PL138718B1 - Process for preparing novel n-alkylnorscopines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-alkilonorskopin o wzorze ogólnymi, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-10 atomach wegla. N-alkilonorskopiny o wzorze ogólnym 1 sa cennymi pólproduktami do wytwarzania przykladowo nowych dibenzofb, e]tiepino-11-N-alkilo- norskopinoeterów o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-10 atomach wegla, a X?"' oznacza farmakologicznie dopuszczalny anion, jak np. atom chlorowca lub reszte organicz¬ nego kwasu sulfonowego.Substancje te ze swej strony sa cennymi srodkami leczniczymi o dobrze wywazonym stosunku dzialania antycholinergicznego i antyhistaminowego. Dlatego nadaja sie one doskonale do leczenia skurczów oraz zaporo¬ wych schorzen dróg oddechowych. Substancje te opisane sa w opisie patentowym RFN DOS 32 11 185.1. Dalszy przerób zwiazków o wzorze ogólnym 1 do N-alkilonorskopinoeterów o wyzej podanym wzorze ogólnym 2 pro¬ wadzi sie w ten sposób, ze poddaje sie je reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe np. atom chlorowca, otrzymujac zwiazki trzeciorzedowe o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, które nastepnie przeprowadza sie w sole czwartorzedowe o wzorze ogólnym 2 przy uzyciu zwyklych srodków czwartorzedujacych o wzorze ogólnym R—X, w którym R oraz X maja wyzej podane znaczenie.Blizsze szczególy odnosnie dalszego przerobu N-alkilonorskopin o wzorze ogólnym 1 podane sa w juz wspomnianym opisie patentowym RFN DOS 32 11 185.1. Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie w ten sposób, ze N-alkilonorskopolaminy o wzorze ogólnym 5 wzglednie ich sole traktuje sie odpowiednimi kompleksowymi wodorkami metali w rozpuszczalniku, przewaznie w temperaturze pokojowej albo nizszej. Szcze¬ gólnie odpowiednie sa borowodorki metali, a zwlaszcza borowodorek sodowy (NaBH4). Zasadniczo odpowiedni jest takze alanat litowy (mieszany wodorek typu MeHn#nAIH3 = Me(AIH4)n), jednakze w tym przypadku nalezy stosowac temperatury 0°C i nizsze, aby uniknac reakcji ubocznych. Jako rozpuszczalnik do tej reakcji wchodzi w rachube przede wszystkim etanol. Wyzsze alkohole oraz inne rozpuszczalniki organiczne, np. etery, sa mniej odpowiednie, gdyz w nich trudniej rozpuszczaja sie stosowane przewaznie jako substancje wyjsciowe sole zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 5. Równiez metanol jest mniej odpowiedni, poniewaz juz w temperaturze 0°C rozklada on bardzo szybko borowodorek sodowy tak, ze nalezaloby stosowac niepotrzebnie wieksza ilosc jego. Hydroge- nolize zwiazków o wzorze 5 mozna prowadzic tez w wodzie, gdy np. utrzyma sie pH okolo 6-7. Koncowe wyodrebnienie N-alkilonorskopin z wody jest jednak trudniejsze niz z etanolu.2 138 718 Stosowane jako substancje wyjsciowe N-alkilonorskopolaminy o wzorze ogólnym 5 mozna wytwarzac wed¬ lug opisu patentowego RFN nr DE-AS 1 670048. Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. N-izopropylonorskopina oraz jej chlorowodorek. Zawiesine 36,8 g (0,1 mola) chlorowo¬ dorku N-izopropylonorskopolaminy w 370 ml etanolu zadaje sie w temperaturze 20°C, przy stalym mieszaniu w 6 czesciach w odstepach co 15 minut 3,78 g (0,1 mola) borowodorku sodowego. Pozostawia sie na 12 godzin celem przereagowania i po tym czasie hydrogenoliza jest zakonczona. Potem w temperaturze -5 do -10°C w at¬ mosferze azotu wprowadza sie; gazowy chiorowodór az do odczynu kwasnego, a potem przemywa roztwór 1,5 litrami eteru celem uwolnienia od chlorowodoru. Subtelnie roztarte po wysuszeniu krysztaly rozprasza sie w 2 litrach chlorku metylenu, ogrzewa do wrzenia i wprowadza do wrzacego chlorku metylenu celem zwiazania amoniaku az do calkowitego przereagowania. Po oddzieleniu organicznych soli oddestylowuje sie chlorek metylenu w tempe¬ raturze 30°C pad zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie N-izopropylonorskopine w postaci bezbarwnych krysztalów (cykloheksan) o temperaturze topnienia 118-119,5°C. Wydajnosc 15,8 g, czyli 86,2% wydajnosci teoretycznej. Chlerowodorek wytwarza sie zwyklymi metodami w postaci bezbarwnych krysztalów (etanol) otempraturze topnienia 255°C (rozklad); punkt przejscia ~ 230°C. Wystepowanie tego zwiazku potwierdza analiza elementarna oraz widma.Przyklad II. Chlorowodorek N-etylonorskopiny. Zawiesine 35,4 g (0,1 mola) chlorowodorku N-etylo- norskopolaminy w 350 ml etanolu zadaje sie w temperaturze 20°C przy ciaglym mieszaniu w 6 czesciach w od¬ stepach co 20 minut 3,78 g (0,1 mola) borowodorku sodowego. Dalej postepuje sie analogicznie do sposobu opisanego wprzykladzie I. Z etano Iowego roztworu, przez przesycenie eterem otrzymuje sie bezbarwne kryszataly (etanol/eter) o temperaturze topnienia 139-141°C (rozklad).Przyklad III. Chlorowodorek N-n-propylonorskopiny. Z 36,9 g (0,1 mola) N-n—propylonorksopola- miny, przy uzyciu 3,78 g (0,1 mola) borowodorku sodowego w etanolu otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie I zwiazek wymieniony w tytule, w postaci bezbarwnych krysztalów (z ukladu etanol/eter) o tem¬ peraturze topnienia 241-241,5°C (rozklad).Przyklad IV. Chlorowodorek N-n-butylonorskopiny. Z 38,2 g (0,1 mola) N-n-butylonorskopolami- ny, przy uzyciu 3,78 g (0,1 mola) borowodorku sodowego w etanolu otrzymuje sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I zwiazek wymieniony w tytule, w postaci bezbarwnych krysztalów (z acetonitrylu) o temperaturze topnienia 198°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilonorskopin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-10 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze N-alkilonorskopo¬ laminy o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie ich sole rozszczepia sie hydroge- nolitycznie kompleksowym wodorkiem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek stosuje sie borowo¬ dorek metalu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny t y m, ze reakcje rozszczepienia prowadzi sie przy uzyciu borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej w etanolu.138 718 N-R A-H WZÓR 1 X .0 J WZdR 2138 718 WZdR U R— X WZÓR 5 N—R WZ0R 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilonorskopin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-10 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze N-alkilonorskopo¬ laminy o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie ich sole rozszczepia sie hydroge- nolitycznie kompleksowym wodorkiem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek stosuje sie borowo¬ dorek metalu.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny t y m, ze reakcje rozszczepienia prowadzi sie przy uzyciu borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej w etanolu.138 718 N-R A-H WZÓR 1 X .0 J WZdR 2138 718 WZdR U R— X WZÓR 5 N—R WZ0R 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL