JPS58159475A - ベンゼン環置換基を有する新規な３−アミノインダゾ−ルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療学の分野で有用なベンゼン櫃置換基を有
する新規な６〜アミノインダゾールに関するものであり
、さらに詳しくは、炎症状態を輸減し、鎮痛作用を有し
、酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の渭掲形成性の
副作用を抑制する能力を有する点で特に価値のある一連
の新規なベンゼン復ｔｋ換基を有する６−アミノインダ
ゾールおよびその製造用中間体に関する。

従来より、新油、かつ有用な抗炎症剤を得るために、有
機合成化学の分野で種々の試みが多くの研５し省によっ
てなされてきた。これらの試みのほとんどは、コルチコ
ステロイド類のような種々のステロイドホルモン化合物
あるいはフェニルブタシン、イントメサシ／等のようす
酸性の非ステロイド性物質の合成ならびに試験である。

しかし、さらに新規な、より優れた、よシ改善された抗
炎症剤の開発において、塩基性剤の効果についてはあま
り知られていなかった。ところが、塩基性非ステロイド
剤は、酸性非ステロイド化合物が通常壱する有用な点に
加えて、望ましくない制作用をほとんど有しないという
点で魅力的であった。

本発明者らは、特定の新規なべ／ゼン猿胤換基を有する
６−アミノインダゾールが、炎症状態を軽減させ、さら
に酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の演傷形成性の
副作用を抑制するための非ステロイド治療剤として非帛
に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った
。

すなわち、本発明の新規化合物は、一般式（Ｔ）（Ｉ） （式中、Ｒ１は水酸基が、ヨウ素原子が又はアミノ基で
あ［ＸＲ２はＲよが水酸基又はヨウ素原子の場合は水素
原子であり、Ｒ工がアミン基の場合はＲ２もアミノ基で
あシ、Ｒｏが水酸基の場合置換位１νは４位か、５位か
、６位が、もしくは７位のいずれでもよく、Ｒ１がヨウ
素原子の場合は置換位置は５位か７位のいずれがであシ
、Ｒ１およびＲ２がアミノ基の場合は置換位置は４位な
らひに６位か又は５位ならひに７位である）で示される
ベンゼン項置換基を有する新規な６−アミノインダゾー
ルおよびその生理学的に許容しつる酸付加壌である。

本発明のベンゼン環置換基を有する新規なろ一アミノイ
ンダゾールとしては、例えば次のものを挙げることがで
きる。

（１）６−アミノ−４−ヒドロキシインダゾール（２）
　　ろ−アミノ−５−ヒドロキシインダゾール（３ｊ　
３−アミノ−６−ヒドロキシインダゾール（４）３−ア
ミノ−７−ヒドロキシインダゾール（５）６−アミノ−
５−ヨウドインダゾール（６）　　ろ−アミノー７−ヨ
ウドインダゾール（７１３，５，７−）リアミノインダ
ゾールならひにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩の
ような生理学的に許容しうる酸付加塩である。

これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高く、酸性非
ステロイド性抗炎症系の消化管の潰脇形成性の副作用を
抑制する。

ろ−アミノインダゾールはＢａｍ　ｂｅｒｇｅｒ　。

ＬｉｅｂｉｇａＡｎｎ、、　３０５　、３３９　（１８
９９）ｔ＆初に報告された。

米国特許部６１３３０８１号には、フェニル環がハロゲ
ンまたはトリフルオロメチル基で置換され、かつ１位の
窒素原子に結合しているのが水素、メチル基またはフェ
ニル基である６−アミノインダゾール誘導体が記載され
ておシ、中枢神紗系活性および筋弛緩剤、鎮痛薬、トラ
ンキライサ゛−としての用途を開示している。しかし、
薬理データーは開示していない。しかも、これは未だ実
用医薬にはなっていない。

５ｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ａｒｚｎ
ｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、　１６　。

５９（１９６６）には、１−ベンジル−６−（５−ジメ
チルアミノプロポキシ）インダゾールの塩酸塩が初期炎
症に有効であるとの報告がある。そして、これは塩酸ベ
ンジダミンとして実用医業になっている。

