HU177039B - Sposob poluchenija al'fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov - Google Patents

Sposob poluchenija al'fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov Download PDF

Info

Publication number
HU177039B
HU177039B HU77SI1577A HUSI001577A HU177039B HU 177039 B HU177039 B HU 177039B HU 77SI1577 A HU77SI1577 A HU 77SI1577A HU SI001577 A HUSI001577 A HU SI001577A HU 177039 B HU177039 B HU 177039B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
defined above
sulfur
compound
Prior art date
Application number
HU77SI1577A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Malen
Pierre Roger
Michel Laubie
Original Assignee
Science Union & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union & Cie filed Critical Science Union & Cie
Publication of HU177039B publication Critical patent/HU177039B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új a-aril-<o,w,w,-trifluor-alkil-aminok és savaddíciós sóik előállítására - ahol
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, trifluormetíl-csoport vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-csoport vagy etil-csoport,
A jelentése oxigénatom, kénatom vagy imino-csoport,
B jelentése oxigénatom, kénatom, —CH=CH- csoport vagy2=N-Rs általános képletű csoport, amelyben Rs hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0, vagy 1.
Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő:
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol A’ oxigénatomot vagy kénatomot jelent, míg Rlt R2, R3, B, m és n jelentése a fenti - valamely (II) általános képletű
0!-απ1-ω,ά>,ω -trifluor-alkil-amint - ahol B, Rl, R2,
R3 és n jelentése a fenti - egy (III) általános képletű (w-halogén-alkil>izocianáttal vagy -tiocianáttal kondenzálunk - ahol A oxigén- vagy kénatomot jelent, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és m’ értéke 1, vagy 2 és a kapott (IV) 5 átalános képletű halogénalkil-karbamid- vagy -tiokarbamid-ezármazékot - ahol A oxigén- vagy kénatomot jelent, míg Ru R2, R3, B, Hal, n és m’ jelentése a fenti - vizes közegben, ciklizáljuk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I”) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol A” jelentése imino-csoport vagy kénatom és R1, R2, R3, Β, n és m jelentése a fenti - valamely (II) általános képletű a-aril5 -ω,ω,ω-trifluor-alkil-amint - ahol B, Rj, R2, R3 és n jelentése a fenti - egy (V) általános képletű származékkal kondenzálunk - ahol m értéke a fenti és A” jelentése is a fenti vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb 0 körét képező (Γ”) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol B, Rí, R2, R3 és n jelentése a fenti és p értéke 2 vagy 3 - valamely (II) általános képletű a-aril-ω,ω,ω -trifluor-alkil-amint - ahol B, Rj, R2, R3 és n jelentése a fenti S ammóniám- vagy egy alkálifém-tiocianáttal kondenzálunk, egy Z-CO-X általános képletű acilezőszer jelenlétében, ahol Z rövidszénláncú alkil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszén, láncú alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot ) jelent és X jelentése halogénatom vagy rövidszén177039 láncú alkoxi-csoport, a kapott (VI) általános képletű N-acil-tiokarbamid-származék — ahol B, Rt, R2, R3, Z és n jelentése a fenti — acil-csoportját lúgos közegben elszappanositjuk, a kapott (VII) általános képletű tiokarbamid-származékot - ahol B, Rj, R2, R3 és n jelentése a fenti - egy rövidszénláncú alkilezöszerrel reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű S-(rövidszénláncú alkil)-izotiokarbamid-származékot - ahol Rí, R2, R3 B és n jelentése a fenti és Rs rövidszénláncú alkil-csoportot jelent - valamely (IX) általános képletű alkiléndiaminnal kondenzáljuk - ahol p értéke 2 vagy 3.
Kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóikká alakíthatjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív izomeijeikre választhatjuk szét.
Az előzőekben ismertetett műveleteket célszerűen a következő körülmények között hajtjuk végre:
A (II) és (III) általános képletű vegyületek kon denzációját közömbös szerves oldószer, például egy nyíltláncú vagy gyűrűs éter jelenlétében, körülbelül 0-10°C-on végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületek gyűiűzárását úgy hajtjuk végre, hogy e vegyületeket - célszerűen vizes közegben - 50— 150°C-on tartjuk.
Adott esetben a reakcióelegyhez savmegkötőszert, például alkálifém-karbonátot vagy tri- (rövidszénláncú) alkilamint is adhatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket poláros oldószerben, például piridinben, dimetilformamidban, dimetilacetamidban vagy hexametilfoszfortriamidban, 80-120 °C-on kondenzáljuk az (V) általános képletű származékokkal. Az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddíciós sóik formájában juttatjuk a reakcióelegybe; ekkor az (I”) általános képletű vegyületeket sóik formájában kapjuk.
A c) éljárásváltozat első lépésében tiocianát-reagensként előnyösen ammónium-tiocianátot alkalmazunk. Ugyanebben a reakciólépésben acilezőszerként célszerű savkloridokat, éspedig rövidszénláncú alkánkarbonsavkloridokat, benzoil-kloridot vagy valamely szubsztituált benzoilklorid-származékot használunk fel.
A (VI) általános képletű acil-tiokarbamid-származékok elszappanosítását alkálifém-hidroxidok, például kálium- vagy nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
A (VIII) általános képletű vegyületek kialakítása során alkilezőszerekként rövidszénláncú alkilhalogenideket, rövidszénláncú alkilszulfátokat vagy rövidszénláncú alkil-arilszulfonátokat (például metiljodidot vagy etilszulfátot) használunk fel.
A (VÚI) és (IX) általános képletű vegyületek kondenzációját magas forráspontú oldószerben, például piridinben, butanolban vagy izopropanolban, melegítés közben hajtjuk végre.
A (II) általános képletű kiindulási «-aril-w-trifluor-etil-aminokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű halogénaril-vegyületet
- ahol Rj, R2 és B jelentése a fenti és Hal klórvagy brómatomot jelent - magnéziummal vagy kadmiuinmal reagáltatunk, a kapott fémszármazékot egy (XI) általános képletű trifluorecetsav-származékkal reagáltatjuk — ahol n értéke a fenti -, majd a kapott (XII) általános képletű aril-trilluoralkil-ketont — ahol Rj, R2, B és n jelentése a fenti — egy (XIII) általános képletű hidroxilamin-származékkal kondenzáljuk — ahol R6 hidrogénatomot vagy rövidszánláncú alkil-csoportot jelent -, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rí, Ró, B és n jelentése a fenti - rövidszénláncú alkanolban nátriummal, egy vegyes alkálifémhidriddel vagy diboránnal redukáljuk, s igy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapunk.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 metil- vagy etil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket formaldehiddel vagy acetaldehiddel kondenzáljuk, majd a kapott Schiff-bázist katalitikusán hidrogénezzük vagy egy vegyes alkálifémhidriddel redukáljuk.
Az R3 helyén metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket klórhangyasav-rövidszánláncú alkilészterrel reagáltatjuk, és az így kapott alkilkarbamát-szarmazékokat vegyes alkálifémhidriddel redukáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy rezolválhatjuk, hogy a szabad racem bázist optikailag aktív savval, például egy optikailag aktív karoonsawal (így d-borkó'sawal, N,N-dimetil-d-Íiorkősavamiddal, d-kámforsawal, abietinsavval, d-keto-gulonsawal, aszkorbinsavval vagy l-metoxi-ecetsawal), szulfonsavval (például d-kámforszulfonsawal) vagy foszforsavval (például glükóz-1-foszforsavval, d-glükóz-1,6-difoszforsawal vagy optikailag aktív bisz-naftil-foszforsavval) reagáltatjuk, a diasztereomer sópárokat elválasztjuk egymástól, majd az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket felszabadítjuk sóikból.
Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek felhasználásával is előállíthatjuk. Ebben az esetben például a (II) vagy (IV) általános képlete vegyületeket rezolváljuk a fent ismertetett módon, és a szintézist az optikailag aktív vegyületttel folytatjuk
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként, illetve reagensekként felhasznált, valamint közbenső termékként képződő vegyületek közül a következő származékok újak:
(XIV) általános képletű oximok, ahol R], R2, R6, B és n jelentése a fenti;
(II) általános képletű a-aril-ő^j3-trifluor-etil-aminok, ahol R2, R2, R3, B és n jelentése a fenti;
(IV) általános képletű (co-halogén-alkil)-karbamid- vagy -tiokarbamid-származékok -- ahol R, , Rí, R3, B, n, m’ és Hal jelentése a fenti és A oxigén- vagy kénatomot jelent;
(VI) általános képletű aciltiokarbamid-származékok, ahol Rí, R2, R3, B és n jelentése a fenti és
Z rövidszénláncú alkil-csoportot vagy adott esetben halogén- vagy rövidszénláncú alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil-csoportot jelent;
(VII) általános képletű tiokarbamid-származékok, ahol Rj, R2, R3 B és n jelentése a fenti; és (Vili) általános képletű alkil-izotiokarbamidok, ahol R!, R2, R3, B és n jelentése a fenti és Rs rövidszénláncú alkil-csoportot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása során közbenső termékként képződő, B helyén oxigénatomot, kénatomot vagy Rs általános képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő aromás származékokat klórozott szerves oldószer, például diklóretán vagy triklóretán jelenlétében közvetlenül a megfelelő, [CF3 (CF2 )„CO)2O általános képletű savanhidridekkel acüezzük - ahol n értéke a fenti.
A rövidszénláncú alkil-csoportok közül példaként a metil-, butil- és izopentil-csoportot, a fenti definíciónak megfelelő rövidszénláncú alkoxi-csoportok közül pedig példaként a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, szek-butoxi-, neopentiloxi-, terc-butoxi-csoportot említjük meg. Amennyiben egyebet nem közlünk, a „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez például a következő savakat használhatjuk fel: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, hangyasav, esetcsav, di-propil-ecetsav, borkősav, citromsav, maleinsav, pamoésav, itakonsav, benzoésav, tiazol-5-karbonsav, nipekotinsav, glükóz-1-foszforsav, metánszulfonsav, izetionsav és benzolszulfonsav.
Az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek erős vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, és emellett csak igen gyenge neurológiai aktivitással rendelkeznek. Ennek megfelelően e vegyületeket igen előnyösen alkalmazhatjuk vérnyomáscsökkentő gyógyszerekként, anélkül, hogy kellemetlen neurológiai mellékhatások (például túlnyugtatás vagy aluszékonyság) fellépésétől kellene tartanunk.
Hasonló vegyületek ismeretesek a 2 358 890 számú francia szabadalmi leírásból és a 3 626 067 számú USA szabadalmi leírásból. Az idézett francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek 10-50 mg-os dózisban vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Az USA-beli szabadalmi leírás olyan vegyületeket ismertet, amelyek erős depressziós hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek az ismert vegyietektől abban térnek el, hogy sokkal erősebb vérnyomáscsökkentő hatásuk van, ugyanakkor gyakorlatilag semmilyen depressziós hatásuk nincs.
dl-2-(a-trifluormetil-4-klór-benzil-amino)-2-oxazolin, dl-2-(a-pentafluoretil-benzil-amino)-2-oxazolin, dl -2 -(a-trifluormetil-4-metoxi-benzil-amino)-2-oxazolin, dl -2-(a-trifluormetil-benzil -amino)-2-oxazolin, j obbraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil10 -amino)-2-oxazolin, dl-2-(a-trifluormetil-3-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin, balraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil)-amino-2-oxazolin, d 1 -2 -[a-trifluormetil-a-(tien-2-etil)-metilamino ]-2-ox5zolin, d 1 -2 -[a-trifluormetil-a-(N-metil-pirrol-2-il)-metil-amino]-2-oxazolin, d 1 -2-[a-trifluormetil-a-(pinol-2-il)20 -metil-amino]-2-oxazolin, és dl-2-[N-(a-trifluormetil-benzil)-N-metil· -amino ]-2-oxazolin
b) (IB) általános képletű, racém vagy optikailag aktív tiazolin-vegyületek - ahol Rí, R2, R3, B és n jelentése a fenti — közülük elsősorban a d 1 -2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-tiazolin.
c) (Ic) általános képletű dihidro-m-oxazinok — ahol Rj, R2, R3, B és n jelentése a fenti -, közülük elsősorban a dl-2<a-trifluormetil-benzil-amino)-4,5 -dihidro-1,3-oxazin.
d) (ID) általános képletű, racém vagy optikailag aktív imidazolin-vegyületek — ahol Rj, R2, R3, B és n jelentése a fenti - közülük elsősorban a dl -2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-imidazolin.
e) (IE) általános képletű, racém vagy optikailag aktív tetrahidropirimidin-származékok - ahol R!, R2, R3, B és n jelentése a fenti —, közülük elsősorban a dl-2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-3,4,5,6- tetrahidro-pirimidin.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
2-( 1 -Fenil-2,2,2-trifluor -etil-amino)-2-imidazolin
A. lépés:
N-(l-Fenil-2,2,2-trifluor-etfl)-N’-benzoil-tiokarbamid ml vízben 8,2 g ammónium-tiocianátot oldunk, és a kapott oldatot körülbelül 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten 11,5 ml benzoilklorid 10,5 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 30°C-ra hagyjuk melegedni, majd 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez forralás közben, részletekben, 1 óra alatt a-fenil-0j3j3-trifluor-etilamin 110 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 1,5 órán át forraljuk, majd szobaAz (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiként említhetjük a következő vegyületcsoportokat:
a) (IA) általános képletű, racém vagy optikailag gQ aktív oxazolin-származékok - ahol Rj, R2, R3 és n jelentése a fenti közülük elsősorban az alábbi vegyületek:
dl-2-[a-trifluormetil-a-(furil-2)-metil-amino]-2-oxazolin, 65 acetátból átkristályosítással tisztítjuk. A tiszta hidroklorid-só 206—210°C-on olvad.
Elemzés a C12H14F3N3 · HC1 képlet alapján (M: 293,725):hőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 250 ml vízben felvesszük. A vizes oldatot 3 x 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel kloridmentesre mossuk, szüljük, és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott 34,1 g nyers terméket hexánból átkristályositjuk. 55—60°C-on olvadó, tiszta N-(a-fenil-/3^-trifluor-etil)-N’-benzoil-tiokarbamidot kapunk.
B. lépés:
2-(l-Fenil-2,2,2-trifluor-etil-amino)-2-imidazolin
Egy lombikba egymás után 31 g N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N’-benzoil-tiokarbamidot, 175 ml etanolt és 27 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot mérünk be. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott olajos maradékot 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül szárazra pároljuk. A maradékot hidrojodid-sóvá alakítjuk, és a sót vízből átkristályosítjuk. 3,1 g (49%) 2-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amino)-2-imidazolin-hidrojodidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 188-190 °C-on olvad.
A hidrojodid-sót vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük és a kapott bázist hűtés közben acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,8 g 2-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amino)-2-imidazolint kapunk; op.: 178-182 °C (szublimál).
A 2-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amino)-2-imidazolin sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n vizes sósavoldatban oldható.
Elemzés 243,34): a CnH12F3N3 képlet alapján
számított: C = 54,31%, H = 4,98%,
N = 17,27%;
talált C = 54,54%, H = 5,37%,
N = 17,21%.
2. példa dl -2-(a-Trifluormetil-benzil-amino)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin
Az 1. példa B. lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 6,6 g N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etü)-S-metil-izotiokarbamid 70 ml izoamilalkohollal készített oldatából és 1,3 g diaminopropán 23 ml izoamilalkohollal készített oldatából indulunk ki. Termékként 3,9 g (58%) 2-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidint kapunk hidrojodidja formájában. A termék etilacetátból, majd vízből végzett átkristályosítás után 196—202°C-on olvad.
A hidrojodid-sóból 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk a bázist. A bázist metilénkloriddal kivonjuk, és az így kapott oldathoz pH 2 érték eléréséig etanolos sósavoldatot adunk. Ezután az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot etil-
számított: C = 49,07%, H = 5,16%,
N = 14,29%, Cl = 12,07%;
talált: C = 48,89%, H = 5,24%,
N = 14,20%, Cl = 12,03%.
3. példa dl-2-(a-Trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin
A. lépés:
dl-N-(a-Fenil-trifluormetil)-N’-(/J-klór-etil)-karbamid
7,4 g dl-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-amin 40ml éterrel készített oldatába 30 perc alatt 4,3 g (0-klór-etil)-ízocianát 25 ml éterrel készített, hideg oldatát csepegtetjük. A beadagolás alatt a reakcióelegyet 0°C és —5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. 7,9 g (67%) N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N’-(/?-klór-etil)-karbamidot kapunk; op.: 127—132 °C. A kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
B. lépés:
d 1 -2-(a-Trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin
7,6 g N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N’-(i3-klór-etil)-karbamid 60 ml vízzel készített szuszpenziójához 4,3 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet 30 percig keverés és vísszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra hagyjuk hűlni, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, és vákuumban szárítjuk. 6,3 g (95%) 2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolint kapunk. A terméket tisztítás céljából izopropanolból átkristályosítjuk. A 73%-os hozammal kapott, analitikai tisztaságú termék 162—168°C-on szublimál.
Elemzés 244,22): a CuHiiF3N2O képlet alapján (M:
számított: C = 54,10%, H = 4,54%,
N = 11,47%;
talált: C = 53,98%, H = 4,55%,
N = 11,34%.
A '3. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált a-fenil-0^j?-trifluor-etilamint R. A.
Shepart módszerével [J. Org. Chem. 32, 3197 (1967)] állítjuk elő.
4. példa d 1 -2-(a-Trifluorinetil-3 -trifluormetil-benzil-amino)-2 -oxazolin
A. lépés:
(3-Trifluormetil-fenil)-trifluormetil-ketoxim
7,8 g hidroxiiamin-hidroklorid 250 ml etanol-piridin eleggyel készített oldatához 7 mg (m-trifluormetil-fenil)-trifluormetil-ketont [J. Org. Chem. 22, 993 (1957)] adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, vízzel többször mossuk, majd ismét szárítjuk. A (3-trifluormetil-feni])-trifluormetil-ketoximot 42%-os hozammal .ksrjt.·’· ο-·.: 63 í
B. lépés:
d 1 -a-(3-Trifl3O>'rn.et’l-tenü)-Ö.8,f
-triilu r-erikánár:
2,5 g (3-trifluormetil-ienil)-trifluormetil-ketoxim “ü ml izopropiléterrel készített szuszpenziójához 4g lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a reagens fölöslegét óvatosan adagolt vizes borkősav-oldattal elbontjuk. Az elegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist izopropiléterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionáltan desztilláljuk. A dl -a-(3-trifluormetil-fenil)-/?j3j3-trifluor-etil-amint . 72%-os hozammal kapjuk; fp.: 82-83 °C/15 Hgmm; n”: 1,4250.
C. lépés:
46,16%, H- 3,23%,
8,96%;
46,45%, H = 3,48%,
8,85%.
számított: C =
N = talált: C =
N =
5. példa d 1 -2-(a-Trifluormetil-benzil-amino)-4,5 ·
-dihidro-l,3-oxazin
A. lépés:
dl-N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N’15 -(7-klór-propil)-karbamid
A 3. példa A. lépésében közöltek szerint járunk el, azonban dl-l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-aminból és (y-klór-propilj-izocianátból indulunk ki. Az elméleti ozammal kapott dl-N-(l-fenil-2,2,2-trifluoer-etil)-N’-(7-klór-propil)-karbamidot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
B. lépés:
dl-2-(a-Trifluormetil-benzil-amino)-4,5-dibidro-1,3-oxazin
A 3. példa B. lépésében ismertetett eljárással 30 3 0%-os hozammal dl-2-(a-trifluormetil- benzil-amin)-4,5-dihidro-l,3-oxazint állítunk elő. A termék izopropiléteres átkristályosítás után 113— -115 °C-on olvad.
Elemzés a C12H13F3N2O képlet alapján (M: 35 258,24):
számított: C = 55,81%, H= 5,01%,
N = 10,85%;
talált: C = 55,32%, H= 5,29%,
40 N = 10,65%.
d 1 -N-[ 1 -(3-Trifluormetil-fenil)-2,2,2-trífluor-etilJ-N’-íjö-klór-etilj-karbamid
A 3. példa A. lépésében közöltek szerint járunk el, azonban dl-0-(3 -trifluormetíl- fenil)-/3j3j3-trifluor-etil-aminból és (0-klór-etil)-izocianátból indulunk ki. A 124-128 °C-on olvadó N-[l-(3-trifluormetil-fenil)-2,2,2-trifluor-etil]-N’- (/?-klór-etil)-karbamidot mennyiségi hozammal kapjuk.
6. példa dl-2<a- Trifluormetil-benzil-amino )-2-tiazolin
7,1 g dl-lfenil-2,2,2-trifluor-etil-amin 75 ml dimetilformamiddal készített oldatához 26 g 2-metiltio-tiazolint adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és azonos térfogatú izopropiléterrel hígítjuk. A hidrojodid-só kiválását a lombik kapargatásával megindítjuk, majd a kristályos szuszpenziót éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, szárítjuk, kevés izopropiléterrel mossuk, végül vákuumban szárítjuk.
Az így kapott dl-2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-tiazolin-hidrojodidot vízben oldjuk, és az oldatot nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes elegyet izopropiléterrel háromszor extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 165—168°C-on olvadó ,dl-2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-tiazolint kapunk.
D. lépés:
dl-2-(a-Trifluormetil-3-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin
A 3. példa B. lépésében közölte-szerint járunk el, azonban N-[l-(3-trifluormetil- fenil)-2,2,2-trifluor-etil] -N’-(j3-klór-etil)-karbamidból indulunk ki.
129-132 °C-on olvadó 2-(a-trifluormetil-3-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolint kapunk.
Elemzés a C12H10F6N2O képlet alapján (M:
312,22):
Elemzés a Cj 1Hi0C1F3N2O képlet alapján (M:
278,66):
Elemzés a CnHnF3N2S képlet alapján (M: 260,28):
számított: C = 50,75%, H = 4,26%,
N = 10,77%, S = 12,32%,
talált: C = 50,60%, H = 4,37%,
N = 10,83%, S = 12,75%.
számított: C = 4' ' %, H = 3,62%,
N = 10,05%, Cl = 12,72%;
talált: C = 47,26%, H = 3,61%,
N = 9,87%, Cl = 12,61%.
7, példa dl-2-(a-Trifluormetil-4-metoxi-benzil-amino)-2-oxazolin
A cím szerinti vegyület izopropanolos átkristályosítás után 149—155 °C-on olvad.
8. példa dl-2-(a-Pentafluoretíl-benzil-amino)-2-oxazolin
A 4. példában közöltek szerint járunk el, azonban pentafluor-propionfenonból [J. Ám. Chem. Soc. 78, 2268 (1956)] indulunk ki. Az egyes műveleti lépésekben a következő vegyületeket kapjuk:
a) Pentafluor-propiofenon-ketoxim; op.: 53 °C, majd 70 °C (hozam: 75%).
b) dl-a-Fenil- β^,γ,γ,γ-pentafluor-propilamin; fp.: 82-90 °C/18 Hgmm (hozam: 70%). E vegyület hidrokloridja 178—186°C-on olvad.
c) dl-N-(a-Fenil)- í3,0,7,7,y-pentafluor-propil)-N’-(/3-klór-etil)-karbamicl; op.: 78—82 °C (hozam: 70%).
d) dl-2-(a-Pentafluoretil-benzil-amino)-2-oxazolin; op.: 181—183 °C (izopropanolos átkristályosítás után).
Elemzés 294,30): a Ci2Hi iF5N2O képlet alapján
számított C= 48,99%, N = 9,52%, H = 3,77%,
talált: C= 49,09%, N= 9,49%. H = 4,01%,
9. példa dl-2-(a-Trifluormetil-4-klór-benzil-amino)-2-oxazolin
A 4. példában közöltek szerint járunk el. Az egyes műveleti lépésekben a következő vegyületeket kapjuk:
a) (4-Klór-fenil)-trifluormetil-ketoxim; op.: 68-72 °C (hozam: 85%).
b) dl-l-(4-Klór-fenil)-2,2,2-trifluor-etil-amin; fp.: 104-107 °C/12 Hgmm, op.: 29-34 °C. A termék hidrokloridja 182-189 °C-on olvad.
c) dl-N-[ l-(3-Klór-fenil)-2,2,2-trifluor-etil]-N’-(j3-
-klúr-etil)-karbamid; ~op.: 142-145 °C (hozam:
75%).
d) dl-2-(a-Trifluormetil-4-klór-benzil-amino>2-oxazolin; op.: 158-163 °C.
10. példa dl-2-(a-Trifluormetil-furfuril-amino)-2oxazolin
A 4. példában közöltek szerint járunk el, azonban (furil-2)-trifluormetil-ketonból [Ric. Sci. 37, 418 (1967)] ind :·· 'k ki. Az egyes műveleti lépésekben a követkéz /együleteket kapjuk:
a) (Furil-2)-ti fluormetil-ketoxim; op.: 103— -106 °C.
b) dl-1 -(Furil-2)-2,2,2-trifluor-etil-amin; fp.: 67—68°C/20 Hgmm, ηθ°: 1,4175. A termék hidrokloridja 139-145 °C-on olvad.
c) dl-N-[ 1 -(furil-2)-2,2,2-trifluor-etil]-N’-(/3-klór-etil)-karbamid; op.: 107—113 °C (hozam: 80%).
d) dl -2-(a-Trifluormetil-furfuril-amino)-2-oxazoliii; op.: 112—119 °C (izopropiléterből; szublimál).
Elemzés a C9H9F3N2O képlet alapján (M: 234,17):
számított: C = 46,15%, N = 11,96%; H = 3,87%,
talált: C = 46,10%, N= 11,81%. H= 3,94%,
Ez a vegyület sztöchiometrikus mennyiségű híg, vizes sósavoldatban hidroklorid-só képződése közben oldódik.
11. példa dl-2-[tt-Trifluormetil-a-(tienil-2)-metil-amino]-2-oxazolin
A. lépés:
(Tienil-2)-trifluormetii-0-metil-ketoxim
A 4. példa A. lépésében közöltekhez hasonlóan járunk el, azonban u-tienil-trifluormetil-ketonból [Ric. Sci. 37, 418 (1967)] indulunk ki. Folyékony termékként (tienil-2)-trifluormetil-0-metil-ketoximot kapunk; fp.: 78-82 °C/20 Hgmm, n^4: 1,4920.
B. lépés:
dl-1 -(Tienil-2)-2,2,2-trifluor-etilamin
Az A. lépés szerint előállított ketoximot éteres közegben diboránnal redukáljuk. 85%-os hozammal dl-l-(tienil-2)-2,2,2-trifluor-etü-amint kapunk; fp177039
79—81 °C/20Hgmm, ηθ°: 1,6320. A termék hidrokloridja 160—162°C-on szublimál.
C. lépés:
dl-N-[l-(Tienil-2 )-2,2,2-trifluor-etil]-N’-(j3-klór-etil)-karbamid
Ezt a vegyületet a 3. példa A. lépésében közölt módon, 70%-os hozammal állítjuk elő. A kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a szintézis következő lépésében.
D. lépés:
dl -2-[a-T rifluormetil-a-(tienil-2)-metil-amino]-2-oxazolin
A C. lépés szerint előállított vegyületet a 3. példa B. lépésében közölt módon alakítjuk át dl-2-[a-trifluormetil-a-(tienil-2)-metil-amino]-2-oxazolinná. A terméket 65%-os hozammal kapjuk. A termék éteres átkristályosítás után 138-145 °C-on olvad.
Elemzés 250,24): a C9H9F3N2OS képlet alapján (M
számított: C = 43,20%, H = 3,63%,
N= 11,20%, S = 12,82%;
talált: C = 43,12%, H = 3,77%,
N= 11,17%, S = 13,02%.
12. példa
Balraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin
A. lépés:
Balraforgató 1 -fenil-2,2,2-trifluor-etil-amin g d-borkősav 185 ml vízzel készített oldatához részletekben, erélyes keverés közben, 6 óra alatt 52,5 g dl-l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd a kivált d-tartarát-sót feszüljük és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 51 g d-tartarátot kapunk; op.: 115 °C, majd 132 °C. A termék két további átkristályosítás után (oldószer: víz) 118 °C-on és 134°C-on olvad. A d-tartarát optikai tisztaságát vékonyrétegkromatográflás úton vizsgáljuk, előhívószerként Mosher-reagenst alkalmazunk. A termék tisztasága legalább 96,5%.
A d-tartarát forgatóképesség-értékei a következők:
[a]3,8 —7°Γ (c: 5%, metanolban) [a136s -41°5’ (c: 5%, metanolban)
A d-tartarátot oly módon alakítjuk át szabad bázissá, hogy nátriumhidroxidot adunk hozzá, és a kivált csapadékot éterrel extraháljuk. Az extiaktum bepárlása után 10,7 g balraforgató 1-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amint kapunk. Fonáspontja 14mmHg nyomáson: 72-74 °C. Hozam: 86%.
[a]s 78 —22,1° (c: 1% metanolban)
Íö]3 6 5 -65,5° (c: 1% metanolban)
A balraforgató izomer 30 °C alatt kikristályosodik.
B. lépés:
Balraforgató N-(l -fenil-2 ,2 ,2 -trifluor-etil)-N’-(j3-klór-etil)-karbamid
A 3. példa A. lépése szerint eljárva az N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N’-(/3- klór-etil)-karbamid balraforgató izomerét kapjuk kapjuk kvantitatív hozammal. Olvadáspontja 149—151 °C.
[a]?3 9 -38,1° (c: 1% metanolban) [ajíés -1*H° (c: 1% metanolban)
C. lépés:
Balraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil-emino)-2-oxazolin
A 3. példa B. lépése szerint eljárva a 2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin balraforgató izomerét kapjux. Az izopropanolból kikristályosított termái 125-133 °C-on olvad szublimálás közben.
[α]ϋ9 -87,4' ’ (c: 1% etanolban)
[a]3 6s —335° (c: 1% etanolban)
Elemzés a Cn iHnF3N2O képlet alapján (M
244,22):
számított: C = 54,10%, H = 4,54%,
N = 11,47%;
talált: C = 54,36%, H = 4,87%,
N = 11,39%.
A balraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin híg sósavban oldódik. Az oldat bepárlása után a vegyület hidrokloridját kapjuk. [«1589 -87,4° (c: 1%, etanolban) [a]3 3 5 —335° (c: 1%, etanolban)
Elemzés a Ci i HuF3N2O képlet alapján (M:
244,22):
számított: C = 54,10%, H = 4,54%,
N = 11,47%;
talált: C = 54,36%, H = 4,87%,
N = 11,39%.
