FI90068B - Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI90068B FI90068B FI893252A FI893252A FI90068B FI 90068 B FI90068 B FI 90068B FI 893252 A FI893252 A FI 893252A FI 893252 A FI893252 A FI 893252A FI 90068 B FI90068 B FI 90068B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- vitamin
- general formula
- process according
- sulfone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 90068
Menetelmä A-vitamiinin tai sen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää A-vitamiinin tai 5 sen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi . A-vitamii-nia tai sen karboksyylihappoestereitä, joista tyypillisiä esimerkkejä ovat asetaatti ja palmitaatti, käytetään suuria määriä lääkkeissä, elintarvikkeiden lisäaineissa yms.
A-vitamiinin valmistamiseksi tunnetaan menetelmä, 10 joka on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 0 187 259 ja jossa halogenoituja sulfoneja käsitellään emäksillä, kuten ka-liumalkoksidilla tai kaliumhydroksidilla hiilivetyliuotti-messa seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti A-vitamiinin valmistamiseksi.
15 emäs 20 halogenoitu sulfoni I 11 Λ-vitamiini
Edellä esitetyn tunnetun menetelmän mukaisesti, jos reaktion lähtöaineena käytettyä halogenoitua sulfonia on 25 käsitelty kaliumalkoksidilla, A-vitamiinia voidaan saada suhteellisen suurena saantona. Kaliumalkoksidilla on kuitenkin ongelmana saatavuus ja hinta, koska se valmistetaan teollisesti kaliumhydroksidista tai kaliummetallista.
Kaliumhydroksidin etuna on laaja käyttö ja alhainen 30 hinta. Kuitenkin, kuten selityksen vertailuesimerkistä käy ilmi, kaliumhydroksidin käyttö emäksenä johtaa pienen pään A-vitamiinin saantoon kuin kaliumalkoksidin käyttö emäksenä.
Keksinnön kohteena on esittää menetelmä, jonka 35 avulla voidaan valmistaa tehokkaasti A-vitamiinia tai sen karboksyylihappoestereitä käyttäen kaliumhydroksidia, jota 2 90068 käytetään runsaasti teollisuudessa ja joka ei ole kallista.
Keksinnön mukaisesti edellä esitetty voidaan toteuttaa käyttäen menetelmää, jossa (i) käsitellään halo-5 genoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (1) R1 o=s=o jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, ja X1 on halogeeniatomi, ja/tai vinyylisulfonia, jolla on y-leinen kaava (2), 15 R1 o=s=o (2) jossa ryhmällä R1 on sama merkitys kuin edellä, kaliumhyd-roksidilla hiilivetyliuottimessa kvaternaarisen ammonium-suolan, jolla on yleinen kaava (3), tai kruunueetterin ; 25 läsnä ollessa, R3 R4-N®-R6 Χθ (3) i5 30 jossa kaavassa ryhmät R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, ve-tysulfaatti- tai hydroksyyliryhmä, tai (ii) käsitellään 35 halogenoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (4) 3 9 η Π 6 3 R> jossa ryhmillä R1 ja X1 on vastaavasti samat merkitykset kuin edellä ja R2 on alempi asyyliryhmä, kaliumhydroksi-10 dilla hiilivety- tai eetteriliuottimessa edellä esitetyn yleisen kaavan (3) mukaisen kvaternaarisen ammoniumsuolan ja yleisen kaavan (5) mukaisen alkoholin kanssa R7 15 R8- C-OH (5) R9 7 8 9 jossa ryhmät R , R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomi, alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-20 tu happiatomilla, aryyliryhmä tai aralkyyliryhmä. Tuotteena saatava A-vitamiini voi olla tarvittaessa asyloitu.
A-vitamiiniin ja sen karboksyylihappoestereihin kuuluvat isomeereinä 9-cis-isomeeri, 11-cis-isomeeri, 13-cis-isomeeri , 11,13-dicis-isomeeri, 9,13-dicis-isomeeri 25 ja trans-trans-isomeeri. Näistä trans-trans-isomeerillä katsotaan olevan suurin biologinen aktiivisuus. Yksi keksinnön mukaisista eduista valmistuksessa on A-vitamiinin tai sen karboksyylihappoestereiden suuri saanto, jossa on runsaasti trans-trans-isomeeriä.
30 Edellä esitetyissä yleisissä kaavoissa olevat ryh mät R1, R2, X1, R3, R4, R5, R6 ja X on kuvattu yksityiskohtaisesti .
