CN114478332A

CN114478332A - 一种烃基三氟甲基硫醚的合成方法

Info

Publication number: CN114478332A
Application number: CN202111596068.7A
Authority: CN
Inventors: 洪建权; 冯瑞龙; 赵奎; 郑昌戈
Original assignee: SUQIAN JIANGNAN UNIVERSITY INDUSTRY TECHNOLOGY INSTITUTE; Jiangnan University
Current assignee: SUQIAN JIANGNAN UNIVERSITY INDUSTRY TECHNOLOGY INSTITUTE; Jiangnan University
Priority date: 2021-12-24
Filing date: 2021-12-24
Publication date: 2022-05-13
Anticipated expiration: 2041-12-24
Also published as: CN114478332B

Abstract

本发明公开了一种烃基三氟甲基硫醚的合成方法，属于有机化学领域。本发明以芳基或烷基磺酰氯与三氟甲基三甲基硅烷为原料，在还原剂和碱的存在下，通过碘化物催化，反应得到烃基三氟甲基硫醚。本发明方法可在室温条件下进行反应，原料广泛易得，反应产率高达81％，在有机氟化学领域提供了一种间接三氟甲硫基化的新途径。所得到的产品在医药、农药和石油化工等领域均具有广泛应用。

Description

一种烃基三氟甲基硫醚的合成方法

技术领域

本发明具体涉及一种烃基三氟甲基硫醚的合成方法，属于有机化学领域。

背景技术

有机含氟化合物是一类非常重要的物质，广泛应用于现代的生产生活中。据报道，目前已经商品化大约20％的医药和35％的农药中至少含有1个氟原子。归因于氟原子自身特性，如氟原子具有很强的电负性、较小的原子半径，形成相对C-H键而言更加稳定的C-F键。其中，三氟甲硫基团(SCF₃)由于具有较高脂溶性与较强的吸电子能力而备受关注，也因为含三氟甲硫基有机化合物多应用于人们关注的医药领域，三氟甲硫基引入药物中可以明显提升其新陈代谢的稳定性、脂溶性以及生物活性等。

目前已有报道的构建芳基三氟甲基硫醚的方法主要有：含卤前体的氟卤交换法、含硫底物的亲电、亲核以及自由基的三氟甲基化法，以及使用各种三氟甲硫试剂直接三氟甲硫基化的方法。这些方法存在反应条件苛刻、需要引入过多的金属催化、试剂昂贵、环境不友好等问题。因此，发展一种廉价、高效、绿色引入三氟甲硫基的方法具有非常重要的实际应用价值。

发明内容

本发明通过选用芳基或者烷基磺酰氯与三氟甲基三甲基硅烷在含碘催化的作用下反应得到烃基三氟甲基硫醚。本发明较现有合成方法具有底物适应性广，反应条件温和，试剂廉价易得等特点。

本发明的目的是提供一种合成烃基三氟甲基硫醚化合物的方法，所述方法是在有机溶剂中，式1所示的磺酰氯类化合物和式2所示的三氟甲基三甲基硅烷作为反应物，在催化剂、还原剂和碱作用下发生反应，反应结束后，即得式3所示的烃基三氟甲基硫醚化合物：

其中，R选自C₁-C₁₈烷基、卤代C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈烷氧基、芳基。

在本发明的一种实施方式中，R优选C₁-C₄烷基、芳基。

在本发明的一种实施方式中，芳基为取代或未取代的苯环、萘环；取代包括一至三取代；取代的基团选自卤素、C₁-C₈烷基、苯基。

在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或者多种。

在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度为25℃-100℃。优选25℃。

在本发明的一种实施方式中，所述反应的时间为10-20h；具体可选14h。

在本发明的一种实施方式中，所述磺酰氯类化合物与三氟甲基三甲基硅烷的摩尔投料比为 1:(2-4)。

在本发明的一种实施方式中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、碘中任意一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述催化剂相对于磺酰氯类化合物的用量为0.1-1equiv(摩尔当量)。具体可选0.2-0.4equiv。

