止，繼而將乙酸 乙酯（1 2 · 5升）加入.而後邊攪拌邊將水性氫氯酸（ 1〇升之5 Μ溶液）加入以調整ρ Η至2至3之間。再將 兩相混合而後分離。繼而將有機相以水性碳酸鉀溶液萃取 三次（0 · 3 Μ溶液；3 7 · 5升，1 2 · 5升而後 6 · 2 5升）.邊攪拌邊將正庚烷（1 5 . 6升）及水性 氫氯酸（1 4 . 5升之5 Μ溶液）加至結合之水性相中直 至水性層之ρ Η爲2至3之間爲止。而後分層並將水性相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -101 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（9夺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以正庚烷（1 5 . 6升）萃取。再將結合之有機相以飽和 鹽水（3 · 1升）淸洗並於減壓下濃縮以得正庚烷溶液形 式（2 1 . 8公斤之總溶液重）之粗製標題化合物（ 2.50公斤，8.32莫耳，81%產率）。 b ) 1—〔2 —(特丁氧羰某）—4 —甲氣甚下某Ί環戊^ 院羧酸環己鈹 將上示階段a )粗製產物之正庚烷溶液（5 . 5 1公 斤，1 8 . 3莫耳，總溶液重4 1 . 4公斤）藉於大氣壓 下蒸餾予以濃縮以移除2 〇升正庚烷.將環己胺（ 1 . 8 2公斤，1 8 · 4莫耳）以正庚烷溶液形式（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 . 9升）於0 . 5小時期間加至所得溶液中。而後將輸 送線以正庚烷（1 · 1升）淸洗，再將其加至反應中。繼 而將所得漿液粒化，同時於2 2 °C下攪動1 9 . 5小時。 將產物藉過濾法收集並以正庚烷（2 X 1 1 · 0升）淸洗 ，再將所得狀物於真空下，於5 0 °C下乾燥2 0小時。令 所得灰白色固狀物（6 . 2公斤，1 5 . 5莫耳）懸浮於 乙酸異丙酯（3 7 . 2升）中，再將所得懸浮液加熱至 8 ◦ °C直至得到淸澈溶液爲止。而後將所得溶液泠卻至 5 0 °C，將確實結晶化之標題化合物樣品（1 . 〇克）加 入以晶種結晶作用。繼而將正結晶之漿液於4小時期間冷 卻至2 0 °C，而後於此溫下粒化〇 . 5小時。繼而將產物 藉過爐法收集，以正庚垸（2 X 6 . 2升）淸洗，其後於 真空下，於4 5 °C下乾燥1 1小時。而後將所得白色固狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102 1254038 A7 ___B7 五、發明説明（ 物（5 · 5公斤，1 3 . 8莫耳）懸浮於乙酸異丙酯（ 5 5 · 0升）中，再加熱至8 0 °C直至得到淸澈溶液爲止 。而後將所得溶液泠卻至5 0 °C，將確實結晶化之標題化 合物樣品（1 · 0克）加入以晶種結晶作用.繼而將正結 晶之漿液於4小時期間冷卻至2 0 °c，而後於此溫下粒化 2 2 . 5小時·繼而將產物箱過爐法收集，以正庚院（2 X 5 · 5升）淸洗，其後於真空下，於4 5 °C下乾燥 1 6 . 5小時，即得標題產物（5 · 1 5公斤1 2 . 9 莫耳，9 4 %產率）；熔點。（庚烷）]_ 2 1 °c ; 1 Η N M R ( C D C 1 3 3 0 0 MHz) 5 : 1.06 — 1.37(m，7H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， 6 ) 6 6H 2 ，2 · c ， o 要q 1 需。 ( ，5% 5H0t—_ oo ·， ·， ^\- LO . ) o 1 · 3 H 2 4 3，3 . H ， ) 6 2 N H 7 6 8 8 3 H r 6 2 ; 9681593b c 4 ， . . · . · ， ，c.，3 S11222 SS 値 o . c I I I I I c c 測 5 o 20760099 實 1 45683822 3 ， • . . · . . . . ，H IX IX IX CN1 CXI oo 7— 分N·’ 9 6例備 製
T_i T_i TJi THi THX ΤΓ- ΤΓ- xh- ΤΓ LO LO LO r-Η r—I rvmmmmm /V ./' /IV /(\ /V 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -103- 1254038 A7 B7 五、發明説明（ 1 一〔（ 2 S ) - 2 —(特丁氧羰基）一 4 一甲氧基丁基_ 〕環戊烷羰酸
Me. 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將製備例6 8產物及（+ ) -假麻黃鹼由己烷中再結 晶九次以得白色結晶固狀物。將已溶於乙酸乙酯中之此鹽 以0 · 5 Μ氫氯酸淸洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮 ，即得3 1 %產率之淺黃色油狀之（s ) 一酸，藉（+ ) 一假麻黃鹼之5 3 . 3峰處之N M R分析得知爲> 9 0 % e e 〇 1 Η N M R ( C D C Is 4 0 0 Μ H z ) 5 ： 1 . 4 ( s，9 H )， 1.4- 1.7 (m，7 H ), 1_75 — 1.9(m，2H)， 2.0 — 2.15 (m，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.35-2.45(m, 1 H ), 3 . 3 ( s , 3 H ), 3.3 — 3.4(m，2H); [a ] d - 5 . 2 ( E t Ο H , c 1 · 2 ) ° 此外，製備例6 9可製備如下： -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（192 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（1 S，2 S ) -（ + ) -假麻黃鹼（2 . 1 3公 斤，1 2 . 9莫耳）於氮氣層下，於2 〇 °c下加至製備例 68產物（3. 90公斤，13 _0莫耳）之庚烷（ 5 8 · 5升，總溶液重4 4 . 0公斤）溶液中。而後邊攪 拌邊將此溶液加熱至7 0 °C直至得到淸澈溶液爲止。繼而 將溶液冷卻至4 0 °C，將確實結晶化之標題化合物樣品（ 0 _ 8克）加入以晶種結晶作用。混合物乃保持於4 2小時，而後將漿液於6小時期間冷卻至2 CTC。繼而將 產物藉過濾法收集，以正庚烷（2 X 2 . 3升）淸洗，其 後於真空下，於5 0 °C下乾燥2 2小時以得1 一〔（ 2 S )一 2 -（特丁氧羰基）一 4 一甲氧基丁基〕環戊烷羧酸 (1S，2S) - 1—經基—N -甲基—1—苯基—2 — 丙銨（3.20公斤，6·87莫耳，53%產率，藉1Η N M R測知爲8 6 : 1 4之非對映體鹽之混合物）。繼而 令產物（3 . 2 0公斤，6 · 8 7莫耳）懸浮於庚烷（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3〇升）中，再加熱至7 0 °C直至得到淸澈溶液爲止.繼 而將溶液冷卻至5 8 °C，將確實結晶化之標題化合物樣品 (1 . 0克）加入以晶種結晶作用。再令混合物保持於 5 8 °C 1小時而後於6小時期間冷卻至2 0 °C。再將漿液 於2 0 °C下粒化1 2小時.繼而將產物藉過濾法收集，以 正庚烷（2 X 2升）淸洗，其後於真空爐中，於5 0 °C下 乾燥2 2 . 5小時，即得白色結晶固狀之1 一〔（ 2 S ) - 2 -（特丁氧羰基）一 4 一甲氧基丁基〕環戊烷羧酸（ 1S，2S)— 1—經基—N -甲基一 1—苯基—2 —丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -105- 1254038 五、發明説明（ 銨（2 . 3 5公斤，5 · 0莫甘 ^耳，7 3 %產率）。 庚烷）；9 5 °C ; d /〇 μ 寸^ 1 H N M R ( C D C 1 3 ^ 0 〇 Μ H z ) 5 ： 1 * 〇 8 ( d , 3h)，1 . 1 " i ' 4 8 ^ s , 1 0 H ) 1.56 - 1·74(γπ，4η) 1.74-1.9〇（m，2h、 熔點 1 · 9 2.0 2.4 2 . 6 3.2 4.5 7.2 7.7 分析. N，3 Η， 9 〇 3 -一 2 4 ( 8 ( 7 -0 ( 實測 .0 2 _ 0 3 ( m，2 Η 2 · 2 7 ( m， .5 3 ( m，1 η s，3 Η )，3 s，3 Η )，3 d，1 Η )， 7 · 4 5 ( m， s，b r，3 H 値 c，6 7 · 〇
H • 0 8 ( d q，1 H )， • 3 8 ( q，2 H )，
H
H —-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 N , 3 0 需要 C，6 7 . 0 7 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係藉將鹽依 氯酸（9 9 拌之 1 —〔 （ 2 S ) 下^列方法裂解而得。將水性氫 5升之5M溶液，〇 〇莫耳）加至已攪 特丁氧羰_ ) _ 一 基〕環戊烷羧酸（1S，2S)— q 〜4 —甲氧基 1—苯基一 2 —丙銨（21〇克，〇. ^ 甲基 5夷耳）之去 升）及乙酸異丙酯（i &太 • 4 7升）懸浮 離子水 _ 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（1妒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 液中直至水性層之P H介於p H 2至3間爲止。繼而分 層，而後將水性相以乙酸異丙酯（6 3 〇毫升）萃取。再 將有機層結合，以飽和鹽水溶液（4 2 〇毫升）淸洗，而 後將有機相藉於大氣壓下蒸餾予以濃縮（以移除1 . 4升 之乙酸異丙酯），即得乙酸異丙酯溶液形式之標題化合物 ，彼乃直接用於下一步驟中.整除份可予採用並將溶劑移 除以得分析樣品； 1 Η N M R ( C D C Is 3 0 0 MHz) δ ： 1.44 (s，9H)， 1.48- 1.59(m，2H)， 1.59- 1.72 (m，5H)， 1·72- 1.9 3 (m，2H)， 2.03-2.18(m,3H), 2.35- 2.46 (m, 1 H ), 3 . 3 1 ( s，3 H )，3 . 3 8 ( t，2 H ); LRMS(EI) :m/z 244 CM— C4Hs] + , 227〔M- C4H9〇〕+， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 199 〔M— C4H9〇2C〕+ ; GC (注射器程式：最初 溫度。0 °C，速率1 5 0 °C /分鐘，最終溫度。2 3 0 t： ;爐程式··最初溫度。1 〇 〇 °C，速率。1 0 °C /分鐘， 最終溫度。2 3 0 °C，最終時間2 0分鐘；柱，B P -21 25公尺χ〇·25毫米 IDx〇.25微米 F T ;檢測器 F I D ) R T 1 6 _ 0 分；Η P L C (柱 :ChiralPak AD ( 2 5 X 0 · 4 6 公分）：流動相：己烷 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 1254038 A7 ____B7 五、發明説明（1苹 I p A /乙酸（9 8 ·· 2 : 0 . 1 體積/體積/體積） ;潤洗流動相··己烷/ I P A / D E A ( 8 〇 / 2 0 / . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5體積/體積/體積）；流速·· 1 . 〇毫升/分鐘；溫度 :室溫；注入量·· 2 0微升；檢測：E L S D )運作時間 :20分鐘，其後以己院/IPA/乙酸（98:2: 0.1 體積/體積/體積）進行1 0分鐘潤洗，其後以 己烷/IPA/乙酸（98 :2 : 0 . 1 體積/體積/ 體積）進行1 0分鐘潤洗；保留時間：次要對映體 15 . 5分（3 · 3%)，主要對映體17 . 5分（ 9 6.7%)。 此外，製備例6 9產物可如下地使用一些催化劑及狀 況進行不對稱氫化作用而製得。 i )氫化作用1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將下示階段c )原材料（6 2毫克，0 . 2 1毫莫耳 )及〔（R) -（ + ) — 2，2 一雙（二苯膦基）—1 ，1 ’ 一聯萘基氯基（對位—繳花烴）〕釕化氯〇·〇rg. Chem· 1994, 59, 3064-76 ) ( 2.0 毫克，0.0 0 21 毫 莫耳）裝至耐壓容器中。將容器藉加壓至1 〇巴以以氮淨 化，而後排氣。繼而將此淨化步驟重覆另4次。而後將已 脫氣之甲醇（2毫升）加入.將容器以氫（1 0巴）加壓 ，而後脫氣，並再度以氫（1 0巴）加壓。將混合物於 6 5 °C (油浴溫度）下攪拌1 8小時。冷卻至室溫後，將 壓力釋出並將溶劑於減壓下移除，即得油狀之標題化合物 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -108- 1254038 A7 _ B7 五、發明説明（1申 ，Η P L C (柱：ChiralPak AD ( 2 5 X 0 . 4 6 公分）； 流動相：己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 : 0 . 1 體積 /體積/體積）；潤洗流動相：己烷/ I P A / D E A ( 80/20/. 5體積/體積/體積）；流速：1 · 0毫 升/分鐘，溫度：室溫；注入量：2 0微升；檢測： E L S D )運作時間：2 0分鐘，其後以己烷/ I P A / 乙酸（9 8 : 2 : 0 . 1 體積/體積/體積）進行1 0 分鐘潤洗，其後以己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 : 〇.1 體積/體積/體積）進行1 0分鐘潤洗；保留時 間：R對映體1 5 · 5分，S對映體1 7 . 5分；9 1 % 轉換率，S對映體，ee 97%。 π ) 氫化作用2 將下示階段c )原材料（8 2毫克，0 . 2 7毫莫耳 )，特丁醇鈉（25毫克，0 . 26毫莫耳）及雙（三氟 乙酸）〔（S) — 3， 3’ ， 4，4’ ， 5， 5，一六甲 基（6，6’ 一二苯基）一 2，2’ 一二基〕雙（二苯膦 基）釕（參見 W〇〇1/94359) (2. 5毫克， 〇·0027毫莫耳）裝至耐壓容器中。將容器藉加壓至 1 0巴以以氮淨化，而後排氣。繼而將此淨化步驟重覆另 4次。而後將已脫氣之甲醇（2毫升）加入。將容器以氫 (10巴）加壓，而後脫氣，並再度以氫巴）加壓 。將混合物於6 5 °C下攪拌1 8小時。而後令容器冷卻至 室溫，繼而將壓力釋出。再將乙酸乙酯/庚烷（1 : 1， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -109- 1254038 A7 ___B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0毫升）及氫氯酸（1 Μ，5毫升）加至反應混合物中 。而後將有機相分離出，於硫酸鎂上乾燥並將溶劑於減壓 下移除，即得油狀之標題化合物，Η P L C (柱： ChiralPak AD ( 2 5 X 0 , 4 6 公分）；流動相：己烷 / IPA/乙酸（98 :2:0.1 體積/體積/體積） ;潤洗流動相：己烷/ I P A / D E A ( 8 0 / 2 ◦ / .5體積/體積/體積）；流速：1 · 0毫升/分鐘；溫 度：室溫；注入量：2 0微升；檢測：E L S D )運作時 間：2 0分鐘，其後以己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 : 〇.1 體積/體積/體積）進行1 0分鐘潤洗，其後以 己烷/IPA/乙酸（98 : 2 : 0 1 體積/體積/ 體積）進行1 0分鐘潤洗；保留時間：R對映體1 5 · 5 分，S對映體1 7 . 5分；> 9 8 %轉換率，R對映體， e e 9 1%。 iii )氤化作用3 使用與上示供氫化作用2所述相同之方法，但使用雙 (三氟乙酸）〔（R)-（6， 6’ 一二甲氧基聯苯一2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，2’ 一二基）雙（二苯膦基）〕釕（EP398132 )作爲前催化劑，即得油狀之標題化合物，Η P L C (柱 :ChiralPak AD ( 2 5 X 0 . 4 6 公分）；流動相：己院 / I P A /乙酸（9 8 ·· 2 ·· 0 . 1 體積/體積/體積） ;潤洗流動相：己烷/ I P A / D E A ( 8 0 / 2 0 / .5體積/體積/體積）；流速·· 1 . 〇毫升/分鐘；溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -110- 1254038 A7 B7 五、發明説明（1〇戶 度：室溫；注入量：2 0微升；檢測：E L S D )運作時 間：2 0分鐘，其後以己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇，1 體積/體積/體積）進行1 0分鐘潤洗，其後以 己烷/IPA/乙酸（98 : 2 : 0 . 1 體積/體積/ 體積）進行1 0分鐘潤洗；保留時間：R對映體1 5 . 5 分，S對映體17.5分；57%轉換率，S對映體， e e > 9 8 % 〇 iv )氤化作用4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將下示階段i )原材料（8 0毫克，0 . 2 5毫莫耳 )及三氟硼酸〔（R) -（一）一 4，12 -雙（二異丙 膦基）—〔2 . 2〕一對位環芬諾一（1，5 -環辛二烯 )〕铑（I )( J. Am· Chem. Soc· 1997，1 19, 6207-6208 )( 1 . 8毫克，0 . 0025毫莫耳）裝至耐壓容器中。將 容器藉加壓至1 0 · 5巴以以氮淨化，而後排氣。繼而將 此淨化步驟重覆另4次。而後將已脫氣之甲醇（2毫升） 加入。將容器以氫（1 〇 . 5巴）加壓，而後脫氣，並再 度以氫（1 0 . 5巴）加壓。將混合物於室溫下攪拌1 8 小時，繼而將壓力釋出。將特丁基甲基醚及2 Μ氫氯酸加 至反應混合物中並將諸相混合.繼而將有機相分離出，於 硫酸鎂上乾燥，並將溶劑於減壓下移除，即得油狀之標題 化合物，Η P L C (柱：ChiralPak AD(25xO . 46 公 分）·，流動相：己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 : 0 · 1 體積/體積/體積）；潤洗流動相：己烷/ I P A / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -111 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（1宋 DEA(80/20/.5體積/體積/體積）；流速： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.0毫升/分鐘；溫度：室溫；注入量：20微升；檢 測：E L S D )運作時間：2 0分鐘，其後以己烷/ IPA/乙酸（98 : 2 : 0 · 1 體積/體積/體積） 進行1 0分鐘潤洗，其後以己烷/ 1 p A /乙酸（9 8 : 2:0.1 體積/體積/體積）進行1 0分鐘潤洗；保 留時間：R對映體1 5 _ 5分，S對映體17 · 5分；> 98%轉換率，R對映體，ee 91%。 v )氤化作用5 將下示階段i )原材料（8 0毫克，0 . 2 5毫莫耳 )及雙（三氟乙酸）〔（S)— 3，3’ ，4，4’ ，5 ，5’ —六甲基（6，6’ —二苯基）一2，2’ —二基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕雙（二苯膦基）釕（參見 W〇01/94359)( 2.3毫克，0.0025毫莫耳）裝至耐壓容器中。將 容器藉加壓至1 0 _ 5巴以以氮淨化，而後排氣。繼而將 此淨化步驟重覆另4次。而後將已脫氣之甲醇（2毫升） 加入。將容器以氫（1 0 · 5巴）加壓，而後脫氣，並再 度以氫（1 0 . 5巴）加壓。將混合物於4 5 °C下攪拌 1 8小時。而後令容器冷卻至室溫，繼而將壓力釋出。再 將特丁基甲基醚及2 Μ氫氯酸加至反應混合物中並將諸相 混合。而後將有機相分離出，於硫酸鎂上乾燥並將溶劑於 減壓下移除，即得油狀之標題化合物，H p L C (柱： ChiralPak AD ( 2 5 X 0 . 4 6 公分）；流動相：己烷 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112- 1254038 A7 B7 五、發明説明（ I P A /乙酸（9 8 : 2 : 0 · 1 體積/體積/體積） ;潤洗流動相：己烷/ I P A / D E A ( 8 0 / 2 0 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 5體積/體積/體積）；流速：1 · 〇毫升/分鐘；溫 度：室溫；注入量：2 0微升；檢測：E L s D )運作時 間：2 0分鐘，其後以己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 : 〇· 1 體積/體積/體積）進行1 〇分鐘潤洗，其後以 己烷/IPA/乙酸（98 :2 : 〇 . 1 體積/體積/ 體積）進行1 0分鐘潤洗；保留時間：R對映體1 5 _ 5 分，S對映體17·5分；>98%轉換率，R對映體， e e 9 7%。 vi ) 氤化作用5 將下示階段1 )原材料（8 0毫克，〇 . 2 5毫莫耳 )及雙（三氟乙酸）〔（R) -（ + ) - 2，2’ —雙（ 二苯膦基）一 1，1 ’ 一聯萘基〕釕（2 · 4毫克， 0.0025 毫莫耳）或〔（R) — ( + )— 2，2’ — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙（二苯膦基）一 1，1 ’ 一聯萘基氯基（對位一繳花烴 )〕釕化氯（J· Org. Chem. 1994, 59, 3064-76 ) ( 2 . 4 毫 克，0.0025毫莫耳）裝至耐壓容器中.使用與製備 例6所述相同之步驟，即得油狀之標題化合物，Η P L C (柱：ChiralPak AD ( 2 5 X 0 . 4 6 公分）·，流動相：己 烷/IPA/乙酸（98: 2:0.1 體積/體積/體 積）；潤洗流動相··己烷/ I P A / D E A ( 8 0 / 2 0 /· 5體積/體積/體積）：流速：1 . 0毫升/分鐘； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -113- 1254038 A7 __ B7 五、發明説明（11)1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫度：室溫；注入量：2 0微升；檢測：E L S D )運作 時間：2 0分鐘，其後以己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2 :0.1 體積/體積/體積）進行1 〇分鐘潤洗，其後 以己烷/IPA/乙酸（98: 2: 0,1 體積/體積 /體積）進行1 0分鐘潤洗；保留時間：R對映體 15 · 5分，S對映體17 . 5分；>98%轉換率，S 對映體，ee>98%。 νΰ )氫化作用7 將下示階段i )原材料（8 0毫克，0 . 2 5毫莫耳 )及雙（三氟乙酸）〔（R) -（6，6’ 一二曱氧基聯 苯一 2，2’ 一二基）雙（二苯膦基）〕釕（ EP398132) (2.3克，0.0025毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝至耐壓容器中.使用與製備例6所述相同之步驟，即得 油狀之標題化合物，Η P L C (柱：ChiralPak AD ( 2 5 X 0 . 4 6公分）；流動相··己烷/ I P A /乙酸（9 8 : 2:0.1 體積/體積/體積）；潤洗流動相：己烷/ IPA/DEA ( 80/20/. 5 體積/體積/體積） ;流速：1 . 〇毫升/分鐘；溫度：室溫；注入量：2 0 微升；檢測：E L S D )運作時間·· 2 0分鐘，其後以己 烷/IPA/乙酸（98:2:0·1 體積/體積/體 積）進行1 〇分鐘潤洗，其後以己烷/ 1 p A /乙酸（ 9 8:2:0.1 體積/體積/體積）進行1 〇分鐘潤 洗；保留時間：R對映體1 5 · 5分，S對映體1 7 . 5 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） 1254038 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ B7五、發明説明（1》2 分；>98%轉換率，S對映體，ee>98%。 原材料之製備 a ) ,.1 一—Li.:特丁氧羰基—4 一甲氣基—3 —合氬某— 丁基）-環戊烷羧酸 將二異丙胺（35.0毫升，250毫莫耳）之四氫 呋喃（7 0毫升）溶液於氮下冷卻至- 1 5 °C。而後將正 丁基鋰（2 _5M，1〇〇毫升，250毫莫耳）逐滴加 入，同時保時溫度低於一 1 〇 °c。將1 — ( 3 -特丁氧基 - 3 -合氧基丙基）環戊烷羧酸（參見 EP274234B1，實例 35) (27. 52 克， 1 1 3 . 6毫莫耳）之四氫呋喃（5 0毫升）溶液加至所 得溶液中，而後將反應保時於一 1 0至一 1 5 °C下1小時 。繼而將曱氧基乙酸甲酯（1 8 . 0毫升）之四氫呋喃（ 2 0毫升）溶液加至反應混合物中，令所得混合物加溫至 室溫，而後攪拌1 9小時.將特丁基甲基醚（3 0 0毫升 )及去離子水（3 0 0毫升）加至反應混合物中，再邊攪 拌邊將水性相以2 Μ氫氯酸酸化成p Η 3。繼而分相，將 水性相以特丁基甲基醚（2 5 0毫升）萃取。而後將結合 之有機相以水（2 5 0毫升）而後鹽水（2 5 0毫升）淸 洗，於硫酸鎂上乾燥，繼而將溶劑於減壓下移除。再將粗 製標題化合物藉於矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 2至 1 ·· 1 )作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 標題化合物（17 .35克，55. 2毫莫耳，49%產 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -115 1254038 A7 B7 _____ 五、發明説明（1)3 率）； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR ( 400MHz，CDC13) 5: 1.43(s, 9 Η )， 1 . 6 9 — 1 . 4 7 ( m，6 Η )， 2.17 — 2.〇5(m，2H)， 2 . 1 8 ( d d , 1 Η ) , 2 . 3 2 ( d d , 1 H ), 3 . 4 2 ( s , 3 H ) , 3 . 5 9 ( t , 1 H ), 4 . 1 7 ( q , 2 H ); 1 3 C NMR(l〇〇MHz, C D C 1 3 ) 5 24.7，27.8，34.9，3 5.8, 36.7, 53.2，53.3，5 9.2，82_3，168.3 ，1 8 3.4,2 0 3.2 ° b ) 8 —甲氧基甲基—6 —合氣基—7 —氧雑一虫累〔4 · 5〕癸烷一 9 一羧酸特丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將上示階段a )產物（1 〇 . 5 0克，3 3 · 4毫莫 耳）之曱醇（1 0 0毫升）溶液於氮下冷卻至0至一 5 °C 。而後邊保持溫度低於0 °C，邊將氫硼化鈉（2 . 0 2克 ，5 3 . 4毫莫耳）分次加至所得溶液中。繼而將反應攪 拌1小時。而後將乙酸乙酯（1 5 0毫升）及水（1 5 0 毫升）加入，並將水性相藉邊攪拌邊將氫氯酸（5 0毫升 之2 Μ溶液）加入予以酸化。繼而分相，將水性相以乙酸 乙酯（1 0 0毫升）萃取。再將結合之有機相以水（5〇 毫升）而後鹽水（5 0毫升）淸洗。繼而將結合之水性淸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -116- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）|14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗液以乙酸乙酯（1 0 0毫升）萃取。將結合之乙酸乙酯 萃取液於硫酸鎂上乾燥繼而將溶劑於減壓下移除以得淺黃 色油狀物（1 1 . 2 9克），彼乃用於下一步驟中而不必 更進一步純化。令一部分之此油（1 〇 _ 8 9克， 3 4 · 4毫莫耳）於氮下溶於四氫呋喃（1 〇 〇毫升）溶 液中，再將二環己基碳化二亞胺（7 . 1 0克，3 4 . 4 毫莫耳）加至所得溶液中.而後將混合物於室溫下攪拌 1 9小時。繼而將甲醇（5毫升）及乙酸（2毫升）加至 反應中並將混合物攪拌3 0分鐘。再將溶劑於減壓下移除 。令粗製產物懸浮於乙酸乙酯（5 0毫升）中並將反應副 產物藉過濾法移除。將濾塊以乙酸乙酯（5 0毫升）淸洗 ，而後將濾液於減壓下濃縮。再將粗製標題化合物藉於矽 膠上使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 3至2 : 3 )作爲洗提液 進行急驟色層分離而予以純化，即得非對映異構體之2 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1混合物（8. 19克，27. 4毫莫耳，8 0%);欲 供分析之目的，乃將樣品藉於矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷 (1:2)作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化；i )較高r f斑（單一非對映異構體）； 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1 . 4 7 ( s，9 H )， 1.50 — 2.15(m，9H)， 2 . 3 〇（m，1 H )，2 . 9 0 ( t d，1 H )， 3 . 3 8 ( s , 3 H )，3 . 5 8 ( d，2 H )， 4 . 6 2 ( d t , 1 H )； ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） -117- 1254038 A7 B7_____ 五、發明説明（）15 13 C NMRClOOMHz, C D C 1 3 ) 5 P P m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 25.5，2 5.8, 28.0，36.9，38-3, 39.6，40.4，47.8，59.5，73.1， 7 9 . 5 , 8 1.8, 171.3，176.5;ϋ)較 低i* f斑（未完全分離，3 : 5 : 1非對映異構體之混合 物）JH NMR (400MHz, C D C 1 3 ) ά ：( 主要）1.47(3，911)， 1.49 — 2.10 (m，8 Η ), 2.18(dd，lH)，2.4 3(m，lH)， 3 . 0 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 5 ( s , 3 H ), 3.6〇 — 3_67 (m，2 H ), 4 . 7 2 ( q , 1 H )。 c ) 1 — (2 -特丁氧羰基一 4 —甲氧基一丁一 i—E二J希 某）-環戊烷羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1，8 -二氮雜二環〔5 .4.0〕十一碳一 7 -烯（3 · 7毫升，2 4 _ 5 8毫莫耳）加至下示階段b ) 產物（6 . 1 1克，20 · 49毫莫耳）之甲苯（50毫 升）溶液中，再將所得溶液於迴流下於氮下加熱5小時。 而後將溶液冷卻至室溫並將溶劑於減壓下移除。繼而將去 離子水（1 0 〇毫升）加至所得餘留物中，再將混合物以 特丁基甲基醚（3 0毫升）萃取。繼而分相，將水性相以 氫氯酸（1 5毫升之2 Μ溶液）酸化成p Η 2，再以特 丁基甲基醚（2χ 3 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐1 " -118 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液以水（3 0毫升）而後鹽水（3 0毫升）淸洗及於硫酸 鎂上乾燥。繼而將溶劑於減壓下移除以得粗製備標題化合 物（6 . 2 9克），而後於0 °C下由庚烷（1 5毫升）中 予以結晶。再將所得固狀物藉過濾法收集並以冰-冷庚烷 (2 X 5毫升）淸洗，即得白色固狀之標題化合物（ 1 . 79克，6 . 0毫莫耳，29%，以化學位移爲基準 歸屬於E -異構體）； 1 H NMR (400MHz, CDCls) 5： 1 . 4 7 ( s , 9 Η )， 1.45 — 1.70 (m，6 Η ), 2·〇5 — 2_l〇（m， 2 Η ), 2 . 7 4 ( s , 2 Η ) , 3 . 3 6 ( s , 3 Η ), 4 . 0 9 ( d , 2 Η ) , 6 . 7 5 ( t , 1 Η )； 13 C NMRClOOMHz, C D C 1 3 ) 5 ： 2 3.9, 2 8.0, 34.1，35.0，55.0， 58.6，6 9.2, 8 0.8, 1 3 2.7, 1 3 9.1, 167.1，183.3° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將濾液濃縮以得黃色油狀物（4 · 0 2克）·再將此 混合物藉於矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷（1 : 2 + 0 _ 5 %乙酸）作爲洗提液進行急驟色層分離而予以純化，即得 更多之標題化合物及無色油狀物（2 · 4 3克，1.1: 1 E/Z比）；1 一（2 -特丁氧羰基一 4 一甲氧基一 丁一 2 Z -烯基）一環戊烷羧酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 画 " -119 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（）17 1 H NMR (400MHz, CDC13) 5:(關鍵信 號）1 · 4 8 ( s，9 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 6 5 ( s , 2 Η ) , 3 . 3 3 ( s , 3 Η ), 4 . 2 9 ( d , 2 Η ) , 5 . 9 9 ( t , 1 Η )。 乙烯基醚1 一〔（ 3 E ) - 2 -（特丁氧羰基）一 4 〜甲氧基- 3 -丁烯基〕-環戊烷羧酸之樣品亦藉急驟色 層分離法而離析出（以偶合常數爲基準歸屬於E幾何結構 ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1 · 4 2 ( s，9 H )， 1.4〇 — 1.70(m，6H)， 2 . 〇 3 ( d , 2 H ) , 2 . 0 6 ( m , 1H)， 2 . 1 7 ( m , 1H)，2 . 8 3 ( s , 1H)， 3 . 4 9 ( s , 3 H ) , 4 . 6 6 ( d d , 1H)， 6 · 3 5 ( d，1 H )； 1 3 C NMR(l〇〇MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24.9，25.2，28.4，34·?，38·8， 41.7，44.3，53.5，56·1，80.9， 101.9，149.2，174.5，184.5。 2 -（2 -甲氧基乙基）丙二酸 1 一 3 r_if T酉旨 將已攪拌之氫化鈉（1 4 · 4克之6 〇 %礦油分散液 ，3 6 0毫莫耳）之四氫呋喃（3 0 0毫升）懸浮液於氮 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 B7 五、發明説明（ 下冷卻至〇 °c。再將丙二酸苄基一特丁酯（9 0 . 0克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 6 0毫莫耳）之四氫咲喃（5 0 0毫升）溶液於4 5分 鐘期間加至所得槳液中。令反應混合物加溫至室溫，而後 攪拌1小時。繼而將反應混合物再度冷卻至〇 °C，再將2 一溴乙基甲基醚（5 0 · 0克，3 6 0毫莫耳）之四氫口夫 喃（1 0 0毫升）溶液於〇 · 5小時期間加入。而後令反 應混合物加溫至室溫並令其攪拌1 9小時。再令反應迴流 2 4小時，其後冷卻至室溫·將去離子水（5 0 0毫升） 加至反應混合物中，再將產物以乙酸乙酯（3 X 5 0 0毫 升）萃取。繼而將有機相結合，於硫酸鎂上乾燥，而後藉 於減壓下蒸餾予以濃縮，即得粗製油狀之產物（1 〇 〇克 )。再將產物藉於矽膠上使用1 〇 %乙醚之庚烷液而後 2 0 %乙醚之庚院液作爲洗提液進行柱色層分離而予以純 化，即得油狀之標題化合物（3 7 . 1克，1 2 0毫莫耳 ，3 3 %產率）；T L C (乙醚/庚烷 3 : 7，以德雷 根道爾夫氏浸劑視測）R f 0.25; 1 H NMR (300MHz, CDCls)5： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 4 ( s , 9 H ) , 2 . 1 3 ( d t , 2 H ), 3 . 3 0 ( s , 3 H ) , 3 . 4 3 ( t , 2 H ), 3.51(t,lH),5.20(d,2H), 7.29- 7.40 (m，5H)。 e ) -（特丁氣羰基）一 4 一甲氧基丁酸 邊攪拌邊將氫氧化鉀（6 . 7 3克，1 2 0毫旲耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 1254038 Α7 Β7 五、發明説明（）19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加至上示階段d )產物（3 7 . 1克，1 2 0毫莫耳）之 二噁烷（7 4 0毫升）及水（1 1 1毫升）溶液中。而後 將所得溶液於室溫下攪拌1 9小時。繼而將溶劑藉於減壓 下蒸餾予以移除，再將所得濃縮物以去離子水（3 0 〇毫 升）稀釋。而後將水性溶液以乙醚（3 X 4 0 0毫升）淸 洗，再將1 Μ氫氯酸加至水性相中直至p Η爲2爲止。而 後將酸化之溶液以乙酸乙酯（3 X 4 0 0毫升）萃取並將 結合之有機層於硫酸鎂上乾燥。再將溶劑藉於減壓下蒸態 予以移除，即得油狀之標題化合物（1 4 . 7克， 67 . 4毫莫耳，56%產率）；TLC (乙醚/庚烷 3 : 7，以德雷根道爾夫氏浸劑視測）R f 0.20; 1 H NMR (300MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 1 6 ( d t , 2 H ), 3.16(s, 3 H ), 3.27- 3.51 (m，3H)。 f ) 2 -（ 2 -甲氧基乙基）丙烯酸特下酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將狐啶（1 · 7 0毫升，1 9 . 1毫莫耳），其後將 仲甲醛（3 · 8 3克，1 3 0毫莫耳）加至上示階段e ) 產物（20· 8克，95 .3毫莫耳）之吡啶（170毫 升）溶液中。而後將所得混合物於6 3 °C下加熱3 _ 5小 時。繼而令反應混合物冷卻至室溫並攪拌1 9小時。繼而 將溶劑藉於減壓下蒸餾予以移除.再將去離子水（2 5 0 毫升）其後將氫氯酸（2 0 0毫升之2 Μ溶液）加至濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -122- 1254038 A7 B7 _ 五、發明説明（）20
物中。繼而將水性相以乙醚（1 X 3 5 0毫升，其後2 X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0 〇毫升）萃取。再將結合之有機相以氫氯酸（4〇〇 毫升之2 Μ溶液）淸洗及於硫酸鎂上乾燥.而後將溶劑於 減壓下移除，即得油狀之標題化合物。 1 H NMR (300MHz, C D C 1 s ) 5 ： 1.5〇（s，9 H ) , 2 . 5 6 ( t , 2 H ), 3 . 3 5 ( s , 3 H )， 3.46- 3.53(m，2H)， 5 . 5 4 ( s , 1 H ) , 6 . 1 3 ( s , 1 H )； L R M S (El) :m/z 130 [M-C4H8]+, 113〔M— C4H9〇〕+。 g ) (2E) — 2 — (2 —甲氧基乙某）一3—〔 （4—_ 甲苯某）磺醯〕一 2 -丙烯酸特丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將上示階段f )產物（5 · 0克，2 6 · 8毫莫耳） 之二氯甲烷（1 〇毫升）溶液於室溫下於氮下加至已攪拌 之對位—甲苯磺醯碘（J· Chem. Soc. Perkin Trans. 1，1988, 1029 ) (11. 4克，40. 2毫莫耳）之二氯甲烷（ 2 5 . 0毫升）溶液中。而後將所得溶液攪拌6 0小時· 繼而將反應混合物冷卻至0 t，再將三乙胺（5 . 4克， 5 3 . 4毫莫耳）於1 5 - 2 0分鐘期間加入，同時保時 溫度於0 °C。而後將所得混合物於0 °C下攪拌0 . 5小時 ，其後加溫至室溫並攪拌另5小時。藉加入去離子水（ 1〇0毫升）令反應中止，再予分層。繼而將水性相以二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -123- 1254038 A7 ____B7_ 五、發明説明（）21 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> 氯甲烷（1 0 0毫升）萃取，將有機萃取液結合並以氫氯 酸（5 0毫升之1 Μ溶液）淸洗。再將有機層以水性硫代 硫酸鈉（1 0 0毫升之5 %重量/體積之溶液）而後去離 子水（1 0 0毫升）淸洗。再將有機層於硫酸鎂上乾燥及 將溶劑於減壓下移除以得暗色油狀之粗製產物（7 . 5克 ，22.0毫莫耳，82%產率）。將此反應使用相同之 狀況再重覆兩次，再將結合之粗製產物（7 4 . 6克）藉 於矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯（4 : 1 )作爲洗提液進行 急驟色層分離而予以純化，即得白色結晶固狀之標題化合 物（4 8 · 0克），·熔點。（庚烷/乙酸乙酯）8 4 — 86°C ; TLC (乙酸乙酯/庚烷 1 : 4，以UV@2 5 4 n m 視測）R f 0,20: 1 H NMR (300MHz, CDCI3) 5ppm 1 . 4 5 ( s , 9 Η ) , 2 . 4 8 ( s , 3 Η ), 3 . 1 4 ( t , 2 Η ) , 3 . 3 0 ( s , 3 Η ), 3.51(t，2H)，7.10(s，lH), 7.35(d，2H)，7.83(d，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h ) 1 一〔 （ΙΕ) - 2 -（特丁氧羰某）一 4 一甲氧某 - 1 -丁烯基〕環戊烷羧酸 將環戊烷羧酸（7 . 0毫升，58 . 7毫莫耳）之無 水四氫呋喃（1 0 0毫升）溶液於氮下於1 0分鐘期間加 至已攪拌之於0 °C下之二異丙基胺化鋰（6 4 . 6毫升之 2 Μ之四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液）之無水四氫呋喃（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -124 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7____五、發明説明（）22 2 0 0毫升）溶液中.再令反應加溫至室溫，同時攪拌 2 . 5小時。繼而將所得漿液冷卻至〇 °C，再將氯化鋅（ 3 8 . 2毫升之1 Μ之乙醚溶液）於1分鐘期間加入。而 後將反應混合物攪拌1 0分鐘，再將上示階段g )產物（ 2〇.0克，58. 7毫莫耳）之無水四氫呋喃（160 毫升）溶液於5分鐘期間加至所得溶液中。繼而將反應混 合物攪拌2小時，同時保持溫度於0至5它間.再令反應 加溫至室溫並攪拌1 9小時。而後藉加入異丙醇（1 2 0 毫升）令反應中止，再將混合物攪拌1小時，將反應混合 物過濾，再將固狀副產物以四氫呋喃（1 0毫升）淸洗。 繼而將去離子水（4 0 0毫升），水性氫氧化鈉（2 0 0 毫升之1 Μ溶液）及乙酸乙酯（6 0 0毫升）加至瀘液中 。將另外之去離子水（6 0 0毫升）加入，並將所得固狀 物藉過濾法移除·繼而分層，將氫氯酸（1 Μ溶液）加至 水性相中直至Ρ Η爲2爲止·再將水性相以乙酸乙酯（2 X 7 0 0毫升）萃取，將有機層結合，於硫酸鎂上乾燥， 而後將溶劑藉於減壓下蒸餾予以移除，即得黃色油狀之粗 製產物（1 6 . 7克）。再將產物藉於矽膠上使用二氯曱 烷/甲醇（9 : 1 )作爲洗提液進行急驟色層分離而予以 純化，即得黃色油狀之標題化合物（1 5 . 2克， 5〇.9毫莫耳，87%產率）；TLC (二氯甲光/甲 院 9 : 1，以 U V @ 2 5 4 n m 視測）R f 〇，7 0 ; H NMR (300MHz, CDCls) 5ppm 1 · 4 8 ( s，9 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ -125- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7五、發明説明（>231 . 6 7 - 1 · 9 〇（m，6 Η )， 2.37 — 2. 48 Cm，2Η)， 2 . 5 8 ( t , 2H)，3 . 3 2 ( s , 3 H ), 3.48 (t，2H)，6 . 8 3 ( s , 1 H ); LRMS(ES負性）：m/z 253 〔M — C 〇 2 H〕_。 1 ) 1 一 ί (IE) - 2 -（特丁氧羰基）一 4 一甲氧基 一 1 一丁傭基〕環戊院竣酉変納 將甲醇鈉（3 . 0克，5 5 . 6毫莫耳）加至已攪拌 之上示階段h)產物（15.0克，50 .3毫莫耳）之 乙酸異丙酯溶液（3 0 0毫升）中。而後將所得懸浮液於 室溫下攪拌1 9小時。再將固狀物藉於真空下進行過濾法 收集並以乙酸異丙酯淸洗，其後於真空爐中，於5 0 °C下 乾燥1 9小時，即得白色固狀之標題化合物（1 0 . 0克 ，3 1 . 2毫莫耳，6 2 %產率）；熔點。（乙酸異丙酯 )1 9 5 - 1 9 8 °C ； 1 H NMR (300MHz, C D C 1 3 ) 5 p p m 1 · 4 8 ( s，9 H )， 1.51 — 1.72(m，6H)， 2.21 — 2.37(m，2H)， 2.61(t，2H)，3.34(s，3H)， 3 . 5 1 ( t，2 H )，6 · 8 6 ( s，1 H ); L R M S ( E S 負性）：m/ z 253 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -126- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）24 〔Μ — C 〇 2 N a〕—。 製備例7〇 1 一〔 （2R) — 3 -特丁氧基一 2 -甲基一 3 -合氧基 丙基〕環戊烷羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係根據類似於製備例6 8及6 9之方法， 使用曱基碘取代2 -溴乙基甲基醚而製得.將其（+ ) -假麻黃鹼鹽由己烷中再結晶三次。即得淺黃色油狀之2 8 %產率之標題化合物，藉（+ ) -假麻黃鹼鹽之δ 1 . 4 峰之N M R分析測知爲> 9 5 % e e ; 1 Η N M R ( C D C Is 4 0 0 Μ H z ) 5 ： 1 . 1 3 ( d，3 H )， 1.40-1. 60 (m, 1 1 H ), 1.6〇 — 1.78(m，5H)， 2 . 1 4 ( m , 3 H ) , 2 . 3 8 ( m , 1 H )； 〔a〕D— 24.2(Et〇H，cl. 2)。 製備例7 1 1 一〔 （2R) — 2 -（特丁氧羰基）一 4 一戊基〕一環 戊烷羧酸
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -127- 1254038 A7 B7 五、發明説明（>25
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R) - 1 一〔2 -（特丁氧羰基）一 4 一戊烯基 〕一環戊烷羧酸（W〇 9 1 1 3 0 5 4，實例1 〇 )( 1 ◦克，35 · 4毫莫耳）及10%鈀/炭（600毫克 )之無水乙醇（2 5毫升）混合液於1 a t m。及於室溫 下氫化1 8小時。再令反應混合物通過Arbocel®中過瀘， 而後將濾液於減壓下蒸發，即得黃色油狀之標題化合物， 9 . 6 克，9 5 % ; 1 H NMR(CDCl3,〇.86(t,3H), 1.22-1. 58 (m, 1 5 Η ), 1.64(m,4H),l.78(dd,lH), 2.〇〇-2.18(m,3H), 2 . 2 4 ( m , 1 Η ); 〔a〕D = — 3·3。 （c = 〇.〇9，乙醇）。 製備例7 2 -2_~_(4 —甲氣基本基）—2 —丙嫌膳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -128- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 一碘基茴香醚（1克，4 · 2毫莫耳），丙丨希膳 (〇· 3毫升，4 · 7毫莫耳），三一鄰位一甲苯鱗（ 243毫克，0.4毫莫耳），乙酸鈀（11) (90毫克 ，0.4毫莫耳）及三乙胺（1.78毫升，12毫莫耳 )之乙腈（2 0毫升）溶液於氮下迴流1 4小時。再將反 應混合物以乙酸乙酯（5 0毫升）稀釋及以2 Μ碳酸氫鈉 (1 0 0毫升）淸洗，而後將有機層於硫酸鎂上乾燥並予 過濾.繼而將濾液於真空中蒸發再藉使用戊烷，而後9 5 :5戊烷：乙酸乙酯，而後9 0 : 1 0戊烷：乙酸乙酯進 行柱式色層分離而予以純化，即得黃色結晶狀之順式及反 式異構體混合物形式之標題化合物（4 1 4毫克，2 . 5 毫莫耳）， 1 Η N M R ( C D C 1 3 400MHz) 5: 3 . 8 ( s , 3 H ) , 5 . 7 ( d , 1 H ), 6 . 9 ( d , 1 H ) , 7 . 2 ( d , 1 H ), 7 . 4 ( d，2 H )； L R M S ： m/ z 176 (M+NH4+);分析· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實測値C， 74·44;Η， 5·66;Ν， 8.36. (：1011391^〇.0.1112〇需要（：，74.42; Η，5 . 6 5 ； Ν , 8.41%。 製備例7 3 2 -（4 一甲氧基苯基）一2 -丙1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -129- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）27
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將製備例7 2產物（4 1 4毫克，2 . 6毫莫耳）之 氫氧化銨（1 〇毫升）及乙醇（1 0毫升）溶液於氫下， 於4 0 p · s . i .下與阮來鎳（1 〇 〇毫克）搖動1 2 小時。而後令反應混合物通過arbocel中過濾並以乙醇（ 2 0毫升）淸洗，再將濾液於真空中蒸發，即得黃色油狀 之標題化合物（183毫克，1.1毫莫耳）； 1 Η N M R ( C D C 1 3 400MHz) 5: 1 . 7 ( b s , 2 H ) , 2 . 0 ( b s , 2 H ), 2 . 5 ( t , 2 H ) , 2 . 7 ( b s , 2 H ), 3 . 7 ( s , 3 H ) , 6 . 7 ( d , 2 H ), 7 · 〇 ( d，2 H ); LRMS:m/z 376 (M+H+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列式（IE a )化合物，亦即其中X爲一（C H 2 ) 3 -之通式m化合物，係藉類似於製備例7 2及7 3所述之 方法，由指定之先質中製得。 (IHa) 表3 製備例 先質 Y 分析資料 74 1-溴基-4-乙基苯 (Aldnch化學公司） jTT 'H NMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.1 (bs, 3H), 1.7 (bs, 2H), 2.6 (bs, 5H), 3.4 (bs, 1H), 7.1 (bs, 4H). LRMS: m/z 164 (M+H+). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130- 1254038 A7 B7 五、發明説明（/4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例 先質 Y 分析資料 75 4-溴基-3-甲基-茴香 Si (Lancaster) Me 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.7 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.72 (d, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.01 (m, 1H). LRMS: m/z 180 (M+H+). 76 5-碘基-2,3-二氫基 苯並D夫喃(Maybridge Chemicals) ^00 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.8 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 4.5 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d,1H), 7.1 (s, 1H). 77 2,4-Ξ氟基-碘基苯 (Aldrich化學公司） ay 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.64 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 6.7 (m, 2H),7.1 (m, 1H). LRMS: m/z 172.1 (M+H). 78 2-溴基萘(Aldnch化 _學公司） ;00 1H NMR (Me〇D，400MHz) δ: 2.0 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7(m, 3H). LRMS: m/z(ES+) 186 (M+H). 79 1-溴基萘(Aldrich化’ 學公司） 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H),7.8(m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 186 (M+H). 80 製備例114 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.78-1.88 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 4H), 7.19-7.36 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.69 (d, 1H). 81 乙二氧基-溴基 苯(Lancaster Synthesis) j〇0 粗製產物可予使用而不必純化，^ 乙烯腈之順式及反式混合物之 資料： 1HNMR (300MHz, CDCI3) δ: 4.25-4.39 (m, 4Η), 5.30 and 5.70 (d, 1H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.21-7.40 (m, 1H). 82 2-溴基茴香醚 (Lancaster Synthesis) ’: 1H NMR (Me〇D 400MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.8 (t 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (t, 1H). LRMS: m/z (TS+) 166 (M+H). 83 4-溴基甲苯(Aldnch 化學公司） jT 1H NMR (Me〇D, 400MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.0 (s, 4H). LRMS: m/z (TS+) 150 (M+H)· 84 3-碘基苄氧塞苯 (Aldnch化學公司） 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ: 1.8 (bs, 2H), 2.6 (bm, 4H), 5.0 (bs, 2H), 6.9 (d, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m，3H). LRMS: m/z (TS+) 242 (M+H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 851254038 A7 B7 五、發明説明（/」 製備例 先質
Y 分析資料 3-溴基茴香醚 (Lancaster Synthesis): 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.7 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.8 (d, 3H), 6.3-6.4 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H). 2,4-二甲氧基溴基苯· (Aldrich化學公司）
Me〇
〇Me LRMS: m/z (TS+) 196 (M+H). 87 5-溴基-2,2-二甲基 -2,3-二氫基苯並[b] 呋喃(製備例126)
1 HNMR (400MHz，CDCI3) δ: 1.40 (s, 6H), 1.70 (tt, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.95 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.91 (s, 1H). LRMS: M+H，206. (TS+). 6-溴基·四氫苯並呋 喃(製備例125)
1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.62-1.78 (m, 2Η), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 4.03-4.18 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.79-6.93 (m, 2H). LRMS: m/z(M+H) 192, ES4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-溴基-2,2-二氟基-苯並二噁茂烷 (Fluorchem)
1 HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.75 (quintet, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 6.80-6.95 (m, 3H). LRMS: M+H,216. (ES+). a 00 1 2 9 9 9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-溴基-1-甲基-[1Η]-吲唑(製備例111) 5-溴基-7-甲基-2,3-二氫基苯並[bP夫喃（ 製備例136) ! 5-溴基-6-甲基-2,3-二氫基苯並[b]呋喃（ 製備例138) 5-溴基-2-甲基-2,3-二氫基-1-苯並[b]呋 喃(製備例127)
N—Me
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ’便用粗製產物而1 不必純化或特徵' 化 'HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.9 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (s, 1H). LRMS: M+H, 192 (ES+). 1 HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.1 ( m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H). LRMS: M+H，192 (ES+). 1HNMR (400MHz, CDCI3) 1.45 (d, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: M+H, 192. (ES+)· 132 1254038 A7 B7 五、發明説明（）30 製備例9 3 —3 -（ 4 —氯基一 3 -氟苯基）一 2 —丙烯腈
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將膦酸二乙基氰甲酯（3 _ 2毫升，18 . 9毫莫耳 )置於於0 °C下，於氮下之無水四氫呋喃（2 0毫升）中 ，再於約1 0分鐘期間以6 0 %氫化鈉（7 5 6毫克， 1 8 . 9毫莫耳）之油分散液形式分次攪拌。而後將所得 灰色懸浮液於0 °C下攪拌1小時，其後將4 -氯基一 3 -氟基苯甲醛（Lancaster Synthesis) ( 3 克，1 8 . 9 毫莫 耳）之5毫升四氫呋喃溶液逐滴加入。而後令整體反應於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 0小時期間加溫至室溫。再將水（5毫升）加入，並將 混合物以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取·再將結合之有 機相乾燥（硫酸鎂）並予蒸發以得黃色油狀物，再藉使用 5 %乙酸乙酯之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層分離而予 以純化，即得幾何異構體混合物形式之標題產物（2 · 4 克，7 0 % ) 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 5 . 8 2 ( d , 1H)，7 . 1 9 ( d , 1 H ), 7 . 2 3 ( d , 1 H ) , 7 . 3 0 ( d , 1 H ), 7.42(app.t，1 H )； LRMS TS+199 . 1 (M+NH4+) 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -133- !254〇38 A7 B7 五、發明説明（）31 製備例9 4 ^3 — (4 一氯基一 3 —氟苯基）一 1 一丙胺
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將得自製備例9 3之乙烯基氰（5 0 0毫克， 2 · 75毫莫耳）置於乙醇（36毫升）及0 . 88 NH3溶液（18毫升）中，再與150毫克30%重量/ 重量之阮來鎳於1 5 P s i氫壓下搖動過夜。令催化劑通 過短塞式Arbocel中過濾，再將濾液於真空中蒸發，而後藉 使用9 0 : 1 0 : 1 (二氯甲烷，甲醇，氨）作爲洗提液 進行柱式色層分離而予以純化，即得標題化合物（3 2 0 毫克，6 2 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 1.65 — 1.78(m，2H)， 2.53- 2.70(m，4H)， 6 . 8 5 ( d , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 1 H ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 . 2 2 ( s，1 H )； L R M S ： m / z (TS + ) 188 (M+H)。 下列式（ΠΙ a )化合物，亦即其中X爲—（c H 2 ) 3 -之通式m化合物，係藉類似於製備例9 3及9 4中所述 之方法，由指定之先質中製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐） -134- 1254038 A7
7 B 五、發明説明（）32 (Ilia) 製備例 先質.醛 Y 分析資料 95 3-氯基-4-氟基苯甲 醛(Lancaster Synthesis) J3C 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.62-1.77 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.14(d, 1H). LRMS: m/zTS+ 188.1 ( MH+). 96 2,3-二氟基苯甲醛 (Lancaster Synthesis) f\ 6 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.66-1.78 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 4H), 6.83-6.98 (m, 3H). LRMS: m/z TS+ 343.1 (2MH+). 97 2,6-二氟基苯甲醛 (Lancaster Synthesis) f\ 〆 0 τ F 'HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.68-1.83 (m, 2H), 2.57-2.83 (m, 4H), 6.70-6.92 (m, 2H), 7.01-7.22 (m, 1H). LRMS: m/zTS+172.1 (MH+). 98 4-三氟甲氧基苯甲 醛(Aldrich化學公司 ) 〆 c 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.70-1.82 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.18(d,2H). LRMS: m/z ES+ 220 (MH+). 99 製備例102 0 1HNMR (400MHz, CDCI3) 5:1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.93 (d, 1H). 100 4-(甲硫基)-苯甲醛 (Aldrich化學公司） .SMe XT 1HNMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.68-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)r 2.59 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). LRMS: M+H, 182. (TS+). 101 2,3-二氫基苯並[bl 呋喃-7-羧醛(製備例 128) 1HNMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.78 (tt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). LRMS: M+H, 178. (TS+). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例1 0 2哮啉一 6 -羧醛
將6 -甲基喹啉（Aldrich化學公司）（1克，7.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 135 1254038 A7 _ B7五、發明説明（）33 毫莫耳）及二氧化硒（2 . 32克，21 . 0毫莫耳）於 溶劑之缺乏下結合，再於1 0 0 °C下，於氮氣層下加熱 1 6小時。而後令反應混合物冷卻至室溫，置於甲醇中， 再預吸收至矽膠上.繼而使用3 : 1戊烷：乙酸乙酯之混 合液進行色層分離，即得標題化合物（2 3 6毫克，2 1 % )； 1 H NMR( 400MHz，CDC13)5: 7 .46 — 7 ·52 (m，2 Η ), 7 . 9 8 ( d，1 Η )， 8_33 — 8.37(m，2H)， 9 . 0 3 ( d , 1 H ) , 1 0 . 1 8 ( s , 1 H )； m/z (ES+)315(2MH+)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
S^T 製備例1 0 3 _4 — ( 4 一甲氣某苯某）丁胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μθ〇Ύ^ι 〇 令4 — (4 —甲氧基苯基）一丁酸（Aldrich化學公司 )(2克，10. 4毫莫耳）溶於50毫升二氯甲烷中， 再邊攪拌邊將亞硫醯氯（1 . 8 5克，1 5 . 5毫莫耳） 逐滴加入。完全加入後，令混合物迴流4小時。再將溶劑 於真空中移除，加入更多，而後蒸發出，此添加/蒸發循 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -136- 1254038 A7 B7_ 五、發明説明（）34 環乃持續進行直至所有之亞硫醯氯均由粗製混合物中移除 爲止。令此混合物溶於2 0毫升二氯甲烷中，再逐滴加至 於0 °C下之已攪拌之0 · 8 8 N Η 3溶液中。完全加入後， 將整體攪拌4小時，將有機層分離出，乾燥（碳酸鈉）及 蒸發，即得白色固狀之標題產物醯胺（1 . 5克），彼乃 予使用而不必更進一步純化。 製備例1〇4 4 一（ 4 一羥苯基）丁胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例1 0 3產物（3 8克，0 · 2 0莫耳）分次 加至已攪拌之氫化鋰鋁（1 5克，0 · 4 0莫耳）之1升 四氫呋喃溶液中，而後將整體迴流1 6小時。將過量之氫 化物藉加入乙酸乙酯（4 0 0毫升）予以破壞，再將大多 數之溶劑於減壓下移除。將3 0毫升之2 Ν氫氧化鈉溶液 (小心！）加入以完成氫化物之分解作用，繼而將所得溶 液以1 Ν氫氯酸酸化，再萃取至水（2 X 2 0 〇毫升）中 。以2 Ν氫氧化鈉將水性萃取液鹼化，以乙酸乙酯萃取， 乾燥（硫酸鎂）及蒸發以得黃色油狀之粗製胺。令此油狀 物於1 6 0毫升水性氫溴酸中迴流4小時，而後倒至 1 0 0毫升水上·再將固狀碳酸鈉加入直至ρ Η爲9 一 10爲止。將混合物以二氯甲院（3χ 100毫升）徹底 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~~ -137- 1254038 A7 _ B7 _ 五、發明説明（）35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 萃取，乾燥（硫酸鎂）及蒸發以得白色固狀物，繼而由苯 中予以再結晶，即得標題產物（6 . 4克，35%);熔 類占。1 1 4 一 1 1 6 °C · 製備例1 〇 5 i〜（4 -羥苯基）丁基胺基甲酸特丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二碳酸二特丁酯（1 . 06克，4 . 8毫莫耳）一 次地加至於氮下之已攪拌之製備例1 0 4產物（4 0 0毫 克，2· 4毫莫耳）之水（10毫升）及二噁烷（10毫 升）之混合溶液中。再將反應攪拌7 2小時，其後將碳酸 鉀（2 . 0克，1 4 . 4毫莫耳）一次地加入，再將混合 物攪拌另2 3小時以使反應期間所形成之任何酯完全水解 。繼而將混合物轉移至分液漏斗中，將有機層分離出，於 硫酸鎂上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物。將此油狀物藉使 用2 : 1戊烷：乙酸乙酯之混合液進行色層分離，即得標 題產物（555毫克，86%); 1 H NMR(400MHz, CDC1s)5： 1.41 — 1·62(γπ, 1 3 Η ), 2 . 5 3 ( t , 2 Η ) , 3 . 1 2 ( m , 2 Η ), 4.48C1H, brs), 4.80(s, lH), 6.74(d，2H)，7.〇l(d，2H)。 本紙張尺度適用中gl國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •138- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）36 4 4-甲氧基苯某）丁基胺某甲酸特丁酯
〇Me 將6 0 %氫化鈉之礦油分散液（8 8毫克，2 . 2毫 莫耳）加至於室溫下，於氮下之已攪拌之製備例1 〇 5產 物（5 5 5毫克，2 . 1毫莫耳）之四氫呋喃（7毫升） 溶液中。再將混合物攪拌1 5分鐘，其後將曱基碘（ ◦_ 14毫升，2.2¾莫耳）一次地加入，再於室溫下 攪拌另1 6小時。繼而將反應混合物以乙酸乙酯（2 0毫 升）稀釋及以3%碳酸氫鈉溶液（1 5毫升）淸洗。再將 有機層於硫酸鎂上乾燥，藉使用二氯甲烷作爲洗提液進行 色層而予以純化，即得標題化合物（5 0 0毫克，8 5 % 1 H NMR (400ΜΗ C D C 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.57(t,2H),3.13(m,2H), 3 . 7 8 ( s , 3 H ) , 4 . 4 6 ( 1 H , b r s ), 6.82 (d, 2 H ) , 7 . 0 6 ( d , 2 H )。 備例1 0 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -139- 1254038
A7 B7 五、發明説明（）37 溢—（4 一甲氧基苯某）丁胺 OMe 將製備例1 0 6 ( 5 0 0毫克，1 . 8毫莫耳）置於 3毫升二氯甲烷及3毫升四氫呋喃中，再於氮下攪拌1 6 小時。而後將混合物倒至5 0毫升1 〇 %碳酸鈉水性溶液 中並將有機相以乙酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取。再將結 合之有機層乾燥（硫酸鎂）及蒸發，即得標題產物（ 3 0 〇毫克，9 4 % )，彼乃予使用而不必更進一步純化 製備例]0 8 3 — ( 2 —吡啶基）一]一丙胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 -乙烯基吡啶（1 0 5克）及乙酸酐（2 0 4克 )於室溫下結合，再將氰化鉀（1 3 0克）之2 5 0毫升 水溶液逐滴加至正攪拌之溶液中.添加速率乃予調整以保 持和緩迴流。完全加入後，令混合物迴流2 2小時，再使 用水性碳酸鈉溶液將溶液之p Η調整至8。而後將混合物 以二氯甲烷（6 0 0毫升）萃取，將萃取液於硫酸鎂上乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -140- 1254038 A7 ________B7 五、發明説明（）38 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 燥並予蒸發以得黃色油狀物。令此油狀物於約〇 . 6毫米 录柱壓力下真空蒸餾。產物係於1 0 0 一 1 0 7°C下以淸 澈油狀物之形式蒸餾出（5 6 %產率）.將油狀之2 -（ 2 —氰乙基）一吡啶（200毫克，1 . 5毫莫耳）置於 6升乙醇中並以2毫升〇·88NH3溶液及50毫克阮來 鎳處理。再將混合物於3 0 p s i氫壓下氫化1 6小時， 而後過濾及蒸發，即得標題產物（約2 0 0毫克），彼乃 予使用而不必更進一步純化。 製備例1 0 9 2 —乙醯一2 Η —蚓口坐 rrNw0 將吲唑（3 · 5克，2 9 . 6毫莫耳）及乙酸酐（ 3 5毫升）於6 0 t下於氮下加熱3小時。將過量之乙酸 酐蒸發，令留下之油狀餘留物分界於3 %水性碳酸氫鈉（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0毫升）及乙酸乙酯（3 0毫升）間。再將有機相分離 出，乾燥（硫酸鎂）及蒸發，即得標題產物（4 . 5克， 9 6%)； 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 2.80 (s，3 H ) , 7 . 3 7 ( t , 1 H ), 7 . 5 8 ( t，1 H )，7 . 7 5 ( d，1 H )， 8 . 4 6 ( d， 1 H )。 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l254〇38 A7 B7 五、 發明説明（）39 UMM. 〇 溴基一 i H 一 D引哩及5 -溴某一 1 Η - D引口坐
將 置於乙 後將溴 拌另1 3 ◦分 5毫升 烷（5 ，其後 庄5 0 將餘留 製備例1 〇 酸（0 _ 5 (0 . 5 毫 6小時。繼 鐘而移除， 曱苯加入， 毫升）碾磨 以各6毫升 °C 1小時， 物以二氯甲 9產物（ 450毫克，2 .8毫莫耳） 毫升）中，再於室溫下於氮下攪拌.而 升）於約1分鐘期間加入，再將反應攪 而將過量之溴藉令氮氣成泡吹過溶液中 其後有濃稠之固狀物於燒瓶中產生。將 將整體於真空中蒸發，再將餘留物以戊 。將餘留之固狀物濾出及於真空下乾燥 氫氧化鈉及乙醇處理。再將混合物加熱 而後令其冷卻至室溫。再將乙醇蒸發， 烷（2 X 1 0毫升）萃取，繼而乾燥（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硫酸鎂）及蒸發，即得4 0 0毫克3 : 1不可分離混合物 形式之標題1 — Η : 2 - Η吲唑異構體.； 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) δ : 7.41 ( d , 1 Η ) , 7 . 4 9 ( d , 1H)， 7.92 (s，1 H ) , 8 . 0 2 ( s , 1H)。 製備例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -142- 1254038 A7 ________B7_____五、發明説明（）140 k甲基一 5 -溴基一 2 Η —吲唑及2 一甲基一 5 —溴基 1 Η 一吲唑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下於氮下將製備例1 1 Ο異構體混合物（ 400毫克，2 · 0毫莫耳）置於甲醇（8毫升）中，再 將甲醇鈉（2 2 3毫克，4 · 0毫莫耳）一次加入·而後 將甲基碘（0 · 3 2毫升，5毫莫耳）逐滴加入，再將混 合物於迴流下加熱4小時。令反應冷卻至室溫，而後濃縮 成低量（約3毫升），其後分界於乙酸乙酯（2 〇毫升） 及3 %水性碳酸氫鈉間。再將有機層分離出，乾燥（硫酸 鎂），再藉使用9 9 : 1二氯曱烷：甲醇作爲洗提液進行 色層分離而予以純化，即得1 -甲基異構體（1 〇 〇毫克 ，23%)及2 —甲基異構體（112毫克，26%); 1 一甲基異構體， 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 4 . 0 8 ( s，3 H )， 7·30- 7.50(m，2H)， 7 · 8 2 ( s，1 H )， 7 . 9 2 ( s， 1 H ) ; 2 -甲基異構體； 1H NMR(400MHz,CDC13)5： 4 · 1 3 ( s , 3 H ) , 7 . 3 5 ( d , 1H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ衣· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •143- l254〇38 A7 B7 明 説明發 \ 五 )41 9 5 5 8 7 7 d Γν s Η Η τ-Η τ—Η Η 1± S ΓΝ- 1 8 7 2 IX IX Μmi 3j
21 I \)y 基 唑吲一 I Η 1—II I 基 甲I 腈 烯 丙
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例1 1 1之l —甲基異構體（1 Ο 0毫克， 0 . 47毫莫耳）置於二噁烷（6毫升）中，再將碳酸鉀 (72毫克，0 · 52毫莫耳），丙烯腈（0 · 035毫 升，0 · 52 毫莫耳），Pd2 (dba) 3 (43 毫克， 0 _ 047毫莫耳）及三特丁基膦（〇 . 038毫升， 0 . 1 6毫莫耳）先後加入.而後將反應於氮氣層下迴流 3小時，其後冷卻至室溫，通過短塞式arbocel中過濾及將 濾液於真空中蒸發.繼而將餘留物使用9 9 ·· 1二氯甲垸 :甲醇進行色層分離，即得順式及反式幾何異構體混合物 形式之標題產物（5 7毫克，6 6 % ) ，· 1 H NMR (3〇〇ΜΗζ, CDCla) 5· 4 . 1 1 ( s , 3 Η ), 5.4C^5.84(d，lH)， 7.37 — 8.18(m，5H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -144- 1254038 Α7 Β7 五、發明説明（M2 製備例1 1 3 3 — ( 1 —甲基一 1 Η — d弓丨口坐一 5 —基）一 2 —丙胺
Me
將製備例1 1 2產物（5 5毫克，〇 _ 2 9毫莫耳） 置於乙醇（4毫升）及〇 . 88NH3溶液（1毫升）中， 再於3 0 p s i及室溫下，於1 0毫克3 0%重量/重量 之阮來鎳下氫化2小時。再令混合物通過短塞式Arbocel中 過濾，而後將濾液蒸發，即得標題產物，彼乃予使用而不 必更進一步純化。 製備例]1 4 2 -（ 4 一溴苯基）—m晗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將正丁基鋰（1 · 6M之己烷液，34 · 4毫升， 5 5毫莫耳）逐滴加至於—6 〇°C下之已攪拌之1，4 一 二溴基苯（11. 8毫克，50毫莫耳）之100毫升無 水四氫咲喃溶液中。再將混合物於此溫下攪拌1 5分鐘， 其後將氯化鋅（〇 . 5 Μ之四氫呋喃液，1 0 0毫升， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -145 - 1254038 A7 __B7 _ 五、發明説明（）43 5 〇毫莫耳）之四氫呋喃溶液逐滴加入。再令混合物於 9 0分鐘期間加溫至室溫，而後將肆（三苯膦）鈀（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇〇毫克）加入，繼而將2 —溴基吡啶（4 . 8毫升， 5 0毫莫耳）立即加入。將整體於室溫下攪拌過夜，而後 蒸發至低量（1 0毫升）並以乙酸乙酯（4 0 0毫升）稀 釋。將溶液以3 2克乙底酸之2 0 0毫升水及鹽水（ 2 0 0毫升）溶液淸洗，乾燥及蒸發成黃色/綠色固狀物 。將此固狀物藉使用1 : 1己烷：二氯甲烷作爲洗提液進 行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（8 . 3克，
7 1%) ; m / ζ Μ Η + 2 3 4 ( T S + ) ，·實測値 C 56.61%，Η 3.37%，Ν 5.90%;計算 値.C 56.44%，Η 3.44%，Ν 5.98 %。 製備例1 1 5 3 — (2， 3 — —^氯基一1Η — ερ— 5 —基一丙酉爱
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3 -（2，3 -二氫基一 ΙΗ—節一 5 -基一丙橋 酸（500毫克，2· 66毫莫耳）（得自Aldrich)置於 乙醇（40毫升）中，再於15ps i下以40毫克1〇 %絶/&^氣化4小時·而後令混合物通過短塞式Arbocel中 過濾，再將濾液蒸發，即得標題產物（5 6 0毫克，約略 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） " -146 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（）44 定量），彼乃予使用而不必更進一步純化； 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1.98- 2.07 (m，2 H ), 2 . 7 5 ( t , 2 H )， 2.80 — 2.9 0 (m，6 H ), 6 . 9 5 ( d , 1 H ) , 7 . 0 3 ( s , 1 H ), 7 . 〇 8 ( d , 1 H ); L R M S · m / z E S _ 18 9 ( m - H )。 製備例1 1 6 1— (2，3 —二氫基—1H —茚—5 —某）一丙 _胺 ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下於氮下，令製備例1 1 5產物（1 9 0毫克 ，1毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升）中，再先將1 3 2 微升（1 · 5毫莫耳）草醯氯，後將1滴N，N -二甲基 甲醯胺加入。待泡騰消去後，將混合物於室溫下攪拌3小 時，而後於真空中濃縮。令餘留物再溶於2毫升四氫呋喃 中，再將0 · 6毫升0 . 8 8 N Η 3溶液加入，繼而將整體 攪拌4天。再以水令反應中止並萃取至乙酸乙酯（2 X 1 0毫升）中。而後將結合之有機相乾燥（硫酸鎂）及蒸 發，即得標題產物（190毫克，99%); 1 Η NMR (400MHz, CDCls) 5 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） -147- 1254038 A7 B7__ 五、發明説明（）45 1.96 — 2·〇5(ίπ，2 Η ), 2 . 4 9 ( t，2 Η )， 2·81 - 2.92(m，6 Η ), 5.32 (brs，2 Η ) , 6.93 (d，1 Η ) 7 · 0 5 ( s，1 Η )，7 . 0 8 ( d，1 Η ); L R M S ： m / z ( E S ~ ) 18 9 ( M - H )。 製備例1 1 7 3 —（2，3 —二氯基一 1H —節一 5 —基）—丙肢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下於氮下，令製備例1 1 6之醯胺（1 7 0毫 克，0 . 9毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（3毫升）中，並 於將氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（1 Μ，0 . 9毫升， 0 . 9毫莫耳）逐滴加入之時伴隨相當多泡騰地攪拌。再 將反應加溫至6 CTC，而後於此溫下攪拌過夜。以水（1 毫升）令混合物之反應中止，將1 Ν氫氧化鈉（1毫升） 加入，再將溶液以乙酸乙酯（2 X 1 〇毫升）萃取，乾燥 (硫酸鎂），過濾及濃縮成淺黃色油狀物·而後將此油狀 物藉使用9 0 : 1 0 : 1 (二氯甲烷，甲醇，氨）作爲洗 提液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（3 0 毫克，3 5 % ); 1 H NMR (400MHz, CDCla) 5： 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 一— -148- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）46
1 2 t 2 d d m I - ( - ((: 2 6 7 ο o 9 s 7 9 5 8 9 ο M • · · · · _ 1 1 2 2 6 7 L (()())τ 7 3 Η 5 Η Η ( 7— ο_ CXI 00 IX 1± ζ Η Η 2 1 t s ./(V /ίν Λ—y Λ—y o \)/ CXI Η Η 7 Η ο 2 4 · 4 _ ， ， 2 ， 7 m m ， m ,
Η + Μ .(V 6 7 τ—1 ,\1/ + S 8 rH 例 備 製 4 I 3 基 苯 溴 2 腈 烯 丙
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令6 Ο %氫化鈉之礦油液（2 . 1 6克，5 4 . 1毫 莫耳）懸浮於四氫呋喃（5 0毫升）中，再於氮下冷卻至 〇 °C。而後將膦酸二乙基—氰甲酯（8 . 7 4毫升， 5 4 . 1毫莫耳）逐滴加入並將整體於0 °C下攪拌3 0分 鐘。繼而將4 —溴基苯甲醛（10克，54 . 1毫莫耳） 以於2 0毫升四氫呋喃中之溶液形式逐滴加入，再令混合 物加溫至室溫過夜。而後以水令反應中止，以乙酸乙酯（ 3 X 5 0毫升）萃取，乾燥（硫酸鎂），過濾及蒸發成黃 色油狀物。將此油狀物置於9 : 1戊烷：乙酸乙酯之混合 液中，標題化合物乃由其中結晶出； 1 H NMR (400MHz, CDC13) 5: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -149- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7五、發明説明（ 5 . 8 2 ( d , 1 Η )， 7.21 - 7.28(m，3H) 7 . 5 〇（d，2 Η )。 製備例1 1 9 3 -（4 一溴苯基）一 2 -丙胺
標題化合物係藉Iddon等人U· C· S· Pekin I, 1977， 23 57 )所述步驟之改良步驟而製得。令固態氫化鋰鋁（ 1 . 2克，3 1 . 6毫莫耳）懸浮於乙醚（3 5毫升）中 ，於懸浮液加熱至約5 0 t時，將其於氮下攪拌。將製備 例1 1 8之乙烯基氰（2 . 0 6克，9 _ 8 8毫莫耳）溶 液以於乙醚（2 0毫升）中之溶液形式逐滴加入，再將混 合物加熱9 0分鐘。其後，令加熱停止，並將反應於室溫 下攪拌1 6小時。將水，繼而將1 N氫氧化鈉（3 0毫升 )及乙酸乙酯（6 0毫升）加入，再將整體強烈攪拌3 0 分鐘。而後將有機層分離出，乾燥（硫酸鎂）及蒸發成黃 色油狀物。將其藉使用9 0 ·· 1 0 ·· 1 (二氯甲烷，甲醇 ，氨）作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得標 題產物（740毫克，35%)； 1 H NMR (400MHz，C D C 1 3 ) δ ： 1.65 — 1.74 (m， 2 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T -150- !254〇38 A7 B7 五、發明説明（ 2 . 5 2 ( t , 2 Η ) , 2 7 . 〇 2 ( d , 2 Η ) , 7 LRMS ：m/z (TS + 6 6 ( t , 2 H )， 3 5 ( d，2 H ); 2 14 ( M + H )。 製備例1 2 0 (2 —氛基本氧基）一2 —丙胺
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例121產物（11克，55. 2毫莫耳）之 乙醚（4 1毫升）液逐滴加至於氮下之氫化鋰鋁（4 · 1 克，1 0 8毫莫耳）之乙醚（1 1 0毫升）懸浮液中。再 將反應混合物迴流4小時，其後將乙酸乙酯而後水加入。 再將水性層以4 N氫氯酸酸化，搖動，分離，其後使用4
0 %氫氧化鈉溶液使成鹼性。繼而將水性層以乙醚（3 X 1 0 0毫升）萃取，將結合之有機萃取液於硫酸鎂上乾燥 。再將乙醚萃取液以氯化氫酸化並將所得沉澱物過濾。再 將固狀物由乙醇/石油醚（沸點6 0 - 8 0 °C )中予以再 結晶，即得標題產物（2 . 5克，2 0 % )，溶點1 2 6 -1 2 7 °C ； 1 Η N M R ( C D C 13 4 Ο Ο Μ H z ) 5 ： 1 . 5 5 ( d，3 H )，3 . 8 0 ( q , 1 H )， 4 . 2 0 ( d，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -151 - 83 405 12 發 Λ五 9 VI/ 6 7 8 Η c ICC% ， 値 Ο 3 d 測 Ν . ， C 實 3 6 -ο · Η ， Η00 9Ν 2 •分 C ; ， 7 : . 9 m) 5 . ( ) Η 5 ο Η 3 6 ， οι—- Η . ， S Ν ; τ t b ·， τ ( - ( ( ο . 明 ο 5 ο 8説9 1 明 Η 6 6 4 8 4 9 要 需 1 2 IX 例I m 製1 基 氧 苯 基 氯 - 2 亏 Hn- 酉 丙 I 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇cl α
ο Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1— (2 -氯基苯氧基）丙酮（106 . 6克， ◦ · 5 8 莫耳）（J. Am· Chem· Soc·，75，1953，1134)加至 溶於2 N氫氧化鈉溶液（4 2 0毫升）及足量乙醇中之氫 氯酸羥胺（2 7 . 8克，4莫耳）溶液中以得淸澈溶液· 再將反應混合物迴流3 0分鐘，而後於真空中濃縮，繼而 將粗製餘留物以乙醚（3 X 2 0 0毫升）萃取.將結合之 有機層於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮.再將餘留物蒸餾 ，即得標題產物（1 3 4 - 1 3 6 °C / 1 . 3 5毫米汞柱 )(4 . 5 克，3.9%); 1 Η N M R ( C D C Is 4 0 0 Μ H z ) δ ： 2 . 0 5 ( s , 3 H ) , 5 . 0 0 ( s , 2 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -152- 1254038 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（〉50 6.90-7.00(m,2H), 7 . 1 〇 ( t , 1 Η ) , 7 . 3 0 ( d , 1 Η ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7 · 6 0 ( s，1 Η );分析，實測値 C，5 4.9 5; Η , 5.05.C9H1〇N〇2Cl 需要 C， 54.15; Η，5.05%。 默備例1 2 2 i — (4 —甲氣某—3 —氯苯某）—1 —丙胺- °Vrcl 將4 一甲氧基一苯甲醛（Aldrich) ( 4 2克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 3 1莫耳）及吡啶（0 . 6毫升，催化量）於氮下共 同攪拌，再將硫醯氯（5 1克，0 · 3 7莫耳）於3 〇分 鐘期間加入，並保持反應之內溫於2 5至3 0 °C間。此時 有強烈之氣體釋出。將混合物於室溫下攪拌另3 0分鐘， 而後加溫至7 0 °C 4小時。將過量之試劑藉於真空中蒸發 而移除，再將餘留物置於5 0毫升異丙醚中，而後邊強烈 攪拌邊倒至5 0 0毫升己烷中，產物乃由其中沉澱出·將 固狀物濾出，以己烷淸洗而後於真空中乾燥，即得標題產 物（40· 3 克，77%)，熔點 55 — 56 °C。 1 H NMR (400MHz, C D C 1 a ) 5： 3 . 9 9 ( s , 3 H ) , 7 . 0 5 ( d d , 1 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -153- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）51 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 9 1 ( d，1 Η )，9 · 8 6 ( s，1 Η );分析， 實測値：C，5 6 . 1 3 ; Η，4 · 1 4 % . C8H7C1〇2 需要 c， 5 6 . 3 3 ； Η , 4.14%。 製備例1 2 3 3 -（4 一甲氧基一 3 -氯苯基）一1 一丙胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據製備例9 3，將製備例1 2 2產物轉換成相關乙 烯基腈之非對映異構體混合物。於室溫下於氮下，將此混 合物（300毫克，1.55毫莫耳）置於二氯甲烷（6 毫升）中，再將四正丁基銨化氫硼（1.6克，6. 2毫 莫耳）於5分鐘期間分次加入。而後將混合物迴流4小時 ，繼而蒸發至乾.將餘留物置於約6毫升1 0 %氫氯酸（ 水性）中，而後迴流另1小時。再將反應冷卻，以乙酸乙 酯（3χ 3 0毫升）萃取，乾燥（硫酸鎂）及蒸發成黃色 油狀物.將此油狀物於9 5 / 5 / 0 . 5，而後9 5 / 5 / 1 二氯甲烷/甲醇/氨中進行柱式分離，即得標題產 物（7 5 克，2 4 % ); 1 H NMR ( 400MHz, CDC13)5： 1.60 — l_74(m，2H)， 2 . 5 6 ( t , 2 H ) , 2 . 6 7 ( t , 2 H ), 3 . 8 2 ( s , 3 H ) , 6 . 7 9 ( d , 1 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -154- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）52 r Q«(d，1H)，7.15(s，lH)。 製備例1 2 _4, 色滿 將色滿醇（Aldrich) ( 2 置於乙酸酐（3 · 5毫升，3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4克，18.4毫莫耳） • 9毫莫耳）及乙酸（ 3 0毫升）中，再迴流3小時，而後令其於1 6小時期間 冷卻至室溫。繼而將1 0 %重量/重量之鈀/碳加至溶液 中，再將整體於40p.s . i ·氫壓下氫化16小時。 而後令催化劑通過Arbocel墊中過濾，再將瀘液蒸發成低量 (5毫升）。令餘留液體溶於乙酸乙酯（3 0毫升）中， 再以水而後碳酸氫鈉溶液（各1 〇 〇毫升）淸洗。繼而將 有機層於硫酸鎂上乾燥及蒸發成淺黃色油狀物。將此油狀 物於1 0 %乙酸乙酯/戊烷中進行柱式分離，即得標題產 物（2.1 克，85%); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1.93 — 2.0 4 (m，2 H ), 2 . 7 9 ( t , 2 H ) , 4 . 1 8 ( t , 2 H ), 6.78 — 6.83 (m，2H)， 7·〇〇 — 7.10 (m，2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -155- 1254038 A7 ______ B7 五、發明説明（）53 製備例1 2 5 6 -溴基色滿
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將製備例124產物（1克，7 5毫莫耳）置於二 氯甲烷（10毫升）中，再將溴（403微升，7 . 8毫 莫耳）以於二氯曱烷（3毫升）中之溶液形式於數分鐘期 間加入。接近添加終了之時，溶液乃持續呈現棕色。將混 合物於室溫下攪拌3小時，而後以水（2 0毫升）及鹽水 (2 0毫升）淸洗，再將有機層分離出，乾燥（硫酸鎂） 及蒸發成濃稠黃色油狀物，繼而藉使用5 %乙酸乙酯之戊 烷液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（ 1 . 3 克，8 2 % ); 1 H NMR(400MHz，CDC13)5: 1.90 — l_98(m，2 Η ), 2 . 7 3 ( t , 2 Η ) , 4 . 1 4 ( t , 2 Η ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 備 製 喃 呋 1 8 6 Λ—y Η 2 m 基 溴 2 基 曱 3 並 苯 基 0 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） -156- 1254038 A7 B7 五、發明説明（)54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2， 2-二甲基一2， 3-二氫基苯並〔b〕咲喃 (根據 Baker and Shulgin，J.〇rg. Chem.，28., 1 963，2468 之 方法製備）（500毫克，3. 38毫莫耳）置於二氯乙 烷（5 5毫升）中，再於室溫下於氮下攪拌，而後將N 一溴基琥珀醯亞胺（661毫克，3 .72毫莫耳）一次 加入。繼而將反應迴流2小時，將乙醚（1 0毫升）加入 ，並將白色沉澱狀之琥珀醯亞胺濾出。再將濾液蒸發至乾 ，而後藉使用5 %乙醚之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層 分離而予以純化，即得標題產物（6 0 4毫克，7 9 % ) 1 H NMR (400MHz, CDCls) 5: 1.43(s，6H)，2.92(s，2H)， 6 . 5 4 ( d , 1H)，7.16(d，1 H ), 7 . 1 9 ( s，1 H )； L R M S ： M + H , 227 _ (TS + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例1 2 7 5 — y臭基—2 —甲基—2，3 — —^氯基—1—苯並〔b〕 呋喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -157- 1254〇38 A7 ^___B7 i '發明説明（）55
標題產物係使用相同於製備例1 2 6之步驟，由2 -甲基一 2，3 -一氫基一 苯並〔b〕咲喃（購自曰本 T C I )中製得； 1 H NMR (400MHz, c D C 1 3 ) 5 ： 1 . 4 3 ( d , 3 H ) , 2 . 8 0 ( d d , 1 H ), 3 . 2 9 ( d d , 1 H ) , 4 . 9 4 ( m , 1 H ), 6 . 6 1 ( d , 1 H ) , 7 . 1 8 ( d , 1 H ), 7 · 2 2 ( s，1 H )。 製備例1 2 8 i，3 —二氫基苯並〔b]呋嘀一 7 —羧醛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2，3 -二氫基苯並〔b〕呋喃（May bridge Chemicals) ( 2 5克，0 · 2 1莫耳）置於二氯甲烷（ 5 0 0毫升）中，再於氮下於〇 °C下攪拌·而後將四氯化 鍚（36 _ 5毫升，0 _ 3莫耳）一次加入以產生淺黃色 溶液。繼而將二氯甲基甲基醚（1 8 . 8毫升，0 . 2 1 莫耳）加入並將溶液攪拌3 0分鐘，其後將冷卻浴移除並 將反應倒至冰-水（1 0 0 0毫升）上。再將有機層分離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -158- 1254038 A7 —____ Β7 五、發明説明（）56 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 出，以水（2x 100毫升），2N氫氯酸（100毫升 )及鹽水（5 0毫升）淸洗，而後將炭（3 0克）及硫酸 納加至溶液中。繼而通過賽力特矽藻土中過濾再予蒸發以 得黑色油狀物，再以7 - 1 〇 %乙酸乙酯之戊烷液進行急 驟色層分離，即得標題產物（1 9 0毫克，0 _ 0 1 % ) ;1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 3.24(t，2H)，4.75(t，2H)， 6 · 9 3 ( t , 1 H ) , 7 . 4 0 ( d , 1 H ), 7.59(d，lH)，l〇.2(s，lH); LRMS: (M+H) 149，T S + . 分析.實測値：c，7 2 . 9 8 ； Η , 5.46%. 〇9118〇2需要（：，72.96 ;Η， 5·44%。 裂意例1 2 9 苯並呋喃- 3 -基乙腈
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 於0°C下，令氫化鈉（268毫克，6 . 7毫莫耳） 於無水四氫呋喃（1 0毫升）中漿化，再將膦酸二乙基氰 甲酯（1 . 1毫升，6 . 7毫莫耳）逐滴加入並將整體攪 拌4 5分鐘。而後將3 —香豆滿酮（L a n c a s t e r ) (900 毫克，6.7毫莫耳）逐滴加入並將整體於室溫下攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）57 4 5分鐘。再將反應以乙酸乙酯（1 5毫升）及水（1 5 毫升）稀釋，將有機層分離出，乾燥（硫酸鎂）及蒸發， 繼而將餘留物藉使用0 - 5 %乙酸乙酯之戊烷液進行急驟 色層分離，即得標題產物（9 4 0毫克，9 1 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 s ) 5 ： 3 . 7 7 ( s，2 H ), 7.25 — 7_40(m，2H)， 7 . 5 2 ( d d , 1 H ) , 7 . 5 8 ( d d , 1 H ), 7 . 6 7 ( s，1 H )； LRMS ：M+NH4+, 175. (TS + )。 製備例1 3 Π 2 -（ 1 一苯並呋喃一 3 -基）一乙胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例1 2 9產物（4 0 0毫克，2 . 5 5毫莫耳 )與氫氧化銨溶液（1 〇毫升），乙醇（2 0毫升）及 30重量％阮來鎳（120毫克，催化量）結合，再於室 溫下，於3 0 p . s . i .氫壓下氫化1 6小時。令催化 劑通過Arbocel塞中過濾，再將黃一棕色濾液使用〇 - 5 % 甲醇之二氯甲烷液進行色層分離，即得標題產.物（3 8 0 毫克，9 3 % ); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -160- 1254038 Α7 Β7 五、發明説明（）58 1 H NMR (400MHz, C D C 1 s ) 5 : ο 2 ο 8 2 7 7 5 3 4
S Μ R L
Η d ο ， d )y t ( + ( 5 s 2 ) 5 E ，OH ·( ) -27 . H 3 ， ， 2 2 m ) 6 ， Λ—y. ΓνΗ1 . H 5 2 ， s 2 2 H r d + b t 7 d M Η 2
3 Ί± 例 備製I 基 氫 二 I 3 2 /IV I 21 基 - 3 I 喃 呋 並 苯 乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例1 3 0產物（2 Ο 0毫克，1 . 2 4毫莫耳 )與乙醇（2 0毫升）及2 0毫克1 0重量％鈀/碳混合 ，再於4 0 p . s . 1 .氫壓下氫化4 8小時。而後將另 2 0毫克催化劑加入並將整體於6 Ο P . s · i ·及4 0 °C下氫化另7 2小時。令催化劑通過Arbocel塞中過濾，再 將濾液蒸發至乾。而後將餘留物藉使用9 0 / 1 0 / 1二 氯甲院/甲醇/氨作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純 化，即得標題產物（1 1毫克，5 5 % ); 1 H NMR (400MHz, CDCls) δ: 1 . 8 1 ( m，1 Η )，1 . 9 8 ( m，1 Η )， 2·75 — 2.83(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1254038 A7 —^________ 五、發明説明（）59 3.5〇(m，1 Η ) , 4 . 2 2 ( t , 1 Η ), 4 . 6 〇（t，1 Η ) , 6 . 7 2 ( d , 1 Η )， 6·85(ΐ，1 Η ) , 7 . 1 〇 ( t , 1 Η ), 7 . 2 〇 ( d , 1 Η )； L R Μ S · Μ + Η , 164 (ES + )。 製備例1 3 2 及2 ? ) 2， 3 —二氤某一1—苯並咕喃 二_5—— D,_r 腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將膦酸二乙基氰甲酯（〇 . 98毫升，6 . 16毫莫 耳）之2毫升四氫呋喃溶液加至於〇 〇c下，於氮下之已攪 拌之氫化鈉（247毫克，6 . 16毫莫耳）之無水四氫 咲喃（1 0毫升）溶液中並將整體於〇 t下攪拌1小時。 再將5 —乙醯一 2，3 —二氫基〔b〕苯並咲喃（Aldrich )(1克，6 .16¾旲耳）之四氨咲喃（2毫升）液逐 滴加入並將整體於室溫下攪拌1 6小時。而後將水（2 0 毫升）及乙酸乙酯（2 0毫升）加入，將有機層分離出， 並將水性層以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。將結合之 有機相於硫酸鎂上乾燥，過瀘及蒸發以得淺棕色固狀物， 彼於靜置後將固化。再將此固狀物藉使用2 0 - 3 0 %乙 酸乙酯之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公釐） -162- 1254038 A7 B7 __ 五、發明説明（）60 ，即得標題產物（1 1毫克，5 5 % ); 1 H NMR ( 400MHz， CDC13) 5: 4 4 6 7 3 s s
Η Η Η H CO CXI 1± IX 7
Η Η Η CXI r-H IX t s d rv rv /IV
H N + M s M R L + s E /IV 3 o 3 3 IX 例 備 製 3 基 * 1 I 31 5 1 喃 咕 並 苯 基 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令製備例1 3 2產物溶於乙醇（2 0毫升）及氫氧化 銨溶液（5毫升）中，再將整體於3 0 p · s . i .氫壓 下，於2 0 0毫克3 0重量％阮來鎳上氫化1 6小時。而 後將另1 0 0毫克催化劑加入，再持續氫化另1 6小時。 令反應混合物通過Arbocel短塞中過濾，再將瀘液於真空中 蒸發成低量。繼而將餘留物由甲苯（2x 2 0毫升）中共 蒸發以移除最後痕量之水，即得標題產物（7 8 0毫克， 9 6 % )，彼乃予使用而不必更進一步純化； 1 H NMR (400MHz, CDC13)(5： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -163- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）61
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（1 . 16克，Ο · 03旲耳）加至已擾I半 之三甲基四價硫氧化氯（3 · 7 8克，0 . 0 3莫耳）懸 浮液中，再將整體加溫至迴流1小時。而後將2 - _基_ 3 —曱基—苯曱酉筌（Lancaster) (4克，0.0 3莫耳） 之3 0毫升四氫呋喃液經由注射管加入，再將所得橙色懸 浮液於迴流下攪拌5小時。繼而將水（5 0毫升）加入並 將有機相以乙醚（3 X 5 0毫升）萃取。再將結合之有機 相乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中蒸發成橙色油狀物， 而後藉使用1 5 - 2 5%乙酸乙酯之戊烷液進行柱式色層 分離而予以純化，即得標題產物（2毫克，4 5 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -164 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（）62 2.2(s,3H)?4.45(m,2H), 5 . 3 ( m , 1 Η ) , 6 . 8 ( t , 1 Η ), 7.1(d,lH),7.2(d,lH)； L R M S ： M + H , 151. (ES + )。 製備例」_3_5_ 7 —甲基一 2，3 —二氤某-1 一苯並呋嘀
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙酸酐（0 _ 63毫升，6 · 7毫莫耳）加至已攪 拌之製備例134產物（500毫克，3 .3毫莫耳）之 乙酸（5毫升）溶液中，再將整體於迴流下於氮下攪拌2 小時，而後令其於1 6小時期間加溫至室溫。繼而將1 0 重量％鈀/碳（3 0毫克）直接加至溶液中，再於室溫下 ，於4 0 p . s . i .氫壓下氫化1 6小時。令催化劑通 過Arbocel塞中過濾，再將濾液於真空中濃縮成淺黃色餘留 物，令其溶於乙酸乙酯（2 0毫升）中，以水（3 X 2 0 毫升），碳酸氫鈉（2 0毫升）淸洗，乾燥及蒸發成淺黃 色油狀物。再將此油狀物藉使用3 %乙酸乙酯之戊烷液作 爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（ 2 6 1 毫克，5 8 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C Is) 5: 2 . 2 ( s , 3 H ) , 3 . 2 ( t , 2 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 .p -165- 1254038 A7 B7 _ -— ----—* ----- 五、發明説明（>63 4 · 5 5 ( t，2 Η )，6 . 7 5 ( t，1 Η )， 6 . 9 ( d，1 Η )，7 ·〇 5 ( d，1 Η )。 製備例1 3 6 5 —漠基—7 —甲基一 2，3 — —^氣基—1 —本並咲喃
將N -溴基琥珀醯亞胺（3 1 8毫克，1 _ 7 9毫莫 耳）加至已攪拌之製備例1 3 5產物（2 0 0毫克， 1 . 49毫莫耳）之二氯乙烷（2 . 5毫升）溶液中，再 將整體於迴流下於氮下攪拌1 6小時。而後將混合物於真 空中濃縮以得淺橙-棕色固狀物，再藉使用1 %乙酸乙酯 之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得 標題產物（112毫克，35%); 1 H NMR (400MHz, CDCI3) 5: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
S
S 7 31 1± 例 備 製 λ—y Λ—y \ly Η Η Η 00 CX1 1 5 s Η ) 2 Η ， 1 基 甲 I 4 I 基 羥 I 2 醛 甲 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -166- 1254038 A7 _______B7 五、發明説明（）64
CHO
Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將四氯化鍚（241毫克，〇· 92毫莫耳）及三正 丁胺（0 . 6毫升，2 · 77毫莫耳）加至於氮下於室溫 下之已攪拌之3 -甲基一酚（1克，9 . 2毫莫耳）之甲 苯（5毫升）溶液中。2 0分鐘後，將仲甲醛（6 1 1毫 克，2 0 · 3毫莫耳）加入並將整體於1 〇 〇°c下攪拌 1 6小時。而後將反應混合物以水（2 0毫升）稀釋及以 2 N氫氯酸酸化成p Η 2。再將溶液以乙醚（2 5毫升） 萃取，以鹽水（2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾 及蒸發成棕色油狀物·再藉使用5 %乙酸乙酯之戊烷液作 爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（ 3 1 9 毫克，2 5 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 2 . 3 ( s , 3 H ) , 6 . 7 5 ( m , 2 H ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 . 3 5 ( d , 1H)，9 . 7 5 ( s , 1H)， ll.〇0(s，lH)。 製備例1 3 8 5 —漠基一6 —甲基一2， 3 — 一氯基苯並咲喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29<7公釐） -167- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）奶
〇 藉由相同於製備例1 3 4 - 1 3 6所詳述之3 -步驟 序列，即可由製備例1 3 7產物製得標題化合物； 1 H NMR ( 400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 2 . 3 ( s , 3 H ) , 3 . 5 5 ( t , 2 H ), 4 . 5 ( t , 2 H ) , 6 . 7 ( s , 1 H ), 7 . 3 ( s，1 H )； L R M S ： M + H , 214 _ (ES + )。 製備例1 3 9 (3 E ) — 4 一 （ 2， 3 一1一苯並呋喃一5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 - 丁烯一 2 -酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將2，3 - —*氨基苯並〔b〕咲喃一 5 -竣醒（ Aldrich Chemicals ) (2 克，13.5 毫莫耳），丙酮（ 2. 73毫升，37.1毫莫耳），水（1.35毫升） 及1 0 %氫氧化鈉（水性）（0 . 3 4毫升）共同加入， 再將整體於室溫下攪拌1 6小時。令黃色固狀物再溶於約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -168 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（）66 15毫升二氯甲烷中並將2N氫氯酸加入使溶液之pH達 到2。而後將水（1 〇毫升）加入，再將有機層以二氯甲 烷（2 X 2 0毫升）萃取。繼而將水性層分離出，以二氯 甲烷（2 X 1 5毫升）再萃取。再將結合之有機相乾燥（ 硫酸鎂）及於真空中濃縮成黃色固狀物，而後藉使用1 5 - 3 0 %乙酸乙酯之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層分離 而予以純化，即得標題產物（2 · 1 3克，8 4 % ); 1 Η Ν M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C 1 3 ) 5 : 2 . 3 ( s , 3 Η ) , 3 . 2 ( t , 2 Η ), 4 . 6 ( t , 2 Η ) , 6 . 5 ( d , 1 Η ), 6 . 7 5 ( d , 1 Η ) , 7 . 3 ( d , 1 Η ), 7.4(s，1Η)，7.45 ( d , 1 Η )； L R Μ S ： Μ + Η , 189. (ES + )。 製備例1 4 0 4-(2, 3 -二氫基—1 —苯並块喃一5 —基）—2 ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁酮 〇 Me 將製備例139產物（2 · 12克，11. 3毫莫耳 )置於乙醇（40毫升）中，再於15P · s . i _氫壓 下，於2 0 0毫克1 〇重量％鈀/碳上氫化4小時。而後
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -169- 1254038 Μ Β7 五、發明説明（）67 令混合物通過Arbocel短塞中過濾，再將濾液於真空中蒸發 成無色油狀物，繼而藉使用1 5 - 2 5 %乙酸乙_之戊院 液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（ 1 · 5 3 克，7 1 % ); 1 H NMR(400MHz,CDC13)5： 2.1(s，3H)，2.7(t，2H)， 2 . 8 ( t , 2 Η ) , 3 . 1 ( t , 2 Η ), 4 . 5 ( t , 2 Η ) , 6 . 6 5 ( d , 1 Η ), 6 . 9 ( d , 1 Η ) , 7 . 0 ( s , 1 Η ); LRMS ：M+NH4, 208. (ES + ) o 製備例1 4 1 4 — (2，3 -二氫基一 1 一苯並口夫喃一 5 -基）—2 ~~ 丁胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
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將乙酸銨（4 . 05克，52 . 6毫莫耳）及氰基氫 硼化鈉（6 6 1毫克，1 0 · 5毫莫耳）加至已攪拌之製 備例140產物（500毫克，2. 6毫莫耳）之曱醇（ 2 5毫升）溶液中，再將整體於室溫下攪拌過夜。而後將 反應混合物於真空中濃縮，繼而分界於乙酸乙酯（2 0毫 升）與水（2 0毫升）間。再將有機相萃取及以水（2 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A7 __ B7 五、發明説明（）68 2 〇毫升）淸冼，乾燥（硫酸鏡）及蒸發成淸澈油狀物。 而後將此油狀物藉使用5 %甲醇之二氯甲烷液進行柱式色 層分離而予以純化，即得標題產物（1 8 7毫克，3 7 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1.3(d，3 H ) , 1 . 8 ( m , 2 H ), 2.6(m，2H)，3.1(t，2H)， 3 · 2 ( m , 1H), 4.45 (t, 2H), 6 · 6 ( d , 1 H ) , 6 . 9 ( d , 1 H ), 7 · 0 5 ( s，1 H ); LRMS:M+H，192,(ES + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 1 4 2 )— 2 - 氰基—3 — (2，3 —二氤基—1—苯並 5 —基）一 2 -丁烯酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me
Me〇2C 將氰基乙酸甲酯（〇 . 6 0毫升，6 . 78毫莫耳） ，；胺（0 · 07毫升，〇 · 61毫莫耳）及乙酸（ 〇.3毫升，5 · 3毫莫耳）加至已攪拌之5 一乙醯一 2 ’ 3 -二氫基〔b〕苯並呋喃（Aldrich) ( 1克， 6 · 17毫莫耳）之甲苯（6〇毫升）溶液中，再將整體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公餐） -171 - 1254038 A7 B7 五、發明説明（）69 於丁 -斯達克儀器中迴流1 6小時。而後將反應混合物冷 卻，以2N氫氯酸（30毫升），碳酸氫鈉（30毫升） ，鹽水（3 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及蒸發成黃色 餘留物。再將此餘留物藉使用1 5 - 2 0 %乙酸乙酯之戊 烷液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（ 9〇2毫克，60%); 1 H NMR(400MHz，CDC13)5: 2 . 6 5 ( s , 3 Η ) , 3 . 2 5 ( t , 2 Η ), 3 . 9 ( s , 3 Η ) , 4 . 6 ( t , 2 Η ), 6 . 8 ( d , 1 Η ) , 7.25 ( d , 1 Η ), 7 . 8 ( s , 1 Η ); LRMS ：Μ+ΝΗ4+, 261. (ES + )。 製備例1 4 3 2 -氰基一 3 — (2，3 —二氤基—1 一苹並咲喃—5 -一 基_) 一 3 —甲某一丁酸甲酯
Me Me
於一 2 5 °C下，於氮下，將碘化銅（I ) ( 1 0 9毫 克，0 . 57毫莫耳）加至已攪拌之曱基鋰（1 · 4M之 乙醚液，0.76毫升，1_ 07毫莫耳）之乙醚（2毫 升）混合液中。攪拌1 〇分鐘後，將製備例1 4 2產物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > 172- 1254038 Μ Β7_ 五、發明説明（）7〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 0毫克，0.41毫莫耳）之乙醚（2毫升）溶液逐 滴加入，繼而將整體於- 2 5 °C下攪拌2小時，再攪拌另 2小時同時加溫至〇 °C。將鹽水（1 0毫升）加入，再將 有機相以乙酸乙酯（1 0毫升）萃取，乾燥（硫酸鎂）， 過濾及蒸發。而後將餘留物藉使用2 0 %乙酸乙酯之戊烷 液進行柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（9 2毫 克，8 6 % ); 1 Η Ν MR (400MHz, CDCls) 5： 1.55(d，6H)，3.2(m，2H)， 3 . 5 9 ( s , 3 H ) , 3 . 6 2 ( s , 1 H ), 4 . 5 ( t , 2 H ) , 6 . 7 ( d , 1 H ), 7 . 1 ( d , 1 H ) , 7 . 2 ( s , 1 H ); LRMS ：M+NH4+, 277. (ES + )。 製備例]4 4 3 -（2，3 -二氫基一 1 -苯並咲喃- 5 —基）—3- 甲基一丁腈
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將固態氫氧化鉀（87毫克，1· 54毫莫耳）加至 已攪拌之製備例1 4 3產物（4 0 0毫克，1 · 5 4毫莫 耳）之乙醇（1 _ 5毫升）及二卩惡院（1 . 5毫升）溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -173- 1254038 A7 ______B7 五、發明説明（）71 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中，再將整體於迴流下攪拌6小時。而後將反應混合物於 真空中濃縮並溶於水（1 5毫升）中。再將水性層以甲苯 (1 5毫升）淸洗，繼而以2 N氫氯酸酸化成ρ Η 1，再 將其中之產物以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。而後將 有機層結合，以鹽水（2 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂） ，過濾及於真空中濃縮以得橙色油狀物，彼乃予使用而不 必更進一*步純化； 1 Η Ν M R ( 4 0 0 Μ H z , C D C 1 3 ) 5 ： 1 6 ( d , 6 H ) , 3 . 1 5 ( t , 2 H ), 3 . 7 ( s , 1 H ) , 4 . 5 ( t , 2 H ), 6 . 7 ( d , 1 H ) , 7 . 1 ( d , 1 H ), 7 . 2 2 ( s , 1 H ); LRMS ：M+NH4+, 263. (ES + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此油狀物置於二甲基乙醯胺（2毫升）中，再於 1 5 0 °C下加熱2小時，而後令其冷卻至室溫並攪拌過夜 。再將反應混合物於真空中濃縮並溶於乙酸乙酯（1 〇毫 升）中。繼而將有機相以鹽水（1 〇毫升）淸洗，於硫酸 鎂上乾燥，過濾及於真空中濃縮以得橙色油狀物。再將其 藉使用1 5 %乙酸乙酯之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層 分離而予以純化，即得標題產物（1 〇 〇毫克，3 2 % ) 1 H NMR (400MHz, C D C 1 s ) δ ： 1 . 4 5 ( s , 6 H ) , 2 . 5 5 ( s , 2 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -174- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）72 3 . 2 ( t , 2 Η ) , 4 . 5 ( t , 2 Η 6 . 7 ( d , 1 Η ) , 7 . 1 ( d , 1 η 7 . 2 ( s，1 Η ); LRMS ：M+NH4+, 2 19. ( E s 製備例1 4 5 3 (2 ， 3 ~~~^氣基一1 —苹並咲喃 —基）一3 甲基丁某胺基甲酸特丁酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0 °C下，於氮下，將製備例；l 4 4產物（2 5 〇毫 克，1 · 24笔旲耳）置於甲醇（1 2毫升）中，與二碳 酸一特丁酯（5 4 2毫克，2 . 4 8_莫耳）攪拌，再將 氯化鎳（161鼋克，1 . 24毫莫耳）而後氫硼化鈉（ 3 2 9毫克，8 · 6 9毫莫耳）分次加入。繼而令黑色溶 液加溫至室溫過夜，而後於真空中濃縮。令餘留物分界於 乙酸乙酯（2 0毫升）與碳酸氫鈉溶液（2 0毫升）間， 將混合物過濾以移除所有固狀物，再將濾液以乙酸乙酯（ 2 X 2 0毫升）萃取.繼而將結合之有機相於硫酸鎂上乾 燥，過濾及蒸發以得粗製產物（3 6 6毫克，9 6 % )， 彼乃予使用而不必更進一步純化； 1 H NMR ( 400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -175- 1254038 A7 ----- - 五、發明説明（p3 5 s Η 6 Η s s ( r 5 b 5 〇 Η Η 2 2 s Γ )Η Η Η 2 1 9 ， ， 5
sΜ R L ) 〇 Η Β τ—一 I，Μ s ο
Λ—/ H ) + HQw ， 1 E 6 4 IX 例 備 製 基 氯 5 - 喃 咲 並 苯 基一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) g基丁胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0 °C下，將製備例1 4 5產物（3 6 6毫克， 1 _ 2 0_吴耳）置於二氯甲院（1 5毫升）中，並於將 氯化氫氣體起泡吹入溶液中1 5分鐘之時予以攪拌。令氯 化氫之流動停止，再令反應混合物加溫至室溫並攪拌2小 時。以乙醚（2 0毫升）令溶液溢流，此乃導致白色沉澱 物之形成。將此固狀物濾出，以乙醚淸洗及於真空下乾燥 ，即得標題產物（1 7 7毫克，6 1 % ); 1 H NMR (400MHz, MeOD) 5 ： 1.3(s，6H)，1.9(m，2H)， 2.6(m，2H)，3.1(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -176- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）74 4.5(m，2H)，6.6(s，lH)， 7.01(s，1 Η ) , 7.2(s，1 Η )； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L R M S ： M + H , 2 0 7. (ES + )。 製備例1 4 7 2 — (4 -氯苯基）一 3 -氰基丙酸甲酯
將2 . 5M正丁基鋰之己烷溶液（23 · 7毫升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59 _ 2毫莫耳）逐滴加至於一 2 0°C下，於氮下之已攪 拌之二異丙胺（8 . 6 5毫升，6 1 . 8毫莫耳）之無水 四氫呋喃（1 0 0毫升）溶液中。再令溶液於2 0分鐘期 間加溫至0 °C，而後冷卻至一 7 CT C。繼而將2 一（ 4 一 氯苯基）乙酸甲酯（9. 5克，51. 5毫莫耳）之四氫 呋喃（5毫升）溶液於5分鐘期間逐滴加入，再將整體攪 拌3 0分鐘。而後將碘基乙腈（5 . 0 3毫升，6 9 . 5 毫莫耳）徐緩加入，再令結合之溶液於7 2小時期間加溫 至室溫。繼而將飽和水性碳.酸氫鈉溶液（2 0毫升）加入 ，將混合物於真空下濃縮成約5 0毫升，而後以1 N氫氯 酸（1 0 0毫升）處理。再將混合物以乙酸乙酯（1 2〇 毫升）萃取，繼而乾燥（硫酸鎂）及蒸發以得暗棕色油狀 物，再將其藉使用2 : 1二氯甲烷：戊烷作爲洗提液進行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） -177- 1254038 A7 _B7__ 五、發明説明（）75 柱式色層分離而予以純化，即得標題產物（8 _ 6克， 7 5%); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) δ : 2 . 8 0 ( d d , 1 H ) , 3 . 0 0 ( d , 1 H ), 3 . 7 3 ( s , 3 H ) , 3 . 9 2 ( d d , 1 H ), 7 . 2 2 ( d , 2 H ) , 7 . 3 7 ( d , 2 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例147產物（23 5毫克，1 . 05毫莫耳 )置於1毫升四氫咲喃中，再將已攪拌之氫化鋰纟呂（ 2 . 1毫升，1M之四氫呋喃溶液，2 _ 1毫莫耳）之四 氫呋喃溶液於0 °C下於氮下逐滴加入。而後將混合物於室 溫下攪拌2小時，再冷卻至〇 °C。將水（〇 . 〇 8毫升） 其後將3 N水性氣氧化納彳谷液（0 _ 〇 8毫升）加入，再 將整體以四氫呋喃（2毫升）及水（〇 · 2 4毫升）稀釋 。而後將懸浮液攪拌5分鐘，繼而過濾並將濾液蒸發成黃 色膠狀物。將其置於乙酸乙酯（5毫升）中並以〇 . 5 n 氫氯酸（0 · 3毫升）竿取，繼而以碳酸鈉溶液鹼化成 pH 1 〇，並以乙酸乙酉曰（5x 3毫升）萃取。再將結合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A1 2規格（210X297公釐） -178- 1 製備例l 4 2 一胺甚一 2 -（ 4 一氯苯基）丁醇 1254038 A7 B7 五、發明説明（ 之有機相乾燥（硫酸鎂）及蒸發，即得標題產物（6 0毫 克，2 9 % ); 1 H NMR (400MHz, CDC13)占： 1.62 — 1.95 (m，2 Η ), 2.58 — 3.〇〇(m，3 Η ), 3. 58 - 3. 80 ( in，2 Η ), 7_02 — 7.39 (m，4H)。 製備例1 4 9 (4 -氯苯基）乙酸特丁酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將對位一氯苯基乙酸（5 . 94克，34 . 8毫莫耳 )加至N，N -二甲基甲醯胺一二特丁基乙縮醛（2 5毫 升，1 0 4 . 4毫莫耳）之無水甲苯（9 0毫升）懸浮液 中，再將整體於8 0 °C下加熱1小時。而後將混合物以乙 酸乙酯（5 0毫升）稀釋，以水（5 0毫升），3 %水性 碳酸氫鈉溶液（5 0毫升）及鹽水（2 0毫升）淸洗，繼 而於硫酸鎂上乾燥及予蒸發以得油狀物。再將此油狀物藉 使用3 5 %，而後5 0 %二氯甲烷之戊烷液予以純化，即 得標題產物（6 0毫克，2 9 % ); 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5·· 1 . 4 2 ( s , 9 H ) , 3 . 4 4 ( s , 2 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -179- 1254038 A7 Β7 五、發明説明（VI 7 . 2 0 ( d， 2 Η 7 . 2 d， 2 Η 製備例1 5 0 2 — ( 4 —氯苯—基）^特丁酉旨
根據相同於製備例1 4 7所述之步驟，使用甲基碘作 爲烷基化劑將製備例1 4 9產物予以烷基化。藉使用2 5 %二氯甲烷之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層分離而予» 純化後，即得9 5 %產率之標題產物； 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1.39(s，9H)，1.41(d，3H)， 3.59(Q，lH)，7.20(d，2H)， 7 . 2 5 ( d， 2 H )。 製備例 ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me Me Me
Cl 根據相同於製備例 7所述之步驟，將製備例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑴x297公釐） 180- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）78 1 5 0產物予以烷基化.藉使用3 5%，而後7 0%二氯 甲烷之戊烷液作爲洗提液進行柱式色層分離而予以純化後 ，即得8 2 %產率之標題產物； 1 H NMR ( 400MHz, CDC13) 5: 1 · 4 〇（s，9 Η )，1 . 7 4 ( s , 3 Η )， 2 . 8 0 ( d , 1 Η ) , 2 . 9 5 ( d , 1 Η ), 7 . 2 4 ( d , 2 Η ) , 7 . 3 5 ( d , 2 Η )。 製備例1 5 2 4 一胺基一 2 -（4 一氯苯基）一 2 -甲基丁醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據製備例1 4 8之步驟，將製備例1 5 1產物以氫 化鋰鋁還原，即得標題產物（3 5 % )。此還原產物乃夠 純，故擔保不必更進一步純化。 1 H NMR (400MHz, C D C 1 3 ) 5 ： 1.22Cs，3H)，1.71(ddd，lH)， 2.〇l(ddd，1H)， 2 . 6 0 ( d d d , 1 H ), 2 . 8 3 ( d d d，1 H )， 3 . 6 0 ( d , 1 H ) , 3.82(d， 1 H ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -181 - 1254038 A7 ___ B7 五、發明説明（）79 7.27 (d，2 Η ) , 7 . 3 8 ( d , 2 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 生_物學分析 本發明化合物對抗ΝΕΡ及ACE之IC50値乃使 用已公告之專利申請案EP1097719 — A1，段落 〔〇 3 6 8〕至〔0 3 7 6〕中所述之方法測定。下列所 呈現之I C 5 0値係使用來自犬腎之N E P測定。此外， 本發明一些化合物之I C 5 0値乃使用來自人腎之NE P 測定；這些値乃類似使用犬N E P所測得之値。 本發明化合物爲有效之N E P抑制劑且對A C E具有 選擇性。 本文實例中之標題化合物顯示具有小於4 0 0 η Μ之 對抗Ν Ε Ρ之I C 5 0値。 實例 1 — 25，27 - 37，39 — 41，50 — 5 3及5 5 - 6 7顯示具有小於或等於1 5 0 η Μ之對抗 Ν Ε Ρ之I C 5 0値，且選擇性優於對A C Ε之3 0 0倍 以上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尤其，實例3標題化合物所顯示之對抗N E P之 I C 5 0爲2 2 η Μ ;實例4標題化合物所顯示之對抗 Ν Ε Ρ之I C 5 0爲4 η Μ ;實例2 1標題化合物所顯示 之對抗Ν Ε Ρ之I C 5 0爲3 η Μ ;實例3 3標題化合物 所顯示之對抗Ν Ε Ρ之I C 5 0爲4 7 η Μ ;實例4 3標 題化合物所顯示之對抗Ν Ε Ρ之I C 5 0爲2 9 η Μ，且 實例5 1標題化合物所顯示之對抗Ν Ε Ρ之I C 5 0爲 本紙張尺度適财酬家鮮（CNS ) Α4規格（21GX 297公釐） -182- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7五、發明説明（）80 9 η Μ。實例3，4，2 1，3 3，4 3及5 1標題化合 物之選擇性均大於對A C Ε之選擇性之3 〇 〇倍以上。 女件忤覺醒反應之動物模型 實例2 2標題化合物（下文稱之爲”所擇定化合物” )係根據 EP1097719—A1，段落〔〇495〕 至〔0 4 9 9〕中所述之擬案投服。將所擇定化合物於5 %鹽水中組成·所擇定化合物及載劑對照組係使用哈佛 2 2泵，以5 0 0微升/分鐘之速經由3 -通路式閥門輸 注至股靜脈中。輸注後，將導管以肝素化之鹽水（ Hepsaline )沖洗以使導管中無任何所擇定化合物留存。 所擇疋化合物（以臨床相關劑量測試）可顯著地增強 生殖器血流之骨盆神經刺激性增加（參見圖1 )。與時間 相符之對照組之增加相比之下，所擇定化合物可增強陰道 血流之尖峰增加最高達5 6 % ( η = 3 )及陰蒂血流之尖 峰增加最高達50%(η=3)。 圖1顯示投服所擇定化合物後對兔子之生殖器血流之 效應。所擇定化合物可增強已麻醉之性覺醒兔模型中之生 殖器血流之骨盆神經刺激性（P N S )增加。每1 5分鐘 之重覆性P N S可誘使生殖器血流再生性地增加（影線條 棒）。與時間相符之對照組刺激作用期間或載劑對照組所 觀察到之增加（影線條棒）相比之下，投服所擇定化合物 (灰色條棒）後，將可增強次大刺激頻率（例如4 Η ζ ) 所誘導之陰蒂及陰道血流之尖峰增加·下列刺激增強率係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -183- 1254038 A7 B7_ 五、發明説明（）81 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於靜脈內投服0 _ 5毫克/公斤大九劑後觀察-陰蒂血流 增加5 0 %且陰道血流增加5 6 % ( η = 3 )。資料以平 均値± s e m表示；所有變化均以雷射都卜勒技術監測。 其N E P抑制作用對基礎/未經刺激之生殖器血流並 無主要之效應。 將雌紐西蘭兔（約2 . 5公斤）預先給予米地妥咪定 (Medetomidine，Domitor®) 〇 . 5 毫克 / 公斤（肌內）及 氯胺酮（Vetalar®) 0 . 2 5毫克/公斤（肌內）之結合藥 物，同時經由面罩保持氧之吸入。使用Poi*te；iTM無氣囊式氣 管內管3 I D .，進行氣管切開，此氣管內管已連接至 通氣器上且保持每分鐘3 0 - 4 0次呼吸之通氣速率，同 時約有1 8 - 2 0毫升之潮氣容積及1 0 cm H2〇之最 大氣道壓力。而後將麻醉轉成異氟甲氧氟烷並連續以氧以 2升/分鐘之速通氣。使用2 3 G或2 4 G導管予以套管 ，再以0 · 5毫升/分鐘之速灌注乳酸化之林格溶液。兔 隻在侵入性手術期間保持3 %之異氟甲氧氟烷，再降至2 %以維持麻醉。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將兔隻之左鼠蹊區域刮毛，再沿著大腿垂直切開約5 公分長。將股靜脈及動脈暴露出，分離出而後以p V C導 管（1 7 G )套管以供輸注藥物及化合物。對股動脈重覆 進行套管，將導管插至10公分深度以確定導管已達到腹 主動脈。將此動脈導管連接至古耳特（Gould )系統上以記 錄血壓·供血液氣體分析用之樣品亦經由動脈導管採取。 測量收縮壓及舒張壓，平均動脈壓則使用公式（舒張壓x 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -184- 1254038 A7 ___ B7 五、發明説明（）82 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 +收縮壓）+ 3計算。心跳速率乃經由脈衝式血氧計及 P 〇 — n e - m a h數據採集軟體系統（Ponemall Physiology platform, Gould Instrument Systems Inc.)測量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由腹部中線切開至腹腔內。切到正好在恥骨之上約5 公分長之處。將脂肪及肌肉粗率地解剖掉以顯露出在體腔 下遊走之下腹神經。與恥骨壁之側部曲線保持接近是必要 的，以避免破壞位在恥骨之上之股靜脈及動脈。坐骨及骨 盆神經位在較深處且座落在更進一步由兔之背側解剖後之 處。一旦確認出坐骨神經。後，即可輕易確定骨盆神經的 位置。所謂骨盆神經係鬆散之定義；針對此主題之解剖書 並未充分詳盡地確認此些神經。然而，神經之刺激導致陰 道及陰蒂血流之增加，及骨盆區域之神經分配。將骨盆神 經由周圍組織中鬆脫掉再將哈佛雙極刺激電極置於神經周 圍。而後將神經略抬起以給予一些張力再將電極牢固定位 。將約1毫升輕石蠟油置於神經及電極周圍。其係充作神 經之保護性潤滑劑且可避免電極遭受血液污染。電極乃連 接至Grass S 8 8刺激器上。骨盆神經乃使用下列之參數 刺激：一 0 · 5 — 5 V，脈搏寬度〇 . 5 m s，刺激期限 1 0秒及頻率範圍2至1 6Hz。當每1 5 - 2 0分鐘對 神經進行刺激時，可得再生性反應。頻率反應曲線於每一 實驗開始之時測定以求測得用以作爲次大反應之最理想頻 率，通常爲4 Η z。待測試化合物係使用可提供連續1 5 分鐘刺激循環之哈佛2 2輸注泵，經由股靜脈輸注。 於恥骨尾端進行腹部中線切開，以暴露出恥骨區域。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -185- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A7 B7_五、發明説明（）83 將結締組織移除以暴露出陰蒂之膜，確定其壁並沒有小血 管。外陰道壁亦經由移除任何結締組織而暴露出。將一支 雷射都卜勒流動探針插入3公分至陰道內，因而仍有一半 之探針柄可見。第二支探針則放在正好位在外陰蒂壁之上 之處。繼而將這些探針之位置予以調整直至得到信號爲止 。第二支探針乃置於正好位在外陰道壁上之血管表面之上 。兩支探針均夾在通當位置。陰道及陰蒂血流係以數字直 接由流速g十中使用P 〇 - n e - in a h數據採集軟體系統 (Ponemah Physiology platform, Gould Instrument Systems Inc.)記錄，或間接由古耳特（Gould)圖表記錄器之圖形 中記錄。校正則於實驗開始之時設定（0 - 1 2 5毫升/ 分鐘/ 1 0 0克組織）。 男件勃起反應之動物模型 經麻醉之兔之方法論 將實例2 2標題化合物（”所擇定化合物”）單獨地 或與具選擇性且有效之P D E 5抑制劑3 -乙基5 —〔 5 一（4 一乙基哌嗪一 1 一基磺醯）一 2 -正丙氧基苯基〕 一 2 -（吡啶一 2 -基）甲基一 2，6 -二氫基一 7H — 吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮結合地根據下列之擬 案投服。將所擇定化合物於鹽水+ 5 % 1 Μ氫氧化鈉中 組成。所擇定化合物及載劑對照組係使用哈佛2 2泵，以 5 0 0微升/分鐘之速經由3 -通路式閥門輸注至股靜脈 中。輸注後，將導管以肝素化之鹽水（Hepsaline)沖洗以使 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -186- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）84 導管中無任何所擇定化合物留存。P D E 5抑制劑則於鹽 水+ 5 % 1 Μ氫氯酸中組成。化合物及載劑對照組係以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 1毫升/秒之速輸注且於骨盆神經刺激作用之前置留 1 5分鐘。 兩個實驗乃予進行：a )單獨投服所擇定化合物，及 b )與P D E 5抑制劑結合投服後，對海綿體內壓（ I C P )之效應。I C P之效應乃示於圖2中。資料係以 平均增加百分比（％ ) ±平均s · e .表示.* P < 0 · 0 1，使用Students非成對樣本t檢定而與對照組之 增加率相比較。 單獨投服所擇定化合物後可觀察到經次大刺激之海綿 體內壓乃增強3 7±7% (參見圖2，淡灰色柱；n = 4 )° 將所擇定化合物與選擇性P D E 5抑制劑（1毫克/ 公斤之靜脈內大九劑）結合投服後，可使經次大刺激之海 綿體內壓增強7 0 ± 4 % (參見圖2，暗灰色柱；η = 3 )° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其Ν Ε Ρ抑制作用或共存之其N E P / P D Ε 5抑制 作用對基礎/未經刺激之海綿體內壓並無主要之效應。 將雄紐西蘭兔（約2 . 5公斤）預先給予米地妥咪定 (Medetomidine，Domitor®) 〇 . 5 毫克/公斤（肌內）及 氯胺酮（Vetalar®) 0 . 2 5毫克/公斤（肌內）之結合藥 物，同時經由面罩保持氧之吸入.使用P〇rtexTM無氣囊式氣 管內管3 I D .，進行氣管切開，此氣管內管已連接至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -187- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）85 —-------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 通氣器上且保持每分鐘3 0 - 4 0次呼吸之通氣速率，同 時約有1 8 - 2 0毫升之潮氣容積及1 0 c m Η 2 ◦之最 大氣道壓力。而後將麻醉轉成異氟甲氧氟烷並連續以氧以 2升/分鐘之速通氣。使用2 3 G或2 4 G導管予以套管 ，再以0 . 5毫升/分鐘之速灌注乳酸化之林格溶液。兔 隻在侵入性手術期間保持3 %之異氟甲氧氟院，再降至2 %以維持麻醉。將左頸靜脈暴露出，分離而後以Ρ V C導 管（1 7 G )套管以供輸注所擇定化合物或其結合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將兔隻之左鼠蹊區域刮毛，再沿著大腿垂直切開約5 公分長。將股靜脈及動脈暴露出，分離出而後以Ρ V C導 管（1 7 G )套管以供輸注所擇定化合物或其結合物.對 股動脈重覆進行套管，將導管插至1 〇公分深度以確定導 管已達到腹主動脈。將此動脈導管連接至古耳特（Gould ) 系統上以記錄血壓。供血液氣體分析用之樣品亦經由動脈 導管採取。測量收縮壓及舒張壓，平均動脈壓則使用公式 C舒張壓X 2 +收縮壓）+ 3計算。心跳速率乃經由脈衝式 血興§十及Ρ 〇 — n e — m a h數據採集軟體系統（Ponemah Physiology platform，Gould Instrument Systems Inc.)測量。 由腹部中線切開至腹腔內。切到正好在恥骨之上約5 公分長之處。將脂肪及肌肉粗率地解剖掉以顯露出在體腔 下遊走之下腹神經。與恥骨壁之側部曲線保持接近是必要 的，以避免破壞位在恥骨之上之股靜脈及動脈。坐骨及骨 盆神經位在較深處且座落在更進一步由兔之背側解剖後之 處。一旦確認出坐骨神經。後，即可輕易確定骨盆神經的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -188- 1254038 A7 ___ B7____ 五、發明説明（）86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 位置。所謂骨盆神經係鬆散之定義；針對此主題之解剖書 並未充分詳盡地確認此些神經。然而，神經之刺激導致海 綿體內壓及海綿體血流之增加，及骨盆區域之神經分配。 將骨盆神經由周圍組織中鬆脫掉再將哈佛雙極刺激電極置 於神經周圍。而後將神經略抬起以給予一些張力再將電極 牢固定位。將約1毫升輕石鱲油置於神經及電極周圍。其 係充作神經之保護性潤滑劑且可避免電極遭受血液污染。 電極乃連接至Grass S 8 8刺激器上。骨盆神經乃使用下 列之參數刺激：—0 . 5 — 5 V，脈搏寬度0 · 5 m s， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 刺激期限2 0秒及頻率範圍2至1 6 Η z。當每1 5 -2 0分鐘對神經進行刺激時，可得再生性反應。使用上示 參數進行一些刺激作用以確立平均對照反應。所擇定化合 物或其結合物係使用可提供連續1 5分鐘刺激循環之哈佛 2 2輸注泵，經由頸靜脈輸注。將陰莖周圍之皮膚及結締 組織移開以暴露出陰莖·將導管套（Insyte-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1 · 1x48毫米）經由白膜插至左 海綿體間隙中，將針移除以留下撓性導管。將此導管經由 壓力換能器（Ohmeda 5299 — 04)連接至古耳特（ Gould )系統上以記錄海綿體內壓.一旦確立海綿體內壓後 ，使用Vetbond (組織黏合劑）將導管密封在適當之處.心 跳速率乃經由脈衝式血氧計及P 〇 - n e - m a h數據採 集軟體系統（Ponemah Physiology platform，Gould Instrument Systems Inc.)測量。 海綿體內血流係以數字直接由流速計中使用P 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -189- 1254038 A7 B7 五、發明説明（）87 n e — m a h數據抹集軟體系統（p〇nemahPhysiology platform，Gould Instrument Systems Inc.)記錄，或間接由古 耳特（Gould )圖表記錄器之圖形中記錄。校正則於實驗開 始之時設定（0 - 1 2 5毫升/分鐘/ 1 〇 〇克組織）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -190-

Claims (1)

  1. 年 f, 修(更)正本
    六、申請專利範圍1 附件2A: 第9 1 1 05650號專利申請案 Ψ文申請專利範圍替換本 民國95年1月5日修正 1 · 一種式（I )化合物，其製藥學上可接受性鹽，溶劑 化物或多晶型物；
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1爲S或C!_6院基，該烷基可經Ci6烷氧基或口^烷 氧基C 1 _ 6院氧基所取代； X爲鍵-(CH2) n_或-(ch2) q-〇-(其中γ乃接合至 氧上）；其中鍵X中之一或更多氫原子可各自經羥基Ci_3 院基或Ci-4院基所替代；η爲2，3或4;且q爲2;且 Υ爲苯基或吼H定基，每一者均可經一或更多相同或互 異之R8基團所取代’其中R8爲羥基；鹵素；氰基；吡啶 基；Cm院氧基；鹵基Cl_6烷氧基；Cm烷硫基；任經鹵 素取代之Cm烷基；或者 兩個位於相鄰碳原子上之R8基團可與互連之碳原子共 同形成稠合之5-或6-節碳環或雜環，任經Cl_6烷基或鹵素 、1T 本紙張尺度朝中國國家標準（CNsTXi祕（21〇χ29ϋ) 1254038 A8 B8 C8 D8 __ 六、申請專利範圍2 所取代。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其製藥學上可接受 性鹽’溶劑化物或多晶型物，其中R1爲氫，C!_6烷基， 1 6 k属基C 1」反基或C Ϊ - 6垸氧基C ! _ 6燒氧基C 1 _ 3院基。 J ·如申請專利範圍第2項之化合物，其製藥學上可接受 性鹽’溶劑化物或多晶型物，其中R]爲Ch4烷基或C,_6烷 氧基C κ 3院基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其製藥學上可接受 丨生鹽，溶劑化物或多晶型物，其具有式（Ia): (詩先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其製藥學上可接受 性鹽，溶劑化物或多晶型物，其中X爲-(CH2 ) n-且其中 鍵X中之一或更多氫原子可經一或更多之申請專利範圍第 1項所定義之基團所替代。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其製藥學上可接受 性鹽，溶劑化物或多晶型物，其中η爲3或4。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其製藥學上可接受 性鹽，溶劑化物或多晶型物，其中當γ爲苯基且兩個位於 相鄰碳原子上之R8基團乃與互連之碳原子共同形成稠合之 5 -或6 -節碳環或雜環時，則稠環系統爲萘基，喹啉基，吲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐广 8 8 8 8 ABCD 1254038 六、申請專利範圍3 哗基’二氫苯並呋喃基，氫茚基，苯並噻唑基，晛基，二 氩本並—^興卩|1(基或苯並二氧卩山基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其製藥學上可接受 性鹽’溶劑化物或多晶型物，其中化合物係選自： (2R) -2- { 〔 ( { 〔 3- ( 4-甲氧基苯基）丙基〕胺 基}駿基）環戊基〕甲基}戊酸， 3-{ 〔！_( { 〔3-(4-甲氧基苯基）丙基〕胺基}羰基 )環戊基〕戊酸， 3_{〔卜（{ 〔3-(2，3-二氫基-1-苯並呋喃-5-基）丙 基〕胺基}羰基）環戊基〕戊酸， 〔丨_( { 〔3-(4-氯苯基）丙基〕胺基}羰基）環 戊基〕甲基} -4-甲氧基丁酸， 2_{〔丨_( { 〔3-(4-氟苯基）丙基〕胺基}羰基）環 戊基〕甲基} -4-甲氧基丁酸， 4 -甲氧基-2-{ 〔1_( { 〔3-(4 -甲氧基苯基）丙基〕胺 基}羰基）環戊基〕-甲基} 丁酸， 〔丨_( { 〔3-(2，3-二氫基-1-苯並呋喃-5-基）丙 基〕胺基}羰基）環戊基〕-甲基} -4-甲氧基丁酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S)-2-{ 〔1-( {〔 3-(4-氯苯基）丙基〕胺基} 羰基）環戊基〕甲基} -4 -甲氧基丁酸，及 (2 S ) - 2 - { 〔1-( { 〔3-(2’3 - 一^氯基-1-苯並咲喃_ 5_基）丙基〕胺基}羰基）環戊基〕-甲基} _4_甲氧基丁酸 〇 9.(2S)-2-{ 〔1-( { 〔3-(4 -氯苯基）丙基〕胺基} ( CNS ) Α4ΜΛ ( 210X297^ ) ' 3 - 1254038 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍4 羰基）環戊基〕甲基} -4-甲氧基丁酸。 1 0 . —種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物 、其製藥學上可接受性鹽、溶劑化物或多晶型物的應用， 係用於製造供治療或預防可因中性內肽酶之抑制作用而得 到有利反應之病況之藥劑。 11.如申請專利範圍第1 〇項的應用，其中之病況爲女性 性功能障礙或男性勃起功能障礙。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項的應用，其中之病況爲女性 性性覺醒失調。 13·如申請專利範圍第10項的應用，其中化合物係系統 性投服。 14. 如申請專利範圍第10項的應用，其中化合物係經口 投服。 15. 如申請專利範圍第10項的應用，其中化合物係局部 投服。 16·—種藥學組成物，其包括申請專利範圍第1至9項 中任一項之化合物，其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或 多晶型物以及製藥學上可接受性賦形劑，稀釋劑或載體。 17·—種醫藥組合，其含有申請專利範圍第1至9項中 任一項之化合物以及一或更多種由下列列表中所擇定之有 效成分： a) PD E 5抑制劑，最好爲5-〔 2-乙氧基-5- ( 4-甲基-1-哌嗪基磺醯）苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫基-7H-吡 唑並〔4,3-d〕嘧啶-7-酮（威而鋼（sildenafil ));( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4 - ： " (請先閲讀背面之注意事項再填. 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1254038 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6R，12aR) -2,3,6,7，12，12&-六氫基-2-甲基-6-(3,4-甲二氧基 苯基）-吡嗪並〔2’，1’ ： 6，1〕吡啶並〔3,4-b〕吲哚-1,4-二 酮（IC-351) ; 2-〔 2·乙氧基-5- ( 4·乙基-哌嗪-1-基磺醯）- 苯基〕-5-甲基·7·丙基- 3H-咪唑並〔5,1-f〕 〔 1,2,4〕三嗪- 4-酮（凡得那非（〜&1(1€113^1));5-〔2-乙氧基-5-(4-乙 基哌嗪-卜基磺醯）吡啶-3-基〕-3-乙基-2-〔 2-甲氧基乙基 〕-2,6-二氫基-7H-吡唑並〔4,3-d〕嘧啶-7-酮；及5- ( 5-乙 醯-2 · 丁氧基-3 - D比陡基）-3 -乙基-2 - ( 1 -乙基-3 - D、/ 丁 H定基）-2,6-二氫基-7H-Dtt唑並〔4,3-d〕嘧啶-7-酮及其製藥學上可 接受性鹽； b) NPY Y1抑制劑； c )多巴胺激動劑諸如阿樸嗎啡或選擇性〇2，D3或D2 / 〇3激動劑，諸如卜米貝克索（pramipexole)及羅比里諾 (ropirinol ) ； d) 黑皮質素受體激動劑或調節劑或黑皮質素增強劑， 最好爲黑素登 Π (melanotan Π ) ，PT-14，PT-141 ; e) 5HT2C之激動劑，拮抗劑或調節劑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f) 雌激素受體調節劑，雌激素激動劑及/或雌激素拮 ί几劑’最好爲雷洛克西芬（raloxifene)，提伯隆（tiolone )或拉索法克西芬（lasofoxifene); g )雄激素諸如雄固酮，去氫雄固酮，睪酮，雄固烷二 酮及合成雄激素；及 h )雌激素，諸如雌二醇，雌酮，雌三醇及合成雌激素 ’諸如苯甲酸雌激素。 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-5 · · "" 1254038 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 A8 B8 C8 D8 Proi
    Η 〇 (IV) 申請專利範圍 ,Υ 而後 b )令式（IV )化合物於適當去保護狀況下起反應以得 式（I )化合物；而後 c )任形成鹽。 Ϊ 9 ·如申請專利範圍第丨8項之方法，其更進一步包含式 (XI) ，（ X Π )或（X m )中任一種化合物之不對稱氫化 作用 請 閲 讀 背 1¾ 意 事 項 再 頁 訂
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1254038 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍β 團上之取代基，以得式（π a )化合物。 〇 Prot
    OH (Ha) 2 〇 · —種方法，其包含式（χ〗），（x π )或（χ ) 中任一種化合物之不對稱氫化作用 〇 Prot
    OH (XI) Q
    OH (XII) Q Prot
    OH (XIII) (請先閲讀背面之注意事項再填^^:頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Q爲申請專利範圍第1項中位於R1定義中之ci _6烷基 團上之取代基且Prot爲適當之保護基團，即得式（n a )化 合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-Β - 1254038 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 Q Prot
    OH (Ha) 2 1 · —種式（IV )化合物 Prot
    ^ γ X 〇 (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R ’ X及Y乃如问申g靑專利範圍第1項所定義且pr〇t 爲適當之保護基團。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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