A balraforgató 2-(o-trifluormetil-benzil-amino)-2-
-oxazolin híg, vizes sósavoldatban oldódik. Az oldószer lepárlása után a vegyületet hidrokloridja formáéban kapjuk.
13. példa
J obbraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil-ainin$ -2-oxazolin
A d-tartarát elkülönítésekor kapott anyalúgokból a jobbraforgató izomer d-tartarátját betöményítéssel
Ί elkülönítjük, majd a kapott terméket szabad bázissá alakítjuk. Az így kapott, jobbraforgató a-fenil-)3^^-trifluor-etilamin forráspontja 74-75 °C/15 Hgmm; [a]?f9: 23,5 ° (c: 1%, metanolban); [a]^: 69,8° (c: 1%, metanolban).
A jobbraforgató l-feníl-2,2,2-trifluor-etil-amint N-( 1 -fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N’- (/3-klór-etil)-karbamiddá alakítjuk. Az így kapott, ugyancsak jobbraforgató vegyület 148-151 °C-on olvad: [α]|89: 38,2° (metanolban), [aj^s 141,7° (metanolban). A terméket 83,5%-os hozammal kapjuk.
Az előző lépésben kapott (/3-klór-etil)-karbamid-származékot vizes trietilamin-oldat jelenlétében, melegítés közben a megfelelő 2-oxazolin-vegyületté ciklizáljuk. A kapott, jobbraforgató 2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-2-oxazolin izopropanolos átkristályosítás után 127 -132 °C-on olvad; [a]l|9: 87°6’ (c: 1%, etanolban), [alj!;: 335,8° (c: 1%, etanolban).
Elemzés a CUHHF3N2O képlet alapján (M: 244,22):
számított: C = 54,10%, H = 4,54%,
N = 11,47%;
talált: C= 53,94%, H= 4,84%,
N = 11,45%.
14. példa dl-2-[a-Trifluormetil-a-(N-metil-pirrolil-2)-metil-amino]-2-oxazolin
A. lépés:
(N-Metil-pirrolil-2)-trifluormetil-keton
B. lépés:
(N-Metil-pirrolil-2)-trifluornietil-ketoxim
A 4. példa A. lépésében leírt módszerrel, (N-metil-pirrolil-2)-trifluormetil-ketonból kiindulva 45%-os hozammal (N-metil-pirrolil-2)-trifluormetil-ketoximot állítunk elő; op.: 69-72 °C (szublimál).
Elemzés a C7H7F3N2O képlet alapján (M: 10 192,15):
számított: C = 43,76%, H = 3,76%,
talált: N = 14,58%; C = 43,72%, H = 3,76%,
15 N = 14,36%.
C. lépés:
20 dl-a-(N-Metil-pirrolil-2)-a-trifluor-metil-metilamin
A B. lépés szerint kapott' ketoximból kiindulva a 4. példa B. lépésében ismertetett eljárással 25 dl-ft(N-meiil-pirrolil-2)-a-trifluormetil-metilaminí állítunk elő; fp.: 84—90 °C/18 Hgmm. A termék hidrokloridja 150°C-on megömlik, majd 168°C-on bomlik.
Elemzés a C7H9N2 · HC1 képlet alapján:
számított; C = 39,34%, H = 4,72%,
N = 13.11%, Cl = 16,60%;
talált: C = 39,33%, H = 4,82%,
35 N = 13,01%, Cl = 16,45%.
D. lépés:
dl-N-[a-(N-Metil-pirrolil-2)-j3,/3,/3-trifluor40 -etil]-N’-(j3-klór-etil)-karbamid
Nyomásálló edénybe 81 g N-metil-pirrolt, 241 g trifluorecetsavanhidridet és 350 ml diklóretánt mérünk be, és a reakcióelegyet 12 órán át körülbelül 100°C-on tartjuk. A tartály belső hőmérsékle- 4: tét körülbelül szobahőmérsékletre hagyjuk csökkenni, majd az oldószert lepároljuk. A sötét színű maradékot éterben felvesszük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az átlátszó szűrletet bepároljuk. A kapott, 198 g súlyú olajos maradékot csők- 5( kenteit nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. A 69-71 °C/15 Hgmm forráspontú frakciót elkülönítjük. 12 g (72%) (N-metil-pirrolil-2)-trifluormetil-ketont kapunk, ηθ4 = 1,4572.
A termék infravörös abszorpciós spektruma meg- 55 felel a várt szerkezetnek. 1670cm4-nél karbonilsáv észlelhető, és a jellegzetes trifluormetil-sávok is megjelennek.
A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. A legjellemzőbb spektrumvonalak a 60 következők: 7,3 ppm (két gyűrű-proton), 6,4 ppm (egy gyűrű-proton), 4,0 ppm (metil-csoport protonjai, szingulett).
A termék gőzfázisú kromatogramjában csak egyetlen csúcs észlelhető. 65
A 3. példa A. lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 3,45 g dl-a-(N-metil-pirrolil-2)-a-trifluor-metil-metilaminból indulunk ki. Két generáció formájában összesen 2,7 g dl-N-[a-(N-metil-pirrolil-2)-β,β,β-trifluor-metil]- N’-(0-klór-etil)-karbamidot kapunk; op.: 131-136 °C.
Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3300 és 3360 cm'1 (-NH-); 1640 és 1570 cm'1 (karbonil).
E. lépés:
dl-2-[a-Trifluormetil-a-(N-metil-pirrolil-2)-metil-amino]-2-oxazolin
Ezt a vegyületet a 3. példa B. lépésében közölt eljárással állítjuk elő a megfelelő (jS-klór-etil)-karbamid-származékból. A 156-167 °C-on szublimáló terméket 37%-os hozammal kapjuk. A termái
0,1 n vizes sósavoldatban oldható.
Elemzés a Ci0H12F3N3O képlet alapján (M:
244,01):
A termék infravörös abszorpciós spektrumában karbonil-sáv nem észlelhető.
C. lépés:
számított: C = N = 48,58%, 16,99%; H = 4,89%,
talált: C = N = 48,51%, 16,78%. H = 4,94%,
Infravörös spektrum sávjai: 3300 és 2500 cm-1 (-NH-), 1700 cm1 (-0 = N-).
15. példa dl-2-[N-(a-Trifluormetil-benzil)-N-metil-amino]-2-oxazolin
A. lépés: dl-N-Metoxikarbonil-a-trifluormetil-benzil-amin
Háromnyakú gömblombikba hűtés közben, körülbelül 5—10°C-on, egymás után 35 g 1-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amint, 20,2 g trietilamint, 200 ml tetrahidrofuránt és 19 g klórhangyasav-metilészter 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk be. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 5 c-on tartjuk, majd körülbelül 20°C-ra hagyjuk melegedni. A kivált csapadékot leszűijük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 45,3 g nyers terméket izopropanolos átkristályosítással tisztítjuk. 90—94°C-on olvadó dl-N-metoxikarbonil-a-trifluor-metil-benzil-amint kapunk.
Infravörös spektrum sávjai’ 3300 cm-1 és 1680 cm'1 (karbonil),
B. lépés: dl-N-metil-a-trifluormetil-benzil-amin
9,5 g lítium-alumínium-hidrid és 100 ml tetrahid- 4θ rofurán elegyéhez lassú ütemben 23,3 g dl-N-metoxikartonil-tt-trifluormetil-benz'l-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűljük, és a reagens fölöslegét óvatosan 45 adagolt, híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel elbontjuk. A kivált csapadékot leszűijük, néhány ml tetrahidrofuránnal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A szerves oldatot szárazra pároljuk, és a kapott, 14 g súlyú maradé- 50 kot metilénkloridban felvesszük. Az oldatot 20%-os vizes sósavoldattal extraháljuk, és a savas oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált olajos anyagot éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szüljük, és 55 bepároljuk. Színtelen folyadék formájában 8,4 g N-metil-ű'-trifluormetil-benzil-amint kapunk, fp.: 68-70 °C/12 Hgmm, n2,2 = 1,4560.
Elemzés a C9H10NF3 képlet alapján (M:
189,2): 60
számított: C = 57,13%, N = 7,40%; H= 5,33%,
talált: C = 75,02%, H= 5,37%,
N = 7,02%. 65
dl-N-( 1 -fenil-2,2,2 -trifluor-etil)-N -metil-N’-(/3-klór-etil)-karbamid
Az N-metil-a-trifluormetíl-benzil-amint a 4. példa
10 A. lépésében leírt módon reagáltatjuk tovább. 9,2 g d 1 - N-( 1 -fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N-metil-N’- (Ö-klór-
•etil)-karbamidot kapunk; op.: 70-80°C.
Elemzés 275,47): a C12H14N2C1F3 képlet alapján (M:
15 számított r C = 48,90%, H = 4,79%,
N = 9,51%, Cl= 12,04%;
talált: C = 48,36%, H= 4,92%,
N= 9,65%, Cl= 11,98%.
20 D. lépés.
dl-2-[N-(a-Trifluormetil-benzil)-N-metil-aminoj-2-oxazolin
8,4 g dl-N-(l-fenil-2,2,2-trifluor-etil)-N-metil-N’-((3-klór-etil)-karbamid 77 ml vízzel készített szuszpenziójához 7 ml trietilamint adunk, és az elegyet
2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kivált olajos anyagot négy részletben metilénkloriddal kivonjuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, és vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas oldatot elkülönítjük, és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót éjszakán át hideg helyen állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és metilénkloridban felvesszük. A metilénkloridos fázist szokásos módon tisztítjuk, majd bepároljuk. 6,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet tisztítás céljából minimális mennyiségű éterben oldunk. A szerves oldatot szüljük, és az oldószert lepároljuk. Viszkózus folyadék formájában 4,7 g tiszta 2-[N-(a-trifluormetil-benzil)-N-metil-amino]-2-oxazolint kapunk. A termék vizes sósav-oldatban, továbbá a legtöbb szerves oldószerben oldható.
A termék infravörös abszorpciós spektrumában karbonil-sáv nem észlelhető: 1650cm1-nél -CN— sáv jelenik meg.
16. példa dl-2-[a-Trifluormetil-a-(pirrolil-2)-nietil-amino]-2-oxazolin
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban (pirrolil-2)-trifluormetil-ketonból indulunk ki. Rendre a következő vegyületeket kapjuk: dl-a-trifluormetil-a-(pirrolil-2)-metil-amin; dl-N4a-trifluormetil-aTpirrolil-2)-metil]-N’-(/3-klór-etil)-karbamid;
dl-2-[a-trifluormetil-«-(pirrolil-2)-metil-amino]-2-oxazolin; op.: 125-132°C (éteres átkristályosítás után).
Elemzés 233,19): a CgHioFjNsO képlet alapján
számított: C = 46,35%, N= 18,03%; H = 4,33%,
talált: C = 46,33%, N = 17,82%. H = 4,46%,
NMR-spektrum vonalai: 7,4 ppm (5 aromás pro ton), 5,9 ppm (1 proton,
kvadruplett),
4,3 ppm (2-metilén-proton, -CH2-O-), 3,8 ppm (2 inetilén -proton, —CH2—N=).
C. lépés:
dl-1 <3-Metil-fenil)-2,2,2-trifluor-etil-amin g (3-metil-fenil)-trifluormetil-ketoximot éteres oldatban lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. 2,8 g racém l-(3-metil-fenil)-2,2,2-triíluor-etil-amint kapunk.
D. lépés:
dl-N-[ 1 -(3-Metil-fenil)-2,2,2-trifluor-etü]-N’-(0-klór-etil)-karbamid
17. példa dl-2-|[ 1 -(3-Metil-fenil)-2,2,2-trifluor-etil] -amino|-2-oxazolin és savas fumarátja
4,2 g racém l-(3-metil-fenil)-2,2,2-trifluor-etil-amint és 2,8 g /J-klór-etil-izocianátot 0,7 ml trietilamin jelenlétében reagáltatunk. Ekkor dl-N-[l-(3-me20 til-fenil)-2,2,2-trifluor- etil]-N’-(/3-klór-etil)-karbamidot kapunk 78% hozammal.
A. lépés:
E. lépés:
3-metiI-trifluoracetofenon 25
Mechanikus keverővei és gázbevezetővel felszerelt háromnyakú lombikba betoltunk 41 g m-bróm-toluolt és 300 ml tetrahidrofuránt. Az oldódás befejeződése után 5,85 g magnézium-forgá- 30 csőt és néhány jódkristályt adunk az oldathoz, utóbbit a reakció megindítása végett. Ezután a reakcióelegyet keverés közben addig melegítjük a viszszafolyatás hőmérsékletén, amíg a magnézium teljes egészében nem reagál. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és fokozatosan, mintegy 10 perc alatt hozzáadjuk 6,16 ml trifluorecetsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 90 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 36 órán át pihentetjük, 40 végül víz, jég és sósav keverékébe töltjük. A vizes fázist háromszor extraháljuk izopropiléterrel, az extraktumot egyesítjük, és vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az utolsó vizes mosást addig folytatjuk, míg a 45 mosófolyadék semleges lesz.
Az extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. A 35 Hgmm nyomáson 60—100°C-on szedett frakciót újra desztilláljuk. Ekkor 35 Hgmm 50 nyomáson 80—85 °C-on 9,1 g (60%) terméket kapunk.
IR spektruma: sávok 1710cm_s-nél (karbonilcsoP°rt) gyenge abszorpció 3600-3800 cm-1-nél. 55
B. lépés (3-metil-fenil)-trifluormetil-ketoxim
7,5 g -3-metil-triíluoracetofenont és 4,7 g hidroxilamin-hidrokloridot nátriumacetát jelenlétében reagáltatva 4,75 g oximot kapunk. A termék ciklohexánból való átkristályosítása után 63-65 °C-on olvad. 65 dl-2-| [ 1 -(3-Metil-fenil)-2,2,2-trifluor-etil]-amino|-2-oxazolin
7,6 g dl-N-[l-(3-Metil-fenil)-2.2,2-trifluor-etii]-N’•(i3-klór-etil)-karbamid 75 ml vízzel készített szuszpenziójából és 4,5 ml trietilaminból kiindulva 5,41 g dl-2-l [l-(3-metil-fenií)-2.2,2-trifluor-etil]-aml· nol· 2-oxazolint kapunk. Az olajszerű termék ol dódik a legtöbb szerves oldószerben és az svanyi savak híg oldataiban.
F. lépés:
A savas fumarát készítése
2,53 g dl-2-| [l-(3-metil-fenil)-2,2,2-trifluor-etil]-amino|- 2-oxazolint feloldunk 15 ml éterben. Az oldathoz lassú ütemben hozzáadjuk 0,75 g fumársav 12 ml éterrel készített oldatát. A fumarát kristályosodását az edény falának kapargatásával indítjuk meg, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk jeges hűtés mellett. Ezután a kristályokat kiszűijük, és a lehető legkevesebb éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 1,16 g savas fumarátot kapunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja 135-137 °C. A savas fumarátot analitikai célra acetonitrilből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 138 °C.
18. példa dl-2-(a-trifluormetil-p-metil-benzil-amino)-2-oxazolin
Ezt a vegyületet a 17. példa szerinti módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként m-bróm-toluol helyett p-bróm-toluolt használunk. A kapott termék 163—168°C-on olvad. Oldhatósága 0,1 n sósavban 25,8 mg/ml.
Elemzés 258,23): a C12H13F3N2O képlet alapján
számított: C= 55,80%, N= 10,87%; H = 5,07%,
talált: C= 55,51%. N = 10,79%; H = 5,07%,
C= 55,40%, N = 10,75%. H = 5,03%,
19. példa dl-2-(a-trifluormetil-benzil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro -pirimidin
7,1 g di-l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-amin 60 ml dimetil-aceramiddal készített oldatához 51,5 g 2-metiltio -3,4,5,6- tetrahidro - pirimidin -hidrojodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 órán át, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor metanollal térfogatának kétszeresére hígítjuk. A hidrojodid kristályosodását az edény falának kapargatásával indítjuk meg. A reakcióelegyet ezután 12 órán át pihentetjük hűtés közben. A kivált kristályokat kiszűqük, metanollal mossuk és megszárítjuk.
Ezután a hidrojodidot szabad bázissá alakítjuk. E célból 20%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes oldatot háromszor extraháljuk izopropiléterrel. A szerves fázist a szokásos tisztítás után bepároljuk.
Az így kapott dI-2-ía-trífluormetü-benzil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin 86-88 °C-on olvad. A vegyületet átalakítjuk hidrokloriddá. A h:aroklorid 210°C-Qn olvad. Ez a vegyület azonos a 2. példában előállított termékkel.
20. példa
Tablettázott készítmény
Az alábbi összetételű keverékből önmagában ismert módon 10 000 db, egyenként 0.060 g súlyú 1 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk:
Kukoricakeményítő250 g
Búzakeményítő 50g dl-2-(a-trifluorinetil-benzil-amino)-2-oxazolin 10 g Karboximetil-keményítő 20g
Kalciumkarbonát 120g
Kalciumfoszfát 140g
Etilcellulóz 4g
Talkum 4g
Magnéziumsztearát 2 g
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük.
a) Akut toxicitás vizsgálata:
A vegyületek LD50-értékét Swiss-törzsbeli egereken vizsgáltuk. A körülbelül 20 g testsúlyú állatoknak intraperitoneális úton, növekvő dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Az állatokat 8 napig tartottuk megfigyelés alatt, és feljegyeztük az esetleges pusztulásukat. Az LD50-értéket Tainter és Miller módszerével, grafikus úton határoztuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket 20—200 mg/ /kg-os dózisban adtuk be. Az LD50-érték általában 200 mg/kg körüli érték volt. A szubtoxikus dózisokban néhány állatnál túlnyugtatast -ís szőrmeredezést észleltünk.
b) Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata;
Az (I) általános kénletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását intravénásán adagolt nembutállal altatott kutyákon vizsgáltuk Az állatoknak intravénás úton, 0,02-0,5 mg/kg dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Kis hatóanyag-dózisok beadása esetén csak rövid ideig tartó artériás középnyomás-csokkenést észleltünk, azonban az állatok szívritmusa ebben ?.z esetben is 30 percig jelentős mértékben csökkent.
Nagyobb dózisok alkalmazásakor először enyhe artériás középnyomás-emelkedést, majd jelentős mértékű artériás középnyomás-csokkenést észleltünk. Az állatok szívritmusa igen nagy mértékben (sok esetben a kontrolloknál észlelt normál szívritmus 50%-ára) csökkent.
c) Neurológiai hatások vizsgálata:
CD-törzsbeli egereknek 10-20 mg/kg hatóanyagot adtunk be intravénás injekció formájában. Az állatokon mozgékonyságcsökkenést, testhőmérséklet-csökkenést, továbbá táplálék- és folyadékfelvétel-csökkenést észleltünk.
LE-törzsbeli patkányokon kis hatóanyag-dózisok izgalmi állapotot és szőrmeredezést idéztek elő. Nagyobb dózisok alkalmazása esetén mozgékonyságés izomtónus-csökkenést észleltünk.
A hatóanyagokat macskáknak beadva kezdetben izgalmi állapotot, majd enyhe depressziót észleltünk.
A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek a centrális noradrenerg-receptorok aktivitását fokozó anyagoknak bizonyultak. Ezek a vegyületek a szimpatikus tónus, a vérnyomás és a bradycardia csökkentésére alkalmazhatók. A vegyületek orális és parenterális úton egyaránt adagolhatok.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű, optikailag aktív vagy racém a-aril-ω,ω,ω- trifluor-alkil-aminok és savaddíciós sóik előállítására - ahol
Rí ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, trifluormetil-csoport vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, metil-csoport vagy etil-csoport,
A jelentése oxigénatom, kénatom vagy imino-csoport,
B jelentése oxigénatom, kénatom,
-CH=CH— csoport vagy >NRS általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1 — azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol A’ oxigénatomot vagy kénatomot jelent, míg Rj, R2, R3, B, m és n jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (II) általános képletű a-aril-6j,cü,íü-trifluor-alkil-amint — ahol B, Rj, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti egy (III) általános képletű (whalogén-alkil)-izocianáttal vagy -tiocianáttal kondenzálunk — ahol A oxigén- vagy kénatomot jelent, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és m’ értéke 1 vagy 2 —, és a kapott (IV) általános képletű halogénalkil-karbamid- vagy -tiokarbamid-származékot — ahol A oxigén- vagy kénatomot jelent, míg R1; R2, R3, B, Hal n és m’ jelentése a fenti - vizes közegben, melegítés közben ciklizáljuk; vagy
b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I”) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol A” jelentése imino-csoport vagy kénatom és Rj, R2, R3, Β, n és m jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely (II) általános képletű a-aril-co,w,co-trifluor-alkil-amint - ahol B, Rí, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti egy (V) általános képletű származékkal vagy savaddíciós sójával kondenzálunk - ahol m értéke 0 vagy 1 és A” jelentése a fenti vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I’”) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol B, R!, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti és p értéke 2 vagy 3 — valamely (II) általános képletű a-aril-w,cj,cc>-trifluor-alkil-amint - ahol B, Rls R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy alkálifém-tiocianáttal vagy ammónium-tiocianáttal kondenzálunk egy Z-CO X általános képletű acelizőszer jelenlétében, ahol Z rövidszénláncú alkil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportal szubsztituált fenil-csoportot jelent és X jelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, a kapott (VI) általános képletű N-acil-tiokarbamid-származék — ahol B, Rj, R2, R3, Z és n jelentése a fenti — acil-csoportját lúgos közegben elszappanosítjuk, a kapott (VII) általános képletű tiokarbamid-származékot - ahol B, Rí, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy rövidszénláncú alkilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű S-(rövidszénláncú alkil)-izotiokarbamid-származékot - ahol Rj, R2, R3 B és n je- 65 lentése a tárgyi kör szerinti és Rs rövidszénláncú alkil-csoportot jelent - valamely (IX) általános képletű alkiléndiaminnal kondenzáljuk - ahol p értéke 2 vagy 3 és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárásváltozattal kapott racém (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív izomerekké választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítunk, illetve egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójából felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbsége: 1977. május 24.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, B jelentése -CH=CH- csoport, oxigénatom vagy kénatom, míg R3, A, m és n jelentése azonos az 1, igénypontban megadottakkal, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol A’ oxigénatomot vagy kénatomot jelent, míg Ru R2, R3, B, m és n jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (II) általános képletű a-aril-w,cj,co-trifluor-alkil-amint - ahol B, Rí, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti egy (III) általános képletű (w-halogén-alkil)-izocianáttal vagy -tiocianáttal kondenzálunk - ahol A oxigén- vagy kénatomot jelent. Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és m’ értéke 1 vagy2 -, és a kapott (IV) általános képletű halogénalkil-karbamid- vagy -tiokarbamid-származékot - ahol A oxigén- vagy kénatomot jelent, míg R], R2, R3, B, Hal n és m’ jelentése a fenti — vizes közegben, melegítés közben ciklizájjuk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I”) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol A” jelentése imino-csoport vagy kénatom és Rj, R2, R3, Β, n és m jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely (II) általános képletű a-aril-u>,w,oj-trifluor-alkil-amint - ahol B, Rj, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti -- egy (V) általános képletű származékkal vagy savaddíciós sójával kondenzálunk - ahol m értéke 0 vagy 1 és A” jelentése a fenti vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (!’”) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol B, R!, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti és p értéke 2 vagy 3 valamely (II) általános képletű a-aril-ω,ω,ω- triíluor-alkil-amint - ahol B, R1; R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy alkálifém-tiocianáttal vagy ammónium-tiocianáttal kondenzálunk egy Z-CO-X általános képletű acilezőszer jelenlétében, ahol Z rövidszénláncú alkil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszánláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent és X jelentése halogénatom vagy rövidszánláncú alkoxi-csoport, a kapott (VI) általános képletű N-acil-tiokarbamid-származék - ahol B, Rj, R2, R3 n és Z jelentése a fenti — acil-csoportját lúgos közegben elszappanosítjuk, a kapott (VII) általános képletű tiokarbamid-származékot — ahol B, Rí,
R2, R3, ís n jelentése a tárgyi kör szerinti egy rövidszénláncú alkilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű S (rövidszénláncú alkil)- izotiokarb amid-származékot - ahol Rt, R2, R3, B és n jelentése a tárgy-kör szerinti és R5 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — valamely (IX) általános képletű alkiléndiaminnal kondenzáljuk - ahol p értéke 2 vagy 3 és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárásváltozattal kapott racém (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív izomerekké választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy (1) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítunk, illetve egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójából felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbsége: 1976. május 24.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy valamely optikailag aktív vagy racém (I) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R3, A, B, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, 10 hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. május 24.)