R3 on f enyyliryhmä, joka voi olla substituoitu. Esimerkkejä substituenteista ovat alemmat alkyyliryhmät 35 kuten metyyliryhmä, etyyliryhmä, i-propyyliryhmä, n-pro- 4 9 Π 053 pyyliryhmä, i-butyyliryhmä, n-butyyliryhmä yms., halogee- niatomit kuten klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi yms. ja alemmat alkoksiryhmät kuten metoksiryhmä, etoksiryhmä, i- propoksiryhmä, n-propoksiryhmä, i-butoksiryhmä, n-butok- 5 siryhmä yms. Substituentti voi olla orto-, meta- tai para- asemassa ja substituentteja voi olla yksi tai useampia, o R on alempi asyyliryhmä kuten formyyliryhmä, asetyyliryh-mä, propionyyliryhmä tms. X1 on halogeeniatomi kuten klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi tms.
10 R , R , R° ja Rö ovat toisistaan riippumatta alkyy- liryhmä tai aralkyyliryhmä. Alkyyliryhmä on edullisesti sellainen, joka on suoraketjuinen tai haaroittunut ja jossa on 1 - 20 hiiliatomia. Erityisiä esimerkkejä ovat me-tyyliryhmä, etyyliryhmä, n-propyyliryhmä, i-propyyliryhmä, 15 n-butyyliryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä, heptyyliryh-mä, oktyyliryhmä, nonyyliryhmä, dekyyliryhmä, dodekyyli-ryhmä, tridekyyliryhmä, oktadekyyliryhmä, nonadekyyliryhmä yms. Esimerkkejä aralkyyliryhmästä ovat bentsyyliryhmä, 1-fenyylietyyliryhmä, 2-fenyylietyyliryhmä, 3-fenyylipro-20 pyyliryhmä yms. X on halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, vetysulfaatti-(HS04_)ryhmä tai hydroksyy-liryhmä. Halogeeniatomi on klooriatomi, bromiatomi, jodi-atomi tms. Esimerkkejä alemmista alkoksiryhmistä ovat metoksiryhmä, etoksiryhmä, propoksiryhmä, n-butoksiryhmä, 25 t-butoksiryhmä yms. Esimerkkejä asyylioksiryhmästä ovat alempi alkyylikarbonyylioksiryhmä kuten formyylioksiryhmä, asetoksiryhmä, propionyylioksiryhmä tms. ja aryylikarbo-nyylioksiryhmä kuten bentsyylioksi.
Erityisiä esimerkkejä yleisen kaavan (3) mukaisista 30 kvaternaarisista ammoniumsuoloista ovat tetraetyyliammo- niumkloridi, tetraetyyliammoniumbromidi, tetraetyyliammo-niumjodidi, tetra-n-butyyliammoniumkloridi, tetra-n-butyy-liammoniumbromidi, tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaatti, tetra-n-butyyliammoniummetoksidi, bentsyylitrimetyyliammo-35 niumkloridi, stearyylitrimetyyliammoniumkloridi yms. Kva- 5 >0063 ternaarisen ammoniumkloridin määrä on luokkaa 0,1 - 100 mooli-%, edullisesti 1-5 mooli-%, riippuen yleisen kaavan (1) mukaisen halogenoidun sulfonin ja/tai yleisen kaavan (2) mukaisen vinyylisulfonin määräästä reaktiossa (i), 5 ja alueella 0,1 - 100 mooli-%, edullisesti 1-5 mooli-%, riippuen yleisen kaavan (4) mukaisen halogenoidun sulfonin määrästä reaktiossa (ii).
Kuvataan keksinnön mukaista reaktiota (i).
Reaktiossa käytetty kruunueetteri on syklinen poly-10 eetteri, jossa on vähintään neljä atomia, jotka voivat koordinoitua metalli-ioneihin, esim. happiatomi, typpiato-mi ja rikkiatomi, ja joita on määrä, josta voi muodostua rengas. Esimerkkejä kruunueettereistä ovat 12-kruunu-4, 15-kruunu-5, 18-kruunu-6, dibentso-18-kruunu-6, disyklo-15 heksyyli-18-kruunu-6 yms. Kruunueetterin määrä on tavallisesti alueella 0,1 - 100 mooli-%, edullisesti 1-10 mooli-%, riippuen yleisen kaavan (1) mukaisen halogenoidun sulfonin määrästä ja/tai yleisen kaavan (2) mukaisen vinyylisulf onin määrästä. Tämä reakto voidaan suorittaa e-20 dullisesti inertin kaasun normaalipaineessa hiilivetyliu-ottimessa. Esimerkkejä hiilivetyliuottimista ovat toluee-ni, bentseeni, heksaani, sykloheksaani yms. Liuottimen määrä on edullisesti määritetty niin, että lähtöaineiden eli halogenoidun sulfonin ja/tai vinyylisulfonin, konsent-25 raatio on alueella noin 0,05 - 2 mol/1.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisesti 0 °C - 40 °C.
Reaktiossa käytettyä kaliumhydroksidia käytetään 1 - 20 kertaa, edullisesti 5-7 kertaa halogenoidun sulfo-30 nin ja/tai vinyylisulfonin moolimäärä.
Sitten kuvataan keksinnön mukaista reaktiota (ii).
Reaktio voidaan suorittaa edullisesti inertin kaasun normaalipaineessa hiilivety- tai eetteriliuottimessa. Esimerkkejä hiilivetyliuottimesta ovat tolueeni, bentsee-35 ni, heksaani, sykloheksaani yms. Esimerkkejä eetteriliuot- 6 )-:106 3 timesta ovat tetrahydrofuraani (THF), etyylieetteri, iso-propyylieetteri, butyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, etyleeniglykolidimetyylieetteri,dietyleeniglykolidimetyy-lieetteri, trietyleeniglykolidimetyylieetteri, tetraety-5 leeniglykolidimetyylieetteri yms. Näistä edullisin on tetrahydrofuraani. Liuotinta käytetään edullisesti niin, että lähtöaineena käytetyn halogenoidun sulfonin konsentraatio on alueella 0,05 - 2 mol/1, mutta konsentraatio ei ole kriittinen.
10 Yleisessä kaavasssa (5) R7, Re ja R9 ovat toisis taan riippumatta vetyatomi, alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu happiatomilla, aryyliryhmä tai aralkyyliryh-mä. Alkyyliryhmä on esimerkiksi metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, butyyliryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä 15 tms. ja on edullista, että siinä on 1 - 6 hiiliatomia. Alkyyliryhmä, joka on substituoitu happiatomilla, on esimerkiksi metoksimetyyliryhmä, 2-metoksietoksimetyyliryhmä, 2-(2-metoksietoksi)etoksimetyyliryhmä yms. Esimerkkejä aryyliryhmästä ovat fenyyliryhmä, tolyyliryhmä, ksylyyli-20 ryhmä yms. Esimerkkejä aralkyyliryhmästä ovat bentsyyli-ryhmä, 1-fenyylietyyliryhmä, 2-fenyylietyyliryhmä, 3-fe-nyylipropyyliryhmä yms.
Esimerkkejä yleisen kaavan (5) mukaisista alkoholeista ovat metanoli, etanoli, i-propanoli, t-butanoli, 25 bentsyylialkoholi, etyleeniglykolimonometyylieetterit, dietyleeniglykolimonometyylieetterit, trietyleeniglykoli-monometyylieetterit yms. Näistä edullisia ovat seuraavan kaavan mukaiset etyleeniglykolimonometyylieetterit,
30 CH0 —(—0-CHoCHo—)—OH
o 2 2 n jossa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3. Näiden alkoholien määrä on edullisesti 0,01 - 30 kertaa, edullisemmin 0,5-2 kertaa yleisen kaavan (4) mukaisen halogenoidun sulfonin 35 moolimäärä.
7 ) 0 0 68
Reaktiossa käytetyn kaliumhydroksidin määrä on alueella 1-20 kertaa, edullisesti 3-7 kertaa yleisen kaavan (1) mukaisen halogenoidun sulfonin moolimäärä.
Tämä reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa 0 °c-5 120 °C, edullisesti 0-40 °C.
Edellä esitettyjen reaktioiden (i) ja (ii) päätyttyä reaktioseos tarvittaessa suodatetaan saostuman poistamiseksi ja siihen lisätään vettä tai suolavesiliuosta orgaanisen faasin erottamiseksi. Näin erottunut orgaaninen 10 faasi puhdistetaan käyttäen esimerkiksi uudelleenkiteytys-tä, pylväskromatografiaa tms. menetelmää A-vitamiinin e-rottamiseksi.
Näin saatu A-vitamiini asyloidaan tavallisia menetelmiä käyttäen A-vitamiinin karboksyylihappoesterin saa-15 miseksi. Asylointireaktio toteutetaan antamalla reaktio-seoksesta, joka saadaan A-vitamiinin muodostumisreaktion yhteydessä, erotetun A-vitamiinia sisältävän orgaanisen faasin tai orgaanisesta faasista erotetun ja puhdistetun A-vitamiinin reagoida asyloivan aineen kanssa edullisesti 20 orgaanisessa liuottimessa tertiaarisen amiinin tai alkali-metallikarbonaatin kanssa. Asyloiviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi etikkahappoanhydridi, asetyylikloridi, palmi-toyylikloridi tms. Asyloivan aineen määrä on edullisesti noin 1-10 kertainen A-vitamiinin ekvivalenttien määrään 25 nähden. Esimerkkejä orgaanisista liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni yms., halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani yms., eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri yms. ja esterit kuten etyyliasetaatti, butyyliasetaatti yms. 30 Näitä orgaanisia liuottimia käytetään edulllisesti niin, että A-vitamiinin konsentraatio on alueella noin 0,1 - 5 mol/1. Tertiaarisena amiinina käytetään esimerkiksi trie-tyyliamiinia, pyridiiniä yms. ja sitä käytetään edullisesti noin 1-10 kertaa A-vitamiinin ekvivalenttien määrä. 35 Jos tertiääristä amiinia käytetään ylimäärin, se toimii
8 9 Π Π C Q
' ‘ - V> Ν> myös liuottimena. Käytetty alkalimetallikarbonaatti on esimerkiksi natriumkarbonaatti, litiumkarbonaatti tms. ja sitä käytetään edulliesti noin 0,1-5 ekvivalenttia asy-loivan aineeseen nähden.
5 Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -10 °C -50 °C. Reaktion päätyttyä saatu saostuma poistetaan suodattamalla tarvittaessa erilleen reaktioseoksesta, minkä jälkeen lisätään laimeaa rikkihappoa, vettä, kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta tai natriumhydroksidin 10 vesiliuosta, niin että orgaaninen faasi saadaan erotetuksi. Näin saatu orgaaninen faasi puhdistetaan esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, pylväskromatografoimalla yms. menetelmällä, jolloin saadaan A-vitamiinin karboksyylihap-poesteri.
15 Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuihin A-vita miinin karboksyylihappoestereihin kuuluvat esimerkiksi A-vitamiiniasetaatti, A-vitamiinipalmitaatti yms.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa (ii) lähtöaineena käytettyä yleisen kaavan (4) mukaista halogenoitua sulfo-20 nia saadaan menetelmällä, jossa seuraavan kaavan 0Γ,0“' 25 mukaisen yhdisteen, jossa ryhmällä R on edellä esitetty merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava OR2
O
jossa ryhmällä R on edellä esitetty merkitys, anionisoi-van aineen kuten Grignardin reagenssi tai alkyylilitiumin 35 läsnä ollessa, jolloin saadaan hydroksisulfonia, jolla on \ r- s o 9 '/::v0 3 seuraava kaava R1 o=s=o jossa ryhmillä R1 ja R2 on vastaavasti edellä esitetyt 10 merkitykset, ja sen jälkeen antamalla hydroksisulfonin reagoida halogenoivan aineen kuten tionyylikloridin kanssa .
Yleisen kaavan (1) mukaista halogenoitua sulfonia ja yleisen kaavan (2) mukaista vinyylisulfonia, joita käy-15 tetään lähtöaineina keksinnön mukaisessa reaktiossa (i) , saadaan selektiivisesti käsittelemällä edellä esitetyllä menetelmällä saatua yleisen kaavan (4) mukaista halogenoitua sulfonia metallihydroksidilla kuten natriumhydroksi-dilla, kaliumhydroksidilla tms. Lisäksi näitä yhdisteitä 20 voidaan valmistaa seoksena.
Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla, joita ei kuitenkaan pidä pitää keksintöä rajoittavina.
Esimerkki 1 . 25 200 ml: n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin 9,29 g (20 mmol) 6-kloori-l-hydroksi-3,7-dime-tyyli-9-( 2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-f enyy-lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 40 ml tolueenia ja sen jälkeen sekoitettiin hetki, lisättiin vielä 5,89 g (100 30 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja 66,3 mg (0,4 mmol) tetraetyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin ajan lämpötilassa 10 °C. Reaktioliuok-seen lisättiin 50 ml 5-% suolaliuosta liuoksen faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 35 ml (105,4 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 0,9 g natriumkar- 10 :>:>0 69 bonaattia ja sen jälkeen sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 100 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta, saatu orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml:lla 5-% suolaliuosta 5 ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 12,8 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäi-selle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 80,9 % ja 10 trans-trans-isomeerin osuudeksi A-vitamiiniasetaatissa 94,5 %. Nestekromatografia-analyysin olosuhteet olivat seuraavat.
Kolonni: Chemsorb 5 Si, 4,6 x 250 mm Kehitysliuos: i-Pr20/heksaani = 5/95 15 Detektori: Rl
Esimerkki 2 200 ml: n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin 8,56 g (20 mmol) l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyy-20 li-2,6,8-nonatrieeniä ja 40 ml tolueenia ja sen jälkeen sekoitettiin hetki, lisättiin vielä 5,89 g (100 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja 66,3 mg (0,4 mmol) tetraetyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin edelleen lämpötilassa 10 °C 12 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisät-25 tiin 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml (105,4 mmol) etikka-happoanhydridiä ja 0,9 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 100 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliu-30 osta, saatu orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 12,6 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren erotuskyvyn neste-35 kromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaa- 11 9 0 063 tin saannoksi saatiin 78,9 %. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeerin osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 94,3 %.
Esimerkki 3 5 200 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin seos, joka sisälsi 2,6 g (5,6 mmol) 6-kloori-l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-l-syklohek-sen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 6,16 g (14,4 mmol) l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-10 1-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatriee-niä ja 40 ml tolueenia, ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 5,89 g (100 mmol) jauhemaista kalium-hydroksidia (puhtaus 95 %) ja 66,3 mg (0,4 mmol) tetrae-tyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin 15 ajan lämpötilassa 10 °C. Reaktioliuokseen lisättiin 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml (105,4 mmol) etikkahappoan-hydridiä ja 0,9 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisät-20 ty 100 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta, saatu orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 12,3 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantita-25 tiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 77,9 %. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeerin osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 94,5 %.
Esimerkki 4 30 200 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin seos, joka sisälsi 2,6 g (5,6 mmol) 6-kloori-l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-l-syklohek-sen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 6,16 g (14,4 mmol) l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-35 1-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatriee- 12 Q Π Ο 6 8 niä ja 40 ml tolueenia, ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 5,89 g (100 mmol) jauhemaista kalium-hydroksidia (puhtaus 95 %) ja 71 mg (0,4 mmol) 12-kruunu-4:ä ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin ajan lämpötilassa 5 10 °C. Reaktioliuokseen lisättiin 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml (105,4 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 0,9 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 100 ml 10-% nat-10 riumhydroksidin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml:lla 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 13,1 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren 15 erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 78,2 %. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeerin osuus A-vitamiini-asetaatissa oli 93,8 %.
Esimerkki 5 20 300 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä,
laitettiin 22,32 g (44 mmol) l-asetoksi-6-kloori-3,7-dime-tyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyy-lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 75 ml THF:a ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 370 mg (1,76 mmol) 25 tetraetyyliammoniumkloridia, 3,34 g (44 mmol) 2-metoksie-tanolia ja 13 g (220 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja sekoitettiin edelleen lämpötilassa 30 °C
6,5 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisättiin vielä 100 ml tolueenia ja 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. 30 Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 20,2 ml (213 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 1,87 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 200 ml 10-prosenttista natriumhydroksi-din vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 35 kahdesti 100 ml:lla 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuo- i3 90063 tin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 22 g punaista öljymäistä ainetta.
Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa 5 (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 82,4 % l-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenin suhteen laskettuna. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeer in osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 10 94,6 %.
Esimerkki 6 300 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin 22,32 g (44 mmol) l-asetoksi-6-kloori-3,7-dime-tyyli-9 - (2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli) -9-fenyy-15 lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 100 ml tolueenia ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 567 mg (1,76 mmol) tetra-n-butyyliammoniumkloridia, 1,41 g (44 mmol) metanolia ja 13 g (220 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja sekoitettiin edelleen lämpötilassa 40 °C 20 11 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisättiin vielä 50 ml 5- % suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 20,2 ml (213 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 1,87 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 200 25 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 23,01 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi 30 suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 79,8 % 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-syk-- · loheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenin suh teen laskettuna. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-iso-35 meerin osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 92,0 %.
14 90063
Vertailuesimerkki 50 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu argonilla, laitettiin 0,49 g (0,97 mmol) l-asetoksi-6-kloori-3,7-di-metyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyy-5 lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 15 ml sykloheksaania. Seosta sekoitettiin jonkin aikaa ja lisättiin 0,66 g (10 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtausa 85 %) . Seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan lämpötilassa 65 °C ja ref-luksoitiin vielä 2 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Se-10 oksen jäähdyttyä siihen lisättiin 30 ml di-isopropyylieet-teriä ja 15 ml ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Uutetta pestiin ammoniumkloridin kylläisellä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettö-15 mällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin orgaanisesta faasista ja jäännös yhdessä 5 ml:n kanssa 0,05-painoprosenttista 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifeno-lin heksaaniliuosta ja 1,1 ml:n kanssa trietyyliamiinia pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli pesty argonilla. Koko 20 ajan jäähauteessa jäähdyttäen seokseen lisättiin 0,68 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa päivän ajan. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml hek-saania ja 10 ml natriumvetykarbonaatin kylläistä vesiliuosta. Seosta sekoitettiin jonkin aikaa ja heksaanifaasi 25 erotettiin. Heksaanifaasia pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Heksaani haihdutettiin heksaaniliuok-sesta, jolloin saatiin 0,36 g punaista öljymäistä tuotetta. Saadulle A-vitamiiniasetaatille suoritettiin kvantita-30 tiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen. Havaittiin, että A-vitamiinin saanto oli 64 % l-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyy-li-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadiee-nin suhteen laskettuna ja sen trans-trans-isomeerin osuus 35 oli 90 %.
Claims (10)
1. Menetelmä A-vitamiinin tai sen karboksyylihap-poesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 käsitellään halogenoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (1) R1 o=s=o jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, ja 15 X1 on halogeeniatomi, ja/tai vinyylisulfonia, jolla on yleinen kaava (2), R1 o=s=o 20 (2) jossa ryhmällä R1 on edellä esitetty merkitys, kaliumhyd-25 roksidilla hiilivetyliuottimessa kvaternaarisen ammonium- suolan, jolla on yleinen kaava (3), tai kruunueetterin läsnä ollessa, R3
30 R4-N®-R6 X0 (3) R5 jossa kaavassa ryhmät R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä ja X on 35 halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, ve- i6 ·Ό 0 63 tysulfaatti- tai hydroksyyliryhmä, ja tarvittaessa saatu A-vitamiini asyloidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumhydroksidia käytetään 1-20 5 kertaa halogenoidun sulfonin ja/tai vinyylisulfonin mooli-määrä .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan lämpötilassa -10 eC - 100 eC.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käsittely suoritetaan inertti kaasu -atmosfäärissä.
5 R7 o I R-C-OH (5) k9 jossa ryhmät R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja ovat 10 vetyatomi, alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu happiatomilla, aryyliryhmä tai aralkyyliryhmä, ja tarvittaessa saatu A-vitamiini asyloidaan.
5. Menetelmä A-vitamiinin tai sen karboksyylihap-poesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 käsitellään halogenoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (4) R1 o=s=o 20 <4> jossa ryhmä R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoi-25 tu, R2 on alempi asyyliryhmä ja X1 on halogeeniatomi, ka-liumhydroksidilla hiilivety- tai eetteriliuottimessa edellä esitetyn yleisen kaavan (3) mukaisen kvaternaarisen ammoniumsuolan
30 R3 R4-N®-R6 X® (3) jossa ryhmät R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilai-35 siä ja ovat alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä ja X on halo- i7 ·' o ij 5 3 geeniatoral, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, vetysul-faatti- tai hydroksyyllryhmä, ja yleisen kaavan (5) mukaisen alkoholin läsnä ollessa
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumhydroksidia käytetään 1-20 15 kertaa halogenoidun sulfonin moolimäärä.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan lämpötilassa 0 °C - 120 °C.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että käsittely suoritetaan inertti kaasu -atmosfäärissä.
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (5) mukainen alkoholi on etyleeniglykolimonometyylieetteri, jolla on seu- 25 raava kaava CH3H-0-CH2CH2-^n0H jossa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3.
10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytettävä eetteri on tetrahydrofuraani. is ^:.-:6 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16819088A JPH0611752B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | ビタミンａの製造法 |
| JP16819188A JPH0611753B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | ビタミンａの製法 |
| JP16819188 | 1988-07-05 | ||
| JP16819088 | 1988-07-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893252A0 FI893252A0 (fi) | 1989-07-04 |
| FI893252A FI893252A (fi) | 1990-01-06 |
| FI90068B true FI90068B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90068C FI90068C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=26491990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893252A FI90068C (fi) | 1988-07-05 | 1989-07-04 | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4942262A (fi) |
| EP (1) | EP0349991B1 (fi) |
| DE (1) | DE68915213T2 (fi) |
| DK (1) | DK170160B1 (fi) |
| FI (1) | FI90068C (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3578169D1 (de) * | 1985-01-10 | 1990-07-19 | Kuraray Co | Verfahren zur herstellung von vitamin a oder seinen carbonsaeureestern und zwischenprodukte und ihre verwendung in diesem verfahren. |
-
1989
- 1989-06-20 US US07/368,800 patent/US4942262A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-04 DE DE68915213T patent/DE68915213T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-04 DK DK331189A patent/DK170160B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 EP EP89112218A patent/EP0349991B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-04 FI FI893252A patent/FI90068C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI893252A (fi) | 1990-01-06 |
| DE68915213D1 (de) | 1994-06-16 |
| EP0349991B1 (en) | 1994-05-11 |
| US4942262A (en) | 1990-07-17 |
| DK170160B1 (da) | 1995-06-06 |
| EP0349991A2 (en) | 1990-01-10 |
| FI90068C (fi) | 1993-12-27 |
| EP0349991A3 (en) | 1991-07-31 |
| DK331189D0 (da) | 1989-07-04 |
| FI893252A0 (fi) | 1989-07-04 |
| DE68915213T2 (de) | 1994-10-20 |
| DK331189A (da) | 1990-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3932510A (en) | Process for the preparation of cyclohexanediones-(1,3) | |
| CZ13996A3 (en) | Moderate, high-yield process of n-(4-hydroxyphenyl)-retinamide synthesis in large scale and processes for employing intermediates therefor | |
| DE69103966T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-Carotin und für dieses Verfahren verwendbare Zwischenprodukte. | |
| FI90068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar | |
| DE68913236T2 (de) | Verfahren für die Herstellung halogenierter Sulfone. | |
| JP4508642B2 (ja) | トリメチルヒドロキノンジアシレートの製造 | |
| Givens et al. | Cyclic sulfinate ester. Preparation and reactions of 1, 2-benzoxathiane 2-oxide | |
| CN110590621A (zh) | 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法 | |
| Horiuchi et al. | A new synthesis of α-iodo carboxylic acid using iodine-copper salt | |
| KR100208427B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
| EP0146439B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés acétyléniques, nouveaux dérivés obtenus et leur emploi | |
| US5243097A (en) | Process for the continuous bulk production of acrylic polymers | |
| JP2558275B2 (ja) | ゲラニルフエニルスルホンの製造方法 | |
| JPH0611753B2 (ja) | ビタミンａの製法 | |
| SU1205756A3 (ru) | Способ получени 1,1-дихлор-4-метилпентадиенов | |
| TWI530485B (zh) | ３，４－二氫異喹啉衍生物之製造方法 | |
| SU1154274A1 (ru) | Способ получени алкил(арил)оксиметилзамещенных диэфиров тиоэтиленгликол | |
| JPH07247267A (ja) | フェニルエーテル類の製造方法 | |
| CN114478332A (zh) | 一种烃基三氟甲基硫醚的合成方法 | |
| WO2020212166A1 (en) | Novel enol-acetates(ii) | |
| KR0179320B1 (ko) | (±)-2-(톨릴술피닐)-시클로펜타데칸-1-온 및 그의 제법 | |
| KR910003636B1 (ko) | 벤조페논 옥심화합물의 제조방법 | |
| JPH023630A (ja) | ２，６‐ジエチル‐４‐ヨードアニリン及びその製造法 | |
| JPH0611751B2 (ja) | ビタミンａの製造方法 | |
| JPH0611752B2 (ja) | ビタミンａの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: KURARAY CO., LTD. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: KURARAY CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |