FI90068B - Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI90068B FI90068B FI893252A FI893252A FI90068B FI 90068 B FI90068 B FI 90068B FI 893252 A FI893252 A FI 893252A FI 893252 A FI893252 A FI 893252A FI 90068 B FI90068 B FI 90068B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- vitamin
- general formula
- process according
- sulfone
- Prior art date
Links
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 24
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 24
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 23
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 23
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 2
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- -1 potassium alkoxide Chemical class 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 14
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 14
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDSKQGRCYAQIEX-UHFFFAOYSA-N 9-(benzenesulfonyl)-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,7-dien-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(C=C(C)C(Cl)CCC(C)=CCO)C1=C(C)CCCC1(C)C GDSKQGRCYAQIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAMCJGWPGQJKLS-GGWOSOGESA-N (2e,7e)-nona-2,7-diene Chemical compound C\C=C\CCC\C=C\C MAMCJGWPGQJKLS-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical class COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTBWSRKOGYXTAX-UHFFFAOYSA-N C1CCC(=CC1)CC=CCCC=CC=CS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1CCC(=CC1)CC=CCCC=CC=CS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2 MTBWSRKOGYXTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALHGDVIKGICTF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(CCC1)(C)C)C(C=C(C)C(C(=S(=O)=O)CC(=CCOC(=O)C)C)Cl)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CC1=C(C(CCC1)(C)C)C(C=C(C)C(C(=S(=O)=O)CC(=CCOC(=O)C)C)Cl)C2=CC=CC=C2 ZALHGDVIKGICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N Retinol hexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium iodide Chemical compound [I-].CC[N+](CC)(CC)CC UQFSVBXCNGCBBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical class COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 90068
Menetelmä A-vitamiinin tai sen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää A-vitamiinin tai 5 sen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi . A-vitamii-nia tai sen karboksyylihappoestereitä, joista tyypillisiä esimerkkejä ovat asetaatti ja palmitaatti, käytetään suuria määriä lääkkeissä, elintarvikkeiden lisäaineissa yms.
A-vitamiinin valmistamiseksi tunnetaan menetelmä, 10 joka on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 0 187 259 ja jossa halogenoituja sulfoneja käsitellään emäksillä, kuten ka-liumalkoksidilla tai kaliumhydroksidilla hiilivetyliuotti-messa seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti A-vitamiinin valmistamiseksi.
15 emäs 20 halogenoitu sulfoni I 11 Λ-vitamiini
Edellä esitetyn tunnetun menetelmän mukaisesti, jos reaktion lähtöaineena käytettyä halogenoitua sulfonia on 25 käsitelty kaliumalkoksidilla, A-vitamiinia voidaan saada suhteellisen suurena saantona. Kaliumalkoksidilla on kuitenkin ongelmana saatavuus ja hinta, koska se valmistetaan teollisesti kaliumhydroksidista tai kaliummetallista.
Kaliumhydroksidin etuna on laaja käyttö ja alhainen 30 hinta. Kuitenkin, kuten selityksen vertailuesimerkistä käy ilmi, kaliumhydroksidin käyttö emäksenä johtaa pienen pään A-vitamiinin saantoon kuin kaliumalkoksidin käyttö emäksenä.
Keksinnön kohteena on esittää menetelmä, jonka 35 avulla voidaan valmistaa tehokkaasti A-vitamiinia tai sen karboksyylihappoestereitä käyttäen kaliumhydroksidia, jota 2 90068 käytetään runsaasti teollisuudessa ja joka ei ole kallista.
Keksinnön mukaisesti edellä esitetty voidaan toteuttaa käyttäen menetelmää, jossa (i) käsitellään halo-5 genoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (1) R1 o=s=o jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, ja X1 on halogeeniatomi, ja/tai vinyylisulfonia, jolla on y-leinen kaava (2), 15 R1 o=s=o (2) jossa ryhmällä R1 on sama merkitys kuin edellä, kaliumhyd-roksidilla hiilivetyliuottimessa kvaternaarisen ammonium-suolan, jolla on yleinen kaava (3), tai kruunueetterin ; 25 läsnä ollessa, R3 R4-N®-R6 Χθ (3) i5 30 jossa kaavassa ryhmät R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, ve-tysulfaatti- tai hydroksyyliryhmä, tai (ii) käsitellään 35 halogenoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (4) 3 9 η Π 6 3 R> jossa ryhmillä R1 ja X1 on vastaavasti samat merkitykset kuin edellä ja R2 on alempi asyyliryhmä, kaliumhydroksi-10 dilla hiilivety- tai eetteriliuottimessa edellä esitetyn yleisen kaavan (3) mukaisen kvaternaarisen ammoniumsuolan ja yleisen kaavan (5) mukaisen alkoholin kanssa R7 15 R8- C-OH (5) R9 7 8 9 jossa ryhmät R , R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomi, alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-20 tu happiatomilla, aryyliryhmä tai aralkyyliryhmä. Tuotteena saatava A-vitamiini voi olla tarvittaessa asyloitu.
A-vitamiiniin ja sen karboksyylihappoestereihin kuuluvat isomeereinä 9-cis-isomeeri, 11-cis-isomeeri, 13-cis-isomeeri , 11,13-dicis-isomeeri, 9,13-dicis-isomeeri 25 ja trans-trans-isomeeri. Näistä trans-trans-isomeerillä katsotaan olevan suurin biologinen aktiivisuus. Yksi keksinnön mukaisista eduista valmistuksessa on A-vitamiinin tai sen karboksyylihappoestereiden suuri saanto, jossa on runsaasti trans-trans-isomeeriä.
30 Edellä esitetyissä yleisissä kaavoissa olevat ryh mät R1, R2, X1, R3, R4, R5, R6 ja X on kuvattu yksityiskohtaisesti .
R3 on f enyyliryhmä, joka voi olla substituoitu. Esimerkkejä substituenteista ovat alemmat alkyyliryhmät 35 kuten metyyliryhmä, etyyliryhmä, i-propyyliryhmä, n-pro- 4 9 Π 053 pyyliryhmä, i-butyyliryhmä, n-butyyliryhmä yms., halogee- niatomit kuten klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi yms. ja alemmat alkoksiryhmät kuten metoksiryhmä, etoksiryhmä, i- propoksiryhmä, n-propoksiryhmä, i-butoksiryhmä, n-butok- 5 siryhmä yms. Substituentti voi olla orto-, meta- tai para- asemassa ja substituentteja voi olla yksi tai useampia, o R on alempi asyyliryhmä kuten formyyliryhmä, asetyyliryh-mä, propionyyliryhmä tms. X1 on halogeeniatomi kuten klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi tms.
10 R , R , R° ja Rö ovat toisistaan riippumatta alkyy- liryhmä tai aralkyyliryhmä. Alkyyliryhmä on edullisesti sellainen, joka on suoraketjuinen tai haaroittunut ja jossa on 1 - 20 hiiliatomia. Erityisiä esimerkkejä ovat me-tyyliryhmä, etyyliryhmä, n-propyyliryhmä, i-propyyliryhmä, 15 n-butyyliryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä, heptyyliryh-mä, oktyyliryhmä, nonyyliryhmä, dekyyliryhmä, dodekyyli-ryhmä, tridekyyliryhmä, oktadekyyliryhmä, nonadekyyliryhmä yms. Esimerkkejä aralkyyliryhmästä ovat bentsyyliryhmä, 1-fenyylietyyliryhmä, 2-fenyylietyyliryhmä, 3-fenyylipro-20 pyyliryhmä yms. X on halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, vetysulfaatti-(HS04_)ryhmä tai hydroksyy-liryhmä. Halogeeniatomi on klooriatomi, bromiatomi, jodi-atomi tms. Esimerkkejä alemmista alkoksiryhmistä ovat metoksiryhmä, etoksiryhmä, propoksiryhmä, n-butoksiryhmä, 25 t-butoksiryhmä yms. Esimerkkejä asyylioksiryhmästä ovat alempi alkyylikarbonyylioksiryhmä kuten formyylioksiryhmä, asetoksiryhmä, propionyylioksiryhmä tms. ja aryylikarbo-nyylioksiryhmä kuten bentsyylioksi.
Erityisiä esimerkkejä yleisen kaavan (3) mukaisista 30 kvaternaarisista ammoniumsuoloista ovat tetraetyyliammo- niumkloridi, tetraetyyliammoniumbromidi, tetraetyyliammo-niumjodidi, tetra-n-butyyliammoniumkloridi, tetra-n-butyy-liammoniumbromidi, tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaatti, tetra-n-butyyliammoniummetoksidi, bentsyylitrimetyyliammo-35 niumkloridi, stearyylitrimetyyliammoniumkloridi yms. Kva- 5 >0063 ternaarisen ammoniumkloridin määrä on luokkaa 0,1 - 100 mooli-%, edullisesti 1-5 mooli-%, riippuen yleisen kaavan (1) mukaisen halogenoidun sulfonin ja/tai yleisen kaavan (2) mukaisen vinyylisulfonin määräästä reaktiossa (i), 5 ja alueella 0,1 - 100 mooli-%, edullisesti 1-5 mooli-%, riippuen yleisen kaavan (4) mukaisen halogenoidun sulfonin määrästä reaktiossa (ii).
Kuvataan keksinnön mukaista reaktiota (i).
Reaktiossa käytetty kruunueetteri on syklinen poly-10 eetteri, jossa on vähintään neljä atomia, jotka voivat koordinoitua metalli-ioneihin, esim. happiatomi, typpiato-mi ja rikkiatomi, ja joita on määrä, josta voi muodostua rengas. Esimerkkejä kruunueettereistä ovat 12-kruunu-4, 15-kruunu-5, 18-kruunu-6, dibentso-18-kruunu-6, disyklo-15 heksyyli-18-kruunu-6 yms. Kruunueetterin määrä on tavallisesti alueella 0,1 - 100 mooli-%, edullisesti 1-10 mooli-%, riippuen yleisen kaavan (1) mukaisen halogenoidun sulfonin määrästä ja/tai yleisen kaavan (2) mukaisen vinyylisulf onin määrästä. Tämä reakto voidaan suorittaa e-20 dullisesti inertin kaasun normaalipaineessa hiilivetyliu-ottimessa. Esimerkkejä hiilivetyliuottimista ovat toluee-ni, bentseeni, heksaani, sykloheksaani yms. Liuottimen määrä on edullisesti määritetty niin, että lähtöaineiden eli halogenoidun sulfonin ja/tai vinyylisulfonin, konsent-25 raatio on alueella noin 0,05 - 2 mol/1.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisesti 0 °C - 40 °C.
Reaktiossa käytettyä kaliumhydroksidia käytetään 1 - 20 kertaa, edullisesti 5-7 kertaa halogenoidun sulfo-30 nin ja/tai vinyylisulfonin moolimäärä.
Sitten kuvataan keksinnön mukaista reaktiota (ii).
Reaktio voidaan suorittaa edullisesti inertin kaasun normaalipaineessa hiilivety- tai eetteriliuottimessa. Esimerkkejä hiilivetyliuottimesta ovat tolueeni, bentsee-35 ni, heksaani, sykloheksaani yms. Esimerkkejä eetteriliuot- 6 )-:106 3 timesta ovat tetrahydrofuraani (THF), etyylieetteri, iso-propyylieetteri, butyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, etyleeniglykolidimetyylieetteri,dietyleeniglykolidimetyy-lieetteri, trietyleeniglykolidimetyylieetteri, tetraety-5 leeniglykolidimetyylieetteri yms. Näistä edullisin on tetrahydrofuraani. Liuotinta käytetään edullisesti niin, että lähtöaineena käytetyn halogenoidun sulfonin konsentraatio on alueella 0,05 - 2 mol/1, mutta konsentraatio ei ole kriittinen.
10 Yleisessä kaavasssa (5) R7, Re ja R9 ovat toisis taan riippumatta vetyatomi, alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu happiatomilla, aryyliryhmä tai aralkyyliryh-mä. Alkyyliryhmä on esimerkiksi metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, butyyliryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä 15 tms. ja on edullista, että siinä on 1 - 6 hiiliatomia. Alkyyliryhmä, joka on substituoitu happiatomilla, on esimerkiksi metoksimetyyliryhmä, 2-metoksietoksimetyyliryhmä, 2-(2-metoksietoksi)etoksimetyyliryhmä yms. Esimerkkejä aryyliryhmästä ovat fenyyliryhmä, tolyyliryhmä, ksylyyli-20 ryhmä yms. Esimerkkejä aralkyyliryhmästä ovat bentsyyli-ryhmä, 1-fenyylietyyliryhmä, 2-fenyylietyyliryhmä, 3-fe-nyylipropyyliryhmä yms.
Esimerkkejä yleisen kaavan (5) mukaisista alkoholeista ovat metanoli, etanoli, i-propanoli, t-butanoli, 25 bentsyylialkoholi, etyleeniglykolimonometyylieetterit, dietyleeniglykolimonometyylieetterit, trietyleeniglykoli-monometyylieetterit yms. Näistä edullisia ovat seuraavan kaavan mukaiset etyleeniglykolimonometyylieetterit,
30 CH0 —(—0-CHoCHo—)—OH
o 2 2 n jossa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3. Näiden alkoholien määrä on edullisesti 0,01 - 30 kertaa, edullisemmin 0,5-2 kertaa yleisen kaavan (4) mukaisen halogenoidun sulfonin 35 moolimäärä.
7 ) 0 0 68
Reaktiossa käytetyn kaliumhydroksidin määrä on alueella 1-20 kertaa, edullisesti 3-7 kertaa yleisen kaavan (1) mukaisen halogenoidun sulfonin moolimäärä.
Tämä reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa 0 °c-5 120 °C, edullisesti 0-40 °C.
Edellä esitettyjen reaktioiden (i) ja (ii) päätyttyä reaktioseos tarvittaessa suodatetaan saostuman poistamiseksi ja siihen lisätään vettä tai suolavesiliuosta orgaanisen faasin erottamiseksi. Näin erottunut orgaaninen 10 faasi puhdistetaan käyttäen esimerkiksi uudelleenkiteytys-tä, pylväskromatografiaa tms. menetelmää A-vitamiinin e-rottamiseksi.
Näin saatu A-vitamiini asyloidaan tavallisia menetelmiä käyttäen A-vitamiinin karboksyylihappoesterin saa-15 miseksi. Asylointireaktio toteutetaan antamalla reaktio-seoksesta, joka saadaan A-vitamiinin muodostumisreaktion yhteydessä, erotetun A-vitamiinia sisältävän orgaanisen faasin tai orgaanisesta faasista erotetun ja puhdistetun A-vitamiinin reagoida asyloivan aineen kanssa edullisesti 20 orgaanisessa liuottimessa tertiaarisen amiinin tai alkali-metallikarbonaatin kanssa. Asyloiviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi etikkahappoanhydridi, asetyylikloridi, palmi-toyylikloridi tms. Asyloivan aineen määrä on edullisesti noin 1-10 kertainen A-vitamiinin ekvivalenttien määrään 25 nähden. Esimerkkejä orgaanisista liuottimista ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni yms., halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani yms., eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri yms. ja esterit kuten etyyliasetaatti, butyyliasetaatti yms. 30 Näitä orgaanisia liuottimia käytetään edulllisesti niin, että A-vitamiinin konsentraatio on alueella noin 0,1 - 5 mol/1. Tertiaarisena amiinina käytetään esimerkiksi trie-tyyliamiinia, pyridiiniä yms. ja sitä käytetään edullisesti noin 1-10 kertaa A-vitamiinin ekvivalenttien määrä. 35 Jos tertiääristä amiinia käytetään ylimäärin, se toimii
8 9 Π Π C Q
' ‘ - V> Ν> myös liuottimena. Käytetty alkalimetallikarbonaatti on esimerkiksi natriumkarbonaatti, litiumkarbonaatti tms. ja sitä käytetään edulliesti noin 0,1-5 ekvivalenttia asy-loivan aineeseen nähden.
5 Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -10 °C -50 °C. Reaktion päätyttyä saatu saostuma poistetaan suodattamalla tarvittaessa erilleen reaktioseoksesta, minkä jälkeen lisätään laimeaa rikkihappoa, vettä, kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta tai natriumhydroksidin 10 vesiliuosta, niin että orgaaninen faasi saadaan erotetuksi. Näin saatu orgaaninen faasi puhdistetaan esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, pylväskromatografoimalla yms. menetelmällä, jolloin saadaan A-vitamiinin karboksyylihap-poesteri.
15 Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuihin A-vita miinin karboksyylihappoestereihin kuuluvat esimerkiksi A-vitamiiniasetaatti, A-vitamiinipalmitaatti yms.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa (ii) lähtöaineena käytettyä yleisen kaavan (4) mukaista halogenoitua sulfo-20 nia saadaan menetelmällä, jossa seuraavan kaavan 0Γ,0“' 25 mukaisen yhdisteen, jossa ryhmällä R on edellä esitetty merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava OR2
O
jossa ryhmällä R on edellä esitetty merkitys, anionisoi-van aineen kuten Grignardin reagenssi tai alkyylilitiumin 35 läsnä ollessa, jolloin saadaan hydroksisulfonia, jolla on \ r- s o 9 '/::v0 3 seuraava kaava R1 o=s=o jossa ryhmillä R1 ja R2 on vastaavasti edellä esitetyt 10 merkitykset, ja sen jälkeen antamalla hydroksisulfonin reagoida halogenoivan aineen kuten tionyylikloridin kanssa .
Yleisen kaavan (1) mukaista halogenoitua sulfonia ja yleisen kaavan (2) mukaista vinyylisulfonia, joita käy-15 tetään lähtöaineina keksinnön mukaisessa reaktiossa (i) , saadaan selektiivisesti käsittelemällä edellä esitetyllä menetelmällä saatua yleisen kaavan (4) mukaista halogenoitua sulfonia metallihydroksidilla kuten natriumhydroksi-dilla, kaliumhydroksidilla tms. Lisäksi näitä yhdisteitä 20 voidaan valmistaa seoksena.
Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin esimerkkien avulla, joita ei kuitenkaan pidä pitää keksintöä rajoittavina.
Esimerkki 1 . 25 200 ml: n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin 9,29 g (20 mmol) 6-kloori-l-hydroksi-3,7-dime-tyyli-9-( 2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-f enyy-lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 40 ml tolueenia ja sen jälkeen sekoitettiin hetki, lisättiin vielä 5,89 g (100 30 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja 66,3 mg (0,4 mmol) tetraetyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin ajan lämpötilassa 10 °C. Reaktioliuok-seen lisättiin 50 ml 5-% suolaliuosta liuoksen faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 35 ml (105,4 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 0,9 g natriumkar- 10 :>:>0 69 bonaattia ja sen jälkeen sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 100 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta, saatu orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml:lla 5-% suolaliuosta 5 ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 12,8 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäi-selle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 80,9 % ja 10 trans-trans-isomeerin osuudeksi A-vitamiiniasetaatissa 94,5 %. Nestekromatografia-analyysin olosuhteet olivat seuraavat.
Kolonni: Chemsorb 5 Si, 4,6 x 250 mm Kehitysliuos: i-Pr20/heksaani = 5/95 15 Detektori: Rl
Esimerkki 2 200 ml: n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin 8,56 g (20 mmol) l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyy-20 li-2,6,8-nonatrieeniä ja 40 ml tolueenia ja sen jälkeen sekoitettiin hetki, lisättiin vielä 5,89 g (100 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja 66,3 mg (0,4 mmol) tetraetyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin edelleen lämpötilassa 10 °C 12 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisät-25 tiin 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml (105,4 mmol) etikka-happoanhydridiä ja 0,9 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 100 ml 10-prosenttista natriumhydroksidin vesiliu-30 osta, saatu orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 12,6 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren erotuskyvyn neste-35 kromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaa- 11 9 0 063 tin saannoksi saatiin 78,9 %. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeerin osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 94,3 %.
Esimerkki 3 5 200 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin seos, joka sisälsi 2,6 g (5,6 mmol) 6-kloori-l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-l-syklohek-sen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 6,16 g (14,4 mmol) l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-10 1-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatriee-niä ja 40 ml tolueenia, ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 5,89 g (100 mmol) jauhemaista kalium-hydroksidia (puhtaus 95 %) ja 66,3 mg (0,4 mmol) tetrae-tyyliammoniumkloridia ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin 15 ajan lämpötilassa 10 °C. Reaktioliuokseen lisättiin 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml (105,4 mmol) etikkahappoan-hydridiä ja 0,9 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisät-20 ty 100 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta, saatu orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 12,3 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantita-25 tiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 77,9 %. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeerin osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 94,5 %.
Esimerkki 4 30 200 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin seos, joka sisälsi 2,6 g (5,6 mmol) 6-kloori-l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-l-syklohek-sen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 6,16 g (14,4 mmol) l-hydroksi-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-35 1-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,6,8-nonatriee- 12 Q Π Ο 6 8 niä ja 40 ml tolueenia, ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 5,89 g (100 mmol) jauhemaista kalium-hydroksidia (puhtaus 95 %) ja 71 mg (0,4 mmol) 12-kruunu-4:ä ja sekoitettiin edelleen 12 tunnin ajan lämpötilassa 5 10 °C. Reaktioliuokseen lisättiin 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 10 ml (105,4 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 0,9 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 100 ml 10-% nat-10 riumhydroksidin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml:lla 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 13,1 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren 15 erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 78,2 %. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeerin osuus A-vitamiini-asetaatissa oli 93,8 %.
Esimerkki 5 20 300 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä,
laitettiin 22,32 g (44 mmol) l-asetoksi-6-kloori-3,7-dime-tyyli-9- (2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyy-lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 75 ml THF:a ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 370 mg (1,76 mmol) 25 tetraetyyliammoniumkloridia, 3,34 g (44 mmol) 2-metoksie-tanolia ja 13 g (220 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja sekoitettiin edelleen lämpötilassa 30 °C
6,5 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisättiin vielä 100 ml tolueenia ja 50 ml 5-% suolaliuosta faasien erottamiseksi. 30 Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 20,2 ml (213 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 1,87 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 200 ml 10-prosenttista natriumhydroksi-din vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 35 kahdesti 100 ml:lla 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuo- i3 90063 tin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 22 g punaista öljymäistä ainetta.
Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa 5 (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 82,4 % l-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenin suhteen laskettuna. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-isomeer in osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 10 94,6 %.
Esimerkki 6 300 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu typellä, laitettiin 22,32 g (44 mmol) l-asetoksi-6-kloori-3,7-dime-tyyli-9 - (2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli) -9-fenyy-15 lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 100 ml tolueenia ja sen jälkeen sekoitettiin hetki ja lisättiin vielä 567 mg (1,76 mmol) tetra-n-butyyliammoniumkloridia, 1,41 g (44 mmol) metanolia ja 13 g (220 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtaus 95 %) ja sekoitettiin edelleen lämpötilassa 40 °C 20 11 tunnin ajan. Reaktioliuokseen lisättiin vielä 50 ml 5- % suolaliuosta faasien erottamiseksi. Saatuun orgaaniseen faasiin lisättiin 20,2 ml (213 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 1,87 g natriumkarbonaattia ja sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40 °C. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 200 25 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 100 ml :11a 5-% suolaliuosta ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 23,01 g punaista öljymäistä ainetta. Tälle öljymäiselle aineelle suoritettiin kvantitatiivinen analyysi 30 suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen, jolloin A-vitamiiniasetaatin saannoksi saatiin 79,8 % 1-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-syk-- · loheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadieenin suh teen laskettuna. Lisäksi havaittiin, että trans-trans-iso-35 meerin osuus A-vitamiiniasetaatissa oli 92,0 %.
14 90063
Vertailuesimerkki 50 ml:n pulloon, joka oli puhdistettu argonilla, laitettiin 0,49 g (0,97 mmol) l-asetoksi-6-kloori-3,7-di-metyyli-9-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyy-5 lisulfonyyli-2,7-nonadieeniä ja 15 ml sykloheksaania. Seosta sekoitettiin jonkin aikaa ja lisättiin 0,66 g (10 mmol) jauhemaista kaliumhydroksidia (puhtausa 85 %) . Seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan lämpötilassa 65 °C ja ref-luksoitiin vielä 2 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Se-10 oksen jäähdyttyä siihen lisättiin 30 ml di-isopropyylieet-teriä ja 15 ml ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Uutetta pestiin ammoniumkloridin kylläisellä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettö-15 mällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin orgaanisesta faasista ja jäännös yhdessä 5 ml:n kanssa 0,05-painoprosenttista 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifeno-lin heksaaniliuosta ja 1,1 ml:n kanssa trietyyliamiinia pantiin 100 ml:n pulloon, joka oli pesty argonilla. Koko 20 ajan jäähauteessa jäähdyttäen seokseen lisättiin 0,68 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa päivän ajan. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml hek-saania ja 10 ml natriumvetykarbonaatin kylläistä vesiliuosta. Seosta sekoitettiin jonkin aikaa ja heksaanifaasi 25 erotettiin. Heksaanifaasia pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Heksaani haihdutettiin heksaaniliuok-sesta, jolloin saatiin 0,36 g punaista öljymäistä tuotetta. Saadulle A-vitamiiniasetaatille suoritettiin kvantita-30 tiivinen analyysi suuren erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen. Havaittiin, että A-vitamiinin saanto oli 64 % l-asetoksi-6-kloori-3,7-dimetyyli-9-(2,6,6-trimetyy-li-l-sykloheksen-l-yyli)-9-fenyylisulfonyyli-2,7-nonadiee-nin suhteen laskettuna ja sen trans-trans-isomeerin osuus 35 oli 90 %.
Claims (10)
1. Menetelmä A-vitamiinin tai sen karboksyylihap-poesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 käsitellään halogenoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (1) R1 o=s=o jossa R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu, ja 15 X1 on halogeeniatomi, ja/tai vinyylisulfonia, jolla on yleinen kaava (2), R1 o=s=o 20 (2) jossa ryhmällä R1 on edellä esitetty merkitys, kaliumhyd-25 roksidilla hiilivetyliuottimessa kvaternaarisen ammonium- suolan, jolla on yleinen kaava (3), tai kruunueetterin läsnä ollessa, R3
30 R4-N®-R6 X0 (3) R5 jossa kaavassa ryhmät R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä ja X on 35 halogeeniatomi, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, ve- i6 ·Ό 0 63 tysulfaatti- tai hydroksyyliryhmä, ja tarvittaessa saatu A-vitamiini asyloidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumhydroksidia käytetään 1-20 5 kertaa halogenoidun sulfonin ja/tai vinyylisulfonin mooli-määrä .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan lämpötilassa -10 eC - 100 eC.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käsittely suoritetaan inertti kaasu -atmosfäärissä.
5 R7 o I R-C-OH (5) k9 jossa ryhmät R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja ovat 10 vetyatomi, alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu happiatomilla, aryyliryhmä tai aralkyyliryhmä, ja tarvittaessa saatu A-vitamiini asyloidaan.
5. Menetelmä A-vitamiinin tai sen karboksyylihap-poesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 käsitellään halogenoitua sulfonia, jolla on yleinen kaava (4) R1 o=s=o 20 <4> jossa ryhmä R1 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoi-25 tu, R2 on alempi asyyliryhmä ja X1 on halogeeniatomi, ka-liumhydroksidilla hiilivety- tai eetteriliuottimessa edellä esitetyn yleisen kaavan (3) mukaisen kvaternaarisen ammoniumsuolan
30 R3 R4-N®-R6 X® (3) jossa ryhmät R3, R4, R5 ja R6 ovat samanlaisia tai erilai-35 siä ja ovat alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä ja X on halo- i7 ·' o ij 5 3 geeniatoral, alempi alkoksiryhmä, asyylioksiryhmä, vetysul-faatti- tai hydroksyyllryhmä, ja yleisen kaavan (5) mukaisen alkoholin läsnä ollessa
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumhydroksidia käytetään 1-20 15 kertaa halogenoidun sulfonin moolimäärä.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely suoritetaan lämpötilassa 0 °C - 120 °C.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että käsittely suoritetaan inertti kaasu -atmosfäärissä.
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (5) mukainen alkoholi on etyleeniglykolimonometyylieetteri, jolla on seu- 25 raava kaava CH3H-0-CH2CH2-^n0H jossa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3.
10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytettävä eetteri on tetrahydrofuraani. is ^:.-:6 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16819088 | 1988-07-05 | ||
| JP16819188 | 1988-07-05 | ||
| JP16819088A JPH0611752B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | ビタミンａの製造法 |
| JP16819188A JPH0611753B2 (ja) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | ビタミンａの製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893252A0 FI893252A0 (fi) | 1989-07-04 |
| FI893252L FI893252L (fi) | 1990-01-06 |
| FI90068B true FI90068B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90068C FI90068C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=26491990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893252A FI90068C (fi) | 1988-07-05 | 1989-07-04 | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4942262A (fi) |
| EP (1) | EP0349991B1 (fi) |
| DE (1) | DE68915213T2 (fi) |
| DK (1) | DK170160B1 (fi) |
| FI (1) | FI90068C (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0187259B2 (en) * | 1985-01-10 | 1996-05-15 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process |
-
1989
- 1989-06-20 US US07/368,800 patent/US4942262A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-04 DK DK331189A patent/DK170160B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 DE DE68915213T patent/DE68915213T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-04 EP EP89112218A patent/EP0349991B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-04 FI FI893252A patent/FI90068C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68915213T2 (de) | 1994-10-20 |
| FI90068C (fi) | 1993-12-27 |
| DK331189D0 (da) | 1989-07-04 |
| DK170160B1 (da) | 1995-06-06 |
| EP0349991A3 (en) | 1991-07-31 |
| FI893252A0 (fi) | 1989-07-04 |
| EP0349991B1 (en) | 1994-05-11 |
| FI893252L (fi) | 1990-01-06 |
| DK331189A (da) | 1990-01-06 |
| DE68915213D1 (de) | 1994-06-16 |
| EP0349991A2 (en) | 1990-01-10 |
| US4942262A (en) | 1990-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1052823A (en) | Process for the preparation of cyclohexanediones-(1,3) | |
| CZ13996A3 (en) | Moderate, high-yield process of n-(4-hydroxyphenyl)-retinamide synthesis in large scale and processes for employing intermediates therefor | |
| DE69103966T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-Carotin und für dieses Verfahren verwendbare Zwischenprodukte. | |
| FI90068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar | |
| DE68913236T2 (de) | Verfahren für die Herstellung halogenierter Sulfone. | |
| JP4508642B2 (ja) | トリメチルヒドロキノンジアシレートの製造 | |
| Givens et al. | Cyclic sulfinate ester. Preparation and reactions of 1, 2-benzoxathiane 2-oxide | |
| Horiuchi et al. | A new synthesis of α-iodo carboxylic acid using iodine-copper salt | |
| US2483347A (en) | Intermediate products in the production of dialkylamino vitamin a's | |
| SU1205756A3 (ru) | Способ получени 1,1-дихлор-4-метилпентадиенов | |
| KR100208427B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
| EP0146439B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés acétyléniques, nouveaux dérivés obtenus et leur emploi | |
| US5243097A (en) | Process for the continuous bulk production of acrylic polymers | |
| KR910003636B1 (ko) | 벤조페논 옥심화합물의 제조방법 | |
| JP2558275B2 (ja) | ゲラニルフエニルスルホンの製造方法 | |
| JPH0611753B2 (ja) | ビタミンａの製法 | |
| EP0112297A1 (en) | Process for the preparation of bis(perfluoroalkyl-alkylthio)alkonoic acids and lactone derivatives thereof | |
| SU1154274A1 (ru) | Способ получени алкил(арил)оксиметилзамещенных диэфиров тиоэтиленгликол | |
| JPH07247267A (ja) | フェニルエーテル類の製造方法 | |
| KR0179320B1 (ko) | (±)-2-(톨릴술피닐)-시클로펜타데칸-1-온 및 그의 제법 | |
| EP0010856A1 (en) | Halogenated hydrocarbons and a method for their preparation | |
| JPS6227078B2 (fi) | ||
| JPH023630A (ja) | ２，６‐ジエチル‐４‐ヨードアニリン及びその製造法 | |
| JPH0611751B2 (ja) | ビタミンａの製造方法 | |
| JPH0611752B2 (ja) | ビタミンａの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: KURARAY CO., LTD. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: KURARAY CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |