DE102010012235A1 - Imidazole - Google Patents

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Dr. Diesinger Torsten
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms

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Abstract

Imidazole der Formel (1)worin n 7–14 und m 0, 1 oder 2 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-carbamoyl, Aryl-carbamoyl oder Aryl-C1-C2-alkyl-carbamoyl bedeutet, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und entsprechende pharmazeutische Präparate.

Description

  • Die Erfindung betrifft Imidazole sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ihre Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Imidazole oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Aus WO 2007/124734 A2 (Mueller-Enoch und Haehner) ist u. a. eine antineoplastische Wirkung und Cytotoxizität von 12-Imidazolyl-1-dodecanol bekannt, das auch die Bewegungsaktivität von HepG2-Zellen hemmt.
  • Aus WO 2005/105079 A2 (Bolton et al., Warner-Lambert) sind substituierte Imidazole bekannt, als potente Inhibitoren der Cholesterol-Biosynthese.
  • Aus GB 2.016.452 A (Iizuka et al., Ono Pharmaceutical) sind substituierte Imidazole bekannt, als Inhibitoren der Thromboxan-Synthetase.
  • Ping Lu et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 1997, 1–7, berichten über eine Reihenuntersuchung mit substituierten Imidazolen als Inhibitoren der Fettsäure-ώ-Hydroxylierung.
  • Davon ausgehend war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, in besonderer Weise substituierte Imidazole zur Verfügung zu stellen, mit denen sich ein therapeutischer Fortschritt erzielen lässt, insbesondere hinsichtlich Vorbeugung oder Behandlung von Krebserkrankungen, pathologischen Folgen des Alkoholmissbrauchs, viraler Hepatitis, Steato-Hepatitis, akuter und chronischer Pankreatitis, toxischer Nierenerkrankungen, hepatischer Insulinresistenz bei Diabetes mellitus, Leberschäden bei Morbus Wilson und Siderosen, Ischämie-Reperfusionsschäden, als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation, zur Verlängerung der Verweildauer von pharmazeutischen Medikamenten im Organismus, zur Bekämpfung toxischer Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Chemotherapeutica, zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperlipidämien/Dyslipidämien, oder zur Vermeidung von Reperfusionsschäden bei transplantierten Organen, insbesondere vor und während der Lagerung, sowie kurz vor dem Implantieren in den Empfängerorganismus.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Imidazole der Formel (1)
    Figure 00020001
    worin n 7–14 und m 0, 1 oder 2 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-carbamoyl, Aryl-carbamoyl oder Aryl-C1-C2-alkyl-carbamoyl bedeutet, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Halogen steht darin insbesondere für Chlor, Fluor oder Pseudohalogen, wie Cloromethyl, Fluoromethyl, Trifluoromethyl oder 1,1,1-Trifluoroethyl.
  • C1-C6-Alkyl steht darin insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl.
  • C3-C8-Cycloalkyl steht darin insbesondere für Cyclopropyl.
  • Aryl steht darin insbesondere für Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, wie 4-Fluoro-phenyl oder 4-Chloro-phenyl.
  • C1-C6-Alkyl-carbamoyl steht darin insbesondere für Ethyl-carbamoyl, Aryl-carbamoyl für Phenyl-carbamoyl, und Aryl-C1-C2-alkyl-carbamoyl für Benzyl-carbamoyl oder Phenyl-ethyl-carbamoyl.
  • Bevorzugt sind dabei solche Imidazole der Formel (1), worin n 9–12 bedeutet, m 0 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl oder Halogen-phenyl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Phenyl-carbamoyl oder Benzyl-carbamoyl bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind dabei solche Imidazole der Formel (1), worin n 11 und m 0 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl oder Halogen-phenyl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Phenyl-carbamoyl oder Benzyl-carbamoyl bedeutet.
  • Ganz besonders bevorzugt sind dabei solche Imidazole der Formel (1), worin n 11 bedeutet, m 0 bedeutet, R1 H, Methyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Phenyl oder 4-Fluoro-phenyl bedeutet, R2 H, Methyl, i-Propyl, oder Cyclopropyl bedeutet, und R3 H oder Benzyl-carbamoyl bedeutet.
  • Bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäße Imidazole der Formel (1) sind folgende:
    n = 11, m = 0, R1, R2 und R3 = H; nämlich:
    13-Imidazolyl-n-tridecanol-(2).
    n = 11, m = 0, R1 = Methyl, R2 und R3 = H; nämlich:
    13-(2-Methyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2).
    n = 11, m = 0, R1 = i-Propyl, und R2 und R3 = H; nämlich:
    13-(2-i-Propyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2).
    n = 11, m = 0, R1 = Cyclopropyl, R2 und R3 = H; nämlich:
    13-(2-Cyclopropyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2).
    n = 11, m = 0, R1 = 4-Fluoro-phenyl, R2 und R3 = H; nämlich:
    13-(2-(4-Fluoro-phenyl)-imidazolyl))-n-tridecanol-(2).
    n = 11, m = 0, R1 und R2 = H, R3 = Benzyl-carbamoyl; nämlich:
    13-(4-Benzyl-carbamoyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2).
  • Die erfindungsgemäßen Imidazole können gegebenenfalls auch als Stereoisomere vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate enthaltend ein derartiges Imidazol, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salze davon. Solche Präparate sind insbesondere geeignet zur Vorbeugung oder Behandlung von Krebserkrankungen, pathologischen Folgen des Alkoholmissbrauchs, viraler Hepatitis, Steato-Hepatitis, akuter und chronischer Pankreatitis, toxischer Nierenerkrankungen, hepatischer Insulinresistenz bei Diabetes mellitus, Leberschäden bei Morbus Wilson und Siderosen, Ischämie-Reperfusionsschäden, als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation, zur Verlängerung der Verweildauer von pharmazeutischen Medikamenten im Organismus, zur Bekämpfung toxischer Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Chemotherapeutica, zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperlipidämien/Dyslipidämien, oder zur Vermeidung von Reperfusionsschäden bei transplantierten Organen, insbesondere vor und während der Lagerung, sowie kurz vor dem Implantieren in den Empfängerorganismus.
  • Die erfindungsgemäßen Imidazole können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, insbesondere nach Verfahren, wie sie in WO 2007/124734 A2 , WO 2005/105079 A2 und GB 2.016.452 A beschrieben sind. Sie können in geeigneter Weise mit weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen zusammen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, insbesondere nach Verfahren, wie sie in WO 2007/124734 A2 , WO 2005/105079 A2 und GB 2.016.452 A beschrieben sind. Solche Präparate können in geeigneter Weise weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Geeignete Testmodelle für erfindungsgemäße Imidazole und pharmazeutische Präparate sind u. a. in WO 2007/124734 A2 beschrieben.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2007/124734 A2 [0002, 0019, 0020, 0021]
    • WO 2005/105079 A2 [0003, 0019, 0020]
    • GB 2016452 A [0004, 0019, 0020]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Ping Lu et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 1997, 1–7 [0005]

