RS75303A - Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad - Google Patents

Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad

Info

Publication number
RS75303A
RS75303A YU75303A YUP75303A RS75303A RS 75303 A RS75303 A RS 75303A YU 75303 A YU75303 A YU 75303A YU P75303 A YUP75303 A YU P75303A RS 75303 A RS75303 A RS 75303A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
alkyl
methyl
mmol
alkoxy
Prior art date
Application number
YU75303A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Challenger
Andrew Simon Cook
Adam Thomas Gillmore
Donald Stuart Middleton
David Cameron Pryde
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Limited
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107750A external-priority patent/GB0107750D0/en
Priority claimed from GB0113112A external-priority patent/GB0113112D0/en
Priority claimed from GB0120152A external-priority patent/GB0120152D0/en
Application filed by Pfizer Limited, Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Limited
Publication of RS75303A publication Critical patent/RS75303A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi najedinjenja formule (I) za lečenje, na primer, seksualne disfunkcije, gde je R1 po potrebi supstituisan C1-6alkil, po potrebi supstituisan karbociklil, po potrebi supstituisan heterociklil, vodonik, C1-6alkoksi, -NR2R3 ili NR4SO2R5; X je veza-(CH2)n- ili -(CH2)q-O- (pri čemu je Y veza za kiseonik); gde jedan ili više atoma vodonika u vezi X mogu biti nezavisno zamenjeni sa C1-4alkoksi, hidroksi, hidroksi (C1-3alkil); C3-7cikloalkil; karbociklil, heterociklil; ili sa C1-4alkil, po potrebi supstituisanim jednim ili više fluorom ili fenil grupama; n je 3, 4, 5, 6 ili 7; i q je 2, 3, 4, 5 ili 6; i Y je fenil ili piridil, od kojih svaki može biti supstituisan; ili dve R8 grupe na susednim atomima ugljenika zajedno sa međusobno vezanim atomima ugljenika mogu da obrazuju konenzovan po potrebi supstituisan 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten.

Description

Derivati N-fenilpropilciklopenril-sapstituisanogglutaramida kao NEP inhibitoriza
FSAD
Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore neutralne enzime endopeptidaze (NEP), njihovu upotrebu, postupke njihovog dobijanja, inetrmedijere koji se koriste pri dobijanju i preparate koji sadrže ove inhibitore. Ovi inhibitori nalaze primenu u širokom spektru terapeutskih oblasti uključujući i lečenje seksulane disfunkcije mušakaraca i žena, posebno seksualne disfunkcije žena (FSD), a naročito kada je FSD , poremećaj seksualnog nadraživanja. (FSAD).
NEP inhibitori su opisani u WO 91/07386 i WO 91/10644.
PrimenaNEO inhibitora u lečenju FSD je opisana u EP1 097-719-A1.
Prema prvom pristupu, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, polimorfe ili prolekove;
gde :
R<1>je Ci-6alkil, koji se može supstituisati jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od : halo, hidroksi, Ci^alkoksi, hidroksi Ci_6alkoksi, Ci-6alkoksiCi_6alkoksi, karbociklil (poželjno C3_7cikloalkil, C3-7 cikloalkenil ili fenil), karbocikliloksi (poželjno fenoksi), Ci-4alkoksikarbocikliloksi (poželjno C1.4alkoksifenoksi), heterociklil, heterocikliloksi, -NR<2>R<3>, -NR<4>COR<5>, -NR<4>S02R<5>, - CONR<2>R<3>, -S(0)pR<6>, -COR<7>i C02(C,.4alkil); ili Rl je karbociklil (poželjno C3-7cikloalk.il ili fenil) ili heterociklil, od kojih svaki može biti supstituisan jednim ili više prethodno navedenih supstituenata, gde supstituenti mogu biti isti ili različiti, a obuhvata i Ci_6alkil; ili R<1>je vodonik, Ci^ alkoksi, -NR<2>R<3>ili -
NR<4>S02R<5>;
R<2>i R<3>, koji mogu biti isti ili različiti su karbociklil (poželjno C3.7cikloalkil ili fenil) ili heterociklil (gde svaki može biti supstituisan sa Cu alkil, hidroksi ili Ci.4alkoksi);
ili su vodonik ili C1.4alkil; ili R<2>i R<3>, zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju
pirolidinil, piperidino, morfolino, piperazinil ili N- (Ci-4alkil) piperazinil grupu; R<4>je vodonik ili C1.4alkil;
R<5>je C1.4alkil, CF3, karbociklil (poželjno fenil), C1.4alkilkarbociklil
(poželjno C1.4alkilfenil), C1.4alkoksikarbociklil (poželjno C1.4alkoksifenil),
heterociklil, Ci-4alkoksi ili NR<2>R<3>;
R6 je C1-4alkil, karbociklil (poželjno fenil), heterociklil ili NR<2>R<3>;
i
R7 je C1-4alkil, karbociklil (poželjno C3.7cikloalkil ili fenil) ili heterociklil;
p je 0, 1,2 ili 3;
Xje veza—(CH2)n- ili -(CH2)q-0- (pri čemu je Y vezan za kiseonik); gde se jedan ili više atoma vodonika u vezi X mogu zameniti nezavisno sa C1-4alkoksi; hidroksi;
hidroksiCi-3alkil, C3-7cikloalkil, karbociklil, heterociklil ili sa Ci_4alkil, po potrebi supstituisanim sa jednim ili više atoma fluora ili fenil grupa; nje 3, 4, 5, 6 ili 7; i q
je 2, 3, 4, 5 ili 6; i
X je fenil ili piridil, gde svaki može biti supstituisan jednom ili više R<8>grupa koje mogu biti iste ili različite; pri čemu je R g, hidroksi; merkapto, halogen, cijano, acil, amino, mono(Ci-4alkil)amino; di(Ci-4alkil)amino; karbociklil ili heterociklil (gde je bilo koji po potrebi supstituisan sa Ci-ealkil, halo Ci^alkil, Ci_6alkoksi, haloCi^alkoksi;
C1-6alkiltio ili halogen); Ci_6alkoksi; fenoksi; Ci_6alkiltio, feniltio; ili alkil po potrebi supstituisan sa C1-6alkoksi, halo C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, halogen ili fenil;
ili
dve R Q grupe na susednim atomima ugljenika zajedno sa unutarvezujućim atomom ugljenika mogu da obrazuju kondenzovan 6- ili 6-člani karbociklični ili
heterociklični prsten, po potrebi supstituisan sa Ci_6alkil, halo Ci.6alkil, Q.6alkoksi, halo Ci_6alkoksi, Cj-ćalkiltio ili halogen.
Poželjno R<1>je vodonik, Ci_6alkil, Cj-6alkoksi, Ci_6alkoksi Ci^alkil, Ci_6alkoksiC].6alkoksi Ci-3alkil ili Ci_6alkil susptituisan fenilom.
Takođe je poželjno daje R<1>, vodonik, Ci_6alkil, Ci_6alkoksi, Ci_6alkoksi Ci^alkil (poželjno metoksi Ci^alkil) ili Ci_6alkoksiCi ^alkoksi Ci^alkil (poželjno metoksietoksimetil).
Dalje je poželjno daje R<1>, C1.4alkil (prvenstvno propil) ili Ci_6alkoksi Ci^alkil (poželjno metoksi C^alkil, odnosno metoksietil).
Preferentna grupa jedinjenja su jedinjenja formule Ia:
Poželjno je daje n, 3 ili 4, tačnije 3.
Poželjno za q da je 2 ili 3, tačnije 2.
Poželjno za X daje -(CH2)n- gde jedan ili više atoma vodonika u vezi X mogu biti zamenjeni jednom ili više grupa defmisanih za X u prvom aspektu.
Poželjno za R<8>daje C1-6alkil, Ci-6alkoksi, hidroksi, merkapto, halo, cijano, karbociklil ili heterociklil ili dve R grupe na susednim atomima ugljenika zajedno sa atomom ugljenika koji ih međusobno vezuje, mogu da obrazuju kondenzovan 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, po potrebi supstituisan sa Ci-6alkil, halo C1-6alkil, Ci_6alkoksi, halo Ci.6alkalkoksi, C].6alkiltio ili halogenom.
Kada je R<8>, karbociklil, preferentne grupe su ciklopentil, ciklopropil, cikloheksil ili fenil.
Kada je R , heterociklil, preferentne grupe su piridil, oksadiazilil, pirazolil ili triazolil.
Kada je Y, fenil i dve R<8>grupe na susednim atomima ugljenika zajedno sa atomom ugljenika koji ih međusobno vezuje , obrazuju kondenzovan 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, preferentni kondeznovani prstenasti sistemi su naftil, hinolinil, izohinolinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzizoksazolil, dihidrobenzofuranil, benzoksazolil, indalil, benzizotiazolil i benzotiazolil.
Preferentna jedinjenja ovog pronalaska su:
( 2R)-2 -{[ l-( {[3-( 4-metoksifenil )propil]amino}karbonil)ciklopentil] metil}-valerijanska kiselina (Primer 16), 3- {[ l-( {[3-( 4-metoksifenil)propil]amino }karbonil)ciklopentil]propionska kiselina (Primer 18), 3-{[ l-( {[3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propil]amino }karbonil) ciklopentil] propionska kiselina (Primer 21), 2 -{[ l-( {[3-( 4-hlorofenil )propil]amin }karbonil)ciklopentil] metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 15), 2 -{[ l-( {[3-( 4-fluorofenil)propil]amino jkarbonil )ciklopentil] metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 4),
4- metoksi-2 -{[ l-( {[3-( 4-metoksifenil)propil]amino }karbonil)ciklopentil]-metil}buterna kiselina (Primer 1),
2-{[l-( {[3-(2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propil]amino }karbonil)ciklopentil]-metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 11),
(2S)-2 -{[ l-( {[3-( 4-hlorofenil)propil]amino }karbonil)ciklopentil]metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 22), i
(2S )-2-{[ l-( {[3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propil]amino }karbonil)ciklopentil]-metil}-4-metoksibuternac kiselina (Primer 25).
Posebno preferentno jedinjenje je (2S)-2-{[l-({[3-(4-hlorofenil)propil]amino} karbonil)ciklopentil]metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 22).
Osim kada je drugačije napomenuto, svaka alkil grupa može biti ravnog lanca ili razgranatog lanca i sa 1 do 6 atoma ugljenika , poželjno 1 do 4 , a posebno a do 3 atoma ugljenika.
Osim u slučaju kad je drugačije napomenuto, svaka karbociklična grupa sadrži 3 do 8 atoma u prstenu i mogu biti zasićene, nezasićeneili aromatične grupe. Preferentne zasićene karbociklične grupe su ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil. Preferentne nezasićene karbociklčne grupe sadrže do 3 dvostruke veze. Preferentna aromatična karbociklčna grupa je fenil. Izraz karbocikličan bi trebalo slično tumačiti. Dalje, izraz karbocikličan iobuhvata bilo koju kondenzovanu kombinaciju karbociklčnih grupa,na primer naftil, fenantril, indanil i indenil.
Osim ako je drugačije napomenuto, svaka heterociklčna grupa sadrži 5 to 7 atoma u prstenu od kojih do 4 mogu biti hetero-atomi poput azot, kiseonik i sumpor, i mogu biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični.. Primeri heterociklčnih grupa su furil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piperidinil, dioksanil, morfolino, ditianil, tiomorfolino, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, sulfolanil, tetrazolil, triazinil, azepinil, oksazepinil, tiazepinil, diazepinil i tiazolinil. Dalje, izraz heterociklčni obuhvata i kondenzovane heterociklične grupe, na primer benzimidazolil, benzoksazolil, imidazopiridinil, benzoksazinil, benzotiazinil, oksazolopiridinil, benzofuranil, hinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, dihidrohinazolinil, benzotiazolil, ftalimido, benzofuranil, benzodiazepinil, indolil i izoindolil. Izraz heterocikličan bi trebalo slično okaraktersati.
Halo označava fluoro, hloro, bromo ili iodo.
Da bi se izbegle nedoumice, osim kad je drugačije napomenuto, izraz supstituisan se odnosi na supstituisan sa jednom ili više definisanih grupa. U slučaju kada se grupe mogu odabrati od brojnih alternativnih grupa, odabrane grupe mogu biti iste ili tazličite.
Da bi se izbegle nedoumice, izraz nezavisno značu da u slučaju gde je više od jednog e supstituenata odabrano od brojnih mogućih supstituentata, ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Farmaceutski ili veterinasrki prihvatljive soli jedinjenja formule I koji sadrže bazni centar su, na primer , ne-toksične soli adicionih kiselina, fomiranih sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična, bromovodonična, iodovodonična, sumporna i fosforna kiselina, sa karboksilnim kiselinama ili sa organo-sulfo kiselinama. Primeru su HCI, HBr, HI, sulfat ili bisulfat, nitrat, fosfat ili hidrogen fosfat, acetat, benzoat, sukcinat, saharat, fumarat, maleat, laktat, citrat, tartrat, glukonat, kamsilat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoatne soli. Jedinjenja pronalaska takođe opisuju farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli metala, posebno ne toksične soli alklalnih i zemno-alklalnih metala, sa bazama. Primeri su soli natrij uma, kalij uma aluminijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, diolamina, olamina, etilendiamina, trometamina, hloina, megulamina i dietanolamina. Za pregled odgovarajućih farmaeutskih soli videti Berge etal,J. Farm, ScL, 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Farmaceutics, 33 (1986),201-217; and Bighlei etal,Enciclopedia of Farmaceutical Tehnologi, Marcel Dekker Ine, New Iork 1996, Volume 13, page 453-497.
U daljem tekstu, jedinjenja njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi solvati i polimorfi, definisani u svakom aspektu pronalaska ili preferentnog pristupa (osim intermedijernih jedinjenja u hemijskim procesima) su označena kao "jedinjenja pronalaska".
Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja pronalaska su i njihovi hidrati.
Jedinjenja pronalaska i intermedijera mogu da imaju jedan ili više hiralnih centara i tako postoje u brojnim steroizmernim oblicima. Svi steroizomeri i njihove smeše su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Individualni enantiomeri se mogu dobiti različitim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku, kao recimo hromatorafijom pod visokim pritiskom (HPLC) odgovarajućeg racemata uz odgovarajuću hiralnu osnovu ili frakcionom kristalizacijom dijastereoizomernih soli dobijenih reakcijom odgovarajućeg racemata sa pogodnom optički aktivnom bazom. Preferentna optički aktivna baza je pseudoefedrin (videti Preparat 69). Razdvajanje dijastereoizomera se može postići konvencionalnim tehnikama, npr., frakcionom kristalizacijom, hromatografijom ili H.P.L.C.-om.
Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u jednom ili više tautomernih oblika. Svi tautomeri i njihove smeše su obuhvaćene predmetom ovog pronalaska.
Na primer, 2-hidroksipiridinil bi obuhvatio i svoj tautomerni oblik a-piridonil.
Prosečan stručnjak će znati da ceni činjenicu da se određeni zaštićeni derivati jedinjenja pronalaska, koji se mogu dobiti pre poslednje faze uklanjanja zaštite, koji kao takvi mogu da nemaju farmakološku aktivnost, ali se mogu, u određenim slučajevima, administrirati oralno ili parenteralno i kasnije metabolisani u telu, pri čemu se dobijaju jedinjenja pronalaska koja su farmakološki aktivna. Ovi derivati se mogu opisati kao "prolekovi". Dalje, određena jedinjenja pronalaska mogu da se ponašaju kao prolekovi ili druga jedinjenja pronalaska.
Svi zaštićeni derivati i prolekovi jedinjenja pronalaska su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Primeri odgovarajućih pro-lekova ovog pronalaska su opisani u Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983 pp. 499 -538 i Topics in Chemistrv, Chapter 31, pp. 306- 316 i u "Design of Prodrugs", H Bundgaard, elsevier, 1985 , Chapter 1 (navedeno kao referenca).
Dalje, prosečan stručnjak će uvideti da se određene grupe, poznate kao "pro-grupe", kao što je na primer opisao H.Bundgaard u " Design of Prodrugs" ( ovde navedeno kao referenca), mogu postaviti na odgovarajuće funkcionalne grupe, kada su ove prisutne ujedinjenju ovog pronaaska.
Preferentni prolekovi jedinjenja ovog pronalaska su: estri, karbonati estara, hemi-estri, estri fosfata, nitro estri, estri sulfata, sulfoksidi, amidikarbamati, azo-jedinjenja, fosfamidi, glikozidi, etri, acetali i ketali.
Isptivanja metabolizma leka pokazuju da uin vivo,jedinjenja formule I mogu da obrazuju sledeća jedinjenja , čija jedinjenja su takođe inhibitori NEP-a:
ovi metaboliti su formirani posebno kada je R<1>, metoksietil i -XY je 3-(4-hlorfenil)propil.
Pronalazak se takođe odnosi na sve odgovarajuće izotopske varijacije jedinjenja pronalaska. Izotopska varijacija je definisana kao ona u kojoj je barem jedan atom zamenjen atomom sa istim atomskim brojem, ali atomske mase koja se razlikuje os atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati ujedinjenja ovog pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora kao što je<2>H,<3>H,13C,<14>C,<15>N,<17>0,<18>0,<31>P,32P,<3>5S,18F i 36C1. Određene varijacije izotopa ovog pronalaska, na primer, one u kojima je inkorporiran izotop kao<3>H ili<14>C, su korisne u ispitivanjima preraspodele leka i/ili supstrata u tkivima. Tricijum,npr.<3>H i ugljenik 14, npr.14C su<p>osebno preferentni zbog lakoće njihovog dobijanja i detektovanja. Adlje, supstitucija izotopima kao stoje deuterijum , npr.<2>H, mogu da pokažu određene prednosti u terapiji, koje nastaju kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopolu-života ili smanjenog doznog režima te kao takvi mogu biti preferentni u nekim slučajevima. Varijacije izotopa jedinjenja ovog pronalaska se generalno mogudobiti konvencionalnim procedurama kao što su metode ili preparati opisani u Primerima i Preparatima u daljem tekstu, korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijacija ili pogodnih reagenasa.
ovi metaboliti su formirani posebno kada je R<1>, metoksietil i -XY je 3-(4-hlorfenil)propil.
Pronalazak se takođe odnosi na sve odgovarajuće izotopske varijacije jedinjenja pronalaska. Izotopska varijacija je definisana kao ona u kojoj je barem jedan atom zamenjen atomom sa istim atomskim brojem, ali atomske mase koja se razlikuje os atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati ujedinjenja ovog pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azoia, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i Mora kao što je<2>H,<3>H,<1>3C,14C,15N,,<7>0,,<8>0,<3>,P,<32>P,<35>S,18Fi<36>C1. Određene varijacije izotopa ovog pronalaska, na primer, one u kojima je inkorporiran izotop kao<3>H ili<14>C, su korisne u ispitivanjima preraspodele leka i/ili supstrata u tkivima. Tricijum, npr.<3>H i ugljenik 14, npr.<14>C su posebno preferentni zbog lakoće njihovog dobijanja i detektovanja. Adlje, supstitucija izotopima kao što je deuterijum , npr.<2>H, mogu da pokažu određene prednosti u terapiji, koje nastaju kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopolu-života ili smanjenog doznog režima te kao takvi mogu biti preferentni u nekim slučajevima. Varijacije izotopa jedinjenja ovog pronalaska se generalno mogudobiti konvencionalnim procedurama kao što su metode ili preparati opisani u Primerima i Preparatima u daljem tekstu, korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijacija ili pogodnih reagenasa.
Jedinjenja pronalaska su inhibitori cink-zavisne, neturalne endopeptidaze EC.3.4.24.11., i predloženo je da jedinjenja ovog pronalaska mogu da leče obolela stanja navedena u daljem tekstu. Ovaj enzim je uključen u raspad nekolicine bioaktivnih oligopeptida, cepajući peptidne veze na amino strani hidrofobnih amino kiselinskih ostataka. Metabolisani peptidi su atrialni natriuretični peptidi (ANP), bombesin, bradikardin , genski povezan peptid kalcitonina , endotelini, enkefalini, neurotenzini, supstanca P i vazoaktivni intestinalni peptidi. Neki od ovih peptida imaju snažno vazodilatono i neutohormonalno dejstvo, diuretsku i natriuretsku aktivnost ili posreduju u efektima ponašanja.
Tako, jedinjenja ovog pronalaska, inhibiranjem neturalne endopeptidaze EC. 3.4.24.11 mogu da potrenciraju biološki efekat bioaktivnih peptida. Prema tome, posebno jedinjenja ovog pronalaska imaju primenu u lečenju brojnih poremećaja, uključujući hipertenziju, pulmmonarnu hipertenziju, periferno vaskularno oboljenje, prestanak rada srca, anginu, renalnu insuficijenciju, akutni renalni kolaps , ciklični edem, Menieres-ovo oboljenje, hiperaldosteroneizam (primarni i sekundarni) i hiperkalciurija. Dalje, zbog sposobnosti da pojačavaju efekte ANF, jeidnjenja imaju primernu lečenju glaukoma. Kao dalji rezultat njihove sposobnosti da inhibira neutralnu endopeptidazu E.C. 3.4.24.11 jedinjenja pronalaska se mogu pokazati aktivnost i u drugim terapeutskim oblastima kao na primer, lečečnju menstrualnih poremećaja, preveremenog porođaja, pre-eklampsije, endometriozisa i reproduktivna oboljenja (posebno neplodnost kod muškaraca i žena, sindrom policističnog jajnika, neuspeh prilikom transplantacije). Takođe jedinjenja pronalaska mogu da leče astmu, inflamaciju, leukemiju, bol, epilepsiju, afektivna oboljenja, demenciju i gerijatrijsku konfuziju, gojaznost i gastrointestinalna oboljenja i venski čir i rane od ležanja), septični šok, modulaciju sekrecije želuca, lečenje hiperreninemije, sitične fibroze, restenozisa, komplikacija dijabetesa i ateroskelroze. U preferentnom pristupu jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju seksulane disfunkcije muškaraca i žena.
Jedinjenja pronalaska su posebno korisna u lečenju FSD (posebno FSAD) i seksualne disfunkcije muškaraca (posebno muške erektilne disfunkcije MED)).
U skladu sa pronalaskom, FSD se može definisati kao teškoća ili nesposobnost žene da nađe zadovoljenje u seksualnom izražavanju. FSD je zajednički izraz za nekoliko različitih seksulanih poremećaja kod žena (liblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders.Int. J. Imoptence res.,10, S104 - S106; Berman, J.R., Berman , L & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatmen options.Urology ,54, 385-391). Kod žene može da se javi smanjena želja za seksom, teškoća sa nadraživanjem ili orgazmom, bol prilikom odnosa ili kombinacija ovih problema. Nekoliko vrsta bolesti, lekovi, povrede i psihološki problemi mogu da uzrokuju FSD. Ispitivana lečenja su usmerena ka lečenju određenih podvrsta FSD-a, prevenstveno poremećaji želje i nadraživanja.
Ove kategorie FSD su najbolje definisane poređenjem sa fazama normalne seksualne reakcije kod žena: želja, nadraživanje i orgazam (Leiblum, S.R (1998). Definition and classification of female sexual disorders.Int. J. Impotence Res.,10, SI 04 - S106). Želja ili libido je nagon za seksualnim izražavanjem. Njihove manifestacije često uključuju erotske (seksualne) misli u prisustvu zainteresovanog partnera ili kada je subjekat izložen erotskim stimulansima. Nadražaj je vaskularna reakcija na seksualnu stimulaciju, važna komponenta pri čemu dolazi do prokrvljenosti genitalija i obuhvata povećanu vaginalnu lubrikaciju, elongaciju vagine i povećano uzbuđenje/osetljivost genitalija. Orgazam je otpuštanje seksualne tenzije koja je kulminirala tokom nadraživanja.
Tako, FSD se javlja kada žena ima neadekvatnu ili nezadovoljavajuću rekaciju u jednoj od ovih faza, obično želji, nadraživanju ili orgazmu. FSD kategorije obuhvataju poremećaje hipoaktivne seksualne želje, poremećaje seksualnog nadraživanja, premećaje postizanja orgazma i oboljenja uzrokovana bolom prilikom seksuanog odnosa. Mada jedinjenja ovog pronalaska poboljšavaju reakciju genitalija na seksualnu stimulaciju (kao kod poremećaja seksualnog nadraživanja kod žena), mogu i da poboljšaju i propratne pojave koje prate odnos kao recimo bol koji prati odnos, iscrpljenost i nelagodnost, te tako da leče i druge seksualne poremećaje kod žena.
Poremećaj hipoaktivne seksualne želje je prisutan ako žena ne pokazuje ili u malo meri pokazuje želju da bude seksualna i nema ili ima samo po koju seksualnu fantaziju ili smisli. Ovaj tip FSD-a može da bude uzrokovan malim nivoom testosterona, ili usled prirodne menopauze ili hidrurške menopauze. Ostali uzroci mogu biti bolest, lekovi, umor, depresija i anksioznost.
Poremećaj seksualnog nadraživanja kod žena (FSAD) je okarakterisan neadekvatnom reakcijom genitalija na seksualnu stimulaciju. Ne dolazi do prokrvljenosti genitalija koje karakterišu normalno seksulano nadrživanje. Vaginalni zidovi su slabo lubrikovani, tako daje odnos bolan. To može dovesti do sprečavanja orgazama. Poreećaj nadraživanja može biti izazvan smanjenim nivoom estrogena u menopauzi ili posle porođaja ili u toku laktacije, kao i boelstima, sa vaskularnim karakteristikama kao što je dijabetes i ateroskleroza- ostali uzroci mogu nastati kao posledica lečenja sa diureticima, antihistaminicima, antidepresantima (npr. SSIR) ili antihipertenzivnim agensima.
Poremećaj seksualnog bola (npr. dispareunia i vaginizam) je okarakterisan bolom nastalim prilikom penetracije i može biti izazvan lekovima koji smanjuju lubrikaciju, endometriozisom, inflamatornim oboljenjem karlice, inflamatornim oboljenjem debelog creva i problemima sa urinarnim traktom.
Uticaj FSD-a je teško izmeriti budući da izraz pokriva nekoliko vrsta problema, od kojih neka koja je teško meriti i zato što se interes za lečenje FSD pojavio tek nedavno. Mnogi seksulani problemi kod žena su povezani ili direktno sa procesom starenja žene ili sa hroničnim bolestima kao što je dijabetes i hipertenzija.
Pošto se FSD sastoji od nekoliko podvrsta koje pokazuju simpotme u različitim fazama seksualnog ciklusa, ne postoji jedna terapija. Ternutno lečenje FSD se prevenstveno fokusira na psihološko pitanje i pitanje međusobnoh odnosa. Lečenje FSD-a se polako razvija kao više kliničko i naučno ispitivanje posvećeno ispitivanju medicinskog problema. Ženske seksualne bolesti nisu samo psihološke i patofiziologiji, posebno za one pacijente kod kojih se može javiti i komponenta vaskularne disfunkcije (npr. FSAD) koji doprinosi ukupnim seksualnim problemima kod želja. Ternutno nema lekova licenciranih za lečenje FSD-a. Empirijska terapia lekovima obuhvata administraciju estrogena (topikalno ili kao terapja zamene hormona), androgeni ili lekovi koji menjaju ponašanje (raspoloženje) kao što je busipron ili trazodon. Ova lečenja su često nezadovoljavajuća zbog male efikasnosti ili neprihvatljivih sporednih efekata.