在本发明的一种实施方式中，所述的还原剂是三苯基膦、二苯基膦和三环己基膦中任意一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述还原剂相对于磺酰氯类化合物的用量为1.0-2.0equiv(摩尔当量)。具体可选1.5equiv。

在本发明的一种实施方式中，所述碱包括碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、醋酸钠、碳酸钾、氟化钾中任意一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述碱相对于磺酰氯类化合物的用量为2.0-4.0equiv(摩尔当量)。

在本发明的一种实施方式中，一种新型绿色经济的合成方法的步骤如下：

以芳基或烷基磺酰氯与三氟甲基三甲基硅烷为原料，在25℃-120℃下搅拌反应一段时间后得到烃基三氟甲基硫醚化合物的粗产品，然后通过过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析色谱分离得到纯的烃基三氟甲基硫醚化合物。

上述方法中，主要分离方法采用的是快速柱层析色谱法，得到终产物烃基三氟甲基硫醚化合物。

在本发明的一种实施方式中，所述方法优选如下步骤进行：将芳基或烷基磺酰氯、三氟甲基三甲基硅烷、三苯基膦、氟化铯、碘化钾按照摩尔比为1:4:1.5:4:0.2加入到含有N,N-二甲基甲酰胺的反应管中，在25℃-120℃下搅拌8-24小时，分离提纯，即得目标产物。

有益效果：

本发明提供一种新型的三氟甲基芳基硫醚化合物的合成方法。

本发明方法在氮气(N₂)氛围中，以芳基或烷基磺酰氯为底物，三氟甲基三甲基硅烷为三氟甲基化试剂，在催化剂、还原剂、碱的作用下，可一步实现磺酰氯的三氟甲硫基化，得到目标烃基三氟甲基硫醚化合物。

本发明方法采用廉价易得的三氟甲基三甲基硅烷为三氟甲基化试剂，使用碘化物作为催化剂，环境友好，反应条件温和，操作简单，经济成本低；此外，本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应14小时就可以较好收率的获得目标产物，反应快速高效。

本发明合成方法将简单易得的芳基或烷基磺酰氯在较简单的条件下转换成在医药、农药和石油化工等领域均具有广泛应用的烃基三氟甲基硫醚化合物。

附图说明

图1为本发明方法的合成路线图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式。

本发明实施例的合成路线图，如图1所示：

以芳基或烷基磺酰氯与三氟甲基三甲基硅烷为原料，碘化钾为催化剂，三苯基膦为还原剂，氟化铯为碱，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在反应管中于25℃-100℃油浴锅中充分反应14 小时。其反应表达式为图1。

实施例1：4-叔丁基苯基三氟甲基硫醚的合成

在装有搅拌子的25ml反应管中分别加入4-叔丁基苯磺酰氯(116mg，0.5mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(284mg，2.0mmol)、三苯基膦(196mg，0.75mmol)、氟化铯(304mg，2.0mmol)、碘化钾(16.6mg，0.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在25℃下充分反应14小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物78mg，收率为67％(核磁产率为81％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.47–7.39(m,2H),1.36(s,9H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-42.99(s,3F).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ154.4(s),136.2(s),129.7(q,J＝307.9Hz),126.6(s),120.9(dd,J＝4.1,2.0Hz),34.9(s),31.1(s).

实施例2：4-联苯基三氟甲基硫醚的合成

在装有搅拌子的25ml反应管中分别加入4-联苯基磺酰氯(136mg，0.5mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(284mg，2.0mmol)、三苯基膦(196mg，0.75mmol)、氟化铯(304mg，2.0mmol)、碘化钾(16.6mg，0.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在25℃下充分反应14小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物92mg，收率为73％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.64–7.55(m,4H),7.50–7.42(m,2H),7.41–7.35(m,1H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-42.70(s).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.8(s),139.7(s),136.7(s),129.6(q,J＝308.3Hz),129.0(s),128.2(s),127.2(s),123.1(dd,J＝ 3.9,1.9Hz).

实施例3：4-甲氧基苯基三氟甲基硫醚的合成

在装有搅拌子的25ml反应管中分别加入4-甲氧基苯磺酰氯(104mg，0.5mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(284mg，2.0mmol)、三苯基膦(196mg，0.75mmol)、氟化铯(304mg，2.0mmol)、碘化钾(16.6mg，0.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在25℃下充分反应14小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物39mg，收率为37％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),6.99–6.87(m,2H),3.83(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-43.94(s).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ161.9(s),138.3(s),129.6(q, J＝308.1Hz),115.0(s),114.8(d,J＝2.2Hz),55.4(s).

实施例4不同碱合成4-联苯基三氟甲基硫醚

参照实施例2，将碱由氟化铯分别替换为磷酸钾、氟化钾、碳酸铯，其他条件不变，合成相应的芳基三氟甲基硫醚。

具体的产率^a结果见表1。

表1不同碱对合成4-联苯基三氟甲基硫醚的影响^a

a.产率为氟谱产率。

结果发现：采用氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、醋酸钠替换实施例2中的氟化铯作为碱，获得的产物产率较实施例2差，产率不超过67％。

实施例5不同溶剂合成4-联苯基三氟甲基硫醚

参照实施例2，将碱有氟化铯替代为氟化钾，将溶剂由N,N-二甲基甲酰胺分别替换为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水，其他条件不变，合成相应的芳基三氟甲基硫醚。

具体的产率^a结果见表2。

表2不同溶剂对合成4-联苯基三氟甲基硫醚的影响^a

溶剂	产率(％)
		CH<sub>3</sub>CN	22
DMSO	3
		DMF	70
DMAc	16
		H<sub>2</sub>O	0

a.产率为氟谱产率。

结果发现：采用乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水替换实施例2中的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，产率均不超过22％。

实施例6不同反应温度合成4-联苯基三氟甲基硫醚

参照实施例2，将反应温度由100℃分别替换为25℃、60℃、90℃、120℃，其他条件不变，合成相应的芳基三氟甲基硫醚。

具体的收率结果见表3。

表3不同反应温度对合成4-联苯基三氟甲基硫醚的影响^a

温度(℃)	产率(％)
		25	81
60	68
		90	76
120	60

a产率为氟谱产率。

结果发现：采用60℃、90℃、120℃替换实施例2中的25℃，产率显著降低。

实施例7不同碘催化剂合成4-联苯基三氟甲基硫醚

参照实施例2，将含碘催化剂由碘化钾分别替换为碘化钠、碘化铵、四乙基碘化铵、碘，其他不变，制备硫醚产物。具体结果见表4。

表4不同含碘催化剂对合成4-联苯基三氟甲基硫醚的影响^a

含碘催化	产率(％)
		不添加	0
碘化钾	81
		碘化钠	75
四丁基碘化铵	46
		碘	32

a产率为氟谱产率。

Claims

1.一种合成烃基三氟甲基硫醚化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以式1所示的磺酰氯类化合物和式2所示的三氟甲基三甲基硅烷作为反应物，在催化剂、还原剂和碱作用下发生反应，反应结束后，即得式3所示的烃基三氟甲基硫醚化合物：

其中，R选自C₁-C₁₈烷基、卤代C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈烷氧基、芳基；

催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、碘中任意一种或多种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R选自C₁-C₄烷基、芳基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，芳基为取代或未取代的苯环、萘环；取代包括一至三取代；取代的基团选自卤素、C₁-C₈烷基、苯基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或者多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为25℃-100℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，磺酰氯类化合物与三氟甲基三甲基硅烷的摩尔比为1:(2-4)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，磺酰氯类化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.1-1)。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱为碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、醋酸钠、碳酸钾、氟化钾中任意一种或多种。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，磺酰氯类化合物与碱的摩尔比为1：(2.0-4.0)。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，还原剂为三苯基膦、二苯基膦、三环己基膦中任意一种或多种；磺酰氯类化合物与还原剂的摩尔比为1：(1.0-2.0)。