米国特許第６６８１６８２号には、１位の窒素原子上の
水素がアリール基で置換され、かつ６位が置換されたω
−アミノアルキル基（またはその窒素原子と共に５個壕
での炭素原子を有するω−複複素子アミノアルキル基で
あるか、あるいは６位が置換されたω−アミノアルキル
アミド基（またはその９素原子とともに５個までの炭素
原子を有するＣ・・−複素環アミノアルキルアミド基）
である５−アミノインダゾール誘導体が記載されており
、抗抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示している
。しかし、薬理データーは開示していない。しかも、こ
れは未だ実用医薬にはなっていない０ 以上のように化学文献にはいくつかのインダゾール誘導
体が記載されている。しかし、本発明に開示するように
、ベンゼン環の４．５．６又は７位が水酸基、ヨウ素原
子又は２個のアミン原子で置換された一般式（Ｉ）で示
されるぺ／ゼン穣置換基を有する新規な３−アミノイン
ダゾールは先行技術によって本発明以前に企図されたこ
とはない。

本発明の一般式［）で示される化合物の中で、例えばＲ
，＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｈで、ＯＨがベンセ’ンＬＪの４位ま
たは６位又は７位に置換している６−アミノインダゾー
ルは、ベンゼン環の４位または６位又は７位に塩素原子
を有する６−アミノインダゾールとマ〃゛オシウム、イ
ソプロビルプロミＶＸ酸素、二酸化炭素をエーテル浴媒
中で反応させることによって得られた。

反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、シオキザンなどのようなエーテル類が用いられ、
反応温度としては０°Ｃから１００℃であυ、望ましく
は０°Ｃから１０°Ｃである０、又ろ一アミノインタ゛
ゾールをＷｔ酸でスルホン化し、次にアルカリを反応さ
せることによって６−アミノ−５−ヒドロキシインダゾ
ールを得ることができた。

反応溶媒としては、水が用いられ、反応温度としては、
硫酸によるスルホン化段階はＯｏＣからｉｏｏ’ｃで、
望ましくは５０°Ｃから１００°Ｃであり、次のアルカ
リとの反応段階ではＯｏＣから３００００で、望ましく
は２５０°Ｃから６００℃である。

アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化カルシウムなどが用いられる。

５−ヨードアントラニル又はろ−ヨードアントラニルを
亜硝酸す）　ＩＪウムでジアゾ化し、次に還元剤で処理
することによって６−アミノ−５−ヨ−ドインダゾール
又はろ−アミノー７−ヨードインダゾールを得ることが
できた。

反応温度としては、０℃から１００°Ｇで、望ましくは
、ＯｏＣから１０°Ｃである。還元剤としては塩化第−
スズ−塩酸塩化第１鉄−塩酸、塩化第１亜鉛−塩酸、亜
硫酸ナトリウムなどが用いられる。

６−アミノインダゾールを硝酸、硫酸でジニトロ化し、
次に還元剤で処理することによって、６゜５．７−１リ
アミノインダゾールを得ることができた。反応温度とし
てジニトロ化の反応段階ではＤｏＣから１００’Ｏで、
望ましくは、０℃から１０００であり、次の還元反応段
階では０℃から２００００で、望ましくは５０℃から８
０°Ｃである。

還元剤としては鉄−塩酸、亜鉛−塩酸、リチウムアルミ
ニウムハイドライド又は水素などが用いられる。

本発明のベンゼン壊置換基を有する新規な３−アミノイ
ンダゾールを製造するのに要する出発化合物は、はとん
ど公知化合物であって、市販の化学試薬を出発化合物と
して、有機合成化学の帛法で当業者が容易に合成できる
ものである。たとえばろ−アミノインダゾールは、Ｃ，
Ｅ、Ｋｗａｒｔｌｅｒ　ｅｔ。

ａｌ、、、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　
６５　＋　１８０４（１９４３）に記載されている方法
にしたがい、以前に検討されている一般的合成法によっ
て容易に製造される。

本発明のベンゼン猿置換基を有する新規な６−アミノイ
ンダゾールの生理学的に許容しうる酸付加塩は、上記有
機塩基を薬理学上適当なアニオンを有する無毒性酸付加
塩を形成する褌々の鉱酸および有機酸で処理することに
よシ製造される。たとえば、つぎの酸塩、すなわち、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩またはｌ硫
酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、硝酸塩、＠酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩葦
たは酸性くえん酸塩、酒石酸塩またはｌ酒石酸塩、９ん
ど酸塩、粘液酸塩、グルコ／酸塩、安息香酸塩、サリチ
ル酸塩、ナフタレ／−１，５−ジスルホン酸塩、アスコ
ルビン酸塩、フェニル酢酸塩、ｐ−アミンサリチル酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキ
シェタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ７酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびサッカラード等を形成する酸
で処理するだけで製造される。上記処理は、たとえば塩
形成段階において、実質的に等モル童の適当な酸を、水
性溶媒またはメタノールもしくはエタノールのような適
当な有機溶媒中で作用させることにより行うことかでき
る。上記溶媒を注意深く魚介させると、固体の塩生成物
が容易に得られる。

本発明の一般式（１）で示でれるベンゼン壊甑換基を有
する納規なろ−アミノインダゾールは、すべて特異的な
抗炎症剤および鎮痛剤としての治掠用途に使用できる。

竹に既知の６−アミノインダゾール誘導体知に比べ、扱
症によって生起せられた浮腫をひかせ、酸性非ステロイ
ド性抗炎柾楽の消化管の潰掲形成性の副作用を抑制する
という特異的な効力かある点で、本発明化合物は明らか
な違いを示す。多くの場合、本発明による新規化合物は
既知の６−アミノインダゾール誘導体よりも相当優れて
おり、したがって、これらはある釉の炎症の抑制上決定
的な治療上の利点を崩している。

以下、各種の試験結果に基づいて、本発明化合物の作用
効果について説明する。

抗炎症活性は、標準的なカラケゞ二／誘導うット肢浮腫
試験（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ、ａｌ、、Ｐｒｏｃ
、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ。

Ｂｉｏｘ、Ｍｅａ、　１１１　、５４４　（１９６２）
］の方法を使用して、１に？の動物体１当り本発明の化
合物を５０〜１００１１９の投与量で経口投与し、壱意
（たとえば４０％）の浮腫阻止効果かラットにおいても
現われるか否かによって両足した。

テスト結果を表１に示す。　　　　　　（共下余白）＄
　　１ ベンゼン壌置換基を有する新規な６−アミノインダゾー
ル・塩酸塩（１００ｖ＝ｇ／Ｋｙ・経口投与）のカラゲ
ニン誘導浮腫形成阻止チ 懺−１において、化合物（７）と比較例の化合物との比
較で明らかなように、ベンゼン環のジアミノ基は絶対に
必要であることを本発明者らは見出した。又、炎症とス
ーパーオキサイドとの関係は、犬柳善彦著［スーパーオ
キサイドと医学Ｊ　Ｐ１２０〜Ｐ１４４（共立出版）で
明らかにされているようにスーパーオキサイドは炎症の
一因と１′われでいる。本発明者らは化合物（２）をア
七トニ）　ＩＪシル中ボツタシウムスーパーオキサイド
、クラウンエーテルと共存させたところ、ボツタシウム
スーパーオキサイＶの１電子を化合物（２）が捕捉した
ことをＥＳＲスペクトル及びＵＶスペクトルにより確認
した。

すなわちＰ２　Ｓ　Ｒスペクトル測定では、ボツタシウ
ムスーパーオキザイドとジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−６のアセトニトリル系中で、スーパーオキサイド
由来の単一のシグナルが測定され、前記の系に６−アミ
ノ−５−ヒドロキシインダゾールを添刀目すると６−ア
ミノ−５−ヒドロキシインダゾールが１電子を捕捉した
有機ラジカルの６本の超微細シグナルが測定された。

Ｕ■スペクトル測定においても、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏ
ｎｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｆａｒａｄａｙ　５ｏｃｉｅｔｙ　
Ｖｏｌ、　５９　（１９６′５）Ｐ２０’ｌ　６〜２０
２６に記載されているように、フェノキシラジカルのＵ
ＶスペクトルＵ３８０ｎｍから４３０　ｎｍである。

６−アミノ−５−ヒドロキシインダゾールとジシクロへ
キシル−１８−クラウン−６のアセトニトリル系中では
λｍａｘは３０６　ｎｍに検出され、前記の系にボツタ
シウムスーパーオキサイドを添加するとλｍａｘは４０
３　ｒｎｒｔ、４２６　ｎｍに検出された。またボツタ
シウムスーパーオキサイドとジシクロへキシル−１８−
クラウン−６の糸および６−アミノ−５−ヒドロキシイ
ンダゾールとジシクロへキシル−１８−クラウン−６の
系でｆ１３５０ｎｍから４５０　ｎｍのＵＶ吸収は検出
できなかった。

ＥＳＲスペクトル及びＵＶスペクトルの測定結果よシボ
ツタシウムスーパーオキサイドの１を子を化合物（２１
［３−アミノ−５−ヒドロキシインダゾール〕が捕捉す
ることを明らかにした。この結果より化合物（２）は炎
症に関与しているスーパーオキサイドを捕捉する可能性
があることを本発明者らは発見した。

以丁、実施例を挙りて説明するが、本発明は、これらの
実施例に限定されるものではない。

実施例１ ルブロミドと酸素、二酸化炭素全エーテル中で反応させ
ることによって得ることができた。

３−アミノ−４−クロロインダゾールはＢｅｃｋ　。

Ｇｕｎｋｔｂｅｒ、ｅｔ　ａｔ、、　Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌ
ｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、。

７１６４７（１９６８）に記載されている方法に従い合
成した。

ろ−アミノ−４−ヒドロキシインダゾールはＨ，Ｃ，Ｂ
ｒｏｗｎ　ａｎｄ　Ｇ、Ｚｗｅｉｆｅｌ、　Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ＋８１２４７（１９５９）に記載され
ている一般的合成法に従い合成した。

マグネシウム６００　ｍｇとエーテル２３　ｍｌの浴液
に６−アミノ−４−クロロイ／ダゾール１．６８４＋’
。

イソプロピルプロミド２．０６　＆　、エーテル２０１
Ｍの混合溶液を滴し、乾燥酸素、乾燥二酸化炭素を溶液
がリフラックスする程度に吹き込んだ。１０時間吹き込
み１２時間放置した。硫酸を０℃で崗下し、ＰＨを４．
０にし、水５　Ｑ　ｒｎｌを加え、ろ過し、ろ過液の水
層に炭酸カリウム水を加え、析出する結晶を戸数し、乾
燥してろ一アミノー４−ヒドロキシイ／ダゾール０．６
２６ｙを得た。（収率４２φ） ＩＲ（シｍａ−ｘ、　ｃｍ　”）　　３５８０　、２９
７０．１６１５５８Ｏ ＮＭＲ（ｃ、ＣＤ３０Ｄ）７．２０　（ｍ、３Ｈ’）ｍ
ａｓｓ（ｍ／ｅ）　　　　１４９　（Ｍ＋）、１３２　
（Ｍ　−１７）、　７１　（Ｍ−７８）。

５８　（Ｍ−９１’） ６−アミノ−４−ヒドロキシインダゾール６．５ｙを無
水エタノール５０　ｍｌに浴解し、これに乾燥塩化水素
ガスを水冷にて吹き込んだ。さらに無水エーテルを加え
、析出する結晶を戸数し、乾燥して、６−アミノ−５−
ヒドロキシインダゾール塩酸塩を侍た。

元素分析値　Ｃ，Ｈ８０Ｎ、４２ ン１１１１す、イ的　　０４５．３Ｄ　　　Ｈ４，３４
Ｎ２２．６４　　ｃｔ　１９．１　０実演リイ＠　　Ｃ
４５，２１Ｈ４，３８Ｎ２２．６１　　　ＣＪ、１９１
８実施例２ ６−アミノ−５−ヒドロキシインダゾールハ水浴媒中で
３−アミノインダゾールと硫酸を反応させ、次にアルカ
リと反応させることによって得ることができた。

６−アミノインダゾールはＣ，Ｅ、Ｋｗａｒｔｌｅｒ　
ｅｔ。

ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１６５　、１
８０４　（１９４３）に記載されている方法に従い合成
した。

６−アミノ−５−ヒドロキシインダゾールはＲ，Ｌ、Ｆ
ｒａｎｋ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、、　７１３８９１（１９４９）に記載されている方
法に従い合成した０ ５−７ミノイ７Ｆゾール５９　ト９５　％　Ｍｊ＆　４
．３ｙを８０’Ｏにて６時間攪拌した。水を１”）ｍｌ
入れ、水酸化カリウムでｐＨ１４にする。クロロホルム
２０ｍ１で２回洗浄後、水を減圧留去した。水酸化カリ
ウム１２．５　ｊ　、水０．６ｒｎｌを加え２５０　’
Ｃにて８時間攪拌した。冷却後塩酸を加え、析出する結
晶を戸数し、乾燥して６−アミノ−５−ヒドロキシイン
ダゾール２．８６　Ｆを得た。

ＩＲ（シｍａｘ、ｃｍ−１）３６００．２９８０，１　
６２０゜１５９０ １４ＭＲ（（、ＣＤ３０Ｄ）７．１　９　　（ｍ、　３
Ｈ）ｍａ、ｓｓ（ｍ７ｅ）　　　１　４９　　（Ｍ”）
、１　３２　　（Ｍ−１７）。

７　１　　（）ａ−７８）、５８　　（Ｍ−９１）ろ−
アミノ−５−ヒドロキシインダゾール６．５Ｖを無水エ
タノール５３　ｍｌに溶解し、これに乾燥塩化水素ガス
を水冷にて吹き込んだ。さらに無水エーテルを加え、析
出する結晶を沖取し、乾燥して、ろ−アミノー５−ヒド
ロキシインダゾール塩酸塩を得た。

元素分析値　Ｃ７Ｈ８０Ｎ３Ｃ／。

計算値　Ｃ４５，３０Ｈ４，３４Ｎ２２．６４　　（Ｊ
１９．１０実測値　ｃ４５．２７　　Ｈ４，６８Ｎ２２
．５８　　ＣｕＩ２．１７実施例６ ローアミノ−６−ヒドロキシインダゾールと６−アミノ
−７−ヒＰロキシイ／ダゾールは実施例１の６−アミノ
−４−クロロインダゾール１，６８ｙの代わりに３−ア
ミノ−６−クロロインダゾール１．６８ｙＸろ−アミノ
ー７−クロロインダゾール１．６８ｙを用いる以外は全
く同様にして合成できた。

６−アミノ−６−クロロインダゾールは市販の４−クロ
ロアントラニトリルを、ろ−アミノ−７−クロロインダ
ゾールは市販の６−クロロアントラニトリルを原料にし
てＣ，Ｅ、Ｋｗａｒｔ、ｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、＋　６５　、１８０４　
（１９４３）に記載されている方法に従い合成した。

結果を表２、分析結果を表６に示した。

表　２ 表６ 実施例５ ６−アミノ−５−ヨードインダゾールは市販の５−ヨー
ドアント２ニトリルと塩化第１スズ−塩酸とを反応する
ことによって得られる。この方法はＣ，Ｅ、Ｋｗａｒｔ
ｌｅｒ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、　６５＋１８０４（１９４３）に記載されでいる方
法とＩ？ｌ１１様であるＯ ５−ヨードアントラニトリル３．５＆、塩酸１８Ｎを１
時間攪拌（７た。反応温度ケＤ°ＯＶＣ保ち亜硝酸ナト
リウム１．９５Ｙ、水３　ｔｎｌを滴下し、塩化第１ス
ズ２１．６１１地酸２８１ｎｔを加え、４時間撹拌した
。１［）Ｎ−水酸化ナトリウム水でアルカリにしクロロ
ホルム６０１で３１１ｇＩ抽出した。クロロホルムは芒
硝で乾燥後、減圧留去した。残漬をシリカゲル（９０ｙ
）によってクロマトグラフィーを行い（展開溶媒、クロ
ロホルム）３−７ミ／−５−ヨードインダゾールン、０
２９を得た。（収率５４％） ＩＲ（νｍａｘ、　ｃｍ−１）ろ４００．３２６０，２
９５０゜　６１　Ｏ ＮＭＲ（ｃ、Ｄ６−ＤＭＳＯ’）　　７．０３　（ｄ、
　ＩＨ）、　７．３６　（ｄ、　１Ｂ）８、０６　（Ｓ
、　１Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅｌ　　　２５９（Ｍ”）、　２５８（
Ｍ−１）、　２４２（Ｍ−１７）、　２２８（勧−３１
）、１４９（Ｍ−１１０）、　１３１　（Ｍ−１２８）
６−アミノ−５−ヨードインダゾール６．６ｙを無水エ
タノール５０μに浴解し、これに乾に塩化水素ガスを水
冷にて吹き込んだ。さらに無水エーテルを加え、析出す
る結晶を沖取し、乾燥して、６−アミノ−５−ヨードイ
ンダゾール地酸塩を得たＯ 元素分析値　Ｃ７Ｈ７Ｎ、Ｉ（Ｊ 計算値　Ｃ２８，４５Ｎ２．６９　　Ｎ１４．２２　　
　Ｉ４２．９４ｃｚ１２．ｏ。

実測値　Ｃ２８，３１Ｎ２．ろＩ　　Ｎ１４．４１　　
Ｉ４２．８９ｃｚ１２．０８ 実施例６ ローアミノ−７−ヨードインダゾールは実施例５の５−
ヨードアントラニトリル６．５ｙの代わ９に６−ヨード
アントラニトリル６．５ｙを用いる以外は全く同様にし
て２．１２１１　’！＋−得た。（収率５７％） ＩＲ（シｍａｘ、ａｍ−”）３３９０＋　３２７０．２
９６０゜６２Ｏ ＮＭＲ（ｃ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）　　７．０１　（ｄ、Ｉ
Ｈ）、　７．３２　（ｄ−ＩＨ’）、　７．６９　（ａ
、１Ｈ） Ｍａ、ｓｓ（ｍ／ｅ）２５９　（Ｍ＋）、　２４２　（
Ｍ−１７）２２８　　（Ｍ−３１’）、　　１　４９　
　（Ｍ−１１０）。

１　３１　　（Ｍ、−１２３） ３−アミノ−７−ヨードインダゾール６．６ｙを無水エ
タノール５０μに溶解し、これに乾燥塩化水素ガスを水
冷にて吹き込んだ。さらに無水エーテルを加え、析出す
る結晶を戸数し、乾燥して、６−アミツーツーヨードイ
ンダゾール塩酸塩を得た０ 元素分析値　Ｃ，Ｈ７Ｎ３Ｉ（Ｊ 計算値　０２８．４５　　Ｎ２．３９　　Ｎ１４．２２
　　Ｉ４２．９４ＣＪＩ　２．００ 実測値　０２８．５１　　Ｎ２．４２　　Ｎ１３．９９
　　Ｉ４２．９８ＣＪ１２．１０ 実施例７ ３．５．７１リアミノインダゾールは６−アミノインダ
ゾールに硝酸、硫酸でジニトロ化し、次に鉄、塩酸で還
元することによって得られる。

３−アミノインダゾールはＣ，Ｅ、Ｋｗａｒｔｌｅｒ　
ｅｔ。

ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　６５　
、１８０４　（１９４３）に記載されている方法に従い
合成した。

６−アミノインダゾール２０ｙ１倣酸３ＱｍＡ浴液を０
°Ｃに惺ち、硝酸１０．２に／、’ＪＡ　酸１０．２　
ｍｌ　ｆ滴下した。１時間攪拌後、アンモニア水をガロ
えＰ１′１１０．４にした。クロロホルム５Ｑ＋ｉＡで
６回抽出したクロロホルム層は水洗後、芒硝で軟焼し、
減圧留去した。残漬をアルミナ（２００ｙ）によってク
ロマトグラフィーを行い（展開溶媒、クロロホルム）３
−アミン５．７−シニトロインダゾール５．６６１を得
た。（収率１１％） ＩＲ（シ＋ｎａｘ、ｃｍ”）３４６０．５３７０，３１
００゜６１５ ＮＭＲ（ｃ、ａ６−ＤＭＳＯ’）　　７．８６　（８，
ＩＨ）、　８．　Ｉ　Ｑ　（Ｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓ（ｍｌ
ｅ１．　　２２５　（Ｍ”）１７７　（Ｍ−４６）１３
１　（Ｍ−９２）　　１１５（Ｍ−１０８）６−アミノ
−５，７−ジニトロインダゾール６９１鉄１８ｙ１メタ
ノール（５Ｑ　ｔｎｌ　、水３ＱｍＡ、塩酸６計を７０
°Ｃにて１．５時間攪拌した。冷却後ろ過し、ろ過液に
炭酸カリウム水をカロえＰｉ−１１１にし、酢酸エチル
５３　ｍｌで６回抽出した。酢酸エチル層は水洗し、芒
硝で乾＆彼、減圧留去し残渣をアル２７− ミナ（２００Ｍ）によってクロマトグラフィーを行い、
（展開溶媒；クロロホルム’）３．５．７−トリアミノ
インダゾール０．８５　ｇを得た。（収率１９％） ＩＲ（シｍａｘ、ａｍ−１）３４６０．３３７０．３１
８０゜１６５５．１６１０，１５３Ｏ ＮＭＲ（ｃ、ｄ６−ＤＭＳＯ’）　　３．３８　（ｂｓ
、６Ｈ’）　　６−８．ｐ（ｍ、２Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ’）　　　１６３　（Ｍ”ｌ　１４７
　（Ｍ−１６）。

１ろ１　（Ｍ−３２）、　１１５　（シー４８）３．５
．７−ドリアミノイ／り゛ゾールｉ、ｏｙを無水エタノ
ール２０　ｍｇに浴解し、これに乾燥塩化水素ガスを水
冷にて吹き込んだ。さらに無水エーテルを加え、析出す
る結晶を戸数し、乾燥して、ろ、５．７−）リアミノイ
ンダゾール３塩酸塩を得た。

元素分析値　０７Ｈ□２Ｎ５Ｃ１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ） （Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水酸基か、ヨウ素原子か又はアミノ基で
   あシ、１（２はＲｏが水酸基又はヨウ素原子の場合は水
   素原子であ）、Ｒ１がアミノ基の場合はＲ２もアミン基
   であυ、Ｒ１が水酸基の場合置換位置は４位か、５位か
   、６位か、もしくは７位のいずれでもよく、Ｒ１がヨウ
   素原子の場合は置換位置は５位か７位のいずれかであり
   、Ｒ□およびＲ２がアミノ基の場合は置換位置は５位な
   らびに７位である〕で示されるベンゼン環置換基を有す
   る砦１規な６−アミノインダゾールおよびその生理学的
   に許容しうる酸付力Ｉ′ｌ墳。 （２）Ｒユが水酸基であり、４位の水素原子と置換して
   おり、Ｒ２が水素原子である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （３１Ｒ１が水酸基であり、５位の水素原子と置換して
   お９、Ｒ２が水素原子である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （４）　　Ｒ１が水酸基であり、６位の水素原子と置換
   してお９、Ｒ２が水素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （５）Ｒ□が水酸基であシ、７位の水素原子と置換して
   おり、Ｒ２が水素原子である％許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （６１Ｒ工がヨウ素原子であり、５位の水素原子と置換
   しておυ、Ｒ３が水素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （７１Ｒ１がヨウ素原子であり、７位の水素原子と置換
   しており、Ｒ２が水素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （８１Ｒ，がアミノ基であり、５位の水素原子と澹換し
   ており、Ｒ２がアミン基であり、７位の水素原子と置換
   し−でいる特許請求の範囲ゲ１項記載の化合物。 （９）　　ベンゼン填４位、６位又は７位に塩素原子を
   有する６−アミノインダゾールとマグネシウム、イソプ
   ロピルプロミド、酸素、二酸化炭素をエーテル浴媒中で
   反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（■）の中で、Ｒ，＝ＯＨ。 Ｒ２＝Ｈであり、ＯＨが４位、６位又は７位の水素原子
   と置換している化合物の製造法。 （ＩＯ＋　　反応溶媒として、ジエチルエーテル、テト
   ラヒドロフランなどのようなエーテル類を、反応温度と
   して０°０から１００’Ｏを用いる％計１Ｎ求の範囲第
   ９項記載の製造法。 ０１）６−アミノインダゾールを＋Ｍ、酸でスルポン化
   し、次にアルカリと反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（１’）の中で、Ｒ□＝Ｏ
   Ｈ，Ｒ２＝Ｈであり、ＯＨが５位の水素原子と置換して
   いる化合物の製造法。 （１２；　　反応温度としてｏｏｃがら３００’Ｃを用
   いる特許請求の範囲第１１虫記載の製造法。 （１３・　５−ヨードアントラニトリル又は６−ヨード
   アントラニトリルを亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、次
   に還元することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（■）の中で、Ｒ１”　■＋　’Ｒ２＝Ｈであ
   り、■が５位又は７位の水素原子と置換している化合物
   の製造法。 ０優　反応温度としてＯｏＣから１００°Ｃを用いる特
   許請求の範囲第１３項記載の製造法。 ０５）　　ろ−アミノインダゾールを硝酸、伽゛酸でジ
   ニトロ化し、次に、還元することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の中で、Ｒ０＝　Ｒ２
   ＝　ＮＨ２であシ、ＮＨ２が５位及び７位の水素原子と
   置換している化合物の製造法。 ０６ノ　　反応温度としてＯｏＣから１００℃を用いる
   特許請求の範囲第１５項記載の製造法。