CS236873B2 - Processing of n-alkylnorskopine - Google Patents

Description

Tyto látky jsou cennými farmaceutiky s dobře vyváženým poměrem anticholmerghního a antihistaminového účinku. Hodí se tudíž vynikajícím způsobem к léčení křečí a obstruktivních onemocnění dýchacích cest. Tyto látky jsou popsány v DE-OS 32 11 185.

Další zpracování sloučenin obecného vzorce I na N-alkylnorskopiethery shora uvedeného obecného vzorce II lze provádět tak, že se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

v němž

X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, za vzniku terciárních sloučenin obecného

v němž

R má shora uvedený význam, a tyto sloučeniny se opět působením kvartérnizačních činidel obecného vzorce V

СНз—X v němž (V)

X má shora uvedený význam, převede na kvartérní soli obecného vzorce II.

Pokud jde o bližší podrobnosti dalšího zpracování N-alkylnorskopinů obecného vzorce I, poukazuje se na již zmíněný DE-OS č. 32 11 185.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se na N-alkylnorskopolaminy obecného vzorce VI

(Vf) popřípadě na jejich soli působí vhodnými komplexními hydridy kovů, výhodně při teplotě místnosti nebo při nižších teplotách, ve vhodném rozpouštědle, načež se získané sloučeniny, popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami. Zvláště vhodné jsou borhydridy kovů a z nich pak opět natriumborhydrid (NaBH4). Zásadně je vhodný také lithiumalanát, avšak v případě jeho použití by měly být používány teploty 0 °C a nižší к zabránění vedlejších reakcí.

Jako rozpouštědla pro shora uvedenou reakci přicházejí v úvahu především ethanol. Vyšší alkoholy a další organická rozpouštědla (například ethery) jsou méně příznivé, vzhledem к tomu, že soli sloučenin obecného vzorce VI, které se výhodně používají jako'výchozí látky, jsou v nich obtížně rozpustné. Také methanol je jen málo vhodný, vzhledem к tomu, že velmi rychle rozkládá například natriumborhydrid již při teplotě 0 °C, takže používané množství tohoto činidla se musí nutně zvýšit. Hydrogenolýzu sloučeninu vzorce VI lze provádět také ve vodě, jestliže se například hodnota pH udržuje mezi asi 6 a 7. Následující izolace N-alkylnorskopinů z vody je však namáhavější než z ethanolu.

Příprava N-alkylnorskopolaminů obecného vzorce VI, které se používají jako výchozí látky, se může provádět podle DE-AS č. 1 670 048.

Následující příklady vynálezu blíže objasňují, aniž by ho nějakým žpůsobem omezovaly.

Příklad 1

N-isopropylnorskopin a jeho hydrochlorid

36,8 g (0,1 mol) N-isopropylnorskopolaminhydrochloridu se suspenduje ve 370 ml ethanolu a při teplotě 20 °C se za stálého míchání v šesti dávkách v intervalu vždy 15 minut přidá 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydridu. Reakční směs se ponechá dále reagovat po dobu 12 hodin. Po tomto čase je hydrogenolýza ukončena. Při teplotě —5 až —10 stupňů Celsia se nyní pod atmosférou dusíku zavádí plynný chlorovodík až do kyselé reakce a potom se roztok promyje 1,5 litru etheru к odstranění chlorovodíku. Po· vysušení se jemně rozetřené krystaly suspendují ve 2 litrech methylenchloridu, suspenze se zahřeje к varu a do vroucího methylenchloridu se zavádí к vytvoření báze amoniak až do úplné konverze. Po oddělení organických solí se methylenchlorid oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě 30 °C.

Bezbarvé krystaly (z cyklohexanu), teplota tání 118 až 119,5 °C.

Výtěžek: 15,8 g (86,2 % teorie).

Hydrochlorid lze připravit obvyklými metodami.

Bezbarvé krystaly (z ethanolu); teplota tání: 255 °C (rozklad); (teplota přeměny asi 230 °C).

Strukturu této sloučeniny potvrzuje elementární analýza a spektra.

Příklad 2

N-ethylnorskopinhydrochlorid

35,4 g (0,1 mol) N-ethylnorskopolaminhydrochloridu se suspenduje ve 350 ml e thanolu a při teplotě 20 °C se za stálého míchání V šesti dílčích dávkách v intervalu po· 20 minutách přidá 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydridu. Další zpracování reakční směsi lze provádět analogickým způsobem jako v příkladu 1. Z ethanolického roztoku se přesycením etherem získají bezbarvé krystaly (ze směsi ethanolu a etheru) o teplotě tání 139 až 141 °C (rozklad).

P ř í к 1 a d 3

N-n-propylnorskopinhydiOchlorid

Z 36,8 g (0,1 mol) N-n-propyl.uorskopolaminu se působením 3,78 g (tj. 0,1 mol) natriumborhydridu v ethanolu analogicky podle příkladu 1 získá titulní sloučenina.

Bezbarvé krystaly (ze směsi ethanolu a etheru) o teplotě tání 241 až 241,5 °C (rozklad).

Příklad 4

N-n-butylnorskopinhydrochlorid

Z 38,2 g (0,1 mol) N-n-butylnorskopolaminu se působením 3,78 g [0,1 mol) natriumborhydridu v ethanolu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 získá titulní sloučenina.

Získají se bezbarvé krystaly (z acetonitrilu) o teplotě tání 198 °C.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových N-alkylnorskopinu obecného vzorce I v němž

   R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznaču jící se tím, že se N-alkylnorskopolaminy o becného vzorce VI i
2. 2 3687 '3

   N — R v němž

   R má shora uvedený význam, popřípadě jejich solí hydrogenolyticky štěpí působením komplexního hydridu, načež se získané sloučeniny vzorce I popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.

   2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako komplexního hydridu používá borhydridu kovu.
3. 3. Způsob podle bodu . 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí působením natriumborhydridu při teplotě místnosti v ethanolu.