Budući daje interes relativno nov za lečenje FSD farmakološki, terapija se sastoji od sledećeg: -psihološkog savetovališta, lako dostupnih lubrikanata i ispitivanja kandidata, uključujući i uzimanje lekova za druga stanja. Ovi lekovi se sastoje od hormonskih agenasa, i to ili testosterona ili kombinacije estrogena i testosterona i u novije vreme vaskularnih lekova, koji imaju potvrđeniu efikasnost u lečenju erektilne disfunksije kod muškaraca. Nijedan od ovi agenasa nije se pokazao kao veoma efikasan u lečenju FSD-a.
The Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV , Američkog Društva Psihijatara definiše poremećaj seksualnog nadraživanja kod žena (FSAD) kao: " stalna ili ponavljajuća nesposobnost da se, do završetka seksualne aktivnosti, postigne ili održi adekvatna reakcija lubrikacije - nabreknutosti na seksualno uzbuđenje."
Reakcija nadraživanja se sastoji od vazokongestije u pelvisu, vaginalne lubrikacije i ekspanzije i nabreknutost spoljašnjih genitalija. Ometanje uzrokuje primetan bol i/ili interpersonalnu teskobu.
FSAD je veoma dominantno seksulano oboljenje koje napada žene u pre-, peri- i post-manopauzi (± HRT) žene. Povezano je sa propratnim poremećajima kao što je depresija, kardiovaskularno oboljenje, dijabetes i UG poremećaji.
Primarna posledica FSAD-a je ne-prokrvljenost/ nabreknutost, ne- lubrikacija i nepostojanje zadovoljavajućeg genitalnog osećaja. Sekundarna posledica FSAD je smanjena seksulan želja, bol tokom odnosa i teškoća u dostizanju orgazma.
Nedavno je postavljena hipoteza da postoji vaskularna osnova za proporcionalni deo pacijenata sa simptomima FSAD (Glodstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1988) sa podacima eksperimenata na životinjama koji podržavaju ovo gledište (Park et al., Int.J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997).
Lekovi za lečenje FSAD-a, čija se efikasnost ispituje , su prvenstveno terapije za erektilne disfunksije, a koje podstiču cirkulaciju muških genitalija. Sastoje se od dva tipa formulacija, oralnog ili sublinguinalnog leka (Apomorfin, Fentolamin, inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) npr. Sildenafil) i prostaglandina (PGEi) koj je injektiran ili admnistriran transuretalno kod muškaraca i topikalno na genitalije kod žena.
Jedinjenja pronalaska pokazuju prednost pružajući način za obnavljanje reakcije normalnog seksualnog nadražaja - povećanjem prokrvljenosti genitalija što dovodi do vaginalne, klitoralne i labialne nabreknutosti . Ovo dovodi do povećane vaginalne lubrikacije preko izlučivanja plazme, povećane vaginalne fleksibilnosti i povećane genitalne osetljivosti.
Tako jedinjenja pronalaska obezbeđuju sredstvo za obnavljanjeili pojačanja reakcije normalnog seksualnog nadražaja.
Bez vezivanja za bilo koju teoriju, verujemo da neuropeptidi kao što je vazoaktivan inestinalan peptid (VIP) su glavni neurotransmiteri u kontroli reakcije na seksualno nadraživanje kod žena, posebno u kontoli prokrvljenosti genitalija. VIP i drugi neuropeptidi se degradiraju/metabolišu NEP EC3.4.24.11. tako Nep inhibitori pojačavaju nabreknutost vazorelaksanata kao efekat oslobađanja VlP-a tokom nadraživanja. Ovo vodi do lečenja FSAD-a, kao recimo povećanjem prokrvljenosti kroz genitalije te time i nabreknutost genitalija. Pokazali smo da selektivni inhibitori NEP EC 3.4.24.11 povećava stimualciju pelvičnog nerva i VlP-indukovano povećanje prokrvljenosti vagine i klitorisa. Dalje, selektivni NEP inhibitori podižu VIP i relaksaciju izolovanog zida vagine posredstvom nervne stimulacije.
Ovaj pronalazak dalje pomaže u nalaženju načina za obnavljanje rekacije normalnog seksualnog nadražaja - povećanjem prokrvljenosti genitalija što dovodi do vaginalne, klitoralne i labialne nabreknutosti. ovo dovodi do povećane vaginalne lubrikacije via izlučivanja plazme, povećane vaginalne fleksibilnosti i povećane genitalne osetljivosti. Tako , ovaj pronalazak daje rešenje za odnovu, ili pojačanje rekacije normalnog seksualnog nadražaja.
Seksualna disfunkcija kod muškaraca obuhvata erektilnu difunkciju muškarca, poremećaj ejakulacije kao što je prerana ejakulacija (PE), anorgazmija (nemoćnost postizanja orgazma) i poremećaju želja, kao recimo poremećaj hipoaktivne seksualne želje ( nedostatak interesa za seks).
Treba napomenuti da sve ovde navedene reference koje upućuju na lečenje, obuhvataju kurativno, paliativno i profilakticko lečenje.
Jedinjenja pronalaska nalaze primenu u sledećim sub-populacijama pacijenata sa FSD: mladi, stariji, žene u pre-menopauzi, žene u peri-menopauzi, žene u opst-menopauzi sa ili bez terapije zamene hormona.
Jedinjenja pronalaska nalaze pirmenu kod pacijenata sa FSD koja potiče od:
i) vaskulogenetske etiologije npr. kardiovaskularne ili aterosklerotične bolesti,
hiperholesterolemija, pušenje, dijabetes, hipertenzija, radijacija i perinealna
trauma, traumatska povreda iliohipogastričnog pufendal vaskularnog sistema.
ii) Neurogenetske atiologije kao što su povrede kičemnog stuba i oboljenja centralnog nervnog sistema uključujući multiplu sklerozu, dijabetes, Parkinsonizam, cerebrovaskularne povrede, periferalne neuropatije, traume ili radiklane operacije pelvisa.
iii) Hormonalne/endokrine etiologije kao što je disfunkcija hipotalamus/hipofiza/gonada ose ili difunkcija jajnika, disfunkcije pankreasa, operativno ili medicinsko kastriranje, deficijencija androgena, visoki nivo prolaktivna u krvi, npr hiperprloaktinemija, prirodan menopauza, perrani kolaps jajnika, jipe i hipotiroidizam.
iv) Psihogenetska etiologija kao što je depresija, opsesivno kompulsivni poremećaj , anksioznost, postnatalna depresija / "Baby Blues", emocionalni problemi i probelmi u međusobnim odnosima, strah od učinka prilikom seksualnog odnosa, bračni porblemi, disfunkcionalni stav, seksualne fobije, religiozne inhibicije ili traumatično iskustvo iz prošlosti.
v) Seksualna disfunkcija indukovana lekovima, koja je nastala kao rezultat terapije selektivnom apsorpciojom inhibiora serotonina (SSRI) i drugih derapija anti-depresivima (triciklični i važniji sedativi), anti-hipertenzivne terapije, simpatolitički lekovi, terapija oralnim kontarceptivima.
Pacijenti sa blagim do umerenim MED bi trebalo da osete pogodnosti lečenjem jedinjenjem pronalaska ,a pacijenti sa teškim oblikom MED mogu takođe da reaguju na terapiju. Ipak, rana ispitivanja pokazuju daje brzina rekacije pacijenta sa blagim, umerenim i teškim oblikom MED veća u kombinaciji sa PDE5 inhibitorima. Blagi, emren i teški oblik MED su pojmovi poznati prosečnom stručnjaku, a uputstvo se može naći uThe Journal ofUrology,vol 151, 54-61 (Jan 1994).
Jedinjenja pronalaska nalaze primenu u sledećim sub-populacijama pacijenata sa MED: psikogenetskim, endokrinološkim, neurogenetskim, arteriogenetskimseksualnim disfunkcijama, seksulanim disfunkcijama izazvanim lekovima (laktogenetska) i seksualnim disfunkcijama koje su povezane da kavernozalnim faktorima, posebno venogenskim uzrokom. Ove grupe pacijenata su detaljno opisane u Clinical Andrology vol. 23, no.4, p773-782 i poglavlju knjige I. Eardelv and K. Sethia "Erectile Dvsfunction-Current Investigation and Management,", objavljenoj od strane Wosby - VVolfe.
Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti na poznat način i na različite načine. U sledećim reakcionim shemama, osim u slučaju kad je drugačije napomenuto, R<1>, n, X i Y su kao što je definisano u prvo aspektu. Ovi procesi su osnova za dalje aspekte pronalaska.
Jedinjenja opšte formule I, se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule II (gde je Prot pogodna zaštitna grupa) sa aminom formule III, što daje jedinjenja fromule P/, nakon čega sledi uklanjanje zaštite (videti Shemu 1). Preferentni reakcioni uslovi za fazu kuplovanja kiseline/amina, obuhvataju reakcijum II sa HI (ili njihove amino soli) u prisustvu aktivnog agensa, po potrebi kataliaztora u višku akceptora kiselina, u odgovarajućem rastvaraču. Posebno preferentni uslovi obuhvataju reakciju II (1-1.5 ekvivalenata), III (ili njegove soli 1-1.5 ekvivalenata), u prisustvu l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (WSCDI) ili N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (DCC) (1.1-1.3 ekvivalenta), 1-hidroksibenzorazol hidrata (HOBT) ili dimetilaminopiridina (DMAP) (1.05- 1.2 ekvivalenta), N-metil morfolina (NMM) ili trietilamin (2.3-3 ekvivalenta) u dimetilformamidu ili dihlormetanu na temperaturi između sobne i 90°C, 16-18 sati.
Drugi, posebno preferentni reakcioni uslovi obuhvataju reakciju II (1-1.5 ekvivalent) i l,l'-karbonildimidazola (1-1.5 ekvivalent) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je tetrahidrofuran, izopropilacetat ili toluen), nakon čega sledi dodatak III (ili nmjkegove amino soli u tom slučaju je prisutna organska baza kao trietilamin ili Hunigova baza) na reakciionoj temperaturi između sobne i 90°C.
Shema 1
Alternativno kuplovanje kiseline/amina se može izvesti uz pomoć hloranhidrida u prisustvu viška akceptora kiseline u odgovarajućem rastvaraču. Hlorahidrid se može izolovati ili dobitiin situ.Preferentni reakcioni uslovi obuhvataju hloranhidrid jedinjenja II (1-1.1 ekvivalent), m (ili njegovu so, 1 do 5 ekvivalenata), trietilamin ili N-metil morfolin (1.4 - 10 ekvivalenata) u dihlormetanu na sobnoj temperaturi, 24 sata. Jedinjenja Formule II se mogu konvertovati u hloranhidridin situ,dodatkom oksalilhlorida u prisustvu katalitičke količine dimetilformamida u trajanju od 2 sata na sobnoj temepraturi.
Postupci za uklanjanje zaštite kiselinske grupe zavisiće od zaštitne grupe. Na primere metodologije zaštite/uklanjanja zaštite videti " Protective groups in Organic Svnthesis" , TW Green and PGM Wutz.
Na primer, kada je Prot, ter-butil, uslovi uklanjanja zaštite obuhvataju reakciju IV sa trifluorsirćetnom kiselinm /dihlormatan (1:1- 2.5 zapreminskih odnosa), na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 do 18 sati, po potrebi u prisustvu aditiva protiv čađi, npr. anisol (10 ekvivalenata). Kada X ili Y sadrže hidroksi grupu, može biti neophodna bazna hidroliza intermediejera estra trifluorsirćetne kiseline. Alternativna metodologija uklanjanja zaštite kada je prot, terc-butil, obihvata reakciju IV sa hlorovodoničnom kiselinom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi, u trajanju od 3 sata. Kako bi se izbegle nedoumice, Prot, kao terc-butil je dat kao primer i nije limitiran na terc-butil.
Postupak prema Shemi 1 je osnova za dalje aspekte ovog pronalaska.
Intermedijeri opšte formule IV us novi. Tako prema daljem aspektu, pronalaska se odnosi na jedinjenje formule IV.
Brojna jedinjenja formule II su poznata u tehnici (videti ep274234-Bl i W09113054). Ostala jedienjnaj formule II se mogu dobiti na analaogan način.
Jedinjenja formule I i II, gde R<1>nije vodonik, imaju hiralan centar na ugljeniku vezanom za R<1>. individualni enatiomeri se mogu dobiti različitim metodama poznatim prosečnom stručnjaku, kao recmo od odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili rezolucijom (razdvajanjem). Preferentna metoda razdvajanja je preko soli (+)-pseudoefedrina ( videti Primer 10 u W09113054).
Alternativno jedinjenja formule Ha, npr. hiralna jedinjenja formule II, gde je R<1>po potrebi supstituisan Ci_6alkil (gde je Q supstituent na Ci_6alkil grupi definisanog za R<1>u prvom aspektu), se mogu dobiti asimetirčnom hidrogenizacijom jedinjenja formule XI, XII ili XIII prema rekacionoj shemi 1 a.
Tipični uslovi za hidrgenizaciju obuhvataju tretiranje jedinjenja formule XI, XII ili Xm [ njihova organska ili neorganska so (npr. natrijumova so)] sa pogodnim asimetričnim katalizatorom za hidrogenizaciju, pod povišenim pritiskom vodonika, u odgovarajućem rastvaraču. Preferentni katalizator sadrži jedan ili više hiralnih liganada, poželjno hiralne Ugande fosfina, koordinovanih sa odgovarajućim prelaznim metalom (na primer, rodijum, rutenijum, iridijum, paladijum). Preferentni katalizatori su: [(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l, 1 '-binaftilhloro(para-cimen)] rutenium hlorid( J. Org Chem.1994, 59, 3064-76);
[(S)-3, 3' ,4, 4' ,5, 5'-heksametil( 6,6' -difenil)-2,2'-diil]bis(difenilfosfmo}rutenium bis(trifluoroacetat) (videti WO 01/94359);
[(R)-( - )-4, 12-bis( diizopropilfosfmo )-[2.2]-paraciklofan-(l ,5-ciklooktadien)] rodium (I) tetrafluoroborat( J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 6207-6208);
[bis-( (2S, 5S)-2,5-dimetil-l-fenilfosfolano)( 1 ,5-ciklooktadien)] rodium (I) tetrafluoroborat (Tetrahedron;Asimm.,1991,2,569-92); i
[(R)-(6,6'-dimetoksibifenil-2,2'-diil)bis( difenilfosfino)] rutenium bis (trifluoroacetat) (EP398132).
Preferentni reakcioni uslovi su pritisak vodonika do 150psi i rekaicona temperatura između 0 i 100°C (poželjno 50 do 60°C). Preferentni rastvarači su protični rastvarači, poput metanola ili etanola.
U shemi la, jedinejnje formule (XIII) je preferetni polazni materijal.
Postupak u shemi la predstavlja osnovu za druge aspekte pronalaska.
Alternativno jedinjenja formule I i IV se mogu dobiti direktnom asimetričnom hidrgenizacijom nezasićenih jedinjenja koja odgovaraju XI, XII i XIII.
Jedinjenja formule Ha, npr. jedinjenja formule III gde je X , -(CH2)3-, mogu se dobiti prema reakcionoj Shemi 2. prvo, jedinjenja formule V podležu Heck-ovoj reakciji sa akrilonitrilom u prisustvu pogodnog katalizatičkog sistema kao što je paladijum ili višak baze kao što je trietilamin ili 4-metilmorfolin, da bi se dobila jedinjenja formule VI. Tipični reakcioni uslovi obuhvataju 1.0 - 1.5 ekvivalent aril halida, 3 ekvivalenta baze, 0.1 ekvivalent katalizatora paladijuma (poželjno paladijum (Il)acetat), 0.2 ekvivalenta fosfinskog liganda (poželjno tri-o-tolilfosfin) u 1,4-dioksanu, acetonitrilu ili DMF-u (poželjno acetonitrilu) na temperaturi refluksovanja. Jedinjenja formule VI zatim podležu katalitičkoj hidrgenizaciji kako bi se dobila jedinjenja formule Ha. Tipični uslvi hidrogenizacije podrazumevaju reakciju VI sa Raney-evim niklom u etanolu ili metanolu na pritisku od 15 do 150 psig i 25 i 80°C. Poželjno u etanolu na 30 psi i 25°C.
Alternativno jedinjenja formule VI se mogu dobiti prema reakcionoj shemi 3, reakcijom jedinjenja formule VII sa dietilcijanometil fosfonatom. Tipični reakcioni uslovi obuhvataju reakciju dietilcijanometil fosfonata sa odgovarajućom bazom ( na primer natrijum hidridom, litijum hloridom/ Hunigova baza ili natrijum etoksidom) u odgovarajućem rastvaraču na sobnoj temperaturi (na prinmer dihlormetanu, tetrahidrofuranu ili dietil etru), nako čega sledi adicija jedinjenja formule VII.
Druga jedinjenja formule (III), (V), (VI) i (VII) su ili komercijalno dostupna, poznata u tehnici ili se mogu dobiti od jedinjenja poznatih u tehnici, primenom metoda poznatim u tehnici ili prema ovde opisanim metodama (videti deo sa Primerima i Preparatima).
Sve gore navedene reakcije i preparati su novi polazni materijali korišećni u navedenim metodama su konvencionalne. Odgovarajući agensi i reakcioni uslovi za njihovo izvođenje ili dobijanje kao i procedure izolovanja željenih proizvoda, biće poznati prosečnom stručnjaku , uz referencu koja upućuje na raniju literaturu i Primere i Preparate opisane u daljem tesktu.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) se mogu lako pripremiti mešanjem rastvora jedinjenja formule (I) i željene kiseline ili baze, po potrebi. Sol se može istaložiti iz rastvora i prikupiti filtriranjem ili se može regenerisati uparavanjem rastvarača.
Jedinjenja pronalaska [ posebno (2S)-2-{[l-({[3-(4-hlorfenil)propil]amino}-karbonil)-ciklopentil]metil}-4- metoksibuterna kiselina (Primer 22)] se može kombinovati sa jednim ili više aktivnih komponenata izabranih iz sledeće liste: 1) jedan ili više prirodnih (mogu se naći u prirodi) ili sintetičkih prostaglandina ili njihovih estara. Pogodni prostaglandini koji se mogu upotrebiti su jedinjenja kao: alpostradil, prostaglandin Ei, prostaglandin E0, 13, 14- dihidro-prostaglandin Ei, prostaglandin E2,eprostinol, prirodni sintetički i polu-sintetički prostaglandini i njihovi derivati, uključujući one opisane u Wo-00033825 i/ili US 6,037,346 izdat 14 mašta 2000, ovde navedeni referencom, PGE0, PGEi, PGA1?PGB,, PGF, a, 19-hidroksi PGA,, 19-hidroksi- PGBU PGE2, PGB2, 19-hidroksi-PGA2, 19-hidroksi-PGB2, PGE301, karboprost trometamin dinoprost, trometanamin, dinoproston, lipo prost, gameprost, metanoprost, sulprostun, tiaprost i moksizilat. 2) Jedno ili više jedinjenja a-adgenerginih receptor antagonista poznatih kao a-adrenreceptori ili a-receptori ili a-blokeri. Pogodna jedinjenja za upotrebu su: a-adrenergični receptor blokeri kao što je opisano u PCT prijavi WO99/30697 objavljenoj 14. juna 1988, koja se odnosi na a-adrenergične receptore koji su ovde navedeni referensom i obuhvataju selektivne ai-adrenoreceptore ili a2-adrenoreceptor blokere i ne-selektivne adrenoreceptor blokere, odgovarajući oii-adrenoreceptor blokeri su: fentolamin, fentolamin mezilat, trazodon,. Alfuzosin, indoramin, naftopidil, tamsulosin, dapiprazol, fenoksibenzamin, idazoksan, efaraksan, johimbin, rauvolfa alkaloidi, Recordati 1/2739, SNA 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doksazin, terazosin, abanohil i prazosin; a2-bloker blokere iz US 6,037,346 [14 mart 2000] dibenarnin, tolazolin, trimazosin i dibenarnin; ai-adrenergični receptori opisani u US patentima: 4,188,390;
4,026,895; 3,511,836; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063;
3,381,009; 4,252,721 i 2,599,000 , svaki naveden ovde referencom; <x2-Adrenoreceptor blokeri su: klonidin, papaverin, papaverin hidrohlorid, po
potrebi u prisustvu kariotoničnog agensa kao što je pirksamin.
3) Jedan ili više NO-donora (NO-agonista). Pogodana jedinjenja koja mogu služiti kao NO-donor su organski nitrati, kao što su mono-, di- ili tri-nitrati ili organski estri nitrata uključujući gliceril binitrat (poznat kao nitroglicerin), izosorbit 5-mononitrat, izosorbid dinitrat, pentaeritol tetranitrat eritritil tetranitrat, natrijum nitroprusid (SNP), 3-morfolinosidnonimin molsidomin, S-nitrozo- N-acetil peniciliamine (SNAP) S-nitrozo-N-glutation (SNO-GLU), N-hidroksi - L-arginin, amilnitrat, linsidomin, linsidomin hlorohidrat, (SIN-1) S-nitrozo - N-cistein, diazenium diolati, (NONOati), 1, 5-pentandinitrat, L-arginen, ginseng, zizfi fructus, molsidomin, Re - 2047, derivati nitrozilovanog maksisilit kao što je NMI-678-11 i NMI-937 kao što je opisano u objavljenoj PCT prijavi WO
0012075. 4) Jedan ili više otvarača kalijumovih kanala ili modulatora. Odgovarajući otvarači/modulatori kalijumovih kanala koji se mogu upotrebiti su: nikorandil, kromokalim, levkromakalim, lemakalim, pinacidil, kliazoksid, minoksidil,
karibdotoksin, gliburid, 4-amino piridin, BaCl2.
5) Jedan ili više dopaminergičnih agenasa, poželjno apomorfin ili selektivni D2, D3ili D2/T>3 agonist kao stoje, pramipeksol i ropirinol (kao što je navedeno u WO-0023056), PNU95666 ( kao što je navedeno WO-0040226). 6) Jedan ili više vazodilatornih agenasa. Pogodni vazodilatorni agensi koji se ovde mogu primeniti su: nimodepin, pinacidil, ciklandelat, izoksuprin,
hloroprumazin, halo peridol, Rec 15/2739, trazodon.
7) Jedan ili više tromboksan A2 agonista.
8) Jedan ili više CNS activnih agenasa.
9) Jedan ili više ergot alkaloida. Pogodni ergot alkaloidi su opisani u US patentu 6,037,346 obajveljnom 14. marta 2000 , a to su: acetergamin, brazergolin, bromergurid, cianergolin, delorgotril, disulergin, ergonovin maleate, ergotamin tartrat, etisulergin, lergotril, lisergid, mezulergin, metergolin, metergotamin,
nicergolin, pergolid, propisergid, protergurid, tergurid.
10) Jedno ili više jedinjenja koja moduliraju dejstvo natruretičnih faktora, tačnije, atrial naturetični faktor (poznat kao atrial naturetični peptid), B tipa i C tipa
naturetični faktori kao što su inhibitori ili neutralnr endopeptidaze.
11) Jedno ili više jedinjenja koja inhibiraju angiotenzin-konvertujući enzime kao što je enapril, i kombinovani inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i
neutralne endopeptidaze , recimo omapatrilat.
12) Jedan ili više angiotenzin receptor antagonista kao što je losartan.
13) Jedan ili više substrata za NO-sintaze, kao što je L-arginin.
14) Jedan ili više blockera kalcium kanala, kao što je amlodipine.
15) Jedan ili više antagonista endotelin receptors iinhibitors ili endotelin-konvertujućeg enzima. 16) Jedan ili više agenasa za snižavanje nova holesterola ka što su statini (npr. atorvastatin/ Lipitor- žig) i fibrati. 17) Jedan ili više antiplatelet i antitrombotičnih agenasa, npr. tPA, uPA, varfarin, hirudin i drugi inhibitori trombina , heparin, inhibitori tromboplastin
activirajućeg faktora.
18) Jedan ili više agenasa osetljivih na insulin kao što je rezulin i hipoglikemični agens poput glipizida.
19) L-DOPA ili karbidopa.
20) Jedan ili više inhibitora acetilholinesteraze koa što je donezipil.
21) Jedan ili više steroidnih ili ne-steroidnih anti-inflamatornih agenasa.
22) Jedan ili više modulatora estrogen receptora i /ili estrogen agonista i /ili estrogen antagonista, poželjno raloksifen, tibolone ili lazofoksifen, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5, 6, 7 ,8-tetrahidronaftalen-2-ol i njihove farmaceutski prihvaltjive soli, a čije dobijanje je opsiano u WO
96/21656.
23) Jedan ili više modulatora canabinoid receptora.
24) Jedan ili više NPI (neuropeptid I) inhibitora, odnosno NPY1 ili NPY5 inhibitora, poželjno NPY1 inhibitor, dalje je poželjno da dati NPY inhibitori (uključujući NPY Yl i NPY Y5) sa vrednosi za IC50 manjom od lOOnM, odnosno manje od 50nM. Analiza za identifikaciju NPI inhibitora je data u WO-A-98/52890 (videti stranu 96, redovi 2 to 28). 25) Jedan ili više vazoactivnih intestinalnih proteina (VIP), mimički VIP, VIP analog, odnosno posredovanjem jednog ili više podvrsta VIP receptora: VPAC1,VPAC ili PACAP (activirajući peptid hipofizne adenilate ciklaze), Jedan ili više VIP receptor agonista ili VIP analoga (npr. Ro-125-1553) ili VIP fragmenta, Jedan ili više a-adrenoceptor antagonista sa VIP combinaciom (npr.
Invicorp, Aviptadil).
26) Jedan ili više melanokortin receptor agonista ili modulatora ili pojačivača dejstva melanokortina kao recimo melanotan II, PT-14, PT-141 ili jedinjenja navedena u WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401,
WO-00058361,WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358. 27) Jedan ili više serotonin receptor agonista, antagonista ili modulatora, tačnije agonists, antagonista ili modulatora za 5HT1A (uključujući VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 i /ili 5HT6 receptora, uključujuć ona opisana u WO-09902159,
WO-00002550 i /ili WO-00028993. 28) Jedan ili više androgena kao što je androsteron; dehidro-androsteron, testosteron, androstandion i sintetički androgen. 29) Jedan ili više estrogena, koa što je estradiol, estron, estriol i sintetički estrogen, koa što je estrogen benzoat. 30) Jedan ili više modulatora transportera za noradrenalin, dopamin i /ili serotonin, koa što je bupropion, GW-320659.
31) Jedan ili više purinergičkih receptor agonista i /ili modulatora.