Claims (12)

  1. Imidazole der Formel (1)
    Figure 00050001
    worin n 7–14 und m 0, 1 oder 2 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl-carbamoyl, Aryl-carbamoyl oder Aryl-C1-C2-alkyl-carbamoyl bedeutet, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 9–12 bedeutet, m 0 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl oder Halogen-phenyl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Phenyl-carbamoyl oder Benzyl-carbamoyl bedeutet, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  3. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 bedeutet, m 0 bedeutet, R1 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl oder Halogen-phenyl bedeutet, R2 H, Halogen, C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, und R3 H, Halogen, C1-C3-Alkyl, Phenyl-carbamoyl oder Benzyl-carbamoyl bedeutet, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  4. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 bedeutet, m 0 bedeutet, R1 H, Methyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Phenyl oder 4-Fluoro-phenyl bedeutet, R2 H, Methyl, i-Propyl, oder Cyclopropyl bedeutet, und R3 H oder Benzyl-carbamoyl bedeutet, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  5. Imidazol nach Anspruch 1, wobei n 11 bedeutet, m 0 bedeutet, R1, R2 und R3 H bedeutet, nämlich 13-Imidazolyl-n-tridecanol-(2), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  6. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 und m 0 bedeutet, R1 Methyl bedeutet, und R2 und R3 H bedeutet, nämlich 13-(2-Methyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  7. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 und m 0 bedeutet, R1 i-Propyl bedeutet, und R2 und R3 H bedeutet, nämlich 13-(2-i-Propyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  8. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 und m 0 bedeutet, R1 Cyclopropyl und R2 und R3 H bedeutet, nämlich 13-(2-Cyclopropyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  9. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 und m 0 bedeutet, R1 4-Fluoro-phenyl und R2 und R3 H bedeutet, nämlich 13-(2-(4-Fluoro-phenyl)-imidazolyl))-n-tridecanol-(2), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  10. Imidazole nach Anspruch 1, wobei n 11 bedeutet, m 0 bedeutet, R1 und R2 H und R3 Benzyl-carbamoyl bedeutet, nämlich 13-(4-Benzyl-carbamoyl-imidazolyl)-n-tridecanol-(2), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  11. Pharmazeutisches Präparat enthaltend ein Imidazol nach einem der Ansprüche 1–10, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salze davon.
  12. Pharmazeutisches Präparat enthaltend ein Imidazol nach einem der Ansprüche 1–10, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salze davon, zur Vorbeugung oder Behandlung von Krebserkrankungen, pathologischen Folgen des Alkoholmissbrauchs, viraler Hepatitis, Steato-Hepatitis, akuter und chronischer Pankreatitis, toxischer Nierenerkrankungen, hepatischer Insulinresistenz bei Diabetes mellitus, Leberschäden bei Morbus Wilson und Siderosen, Ischämie-Reperfusionsschäden, als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation, zur Verlängerung der Verweildauer von pharmazeutischen Medikamenten im Organismus, zur Bekämpfung toxischer Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Chemotherapeutica, zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperlipidämien/Dyslipidämien, oder zur Vermeidung von Reperfusionsschäden bei transplantierten Organen, insbesondere vor und während der Lagerung, sowie kurz vor dem Implantieren in den Empfängerorganismus.
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