DE3606105A1 - Verfahren zur herstellung von imidazolyl-thiophenaldehyden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von imidazolyl-thiophenaldehyden

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazolylthiophenaldehyden der Formel I
Imidazolylthiophenaldehyde der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, unter anderem zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen wie z. B. Motapizon (± 4,5-Dihydro- 6-[4-(1-imidazolyl)-thien- 2-yl])-5-methyl-3(2H)- pyridazinon), DE-OS 32 41 102.
Es ist bekannt, daß fünfgliedrige Heteroaromaten mit einer freien NH-Gruppe in Gegenwart von Kupferkatalysatoren mit Arylhalogeniden zu N-Arylazolen kondensiert werden können.
L. M. Sitkina und A. M. Simonov /C. A. 65 (1966), 13686e/ beschreiben die Herstellung von 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyd durch 30-stündiges Erhitzen von Imidazol und 4-Brombenzaldehyd mit Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen Kupfer(1)-bromid in Nitrobenzol auf 200°C bei einer Ausbeute von 30%.
Die Variante von J. B. Polya (J. Chem. Soc. C, 1970, 85-90) für die Herstellung von 4-(1-Imidazolyl)-acetophenon aus Imidazol und 4-Bromacetophenon ergibt bei 48-stündigem Erhitzen unter Rückfluß in Pyridin mit Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen Kupfer(2)-oxid eine Ausbeute von 68%.
Bei der Übertragung auf Imidazol und Bromthiophenaldehyd liefern beide Verfahren nach säulenchromatographischer Reinigung nur unbefriedigende Ausbeuten von ca. 10-20%.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Herstellung von Imidazolylthiophenaldehyden der Formel I nach einem Verfahren möglich ist, das den bisher bekannten deutlich überlegen ist und bei guter Ausbeute zu Produkten von hoher Reinheit führt.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 4-Bromthiophen- 2-aldehyd bzw. 5-Bromthiophen-2-aldehyd bei einem Überschuß an Imidazol unter Kupferkatalyse in wässriger Lösung bei Temperaturen zwischen 60°C und Rückflußtemperatur zum 4-(1-Imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd bzw. 5-(1-Imidazolyl)- thiophen-2-aldehyd umgesetzt werden. Wesentlich für das Verfahren ist ein 2-8facher Überschuß an Imidazol und die Gegenwart von 1-5 l Wasser bei 0,01-1,0 Mol Kupfer-Pulver oder Kupfer-Salz bezogen auf 4-Bromthiophen bzw. 5-Bromthiophen. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ist die Möglichkeit der Rückgewinnung der Bromthiophen-2- aldehyde durch aufeinanderfolgende saure und alkalische Behandlung mit Salzsäure und Natriumhydrogencarbonat. Zur abschließenden Reinigung werden die Imidazolylthiophen-2- aldehyde in Chloroform gelöst und in Petrolether eingerührt.
Das neue Verfahren ist in mehrfacher Hinsicht vorteilhaft. Die Ausbeuten gegenüber den bekannten Verfahren werden von 10-20% auf 40-70% gesteigert. Die hohen Energiekosten der bekannten Verfahren mit 30-stündigem Erhitzen bei 200°C bzw. 48-stündigem Erhitzen auf 130°C werden bei nur 5-stündigem Erhitzen auf 100°C deutlich verringert. Die giftigen und unangenehm zu handhabenden Lösungsmittel Nitrobenzol bzw. Pyridin werden durch das erheblich preisgünstigere Wasser ersetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert.
Beispiel 1
In einem mit Thermometer, Rückflußkühler und KPG-Rührer ausgestatteten 20 l Dreihalsrundkolben wurden 1,911 kg 4-Bromthiophen-2-aldehyd, 4,084 kg Imidazol 99%ig und 0,065 kg Kupfer-Pulver in 10 l Wasser aufgenommen und 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 60°C wurde das Ganze mehrfach mit insgesamt 26 l Chloroform ausgerührt. Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit 3mal 15 l Wasser gewaschen. Die gewaschene Chloroformphase wurde mit 10 l Wasser versetzt und anschließend mit ca. 750 ml 25%iger Salzsäure unter kräftigem Rühren auf einen pH-Wert ≦ωτ 1 eingestellt. Die wässrige salzsaure Phase wurde mit 30 l Chloroform von 40°C versetzt. Unter kräftigem Rühren wurde daraufhin langsam ca. 600 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, bis die wässrige Phase einen pH-Wert ≦λτ 7,5 erreicht hatte. Um das ausgefallene Produkt vollständig zu extrahieren, wurde die Chloroformphase abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 20 l Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden auf ein Endvolumen von ca. 4 l eingeengt und daraufhin unter kräftigem Rühren in 9 l Petrolether (40-60°C) eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 1105 g = 62% d. Th., Fp. 123°C.
Gaschromatographische Reinheit ≦λτ 98%
Durch Aufarbeiten der salzsauer verrührten Chloroformphasen konnten 320 g nicht umgesetzter 4-Bromthiophen-2-aldehyd zurückgewonnen werden.
Ausbeute bezogen auf umgesetztem 4-Bromthiophen-2-aldehyd: 74,46% d. Th.
Beispiel 2
958,1 g 5-Bromthiophen-2-aldehyd, 2047 g Imidazol und 32,2 g Kupfer-Pulver wurden in 5 l Wasser aufgenommen und 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 60°C wurde das Ganze mehrfach mit insgesamt 13 l Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden 1mal mit 15 l Wasser gewaschen. Die gewaschene Dichlormethanphase wurde mit 10 l Wasser versetzt und anschließend mit ca. 425 ml 25%iger Salzsäure unter kräftigem Rühren auf pH-Wert ≦ωτ 1 eingestellt. Die wässrige salzsaure Phase wurde mit 10 l Dichlormethan versetzt. Unter Rühren wurden daraufhin ca. 345 g Natriumcarbonat eingetragen, bis die wässrige Phase einen pH-Wert 7,5 hatte. Nach Abtrennen der Dichlormethanphase wurde die wässrige Phase nochmals mit 5 l Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden auf ein Endvolumen von ca. 4 l eingeengt und danach in 9 l Petrolether (40-60°C) eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 429 g = 48% d. Th.  Fp.:105-107°C
Durch Aufarbeiten der Dichlormethanphasen konnten 203 g nicht umgesetzter 5-Bromthiophen-2-aldehyd zurückgewonnen werden.
Ausbeute bezogen auf umgesetztem 5-Bromthiophen-2-aldehyd: 60,9% d. Th.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolylthiophenaldehyden der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Bromthiophen-2-aldehyd bzw. 5-Bromthiophen-2-aldehyd bei einem Überschuß an Imidazol unter Kupferkatalyse in wässriger Lösung bei Temperaturen zwischen 60°C und Rückflußtemperatur zum 4-(1-Imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd bzw. 5-(1-Imidazolyl) thiophen-2-aldehyd umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Imidazol in 2-8fachem Überschuß bezogen auf 4-Bromthiophen-2-aldehyd bzw. 5-Bromthiophen-2-aldehyd einsetzt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel 1-5 l Wasser pro Mol 4-Bromthiophen-2-aldehyd bzw. 5-Bromthiophen-2- aldehyd einsetzt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,01-1,0 Mol Kupfer-Pulver oder Kupfer- Salze als Katalysator pro Mol 4-Bromthiophen-2-aldehyd bzw. 5-Bromthiophen-2-aldehyd einsetzt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man den nicht umgesetzten 4-Bromthiophen-2- aldehyd bzw. 5-Bromthiophen-2-aldehyd durch eine saueralkalische Behandlung mit Salzsäure und Natriumhydrogencarbonat aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den 4-(1-Imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd bzw. den 5-(1-Imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd durch Einrühren ihrer Chloroform-Lösungen in Petrolether reinigt.
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