KR20040049044A - 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 피로갈올 (pyrogallol)과 리튬하이드록사이드(LiOH) 또는 그의 수화물을 반응시켜 피로갈올 리튬염을 제조하는 단계 및 (b) (a)단계에서 얻어진 피로갈올 리튬염과 디에틸아미노에틸 클로라이드 (diethylaminoethyl chloride)를 반응시키는 단계를 포함하는 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조방법 및 이를 이용한 갈라민 트리에티오다이드의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조방법 및 이를 이용한 갈라민 트리에티오다이드(gallamine triethiodide)의 제조방법에 관한 것이다.
갈라민 트리에티오다이드(gallamine triethiodide)는 근육 이완제로 알려진 물질로서, 그 화학명은 1,2,3-트리스(2-트리에틸암모늄 에톡시)벤젠 트리아이오다이드(1,2,3-tris(2-triethylammonium ethoxy)benzene triiodide)이며, 하기 화학식1의 구조를 갖는다.
상기 갈라민 트리에티오다이드에 대한 종래의 제조방법은 미국특허 제2,544,076호, 독일특허 제1,269,135호 및 일본특개소 제44-32,799호에 개시되어 있다. 상기 선행기술에 개시된 제조방법은 NaNH2나 또는 NaH 존재하에서, 피로갈올 (pyrogallol)과 디에틸아미노에틸 클로라이드(diethylaminoethyl chloride)를 반응시켜 중간체로서 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠을 제조하고, 다시 에틸 아이오다이드를 반응시켜 갈라민 트리에티오다이드를 제조한다.
그러나, 상기 제조방법에서 사용한 NaNH2나 또는 NaH는 제조과정에서 폭발 위험성이 매우 크기 때문에 반응조건을 까다롭게 콘트롤 하여야 하고, 그 수율이 약 50%로 낮아 공업적 대량생산이 곤란하다는 문제점이 있다.
본 발명은 상기 선행기술의 문제점을 해결한 것으로, 갈라민 트리에티오다이드의 핵심중간체인 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 개선된 제조방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠으로부터 갈라민 트리에티오다이드를 제조하는 방법을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 (a) 피로갈올 (pyrogallol)과 리튬하이드록사이드(LiOH) 또는 그의 수화물을 반응시켜 피로갈올 리튬염을 제조하는 단계 및 (b) (a)단계에서 얻어진 피로갈올 리튬염과 디에틸아미노에틸 클로라이드 (diethylaminoethyl chloride)를 반응시키는 단계를 포함하는 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조방법을 제공한다.
상기 (b)단계는 80℃ ∼ 130℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응용매로는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 다이옥산, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 다이글림, 또는 이들의 혼합액을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 (a)단계 및 (b)단계는 단일용기내 반응(one pot reaction)으로 바람직하게 반응시킬 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠과 에틸 아이오다이드(ethyl iodide)를 반응시켜 갈라민 트리에티오다이드 (gallamine triethiodide)를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법에 따라, 리튬하이드록사이드(LiOH) 또는 그의 수화물을 사용하여 피로갈올의 리튬염을 제조하고, 이를 디에틸아미노에틸 클로라이드과 반응시킬 경우, NaNH2나 또는 NaH를 사용한 선행기술에 비해 폭발 위험성이 거의 없을 뿐 아니라, 수율이 월등히 증가하게 된다.
본 발명의 제조방법에서 사용가능한 리튬하이드록사이드의 수화물로는 리튬하이드록사이드 일수화물(LiOH·H2O)을 포함한 다양한 형태의 수화물이 사용될 수 있다.
디에틸아미노에틸 클로라이드는 상대적으로 반응성이 매우 높다. 따라서, 생산공정에서 상업적으로 구입할 수 있는 디에틸아미노에틸 클로라이드의 염산염을 염기성으로 전환하여 톨루엔 등의 적절한 유기용매로 추출하여 얻어진 것을 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 디에틸아미노에틸 클로라이드 뿐 아니라, 디에틸아미노에틸 클로라이드의 염산염을 염기성으로 전환하여 적절한 유기용매로 추출하여 얻어진 것을 사용하는 것도 포함한다.
상기에서 얻어진 피로갈올 리튬염은 디에틸아미노에틸 클로라이드와 반응하여 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠을 생성하게 된다. 상기 피로갈올의 리튬염 제조에 있어서, 리튬 원자는 나트륨이나 칼륨 등의 원자보다 부피가 훨씬 적기 때문에 피로갈올의 1, 2, 및 3번에 인접치환된 트리-히드록시기의 프로톤 원자를 쉽게 트리-리튬염으로 전환시킬 수 있으므로, NaNH2나 또는 NaH를 사용한 종래의 제조방법에 비해 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠을 높은 수율로 제조할 수 있다.
상기 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠을 제조하는 단계의 반응온도는 80℃ ∼ 130℃, 더욱 바람직하게는 95℃ ∼ 105℃의 온도에서 바람직하게 수행할 수 있다. 또한, 반응용매로는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 다이옥산, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 다이글림 또는 이들의 혼합액을 바람직하게 사용할 수있다.
상기, 피로갈올의 리튬염 제조단계 및 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠을 제조하는 단계는 단일용기내 반응(one pot reaction)으로 바람직하게 반응시킬 수 있다.
상기 제조방법에 따라 제조된 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠은 에틸 아이오다이드와 반응시켜 갈라민 트리에티오다이드를 제조할 수 있으며, 바람직하게는 단일용기내 반응(one pot reaction)으로 반응시켜 갈라민 트리에티오다이드를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 중간체의 별도의 분리나 정제 과정 없이, 한 반응기 내에서 연속적으로 진행할 수 있으므로 경제적이고 간편하게 수행할 수 있으며, 높은 수율로 갈라민 트리에티오다이드를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조
온도계 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 정제수 155ml와 디에틸아미노에틸클로라이드·염산염 61.4g을 넣고, -5℃ ∼ 0℃로 냉각한 다음, 4N-NaOH 수용액 95ml를 적가하여 pH 12.5로 조절하였다. 톨루엔 120ml로 추출한 다음, 무수황산 나트륨 7g으로 탈수하였다.
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 40ml을 넣고 수산화리튬일수화물 11.7g과 피로갈올(1,2,3-트리하이드록시벤젠) 5g을 넣은 반응액에 상기에서 얻어진 용액을 적가한 후, 2시간 동안 103℃로 가열하여 반응시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하여 정제수 500ml로 2회로 세척하였다. 톨루엔층을 감압농축한 후 진공증류하여 표제화합물 12.7g을 얻었다.
비 점: 177℃ - 178℃/0.1mmHg
수 율: 94.6%
1H-NMR(CDCl3, ppm) : 6.88 (dd, 2H), 6.57 (d, 1H), 4..07 (dd, 6H), 2.89 (dd, 6H), 2.63 (m, 12H), 1.06 (m, 18H).
Ms : 423
실시예 2. 갈라민 트리에티오다이드의 제조
온도계, 환류냉각기, 및 교반기가 부착된 500㎖ 3구플라스크에 실시예 1에서 제조한 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠 12.7g과 아세톤 25ml 및 에틸아이오다이드 23.5g을 넣고 37시간 동안 환류반응시켰다.
반응액을 5℃로 냉각한 후, 고체를 여과하여 모으고 아세톤 30ml로 2회 세척한 다음, 에탄올70ml로 재결정하여 표제화합물 20g(74.8%)을 얻었다.
융 점 : 155℃
1H-NMR(D2O, ppm) : 7.23 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.57 (m, 6H), 3.74 (m, 6H), 3.48 (m, 18H), 1.33 (m, 27H).
본 발명에 따른 제조방법은 안전하고 높은 수율로 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠 및 갈라민 트리에티오다이드를 제조할 수 있어, 공업적 대량생산에 유용하다.
Claims (5)
- (a) 피로갈올 (pyrogallol)과 리튬하이드록사이드(LiOH) 또는 그의 수화물을 반응시켜 피로갈올 리튬염을 제조하는 단계 및(b) (a)단계에서 얻어진 피로갈올 리튬염과 디에틸아미노에틸 클로라이드 (diethylaminoethyl chloride)를 반응시키는 단계를 포함하는 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠의 제조방법.
- 제1항에 있어서, (b)단계의 반응온도가 80℃ ∼ 130℃임을 특징으로하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, (a) 또는 (b)단계의 반응 용매가 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 다이옥산, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 다이글림, 또는 이들의 혼합액임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, (a)단계 및 (b)단계를 단일용기내 반응(one pot reaction)으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 1,2,3-트리스(2-디에틸아미노에톡시)벤젠과 에틸 아이오다이드(ethyl iodide)를 반응시켜 갈라민 트리에티오다이드 (gallamine triethiodide)를 제조하는 방법.
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