HU77SI1577A 1976-05-24 1977-05-24 Sposob poluchenija al'fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov HU177039B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7615601A FR2358890A1 (fr) 1976-05-24 1976-05-24 Nouvelles aryl trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177039B true HU177039B (hu) 1981-06-28

Family

ID=9173528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77SI1577A HU177039B (hu) 1976-05-24 1977-05-24 Sposob poluchenija al'fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4267345A (hu)
JP (2) JPS584715B2 (hu)
AR (2) AR219296A1 (hu)
AT (1) AT350062B (hu)
AU (1) AU517715B2 (hu)
BE (1) BE854908A (hu)
CH (1) CH625795A5 (hu)
DE (1) DE2723464C2 (hu)
ES (1) ES459086A1 (hu)
FR (1) FR2358890A1 (hu)
GB (2) GB1564269A (hu)
GR (1) GR61659B (hu)
HU (1) HU177039B (hu)
IL (1) IL52137A (hu)
NL (1) NL169182C (hu)
NZ (1) NZ184175A (hu)
OA (1) OA05668A (hu)
PH (1) PH13880A (hu)
PT (1) PT66584B (hu)
SE (1) SE7705986L (hu)
SU (2) SU725561A3 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2444673A1 (fr) * 1978-12-20 1980-07-18 Science Union & Cie Nouvelles trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
US4348247A (en) * 1979-02-26 1982-09-07 Rockwell International Corporation Method of fabricating a reinforced tubular structure
DE3465993D1 (en) * 1983-08-11 1987-10-15 Synthelabo Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application
JPH06312412A (ja) * 1992-06-10 1994-11-08 Nippon Hume Pipe Co Ltd 模様付き複合コンクリート製品およびその成形方法
AUPP020297A0 (en) * 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
JP2004534014A (ja) * 2001-04-16 2004-11-11 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 新規な経口全身麻酔薬および代謝抵抗性抗痙攣薬
EP2070923A1 (de) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer CropScience AG Insektizide Iminoheterocyclen
UY32940A (es) * 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
AR085509A1 (es) 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
IN2015DN01061A (hu) 2012-08-17 2015-06-26 Bayer Cropscience Ag

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2889351A (en) * 1956-05-25 1959-06-02 Pfizer & Co C Therapeutic agents
US3626067A (en) * 1965-07-01 1971-12-07 Du Pont Substituted oxazolines, useful as pharmaceuticals
US3453284A (en) * 1966-01-19 1969-07-01 Du Pont Certain 2-(substituted-anilino)-2-oxazolines
DE1670751A1 (de) * 1966-09-27 1970-12-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-2-oxazolinen
US3622067A (en) * 1969-06-13 1971-11-23 Ok Partnership Ltd Document coder
BE754832A (fr) * 1969-08-14 1971-02-15 Beecham Group Ltd Iminazolines
USRE27133E (en) 1970-03-20 1971-06-01 Cdj)zco
GB1453703A (en) * 1972-12-28 1976-10-27 Science Union & Cie Substituted cyclopropylmethylamines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4102890A (en) * 1972-12-28 1978-07-25 Science-Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale 2-Amino oxazolines and process for making the same
FR2269341B1 (hu) * 1974-04-30 1978-07-28 Castaigne Sa
GB1475513A (en) * 1974-06-20 1977-06-01 Science Union & Cie Benzylamine derivatives process for science union et cie benzylamine derivatives process for their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FR2358890A1 (fr) 1978-02-17
AU517715B2 (en) 1981-08-20
GB1564269A (en) 1980-04-02
JPS5325565A (en) 1978-03-09
NL7705727A (nl) 1977-11-28
BE854908A (fr) 1977-11-23
JPS584715B2 (ja) 1983-01-27
CH625795A5 (hu) 1981-10-15
IL52137A0 (en) 1977-07-31
SU791234A3 (ru) 1980-12-23
NL169182B (nl) 1982-01-18
AT350062B (de) 1979-05-10
PT66584B (fr) 1978-10-20
PT66584A (fr) 1977-06-01
AR222022A1 (es) 1981-04-15
PH13880A (en) 1980-10-24
GR61659B (en) 1978-12-05
NZ184175A (en) 1979-07-11
SU725561A3 (ru) 1980-03-30
JPS55127390A (en) 1980-10-02
US4315019A (en) 1982-02-09
AR219296A1 (es) 1980-08-15
FR2358890B1 (hu) 1978-12-15
ES459086A1 (es) 1978-04-16
US4315020A (en) 1982-02-09
AU2537677A (en) 1978-11-30
IL52137A (en) 1982-01-31
DE2723464C2 (de) 1983-08-11
SE7705986L (sv) 1977-11-25
DE2723464A1 (de) 1977-12-08
NL169182C (nl) 1982-06-16
OA05668A (fr) 1981-05-31
US4267345A (en) 1981-05-12
ATA368277A (de) 1978-10-15
GB1564268A (en) 1980-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6384080B1 (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
EP0536151B1 (en) Orthosubstituted biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
EP0053407B1 (en) New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation
HU177039B (hu) Sposob poluchenija al&#39;fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
US3988464A (en) Cyclopropylamines as pharmaceuticals
US5166162A (en) Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds
US5594028A (en) Anti-tumor method and compounds
US4378366A (en) 2-[Trifluoroethylamine]oxazolines
KR20030036929A (ko) 신규한 아미노트리아졸론, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
US4102890A (en) 2-Amino oxazolines and process for making the same
SU1222191A3 (ru) Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей
IE913254A1 (en) 5-trifluoroacylamino-2-aryloxazoles
JPH0140027B2 (hu)
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
US3803165A (en) N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2&#39;,2&#39;,2&#39;-trichloroethyl carbamate
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
US20040082585A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA1113481A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles aryltrifluoroethylamines
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
RU2768755C1 (ru) Новое соединение, проявляющее ингибирующую активность в отношении энтеропептидазы
US3865823A (en) (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates
KR810000355B1 (ko) 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법
DK151959B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogenisoxazol-5-yl-methylenoxyguanidin eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf