DK159777B - N-alkyl-norscopiner og fremgangsmaade til fremstilling heraf samt deres anvendelse som mellemprodukter - Google Patents

Description

i

DK 159777 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte N-alkyl-norsco-piner med den almene formel

5 N - R

10 Λ-η

HO

15 hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 2 - 10 carbonatomer.

N-alkyl-norscopinerne med den almene formel I er værdifulde mellemprodukter/ f.eks. til fremstilling af 20 hidtil ukendte dibenzo-[b, e]-thiepin-ll-N-alkyl-norsco-pinethere med den almene formel II

©

25 CH, R

N

9^-_yå II

30 / V I / 0<,/Λ 35 tf 2

DK 159777 B

hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 2-10 carbonatomer, og X® betegner en farmakologisk acceptabel anion, som f.eks. et halogenatom eller resten af en organisk sulfonsyre.

5 Disse stoffer er på deres side værdifulde farma- ceutika med et godt afstemt forhold mellem anticholinerg og antihistamin!sk virkning. De egner sig derfor fremragende til behandling af spasmer og obstruktive sygdomme i åndedrætsvejene. Disse stoffer er beskrevet nærme-10 re i tysk patentansøgning P 32 11 185.1 (dansk ansøgning nr. 0947/83).

Omdannelsen af forbindelserne med den almene formel I til N-alkyl-norscopinetherne med den ovennævnte almene formel II kan foregå på den måde, at 15 man omsætter dem med forbindelser med dem almene formel III

20 ^ i i 111

IL

25 hvori X betegner en let fraspaltelig gruppe (f.eks. et halogenatom), til tertiære forbindelser med den almene formel IV

3

DK 159777 B

1ST

iv f ν' /v 1 o i 15 hvori R har den ovennævnte betydning, og derefter overfører sidstnævnte med sædvanlige kvaterniseringsmidler med den almene formel

20 ch3 - X V

hvori X har de ovennævnte betydninger, i de kvater nære salte med den almene formel IX.

Med hensyn til nærmere enkeltheder om omdannelsen af N-alkyl-norscopiner med den almene for- 25 mel I henvises der til den allerede nævnte tyske patentansøgning P 32 11 185.1.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I er ejendommelig ved, at man behandler N-alkyl-norscopolaminer med den

30 almene formel VI

4

DK 159777 B

-------------------------------.------------ N - R

\ VI

- -lir \n/ ch2oh 15 eller disses salte med egnede komplekse metalhydrider (fortrinsvis ved stuetemperatur eller lavere temperaturer, i et opløsningsmiddel. Særlig egnet er metalbor-hydrider og herunder igen natriumborhydrid {UaBH^)- Også lithiumalanat er principielt egnet, men hertil skal der 20 dog til undgåelse af sidereaktioner anvendes temperaturer på 0°C og mindre.

Som opløsningsmiddel til den ovennævnte omsætning kommer frem for alt ethanol i betragtning. Højere alkoholer og andre organiske opløsningsmidler (f.eks.

25 ethere) er mindre gunstige, da de fortrinsvis som udgangsprodukter anvendte salte af forbindelserne med den almene formel VI er tungtopløselige deri. Heller ikke methanol er særlig velegnet, da det f.eks. meget hurtigt sønderdeler natriumborhydrid allerede ved 0°C 30 således at den anvendte mængde af dette reagens forøges i unødig grad. Hydrogenolysen af forbindelserne med formlen VI kan også udføres i vand, når der f.eks. opretholdes en pH-værdi på ca. 6-7. Den efterfølgende isolering af N-alkyl-norscopinerne fra vand er dog mere 35 besværlig end fra ethanol.

Fremstillingen af de som udgangsprodukter benyt- 5

DK 159777 B

tede N-alkyl-norscopolaminer med den almene formel VI fremgår af tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.670.048.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende ikke-begrænsende eksempler.

5

Eksempel 1 N-Isopropylnorscopin samt dets hydrochlorid.

36,8 g (0,1 mol) N-isopropylnorscopolamin-hydro-chlorid suspenderes i 370 ml ethanol og tilsættes ved en 10 temperatur på 20°C under vedvarende omrøring 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid i seks portioner med mellemrum hver på 15 minutter. Man lader blandingen efterreagere i 12 timer. Hydrogenolysen er afsluttet efter dette tidsrum. Ved -5 til -10°C tilledes der nu under en ni-15 trogenatmosfære hydrogenchloridgas til sur reaktion, og opløsningen vaskes fri for hydrogenchlorid med 1,5 1 ether. De efter tørring fint revne krystaller suspenderer man i to 2 1 methyienbhlorid* opvarmer til kogning og billeder ammoniak til det kogende methylenchlorid til 20 fuldstændig omsætning til dannelse af basen. Efter fra-skillelse af de organiske salte afdestilleres methylen-chloridet under formindsket tryk ved 30°c.

Farveløse krystaller (cyclohexan), smeltepunkt 118-119,5°C.

25 Udbytte; 15,8 g (86,2% af det teoretiske).

Hydrochloridet kan fremstilles ved sædvanlige metoder.

Farveløse krystaller (ethanol), smeltepunkt 255°C (sønderdeling), (omdannelsespunkt oj 230°C).

30 Ved hjælp af elementæranalyse og spektre bekræf tes det, at der foreligger denne forbindelse.

Eksempel 2 N-Ethylnorscopin-hydrochlorid 35 35,4 g (0,1 mol) N-ethylnorscopolamin-hydro- chlorid suspenderes i 350 ml ethanol og tilsættes ved en 6

DK 159777 B

temperatur på 20°C under vedvarende omrøring 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid i seks portioner med mellemrum hver på 20 minutter. Man kan derefter gå frem analogt med syntesefarskriften i eksempel 1. Ud fra en ethanolisk 5 opløsning opnår man ved overmætning med ether farveløse krystaller (ethanol/ether) med smeltepunkt 139 - 141°C (sønderdeling).

Eksempel 3 10 N-n-Propylnorscopin-hydrochlorid

Denne forbindelse fremstilles ud fra 36,8 g (0,1 mol) N-n-propylnorscopolamin ved hjælp af 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid i ethanol analogt med forskriften i eksempel 1.

15 Farveløse krystaller (af ethanol/ether) med smeltepunkt 241-241,5°C (sønderdeling).

Eksempel 4 N-n-butylnorscopin-hydrochlorid 20 Denne forbindelse fremstilles ud fra 38,2 g (0,1 mol) N-n-butylnorscopolamin ved hjælp af 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid i ethanol analogt med forskriften i eksempel 1.

Farveløse krystaller (af acetonitril) med smeltepunkt 25 198°C.

Claims (5)

10 M 20 hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 2-10 carbonatomer, og deres syreadditionssalte.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindel-25 ser ifølge krav 1 og deres salte, kendetegnet ved, at man underkaster N-alkyl-norscopolaminer med den almene formel DK 159777 B N - R \ VI / *>. H O ^ H 10 /V_ C-U \=/ ch2oh 15 hvori R har den ovennævnte betydning, eller deres salte hydrogenolytisk spaltning med et komplekst hydrid i et egnet opløsningsmiddel.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kende- 20. e g n e t ved, at man som komplekst hydrid anvender et metalborhydrid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man arbejder med natriumborhydrid i ethanol ved stuetemperatur.

5. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1 til fremstilling af farmaceutisk aktive stoffer med den almene formel II DK 159777 B Γ Θ Ί CH, .R ' 5 J 10. y / 11 15. o 20 hvori B. betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 2 - 10 carbonatomer, og X® betegner en farmakologisk acceptabel anion, såsom et halogenatom eller resten af en organisk sulfonsyre.