FI111248B - Menetelmä 3-sykloalkyyliprop-2-eeniamidijohdannaisten ja niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-sykloalkyyliprop-2-eeniamidijohdannaisten ja niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111248B FI111248B FI924145A FI924145A FI111248B FI 111248 B FI111248 B FI 111248B FI 924145 A FI924145 A FI 924145A FI 924145 A FI924145 A FI 924145A FI 111248 B FI111248 B FI 111248B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- cyclopropyl
- enamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Description
111248
Menetelmä 3-sykloalkyyliprop-2-eeniamidi johdannaisten ja niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten 3-sykloalkyyliprop-2-eeniami-dijohdannaisten tai niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi .
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan aikaan yhdisteitä, joilla on kaava (I), 10 ?2 Re aa LA λλ
k. H C
5 H % jossa W on happi- tai rikkiatomi tai ryhmä SO2; kumpikin ryhmistä Y ja Z on ryhmä -CH- tai toinen ryhmistä 15 Y ja Z on ryhmä -CH- ja toinen N-atomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, halogeeniatomi, metoksyy-liryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ryhmä -OCF3, ryhmä -CF3, ryhmä N02 tai nitriiliryhmä, 2 0 tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -O-CH2-O- ja ryhmät R2, Rs ja R6 ovat edellä määriteltyjä; . kumpikin ryhmistä R7 ja Rs, jotka voivat olla samoja tai « eri ryhmiä, on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä a1kyy1i ryhmä; j a 25 2 111248 R9 on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä; ja tällaisten yhdisteiden emäsadditiosuoloja.
Tulisi ymmärtää että keksinnön piiriin kuuluvat kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tautomeeriset muo-5 dot.
Termi "1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä" tarkoittaa tässä käytettynä metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli- tai t-butyyliryhmää.
Termi "1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä" 10 tarkoittaa tässä käytettynä metyyli-, etyyli-, propyyli-tai isopropyyliyhmää tai suoraketjuista tai haaroittunutta butyyli-, pentyyli- tai heksyyliryhmää.
Termi "halogeeniatomi" tarkoittaa tässä käytettynä fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia. Halogeeniatomi on 15 edullisesti fluori-, kloori- tai jodiatomi.
Termi "3 - 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä" tarkoittaa tässä käytettynä syklopropyyli-, syklobu-tyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmää.
Emäsadditiosuoloja voidaan muodostaa käyttämällä 20 epäorgaanisia emäksiä tai orgaanisia amiineja, ja niistä ovat esimerkkejä natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, etanoliamiinin ja trietyyliamiinin kanssa muodostetut suolat .
Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä 25 valmistettavia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa W on happiatomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, R5 ja Rö, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi tai jodiatomi, metyyliryhmä, me-toksyyliryhmä, ryhmä -OCF3, ryhmä -CF3, ryhmä -NO2 tai 30 nitriiliryhmä tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -O-CH2-O- ja kukin ryhmistä R2, R5 ja R6 on vetyatomi; kumpikin ryhmistä Ri ja Rs on vetyatomi; Rg on syklopropyyliryhmä.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisella mene-35 telmällä valmistettavia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Ri on vetyatomi; W on happiatomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, 3 111248
Rs ja R6, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, fluoriatomi, klooriatomi, jodiatomi tai ryhmä -NO2; tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -O-CH2-O- ja kukin ryhmistä R2, R5 ja R6 on vetyatomi; 5 kumpikin ryhmistä R7 ja Rs on vetyatomi; R9 on syklopropyyliryhmä.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia yhdisteitä ovat N-[4-(4'-kloorifenoksi)fenyyli]-2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-10 prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-nitrofenoksi)fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3- syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(3',4'-metyleenidioksifenoksi) fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-fluorifenoksi)fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 15 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-jodifenoksi)-fenyyli]-prop-2-eeniamidi ja niiden emäsadditiosuolat.
Edellä määritellyn kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IV), 20 h R8 w Τχ x .:! 25 R< yx R( h 0 5 H s» jossa R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, W, Y ja Z ovat edellä 30 määriteltyjä, reagoimaan natriumhydridin kanssa (tarpeen ;· mukaan katalyytin, kuten imidatsolin, läsnä ollessa) ja 4 111248 saattamalla sitten siten saatu tuote reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V),
Hal-CO-R9 (V) 5 jossa Hai on halogeeniatomi ja R9 on edellä määritelty.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja natriumhydridin välinen reaktio toteutetaan edullisesti vedettömän orgaanisen liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, läsnä ollessa. 10 Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esi merkiksi saattamalla yhdiste, jolla on kaava (II), R, R„ k/Vx . (II> X i, 20 jossa Rlr R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, W, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III).
25 H0-C0-CH2-CN (III)
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välinen reaktio toteutetaan edullisesti fosforipentakloridin läsnä ollessa vedettömässä orgaani-30 sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dikloo-rimetaanissa.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä (kun ne eivät ole ennestään tunnettuja) voidaan valmistaa pelkistämällä yh-, diste, jolla on kaava (VI), 35 5 111248 R, Ra sV (VI) ip^ 1.
10 jossa R2, R3, R4/ Rs, R6, R7, Ra, W, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä. Reaktio toteutetaan edullisesti vedyn avulla katalyytin läsnä ollessa tai rautalastujen ja vetykloridi-hapon avulla. Esimerkkejä tällaisista valmistuksista annetaan kokeellisessa osassa.
15 Yhdisteitä, joilla on kaava (VI), jossa R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä ja W on S, O tai S02, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VII), R2
20 R 3ns^xNSs^WH
PO
25 • · jossa W, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VIII), 30 Re
HalYi 7 JL JS (VIII) 35 | 0' 6 111248 jossa Hal, R7, Re, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä.
Yhdisteitä, joilla on kaava (VI) , jossa R2, R3, R4,
Rs, Rö, R7, Rs, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä ja W on ryhmä SO tai SO2, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yh-5 diste, jolla on kaava (VI), jossa W on rikkiatomi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan happamia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsadditiosuo-loja voidaan edullisesti valmistaa saattamalla epäorgaaninen emäs tai orgaaninen amiini ja kaavan (I) mukainen yh-10 diste reagoimaan suurin piirtein stoikiometrisina osuuksina. Suoloja voidaan valmistaa eristämättä välillä vastaavaa hapanta yhdistettä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on kiintoisia farmakologisia 15 ominaisuuksia. Maininnan arvoinen on erityisesti niiden huomattava anti-inflammatorinen ja immunologinen aktiivisuus. Ne estävät ärsyttävien aineiden ja viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden aiheuttamaa tulehdus-vastetta estämällä immuunisolujen aktivoitumista spesifisen 20 antigeenin vaikutuksesta.
Näitä ominaisuuksia valaistaan tarkemmin kokeellisessa osassa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden emäsad-ditiosuoloilla on siten käyttöä lääkeaineina.
25 Edullisia lääkeaineina käytettäviksi ovat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, joissa W on happiatomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, Rs ja Re, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, fluoriatomi, klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi, metyyli-30 ryhmä, metoksyyliryhmä, ryhmä -OCF3, ryhmä -CF3, ryhmä -N02 tai nitriiliryhmä; tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -O-CH2-O- ja kukin ryhmistä R2, R5 ja R6 on vetyatomi; kumpikin ryhmistä R7 ja Rs on vetyatomi; R9 on syklopropyyliryhmä.
35 7 111248
Erityisen edullisia lääkeaineina käytettäviksi ovat yhdisteet, joissa W on happiatomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, fluoriatomi, klooriatomi, jodiatomi tai ryhmä 5 -NO2; tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -O-CH2-O- ja kukin ryhmistä R2, Rs ja Re on vetyatomi; kumpikin ryhmistä R7 ja Rg on vetyatomi; R9 on syklopropyyliryhmä.
Erityisen edullisia lääkeaineina käytettäviksi ovat 10 seuraavat yhdisteet: N-[4-(4'-kloorifenoksi)fenyyli]-2- syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksiprop-2-eeniamidi; 2-syaa-ni-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-nitrofenoksi)fenyy-li]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(3’,41-metyleenidioksifenoksi)fenyyli]-prop-2-eeni-15 amidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-fluo- rifenoksi)fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopro-pyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-jodifenoksi)fenyyli]-prop-2-ee-niamidi ja niiden emäsadditiosuolat.
Näillä lääkeaineilla on käyttöä esimerkiksi reuma-20 toidisen artriitin ja immuuni- tai ei-immuuniperäisten kroonisten tulehdussairauksien, autoimmuunisairauksien, kudossiirtojen aiheuttamien sairauksien ja tilojen, siirre versus isäntä -sairauksien ja muiden immuunivälitteisten sairauksien hoidossa.
• 25 Tavallinen annos vaihtelee käytettävän yhdisteen, hoidettavan potilaan ja kyseessä olevan sairauden mukaan ja voi olla esimerkiksi 0,1 - 200 mg vuorokaudessa oraalisesti annettuna.
Voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka 30 sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä edellä ·· määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää emäsadditiosuolaa yhdistettynä yhteen tai useampaan farmaseuttiseen kantaja-ja/tai jatkeaineeseen.
35 8 111248 Lääkeainekäyttöä varten kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden emäsadditiosuoloja voidaan sisällyttää oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti annettaviksi tarkoitettuihin farmaseuttisiin koostumuksiin.
5 Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat olla esi merkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja lääketieteessä tavanomaisesti käytetyissä muodoissa, kuten esimerkiksi päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina (mukaanluettuina gelatiinikapselit), rakeina, perä-10 puikkoina ja liuoksina, esimerkiksi injektointia varten, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Yksi tai useampi aktiivinen aineosa voidaan sisällyttää tuotteeseen yhdessä farmaseuttisten koostumusten yhteydessä tavanomaisesti käytettävien jatkeaineiden, kuten talkin, arabikumin, 15 laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien vehikkelien, eläin- tai kasviperäisten rasva-ainesten, parafiinijohdannaisten, glykoleiden, erilaisten kostutus-, dispergointi- tai emul-gointiaineiden ja säilytteiden kanssa.
20 Reumatoidisen artriitin ja immuuni- tai ei-immuuniperäisten kroonisten tulehdussairauksien (tai muiden immuunivälitteisten sairauksien) hoitamiseksi ihmistä! eläinpotilaassa voidaan antaa potilaalle vaikuttava määrä edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai 25 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää emäsadditiosuolaa.
Yhdisteet, joilla on kaava (IV), R, Rn I 2 I 8
R3\ w J. JR
30 o (iv) :: XX XIΛ R< y r6 y y
Rc R, 5 1 Ni 35 9 111248 jossa R2, R3, Rif Rs f Rs, R7, Re, W, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä, ovat uusia.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavin sitä rajoittamattomin esimerkein.
5 Esimerkki 1 N-[4- (4'-kloorifenoksi)fenyyli]-2-syaani-3-syklo- propyyli-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Vaihe A: 4-(4’-kloorifenoksi)nitrobentseeni 1-fluori-4-nitrobentseenin (10,58 g, 75,0 mmol) 10 liuos dimetyylisulfoksidissa (DMSO) (100 ml) ja kloorifenolin (9,64 g, 75 mmol) liuos DMSO:ssa (100 ml). Suspensio kuumennettiin lämpötilaan 70 °C ja pidettiin tässä lämpötilassa noin 4 tuntia. Kun seoksen oli annettu jäähtyä huoneenlämpötilaan, lisättiin varovasti vettä (250 ml) ja sit-15 ten etyyliasetaattia (250 ml). Kerrokset erotettiin ja orgaaninen osa pestiin vedellä (5.250 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 19,25 g oranssia kiinteää ainetta. Flash-kromatografiällä (eluenttina 20 CH2CI2) saatiin 18,34 g (90,0 %) tuotetta kellanoranssina kiinteänä aineena.
Vaihe B: 4-(41-kloorifenoksi)aniliini 4-(4’-kloorifenoksi)nitrobentseenin (16,0 g, 64,1 mmol) ja platinaoksidin (75 % Pt:a, 161 mg, 641 pmol, • 25 1 mol-%) suspensiota etanolissa (200 ml) sekoitettiin voi makkaasti vetyatmosfaarissä, kunnes vedyn vastaanotto loppui (noin 4 tuntia). Suspensio suodatettiin seliitin läpi ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 13,9 g (99,3 %) tuotetta vaaleanruskeana kiinteänä aineena.
30 Vaihe C: N-[4-(41-kloorifenoksi)fenyyli]-2-syaani- jy etaaniamidi
Kuiva syaanietikkahappo (8,06 g, 948 mmol, 1,5 ekv) lisättiin 4-5 annoksena 30 min:n aikana mekaanisesti sekoitettuun fosforipentakloridin (19,73 g, 94,8 mmol, 10 111248 1,5 ekv) suspensioon CH2Cl2:ssa (150 ml). Liuosta refluk-soitiin hitaan typpivirran alla 1 tunti ja lisättiin sitten 4-(4'-kloorifenoksi)aniliinin (13,68 g, 63,2 mmol) liuos dikloorimetaanissa (150 ml) pisaroittain 30 min:n 5 aikana. Tuloksena olevaa suspensiota sekoitettiin mekaanisesti noin 1,5 tuntia ja annettiin sen sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan. Suspensiota sekoitettiin veden (250 ml) kanssa 1 tunti. Kun vesi oli poistettu, suspensiota sekoitettiin kylläisen NaHC03-vesiliuoksen (150 ml) kanssa 1 10 tunti. Lisättiin etyyliasetaattia kiinteän aineen liuottamiseksi ja erotettiin kerrokset. Orgaaninen osa pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,49 g (96,5 5) tuotetta kellertävänruskeana jauheena.
15 Vaihe D: N-[4-(4’-kloorifenoksi)fenyyli]-2-syaani- 3-syklopropyy1i-3-hydroksiprop-2-eeniamidi N-[4-(4'-kloorifenoksi)fenyyli]-2-syaanietaaniami-din (7,0 g, 24,4 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (80 ml) lisättiin pisaroittain 1 tunnin aikana mekaanisesti sekoi-20 tettuun natriumhydridin (80-%:inen dispersio öljyssä, 2,20 g, 73,2 mmol, 3,0 ekv) suspensioon THF:ssa (5 ml). Harmaanruskeaa suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Sitten lisättiin syklopropaanikarbonyyli-kloridin (3,32 g, 2,88 ml, 31,7 mmol) liuos THF:ssa 25 (10 ml) pisaroittain 20 min:n aikana. Kun seosta oli se koitettu vielä 20 min, ruskea liuos lisättiin varovasti voimakkaasti sekoitettuun HCl-liuoksen (2 mol/1, 150 ml) ja jääveden (350 ml) seokseen. Tuloksena olevaa suspensiota sekoitettiin 10 min, suodatettiin se sitten ja kuivat-30 tiin alipaineessa. Epäpuhtaudet poistettiin sekoittamalla tuotetta dietyylieetterissä (150 ml) 30 min. Tuote suodatettiin, pestiin petrolieetterillä (kp. 40 - 60 °C) ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saaatiin 5,51 g (63,6 %) otsikon mukaista yhdistettä likaisenvalkoisena jauheena. 35 Sp. 160,5 - 162,5 °C.
11 111248
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15CIN2O3 (M = 354,80): Teoreettinen: C 64,32; H 4,26; Cl 9,99; N 7,90; O 13,53 %
Mitattu: C 63,95; H 4,31; Cl 10,26; N 7,91, O 13,57 % NMR (CDCI3) : 1,11 - 1,24 (2 H, m); 1,27 - 1,37 (2 H, m); 5 2,09 - 2,19 (1 H, m); 6,94 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,00 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,30 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,44 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,51 (1 H, leveä s); 15,84 (1 H, s).
IR: 3272 (m), 2217 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 (m) , 1350 (m) , 1286 (m) , 1258 (m) , 1234 (s) , 1196 (m) , 10 1986 (m), 900 (m), 878 (m), 823 (m).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä:
Esimerkki 2 2 -syaani-3 -syklopropyy1i-3 -hydroks i-N-(4 - fenoksife-15 nyyli)propeeni-2-amidi
Sp. 142,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H16N2O3 (M = 320,35): Teoreettinen: C 71,24; H 5,03; N 8,74; O 14,98 %
Mitattu: C 71,11; H 5,13; N 8,73 2 0 Esimerkki 3 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-nitro-fenoksi)fenyyli]propeeni-2-amidi
Sp. 197,0 - 198,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15N3OS (M = 365,35): „*i 25 Teoreettinen: C 62,46; H 4,14; N 11,50; O 21,90 %
Mitattu: C 62,32; H 4,23; N 11,44 NMR (DMSO) : 10,56 (1 H, s); 8,30 (2 H, d) ; 7,68 (2 H, d) ; 7,23 (2 H, d) ; 7,16 (2 H, d) ; 2,22 (1 H, m), 1,17 (4 H, m) .
30 IR: 3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1235, 1195, 1170, 1115, 1015, 990.
12 111248
Esimerkki 4'
2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(3',4’-me t y 1 een i d i oks i f enoks i) f enyy 1 i ] pr op - 2 - eeni ami di Sp. 150,5 - 151,5 °C
5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H16N2O5 (M = 364,36):
Teoreettinen: C 65,93; H 4,43; N 7,69; 0 21,96 %
Mitattu: C 65,73; H 4,46; N 7,67; 0 22,13 % NMR (CDC13): 1,09 - 1,21 (2 H, m); 1,25 - 1,36 (2 H, m); 2,09 - 2,20 (1 H, m); 5,98 (2 H, s); 6,49 (1 H, AB-q, 10 J = 8,0 - 2,4); 6,57 (1 H, d, J = 2,4); 6,76 (1 H, d, J = 8,2); 6,96 (2 H, d+v, J = 9,0); 7,38 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,47 (1 H, leveä s); 15,89 (1 H, s).
IR: 3250 (s), 2209 (s), 1574 (s), 1500 (s), 1481 (s), 1240 (m), 1214 (s), 1170 (m), 1031 (m), 926 (m).
15 Esimerkki 5
2-syaani-3-syklopropyyli-N- [4- (4 1 -fluorifenoksi)fe-nyy1i]-3-hydroks iprop-2-eeniamidi Sp. 135,5 - 136,5 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15FN203 (M = 338,34): 20 Teoreettinen: C 67,45; H 4,47; F 5,63; N 8,28; 0 14,19 % Mitattu: C 67,25; H 4,53; F 5,65; N 8,24; 0 14,33 % NMR (CDCI3): 1,10 - 1,21 (2 H, m); 1,27 - 1,36 (2 H, m); 2,07 - 2,20 (1 H, m); 6,93 - 7,09 (6 H, m); 7,41 (2 H, d+v, J = 8,8): 7,48 (1 H, leveä s), 15,85 (1 H, s).
25 IR: 3280 (m), 2220 (m), 1577 (s), 1541 (s), 1496 (s), 1422 (m), 1412 (m), 1352 (m), 1291 (m), 1257 (m), 1228 (m), 1211 (s), 1188 (m), 1169 (m), 992 (m), 899 (m), 879 (m), 849 (m), 824 (m), 814 (m), 764 (m).
Esimerkki 6 30 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4’-jodi- fenoksi)fenyyli]prop-2-eeniamidi 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4—(4'-jodi-f enoksi) f enyyli ]propeeni-2-amidi valmistettiin 4-(4'-jodi-fenoksi)aniliinista (syntetisoitu menetelmän A yhteydessä 35 kuvatulla tavalla) esimerkin 1 (vaiheet C ja D) mukaises- 13 111248 •ti, paitsi että vaiheessa C välituote lisättiin kiinteänä natriumhydridi-THF-liuokseen ja vaiheessa D tuote puhdistettiin sekoittamalla metanolin kanssa.
Sp. 162,0 - 164,0 °C
5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15JN203 (M = 446,25):
Teoreettinen: C 51,14; H 3,39; I 28,44; N 6,28; 0 10,76 % Mitattu: C 51,00; H 3,43; F 28,42; N 6,30; O 10,85 % NMR (CDC13): 1,10 - 1,37 (4 H, m); 2,11 - 2,21 (1 H, m); 6,77 (2 H, d+v, J - 9,0); 7,01 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,44 10 (2 H, d+v, J = 9,0); 7,51 (1 H, s); 7,62 (2 H, d+v, J = 8,8); 15,83 (1 H, s).
IR: 3265 (m), 2212 (m), 1576 (s), 1530 (s), 150 (s), 1477 (s), 1421 (m), 1406 (m), 1351 (m), 1272 (m), 1251 (m), 1233 (s), 1195 (m), 1163 (m), 1005 (m), 900 (m), 874 (m), 15 815 (m).
Menetelmä A
4-(4’-jodifenoksi)aniliinin valmistus Väkevän vetykloridihapon (6,04 ml, 68,4 mmol) liuos etanolin (25 ml) ja veden (25 ml) seoksessa lisättiin pi-20 saroittain 50 min:n aikana mekaanisesti sekoitettuun, palautus jäähdy ttä jän alla kiehuvaan suspensioon, joka sisälsi 4-(4’-jodifenoksi)nitrobentseeniä (23,34 g, 68,4 mmol) ja rautalastuja (11,46 g, 205 mmol, 3,0 ekv) etanolin (150 ml) ja veden (150 ml) seoksessa. Tunnin kuluttua se-25 oksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se haihdut ettiin noin 200 ml:n tilavuuteen. Seos tehtiin emäksiseksi (pH noin 11) käyttämällä 10 % NaOH:a sisältävää vesiliuosta ennen veden (200 ml) ja etyyliasetaatin (250 ml) lisäämistä. Vesifraktio uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla 30 (2*50 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä (2*125 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 20,25 g ruskeaa puolikiinteää ainetta. Flash-kromato-grafiällä (eluenttina 0 - 10 % EtOAc/CH2Cl2) saatiin 35 13,40 g (62,9 %) tuotetta vaaleanruskeina kiteinä.
14 111248
Esimerkki 7 N-{2-(41-kloorifenoksi)pyridin-5-yyli}-2-syaani-3- syklopropyyli-3-hydroksi-prop-2 -eeniamidi N-{2-(41-kloorifenoksi)pyridin-5-yyli}-2-syaani-3-5 syklopropyyli-3-hydroksi-prop-2-eeniamidi valmistettiin 2-kloori-5-nitropyridiinistä ja 4-kloorifenolista käyttämällä esimerkissä 1 kuvattuja olosuhteita tehden vaiheiden C ja D yhteydessä esimerkissä 6 kuvatut muutokset .
10 Sp. 198,0 - 199,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C18H14CIN3O3 (M = 355,78): Teoreettinen: C 60,77; H 3,97; Cl 9,96; N 11,81; O 13,49 %
Mitattu: C 60,42; H 4,00; Cl 9,97; N 11,80, 0 13,81 % NMR (CDCI3) : 1,12 - 1,38 (4 H, m); 2,07 - 2,22 (1 H, m) ; 15 6,96 (1 H, d, J = 8,8); 7,08 (2 H, d+v, J = 8,8); 7,52 (1 H, leveä s); 7,92 (1 H, dd, J = 8,8 - 2,8); 8,21 (1 H, d, J = 2,8) ; 15,61 (1 H, s) .
IR: 3285 (m), 2218 (m), 1614 (m), 1572 (m), 1542 (s), 1487 (m), 1469 (s), 1343 (m), 1259 (s), 1228 (s), 1203 (m), 20 1083 (m), 991 (m), 983 (m).
Esimerkki 8 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4-(4'-tri- fluorimetyylifenoksi)fenyyli]prop-2-eeniamidi
Saanto 71 %
·: 25 Sp. 150,5 - 152,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H15F3N2O3 (M = 388,35): Teoreettinen: C 61,86; H 3,89; F 14,68; N 7,21; O 12,36 %
Mitattu: C 61,82; H 3,96; F 14,55; N 7,19; O 12,48 % NMR (CDCI3) : 1,11 - 1,38 (4 H, m); 2,09 - 2,24 (1 H, m); 30 7,07 (2 H, d, J = 9); 7,06 (2 H, d+v, J = 9); 7,49 (2 H, d+v, J = 9); 7,53 (1 H, s); 7,59 (2 H, d, J = 9); 15,7 (1 H, S) .
IR: 3280 (m), 2218 (s), 1609 (s), 1577 (s), 1551 (s), 1502 (s) , 1421 (m) , 1335 (s) , 1313 (s) , 1293 (m) , 1258 (s) , 15 111248 1232 (s), 1198 (m), 1170 (m), 1114 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1012 (m), 897 (m), 878 (m), 850 (m), 835 (s). Esimerkki 9 2-syaani-3-syklopropyyli-N- [4- (3 ' ,4' -dimetoksif e-5 noksi)fenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 79 %
Sp. 154,0 - 156,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C21H20N205 (M = 380,40): Teoreettinen: C 66,31; H 5,30; N 7,36; 0 21,03 % 10 Mitattu: C 66,09; H 5,50; N 7,16; 0 21,25 % NMR (CDC13): 1,15 (2 H, m); 1,31 (2 H, m); 2,15 (1 H, m); 3,84 (3 H, s); 3,89 (3 H, s); 6,56 (1 H, dd, J = 2,8 - 8,6); 6,64 (1 H, d, J = 2,4); 6,83 (1 H, d, J = 8,6); 6,96 (2 H, d, J = 8,8); 7,39 (2 H, d, J = 9,0); 15 7,54 (1 H, s); 15,39 (1 H, s).
IR: 3380 (m), 2212 (m), 1540 (s), 1500 (s), 1220 (s). Esimerkki 10 2-syaani-3-syklopropyyli-N-[4-(4'-kloori-3'-metyy-lifenoksi)fenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi 20 Saanto 75 %
Sp. 154,0 - 156,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H17C1N203 (M = 368,82): Teoreettinen: C 65,13; H 4,65; Cl 9,61; N 7,60; 0 13,01 %
Mitattu: C 65,18; H 4,79; Cl 9,65; N 7,42; 0 12,96 % 25 NMR (CDC13): 1,10 - 1,36 (4 H, m); 2,09 - 2,34 (1 H, m); 2,34, (3H, s); 6,78 (1 H, dd, J = 8,6 - 2,8); 6,88 (1 H, d, J = 2,8); 6,99 (2 H, d, J = 8,8); 7,28 (1 H, dd, J = 8,6); 7,42 (2 H, d, J = 8,8); 7,51 (1 H, s); 15,6 (1 H, s): 30 IR: 3264 (m), 2200 (m), 1600 (m), 1570 (m), 1563 (m), 1535 (s), 1500 (s), 1468 (s), 1408 (m), 1340 (m), 1292 (m), 1265 (m), 1220 (m), 1198 (m), 885 (m), 843 (m), 798 (m).
16 111248
Esimerkki 11 2- syaani-3-syklopropyyli-N-[4-(4'-kloori-2'-metyy-lifenoksi)fenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 60 %
5 Sp. 128,0 - 129,0 °C
NMR (CDC13): 1,10 - 1,36 (4 H, m); 2,08 - 2,16 (1 H, m); 2,21, (3 H, s); 6,83 (1 H, d, J = 8,8); 6,89 (2 H, d, J = 9); 7,13 (1 H, dd, J = 8,6 - 2,8); 7,24 (1 H, d, J = 2,4); 7,39 (2 H, d, J = 8,8); 7,48 (1 H, s); 15,87 10 (1 H, s).
IR: 3270 (m), 2180 (m), 1595 (m), 1570 (s), 1535 (s), 1490 (s), 1465 (s), 1400 (m), 1335 (m), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (s), 880 (m), 855 (m), 815 (m), 800 (m).
Esimerkki 12 15 2-syaani-3-syklopropyyli-N- [4-(4 ' -kloorifenoksi) - 3- metyylifenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 66 %
Sp. 124,0 - 125,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H17ClN2O3 (M = 368,82): 20 Teoreettinen: C 65,13; H 4,65; Cl 9,61; N 7,60; O 13,01 % Mitattu: C 64,99; H 4,75; Cl 9,63; N 7,58; O 13,05 % NMR (CDCI3): 1,13 - 1,34 (4 H, m); 2,1 - 2,32 (1 H, m); 2,22 (3 H, s); 6,83 (2 H, d, J = 9,2); 6,89 (1 H, d, J = 8,8); 7,23 - 7,30 (3 H, m); 7,36 (1 H, d, J = 2,6); 25 7,47 (1 H, s); 15,84 (1 H, s).
IR: 3270 (m), 2180 (m), 1600 (m), 1520 (s), 1470 (s), 1400 (s), 1330 (m), 1240 (m), 1200 (s), 1180 (m), 1070 (m), 995 (m), 880 (m), 830 (m), 790 (m).
Esimerkki 13 30 2-syaani-3-syklopropyyli-N- [4 - (4 ’ -kloori f enoksi) - 2-metyylifenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 66 %
Sp. 144,0 - 145,0 "C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H17ClN2O3 (M = 368,82): 35 Teoreettinen: C 65,13; H 4,65; Cl 9,61; N 7,60; 0 13,01 % 17 111248
Mitattu: C 65,07; H 4,71; Cl 9,67; N 7,48; O 13,07 % NMR (CDC13): 1,13-1,34 (4 H, m); 2,1-2,22 (1 H, m); 2,27 (3 H, s); 6,84 - 6,97 (4 H, m); 7,28 - 7,54 (4 H, m); 15,86 (1 H, s).
5 IR: 3269 (m), 2215 (m), 1580 (s), 1540 (s), 1480 (s), 1415 (s), 1350 (m), 1290 (s), 1255 (s), 1225 (s), 1200 (s), 1165 (m), 1080 (m), 1000 (m), 950 (m), 900 (m), 875 (m), 825 (s), 810 (s), 655 (m).
Esimerkki 14 10 2-syaani-3-syklopropyyli-N-[4-(4'-bromifenoksi)fe- nyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 74 %
Sp. 154,0 - 155,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15BrN203 (M = 399,25): 15 Teoreettinen: C 57,16; H 3,79; Br 20,01; N 7,02; O 12,02 % Mitattu: C 57,20; H 3,90; Br 19,74; N 6,95; O 12,21 % NMR (CDCI3): 1,13 - 1,36 (4 H, m); 2,09 - 2,21 (1 H, m); 6,90 (2 H, d, J = 10,4); 7,01 (2 H, d, J = 10); 7,4 - 7,48 (4 H, m); 7,56 (1 H, s); 15,85 (1 H, s).
20 IR: 3260 (m), 2250 (m), 1600 (m), 1570 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1480 (s),1420 (m), 1350 (m), 1270 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1160 (m), 1000 (m), 875 (m), 820 (s). Esimerkki 15 2-syaani-3-syklopropyyli-N- [4- (4 T -syaanifenoksi) fe-25 nyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 87 %
Sp. 180,0 - 182,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H15N2O3 (M = 345,36): Teoreettinen: C 69,56; H 4,38; N 12,17; 0 13,90 % 30 Mitattu: C 69,83; H 4,56; N 11,99; 0 13,62 % ^ NMR (CDC13): 1,12 - 1,38 (4 H, m); 2,1 - 2,22 (1 H, m); 7,02 (2 H, d, J = 9); 7,08 (2 H, d, J = 8,8); 7,49 (5 H, m); 15,76 (1 H, s), 18 111248 IR: 320 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1570 (ra), 1540 (s), 1495 (s), 1415 (m), 1350 (m), 1285 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1165 (m), 875 (m), 830 (m).
Esimerkki 16 5 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N- [4-(4' -tri- fluorimetoksi fenoks i)fenyy1i]prop-2-eeniamidi
Saanto 65 %
Sp. 126,0 - 127,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H15F3N2O4 (M = 404,35): 10 Teoreettinen: C 59,41; H 3,74; F 14,10; N 6,93; 0 15,83 % Mitattu: C 59,31; H 3,79; F 14,14; N 6,89; 0 15,87 % NMR (CDC13) : 1,15 - 1,33 (4 H, m); 2,11 - 2,19 (1 H, m); 6,99 (2 H, d, J = 3,94); 7,03 (2 H, d, J = 3,78); 7,19 (2 H, d); 7,45 (2 H, d, J = 8,94); 7,54 (1 H, s); 15,86 15 (1 H, s).
IR: 3320 (m), 2190 (m) 1595 (m), 1575 (m), 1535 (s), 1480 (s), 1400 (ra), 1340 (m), 1250 (s), 1235 (s), 1220 (s), 1205 (m), 1180 (s), 1150 (s), 880 (m), 825 (m).
Esimerkki 17 20 2-syaani-3-syklopropyyli-N- [4- (4 ' -t-butyylifenok si )fenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 39 %
Sp. 125,0 - 126, °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H24N203 (M = 376,46): 25 Teoreettinen: C 73,38; H 6,43; N 7,44; 0 12,75 %
Mitattu: C 73,13; H 6,64; N 7,14; 0 13,09 % NMR (CDC13) : 1,10 - 1,46 (13 H, m); 2,11 - 2,19 (1 H, s); 6,94 (2 H, d, J = 8,60); 7,00 (2 H, d, J = 9,0); 7,36 (2 H, d, J = 9,0); 7,40 (2 H, d, J = 9,0); 7,52 (1 H, s); 30 15,92 (1 H, s).
IR: 3340 (m), 3280 (m), 2960 (m), 2860 (m), 2200 (s), 1580 (s), 1545 (s), 1495 (s), 1410 (s), 1350 (s), 1310 (m), 1285 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (m), 1105 (m), 1055 (m), 1005 (m), 890 (m), 825 (m).
19 111248
Esimerkki 18 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N- [4- (4 ’ -metyyli f enoksi )fenyyli]prop-2-eeniamidi
Saanto 65 %
5 Sp. 146,0 - 147,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H18N2O3 (M = 334,38): Teoreettinen: C 72,84; H 5,43; N 8,38; 0 14,35 %
Mitattu: C 71,93; H 5,54; N 8,30; 0 14,23 % NMR (CDC13): 1,09 - 1,35 (4 H, m); 2,08-2,21 (1 H, m); 10 2,34 (3 H, s); 6,91 (2 H, d, J = 8,6); 6,97 (2 H, d, J = 9,0); 7,15 (2 H, d, J = 8,4); 7,39 (2 H, d, J = 8,8); 7,51 (1 H, s); 15,92 (1 H, s).
IR: 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1580 (s), 1530 (s), 1495 (s), 1420 (s), 1345 (s), 1305 (m), 1250 (s), 1225 (s), 15 1165 (m), 985 (m), 895 (m), 875 (m), 820 (m), 685 (m).
Esimerkki 19 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N- [4- (4 1 -metok-sifenoksi)fenyyli]prop-2-eeniamidi
Saanto 57 %
20 Sp. 139,0 - 140,0 °C
NMR (CDCI3): 1,10 - 1,36 (4 H, m); 2,11 - 2,19 (1 H, m); 6,87 - 7,01 (6 H, m); 7,38 (2 H, d, J = 9,0); 7,53 (1 H, s); 15,94 (1 H, s).
IR: 3280 (s), 2200 (s), 1610 (m), 1590 (m), 1560 (s), 1520 25 (s), 1490 (s), 1460 (m), 1435 (m), 1410 (m), 1340 (m), 1240 (s), 1210 (s), 1170 (m), 1020 (m), 885 (m), 830 (m), 815 (m).
Esimerkki 20 2-syaani-3-syklobutyyli-N-[4-(4'-fluorifenoksi)fe-30 nyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 81 %
Sp. 143,0 - 144,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H17FN2O3 (M = 352,37): Teoreettinen: C 68,17; H 4,86; F 5,39; N 7,95; 0 13,62 % 35 Mitattu: C 68,05; H 4,97; F 5,40; N 7,90; 0 13,68 % 20 111248 NMR (CDC13): 1,91 - 2,49 (6 H, m); 3,65 (1 H, q, J = 8,49; 6,93 - 7,11 (6 H, m); 7,41 (2 H, d, J = 9,0); 7,53 (1 H, s); 15,82 (1 H, s).
IR: 3270 (m), 2980 (m), 2940 (m), 2220 (m), 1610 (s), 1575 5 (s), 1545 (s), 1490 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1325 (m), 1240 (m), 1205 (s), 820 (s).
Esimerkki 21 2-syaani-3-syklopentyyli-N- [4- (4 ' -fluori f enoksi) fe-nyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi 10 Saanto 44 %
Sp. 119,0 - 120,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C21H19FN203 (M = 366,40): Teoreettinen: C 68,84; H 5,23; F 5,19; N 7,65; 0 13,10 % Mitattu: C 68,86; H 5,36; F 5,17; N 7,66; 0 12,95 % 15 NMR (CDCI3): 1,59 - 2,05 (8 H, m); 3,17 - 7,13 (6 H, m); 7,41 (2 H, d, J = 9,0); 7,56 (1 H, s); 15,76 (1 H, s).
IR: 3280 (s), 2950 (m), 2870 (m), 2205 (s), 1590 (s), 1535 (s), 1495 (s), 1420 (m), 1390 (m), 1350 (m), 1300 (m), 1250 (s), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (m), 1095 (m), 995 (m), 20 850 (m), 825 (s), 805 (m).
Esimerkki 22 2-syaani-3-syklopropyyli-N-[4-(4'-kloorifenyyli-tio)fenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 81 %
25 Sp. 147,5 - 148,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15C1N202S (M = 370,86): Teoreettinen: C 61,54; H 4,08; Cl 9,56; N 7,55; S 8,65 %
Mitattu: C 61,51; H 4,23; Cl 9,57; N 7,48; S 8,57 % NMR (CDCI3): 1,10 - 1,22 (2 H, m); 1,24 - 1,36 (2 H, m); 30 2,09 - 2,19 (1 H, m); 7,17 - 7,27 (4 H, m); 7,35 (2 H, d, J = 8,76); 7,46 (2 H, d, J = 8,72); 7,54 (1 H, s); 15,73 (1 H, s).
IR: 3466 (m), 3394 (m), 3058 (m), 2220 (m), 1900 (m), 1668 (m), 1622 (m), 1578 (s), 1530 (s), 1489 (m), 1469 (m), 35 1453 (m), 1402 (m), 1375 (m), 1345 (m), 1330 (m), 1310 21 111248 (m), 1260 (m), 1229 (m), 1116 (m), 1100 (m), 1084 (m), 1006 (m), 983 (m).
Esimerkki 23 2-syaani-3-syklopropyyli-N-[4-(4' -kloorifenyylisul-5 fonyyli)fenyyli]-3-hydroksiprop-2-eeniamidi
Saanto 85 %
Sp. 210,0 - 212,0 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H15C1N204S (M = 402,86): Teoreettinen: C 56,65; H 3,75; Cl 8,80; N 6,95; S 7,96 % 10 Mitattu: C 56,52; H 3,85; Cl 8,75; N 6,96; S 7,86 % NMR (CDC13): 1,14 - 1,27 (2 H, m); 1,31 - 1,39 (2 H, m); 2,08 - 2,21 (1 H, m); 7,48 (2 H, d, J = 8,8); 7,67 (2 H, d, J = 8,8); 7,75 (1 H, s); 7,87 (2 H, d, J = 8,6); 15,42 (1 H, s).
15 IR: 3286 (m), 2216 (m), 1575 (s), 1569 (s), 1533 (s), 1496 (m), 1404 (m), 1350 (m), 1317 (m), 1310 (m), 1262 (m), 1150 (s), 1104 (m), 1087 (m), 993 (m), 837 (m), 757 (s), 707 (m), 653 (m).
Esimerkki 24 20 Valmistettiin tabletteja seuraavan formulan mukai sesti :
Esimerkin 4 mukaista yhdistettä 20 mg
Jatkeainetta määrä, joka antaa 1 tabletin massaksi 150 mg 25 (jatkeaine: laktoosia, tärkkelystä, talkkia ja magnesium-stearaattia).
Esimerkki 25
Valmistettiin tabletteja seuraavan formulan mukaisesti : 30
Esimerkin 1 mukaista yhdistettä 20 mg
Jatkeainetta määrä, joka antaa 1 tabletin massaksi 150 mg (jatkeaine: laktoosia, tärkkelystä, talkkia ja magnesium-stearaattia).
22 111248
Biokemiallisesti -testimenetelmät
Testi 1
Rotan käpälän karrageeniödeema (PO-R)
Tunnun kuluttua siitä, kun on annettu suun kautta 5 tetkittavia yhdisteitä annoksena 50 mg/kg tai vertailuve-hikkeliä rottaryhmille (n = 6 - 12, CFHB-urosrottia, paino 150 - 180 g), injektoidaan 1 mg karrageenia liuotettuna 0,2 ml:aan fysiologista suolaliuosta oikeaan takakäpälään. Vasempaa takakäpälään injektoidaan vertailunäytteksi fysi-10 ologista suolaliuosta. Käpälien ödeemavasteet arvioidaan kolmen tunnin kuluttua.
Testi 2
Viivästynyttä tyyppiä olevan yliherkkyyden aiheuttama ödeema hiiren käpälässä (DTH-M) 15 Hiiriryhmät (n = 8 - 10, CD-l-uroshiiriä, paino 25 - 30 g) herkistetään injektoimalla ihonalaisesti 1 mg metyloitua naudan seerumialbumiinia (MBSA) 0,2 mlrssa fysiologisesta suolaliuoksesta ja Freundin täydellisestä adjuvantista koostuvaa emulsiota. Negatiivisiin vertailu-20 ryhmiin injektoidaan fysiologisesta suolaliuoksesta ja Freundin täydellisestä adjuvantista koostuvaa emulsiota. Käpälien DTH-Ödeemavasteet arvioidaan 24 tunnin kuluttua siitä, kun oikea takakäpälä on käsitelty 0,1 mg:11a MBSA:a 0,05 ml:ssa fysiologista suolaliuosta 7. päivänä herkis-25 tyksen jälkeen. Vasempaan takakäpälään injektoidaan ver-tailunäytteeksi fysiologista suolaliuosta. Tutkittavia yhdisteitä tai vertailuvehikkelejä annetaan suun kautta kerran päivässä 4. ja 6. päivänä ja kahdesti 7. päivänä, tuntia ennen MBSA-käsittelyä ja kuuden tunnin kuluttua 30 siitä.
Testi 2 • e
Viivästynyttä tyyppiä olevan yliherkkyyden aiheuttama ödeema rotan käpälässä (DTH-R)
Rottaryhmät (n = 8-12, CFHB-urosrottia,paino 35 150 - 180 g) herkistetään injektoimalla ihonalaisesti hän- 23 111248 nän tyveen 0,1 ml Freundin täydellistä adjuvanttia. Negatiivisiin vertailuryhmiin injektoidaan Freundin epätäydellistä adjuvanttia. Käpälien DTH-ödeemavasteet arvioidaan 24 tunnin kuluttua siitä, kun oikea takakäpälä on käsitel-5 ty 0,4 mg:11a Mycobacterium tuberculosis -uuteantigeenia 0,2 ml:ssa fysiologista suolaliuosta 7. päivänä herkistyk-sen jälkeen. Vaempaan takakäpälään injektoidaan vertailu-näytteeksi fysiologista suolaliuosta.
Tutkittavia yhdisteitä annetaan suun kautta kerran 10 päivässä 4., 5. ja 6. päivänä ja kahdesti 7. päivänä, tuntia ennen antigeenikäsittelyä ja kuuden tunnin kuluttua siitä.
Näiden testien tulokset esitetään taulukossa. Annosten yksikkönä on mg/kg suun kautta annettuna.
15 • <- 111248 24
TAULUKKO
Esim. Testi 1 Testi 2 Testi 3 5----_-- 1 25 63 (30) 31(10) 2 20 9(100) 6(50) 10 3 14 66(100) 22(50) 4 23 104(100) 44(50) 5 25 18 (30) 59(10) 15 6 24 86 (30) 38 (10) 7 18 16 (30) 12(10) 20 .8 29 (50) -17 (30) 39 (10) 9 20 (50) -18 (100) 27 (50) 10 24 (50) 2 (100) 47 (50) 25 11 20 (50) 11 (100) 66 (50) 12 2 (50) 53 (30) 50 (10) 30 13 3 (10) 49 (30) 13 (10) 14 14 (10) 42 (30) 38 (10) 15 10 (10) 61 (100) 29 (10) 35 16 15 (10) 21 (10) 64 (10) 17 20 (50) 25 (100) 43 (50) 40 18 16 (50) 47 (100) 30 (50) 19 7 (50) 12 (100) -1 (50) 20 14 (50) -5 (30) 31 (50) 45 21 3 (50) 28 (30) 22 (50) 22 17 (50) 62 (100) 25 (50) 50 23 15 (50) 11 (100) -13 (50)
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-sykloalkyyli-prop-2-eeniamidijohdan-5 naisten tai niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi R2 R8 ill 0 f (I)
10 AA rh r« y R, ^ H N. jossa 15. on happi- tai rikkiatomi tai ryhmä S02; kumpikin ryhmistä Y ja Z on ryhmä -CH- tai toinen ryhmistä Y ja Z on ryhmä -CH- ja toinen N-atomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, halogeeniatomi, metoksyy-20 liryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ryhmä -OCF3, ryhmä -CF3, ryhmä N02 tai nitriiliryhmä; tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän -0-CH2-0- ja ryhmät R2, R5 ja Rs ovat edellä määriteltyjä; kumpikin ryhmistä R7 ja Ra, jotka voivat olla samoja tai 25 eri ryhmiä, on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; ja R9 on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II), 30 R 2 . R 8 R 7 (id Jk s* 35 26 111248 jossa R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) .
5 HO-CO-CH2-CN (III) jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (IV), R2 R0 10 Κ3'νΤτ^"ΎιΓ^7 0 tL JL JL (iv) rry X | ^ Rs H «k1 15 jossa R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, W, Y ja Z ovat edellä määriteltyjä, ja saatetaan sitten yhdiste, jolla on kaava (IV) , reagoimaan natriumhydridin kanssa ja siten saatu 20 tuote reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V), Hal-CO-R9 (V) jossa Hai on halogeeniatomi ja R9 on edellä määritelty, 25 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I) ja josta voi-daan haluttaessa muodostaa suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välinen reaktio 30 toteutetaan edullisesti fosforipentakloridin läsnä ollessa dikloorimetaanissa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja natriumhydridin välinen reaktio toteutetaan vedet- 35 tömän tetrahydrofuraanin läsnä ollessa. 27 111248
4. Jonkin ' patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa W on happiatomi; kukin ryhmistä R2, R3, R4, R5 ja Rs, jotka voivat 5 olla samoja tai eri ryhmiä, on vetyatomi, fluoriatomi, klooriatomi, jodiatomi tai ryhmä -N02; tai ryhmät R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän ~0-CH2-0- ja kukin ryhmistä R2, R5 ja Rs on vetyatomi; kumpikin ryhmistä R7 ja R8 on vetyatomi, ja kaavan (V) mukaista yhdistettä, jossa R9 on 10 sykiopropyyliryhmä.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että valmistettava yhdiste on jokin seu-raavista: N- [4-(4'-kloorifenoksi)fenyyli]-2-syaani-3-syk- 15 lopropyyli-3-hydroksiprop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-sykio- propyyli-3-hydroksi-N-[4-(41-nitrofenoksi)fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N- [4- (3' , 4'-metyleenidioksifenoksi)fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3-hydroksi-N-[4 —(4'-fluorifenok-20 si)fenyyli]-prop-2-eeniamidi; 2-syaani-3-syklopropyyli-3- hydroksi-N- [4- (4'-jodifenoksi)fenyyli]-prop-2-eeniamidi tai niiden emäsadditiosuola. 1 · I 28 111248
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9119874 | 1991-09-17 | ||
| GB919119874A GB9119874D0 (en) | 1991-09-17 | 1991-09-17 | 3-cylopropyl-prop-2-enamide derivatives |
| GB929213972A GB9213972D0 (en) | 1991-09-17 | 1992-07-01 | 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives |
| GB9213972 | 1992-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924145A0 FI924145A0 (fi) | 1992-09-16 |
| FI924145A FI924145A (fi) | 1993-03-18 |
| FI111248B true FI111248B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=26299550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI924145A FI111248B (fi) | 1991-09-17 | 1992-09-16 | Menetelmä 3-sykloalkyyliprop-2-eeniamidijohdannaisten ja niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5312830A (fi) |
| EP (1) | EP0533573B1 (fi) |
| JP (1) | JP3145803B2 (fi) |
| CN (1) | CN1028863C (fi) |
| AT (1) | ATE145893T1 (fi) |
| AU (1) | AU649881B2 (fi) |
| BR (1) | BR9203643A (fi) |
| CA (1) | CA2078466C (fi) |
| CZ (1) | CZ281674B6 (fi) |
| DE (1) | DE69215625T2 (fi) |
| DK (1) | DK0533573T3 (fi) |
| ES (1) | ES2095434T3 (fi) |
| FI (1) | FI111248B (fi) |
| GR (1) | GR3022423T3 (fi) |
| HU (1) | HU210164B (fi) |
| IL (1) | IL102790A (fi) |
| MX (1) | MX9205246A (fi) |
| NO (1) | NO178299C (fi) |
| NZ (1) | NZ244329A (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| KR20160079123A (ko) | 2013-11-22 | 2016-07-05 | 젠자임 코포레이션 | 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 |
| WO2018144869A1 (en) * | 2017-02-03 | 2018-08-09 | The Regents Of The University Of California | Compositons and methods for modulating uba5 |
| US20200062696A1 (en) * | 2017-02-03 | 2020-02-27 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for inhibiting reticulon 4 |
| GB2588707B (en) * | 2019-08-21 | 2022-06-15 | William Page Roland | Improved containers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4414395A (en) * | 1980-03-13 | 1983-11-08 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of hydrazono-isoindolines |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| EP0397052B1 (en) * | 1989-05-09 | 1993-08-18 | SDS Biotech K.K. | Crotonic acid amide derivatives and insectides containing the same |
| US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1992
- 1992-08-11 IL IL10279092A patent/IL102790A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-27 CZ CS922653A patent/CZ281674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 US US07/944,830 patent/US5312830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 NZ NZ244329A patent/NZ244329A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 HU HU9202942A patent/HU210164B/hu unknown
- 1992-09-15 MX MX9205246A patent/MX9205246A/es unknown
- 1992-09-16 AU AU24516/92A patent/AU649881B2/en not_active Expired
- 1992-09-16 NO NO923603A patent/NO178299C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 FI FI924145A patent/FI111248B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 JP JP27072992A patent/JP3145803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 DE DE69215625T patent/DE69215625T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 AT AT92402554T patent/ATE145893T1/de active
- 1992-09-17 ES ES92402554T patent/ES2095434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 EP EP92402554A patent/EP0533573B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 CN CN92110722A patent/CN1028863C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 BR BR929203643A patent/BR9203643A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-17 CA CA002078466A patent/CA2078466C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-17 DK DK92402554.7T patent/DK0533573T3/da active
-
1994
- 1994-01-21 US US08/184,566 patent/US5389652A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-30 GR GR960401134T patent/GR3022423T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9205246A (es) | 1994-06-30 |
| NO923603D0 (no) | 1992-09-16 |
| CA2078466C (fr) | 2003-04-15 |
| NO178299C (no) | 1996-02-28 |
| DE69215625T2 (de) | 1997-04-17 |
| AU2451692A (en) | 1993-03-18 |
| CZ265392A3 (en) | 1993-06-16 |
| DE69215625D1 (de) | 1997-01-16 |
| CZ281674B6 (cs) | 1996-12-11 |
| DK0533573T3 (da) | 1997-04-07 |
| US5312830A (en) | 1994-05-17 |
| AU649881B2 (en) | 1994-06-02 |
| HU210164B (en) | 1995-02-28 |
| JPH05230008A (ja) | 1993-09-07 |
| BR9203643A (pt) | 1993-04-13 |
| FI924145A (fi) | 1993-03-18 |
| EP0533573A3 (fr) | 1993-05-19 |
| ATE145893T1 (de) | 1996-12-15 |
| ES2095434T3 (es) | 1997-02-16 |
| JP3145803B2 (ja) | 2001-03-12 |
| HUT62555A (en) | 1993-05-28 |
| CA2078466A1 (fr) | 1993-03-18 |
| NO178299B (no) | 1995-11-20 |
| IL102790A (en) | 1996-01-31 |
| GR3022423T3 (en) | 1997-04-30 |
| CN1070637A (zh) | 1993-04-07 |
| NZ244329A (en) | 1994-09-27 |
| US5389652A (en) | 1995-02-14 |
| FI924145A0 (fi) | 1992-09-16 |
| NO923603L (no) | 1993-03-18 |
| CN1028863C (zh) | 1995-06-14 |
| EP0533573B1 (fr) | 1996-12-04 |
| IL102790A0 (en) | 1993-01-31 |
| HU9202942D0 (en) | 1992-11-30 |
| EP0533573A2 (fr) | 1993-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2112772C1 (ru) | Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ381192A3 (en) | Imidazole derivatives with side biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane chain, process for preparing said derivatives and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| CA2050908A1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| FI111248B (fi) | Menetelmä 3-sykloalkyyliprop-2-eeniamidijohdannaisten ja niiden emäsadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| DK159777B (da) | N-alkyl-norscopiner og fremgangsmaade til fremstilling heraf samt deres anvendelse som mellemprodukter | |
| HRP920979A2 (en) | Novel 3-cycloalkylpropanamides,their tautomers and salts, process for their preparation, their use as medicaments and compositions containing them | |
| HRP20000241A2 (en) | Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| JP3723589B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP3231775B2 (ja) | 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JP5080260B2 (ja) | バニロイドｔｒｐｖ１受容体に拮抗するスルホンアミド化合物 | |
| KR100878739B1 (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
| JP3705614B2 (ja) | 化合物 | |
| EP0366006A1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| KR100259686B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 | |
| EP0030749A1 (en) | Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| GB1571990A (en) | Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives | |
| EP0053495A1 (en) | Process for producing N-(halomethyl) acylamides | |
| US5874615A (en) | Method for the preparation of insecticidal benzoylurea compounds | |
| FI65237B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara o-nitrofenyltionokarbamoylkarbamater | |
| SU1187719A3 (ru) | Способ получени 2- @ 5-(диметиламино)-метил-2-фуранил @ -метил @ -тио @ -этанамина | |
| US4900841A (en) | 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine | |
| RU2649006C2 (ru) | Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы | |
| KR101142283B1 (ko) | 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| MA | Patent expired |