32) Jedan ili više neurokinin (NK) receptor antagonista, uključujući i one opisane u
WO-09964008. 33) Jedan ili više opioid receptor agonista, antagonista ili modulators, poželjno agonista za ORL-1 receptor. 34) Jedan ili više agonista ili modulatora za oksitocin/vazopresin receptore, poželjno selektivni oksitocin agonist ili modulator. 35) Jedan ili više PDE inhibitora, tačnije PDE 2, 3, 4, 5, 7 ili 8 inhibitor, bolje PDE2 ili PDE5 inhibitor , najbolje PDE5 inhibitor (videti dalje), pri čemu dati inhibitori imaju IC50 manju od lOOnM, u odnosu na odgovarajući enzim. Pogodni cGMP PDE5 inhibitori za primenu prema ovom pronalasku obuhvataju ovaj pronalazak su: pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u EP-A-0463756; pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u EP-A-0526004; pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 93/06104; izomerni pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 93/07149; hinazolin-4-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 93/12095; pirido [3,2-d]pirimidin-4-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 94/05661; purin-6-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 94/00453; pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 98/49166; pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 99/54333; pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-oni opisani u EP-A-0995751; pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 00/24745; pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-oni opisani u EP-A-0995750; jedinjenja opisana u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi W095/19978; jedinjenja opisana u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 99/24433 i jedinjenja opisana u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 93/07124. Pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 01/27112; pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-oni
opisani u objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi WO 01/27113; jedinjenja opisana u EP-A- 1092718 i jedinjenja opisana u EP-A-1092719.
Drugi pogodni PDE5 inhibitori za primenu u ovom pronalasku su: 5-[2-etoksi-5-( 4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (sildenafil) poznat kao l-[[3-(6,7 -dihidro-1-metil- 7 -okso-3-propil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazin (videti EP-A-0463756); 5-(2-etoksi-5-morfolinoacetilfenil)-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (videti EP-A-0526004); 3-eul-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)- 2 -n-propoksifenil]- 2 -(piridin- 2 -il )metil- 2, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (videti W098/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)- 2 -( 2-metoksietoksi) piridin-3-il]- 2 -( piridin- 2 - iljmetil- 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (videti W099/54333 ); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-l (R)-metiletoksi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, takođe poznat kao 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-l-ilsulfonil]-2-([ (1 R)-2-metoksi-l-metiletil]oksi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7 -on (videti WO 099/54333); 5-[2-etoksi-5-( 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-djpirimidin- 7 -on, poznat kao l-{6-etoksi-5-[3-etil-6, 7 -dihidro-2-(2-metoksietil)- 7 -okso-2H-pirazolo[4,3-d] -pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin (videti WO 01/27113, Primer 8); 5-[2-/zo-Butoksi-5-( 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on (videti WO 01/27113, Primer 15); 5-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil- 2-fenil- 2,6-dihidro- 7H-pirazolo[ 4,3-d]pirimidin-7-on (videti WO 01/27113; Primer 66); 5-(5-Acetil-2-propoksi-3-piridinil)-3-etil-2-( l-izopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (videti WO 01/27112, Primer 124); 5-(5-Acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-( l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro- 7 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (videti WO 01/27112, Primer 132); (6R, 12aR)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksifenil)pirazino[2', l':6,l ]pirido[3,4-b ]indol-l ,4-dion (IC-351), npr.. jedinjenja Primera 78 i 95 objavljene međunarodne patente prijave W095/19978, kao i jedinjenja Primera 1, 3, 7 i 8; 2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-feniI]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, l-f][l,2,4]-triazin-4-on (vardenafil) tako]e poynat kao 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-okso- 7 -propilimidazo[5, l-f]-kao-triazin-2-il)-4-etoksifenil]sulfonil]-4-etilpiperazin, npr. jedinjenja u Primerima 20, 19, 337 i 336 objavljenih međunarodnih patentih prijava W099/24433; i jedinjenje Primera 11 objavljene međunarodne patente prijave WO93/07124 (EISAI); i jedinjenja 3 i 14 u Rotella D P,J. Med. Chem.,2000, 43, 1257.
Drugi pogodni PDE5 inhibitori su i :4-bromo-5-(piirdilmetilamino )-6-[3-(4-hlorofenil)-propoksi]-3(2H)piirdazinon; l-[4-[(l ,3-benzodioksol-5-ilmetil)amiono ]-6-hloro-2 -hinozolinil]-4-piperidin-karboksilna kiselina, mononatrijumova so; (+ )-cis-5,6a, 7, 9, 9, 9a-heksahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciklopent-4,5]imidazo[2, l-b]purin-4(3H)on; furazlocilin; cis-2-heksil-5-metil-3, 4, 5, 6a, 7 ,8, 9, 9a- oktahidrociklopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4-on; 3-acetil-l-(2-hlorobenzil)-2-propilindol-6- karboksilat; 3-acetil-l-( 2-hlorobenzil)- 2-propilindol-6-karboksilat; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino )-6-(3-( 4-hlorofenil) propoksi)-3- (2H)piridazinon; l-metil-5( 5-morfolinoacetil-2 -n-propoksifenil)-3-n-propil-l , 6-dihidro- 7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin- 7 - on; l-[4-[( 1 ,3-benzodioksol-5-ilmetil)arnino]-6-hloro-2- hinazolinil]-4-piperidinekarboksilna kiselina, mononatrij umova so; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kvovva Hakko; videti WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 and E-4010 (Eisai); Bai-38-3045 & 38-9456 (Bayer) i Sch-51866.
Za lečenje FSD-a, jedinjenja pronalaska, [posebno (2S)-2-{[l-({[3-(4-hlorofenil)propil]-amino} karbonil)ciclopentiilmetil} -4-metoksibuterna kiselina (^Primer 22)] se mogu po potrebi kombinovati sa jednim ili više aktivnih sastojaka sa sledećeg
spiska:
a) a PDE5 inhibitor, odnosno 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7 -on (sildenafil); (6R, 12aR)-2, 3, 6, 7,12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksifenil) - pirazino[2', l':6, l]pirido[3,4-b]indole-l ,4-dion (IC-351); 2-[2-etoksi-5-( 4-efil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil- 7-propil-3H-imidazo[5, l-fj[l,2,4]-triazin-4-on (vardenafil); 5-[2-etoksi-5-( 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil )piridin-3-il]-3-etil- 2-[2 -metoksietil]- 2, 6-dihid ro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on; i 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-( 1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on i njihove farmaceutski prihvatljive soli; b) an NPY Yl inhibitor; c) agonist dopamina kao što je apomorfin ili selektivni D2, D3ili D2/D3agonist kao što je, pramipeksol i ropirinol; d) melanokortin receptor agonist ili modulator ili pojačivač melanokortina poželjno melanotan II, PT-14, PT-141; e) agonist, antagonist ili modulator za 5HT2C; f) modulator estrogen receptora, estrogen agonista i/ili estrogen antagonista, poželjno raloksifen, tibolon ili lasofoksifeni; g) androgen poput androsterona, dehidro-androsterona, testosterona androstanediona i sintetičkog androgena; i h) estrogen, kao što je estradiol, estron, estriol i sintetički estrogen, poput estrogen benzoata.
Za lečenje MED-a, jedinjanja pronalaska [posebno (2S)-2-{[l-({[3-(4-hlorofenil)propil]-amino} karbonil)ciklopentil]metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 22)] se mogu kombinovati sa jednim ili više aktivnih sastojaka izabranih od: a) a PDE5 inhibitor, odnosno 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on
(sildenafil); (6R, 12aR)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-
metilenedioksifenil) -pirazino[2', l':6,l]-pirido[3,4-b]indole-l ,4-dion (IC-351); 2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5, l-f][l ,2,4]triazin-4-on (vardenafil); 5-[2-etoksi-5-(4-etil pi perazi n-1- ilsulfonil )piridin-3- il]-3-etil- 2 -[2 -metoksietil]- 2, 6-dihidro-7H-pirazolo[ 4,3-d]pirimidin- 7 -on; i 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-{ l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro- 7 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7 -on i njihove famraceutski prihvatljive soli; b) NPY Yl inhibitor; c) agonist dopamina (poželjno apomorfin) ili selektivni D2, D3ili D2/D3agonist kao što je, pramipeksol i ropirinol; d) receptor agonist melanokortina ili modulator ili pojačavač melanokortina poželjno, melanotan II, PT-14, PT-141; i e) agonist, antagonist ili modulator za 5HT2C;
Posebno preferentne kombinacije za lečenje FSD-a su (2S)-2-{[l-({[3-(4-hlorofenil)-propil]amino} karbonil )ciklopentil] metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 22) i jedna ili više aktivnih komponenti odabranih od: 5 - [2-etoksi-5 -(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil] -1 -meti 1-3 -n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on (sildenafil);
(6R, 12aR)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksifenil) -pirazino[2', l':6, l]-pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion (IC-351);
2-[2-etoksi-5-( 4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil- 7 -propil-3H-imidazo[5, 1-fj[l ,2,4]triazin-4-on (vardenafil);
5-[2-etoksi-5-( 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on;
5-( 5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-( l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihid ro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on;
apomorfin;
melanotan II;
PT-141;
lazofoksifen;
raloksifen;
tibolon;
androgen poput androsterona, dehidro-androsterona, testosterona, androstanediona i sintetičkog androgena; i
estrogen, poput estradiola, estrona, estriola i sintetičkog estrogena, koa što je estrogen benzoat.
Posebno preferentne kombinacije za lečenje MED -a su are (2S)-2-{[l-({[3-(4-hlorofenil)propil]amino} karbonil)ciklopentil]metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 22) ijedna ili više aktivnih komponenti odabranih od: 5-[2-etoksi-5-( 4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on (sildenafil);
(6R, 12aR)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksifenil) - pirazino[2',l ':6,l]pirido[3,4-b]indol-l ,4-dion (IC-351);
2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil- 7 -propil-3H-imidazo[5, 1-f][l ,2,4]triazin-4-on (vardenafil);
5-[2-etoksi-5-( 4-etilpiperazin-l-ilsulfonil )piridin-3-il]-3-etil- 2-[2-metoksietil]- 2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on;
5-( 5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-( l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro- 7 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7 -on;
apomorfin;
melanotan II; and
PT-141.
Ukoliko je administrirana kombinacija aktvnih agenasa, onda se mogu administrirati istovremeno, odvojeno ili jedan za drugim.
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati sami, ali kod humane terapije, generalno će se administrirati u smeđi sa odgovarajućim farmaceutskim vezivnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem, odabranim prema nameravanom načinu administracije i standardne farmaceutske prakse.
Na primer, jedinjenja pronalaska, se mogu administrirati oralno, bukalno ili sublingvinalno i vidu tableta, kapsula (uključujući i meke gel kapsule), ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže aromat ili sredstvo za bojenje, za trenutno-, odloženo-, modifikovano-, kontinualno-, dvostruko-, kontrolisano- dejstvo ili sa pulsirajućim otpuštanjem. Jedinjenja pronalska se mogu administrirati preko brzo dispergujućeg oblika ili oblika sa brzim rastvaranjem.
Oblici sa modifikovanim ili sa pulsirajućim dejstvom mogu da sadrže punioce kao što su oni namenjeni za tenutno otpuštanje zajedno sa dodatnim vezivnim sredstvima koji deluju kao modifikatori brzine otpuštanja , a ovi mogu biti na i/ili kao unutrašnji deo preparata. Modifikatori brzine otpuštanja su, ali nisu i graničeni na, hidroksipropilmetil celulozu, metil celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, etil celulozu, celulozu acetat, polietilen oksid, Ksanan gumu, Karbomer, kopolimer amonijum metakrilata, hidrogenziovano ricinusovo ulje, kamauba vosak, parafinski vosak, celulozni ftalni acetat, hidroksipropilmetil celulozni ftalat, kopolimer metakrilne kiseline u njihove smeše. Oblici sa modifikovanim i pulsirajućim otpuštanjem mogu da sadrže jedan ili kombinaciju agenasa za modifikaciju brzine otpuštanja. Ovi agensi mogu biti prisutni i u doznom obliku npr. kao deo matriksa i/ili na doznom odliku npr., na površini ili kao sredstvo za oblaganje.
Dozne formulacije za brzo dispergovanje ili rastvaranje (FDDF) mogu da sadže sledeće komponente: aspartam, kalijum acesulfam , limunsku kiselinu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, diaskorbinsku kiselinu, etil akrilat, etil celulozu, želatin, hidroksipripilmetil celulozu, magnezijum stearat, manitol, metil metakrilat, atromu peperminta, polietilen glikola, pušljiv silicijum dioksid, silicijum dioksid, škrobni natrijum glikolat,, natrijum stearil fumarat, sorbitol, ksilitol. Ovde korišćen izraz dispegovanje ili rastvaranje, upotrebljen je da opiše FDDF-a koji su zavisni od rastvorljivosti upotrebljenog leka, npr., kadaje lek nerastvoran , može se pripremiti brzo dispegujući dozni oblik i kadaje supstanca rastvora, može se primpremiti brzo radtvarajući dozni oblik.
Preparat ovog pronalaska se može administrirati direktnim injektiranjem. Preparat se može formulisati za parenterlnu, mukozalnu, intramuskularnu, intravenoznu, subkutalnu, okularnu, intraokulanu ili transdermalnu administraciju. U zavisnosti od potrebe, agens se može administirati u dozi od 0.01 do 30 mg/kg telesne težine , kao na primer,od 0.1 do 10 mg/kg, a bolje od 0.1 do 1 mg/kg telesne težine.
Izraz ''administracija" obuhvata primenu viralnim ili ne-viralnim tehnikama. Mehanizam viralne isporuke obuhvata ali nije i ograničena na adenoviralne vektore, adeno-povezane viralne vektore (AAV), herpes viralne vektore, retroviralne vektore, lentiviralne vektore i bakuloviralne vektore. Ne-viralni mehanizam obuhvata transfekciju posredstvom lipida,, lipozoma, imunolipozoma, lifektina, kationskih facialnih amfifila (CFA) i njihovu kombinaciu. Način primene ovih mehanizama obuhvata, ali nije i ograničen na, mukozan, nazanlan, oralan, parenteralan, gastrointestinalan , topikalan ili sublingunalan način.
Kao dodatak ili kao alternativa preparati (ili njihove komponente) ovog pronalaska mogu se administrirati direktnom injekcijom. Kao dodatak ili kao alternativa preparati (ili njihove komponente) ovog pronalaska se mogu administrirati topikalno (poželjno na genitalije). Kao dodatak ili kao alternativa preparati (ili njihove komponente) ovog pronalaska se mogu inhalirati. Dalje, kao dodatak ili kao alternativa preparati (ili njihove komponente) ovog pronalaska se mogu administrirati na jedan ili više od sledećih načina: mukozno, na primer, kao sprej za kapi ili aerosol za inhalaciju ili kao rastvor, na primer, za oralnu primenu ili parenteralnu primenu, pri čemu je primenjen u vidu injekcije., na primer, rektalno, oftamološki (uključujući i intravitrealno ili intrakameralno), nazalno, topikalno (uključujući bukalno i sublinguinalno), intrauterinalno, vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutalno, intraperitonelano,intramuskularno, intravenozno, intradermalno, intrakarnialno, intratakealno i epiduralno), transdermalno, intrakranialno, intracerebroventikularno, intracerebralno, intravaginalno, intrauteralno ili parenteralno (npr. intravenozno, intraspinalno, subkutalno, transdermano ili intramuskulamo).
Kao primer, farmaceutski praparat pronalaska se može administrirati u skladu sa režimom od 1 do 10 puta na dan, kao što je jedan do dva puta na dan. Specifični dozni nivo i frekventost doznog oblika za svakog individualnog pacijenta može da varira u zavisnosti od brojnih faktora i zavisiće od vrste faktora uključenih u aktivnost određenog jedinjenja, metaboličke stabilnosi i dužin edelovanja ovog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg stanja, pola, ishrane, načina i učestanosti administracije, brzine izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnosti stanja i individulane terapije.
Tako, izraz "administriran" se odnosi, ali nije i ograničen na, mukozalnu primenu, na primer , kao sprej za nos ili aerosol za inhalaciju ili kao rastvor za gutanje; parenteralni način primene i to u vidu injektibilnih oblika kao šot je na primer, intarvenozan, intramuskularan ilisubkutalan način primene.
Ove tabllete mogu da sadrže punioce kao što je mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dibazni klacijum fosfat i glicin, dizintegranti poput škroba (poželjno kukuruza, krompira ili tapioka škroba), škrobnog natrijum glikolata, natrijum kroskarmeloze i određenih kompleksnih silikata i sredstva za granulaciju kao što je polivinilpirolidon, hidroksipropilemtil celuloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), sukroza, želatin i akacija. Mogu se dodati i sredstva za podmazivanje kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.
Čvrsti preparati sličnog tipa mogu da budu i u vidu punjenja u gel kapsulama. U ovu svrhu, prepferentni punioci su laktoza, škrob, celuloza, mlečni šećer ili polietilen glikoli velike molekulske mase. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatima, bojama, sredstvima za emulgovanje i/ili supendovanje i sa razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol i glicerin i njihova kombinacija.
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati parenteralno, na primer, intravenozno, intr-arterijski, intraperitonealno, intratekalno, intravertikularno, intraunteralno, intrasternalno, intrakarnialno, intramuskularno ili subkutalno ili se mogu administrirati infuzionim tehnikama. Dalje, mogu se administrirati u vidu implanta. Za ovakvo parenteralno davanje, najbolje je da su u vidu sterilnih vodenih rastvora koji sadrže i druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze za dobijanje rastvora koji je izotoničan sa vodom. Vodeni rastvor bi trebalo daje puferovan (poželjno na pH od 3 do 9), po potrebi. Dobijanje odgovarajućih parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama poznati prosečnom stručnjaku. Parenteralna formulacija se može formulisati za trenutno-, odloženo-, modifikovano-, kontinualno-, dvostruko-, kontrolisano- otpuštanje ili pusirajuće otpušranje.
Sledeći dozni nivoi i ostali ovde navdeni dozni nivoi su dati za prosečnog čoveka telesne težine od 65 -70 kg. Prosečan stručnjak će lako odrediti nivo doze za pacijenta koji ne spada u ovu grupu, kao recimo dete ili starije osobe.
Za oralnu i parenteralnu administraciju, dnevna doza ovog jedinjenja ili soli ili
njihovih solvata se kreće od 10 do 1000 mg ( u jednoj ili odvojenim dozama).
Tako na primer, tablete ili kapsule jedinjenja ovog pronalaska ili soli ili njihovi solvati, mogu da sadrže od 5 do 1000 mg, kao recimo 5 do 500 mg aktivnog jedinjenja za administraciju jednom ili dva ili više puta na dan, po potrebi. Lekar će u svakom slučaju odrediti neophodnu dozu koja će najviše odogovarati pacijentu i koja će varirati u zavisnosti od starosti, težine i reakcije na lek datog pacijenta. Gore navedene doze predstavljaju primere za prosečan slučaj. Postojaće , naravno, i slučajevi kada se moraju primeniti i drugi dozni režimi, kao recimo manje ili veće doze, a koje su takođe obuhvaćene ovim pronalaskom. Prosečan stručnjak će uvideti da za lečenje određenih stanja (uključujući FSD i MED), jedinjenja ovog pronalaska se mogu uzeti kao jedna doza ili "po potrebi" (npr. po želji ili potrebi).
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom ili se primenjuju u vidu inhalatora suvog praha ili kao aerosolni sprej koji se nalazi u kontejneru pod psritiskom, sa pumpom, preju ili raspršivaču uz primenu odgovarajućeg goriva i to dihlorotetrauroetana, hidroksifluoroalkana, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134 [žig] ili 1,1,1,2,3,3,3-heprafluoropropan (HFA 227EA [žig]), ugljen dioksid i drugi pgodan gas. U slučaju aerosolapod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti postavljanjem ventila koji ispušta odmerenu dozu. Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej ili raspršivač mogu da sadrže rastvor ili suspenziju aktivne komponente,npr., upotrebom smeše etanola i goriva kao rastvarač, a koji može da sadrži i sredstvo za podmazivanje, npr., sorbitan trioleat. Kapsule i kartridži ( napraveljni od recimo, želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže prah smeše jedinjenja probnalaska i odgovarajuću bazu u visu praha, kao što je laktoza ili škrob.
Formulacije aerosola ili suvog praha mogu se tako podesiti da svaka odmerena doza ili " udah" sadrži od 1 do 50 mg jedinjenja pronalaska za primenu na pacijentu. Ukupna doza isporučena aerosolom kreće se od 1 do 50 mg koji se mogu administrirati kao jedna doza ili, češće, u više podeljeih dnevnih doza.
Alternativno, jedinjenja pronalaska se mogu administrirati u vidu supozitorija ili pesara, ili se mogu promeniti topikalno (poželjno na genitalije) u vidu gela, hidrogela, losiona, kreme, melema ili praha. Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati i dermalno. Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati i transdermalno, na primer, upotrebom flastera. Dalje, mogu se administrirati i okularno, pulmonalno ili rektalno.
Za oftamološku upotrebu, jedinjenja se mogu formulisati kao mikroznizirana suspenzija u izotoničnom , pH podešenom, sterilnom rastvoru soli ili bolje, kao rastvor u izotoničnom, pH podešenom sterilnom rastvoru soli, po potrebi u kombinaciji sa konzervansom kao što jebenzalkonijum hlorid. Alternativno, mogu se formulisati u masti kao recimo vazelinu.
Za topikalnu administraciju na kožu (poželjno genitalije), jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao melem koji sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u , na primer, smeši jednog ili više od: mineralnog ulja, tečnog vazelina, belog vazelina, propilen glikola, polioksietilen polioksipropilen jedinjenja, emulgirajućeg voska i vode. Alternativno, mogu se formulisati kao odgovarajući losion ili krem, suspendovani ili rastvoreni u, na primer, smeši jednog ili više : mineralnom ulju, sobitan monostearatu, polietilen glikolu, tečnom parafinu, polisorbatu 60, voštanom cetil estru, cetearil alkoholu, 2-oktildodekanolu, bezil alkoholu i vodi.
Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome što prave inkluzione ili ne-inkluzione komplekse sa molekulima leka. Foramcija kompleksa lek-ciklodekstrin može da promeni rastvorljivost, brzinu rastvaranja, biodostupnost i/ili stabilnost moelkula leka. Komplek lek-ciklodektrin se generalno koriste za mnoge dozne oblike i načine davanja. Kao alternativa direktom kompleksiranju leka , ciklodekstrinmože se koristiti dodatni aditiv, na primer, nosač, razblaživač ili rastvarač. Alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini se najčešće koriste i odgovarajući primeri su opisni u WO-A-91/l 1172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
U preferentnom pristupu, jedinjenja pronalaska se primenjuju sistematski (recimo oralno, bukalno ili sublinguinalno), odnosno, oralno. Požljno je ovakvu sistematsku ( najbolje oralno) administraciju koristiti za lečenje seksulane disfunkcije kod žena , posebno FSAD.
Dalje, posebno je preferenan pristup, gde je opisana upotreba jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka za sistematsku administraciju ( poželjna oralna primer), pri čemu je leka za lečenje ili profilaksu FSD-a, tačnije FSAD-a.
Preferentna oralna formulacija podrazumeva tablete sa trenutnim otpuštanjem; brzo dispergujuće ili rastvorljive dozne formulacije (FDDF).
U daljem preferentnom pristupu, jedinjenja pronalaska se administriraju topikalno, poželjno direktno na genitalije žena, posebno vaginu.
Budući da se NEP nalazi u ćelom telu, veoma je neočekivano da se jedinjenja pronalaska mogu administrirati sistematski i dostignu terapeutsku reakciju u genitalijama žena bez izazivanja nepodnošljivih ( štetnih) sporednih efekata. U EP 1 097 719 -Al i životinjskim modelima datim u daljem tekstu, pokazali smo da NEP inhibitori administrirani u modelu zeca( in vivo)sistematski povećavaju protok krvi kroz genitalije, nakon seksualnog nadraživanja (imitiranog stimulacijom pelvičnog nerva) bez štetnog uticaja na kardiovaskularne parametre, kao što je izazivanje značajne hipertenzije ili hipotenzije.
Poželjno je da se jedinjenja pronalaska administriraju za lečenje FSD-a kod seksualno stimulisanih pacijenata (seksualna stimulacija podrzumeva vizuelnu, audio simulaciju ili stimulaciju dodirom). Stimulacija može primeniti pre, posle ili u toku administracije.
Tako jedinjenja pronalaska poboljšavaju puteve/mehanizme kloji leže u seksualnom nadraživanju genitalija žena, i tako obnavaljanjem ili poboljšavanjem reakcija seksualnog nadzaživanja na seksualnu stimulaciju.
Tako preferentni pristup obuhvata upotebu jedinjenja pronalaska za dobijanje leka za lečenje ili profilaksu FSD-a kod sitmulisanih pacijenata.
Za upotrebu u veterini, jedinjenja pronalaska je administriran kao prihvatljiva formulacija u skladu sa uobičajenom veterinarskom praksom i veterinar će odrediti dozni režim i način administracije koji će biti najprigladniji za datu životinju.
Sledeće formulacije predstavljaju samo primere i ni na koji način ne ograničavaju opseg pronalaska. "Aktivna komponenta " se odnosi na jedinjenja pronalaska.
Komponente su pomešane i komprimovane u tablete.
Formulacija 2: Intravenozna formulacija se može pripremiti na sledeći način:
Tipične formulacija korisne za administraciju jedinjenja pronalaska , topikalno na genitalije su:
Formulacija 3: Sprej
Aktivna komponenta (1.0%) u izopropanolu (30%) i voda.
Formulacija 4: Pena
Aktivna komponenta, glacijalna sirćetna kiselina, benzojeva kiselina, cetil alkohol, metil parahidroksibenzoat, fosforna kiselina, polivinil alkohol, propilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, stearinska kiselina, dietil stearamid, van Dyke miris Br. 6301, prečišćena voda i izobutan.
Formulacija 5: Gel
Aktivna komponenta, natrijum dokuzat BP, izopropil alkohol BP, propilen glikol, natrijum hidroksid, karbomer 934P, benzojeva kiselina
Formulacija 6: Krema
Aktivna komponetna, benzojeva kiselina,cetil alkohol, lavanda, jedinjenje 13091, metilenparaaminobenzojeva kiselina, propilparaaminobenzojeva kiselina, propilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, natrijum lauril sulfat, stearinska kiselina, trietanolamin, glacijalna sirćetna kiselina, ricinusovo ulje, kaliju hidroksid, sorbinska kiselina i prečišćena voda.
Formulacija 7: Pesar
Aktivna komponenta, cetomakrogol 1000 BP, limunska kiselina, PEG 1500 i 1000 i prečišćena voda.
Pronalazak dalje obuhvata:
(i) farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim puniocem, razblaživačem i nosačem.
(ii) Jedinjenje pronalaska za upotebu kao medikament.
(iii) U potreba jedinjenja pronalaska kao leka za lečenje ili prevenciju stanja za koji je koristan za terapeutsku reakciju koja se može proizvesti inhibicijom neutralne endopeptidaze. (iv) Upotreba jedinjenja pronalaska kao leka ua lečenje ili prevenciju pormećaja hipoaktvine želje za seksom, poremećaja seksualnog nadraživanja, poremećaja sa postizanjem orgazma ili bolom prilikom odnosa, poželjno poremećaja seksualnog nadraživanja, problemima sa postizanjem orgazma i bola prilikom odnosa, odnosno, poremećajima seksulanog nadraživanja. (v) Postupak lečenja FSD-a ili MED-a kod sisara uključujući lečenje obolelih sisara efikasnom količinom jedinjenja ovog pronalaska. (vi) Preparat za lečenje FSD-a ili MED-a, koji sadrži jedinjenja pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim puniocem, razblaživačem ili nosačem. (vii) Jedinjenje pronalaska za upoterbu u lečenju FSD-a ili MED-a. (viii) Primena jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju FSD-a ili MED-a.
Pronalazak je ilustovan sledećim primerima koji ne ograničavaju pronalazak ni na koji način, pri čemu su korišćene sledeće skraćenice:
Arbacel® filter
br srok
Boe terc-butoksikarbonil
CDI karbonildiimidazol
8 hemijsko pomeranje
d dublet
A zagrevanje
DCCI dicikloheksilkarbodiimid
DCM dihlormetan
DMA dimetilacetamid
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
ES<+>elektrosprej ionizacioni sken u pozitivnom modu
ES" elektrosprej ionizacioni sken u negativnom modu
Ex Primer
h sati
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HPLC hromatografija pod visokim pritiskom m/z maksimum masenog spektra
min minuti
MS maseni spektar
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Prec prekursor
Prep preparat
q kvartet
s singlet
t triplet
Tf trifluorometansulfonil
TFA trifluorsirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC hromatografija na tankom sloju
TS<+>termo sprej ionizirajući sken
WSCDI l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
Spektar 'H nuklearne magnetne rezonance (NMR) se u svim slučajevima u ksladu sa predloženom strukturom. Karakteristična hemijska pomeranja (5) data su u milionitim delovima u odnosu na tetrametilsilan, korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih maksimuma : npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki. Sledeće skraćenice se koriste za rastvarače: CDCI3, deuterohloroform; DMSO, dimetilsulfoksid. Skraćenica psi označava funte po kvadratnom inču i LRMS označava masenu spektorskopiju male rezolucije. Hromatografija na tankom sloju (TLC) se koristi za označavanje TLC na silika gelu, pri čemu je korišćen silika gela 60 F254ploče, Rf je rastojanje koje je prešlo jedinjenje podeljeno sa rastojanjem koje je prešao front ratvarača na TLC ploči. Tačke topljenja su određene na aparratu Perkin Elmer DCS7 pri brzini zagrevanja od 20°C/ minuti.
Rendgensa difrakciona metoda praha (PXRD) je određena na SIEMENS D5000 difraktometru koji opremljen sa automatskim nosačem uzorka, teta-goniometrom, automatskim zazorima za snop , sekundarnim monohromatorom i scintilacionim brojačem. Uzorak je pripremljen za analizu pakovanjem praha na silikonski nosač. Uzorak je rotiran uz istovremeno ozračivanje sa bakarnim K-alfa1X-zracima (talasna dužin = 1.5406 Angstrema) pri čemu cev sa X-zracima je podešena na 40kV/40mA. Analiza je urađena tako što je pomeranje ugla goniometra 5 sekundi po 0.02° pomeranja u opsegu dva teta ugla od 3° do 40°.U tabelama sa rezultatima " 2 teta ugao" se odnosi na rastojanje između ravni u kristalu , a intenzitet je dat u procentima od najvećeg maksimuma ( l/ h).
Iskusan kristalograf će uvideti da relativni intenziteti maksimuma mogu da variraju zbog brojnih faktora kao što je efekat orijentacije kristala u odnosu na X-zrak, stepena čistoće analiziranog materijala ili stepena kristalnosti uzorka. Položaj maksimuma može da varira u uzorku, ali položaj maksimuma će ostati u osnovi kao što je dato u tablici. Dalje, merenja na različitim talasnim dužinama mogu da daju varijacije u pomeranju prema Bragg-ovoj jednačinink= 2d sin 9. Ove variajcije dobijene primenom elternativnih talasnih dužina su u okviru predmeta ovog pronalaska.
Primer 1
4- metoksi- 2- {\ 1 -( I r3-( 4- metoksifenil) propil1amino | karbonil) ciklopentil" l- metil} - buterna
kiselina
Gas hlorovodonik je produvavan 30 minuta kroz rastvor terc-butil estra iz preparata 1 (302 mg, 0.72 mmoi) u dihlormetanu (5ml) na 0°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak azeotropiran sa dihlormetanol kako bi se dobilo jedinjenje kao žuto ulje (233 mg, 0.6 mmol, 82%); 1HNMR (CDC13, 400 MHz) 5 : 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6-1.75(m, 6H), 1.75-1.85(m, 2H), 2.4-2.5 (m, IH), 2.6(t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.9 (t, IH), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H); LRMS : m/z 390 (M-H); i HRMS m/z 392.2430 (C22H33NO5podrazumeva 392.2432).
Sledeća jedinjenja formul I (videti Tablicu 1) mogu se dobiti prema postupcima analognim onim opisanim u Priemru 1 od označenog prekursora terc-butil estra.
Alternativno Primer 22 se može pripremiti na sledeći način: ( 2S V2- U1 -( i 13 -( 4- hlorofeniPipro pillamino} karboniDciklopentillmeti 1} - 4- metoksibuterna
kiselina
U rastvor proizvoda iz Preprata 22 (9.6g, 21.2 mmol) u dihlormetanu (52 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (16.3 ml, 212 mmol) i nastali rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3.75 sati u struji N2. U smešu je zatim dodat vodeni rastvor natrijum karbonata (95ml 10% t/z rasvora) uz mešanje dok pH vodenog rastvora nije podešeno između 2 i 3. Slojevi su zatim razdvojeni i organski sloj je ekstrahovan vodenim rastvorom natrijum karbonata (2 x 20 ml 10% rastvora t/z). voedni slojevi su kombinovani i dodat je zasićen rastvor soli (80ml), pa zatim 2- butanon (40ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa 2-butanonom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni ezotropskom destilacijom pri atmosferskom pritisku do zapremine od70 ml, nakon čega je došlo do kristalizacije i smešaje razblažena sa 2-butanonom (70 ml). Proizvod je prikupljen filtracijom i osušen na 50°C, 65 sati pod vakuumom kako bi se dobio sirova natrijumova so traženog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca (5.76g) koja je prečišćena rekristalizacijom. Sirovom proizvodu je dodat etil acetat (87 ml) i etanol (13ml) i preostali nerastvoreni materijal je uklonjen filtracijom. Etanol je uklonjen azeotropnom destilacijom na atmosferskom pritisku (kako bi se uklonilo 110 ml rastvarača) i zamenjen etil acetatom (145 ml), nakon čega je dolazi do kristalizacije. Nastali kristalisani proizvod je zatim prikupljen filtriranjem pod vakuumom pri čemu se dobija čista natrijumova so traženog jedinjenja kao bela kristalna supstanca (4.51 g, 10.8 mmol, 51%); t.t. (etil acetat) 214-216°C; 'H NMR (CDCI3, 300MHz) 5 : 1.26-1.58(m, 8H), 1.62-1.74(m, 3H), 1.74-1.86(m, IH), 1.91-2.0(m, 3H), 2.57(t, 2H), 3.03(q, 2H), 3.10(s, 3H), 3.13-3.27(m, 2H), 7.22(d, 2H), 7.29 (d, 2H), 9.16(t, br, IH); LRMS (ES negativno); 789 [2M-H]" (<35>C1), 394 [M-H]" (<35>C1). U analitičke svrhe, ovaj proizvod (npr. slobodna kiselina) je dobijen rastvaranjem natrijumove soli u vodi, zakišeljeno sa 5M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovano dihlormetanom. Uklanjanjem rastvarača produvavanjem pare azota iznad uzorka daje traženi proizvod;<!>H NMR (CDCI3, 300MHz) 5 : 1.22-1.80(m, 11H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.96-2.08(m, IH), 2.93-2.27 (m, IH), 2.53 (t, 2H), 3.03(q, 2H), 3.1 l(s, 3H), 3.16-3.25(m, 2H), 7.20(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.5 l(t, IH); LRMS (ES negativno); 789 [2M-H]"(<35>C1), 394 [M-H]" (<35>C1); HPLC (kolona: ChiralPAk AS (25 x 0.46 cm); mobilna faza: heksan/IPA/sirćetna kiselina (95/5/0.5 z/'z/'z); brzina protoka: 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul; detekcija : UV'220 nm; uzorak koncentracije : 1.0 mg/ml pripremljen u mobilnoj fazi) Retenciono Vreme : manji enantiomer 11.4 min (5.7%), glavni enantiomer 14.3 min (94.3%).
Natrijumove Soli iz Primera 22
a) Mono- hidrat
Natrijumova so iz Primera 22 (200 mg) dodata je u 1 ml rastvor 3.9% vode u
izopropanolu. Dobijeni talog je mešan 12 dana, nakon čega je izolovan filtracijom. Nastali proizvod ima sledeću PXRD rešetku:
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je izmerena na Perkin Elmer DSC-7 instrumentu opremljenom automatskim izmenjivačem uzorka. Oko 3 mg uzorka je tačno odmereno u aluminijumskom sudu od 50 mikrolitara i zatvoren preforiranirn poklopcem, pa zatim su ivice zatvorene presovanjem. Uzorak je zagrevan pri 20°C/minuti u opsegu od 40°C do 300°C u struji azota. Dehidratacija se odvija između 50 i 150°C, a topljenje između 212 i 225°C. Prosečan stručnjak zna da tačka topljenja može da varira kao rezultat nečistoća prisutnih u uzorku.
b) anhidrovana so
Natrijumova so iz Primera 22 daje sledeću PXRD rešetku:
Preparati
Preparat 1
Terc- butil 4- metoksi- 2-{ ri-({[ 3-( 4- metok:sifenil) propinarriino} karbonincik:loperitill
metiljbutanoat
Proizvod iz Preprata 68 (325mg, 1.08 mmol), proizvod iz Preprata 73 (178 mg, 1.08 mmol), HOBt (146 mg, 1.08 mmol), WSCDI (207 mg, 1.08 mmol) i trietilamin (0.3 ml, 2.16 mmol) je mešano zajedno u dihlrometanu (5 ml) na sobnoj temperaturi, 14 sat. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (10 ml) i isprana vodom (2 x 20 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, uz pomoć dihlormetana, zatim 99:1 dihlormtan: metanol, zatim, 98:2 dihlormetan : metanol (Rf 0.2) kako bi se dobilo žuto ulje (267 mg, 0.6 mmol);<]>H NMR (CDC13, 400MHz) 5 : 1.4(s, 9H), 1.6(m, 5H), 1.8(m, 4H), 2.0(m, IH), 2.3(m, IH), 2.6(t, 2H), 3.2(s, 3H), 3.3(m, 2H), 3.7(s, 3H), 5.7(t, IH), 6.8(d, 2H), 7.0(d, IH); LRMS : m/z 448 (M-H<+>).
Sledeći Primeri Formule (IVa), npr. jedinjenja opšte formule IV gde je prot, terc-butil, su dobijena prema metodama sličnim onim opisanim u Preparatu 1, od nazančenog prekursora (videti Tablicu 2).
Alternativno Preparat 22 je dobije na sledeći način:
U rastvor l,l'-karbonil diimidazola (73.9g, 0.45 mol) u azeotrpski suvom izopropil acetatu (339 ml), dodat je izorpoil acetatani rastvor proizvoda iz Preparata 69 uz mešanje na 60°C, u struji N2, u periodu od 1.5 sata. Sudovi su isprani suvim izopropil acetatom (50 ml), nastali rastvor je zatim mešan još 4,5 sata na 60°C, pa je reakciona smeša ostavljena da se ohladi do sobne temeprature i mešana još 15 sati. U dobijeni rastvor dodat je trietilamin (46. lg, 0.46mol), zatim 3-(4-hlorfenil)propilamin hidrohlorid (J. Med. Chem., 1996, 39, 4942-51) (94.3g, 0.46 mol). Dobijena smeša je zatim zagrevana 7 sati na 60°C pre hlađenja do sobne temperature. Zatim je dodata deionizovana voda (100 ml), uz mešanje a onda i vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (190 ml 5M rastvra) dok pH vodenog sloja nije dostiglo rednost između 2 i 3. Vodeni sloje je odvojen i organski sloj je ispran vodenim rastvorom kalijum karbonata (50 ml 0.5M rastvora). Vodena faza je odvojena i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom (100 ml). Opet je odvojen vodeni sloj, a organski sloj je koncentrovan destilacijom pod vakuumom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu žutog ulja (200.3g, 443 mmol, 98% prinosa); 'h NMR (CDCI3, 300MHz) 5 : 1.45 (s, 9H), 1.45-1.56(m, IH), 1.56-1.74 (m, 6H), 1.74-2.11 (m, 7H), 2.32-2.43 (m, IH), 2.64(t, 2H), 3.22-3.30(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, br, IH), 7.13(d, 2H), 7.26(d, 2H); LRMS (ES pozitivno): m/z 452 [M+H]<+>(<35>C1).
Alternativno 3-(4-hlorfenil)-propilamin je dobijen na sledeći način:
U rastvor polaznog materijala iz faze b) u daljem tekstu (11.3g, 62 mmol) u tetrahidrofuranu (500 ml) dodat je bor dimetilsulfidni kompleks (30 ml) i smeša je refluksovana 12 sati. Reakcionoj smeši je dodat metanol (100 ml), koncentrovan je u vakuumu i refluksovan 4 sata u 3M HCl-u (200 ml). Vodeni sloj je koncentrovan do 50 ml u vakuumu, talog profiltriran u osušen pod sniženim pritiskom , pri čemu je dobijen traženi proizvod u vidu belog praha (lO.lg, 59.7 mmol, 96%);<*>H NMR (400MHz, MeOD) 8 : 1.9 (kvin, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.9(t, 2H), 7.2(d, 2H),7.25(d, 2H).
Dobijanje polaznih materijala
a) metil 3-( 4- hlorofenil) propionat
U mešani rastvor 3-(4-hlorfenil)propionske kiseline (komercijalno dostupna od
Mavbridge) (14.5 g, 77.1 mmol) u metanolu (400 ml) dodat je acetil hlorid (50 ml) i reakciona smeša je refluksovana 20 sati. Nakon ovoga, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, pre nego što je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak ej zatim rastvoren i DCM-u (200ml) i ispran IM rastvorom natrijum hidroksida (100 ml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija traženi proizvod u vidu braon ulja (15.7 g, 77 mmo 1, 100%); 'H NMR (400MHz, CDC13) 5 : 2.55(t, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
b) 3 -( 4- hlorfenil) propionamid
Proizvod iz faze prethodne a) (15 g, 75.7 mmol) je rastvoren u metanolu (400 ml) pre
nego je ohlađeno do 0°C. Kroz reakcionu smešu je produvavan gasni amonijak 4 sata i reakciona smeša je ostavljena na mešalici 3 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran vrućim pentanom. Preostala čvrsta supstanca je osušena u vakuumu pri čemu se dobio traženi proizvod u vidu belog praha (11.32g, 61.8mmol, 82%);'H NMR (400MHz, CDC13) 5 : 2.45 (t, 2H), 2.9(t, 2H), 5.3(bs, IH), 5.5(bs, IH), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H).
Preparat 67
T' erc- butiiri-({ r3-( 4- ciianofenil) propinamino} karbonil) ciklopentillacetat
Proizvod z Preparata 45 (44mg, 0.1 mmol) i Cu(I)CN (13.4 mg, 0.15 mmol) je rastvoreno u DMF-u (0.5 ml) u struji azora i mešano naca.130°C, 16 sati. Nakon ovoga, dodato je još 13 mg Cu(I)CN i temperatura povišena na 145°C, i smeša mešana još 16 sati. Nakon ovog , poslednjih 26 mg Cu(I)CN je dodato u rastvor i smeša je zagrevana 24 sata na 160°C. Nakon toga reakcionoj smeši je dodata voda i organski deo ekstrahovan sa EtOAc (50 ml), ispran rastvorom soli i osušen (MgSO^ i uparen do žutog ulja. Ovo ulje je podvrgnuto preparativnom TLC prečišćavanju, pomoću 7 : 3 pentan : EtOAc kao eluent, pri čemu se dobija traženi proizvod, 6 mg (16 %); 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.40 (s, 9H); 1.45-1.49(m, 2H); 1.62-1.64(m, 4H); 1.79-1.83(m, 4H); 1.94-2.00 (M, 2H); 2.12-2.17 (m, 2H); 2.65(t, 2H); 3.22-3.35 (m, 2H); 6.65 (brs, IH); 7.23 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); LRMS: m/z (ES<+>) 407 (M + Na).
Preparat 68
l-[ 2-( terc- butoksikarbonil)- 4- metoksibutillciklopentankarboksilna kiselina
Rastvor terc-butil 3-(l-karboksiciklopentil)propionata (12g, 49.5 mmol) (videti EP274234B1, Primer 35) u suvom tetrahidrofuranu (100 ml) je ddato u mešani rastvor litiju diizopropilamida (130 ml) u smeši heksana (52 ml) i tetrahidrofurana (200 ml) na -78°C u struji azota. Posle 1 sata, dodat je rastvor 2-bromoetil metil etra u tetrahidrofuranu (100 ml), uz održavanje temerature na -78°C. Reakciona smešaje ostavljena preko noći da se ugreje do sobne temeprature. Smeši je dodata voda (100 ml) i zakišeljena je do pH 1, dodatkom 2M hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu , pri čemu se dobija sirov proizvod, koji je hromatografisan na silicijum dioksidu. Eluiranje je izvršeno povećanjem delova metanola u dihlormetanu (od čistog dihlormetana do odnosa 1:50), pri čemu je dobijeno ulje (7.7 g, 25.6 mmol, 52%); Rf 0.3 metanol, dihlrometan 1:20; 'HNMR (CDCI3, 400 MHz ) S:1.4(s, 9H); 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); LRMS : m/z 299 (M-H<+>).
Alternativno, jedinjenja Preparata 68 su dobijena na sledeći način:
U smešu heptana (41.2L) i vode (30.9L) dodat je proizvod iz faze b) iz daljeg teksta (.15 kg, 12.9 mol). Dodat je vodeni rastvor razblažene hlorovodonične kiseline
(2.6L 5M rastvora), uz mešanje dok pH vodenog sloja ne postigne vrednost između 2 i 3. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je zatim ekstrahovana heptanom (20.6L). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (15.5L) i zatim koncentrovani destilacijom na atmosferskom pritisku pri čemu se dobija traženo jedinjenje (3.90kg, 13.0 mol, 100% prinosa) kao rastvor u heptanu (ukupna težina rastvora 44.0 kg). Uzet je alikvot i rastvarač uparen pod vakuumom kako bi se dobio analitički uzorak: 'HNMR ( CDCI3,300 MHz) 5: 1.42 (s, 9H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 5H); 1.70-1.90 (m, 2H), 2.03-2.18 (m,3H); 2.32-2.46 (m, IH), 3.27 (s, 3H); 3.35 (t, 2H); LRMS (EI): m/z 244 [M-C4H8]<+>, 227 [M-C4H90]<+>, 199 [M-C4H9 02C]+, GC (program injektiranja: polazna temepratura. 0°C, brzina 150°C/min, krajnja temperatura. 230°C; programirana temperatura komore: poč. Temp. 100°C, brzina 10°C/min, krajnja temp. 230°C, ukupno vreme 10 minta; kolona, BP-21 25 mx 0.25 mm ID x 0.25um FT; detektor FID) RT 16.1 min.
Pripremanje polaznih materijala
a) S irova 1- T2 - ( terc- butoskikarbonil)- 4- metoksibutillciklopentan karboksilna
kiselina
U rastvor kupljenog litijum diivopropilamida (9.63 kg, 2M, rastvora u tetrahidrofuran/n-heptan/etilbenzen, 23.7 mol) u 1,2-dimetoksietanu (25 1) na -10°C u struji N2, dodat je rastvor l-(3-terc-butoksi-3-oksopropil)ciklpentan karboksilne kiseline (EP274234B1-videti Primer 35) (2,5kg 10.3 mol) u 1,2-dimetoksietanu (12.5 L) uz mešanje u periodu od 4 sata uz održavanje reakcione temperature na -10°C. Gornji sud je ispran sa 1,2-dimetoksietanom (2,5 L) i ovo je dodato u rekacionu smešu.Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na -10°C, 1.75 sati. U nastali rastvor, dodat je rastvor 2-iodoetil metil etra (2.73 kg, 14.4 mol) u 1,2-dimetoksietanu (10 L) u toku 1.75 sata. Smeša je zatim mešana na ovoj tmperaturi 4 sata pre nego što je ugrejana do 20°C u periodu od 4 sata. Posle mešanja od 8 sati na ovoj temperaturi, u smešu je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (25L 2.8M rastvot), pa zatim etil acetat (12.5L). Uz mešanje je dodat vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (10 L, 5M rastvora) da bi se pH podesilo između 2 i 3. dve faze su pomešane i razdvojene. Organska faza ue ekstrahovana tri puta vodenim rastvorom kalijum karbonata (0.3M, rastvor, 37.5 L, 12.5 L i na kraju 6.25 L). U kombinovani vodeni sloj je zatim dodat n-heptan (15.6L) i vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (14.5L , 5M rastvora) uz mešanje dok pH vodenog sloja ne bude između 2 i 3. Slojevi su zatim razdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan sa n-heptanom (15.6L). Kombinovane organske faze su zatim isprane zasićenim rastvorom soli (3.1L) i zatim koncentrovane u vakuumu kako bi se dobio sirov traženi proizvod (2.50 kg, 8.32 mol, 81% prinosa) kao rastvor u n-heptanu (21.8 kg ukupna težina rastvora).
b) cikloheksaminijum l- r2-( terc- butoksikarbonil(- 4- metoksibutillciklopentan
karboksilat
Rastvor sirovog proizvoda iz prethodne faze a) u n-heptanu (5.5 lkg, 18.3 mol u rastvaraču ukupne težine od 41.4kg) je koncentrovan destilacijom na atmosferskom pritisku kako bi se uklonilo 20L n-heptana. U dobijeni rastvor je dodat cikloheksilamin (1.82kg, 18.4 mol) kao rastvor u n-heptanu (9.9 L) u periodu od 0.5 sata. Sudovi iz kojeg je dodavan rastvor su isprani n-heptanom (1.1L) pa je ivo dodato u reakcionu smešu. Nastali muljeviti talog je zatim, granulisan mešanjem an 22°C u periodu od 18.5 sati. Proizvod je prikupljen foltracijom i ispran n-heptanom (2 x 11.0L) i nastali talog je osušen u vakuumu na 50°C, 20 sati. Dobijena čvrsta supstanca beličaste boje (6.2kg, 15.5 mol) je suspendovana u izopropil acetatu (37.2L) i nastala suspenzioja je zagrevana na 80°C do dobijanja bistrog rastvora. Nastali rastvor je , zatim, ohlađen do 50°C i dodat je uzorak autentičnog kristalisanog jedinjenja (l.Og) za zasejavanje kristalizacije. Kristalisani mulj je zatim ohlađen do 20°C u toku 4 sata i zatim granulisan na ovoj temperaturi 0.5 sati. Proizvod je zatim priupljen filtracijom i ispran n-heptanom (2x6.2L) pre sušenja u vakuumu na 45°C, 11 sati. Dobijena bela čvrsta supstanca (5.5kg, 13.8 mol) je zatim suspendovana u izopropil acetatu (55.0L) i zagrevana na 80°C do izbistrivanja rastvora. Nastali rastvor je zatim ohlađen do 50°C i dodat uzorak autentičnog kristalnog jedinjenja (l.Og) da bi se zasejala kristalizacija. Kristalisani mulj je ohlađen do 20°C u toku 4 sata, pa onda granulisan na ovoj temperaturi 22.5 sati.
Proizvod je prikupljen filtracijom i ispran sa n-heptanom (2 x 5.5L) pre sušenja u vakuumu na 45°C, 16.5 sati pri čemu se dobija traženi proizvod (5.15 kg, 12.9mol, 94% prinos); t.t (heptan) 12FC; 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1.06-1.37(m, 7H); 1.42(s, 9H); 1.50-1.67 (m, 5H); 1.67-1.86 (m, 5H); 1.86-2.18 )m, 5H); 2.30-2.58 (m, IH); 2.80-2.93 (m, IH); 3.29(s, 3H); 3.35(q, 2H); 7.29(s, br, 3H); Anal. Nađeno C, 66.20; H , 10.26; N, 3.50; C22H41NO5zahteva C, 66.13; H, 10.34; N, 3.51%.
Preparat 69
l- r( 2S)- 2-( terc- butoksikarbonil)- 4- metoksibutillciklopentankraboksilna kiselina
Proizvod iz Preparata 68 i (+)-pesudoefedrin su re-kristalisani devet puta od heksana da bi se dobili beli čvrsti kristali. Soje rastvorena u etil acetatu, isprana sa 0.5M hlorovodoničnom kiselinom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu , te je dobijena (S) -kiselina u 31%> prinosa kao svetio žuto ulje u > 90% ee NMR analiza maksimuma na 5 3.3 (+)-soli pseudoefedrina; 'HNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1.4 (s, 9H); 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H); 2.0-2.15 (m, 3H); 2.35-2.45 (m, IH); 3.3(s, 3H); 3.3-3.4 (m, 2H); [a]D- 5.2 (EtOH, c 1.2).
Alternativno Preparat 69 se može dobit na sledeći način:
U rastvor proizvoda Preparata 68 (3.90kg, 13.0 mol) u heptanu (58.5 L, ukupna težina rastvora 44.0 kg) je dodat (1S, 2S)-(+)-pseudoefedrin (2.13kg, 12.9 mol) u struji azota na 20°C. Suspenzija je zagrevana na 70°C uz mešanje do dobijanja bistrog rastvora. Rastvor je zatim ohlađen do 40°C i dodat uzorak autentničnog kristala datog jedinjenja (0.8g) radi zasejavanja kristalizacije. Temepratura smeše je održavana na 40°C, 2 sata, pa je muljeviti proizvod hlađen na 20°C, 6 sati. Proizvod je prikupljen filtriranjem i ispran heptanom (2x2.3L), zatim osušen u vakuumu 22 sata na 50°C pri čemu se dobija (1S, 2S)-1 -hidroksi-N-metil-1 -fenil-2-propanaminijum 1 -[(2S)-2-(terc-butoksi karbonil)-4-metoksibutil]ciklopentan karboksilat (3.20 kg, 6.87 mol, 53% prinosa kao 86:14 smeša dijasteroizomernih soli, izmešreno 'HNMR-om). Proizvod (3.20kg, 6.87 mol) je zatim suspendovan u heptanu (30 L) i zagrevan do 70°C do dobijanja bistrog rastvora. Nastali rastvor je zatim ohlađen do 58°C i dodat uzorak autentičnog kristala datog jedinjenja
(1 .Og) radi zasejavanja kristalizacije. Rastvor je držan na 58°C, 1 sat, pa zatim ohlađen do 20°C, 6 sati. Muljasti rastvor je zatim granulisan na 20°C, 12 sati. Proizvod je prikupljen filtriranjem i ispran heptanom (2x2L). Osušen je u vakuum-sušnci na 50°C, 22.5 sati pri čemu je dobijen (1S, 2S)-l-hidroksi-N-metil-l-fenil-2-propanaminijum l-[(2S)-2-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksibutil]ciklopentan karboksilat kao bela kristalan supstanca (2.35 kg, 5.0 mol, 73% prinosa). T.t. (heptan); 95°C; 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1.08 (d, 3H); 1.48(s, 10H), 1.56-1.74 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.03-2.27 (m, 2H), 2.4-2.53 (m, IH), 2.66(s, 3H), 3.08 (dq, IH), 3.24 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 4.58 (d, IH), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.70 (s, br, 3H); Anal. Nađeno C, 67.06; H, 9.35; N, 3.04; C26H43NO6zahteva C, 67.07; H, 9.31; N, 3.01 %. Traženo jedinjenje je dobijeno razaranjem soli na sledeći načinn. U mešanu suspenziju (1S, 2S)-l-hidroksi-N-metil-l-fenil-2-propanaminijum l-[(2S)-2-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksibutil]ciklopentan karboksilata (210 g, 0.45 mol) u deionizovanoj vodi (1.26 L) i izorpopil acetata (1.47 L), dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (99.5 ml, 5M rastvora, 0.50 mol) do pH vodenog rastvor ne postigne vrednost između pH 2 i 3. slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan izopropil acetatom (630 ml). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani zasićenim rastvorom soli (420 ml). Organska faza je zatim koncentrovana destilacijom na atmosferskom pritisku (radi uklanjanja 1.4L izopropil acetata) pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao rastvor u izopropil acetatu koji je korišćen direktno u sledećoj fazi. Odvojen je alikvot i rastvarač uklonjen kako bi se uradila analiza; ; 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1.44 (s,9H), 1.48-1.59 (m, 2H); 1.59-1.72 (M, 5H); 1.72-1.93 (m, 2H); 2.03-2.18 (m, 3H); 2.35-2.46 (m, IH); 3.31 (s, 3H); 3.38 (t, 2H); LRMS (EI) : m/z 244 [M-C4H8]<+>, 227 [M-C4H90]<+>, 199 [M-C4H902C]<+>, GC (program injektiranja: polazna temepratura. 0°C, brzina 150°C/min, krajnja temperatura. 230°C; programirana temperatura komore: poč. Temp. 100°C, brzina 10°C/min, krajnja temp. 230°C, ukupno vreme 20 minta; kolona, BP-21 25 mx 0.25 mm ID x 0.25um FT; detektor FID) RT 16.0 min; HPLC (kolona : ChiralPAk AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan/IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA DEA (80/20/0.5z/z/z);brzina protoka : 1.0 ml/min; temepratura: sobna; injektirana zapremina : 20ul: detekcija ELSD) Vrme analize : 20 minuta, posle čega sledi ispiranje sa heksan/lPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.2 z/z/z), posle čega sledi ispranje sa sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.2 z/z/z). Retenciono vreme : manji enantiomer 15.6 min (3.3%), glavni enantiomer 17.5 min (96.7%).
Alternativno proizvod iz Preparata 69 je dobijen asimetričnom hidrogenizacijom pomoću brojnih katalizatora i pod različitim uslovima , na sledeći način:
i) Hidrogenizacija 1
polazni materijaliz faze c) u daljem tekstu (62 mg, 0.21 mmol) i [(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftilhloro(para-cimen)]rutenijumhlorid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76) (2.0 mg, 0.0021 mmol) je stavljeno u sud pod pritiskom. Sud je produvan azotom, tako stoje izložen pod pritisku od 10 bara, pa otpuštanjem ventila. Ova procedura produvavanja je ponovljena još 4 puta. Zatim je dodat degasiran metanol (2ml). Sud je podvrgnut pritisku vodonika (10 bara), zatim je odvrnut ventil i ponovon podvrgnut pririsku vodonikom (10 bara). Smeša je mešana 65°C (uljano kupatilo), 18 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, pritisak je otpušten i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja, HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.2 z/z/z), posle čega sledi ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.2 z/z/z); retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min; 91% konverzije, S-enantiomer, ee 97%.
ii) Hidrogenizacija 2
Polazni materijal iz faze c) u daljem tekstu (82 mg, 0.27 mmol) , natrijum terc-butoksid (25 mg, 0.26 mmol) i [(S) - 3, 3', 4, 4, 5, 5' -heksametil (6,6'-difenil)-2,2'-diil]bis(difenilfosfino)rutenijum bis (trifluoroacetat) (videti WO01/94359) (2.5 mg, 0.0027 mmol) su dodati u sud pod pritiskom.. Sud je produvan azotom, tako što je izložen pod pritisku od 10 bara, pa otpuštanjem ventila. Ova procedura produvavanja je ponovljena još 4 puta. Zatim je dodat degasiran metanol (2ml). Sud je podvrgnut pritisku vodonika (10 bara), zatim je odvrnut ventil i ponovon podvrgnut pririsku vodonikom (10 bara). Smeša je mešana 65°C , 18 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, pritisak je otpušten. U reakcionu smešu je zatim dodat etil acetat/heptan (1:1, 10 ml) i hlorovodonična kiselina (IM, 5ml). Organska faze su razdvojene i osušene iznad magnezijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom pri čenmu se dobija traženo jedinjenja u vidu ulja, HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1z/z/z);mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z), posle čega sledi ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z); Retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min; >98% konverzije, R-enantiomer, ee 91%.
iii) Hidrogenizacija 3
Primenjuje se isti metod kao stoje opisano za Hidrogenizacij u 2, upotrebom [(R)-(6,6'-dimetoksibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfino)]rutenijum bis(trifluoroacetata) (EP398132) kao pre -katalizatora, dobija se traženo jedinjenje u vidu ulja , HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z), posle čega sledi ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z); retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min; 57% konverzije, S-enantiomer, ee >98%.
iv) Hidrogenizacija 4
Polazni materijal iz faze i) (80 mg, 0.25 mmol) i [(R)-(-)-4,12-bis(diizo-propilfosfino)-[2.2]-paraciklofano-(l,5-ciklooktadien)]rodijum (I) tetrafluoroborat (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207-6208) (1.8 mg, 0.0025 mmol) su stavljeni u sud pod pritiskom. Sud je produvan azotom, tako što je izložen pod pritisku od 10.5 bara, pa otpuštanjem ventila. Ova procedura produvavanja je ponovljena još 4 puta. Zatim je dodat degasiran metanol (2ml). Sud je podvrgnut pritisku vodonika (10.5 bara), zatim je odvrnut ventil i ponovon podvrgnut pririsku vodonikom (10.5 bara). Smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi, pa je pritisak otpušten. U reakcionu smešu je dodat terc-butil metil etar i 2M hlorovodonična kiselina i faze su pomešane. Organska faza je odvojena, osušena magnezijum sulfatom i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija traženo jedinjenje u vidu ulja, HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.2 z/z/z), posle čega sledi ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.2 z/z/z); retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min; >98% konverzije, R-enantiomer, ee 91%.
v) Hidrogenizacija 5
Polazni materijal iz faze i) (80 mg, 0.25mmol) i [(S)-3,3'4,4'5,5'-heksametil (6,6'-difenil)-2,2'-dii!]bis)difenilfosfino)n.!tenijum bis (trifluoroacetat) videti WO 01/94359 (2.3 mg, 0.0025 mmol) je dodato u sud pod pritiskom. Sud je produvan azotom, tako stoje izložen pod pritisku od 10.5 bara, pa otpuštanjem ventila. Ova procedura produvavanja je ponovljena još 4 puta. Zatim je dodat degasiran metanol (2ml). Sud je podvrgnut pritisku vodonika (10.5 bara), zatim je odvrnut ventil i ponovon podvrgnut pririsku vodonikom (10.5 bara). Smeša je mešana na 45°C, 18 sati i zatim hlađenja do sobne temperature. Pritisak je otpušten i u reakcionu smešu je dodat terc-butil metil etar i 2M hlorovodonična kiselina i faze su pomešane . Organski sloj je razdvojen i osušen iznad magnezijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dibilo traženo jedinjenje u vidu ulja, HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z), posle čega sledi ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1z/ z/ z) ;retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min; >98% konverzije, S-enantiomer, ee 97%.
vi) Hidrogenizacija 6
Proizvod iz faze i) (80 mg, 0.25 mmol) i [(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftil]rutenijumbis(trifluoroacetat)] (2.4 mg, 0.0025 mmol) ili [(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,rbinaftilhloro(para-cimen)]rutenijumhlorid (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064 -76) (2.4 mg, 0.0025mmol) je dodato u sud pod pritiskom.Prema istoj proceduri kao onoj opisanoj u Prepratu 6, dobijeno je traženo jedinjenje u vidu ulja; HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z),a zatim ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z); retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min; >98% konverzije, S-enantiomer, ee >98%.
vi) Hidrogenizacija 7
Proizvod iz faze i) (80 mg, 0.25 mmol) i [(R)-(6,6'-dimetoksibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfino)]rutenijum bis(trifluoroacetata) (EP398132) (2.3mg, 0.0025 mmol) je dodato u sud pod pritiskom. Prema istoj onoj proceduri opisanoj u hidrogenizaciji 6, dobijeno je traženo jedinjenje u vidu ulja; HPLC (kolona : ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); mobilna faza : heksan /IPA/sirćetna kiselina (98/2/0.1 z/z/z); mobilna faza za ispiranje: heksan/IPA/DEA (80/20/0.5 z/z/z); brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: sobna; injektovana zapremina : 20ul: detekcija ELSD). Vreme analize : 20 minuta, nakon čega sledi 10 minuta ispiranja sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z), a zatim ispiranje sa heksan/IPA/sirćetnom kiselinom (98/2/0.1 z/z/z); retenciono vreme : R enantiomera 15.5 minuta; S enatiomera 17.5 min;> 98% konverzije, S-enantiomer, ee 98%.
Pobijanje polaznih materijala
a) 1 -( 2- terc- butoksikarbonil- 4- metoksi- 3- okso- butil) ciklopentan karboksilna kiselina
Rastvor diizopropilamina 835.0 ml, 250 mmol) u THF-u /70 ml) je u azotu
ohlađena do -15°C. Dodat je u kapima, ijum (2.5M, 100 ml, 250 mmol) održavajući temperaturu ispod -10°C. U nastali rastvor je dodat rastvor l-(3-terc-butoksi-3-oksopropil)-ciklopentan karboksilne kiseline (videti EP274234B1, primer, 35) (27.52g, 113.6mmol) u THF-u (50 ml) i reakciona smeša je mešana na-10 do -15°C, 1 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor metil metoksiacetata (18.0 ml) u THF-u (20 ml) i nastala smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i meša još 19 sati. u smšu je dodat terc-butil metil etar (300 ml) i deionizovana voda (300ml) i vodena faza je zatim zakišeljena dodatkom 2M hlorovodonične kiseline dopH 3, uz mešanje. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana terc-butil metil etrom (250ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (250 ml), rastvorom soli (250 ml) , osušene magenzijum sulfatom , pa je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen brzom hromaografijom na silika gelu , eluirenjem smešom etil acetat/heptan (1:2 do 1:1) pri čemu se dobija traženi proizvod (17.35g, 55.2 mmol, 49% prinosa); 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.43 (s, 9H), 1.69-1.47 (m, 6H); 2.17-2.05 (m, 2H); 2.18(dd, IH), 2,32(dd,IH);3.42 (s,3H); 3.59 (t, IH); 4.17 (q, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 : 24.7, 27.8, 34.9, 35.8, 36.7, 53.2, 53.3, 59.2, 82.3, 168.3, 183.4, 203.2.
b) terc- butil estar 8- metoksimetil- 6- okso- 7- oksa- spiror4. 51dekan- 9- karboksilne
kiseline
Rastvor proizvoda iy faze i) (10.50g, 33.4 mmol) u metanolu je u azotu ohlađen na 0 do -5°C. U nastali rastvor je dodat natrijum borhidrid (2.02g, 53.4 mmol) u porcijama, uz održavanje temperature ispod 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 sat. dodati su etil acetat (150 ml) i oda (150 ml) i vodena faza je zakišeljena dodatkom hlorovodonične kiseline (50 ml 2M rastvora) uz mešanje. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i zatim rastvorom soli (50ml). Kombinovana vodena ispiranja su ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Kombinovani etil acetatni ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija ulje bledo žute boje 811.29 g), koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Porcija ovog ulja (10.89g, 34.4 mmol) je rastvorena u THF-u (100 ml) u struji azota i u nastali rastvor je dodat dicikloheksilkarbodiimid (7.10g, 34.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 19 sati. U s,ešu je dodat metanol (5ml) i sirćetna kiselina (2ml) i smeša je mešana još 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirov rpoizvod je zatim suspendovan u etil acetatu (50 ml) i sporedni proizvodi reakcije su uklonjeni filtriranjem. Kolač je ispran etil acetatom (50 ml) i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je zatim prečišćeno brzom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom, etil acetat/heptan (1:3 do 2:3), pri čemu se dobija traženi proizvod kao 2:1 smeša dijasteroizomera (8.19 g, 27.4 mmol, 80%); Za analizu uzorak je porečišćen brzom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem EtOAc/heptan (1:2); i) vša rf mrlja (jedan steroizomer); 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.47(s, 9H), 1.50-2.15 (m, 9H), 2.30 (m, IH); 2.90 (td, IH) 3.38 (s, 3H); 3.58 (d, 2H); 4.62 (dt, IH);<13>C NMR (100 MHz, CDC13) 8 : 25.5, 25.8, 28.0, 36.9, 38.3, 39.6, 40.4, 47.8, 59.5, 73.1, 79.5, 81.8, 171.3, 176.5; ii) niža rf mrlja (ne potpuno razdojena smeša 3.5: 1 dijasteroizomera);
'HNMR (400 MHz, CDC13)8: (glavni izomer) 1.47 (s, 9H); 1.49-2.10 (m, 8H); 2.18 (dd, IH); 2.43 (m, IH), 3.03 (m, IH); 3.35 (s, 3H); 3.60-3.67 (m, 2H); 4.72 (q, IH).
c) 1 -( 2- terc- butoksikarbonil- 4- metoksi- but- 2E- enil)- ciklopentan karboksilna kiselina
U rastvor proizvoda iz prethodne faze b) (6.1 lg, 20.49 mmol) u toluenu (50 ml) je
dodati,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (3.7 ml, 24.58 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan na temepraturi refluksovanja u struji azota, 5 sati. Zatim je rastvor ohlađen do aobne temeprature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, dodata je deionizovana voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa terc-butil metil etar (30 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je zakišeljena do p 2, dodatkom hlorovodonične kiseline (15 ml, 2M rastvora) i zatim ekstrahovana terc-butil metil etrom (2 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su zatim isprani vodom (30 ml) , pa rastvorm soli (30 ml) i osušeni magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija sirov proizvod (6.29g), koji je zatim iskristalisan iz heptana (15ml) na 0°C. nastali čvrsti ostatak je profiltriran, ispran ledeno hladnim heptanom (2 x 5ml) pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.79g, 6.0 mmol, 29%, E-
izomer pripisan na osnovu hemijskog pomeranja); 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.47 (s, 9H); 1.45-1.70 (m, 6H), 2.05-2.10 (m ,2H), 2.74 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 6.75(t, IH);<13>C NMR (100 MHz, CDC13) 6 : 23.9, 28.0, 34.1, 35.0, 55.0, 58.6, 69.2, 80.8, 132.7, 139.1, 167.1, 183.3.
Filtrati su koncentrovani pri čemu se dobija žuto ulje (4.02g). ova smeša je prečišćena brzom hromatografijom na koloni od silka geela, eluiranjem etil acetat/heptan (1:2 + 0.5% sirćetna kiselina): 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5: (glavni signali) 1.48 (s, 9H), 2.65 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 5.99 (t, IH).
Uzorak vinil etra l-[(3E)-2-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksikarbonil)-4-metoksi-3-buteniljciklopentankarboksilna kiselina je takođe izolovan brzom hromatografijom (E gemetrija pripisana na osnovu konstanti kuplovanja): 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.42 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 6H), 2.03 (d, 2H), 2.06 (m, IH), 2.17 (m, IH), 2.83 (s, IH), 3.49 (s, 3H), 4.66 (dd, IH), 6.35 (d, IH);<13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 8 : 24.9, 25.2, 28.4, 34.7, 38.8, 41.7, 44.3, 53.5, 56.1, 80.9, 101.9, 149.2, 174.5, 184.5.
d) 1- benzil- 3- terc- butil 2-( 2- rnetoksietil) malonat
Mašana suspenzija natrijum hidrida (14.4 g, 60% disperzije u mineralnom ulju) u
THF-u (300 ml) je ohlađena do 0°C u struji azota. U muljevitu smesu je dodat u u periodu od 45 minuta, rastvor benzil-terc-butil malonata (90.Og, 360 mmol) u THF-u (500 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temeprature . pa zatim meša još 1 sat. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena do 0°C , pa je rastvor 2-bromoetil metil etra (50.Og, 360 mmol) u THF-u (lOOml) dodata u periodu od 0.5 sata. Smeša je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temeprature i meša još 19 sati. Smeša je zatim refluksovana 24 sata pre hlađenja do sobne temperature. Reakcionoj smeši je dodata deionizovana voda (500 ml) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 500 ml). Organske frakcije su kominovane, osuešen iznad magnezijum sulfata i nakon toga koncentrovane destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio proizvod kao sirovo ulje lOOg). Proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem prevo 10% dietil etrom u heptanu, a zatim 20% dietil etrom u heptanu, pri čemu se odbija traženo jedinjenje u vidu ulja (37. lg, 120 mmol, 33% prinosa); TLC (dietiletar/heptan 3:7, obojen Dragendorff-ovim reagensom) Rf 0.25; 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5: 1.4 (s, 9H), 2.13(dt, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.5l(t, IH), 5.20 (d, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H).
e) 2-( terc- butoksikarbonil)- 4- metoksibuterna kiselina
U rastvor proizvoda iz prethodne faze d) (37.1 g, 120 mmol) u dioksanu (740 ml)
i vode (111 ml) je dodat kalijum hidroksid (6.73g, 120 mmol) uz mešanje. Dobijeni rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi 19 sati. Rastvarač je uparen destilacijom pod sniženim pritiskom i nastali koncentrat razblažen deionizovanom vodom (300 ml), vodeni rastvor je ispran dietil etrom (3 x400 ml). Vodenoj fazi je dodat IM rastvor hlorovodonične kiseline do pH 2. Zakišeljen rastvor je zatim ekstrahovan etil acetatom (3 x 400 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata.
Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, pri čemu se dobija traženo jedinjenja u vidu ulja. (14.7g, 67.4 mmol, 56% prinosa); TLC dietil etar / heptan 3:7, obojen Dragendorff-ovimreagensom) Rf 0.20; 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5: 1.48 (s, 9H), 2.16 (dt, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.27-3.51 8m, 3H).
f) terc- butil 2-( 2- metoksietil) akrilat
U rastvor proizvoda iz faze e) (20.8g, 95.3 mmol) u piri dinu (170 ml), dodat je
piperidin (1.70ml, 19.1 mmol), pa zatim paraformaldehid (3.89g, 130 mmol). Dobijena smeša je uzagervana 3.5 sata na 63°C. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ostavljena da se meša još 19 sati. Rastvarač je uparen destilacijom pod sniženim pritiskom. U koncentrat je dodata deionizovana voda (250ml), a zatim hlorovodonična kiselina (200 ml, 2M rastvor). Vodena faza je ekstrahovana dietil etrom(l x 350 ml, pa zatim 2 x 400 ml). Kombinovani organski ekstrakti su zatim isprani hlorovodoničnom kiselinom (400 ml, 2M rastvor) i osušeni iznad magnezijum sulfata. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je traženo jedinjenje u vidu ulja. 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5: 1.50 (s, 9H), 2.56 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 5.54 (s, IH), 6.13 (s, IH); LRMS (EI): m/z 130 [M-C4H8]<+>, 113 [M-C4H90]<+.>
g) terc- butil ( 2E)- 2-( 2- rnetoksietil)- 3- f( 4- rnetilfenil') sulforiill- 2- propenoat
U mešani rastvor para-toluensulfonil iodid (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988,
1029) (11.4g, 40.2 mmol) u dihlormetanu (25.0 ml) je dodat rastvor proizvoda iz faze f)
(5.0 g, 26.8 mmol) u dihlormetanu (10 ml) na sobnoj temperaturi u struji azota. Dobijeni rastvor je zatim mešan 60 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodat je trietilamin (5.4g, 53.4 mmol) u periodu od 15-20 minuta uz održavanje temperature na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C, 0.5 sata pre nego što je ugrejana do sobne temperature, pa je ostavljena da se meša još 5 sati. Reakcionoj smeši je dodata deionizovana voda (100 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (100 ml) i organski ekstrakti su kombinovani i isprani hlorovodoničnom kiselinom (50 ml, IM rastvorom). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 ml, 5% t/z rastvor), pa je dodata deionizovana voda (100 ml). Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio proizvod u vidu tamnog ulja (7.5g, 22.0 mmol, 82% prinos). Reakcija je dva puta ponovljena, pod isitimuslovima i kombinovani sirovi proizvodi (74.6g) su prečišćeni brzom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem heptan/ etil acetatom (4:1), pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao bela kristalna supstanca (48.Og); t.t. (heptan/etil acetat) 84-86°C; TLC (etil acetat / heptan 1:4, osveth'en UV @ 254 nm) Rf0.20: 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5: 1.45 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.51 (t, 2H); 7.10 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
h) 1 -["( 1 E)- 2- terc- butoksikarbonil)- 4- metoksi- 1 - butenill - ciklopentan karboksilna
kiselina
U mešani rastvor litijum diizopropilamida (64.6 ml, 2M rastvora u THF/heptan/etil benzenu) u anhidrovanom THF-u (200 ml) na 0°C dodat je rastvor ciklopentan karboksilne kiseline (7.0 ml, 58.7 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) u periodu od 10 minuta, u struji azota. Smeša je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature uz mešanje 2.5 sata. Nastala muljevita smesa je ohlađena do 0°C i dodat je zink hlorid (38.2 ml IM rastvora u dietil etru) u u toku 1 minuta. Smeša je zatim mešana 10 minuta i u nastali rastvor je dodat rastvor proizvoda iz faze g) (20.Og, 58.7 mmol) u anhidrovanom THF-u (160 ml) u periodu od 5 minuta). Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata uz održavanje temperature između 0 i 5°C. Smeša je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je još 19 sati. Smeši je zatim dodat izopropanol (120 ml), pa je smeša mešana još 1 sat. Smeša je nakon toga profdtrirana i čvrsti sporedni proizvodi su isprani THF-om (10 ml). Filtratu je dodata deionizovana voda (400 ml), vodeni rastvor natrijum hidroksida (200 ml IM rastvora) i etil acetat (600 ml). Dodato je još deionizovane vode (600 ml) i nastali čvrsti ostatak je uklonjen filtracijom. Slojevi su razdvojeni i vodenoj fazi je dodata hlorovodonična kiselina (IM rastvor) do pH 2. vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 700 ml), organski slojevi su kombinovani, osušeni magnezijum sulfatom i rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom , kako bi se dobio sirov proizvod u vidu žutog ulja (16.7g). Proizvod je zatim prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem dihlrometan/metanol-om (9:1) pri čemu se dobija traženo jedinjenje u vidu žutog ulja (15.2g, 50.9 mmol, 87% prinos); TLC (dihlormetan/ metanol 9:1, osvetljen UV @ 254 nm) Rf 0.70: 'HNMR(300 MHz, CDC13)5: 1.48 (s, 9H), 1.67-1.90 (m, 6H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.58(t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (t, 2H); 6.83 (s, IH); LRMS (ES negativno): m/z 253 [M-CO2H]-.
1) natrijum 1 -[( 1 E)- 2-( terc- butoksikarbonilV4- metoksi- 1 - butenill ciklopentan
karboksilat
U mešani rastvor proizvoda iz faze h) )15.0g, 50.3 mmol) u izopropilacetatu (300 ml), dodat je natrijum metoksid (3.0g, 55.6 mmol). Nastala suspenzija je mešana 19 sati na sobnoj temperaturi. Nastala čvrsta supstanca je profiltrirana pod vakuumom i isprana izopopilacetatom pre sušenja u vakuumu sušnici na 50°C, 19 sati, pri čemu se dobija trraženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (10.Og, 31.2 mmol, 62% prinos); t.t.
(izopropilacetat) 195-198°C.'HNMR (300 MHz, CDC13)5: 1.48 (s, 9H), 1.51-1.72 (m, 6H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 6.86 (s, IH); LRMS (ES negativno): m/z 253 [M-CC^Na]-.
Preparat 70
l- r( 2R)- 3- terc- butoksi- 2- metil- 3- oksopropillciklopentankarboksilna kiselina
Traženo jedinjenje je dobijeno u skladu sa sličnim postupcima opisanim u Prepratima 68 i 69, koristeći metil iodid umesto 2-bromoetilmetil etra. Njegova so (+) pseudoefedrina je rekristalisana 3 puta iz heksana. Traženo jedinjenje je dobijeno u prinosu od 28% kao bledo žuto ulje u >95% ee, NMR analizom maksimuma na 8 1.4 soli (+) pseudoefedrina.; 'HNMR (CDC13, 400 MHz,) 8: 1.13 (d, 3H), 1.40-1.60 (m, 11H), 1.60-1.78 (m, 5H), 2.14 (m, 3H), 2.38 (m, IH); [a]D-24.2 (EtOH, c 1.2).
Preparat 71
l- f( 2R)- 2-( terc- butoksikarbonil)- 4- pentil1ciklopentan karboksilna kiselina
Smeša (R)-l-[2-(terc-butoskikarbonil)-4-pentil]-ciklopentan karboksilna kiselina (WO 9113054, Primer 10) i 10% paladijum na uglju (600 mg) u suvom etanolu (25 ml) je hidrogenizovana 18 sati na 1 atm. I sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel ® i fitlrat uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu žutog ulja , 9.6g, 95%; 'HNMR (CDC13) 8: 0.86 (t, 3H), 1.22-1.58 )m, 15H), 1.6 (m, 4H), 1.78 (dd, IH), 2.00-2.18 (m, 3H), 2.24 (m, IH); [a]D= - 3.3°C (c = 0.09 etanol).
Preparat 72
3-( 4- metoksifenil)- 2- propen- nitril
Rastvor 4-iodoanizola (lg, 4.2 mmol), akrilonitrila (0.3ml, 4.7 mmol), tr-o-tolilfosfina (243 mg, 0.4 mmol), paladijum (II) acetata (90mg, 0.4 mmol) i triteilamina (1.78 ml, 12 mmol) u acetonitrilu (20 ml) je refluksovan u struji azota 14 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana sa 2M natrijumbikarbonatom (100 ml), organski sloj je osušen magenzijum sulfatom i profiltriran. Filtrat je uparen u vakuumu i prečišćen je hromatografijom na koloni, eluirano prvo pentanom, zatim 95:5 pentan : etil acetat, onda 90: 10 pentan : etil acetat, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (414mg, 2.5 mmol) kaosmeša cis i trans izomera kao žutih kristala, 'HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3.8 (s, 3H), 5.7 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.4 (d, 2H); LRMS : m/z 176 (M+NH4<+>): Anal. Nađeno C, 74.44; H, 5.66; N, 8.36. C10H39NO 0.1H2O zahteva C, 74.42; H, 5.65; N, 8.41%.
Preparat 73
3-( 4- metoksifenil)- 1 - propanamin
Rastvor proizvoda iz Preparata 72 (414 mg, 2.6 mmol) u rastvoru amonijum hidroksida 810 ml) i etanolu (10 ml) je mešan u struji vodonika pri 40 p.s.i. sa Ra-Ni (100 mg), 12 sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz arbocel i isprana etanolom (20 ml), filtrat upren u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje (183 mg, 1.1. mmol) kao žuto ulje; 'HNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1.7 (bs, 2H), 2.0 (bs, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.7
(bs, 2H), 3.7 (s, 3H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); LRMS : m/z 376 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja formule (Iia), npr. jedinjenja opšte formule II, gde je X, -
(CH2)3-, dobijena su prema postupcima sličnim onim opisanim u Preparatima 72 i 73 od navedenog prekursora.
Preparat 93 3-( 4- hloro- 3- fluorofenil)- 2- propen- nitril
Dietilcijanometil fosfonat (3.2ml, 18.9 mmol) je rastvoreno u suvom THF-u (20ml) na 0°C u struji azota i mešan dok je u porcijama , u toku 10 minuta ,dodavana 60% uljana disperzija NaH (756mg, 18.9 mmol). Nastala siva suspenzija je zatim mešana na 0°C, lh, pre nego što je u kapima dodat rastvor 4-hloro-3-fluoro benzaldehida (Lancaster Svnthesis) (3g, 18.9 mmol) u 5 ml THF-a. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature u toku 60h. Dodata je voda (5ml) i smeša ekstrahovana EtOAc(3 x 50 ml), kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSC^) i upareni do žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eluiranjem 5% EtOAc u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod kao smeša geometrijskih izomera (2.4g, 70%); 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 5.82 (d, IH), 7.19(d, IH), 7.23 (d, IH), 7.30(d, IH), 7.42 (prib,. T, IH); LRMS TS<+>199.1 (M+NH4<+>).
Preparat 94
3-( 4- hloro- 3 - fluorofenil)- 1 - propilamin
Vinil cijanid iz Preparata 93 (500mg, 2.75 mmol) je rastvoren u etanolu (36ml) i 0.88 rastvoru NH3(18ml) i mućkano sa 150 mf 30% t/t RaNi, pod pritiskom H2od 15
psi, preko noći. Katalizator je pprofiltriran kroz sloj Arbocela i filltrat uparen u vakuumu i zatim prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 90:10:1 (DCM, MeOH, NH3) pri čemu se dobija traženi proizvod (320mg, 62%); 'HNMR (400 MHz ,CDC13,) 5: 1.65-1.78 (m, 2H), 2.53-2.70 (m, 4H), 6.85 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.22 (s, IH); LRMS: m/z (TS<+>) 188 (M+H).
Sledeća jedinjenja formule (lila), npr, jedinjenja opšte formule III gde je X, -
(CH_2)3-, pripremljena su porstupcima sličnim onim opisanim za Preparate 93 i 94 od označenog prekursora.
Preparat 102 Hinolin- 6- karobosaldehid
6-metil-hinolin (Aldrich Shemical Co) (lg, 7.0 mmol) i selen dioksid (2.32g, 21.0 mmol) su kombinovani bez rastvarača i zagrevani na 100°C u struji azota, 16h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, rastvorena je u MeOH
i nanešena na silika gel. Hromatografisana je uz eluiranje smešom 3:1 pentan : EtOAc, dajući traženi proizvod (236mg, 21%), 'HNMR (CDC13, 400 MHz) 5:(400 MHz, CDC13) 5 : 7.46-7.52 (m, 2H), 7.98 (d, IH), 8.33-8.37 (m, 2H), 9.03 (d, IH), 10.18 (s, IH), m/z (ES+)315 (2MH+).
Preparat 103
4-( 4- metoksifenil)- butiramid
4-(4-metoksifenil)-buterna kiselina (Aldrich Chemical Co.) (2g, 10.4 mmol) je rastvoreno u 50 ml DCM , pa je dodat u kapima tionil hlorid (1.85g, 15.5 mmol) uz mešanje. Po zvršenom dodavanju, smeša je refluksovana 4 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, opet je dodat rastvarač, pa je pononovo uparen i ovaj ciklus dodavanja / uparavanja je ponavljan dok tionil hlorid nije uklonjen iz smeše. Ova smeša je rastvorena u 20 ml DCM-a i u kapima je dodat rastvor O.88NH3na 0°C uu mešanje. PO završenom dodavanju, smeša je mešana 4 sata, odvojen organski sloj, osušen (Na2S04) i uparen kako bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu čvrstog amida (1.5g), koji je dalje korišđen bez prečišćavanja. Preparat 104 4-( 4- hidroksifenil)- butiramin
Proizvod iz Preparata 103 (38g, 0.20 mola) je u porcijama dodat u mešani rastvor LiAlFL; (15g, 0.40 mola) u 1L THF-a i smeša je refluksovana 16h. Višak hidri da je uklonjen dodatkom EtOAc (400 ml) i najveći deo rastvarača je uparen pod snićenim pritiskom. Dodato je 30 ml rastvora 2N NaOH (OPREZNO!) koji je završio raspad hidrida,pa je nastali rastvor zakišeljen dodatkom IN HC1 i rastvoren ekstrakcijom u vodi (2 x 200ml). Dodatkom 2N Naoh u vodene kestrakte povećana je baznost, esktahovano je sa EtOAc, osušeno (MgS04) i uparavanjem je dobijen sirovi amin u vidu žutog ulja. Ovo ulje je refluksovnao u 160 ml vodenog HBr, 4 sata, pa je dodato 100 ml vode. Doadt je čvrsti Na2C03 do pH 9-10. Smeša je ekstrahovana sa DCM-om (3 x 100 ml), osušena (MgS04) i uparena do belog čvrstog ostatka koji je rekristalisan iz benzena kako bi se dobio traženi proizvod (6.4g, 35%); t.t. 114-116°C.
Preparat 105
Terc- butil- 4-( 4- hidroksifenil) butilkarbamat
Di-terc-butil dikarbonat (1.06g, 4.8 mmol) je dodato odjednom u mešani rastvor proizvoda iz Preparata 104 (400 mg, 2.4 mmol) u smeši vode (10 ml) i dioksana (10 ml) u struji azota. Smeša je mešana 72h, nakon čega je odjednom dodat kalijum karbonat
(2.0g, 14.4 mmol) i smeša je međšana još 23h, do kompletne hidrolize estara formiranih u toku reakcije. Smeša je prebačena u levak za odvajanje i organski sloj je odvojen, osušen MgS04i uparen do žutog ulja. Ulje je hromatografisano , kao eluent je korišćena smeša
pentan : EtOAc, rpi čemu se dobija traženo jedinjenje (555 mg, 86%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 : 1.41-1.62 (m, 13H), 2.53(t, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.48 (IH, brs), 4.80 (s, IH), 6.74 )d, 2H), 7.01 (d, 2H).
Preparat 106
Terc- butil-( 4- 4- metoksifenil) butilkarbamat
60%o disperzija NaH u mineralnom ulju (88 mg, 2.2 mmol) je dodata u mešani rastvor proizvoda iz Preparata 105 (555mg, 2.1 mmol) u THF-u (7ml) na sobnoje temperaturi u struji azota. Smeša je mešana 15 minuta, pre dodatka Mel (0.14ml, 2.2 mmol) odjednom i mešanja na sobnoj temperaturi još 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana sa 3% rastvorm NaHC03(15 ml). Organski sloj je osušen iznad Mg S04 i prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa DCM-om pri čemu se dobija traženo jedinjenje (500 mg, 85%); *H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.40-1.63 (m, 13H), 2.57 (t, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (IH, brs), 6.82 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).
Preprat 107
4-( 4- metoksifenil) butilamin
Proizvod iz Preparata 106 (500mg, 1.8mmol) je rastvoren u 3ml DCM-a i 3 ml TFA i mešan u struji azota 16h. U smešu je zatim dodato 50ml 10% vodenog rastvora Na2C03i organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i uparen pri čemu se dobija traženi proizvod (300 mg, 94%>) koji je dalje korišćen bez dalljeg repčišćavanja.
Preparat 108
3-( 2- piridiniD- 1 - propanamin
Kombinovani su 2-vinil piridin (105 g) i anhidrid sirćetne kiseline (204 g) na sobnoj temperaturi i u kapima je, uz mešanje, dodat rastvor KCN (130 g) u 250 ml vode. Brzina dodavanja je podešena tako da se održava blagi refluks. Po završenom dodavanju, smeša je refluksovana 22h i pH rastvora je podešeno na 8, dodatkom Na2CC>3 rastvora. Smeša je ekstrahovana DCM-om (600 ml), ekstrakti osušeni MgSCu , pa zatim upareni do braon ulja. Ulje je destilisano na vakuumu pri pritisku od približno 0.6 mmHg. Proizvod je predestilisao na 100-107°C kao bistro ulje u prinosu od 56%. Ulje 2-(2-cijanoetil)-piridina (200 mg, 1.5 mmol) je rastvoreno u 6ml EtOH i tretirano sa 2 ml rastvora 0.88 NH3i 50 mg RaNi. Smeša je hidrogenizovana 16h, pri pritisku vodonika od 30psi i zatim profiltriran u uparen kako bi se dobio traženi proizvod ( oko 200mg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 109
2- acetil- 2H- indazol
Indazol (3.5g, 29.6 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (35 ml) i zagrevani na 60°C u struji azota, 3h. Višak anhidrid sirćetne kiseline je uparen i preostali uljani ostatak je raspoređen između 3% vodenog rastvora NaHC03 (20 ml) i EtOAc (30 ml). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO-Oi uparen kako bi se dobio traženi proizvod (4.5g, 96%);
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 2.80(s, 3H), 7.37 (t, IH), 7.58 (t, IH), 7.75 (d, IH), 8.46 (d, IH).
Preparat 110
5- bromo- 2H- indazol i 5- bromo - lH- indazol
Smeša izomera iz pPreparata 109 (450 mg, 2.8 mmol) je rastvorena u sirćetnoj kiselini (0.5ml) i mešan na sobnoj temeraturi u struji azota. Dodat je brom (0.5ml) u toku 1 minuta, pa je smeša mešana još 16h. Višak broma je uklonjen produvavanjem azota kroz rastvor u trajanju od 30 minuta, pri čemu se obrazuje gusta smesa. Dodato je 5 ml toluena i sve je upareno u vakuumu i ostatak je tretiran pentanom (5ml). Preostali čvrsti ostatak je profiltriran i osušen u vakuumu pre nego što je dodato po 6ml IM NaoH i EtOH. Smeša je zagrevana lh na 50°C i zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Uparen je EtOH i ostatak ekstrahovan sa DCM (2xl0ml), koji je zatim osušen (MgS04) i uparen dajući 400 mg nerazdvojive 3:1 smeše traženih 1-H: 2-H izomera indazola;<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.41 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.92 (s, IH), 8.02 (s, IH).
Preparat 111
2- metil- 5- bromo- 2H- indazol i l- metil- 5- bromo- lH- indazol
Smeša izomera iz Preparata 110 (400mg, 2.0 mmol) je rastvorena u MeOH (8ml) na sobnoj temeperaturi u struji azota i odjednom je dodat NaOMe (223 ng, 4.0mmol). U kapima je dodat Mel (0.32ml, 5mmol) i smeša je zagrevana uu refluksovanje 4h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana do male zapremine (oko 3ml) pre dodatka EtOAc (20ml) i 3% rastvora NaHCOs. orgasnki sloj je odvojen, osušen (MgS04) i prečišćen hromatografijom, eluiranjem 99:1 DCM: MeOH pri čemu se dobija 1-Me izomer (lOOmg, 23%) i 2Me izomer i (112mg, 26%); 1-Metil izomer; *H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 4.08 (s, 3H), 7.30-7.50(m, 2H), 7.82 (s, IH), 7.92 (s, IH); 2-Metil izomer ; *H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 4.13 (s, 3H), 7.35 (d, lh), 7.59 (d, IH), 7.81 (s, IH), 7.85 (s, IH).
Preparat 112
3-( 2- metil- lH- indazol- 5- il)- 2- propen- nitril
1-metil izomer iz Preparata 111 (100 mg, 0.47 mmol) je rastvoreno u dioksanu (6ml) i dodati su redom : kalijum karbonat (72 mg, 0.52 mmol), acetonitril ( 0.035ml, 0.052 mmol), Pd2(dba)3(43 mg, 0.047 mmol) i PtercBu3(0.038ml, 0.16 mmol). Smeša je zatim refluksovana 3h u struji azota pre hlađenja do sobne tempreature, fitriranja kroz sloj arbocei-a i uparavanja filtrata u vakuumu. Ostatak je hromatografisan , eluiran 99:1 DSM: MeOH kako bi se dobilo traženo jedinjenje (57mg, 66%) kao smeša cis i trans geometrijskih izomera;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 4.11 (s, 3H), 5.40 i 5.84 (d, IH), 7.37-8.18 (m, 5H).
Preparat 113
3- 0 - metil- 1 H- indazol- 5- il)- 1 - propanamin
Proizvod iz Preparata 112 (55mg, 0.29mmol) je rastvoren u etanolu 84ml) i rastvoru 0.88 NH3 (1 ml) i podvrgnut hidrogenizaciji od 2h na 30 psi i sobnoj temperaturi dodatkom 10 mg 30% RaNi. Smeša je profiltrirana kroz sloj Arbocel-a i filtrat uparen pri čemu se dobija traženi proizvod koji je korišćenm bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 114
2 -( 4- bromofenil)- piridin
"BuLi (1.6M u heksanu, 34.4 ml, 55 mmol) je dodato u kapima u mešani rastvor 1,4-dibromobenzena (11.8 g, 50 mmol) u 100 ml suvog THF-a na -60°C. Smeša je mešana 15 minuta na ovoj temperaturi pre nego što je dodat u kapima rastvor ZnCl2(0.5M u THF-u, lOOml, 50 mmol) u THF-u. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature u toku 90 minuta, pa je dodat Pd(PPh3)4 (200 mg)., pa odmah zaitm i 2-bromopiridin (4.8 ml, 50 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim uparena do zapremine od 10 m! i razblažena sa EtOAc (400 mi). Rastvor je ispran rastvorom 32g EDTA u 200 ml vode i rastvorom soli (200 ml), osušen (MgS04) i uparen do žuto/ zelenog čvrstog ostatka. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom uz eluiranje 1:1 heksan : DCM, kako bi se dobio traženi proizvod (8.3g, 71%) m/z MH+ 234 (TS<+>); Nađeno C 56.61%, H 3.37%, N 5.90 %; izrač. C 56.44%, H 3.44%; N 5.98%.
Preparat 115
3-( 2, 3- dihidro- lH- inden- 5- il)- propionska kiselina
3-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il) -akrilna kisleina (500mg, 2.66 mmol) (nabavljena od Aldrich) je rastvorena u etanolu (40 ml) i hidrogenizovana na 15 psi H2pritisku sa 40 mg 10% Pd/C, 4 sata. Smeša je profiltrirana kroz sloj Arbocel-a u filtrat uapren pri čemu se dobija traženi proizvod (560mg, približno kavantitat.) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.98-2.07 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 6H), 6.95 (d, IH), 7.03 (s, IH), 7.08 (d, IH); LRMS: m/z ES" 189 (M-H).
Preparat 116
3-( 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 5- il)- propanamid
Proizvod iz Preparata 115 (190 mg, 1 mmol) je rastvoren u DCM-u (2 ml) na sobnoj temperaturi u struji azota, pa je prvo dodato 132(4.1 (1.5 mmol) oksalil hlorida, pa
zatim 1 kap DMF-a. Po prestanku penušanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u 2 ml THF-a i dodato je 0.6 ml rastvora 0.88 NH3i smeša je mešana 4 dana. Smeši je dodata voda i ekstrahovana EtOAc (2x10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni kako bi se dobio traženi proizvod (190mg, 99%>); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.96-2.05 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.81-2.92 (m, 6H), 5.32 (brs, 2H), 6.93 (d, IH), 7.05 (s, IH), 7.08 (d, IH); LRMS: m/z (ES" )189 (M-H).
Preparat 117
3-( 2, 3- dihidro- lH- inden- 5- il)- propilamin
Amid iz Preparata 116 (170 mg, 0.9 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (3ml) na 0°C u struji azota i mešan dok je ukapima dodavan rastvor LiAlH4 u THF-u (IM; 0.9 ml, 0.9 mmol) uz burno izdvajanje gasa.. Smeša je ugrejana do 60°C i mešana na ovoj temperaturi preko noći. Smeši je dodata voda (lm), zatim IN rastvor NaOH (lml), paje rastvor ekstrahovan EtOAC (2 x 50 ml), osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan do ulja bledo žute boje. Ulje je prečišćeno hromaografijom , eluirano je 90:10 (DCM, MeOHmNH3), pri čemu se dobija traženi proizvod (30 mg, 35%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.72-1.77 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.80-2.85 (m, 4H), 6.90 (d, IH), 7.02 (s, IH), 7.09 (d, IH); LRMS: m/z (TS<+>)176 (M+H).
Preparat 118
3-( 4- bromofenil)- 2- propen- nitril
60% suspenzija NaH u mineralnom ulju (2.16g, 54.1 mmol) je suspendovana u THF-u (50 ml) i ohlađena do 0°C. U kapima je dodat dietil-cijanomet.il fosfonat (8.74 ml, 54.1 mmol) i smeša je mešana na 0°C, 30 minuta. Zatim je u kapima dodat 4-bromobenzaldehid (lOg, 54.1 mmol) kao rastvor u 20 ml THF, paje smše ostavljena da se ugreje do sobne temperature, preko noći. Smeši je dodata voda, ekstrahovan s EtOAc (3x50 ml), osušen (MgS04) i zatim profiltrirana i uparena do žutog ulja. Ovo je ulje rastvoreno u smeši 9:1 pentan : EtOAc iz koje je proizvod kristallisan (5.8g, 52%); %);
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 5.82 (d, IH), 7.21-7.28(m, 3H), 7.50 (d, 2H).
Preparat 119
3-( 4- bromofenil)- l- propanamin
Traženo jedinjenje je dobijeno po modifikovanom postupku koji je opisao Iddon et al. (J.C.S. Perkin I, 1977, 2357). Čvrsti LiAlH4 (1.2g, 31.6 mmol) je suspendovan u dietil etru (35ml) i mešan u struji azota pri čemu je suspenzija zagrevana do oko 50°C. Dodat je rastvor vinil cijanida iz Preparata 118 (2.06g, 9.88 mmol) u kapima kao rastvor u etru (20 ml) i smeša je zatim zagrevana 90 minuta. Nakon ovoga, prekinuto je zagrevanje i smeša je mešana na sobnooj temperaturi 16sati. Dodata je voda, zatim IN NaOH (30 ml) i EtOAc (60 ml) i smeša je snažno mešana 30 minuta. Organski sloj je odvojen, osušen (MgS04) i uparen do žutog ulja koji je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 90 : 10:1 (DCm: MeOH: NH3) pri čemu se dobija traženi proizvod (740 mg, 35%); %); ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.65-1.74 (m, 2H), 2.52 )t, 2H), 2.66 (t, 2H), 7.02(d, 2H), 7.35 (d, 2H); LRMS: m/z (TS<+>) 214 (M+H).
Preparat 120
l-( 2- hlorofenoksi)- 2- propanamin
Proizvod iz Preparata 121 (1 lg, 55.2 mmol) u dietil etru (41ml) je u kapima u suspenziju litijum aluminijum hidrida (4.1g, 108mmol) u dietil etru (110 ml) u struji azota. Reaciona smeša je refluksovana 4 sata pre nego što je dodat etil acetat, pa zatim voda. Vodeni sloj je zakišeljen dodatkom 4N hlorovodonične kiseline, promućkan pa zatim odvojen pre nego mu je povećana baznost dodatkom 40% rastvora natrijum hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3 x lOOml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfat. Dietil etarski ekstrakti su zakišeljeni vodonik hloridom i nastali talog je profiltriran. Čvrsti ostatak je rekristalisan iz etanol/ petrol etra (t.t. 60-80°C) pri čemu se dobija traženi proizvod (2.5g, 20%); t.t. 126-127°C; %); 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.55 (d, 3H), 3.80 (q, IH), 4.20 (d, 2H), 6.90-700 (m, 2H), 7.15 (t, IH), 7.30 (d, IH), 8.60 (bs, 3H); Anal. Nađeno C, 48.9%, II, 6.0; N, 6.5. C9H13NOCI2zahteva C, 48.7; H, 5.9; N, 6.3%.
Preprat 121
1 -( 2- hlorofenoksi)- 2- propanon oksim
l-(2-hlorofenoksi)aceton (106.6 g, 0.58 mol) (J.Am.Soc. 75, 1953, 1134) je dodat u rastvor hidroksilamin hidrohlorida (28.7g, 4mol) u 2N rastvoru natrijum hidroksida (420 ml) i dovoljno etanola da se dobije bistar rastvor. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, zatim koncentrovan u vakuumu, sirov ostatak je ekstrahovan dietil etrom (3 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je destilovan pri čemu se odbija traženi proizvod (134-136°C/1.35mmHg) (4.5g, 3.9%),; %,); 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2.05 (s, 3H), 5.00 (s, 2H); 6.90-7.00 (m, 2H), 7.10 (t, IH), 7.30 (d, IH); 7.60 (s, IH); Anal. Nađeno C, 54.95; H, 5.05 C9H10NO2CI zahteva C, 54.15; H, 5.05%.
Preparat 122
3-( 4- metoksi- 3 - hlorofenil)- 1 - propilamin
4-metoksi-benzaldehid (Aldrich) (42g, 0.31 mol) i piridin (0.6ml, katalit.) su mešani zajedno u struji azota paje dodat sulfonil hlorid (51g, 0.37mol) u toku 30 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature reakcione smeše između 25 i 30°C. Dolazi do snažnog izdvajanja gasa. Smeša je mešana na sobnoje temperaturi sledećih 30 minuta, pa zatim ugrejana do 70°C, 4 sata. Višak agnasa je uklonjen uparavanjem u vakuumu i
ostatak je rastvoren u 50 ml di-izopropil etru i dodat u 500 ml heksana uz snažno mešanje, pri čemu dolazi do precipitacije proizvoda. Čvrsti ostatak je rpofilitriran i ispran heksanom , pa zatim osušen u vakuumu, kakko bi se dobio traženi proizvod (40.3g, 77%), t.t. 55-56°C; %); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 3.99 (s, 3H), 7.05 (dd, IH), 7.91 (d, IH), 9.86 (s, IH); Anal. Nađeno: C, 56.13; H, 4.14%. C8H7C102zahteva C, 56.33; H, 4.47%.
Preparat 123
3-( 4- metoksi- 3- hlorofenil)- 1 - propilamin
Proizvod iz Preparata 122 je konvertovan u dijasteroizomernu smešu odgovarajućih vinil nitrila prema Preapratu 93. Smeša (300mg, 1.55 mmol) je rastvorena u DCM-u (6ml) na sobnoj temperaturi u struji azota i u porcijama je dodat tetra-nbutil-amonijum borhidrid (1.6g, 6.2mmol) u toku 5 minuta. Smeša je refluksovana 4h, pa zatim uparena do suva. Ostatak je rastvoren u oko 6 ml 10% HC1 (vod.) pa zatim refluksovan još 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml), osušena (MgS04) i uparena do žutog ulja. Ovo ulje je propušteno kroz kolonu uz eluiranje sa 95/5/0.5. zatim 95/5/1 DCM/MeoH/NH3 kako bi se dobio traženi proizvod (75mg, 24%), %);<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.60-1.74 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.79 (d, IH), 6.98 (d, IH), 7.15 (s, IH).
Preparat 124
Hroman
4-hromanol (Aldrich) (2.77g, 18.4 mmol9 je rastvoren u anhidridu sirćetne kiseline (3.5ml, 36.9 mmol) i siršetnoj kiselini 30 ml) i refluksovano 3h, zatim ostavljen da se ohladi do sobne temperature 16 sati. Zatim je u rastvor dodat 10% t/t Pd/C i smeša hidrogenizovna pri prtisku vodonika od 40 p.s.i, 16 sati. Katalizator je profiltiriran kroz sloj Arbocel -a i filtrat uparen do zapremine od 5 ml. Preostala tečnost je rastvorena u EtOAc (30 ml) i isprana vodom, zatim rastvorom NaHC03 (sa po 100 ml). Organski sloj je osušen iznad MgS04i uparen do ulja svetio žute boje. Ovo ulje je propušteno kroz kolonu uz eluiranje sa 10%> EtOAc/pentan, pri čemu se dobija traženi proiozvod (2.1g, 85%); %); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.93-2.04 (m 2H), 2.79 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H).
Preparat 125
6- bromohroman
Proizvod iz preparata 124 (lg, 7.5 mmol) je rastvoren u DCM-u (10 ml) i dodat je brom (403u.l, 7.8mmol) kao rastvor u DCM-u (3 ml) u toku nekoliko minuta. Pri kraju dodavanja preovladava braon boja rastvora. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, pa zatim isprana vodom (20 ml) i rastvorom soli (20 ml) i organski sloj je odvojen, osušen (MgS04) i uparen do gustog žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eluriano je 5% EtOAc u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod (1.3g, 82%);<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.90-1.98 (m, 2H), 2.73 8t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.61 (d, IH), 7.08-7.15 (m, 2H).
Preparat 126
5- bromo- 2, 2- dimetil- 2, 3- dihidrobenzo[ b1furan
2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[b]furan ( pripremljen prema metodi koju su opisali Baker Shulgin , J.Org. Chem., 28, 1963, 2468)(500mg, 3.38 mmol) je rastvoreno u dihloroetanu (5.5 ml) i mešano na sobnoj temperaturi u struji azota, paje odjednom dodat bromosukcinimid (661mg, 3.72 mmol). Smeša je zatim refluksovana 2h, dodat je etar (10 ml) i beli talog sukcinimida je profiltriran. Filtrat je uparen do suva, pa zatim prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem 5% etra u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod (604mg, 79%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.43 (s, 6H), 2.92 (s, 2H), 6.54 (d, IH), 7.16 (d, IH), 7.19 (s, IH); LRMS: M+H, 227 (TS<+>).
Preparat 127
5- bromo- 2- metil- 2, 3- dihidro- l- benzorblfuran
Treženi proizvod je pripremljen od _2-metil-2,3-dihidro-l-benzo[b]furana (komercijalno dotupan od TCI, Japan) prema istoj proceduri opisanoj za Preparat 126 (87%); 'HNMR(400 MHz, CDC13) 8: 1.43(d, 3H), 2.80 (dd, IH), 3.29 (dd, IH), 4.94 (m, IH), 6.61 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.22 (s, 2H).
Preparat 128
2, 3- dihidrobenzorblfuran- 7- karboksaldehid
2,3-dihidrobenzo[b]furan (Maybridge Chemicals) (25g, 0.21 mol) je rastvoren u DCM-u (500 ml) i mešan u struji azota na 0°C. SnCLt(36.5ml, 0.3 mol) je odjednom dodat, paje dobijen žuti rastvor. Zatim je dodat dihlorometil metil etar (18.8 ml, 0.21 mol)pa je rastvor mešan 30 minuta, nakon čega je sklonjeno ledeno kupatilo i smeša sipana u ledeno hladnu vodu (lOOOml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (2x100 ml), 2N HC1 (lOOml) i rastvorom soli (50ml), pa su u rastvor dodati ugalj (30g) i Na2S04. filtracijom kroz Celit i uparavanem dobijeno je crno ulje, koje je podvrgnuto brzoj hromatografiji, eluirano je 7-10% EtOAc u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod (190mg, 0.01%); *H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 3.24 (t, 2H), 4.75(t, 2H), 6.93 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.59 (d, IH), 10.2 (s, IH); LRMS: M+H, 227 TS<+>. Anal. Nađeno: C, 72.98; H, 5.46%. C9H802zahteva C, 72.96; H, 5.44%.
Preparat 129
1 - benzofiran- 3 - ilacetonitril
Natrijum hidrid (268mg, 6.7 mmol) je razmućen u suvom THF-u (lOml) na 0°C u struji azota i dodat je u kapima dietil cijanometil fosfonat (l.lml, 6.7 mmol) paje smeša mešana 45 minuta. Dodat je u kapima 3-kumaranon (Lancaster) (900mg, 6.7 mmol) i smeša mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Smeša je razblažena sa EtOAc (15ml) i vodom (15ml) i organski sloj je zatim odvojen, osušen (MgSC^) i uparen i podvrgnut brzoj hromatografiji, eluiranjem sa 0-5% EtOAc u pentanu, kako bi se dobilo traženo jedinjenje (940mg, 91%);<*>HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 3.77 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.52 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.67 (s, IH); LRMS: M+H, 175 (TS<+>).
Preparat 130
2-( l- benzofuran- 3- il)- etilamin
Proizvod iz Preparata 129 (400 mg, 2.55 mmol) je kombinovan sa rastvorm amonijum hidroksida (10 ml), etanolom (20 ml) i 30% tež.%> Ra -Ni (120mg, kat) i hidrogenizovan pri pritisku vodonika od 30 p.s.i., 16 sati. Katalizator je profiltriran kroz sloj Arbocel-a i žuto-braon filrat je hromatografisan eluiranjem sa 0-5%> MeOH u DCM-u, kako bi se dbio traženi proizvod (380mg, 93%);<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.20 (brs, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.53 (dd, 2H), 7.55 (dd, IH), LRMS: M+H, 162 (ES<+>).
Preparat 131
2-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 3- il)- etilamin
Proizvod iz Preparata 130 (200mg, 1.24 mmol) je pomešan sa etanolom (20 ml) i 20 mg 10% tež. Pd/C i hidrogenizovan pripritisku vodonika od 40 p.s.i., 48 sati. Dodato je još 20 mg katalizatora i smeša je hidrogenizovana pri pritisku vodonika od 60 p.si. i 40°C još 72 sata. Katalizator je profiltriran kroz sloj Arbocel-a i filtrat uparen do suva. Ostatak ej prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem 90/10/1 DCM/MeOH/NH3, pri čemu se dobija traženi proizvod (1 lmg, 55%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.8 l(m, IH), 1.98(m, lh), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 4.22 (t, IH), 4.60 (t, IH), 6.72 (d, IH), 6.85 (t, IH), 7.20 (d, IH); LRMS: M+H, 164. (ES<+>).
Preparat 132
( 2E i 2Z)- 3-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 2- butenitril
U mešanu suspenziju natrijum hidrida (247mg, 6.16 mmol) u suvom THF-u (6ml) na 0°C u struji azota, dodat je rastvor dietilcijanometil fosfonata (0.98ml, 6.16 mmol) u 2ml THF-a i smeša je mešana lh na 0°C. U kapima je dodat 5-acetil-2,3-dihidro[b]benzofuran (Aldrich) (lg, 6.16 mmol) u THF-u (2ml) i smeša je mešana 16h na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (20mi) i EtOAc(20 ml), organski sloj je odvojen i vodeni ekstrahovan sa EtOAc (2x20ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad MgS04, profiltrirani i upareni, pri čemu se dobija braon ulje koje očvrsne stajanjem. Čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem 20-30% EtOAc u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod (789mg, 69%); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 2.4 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 5.5 (s, IH), 6.7 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.3 (s, IH); LRMS : M+NH4203 (ES<+>).
Preparat 133
3-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- butilamin
Proizvod iz Preparata 132 je rastvoren u etanolu (20 ml) i rastvoru amonijum hidroksida (5ml) i smeša je hidrogenizovana 16h, na pritisku vodonika od 30 p.s.i. sa 200 mg 30% tež. Ra-Ni. Dodatoje još 100 mg katalizatora i hidrogenizacija nastavljena još 16 sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj Arbocel-a i filtrat uparen u vakuum do male zapremine. Ostatak je zatim ko-uparen iz toluena(2x20ml) radi uklanjanja tragova vode pri čemu se dobija traženi proizvod (780mg, 96%>), koji je dalje korišćen bez prečišćavanja; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.2 (d, 3H), 1.7 (q, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.65 (m, IH), 3.1 (t, 2H), 4.45 8t, 2H), 6.6 (d, IH), 7.0 (s, IH); LRMS : M+H 192 (ES<+>).
Preparat 134
7- metil- 2. 3- dihidro- l- benzofuran- 3- il
U mešanu suspenziju trimeril sulfonijum hlorida (3.78g, 0.03 mol) u suvom THF-u (60 ml), dodat je natrijum hidrid (1.16g, 0.03 mol) i smeša je zagrevana uz refluksovanje 1 sat. Dodat je 2-hidroksi-3-metil-benzaldehid (Lancaster) (4g, 0.03 mol) u 30 ml THF-a, pomoću šprica i nastala suspenzija narandžaste boje je mešana uz refluksovanje 5 sati. Dodata je voda (50 ml) i organski deo je ekstrahovan etrom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO,}), profiltriran i uparen u vakuumu do narandžastog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eluiranje 15-25%) EtOAc u pentanu, kako bi se dobio traženi proizvod (2g, 45%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 2.2 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 6.8 (t, IH), 7.1 (d, IH), 7.2 (d, IH); LRMS : M+H 151 (ES<+>).
Preparat 135
7- metil- 2, 3- dihidro- l - benzofuran
U mešani rastvor proizvoda iz Preparata 134 (500 mg, 3.3 mmol) u srćetnoj kiselini (5ml) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0.63ml, 6.7 mmol) i smeša je mešana uz refluksovanje u struji azota, 2h, a zatim ostavljena više od 16h da se ugreje do sobne temperature. Direktno u rastvor je dodat 10% tež. Pd/C (30 mg) i hidrogenizovan na pritisku vodonika od 40 p.s.i., 16h na sobnoj temperaturi. Katalizator je profiltrira kroz sloj Arbocel-a i fdtrat koncentrovan u vakuumu do ostatka bledo žute boje koji je rastvoern u EtOAc (20 ml), ispran vodom (3x20ml), NaHC03 (20 ml), osušen (MgS04) i uparen do ulja bledo žute boje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni, ueliranjem 3% EtOAc u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod (261 mg, 58%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 2.25 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.75 (t IH), 6.9 (d, IH), 7.05 (d, IH).
Preparat 136
5- bromo- 7- metil- 2, 3- dihidro- l - benzofuran
U mešani rastvor proizvoda iz Preparata 135 (200mg, 1.49 mmol) u dihloretanu (2.5ml) je dodat N-bromoskcinimid (318mg, 1.79 mmol) i smeša je mešana uz refluksovanje 16 sati u struji azota. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila čvrsta supstanca blede narandžasto-braon boje, koja je prečišćena hromatografijom na koloni, eluiranjem l%EtOAc u pentanu , pri čemu se dobija traženi proizvod (112mg, 35%); 'HNMR (400 MHz, CDC13) 8: 2.1 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.0 (s, IH), 7.1 (s, IH).
Preparat 137
2- hidroksi- 4- metil- benzaldehid
U mešani rastvor 3-metil-fenola (lg, 9.2 mmol) u toluenu (5ml) na sobnoj temperaturi u struji azotam dodat je SnCU (241 mg, 0.92 mmol) u tri-<n>butilamin (0.6ml, 2.77 mmol). Posle 20 minuta dodat je paraformaldehid (61 lmg, 20.3 mmol) i smeša je mešana na 100°C, 16 sati. Smeša je razblažena vodom (20 ml), i zakišeljena dodatkom 2N HC1 do pH 2. Rastvor je ekstrahovan etrom (25ml), ispran rastvorom soli (20ml), osušen (MgS04), profiltriran i uparen do braon ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni eluiranjem 5% EtOAc u pentanu , pri čemu se dobija traženi proizvod (319mg, 25%);<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 2.3 (s, 3H), 6.75 (m, 2H), 7.35 (d, IH), 9.75 (s, IH), 11.00 (s, IH).
Preparat 138
5- bromo- 6- metil- 2, 3- dihidrobenzofuran
Proizvod iz Preparata 137 je upotebljen za dobijanje traženog proizvoda na isti način kao što je opisano za Preparate 134-136;<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 2.3 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.7 (s, IH), 7.3 (s, IH); LRMS : M+H 214 (ES<+>).
Preparat 139
( 3E)- 4-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 3- buten- 2- on
Pomešani su 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-karboksaldehid (Aldrich Chemicals) (2g, 13.5 mmol), aceton (2.73 ml, 37.1 mmol), voda (1.35 ml) i 10% NaOH (vod.) (0.34 ml) i smeša je mešana 16h na sobnoj temperaturi. Žuta čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u oko 15ml DCM-a i dodat je 2N HC1, do pH 2. Dodata je voda (lOml) i organski sloj je ekstrahovan DCM-om (2 x 20 ml). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan DCM-om (2 x 15ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSC>4) i koncentrovani u vakuumu do čvrstog žutog ostatka koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 15-30% EtOAc u pentanu , pri čemu se dobija traženi proizvod (2.13g, 84%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 2.3 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 6.5 (d, IH), 6.75 (d, IH), 7.3 (d, IH), 7.4 (s, IH), 7.45 (d, IH); LRMS : M+H 189 (ES<+>).
Preparat 140
4-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 2- butanon
Proizvod iz preparata 139 (2.12g, 11.3 mmol) je rastvoren u etanolu (40 ml) i hidrogenizovan je 4 sata pri pritisku vodonika od 15 p.s.i. i sa 200 mg 10% tež. Pd/C. Smeša je profiltriran kroz sloj Arbocel-a i filtrat uparen u vakuumu do bezbojnog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 15-25% EtOAc u pentanu, kako bi se dobio traženi proizvod (1.53g, 71%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5:2.1 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.65 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.0 (s, IH); LRMS : M+NH4208. (ES<+>).
Preparat 141
4-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 2- butanamin
U mešani rastvor proizvoda iz Preparata 140 (500mg, 2.6 mmol) u metanolu (25ml) dodat je amonijum acetat (4.05g, 52.6 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (661 mg, 10.5 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncetrovana u vakuumu i zatim raspoređena između EtOAc (20ml) i vode (20ml). organski deo je ekstrahovan i ispran vodom (2 x 20ml), osušen (MgS04) i uparen do bistrog ulja. Ovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni eluiranjem sa 5% MeOH u DCM-u, kako bi se dobilo traženo jedinjenje (187mg, 37%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.3 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.2 (m, IH), 4.45 (t, 2H), 6.6 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.05 (s, IH); LRMS : M+H 192 (ES<+>).
Preparat 142
Metil-( 2E)- 2- ciiano- 3-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 2- butenoat
U mešani rastvor 5-acetil-2,3-dihidrobenzo[b]furana (Aldrich) (lg, 6.1 mmol) u toluenu (60 ml) dodato je metil cijanoacetat (0.6ml, 6.78 mmol), benzilamin )0.0.7ml, 0.61 mmol) i sirćetna kiselina (0.3ml, 5.3 mmol) paje smeša refluksovana u Dean-Stark-ovom aparatu 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena, isprana 2N HCl-om (30ml), NaHC03(30 ml), rastvorom soli (30ml), osušen (MgS04) i uparena do žutog ostatka. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eliranjem 15-20% EtoAc u pentanu, kako bi se dobio traženi proizvod (902mg, 60%>); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 2.65 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 6.8 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.8 (s, IH); LRMS : M+NH4261 (ES<+>).
Preparat 143
Metil- 2- ciiano- 3-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 3- metil- butanoat
U mešanu smešu MeLI (1.4 M u etru, 0.76ml, 1.07 mmol) u etru (2ml) na -25°C u struji azota, dodat je bakar(I) iodid (109mg, 0.57 mmol). Posle mešanja od 10 minuta, u kapima je u periodu do 2h, dodavan rastvor proizvoda iz Preparata 142 (lOOmg, 0.414 mmol) u etru (2ml), a u sledeća 2h je rastvor ugrejan do 0°C. Dodat je rastvor soli (lOml) i organski deo je ekstrahovan EtOAc (lOml), osušen (MgS04), profiltriran i uparen. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem 20% EtOAc, kako bi se dobio traženi proizvod (92mg, 86%); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.55 (d, 6H), 3.2 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.62 (s, IH), 4.5 (t, 2H), 6.7 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.2 (s, IH); LRMS : M+NH4277 (ES<+>).
Preparat 144
3-( 2, 3- dihidro- 14jenzofuran- 5- il)- 3- metilbutan- nitril
U mešani rastvor proizvoda iz Preparata 143 (400 mg, 1.54 mmol) u etanolu (1.5ml) i dioksana (1.5ml) dodat je čvrst KOH (87mg, 1.54 mmol) i smeša je mešana uz refluksovanje 6h. Reakcionasmeša je koncentrovana u vakuumu i rastvoerna u vodi (15ml). Vodeni sloj je ispran toluenom (15ml), pa zatim zakišeljen do pH 1, dodatkom 2N HC1, odakle je proizvod ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20ml). Organske frakcije su kombinovane, isprane rastvorom soli (20ml), osušene (MgS04), profiltrirane i koncentrovane u vakuumu do narandžastog ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.6 (d, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.7 (s, IH), 4.5 (t, 2H), 6.7(d, IH), 7.1(d, IH), 7.22 (s, IH); LRMS: M+NH4<+>, 263 (ES<+>). Ovo ulje je rastvoreno u DMA (2ml) i zagrejavano 2h na 150°C, pa zatim ostavljeno da se hladi do sobne temperature i mešano preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu , pa zatim rastvoerna u EtOAc (lOml). Orgasnki sloj je ispran rastvorom soli (lOml) osušen MgS04, profiltriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo narandžasto ulje. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni eluiranjem 15% EtOAc u pentanu, pri čemu se dobija traženi proizvod (lOOmg, 32%);<L>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.45 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 3.2(t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.7 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.2 (s, IH); LRMS: M+NH4+, 219. (ES+).
Preparat 145
Terc- butil- ( 3-( 2. 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 3- metilbutilkarbamat
Proizvod iz Preparata 144(250 mg, 1.24 mmol) je rastvoren u metanolu (12ml) na 0°C u struji azota i mešan sa di-terc-butil dikarbonatorn (542mg, 2.48 mmol) , pa je u kapima dodat prvo NiC^ (161mg, 1.24 mmol), pa zatim NaBH4(329mg, 8.69mmol). crni rastvor je ostavljen preko noći da se ugreje do sobne temperature , paje koncentrovan u vakuumu. Ostatak je raspoređen između EtOAc (20ml) i NaHC03rastvora (20ml), smeša je pro filtrirana radi uklanjanja čvrdtih ostataka, paje filtrat ekstrahovan sa EtOAc (2x2Omi), kombinovani organski ekstrakti su osušeni MgS04, profiltrirani i upareni kako bi se dobio traženi proizvod (366mg, 96%>) koji je dalje korišćen bez dodatnog prečišćavanja; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.25 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.7 (t, 2H), 2.9 (brs., 2H), 3.1 (t, 2H), 4.2 (brs., IH), 4.5 (t, 2H), 6.65 (d, IH), 7.0 (d, IH), 7.1 (s, IH; LRMS: M-BOC, 206. (ES<+>).
Preparat 146
f3-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- il)- 3- metilbutilamin
Proizvod iz Preprata 145 (366mg, 1.20 mmol) je rastvoren u DCM-u (15ml) na 0°C i mešan dok je produvavan hlorovodonik u trajanju od 15 minuta. Prekinut je dovod HC1, paje reakciona smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana 2 sata. Rastvoru je dodat etar (20ml) pri čemu je došlo do precipitacije. Talog ej profiltriran, ispran etrom i osušen u vakuumu kako bi se dobio traženi proizvod (177mg, 61%); 'H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 1.3 (s, 6H), 1.9 8m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.5 (m, 2H),6.6 (s, IH), 7.01 (s, IH), 7.2 (s, IH); LRMS: M+H, 207 (ES<+>).
Preparat 147
Metil- 2-( 4- hlorofenil)- 3- ciianopropanoat
U mešani rastvor diizopropilamina (8.65ml, 61.8 mmol) u suvom THF-u (lOOml) na —20°C u struji azota , dodat je u kapima 2.5M rastvor "BuLi u heksanu (23.7ml, 25.9 mmol). Rastvor je ostavljen da se ugreje do 0°C u toku 20 minuta, pa zatim ohlađen do -70°C. U kapima je u , toku 5 minuta ,dodat rastvor metil-2-(4-hlorfenil)acetat (9.5g, 51.5 mmol) u THF-u (5ml), paje smše mešana 30 minuta. Polako je dodat iodoacetonitril (5.03ml, 69.5 mmol) i kombinovani rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature u toku 72 sata. Dodat je zasićen vodeni rastvor NaHC03 (20ml), smeša je koncentrovana do oko 50ml u vakuumu, paje zatim tretiran sa IN HC1 -om (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (120 ml) , osušena (MgS04) i uparena kako bi se dobilo ulje tamno braon boje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eliranjem sa 2:1 DCM: pentan, pri čemu se dobija traženi proizvod (8.6g, 75%);<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 2.88 (dd, lh), 3.00 (d, IH), 3.73 (s, 3H), 3.92 (dd, IH), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d,
2H).
Preparat 148
4- amino- 2- 84- hlorfenil) butanol
Proizvod iz Preparata 147 (235mg, 1.05 mmol) je rastvoren u 1 ml THF-a i u kapima je dodat u mešani rastvor LiAlH4 (2.1ml, IM rastvor u THF-u, 2.1 mmol) u THF-u na 0°C u struji azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h i ohlađena na 0°C. Dodata je voda (0.08ml), zatim 3N vodeni rastvor NaOH (0.08ml) paje smeša razblažena sa THF-om (2ml) i vodom (0.24 ml). Suspenzija je mešana 5 minuta, zatim rpofiltrirana i filtrat uparen do žute gume. Ovo je rastvoreno u EtAOc (5ml) i ekstrahovano 0.5N rastvorom HCl-a (0.3ml), kojem je kasnije povećana baznost do pHlO dodatkom rastvora Na2C03i kestrahovan sa EtOAc (5x3 ml), kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni pri čemu se dobija traženi proizvod (60mg, 29%); 'HNMR (400MHz,CDC!3) 5:1.62-1.95 (m, 2H), 2.58-3.00 (m,3H), 3.58-3.80 (m, 2H), 7.02-7.39 (m, 4H).
Preparat 149
Terc- butil-( 4- hlorofenil) acetat
U suspenziju N,N-dimetil-formamid-di-terc-butal-acetala (25ml, 104.4 mmol) u suvom toluenu (90ml) dodata je p_-hlorfenil sirćetna kiselina )5.94g, 34.8 mmol) i smeša je zagrevana lh na 80°C. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc (50ml) i isprana vodom (50ml), 3%> vodenim rastvorom NaHC03(50ml) i rastvorom soli (20ml), pa zatim osušena MgS04i uparena pri čemu se dobija ulje. Ovo ulje jeprečišćeno eliranjem prvo sa 35%, pa zatim 50% DCM u pentanu kako bi se dobio traženi proizvod (2.4g, 30%);<!>H
NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.42 (s, 9H), 3.44 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.28 8d, 2H).
Preparat150
Terc- butil- 2-( 4- hlorofenil) propanoat
Proizvod Preprata 149 je alkilovan prema postupku sličnom onom opisanom u
Preparatu 147, koristeći metil iodid kao agens za alkilovanje. Traženi proizvod je dobijen u 95% prinosa posle prečišćavanja hromatografijom na koloni eluiranjem 25% DCM-om u pentanu; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.39 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 3.59 (q, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (d, 2H).
Preparat 151
Proizvod Preprata 150 je alkilovan prema postupku sličnom onom opisanom u Preparatu 137. Traženi proizvod je dobijen u prinosu od 82% posle prečišćavanja hromatografijom na koloni eluiranjem prvo 35%, zatim 70% DCM u pentanu.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.40 (s, 9H), 1.74 (s, 3H); 2.80 (D, IH); 2.95 (d, IH), 7.24 (d, 2H); 7.35 (d, 2H).
Preparat 152
4- amino- 2-( 4- hlorofenil)- 2- metilbutanol
Proizvod Preprata 151 je redukovan sa L1ALH4prema postupku opisanom u Preparatu 148, pri čemu se dobija traženi proizvod (35%). Proizvod ove redukcije je dovoljnog stepena čistote tako da ne zahteva dalje prečišćavanje; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5:1.22 (s, 3H), 1.71 (ddd, IH); 2.01 (ddd, IH), 2.60 (ddd, IH), 2.83 (ddd, IH), 3.60 (d, IH), 3.82 (d, IH), 7.27 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
Biološke analize
IC50vrednosti jedinjenja pronalaska u odnosu na NEP i ACE su određene pomoću metoda opisanim u objvaljenoj patentnoj prijavi EP1097719-A1, paragraf [0368] do
[0376]. Vrednosti za IC50date u daljem tekstu su određene korišćenjem NEP iz psećeg bubrega. Dalje, IC50vrednosti nekih jedinjenja ovog pronalaska su određene korišćenjem NEP iz bubrega čoveka; ove vrednosti su slične vrednostima dobijenim za pasiji NEP.
Jedinjenja pronalaska su snažni inhibitori NEP-a i selektivni u odnosu na ACE.
Jedinjenja iz ovde opisanih Primera imaju IC50u odnosu na NEP manji od 400 nM:.
Jedinjenja Primera 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-53 i 55-67 imaju IC50vrednosti u odnosu na NEP manje ili jednake 150 nM i selektivna su u odnosu na ACE više od 300 puta.
Dalje, jedinjenje iz Primera 3 ima IC50vrednost od 22nM u odnosu na NEP; jedinjenje iz Primera 4 ima IC50vrednost od 4 nM u odnosu na NEP; jedinjenje iz Primera 21 ima IC50vrednost od 3 nM u odnosu na NEP; jedinjenje iz Primera 33 ima IC50vrednost od 47 nM u odnosu na NEP; jedinjenje iz Primera 43 ima IC50vrednost od 29 nM u odnosu na NEP i jedinjenje iz Primera 51 ima IC50vrednost od 9 nM u odnosu na NEP. Jedinjenja iz Primera 3, 4, 21, 33, 43 i 51 su više od 300 puta selektivni]u odnosi na ACE.
Životinjski model reakcije na seksualno nadraživanje kod ženki
Jedinjenje iz Primera 22 ( u daljem tekstu označen "odabrano jedinjenje") je administrirano prema protokolu opisanom u EP1097719-A1, paragrafima [0495] i
[0499]. Odabrano jedinjenje je napravljeno u 5% rastvoru soli. Odabrano jedinjenje i kontrolni nosač su infizirani Harvard 22 pumpom, i to infuziranjem 5001/min kroz otvor sa 3 grla u femoralnu venu. Posle infuzije, kateter je ispran heparisanimrastvorom soli (Heparinsaline) tako da nema tragova odabranog jedinjenja u kateteru. Odabrano jedinjenje, testirano u klinički relevantnim dozama, značajno povećana stimulacija pelvičnog nerva povećava prokrvljenost u genitalijama (videti Sliku 1). Odabrano jedinjenje povećava maksimalno povećanje u protoku krvi kroz vaginu do 56%
(n = 3) i protok krvi kroz klitoris za 50% (n = 3) u poređenju sa kontrolom.
Slika 1 prikazuje efekat administracije odabranog jedinjenja na protok krvi kroz vaginu, kod zečeva. Povećana stimulacija pelvičnog nerva (PNS) dejstvom odabranog jedinjenja , povećava i protok krvi korz genitalije kod anesteziranog zeca kao modela za seksualno nadraživanje. Repetitivni PNS u intervalima od 15 minuta indukuje reproduktivno povećanje protoka krvi kroz vaginu (šrafirane površine). Administracijom izabranog jedinjenja (siva površina) opvećava maksimum protoka krvi kroz klitoris i vaginu, submaksimalnim frekventnim stimulacijama (npr. 4Hz) u poređenju sa povećanjem uočenim u toku perioda praćenja kontrolne stimulacije ili kontrolnog nosača (šrafirana površina). Primećena su sledeća simultana povećanja nakon približno 0.5mg/kg iv bolus-, 50% povećanje protpka krvi u klitorisui 56% u vagini (n = 3). Podaci izraženi kao srednja vrednost ± sem ; sve promene su praćene laser Doppler tehnologijama.
Nema većih efekata NEP inhibicije ili na bazalni/ne stimulisani protok krvi kroz genitalije.
Ženke Nevv Zealand zeca (~ 2.5 kg) su prethodno tertirane kombinacijom Medetomdin-a (Domitor®) 0.5ml/kg i.m. i Ketamin-a (Vetalar®) 0.25/kg i.m uz uzimanje kiseonika preko maske. Zečice su traheotomisane pomoću Portex™ ne pričvršćene endotrahealne cevi 3 ID., povezane sa ventilatorom i održavan na brzini ventilacije od 30-40 udisaja u minuti, sa približnom zapreminom priliva od 18-20 ml i maksimalnim pritiskom vazduha od 10 cm H2O. Anestezija je zatim promenjena na
IsofTuran i ventialcija od 2L/min nastavljena sa O2. desna marginalna vena uveta je kanulirana pomoću 23G ili 24G katetera i mlečni Ringer-ov rastvor je propušten brzinom od 0.5 ml/min. Zečica je održavana na 3% Izofuranu tokom invazivne operacije, smanjujući na 2% za održavanje anestezije.
Leva prepona zeca je obrijana i vertikalno je zasečena u dužini od 5 cm duž butine. Femoralna vena i arterija su izložene, izolovane i kanuiirane sa PVC katekterom (17G) za infuziju lekova i jedinjenja. Kanulacija je ponovljena za femoralnu arteriju, ubacivanjem katetera do dubine od 10 cm kako bi kateter došao do abdominalne aorte. Ovaj arterijski kateter je povezan sa Gould-ovim sistemom za beleženje krvnog pritiska. Uzorci za analizugasova u krvi su takođe uzeti preko erterijskog katetera. Mereni su sitolički i dijastolički pritisci paje izračunata srednja vrednost erterijskog pritiska izračunata pomoću formule ( dijatolični x 2 + sistolički) /3. Otkucaji srca (puls) su mereni pomoću oksimetra za puls i sistema za obradu podatakaPo- ne- mah(Ponemah Physiology Platfrom, Gould Instrument Svstems Ine).
Zasečena je abdominalna šupljina ventralno u sredini. Dužina reza je oko 5 cm , odmah iznad pubisa. Mišićno i masno tkivo su grubo uklonjeni kako bi se otkrio hipogastrični nerv koji vodi u telo. Najvažnije je biti što bliže strani pubičnog zida kako bi se izbeglo oštećenje femoralne vene i arterije koje leže iznad pubisa. Išijatični i peivični nervi leže dublje i nalaze se na leđnoj strani kod zeca. Kada se lokalizuje išijatični nerv, onda se peivični nerv lako odredi. Izrazpeivični nerv jeslobodno upotebljen; anatomske knjige ne opisuju nerve u detalje. Dalje, stimulacija nerva uzrokuje povećanje protoka krvi u vagini i klitorisu i inerviraju oblasti pelvisa. Peivični nerv je oslobođen od okolnog tkiva i oko nerva je postavljenaHarvard bipolarnaelektroda za stimulaciju. Nerv je neznato podignut kako bi se zategao, paje zatim, učvršćena elektroda. Oko lml lakog parafinskog ulja je postavljeno oko nerva i elektrode. Ovo služi kao zaštitno sredstvo na nerv i sprečava elektrodu od kontaminaciju krvlju. Elektrode su povezane sa Grass S88 Stimulatorom. Peivični nerv je stimulisan sledećim parametrima: -0.5-5V, širina pulsa 0.5ms, dužina stimulacije 10 sekundi i opseg frekvence od 2 do 16Hz. Reproduktivne reakcije su dobij ene kadaje nerv stimulisan svakih 15-20 minuta. Kriva frekventnosti reakcije je određena na početku svakog eksperimenta kako bi se odredilo optimalna frekvenca za primenu kao sub-maksimalna reakcija, normalno 4Hz. Jedinjenja koja se testiraju su infuzirana kroz femoralnu venu, pomoćuHarvard22 infuzionom pumpom, ostavljajući kontinualan 15-minutni stimulacioni ciklus.
Napravljen je ventralni rez na repnom kraju pubisa, kako bi se izložila pubična oblast. Vezivno tkivo je uklonjeno kako bi se izolžila opna klitorisa, takko daje na zidu nema malih krvnih ćelija. Spoljašnji zid vagine je takođe izložen uklanjanjem vezivnog tkiva. Jedna laser Doppler elektroda za medenje protoka je ubačena 3 cm u vaginu, tako daje pola elektrode još uvek vidljivo. Druga elektroda je pstavljena da leži iznad spoljašnjeh zida klitorisa. Položaji ovih elektroda su zatim podešavani do dobijanja signala. Druga proba je postavljena iznad površine ćelije krvi na spoljašnjem zidu vagine. Obe elektrode su pričvršćene klemama. Protok krvi kroz vaginu i klitoris je beležen ili kao broj direktno sa Flowmeter-a pomoćuPo- ne- mahdoftvera za obradu podataka (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Svstems Inc.) ili indirektno od Gould-ovih grafikona. Kalibracija je urađena na početku eksperimenta (0-125ml/min/100g tkiva).
Životinjski model erektilne reakcije kod mužjaka
Metodologija anestetisanog zeca
Jedinjenje iz Primera 22 ("odabrano jedinjenje") samo ili u kombinaciji sa selektivnim i snažnim PDE5 inhbitorom 3-etil-5-[5-(4-atilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-«-propoksifenil]-2-(priridin-2-il(metil-2,6-dimdro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on su administrirani u skladu sa sledećim protokolom. Odabrana jedinjenja su napravljena u rastvoru soli + 5% IM NaOH. Odabrano jedinjenje i kotrolni nosač su infuzirani pomoću Harvard 22 pumpe., brzinom od 500ul/min kroz trostruku cev u femoralnu venu. Posle infuzije kateter je ispran rastvorom soli sa heparinom (Heparslin) tako da ne ostanu tragovi jedinjenja u kateteru. PDE5 inhibitor je pripremljen u rastvoru soli +5% IM HC1, jedinjenja i kontrolni nosač su infuzirani brzinom od 0.1 ml/sekundi i ostavljeni 15 minuta pre stimulacije pelvičnog nerva.
Izvedena su dva eksperimenta: efekat na Intravernozalni pritisak (ICP) administrirani a a) odabranog jedinjenja, samog i b) u kombinaciji sa PDE5 inhibitorom. Efekat ICP je prikazan na Slici 2. Podaci sudati kao povećanje srednje vrednosti (%) + s.e. srednja vrednost. *P<0.01, t-test učenika poređen sa povećanjem kontrole.
Administracija samog odabranog jedinjenja kao rezultat je dalo 37±7% pojačanje submaksimalno stimulisanog intrakavetnozalnog pritiska (vidi Sliku 2, svetio siva kolona, n=4).
Administracija kombinacije odabranog jedinjenja sa selektivnih PDE5 inhibitorom (1 mg/kg iv , bolus) kao rezlutat daje 70± 4% pojačanje submaksimalno stimulisanog intrakavernozalno pritiska (vidi Sliku 2, tamo siva kolona; n= 3).
Ne javljajuse veliki efekti NEP inhibicije ili propratne NEP/PDE5 inhibicije na bazalni-ne-stimulisani intrakavernozalni pritisak.
Mužjaci New Zealand zeca (~ 2.5kg ) su prethodno tertirani kombinacijom Medetomdin-a (Domitor®) 0.5ml/kg i.m. i Ketamin-a (Vetalar®) 0.25/kg i.m uz uzimanje kiseonika preko maske. Zečevisu traheotomisani pomoću Portex™ ne pričvršćene endotrahealne cevi 3 ID., povezane sa ventilatorom i održavan na brzini ventilacije od 30-40 udisaja u minuti , sa približnom zapreminom priliva od 18-20 ml i maksimalnim pritiskom vazduha od 10 cm H2O. Anestezija je zatim promenjena na Isofluran i ventialcija od 2L/min nastavljena sa O2. Desna marginalna vena uveta je kanulirana pomoću 23G ili 24G katetera i mlečni Ringer-ov rastvor je propušten brzinom od 0.5 ml/min. Zečc je održavan na 3% Izofuranu tokom invazivne operacije, smanjujući na 2% za održavanje anestezije. Leva vratna vena je izložena, izolovana i onda kanulirana PVC kateterom (17G) za infuziju odabranog jedinjenja ili njegove kombinacije.
Leva prepona zeca je obrijana i vertikalno je zasečena u dužini od 5 cm duž butine. Femoralna vena i arterija su izložene, izolovane i kanulirane sa PVC katekterom (17G) za infuziju lekova i jedinjenja. Kanulacija je ponovljena za femoralnu arteriju, ubacivanjem katetera do dubine od 10 cm kako bi kateter došao do abdominalne aorte. Ovaj arterijski kateter je povezan sa Gould-ovim sistemom za beleženje krvnog pritiska. Uzorci za analizugasova u krvi su takođe uzeti preko erterijskog katetera. Mereni su sitolički i dijastolički pritisci paje izračunata srednja vrednost erterijskog pritiska izračunata pomoću formule ( dijatolični x 2 + sistolički)13.Otkucaji srca (puls) su mereni pomoću oksimetra za puls i sistem za obradu podatakaPo- ne- mah(Ponemah Physiology Platfrom, Gould Instrument Svstems Ine).
Zasečena je abdominalna šupljina ventralno u sredini. Dužina reza je oko 5 cm , odmah iznad pubisa. Mišićno i masno tkivo su grubo uklonjeni kako bi se otkrio hipogastrični nerv koji vodi u telo. Najvažnije je biti što bliže strani pubičnog zida kako bi se izbeglo oštećenje femoralne vene i arterije koje leže iznad pubisa. Išijatični i peivični nervi leže dublje i nalaze se na leđnoj strani kod zeca. Kada se lokalizuje išijatični nerv, onda se peivični nerv lako odredi. Izrazpeivični nerv jeslobodno upotebljen; anatomske knjige ne opisuju nerve u detalje. Dalje, stimulacija nerva uzrokuje povećanje intrakavernozalnog pritiska i intrakarvenozalnog protoka krvi i inerviraju oblasti pelvisa. Peivični nerv je oslobođen od okolnog tkiva i oko nerva je postavljenaHarvardbipolarna elektroda za stimulaciju. Nerv je neznato podignut kako bi se zategao, paje zatim, učvršćena elektroda. Oko lml lakog parafinskog ulja je postavljeno oko nerva i elektrode. Ovo služi kao zaštitno sredstvo na nerv i sprečava elektrodu od kontaminaciju krvlju. Elektrode su povezane sa Grass S88 Stimulator-om. Peivični nerv je stimulisan sledećim parametrima: -0.5-5V, širina pulsa 0.5ms, dužina stimulacije 20 sekundi i opseg frekvence od 2 - 16Hz. Reproduktivne reakcije su dobijene kadaje nerv stimulisan svakih 15-20 minuta. Urađeno je nekiliko stilmulacija sa gore navedenim parametrima kako bi se odredila srednja vrednost kontolne reakcije. Jedinjenje koja se testiraj ili njeogva kombinacija su infuzirana kroz vratnu venu,pomoću Harvard 22infuzionom pumpom, ostavljajući kontinualan 15-minutni stimulacioni ciklus. Koža i vezivno tkivo oko penisa je uklonjeno kako bi se oktio penis. Kateter (Insyte-W, Benston-Dickinson 20 gauge 1.1 x 4.8 mm) je ubačen kroz opnu u levi sorpus karvenoralni prostor i izvađena je igla, ostavljajući za sobom fleksibilni kateter. Ovaj kateter je povezan preko regulatora za pritisak (Ohmeda 5299-04) za Gould-ov sistem za beleženje intrakavernozalnog pritiska. Kad je jedno uspostavljen intrakavernozalni pritisak, kateter je učvršen u pomoću Vetbond-a (adheziv za tkivo, 3M). Otkucaji srca su mereni puslnim oksimetrom i sistema za obradu podatakaPo- ne-mah(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Svstem Inc.).
Intravemosalni protok krvi je očitavan ili dierknto sa Flowmeter-a pomoću sistema za obradu podatakaPo- ne- mah(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument System Inc.) ili indirektno sa Gould-ovog grafikona. Kalibracija je odešena
na početak ekspreimenta (0-125 ml/min/lOOg tkiva)..

Claims (28)

1. Jedinjenje formule (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek; gde : R<1>je Ci-6 alkil, koji se može supstituisati jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od : halo, hidroksi, Ci_6 alkoksi, hidroksi Ci-6 alkoksi, Ci_6alkoksiCi_6alkoksi, karbociklil (poželjno C3-7cikloalkil, C3.7 cikloalkenil ili fenil), karbocikliloksi (poželjno fenoksi), Ci^alkoksikarbocikliloksi (poželjno C1.4alkoksifenoksi), heterociklil, heterocikliloksi, -NR<2>R<3>, -NR<4>COR<5>, -NR<4>S02R<5>, - CONR<2>R<3>, -S(0)pR<6>, -COR<7>i C02(CM alkil); ili Rl je karbociklil (poželjno C3_7cikloalkil ili fenil) ili heterociklil, od kojih svaki može biti supstituisan jednim ili više prethodno navedenih supstituenata, gde supstituenti mogu biti isti ili različiti, a obuhvata i Ci_6 alkil; ili R 1 je vodonik, Q-6 alkoksi, -NR 2 R 3 ili - Mt<4>S02R<5>; R<2>i R<3>, koji mogu biti isti ili različiti su karbociklil (poželjno C3.7cikloalkil ili fenil) ili heterociklil (gde svaki može biti supstituisan sa Cmalkil, hidroksi ili Ci^alkoksi); ili su vodonik ili C1-4alkil; ili R<2>i R<3>, zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju pirolidinil, piperidino, morfolino, piperazinil ili N- (Cm alkil) piperazinil grupu; R4 je vodonik ili Cm alkil; R5 je Cm alkil, CF3, karbociklil (poželjno fenil), Cmalkilkarbociklil (poželjno Cm alkilfenil), Cmalkoksikarbociklil (poželjno Cm alkoksifenil), heterociklil, Cm alkoksi ili NR<2>R3; R6 je C1.4alkil, karbociklil (poželjno fenil), heterociklil ili NR2R3; i R7 je Cm alkil, karbociklil (poželjno C3_7cikloalkil ili fenil) ili heterociklil; p je 0, 1, 2 ili 3; X je veza -(CH.2)n- ili -(CH2)q-0- (pri čemu je Y vezan za kiseonik); gde se jedan ili više atoma vodonika u vezi X mogu zameniti nezavisno sa C1.4alkoksi; hidroksi; hidroksiCi-3alkil, C3.7cikloalkil, karbociklil, heterociklil ili sa Ci-4 alkil, po potrebi supstituisanim sa jednim ili više atoma fluora ili fenil grupa; nje 3, 4, 5, 6 ili 7; i q je 2, 3, 4, 5 ih 6; i X je fenil ili piridil, gde svaki može biti supstituisan jednom ili više R o grupa koje mogu biti iste ili različite; pri čemu je R , hidroksi; merkapto, halogen, cijano, acil, amino, mono(Ci_4alkil)amino; di( C\^ alkil)amino; karbociklil ili heterociklil (gde je bilo koji po potrebi supstituisan sa Ci-6alkil, halo Ci^alkil, Ci^alkoksi, haloCi-ćalkoksi; Ci_6alkiltio ili halogen); Ci.6alkoksi; fenoksi; Ci.6alkiltio, feniltio; ili alkil po potrebi supstituisan sa Ci_6alkoksi, halo Ciealkoksi, Ci-6alkiltio, halogen ili fenil; ili dve R<8>grupe na susednim atomima ugljenika zajedno sa unutarvezujućim atomom ugljenika mogu da obrazuju kondenzovan 6- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, po potrebi supstituisan sa C1.6alkil, halo Cj.6alkil, Ci-6alkoksi, halo Ci_6alkoksi, Ci-6alkiltio ili halogen.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva sol solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što je R<1>je vodonik, Ci-6alkil, Ci-6alkoksi, Ci-6alkoksi Ci.3alkil, Ci-6alkoksiCi_6alkoksi Ci_3alkil ili Ci_6alkil susptituisan fenilom.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, njegova farmaceutski prihvatljiva sol solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što je R<1>, vodonik, Ci_6alkil, Ci-6alkoksi, Ci-6alkoksi Ci.3alkil (poželjno metoksi Ci^alkil) ili Ci_6alkoksiCi_6alkoksi Ci^alkil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, njegova farmaceutski prihvatljiva sol solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što je R<1>, C1.4alkil ili C1.6alkoksi Ci^alkil.
5. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, formule la:
6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, stoje X , -(CH.2)n- i gde jedan ili više atoma vodonika vezanih za X, se može zameniti jednom ili više grupa definisanim u zahtevu 1.
7. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što u slučaju kadaje prisutno n iznosi 3 ili 4.
8. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što je R , Q.6 alkil, Cj-6alkoksi, hidroksi, merkapto, halo, cijano, karbociklil ili heterociklil ili dve R<8>grupe na susednim atomima ugljenika zajedno sa atomom ugljenika koji ih međusobno vezuje, mogu da obrazuju kondenzovan 5- ili 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, po potrebi supstituisan sa C|_6alkil, halo Ci_6alkil, Ci_6alkoksi, halo Ci_6alkalkoksi, Ci-6alkiltio ili halogenom.
9. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što kadaje R<8>, karbociklil, R<8>je ciklopentil, ciklopropil, cikloheksil ili fenil.
10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 8, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što kadaje R Q , heterociklil, R Q je piridil, oksadiazolil pirazolil ili triazolil.
11. Jedinjenje pram jednom od zahteva 1 do 8, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što kadaje Y, fenil i dve R<8>grupe na susednim atomima uljenika zajedno sa atomima ugljenika preko kojih su vezani obrazuju kondenenzovane 5-ili 6-člane karbociklične ili heterociklične prstenove, kondenzodvani sistemi prstenova su naftil, hinolinil, izohinolinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzizoksazolil, dihidrobenzofuranil, benzoksazolil, indalil, benzizotiazolil i benzotiazolil.
12. Jedijenje prema zahtevu 1, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, naznačeno time, što je jedinjenje:2R)- 2-{[ l-( {[3-( 4-metoksifenil )propil]amino}karbonil)cildopentil] metil}-valerijanska kiselina (Primer 16), 3-{[ l-( {[3-(4-metoksifenil)propil]amino }karbonil)ciklopentil]propionska kiselina (Primer 18), 3- {[ l-( {[3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propil]amino }karbonil) ciklopentil] propionska kiselina (Primer 21), 2 -{[ l-( {[3-( 4-hlorofenil )propil]amin }karbonil)ciklopentil] metil}-4-metoksibutema kiselina (Primer 15), 2 -{[ l-( {[3-( 4-fluorofenil)propil]amino }karbonil )ciklopentil] metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 4), 4- metoksi-2-{[ l-( {[3-( 4-metoksifenil)propil]amino }karbonil)ciklopentil]-metiljbuterna kiselina (Primer 1), 2-{[l-( {[3-(2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propil]amino }karbonil)ciklopentil]-metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 11), (2S)-2 -{[ l-( {[3-( 4-hlorofenil)propil]amino }karbonil)ciklopentil]metil}-4-metoksibutema kiselina (Primer 22), i (2S )-2-{[ l-( {[3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propil]amino }karbonil)-ciklopentil]-metil}-4-metoksibuternac kiselina (Primer 25).
13. (2S)-2-{[1 -({[3-(4-hlorofenil)propil]amino} karbonil)ciklopentil]metil}-4-metoksibuterna kiselina (Primer 22).
14. Primena jedinjenja kao što je definisano u prethodnim zahtevima, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, za proizvodnju leka za lečenje ili pervenciju stanja kod kojih je blagotvorna reakcija nastala inhibicijom neturalne endopeptidaze.
15. Primena jedinjenja prema zahtevu 14, naznačena time, što je stanje ženska seksualna disfunkcija ili muška erektilna disfunkcija.
16. Primena prema zahtevu 15, naznačena time, što je stanje poremećaj seksualnog nadraživanja kod žena.
17. Primena prema jednom od zahteva 14 do 16, naznačena time, što je jedinjenje administrirano sistematski.
18. Primena prema zahtevu 17, naznačena time, što je jedinjenje administrirano oralno.
19. Primena prema jednom od zahteva 14 do 16, naznačena time, što su jedinjenja administrirana, topikalno.
20. Jedinjenje definisano prema jednom od zahteva 1 do 13, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek, za upotrebu kao lek.
21. Postupak lečenja ili prevencije stanja na koja blagotvorno deluje inhibicija neutralne endopeptidaze kod sisara, naznačen time, što se sastoji od tretiranja pomenutog sisara terapeutski efikasnom količinom jedinjenja definisanog u jednom od zahteva 1 do 13, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, polimorfa ili proleka.
22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, stoje stanje definisano u zahtevima
23. Farmceutski preparat koji sadrži jedinjenje definisano u jednom od zahteva 1 do 13, njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, polimorf ili prolek, zajedno sa farmcaeutski prihvatljivim puniocem, razblaživačem ili nosačem.
24 Kombinacija jedinjenja definisanog u jednom od zahteva 1 do 13 i jednog ili više aktivnih komponenti odabranih od: a) PDE5 inhibitor, odnosno 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7 -on (sildenafil); (6R, 12aR)-2, 3, 6, 7,12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksifenil) -pirazino[2', l':6, l]pirido[3,4-b]indole-l ,4-dion (IC-351); 2-[2-etoksi-5-( 4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil- 7-propil-3H-imidazo[5, l-fJ[l,2,4]-triazin-4-on (vardenafil); 5-[2-etoksi-5-( 4-etilpiperazin-1-ilsulfonil )piridin-3-il]-3-etil- 2-[2 -metoksietil]- 2, 6-dihid ro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin- 7 -on; i 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-( l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on i njihove farmaceutski prihvatljive soli; b) an NPY Yl inhibitor; c) agonist dopamina kao što je apomorfin ili selektivni D2, D3ili D2/D3agonist kao što je, pramipeksol i ropirinol; d) melanokortin receptor agonist ili modulator ili pojačivač melanokortina poželjno melanotan II, PT-14, PT-141; e) agonist, antagonist ili modulator za 5HT2C; f) modulator estrogen receptora, estrogen agonista i/ili estrogen antagonista, poželjno raloksifen, tibolon ili lasofoksifeni; g) androgen poput androsterona, dehidro-androsterona, testosterona androstanediona i sintetičkog androgena; i h) estrogen, kao što je estradiol, estron, estriol i sintetički estrogen, poput estrogen benzoata.
25. Postupak dobijanja jedinjenja opšte formule I: gde su R<1>, X i Y kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 13 ili njegovih soli, naznačen time,što se sastoji od sledećih faza: a) reakcij e j edinj enj a formule II gde je Prot, odgovarajuća zaštitna grupa, sa jedinjenjem formule III: pri čemu se dobija jedinjenje formule IV: zatim b) reakcije jedinjenja formule IV, pod pogodnim uslovima uklanjanja zaštite, pri čemu se dobija jedinjenje formule I; i c) po potrebi obrazovanje soli.
26. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što obuhvata hidrogenizaciju jednog od jedinjenja formule XI, XII ili XIII gde je Q, supstituent na C1-6alkil grupi definisanoj za R<1>u zahtevu 1, pri čemu se dobija jedinjenjeformule Ha
27. Postupak, naznačen time, što se sastoji od asimetrične hidrogenizacije jednog od jedinjenja formule XI, XII ili XIII gde je Q, supstituent na Ci_6alkil grupi defmisanoj za R<1>u zahtevu 1, pri čemu se dobija jedinjenje formule Ha
28. Jedinjenje formule IV naznačeno time, što su R<1>, X i Y kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 13 i gde je Prot odgovarajuća zaštitna grupa.
YU75303A 2001-03-28 2002-03-18 Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad RS75303A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107750A GB0107750D0 (en) 2001-03-28 2001-03-28 Novel pharmaceuticals
GB0113112A GB0113112D0 (en) 2001-05-30 2001-05-30 Novel pharmaceuticals
GB0120152A GB0120152D0 (en) 2001-08-17 2001-08-17 Novel pharmaceuticals
PCT/IB2002/000807 WO2002079143A1 (en) 2001-03-28 2002-03-18 N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS75303A true RS75303A (sr) 2006-12-15

Family

ID=27256128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU75303A RS75303A (sr) 2001-03-28 2002-03-18 Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1373192A1 (sr)
JP (1) JP4018545B2 (sr)
KR (1) KR100564466B1 (sr)
CN (1) CN1243723C (sr)
AP (1) AP1689A (sr)
AR (1) AR035795A1 (sr)
BG (1) BG108130A (sr)
BR (1) BR0208455A (sr)
CA (1) CA2437113A1 (sr)
CZ (1) CZ20032534A3 (sr)
DO (1) DOP2002000364A (sr)
EA (1) EA006154B1 (sr)
EE (1) EE200300469A (sr)
GE (1) GEP20063783B (sr)
HR (1) HRP20030751A2 (sr)
HU (1) HUP0303624A3 (sr)
IL (1) IL157009A0 (sr)
IS (1) IS6877A (sr)
MA (1) MA26996A1 (sr)
MX (1) MXPA03006597A (sr)
MY (1) MY134081A (sr)
NO (1) NO20034299L (sr)
NZ (1) NZ527012A (sr)
OA (1) OA12553A (sr)
PA (1) PA8542401A1 (sr)
PE (1) PE20021014A1 (sr)
PL (1) PL365101A1 (sr)
RS (1) RS75303A (sr)
SK (1) SK11822003A3 (sr)
TN (1) TNSN02032A1 (sr)
TW (1) TWI254038B (sr)
UY (1) UY27227A1 (sr)
WO (1) WO2002079143A1 (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
MXPA04003866A (es) * 2001-11-09 2004-07-08 Pharmacia Ab Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva.
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
NZ551356A (en) 2004-05-11 2009-09-25 Emotional Brain Bv Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006027680A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20090312242A1 (en) 2006-06-30 2009-12-17 Ramiro Castro Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
EP2056797A2 (en) 2006-08-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Controlled release system and method for manufacturing the same
JP2010508358A (ja) * 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
RS59220B1 (sr) 2015-06-03 2019-10-31 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primenu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja
BR112019012251A2 (pt) 2016-12-14 2019-11-05 Respira Therapeutics, Inc métodos e composições para tratamento de hipertensão pulmonar e outros distúrbios pulmonares
CN107746400A (zh) * 2017-12-04 2018-03-02 武汉药明康德新药开发有限公司 苯并二氢吡喃‑6‑磺酰氯的制备方法
TWI903299B (zh) 2018-03-08 2025-11-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN110483403A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 南通大学 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH075530B2 (ja) 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
IL139454A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US20020052370A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase

Also Published As

Publication number Publication date
AP1689A (en) 2006-12-07
PL365101A1 (en) 2004-12-27
EE200300469A (et) 2004-02-16
WO2002079143A1 (en) 2002-10-10
DOP2002000364A (es) 2002-10-15
IS6877A (is) 2003-07-17
TWI254038B (en) 2006-05-01
CN1243723C (zh) 2006-03-01
PE20021014A1 (es) 2002-11-12
BR0208455A (pt) 2004-03-02
HUP0303624A2 (hu) 2004-03-01
CA2437113A1 (en) 2002-10-10
JP4018545B2 (ja) 2007-12-05
OA12553A (en) 2006-06-07
IL157009A0 (en) 2004-02-08
EP1373192A1 (en) 2004-01-02
EA200300777A1 (ru) 2003-12-25
UY27227A1 (es) 2002-10-31
MY134081A (en) 2007-11-30
TNSN02032A1 (fr) 2005-12-23
CN1492852A (zh) 2004-04-28
EA006154B1 (ru) 2005-10-27
PA8542401A1 (es) 2002-10-28
NO20034299D0 (no) 2003-09-26
GEP20063783B (en) 2006-04-10
AP2002002467A0 (en) 2002-06-30
KR100564466B1 (ko) 2006-03-29
NO20034299L (no) 2003-11-27
CZ20032534A3 (cs) 2004-07-14
HK1060724A1 (en) 2004-08-20
BG108130A (bg) 2004-07-30
JP2004531505A (ja) 2004-10-14
HRP20030751A2 (en) 2005-08-31
AR035795A1 (es) 2004-07-14
HUP0303624A3 (en) 2005-06-28
MA26996A1 (fr) 2004-12-20
KR20030092032A (ko) 2003-12-03
SK11822003A3 (sk) 2004-09-08
MXPA03006597A (es) 2004-10-15
NZ527012A (en) 2005-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS75303A (sr) Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad
US6849649B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
BG107229A (bg) Циклопентил-заместени глутарамидни производни като инхибитори на неутрална ендопептидаза
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
WO2006027680A1 (en) 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
WO2004080985A1 (en) 3-(1-[3-(1,3-benzothiazol-6-yl)propylcarbamoyl]cycloalkyl)propanoic acid derivatives as nep inhibitors
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
AU2002241201A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted Glutaramide Derivatives as NEP Inhibitors for FSAD
MXPA02004828A (es) Compuestos de alquilamida.
ZA200305721B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD.
UA74630C2 (en) Derivatives of n-fenpropylcyclopentylsubstituted glutamide as nep inhibitors for treatment of sexual dysfunction
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.
EA008250B1 (ru) Новые соединения фенилнафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
HK1060724B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad