DK144657B - Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-15003 p-3 - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-15003 p-3 Download PDFInfo
- Publication number
- DK144657B DK144657B DK514378AA DK514378A DK144657B DK 144657 B DK144657 B DK 144657B DK 514378A A DK514378A A DK 514378AA DK 514378 A DK514378 A DK 514378A DK 144657 B DK144657 B DK 144657B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- volume
- medium
- parts
- antibiotic
- strain
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N ansamitocin P-3 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)C(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N ansamitocin P3 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 17
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 17
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 17
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkyl amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C(O)=O QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGBBXVWXOHSLTG-UHFFFAOYSA-N Ansamitocin P2 Natural products CC1C2OC2(C)C(OC(=O)CC)CC(=O)N(C)C(C(=C(OC)C=2)Cl)=CC=2CC(C)=CC=CC(OC)C2(O)NC(=O)OC1C2 DGBBXVWXOHSLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000371644 Curvularia ravenelii Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241001530809 Hamigera avellanea Species 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BGEJBAMYTJMJPW-UHFFFAOYSA-N Ansamitocin P4 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)CC(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 BGEJBAMYTJMJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000187681 Nocardia sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000223254 Rhodotorula mucilaginosa Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000221662 Sclerotinia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 240000000785 Tagetes erecta Species 0.000 description 1
- 241000248418 Tetrahymena pyriformis Species 0.000 description 1
- 241001617088 Thanatephorus sasakii Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBBXVWXOHSLTG-UMDRASRXSA-N ansamitocin p 2 Chemical compound C([C@@H]([C@@]1(O[C@H]1[C@@H]1C)C)OC(=O)CC)C(=O)N(C)C(C(=C(OC)C=2)Cl)=CC=2C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@]2(O)NC(=O)O[C@H]1C2 DGBBXVWXOHSLTG-UMDRASRXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Chemical class 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical group NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/365—Nocardia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/872—Nocardia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
U4657
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af antibiotikum C-15003 P-3 med formlen H„C XH, 3 \ / 3
CH
CO
Cl CH_ 0 0 I il I °\ CH3°yk / " C\AiX/CH3 %) CH3 1°
/^N^O
^ ^ /h H
CH3 OCH3 ved dyrkning af en mikroorganisme, som hører til den art, hvortil stammen Nocardia nr. C-15003 (IFO 13726) hører, i et dyrkningsmedium, der indeholder assimilerbare carbonkil-der og omsættelige nitrogenkilder.
Antibiotikum C-15003 P-3 forkortes i det følgende til P-3.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendte mikroorganismer frembringer, når de dyrkes i konventionelle dyrkningsmedier, almindeligvis forskellige komponenter af antibiotikum C-15003 samtidigt, se beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4588/77. Til fraskillelse af den enkelte komponent fra dyrkningsvæsken kræves meget komplicerede processer, som uundgåeligt giver et lavt udbytte af den ønskede komponent.
For at overvinde denne ulempe er der foretaget omfattende undersøgelser især med henblik på specifik udvinding af P-3, og det har vist sig, at P-3 kan produceres i en bemærkelsesværdig stor mængde i forhold til det totale indhold af antibiotikum C-15003, hvis dyrkningsmediet indeholder visse specifikke forbindelser.
2 144657 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at dyrkningsmediet indeholder valin, iso-smørsyre og/eller derivater deraf.
I sammenhæng med denne opfindelse er udtrykket "antibiotikum C-15003" eller "C-15003" en generisk betegnelse for de fire forbindelser med den følgende almene formel (I) som en gruppe eller en blanding af to eller tre af disse forbindelser eller enhver af disse forbindelser for sig.
CH o X ίΞ3 S i A
ch30yV“c^V\ ks/ CH, V^H3 "λ, (i) 0 ch. och.
3 2 /CH.
(hvori R står for -CO-CHg-CH,, -GO-CK^ 5 , ^"CH.
/CH.
-C0-CH/CHo-CH. eller -00-CHo-CHT p ).
d. d. 5 d \CH
3
Idet der henvises til den almene formel I kaldes den forbindelse, hvori R er -CO-CE^-CH^ her "antibiotikum C-15003 P-2" eller mere kortfattet "P-2", den forbindelse,hvori R CH
er -CO-CH(^ ^ , kaldes her "antibiotikum C-15003 P-3" eller xCH2 5 mere kortfattet "P-3", den forbindelse,hvori R er -CO-C^-CHg-CH^,kaldes heri "antibiotikum C-15003 P-3'" eller mere kortfattet "P-3"', 0g den forbindelse, hvori R er /CH.
-C0-CHo-CRf ^ , kaldes her "antibiotikum C-15003 P-4" ά CH.
3 eller mere kortfattet "P-4". Antibiotikum C-15003 P-2 er den samme forbindelse som maytansinolpropionat, der er beskrevet i Kupehan et al.* s rapport (The Journal of American Chemical 3 U4657
Society _97, 5294 (1975)) med hensyn til elementaranalyse, specifik drejning, absorption af ultraviolet lys, absorption af infrarødt lys, massespektrum m.m.
De mikrobiologiske karakteristika af stamme nr. C-15003 undersøgtes ved metoder, der er analoge til dem, der foreslås af Shirling & Gottlieb (International Journal of Systematic Bacteriology 16, 313-340 (1966)). Resultaterne af observationerne ved 28UC i 21 dage er som følger: 1) Morfologiske karakteristika.
Det vegetative mycelium er veludviklet og forgrenet, både på agar og i flydende medium. Mange af hyferne måler 0,8 til 1,2 μ i diameter og kan i visse tilfælde dele sig i fragmenter, som ligner stavformede bakterier eller forgrenede korte hyfestykker. Stammen giver god vækst på forskellige taksonomiske medier, idet luftmyceliet er overlejret på det vegetative mycelium, skønt den ofte danner coremia-lignende legemer (50-200 x 200 - 1000 μ), hvorpå videre vækst i luften finder sted. Mange af luftmycelierne er bugtede, og lige eller løst spirallignende konfiguration træffes ved nogle få lejligheder. Mikroskopisk undersøgelse af ældre kulturer afslører, at de konidielignende celler kun i få tilfælde optræder i kæder, mens de cellesuspensioner, der opnåedes fra overfladerne af sådanne kulturer, ved mikroskopisk undersøgelse viste sig at indeholde mange langstrakt ellipsoide (0,8-1,2 μ x 4-,8-6,8 μ) og ellipsoide (0,8-1,2 x 1,0-2,0 μ) legemer, som lignede arthrosporer.
Elektronmikroskopiske undersøgelser viste, at disse legemer havde glatte overflader.
2) Cellebestanddelene.
Stammen dyrkedes under omrystning i modificeret ISP nr. 1 medium ved 28°C i 66 til 90 timer, hvorefter cellerne opsamledes og skylledes. Ved metoden ifølge B.Becker et al.
(Applied Microbiology 12, 4-21 (1964·)) og metoden ifølge M.P. Lechevalier (Journal of Laboratory and Clinical Medicine 21, 934 (1968)) undersøgtes de ovennævnte hele celler for diaminopimelinsyre og sukkersammensætning. Førstnævnte 4 144657 viste sig at være meso-formen, mens der påvistes pletter, som svarede til galactose og arabinose.
3) Karakteristika på taksonomiske medier.
Stammen viste forholdsvis god vækst på forskellige medier, idet det vegetative mycelium var farveløst til bleggult i de indledende dyrkningsfaser og lyst gulbrunt til gulbrunt i senere faser. Stammen producerer opløselige pigmenter, gule til gulbrune, i forskellige taksonomiske medier. Luftmyceliet er pulveragtigt og giver generelt moderat vækst, idet det er hvidt til gult eller lyst gulbrunt. Karakteristika for stammen i forskellige taksonomiske medier er opført i tabel 1.
gabel 1 Dyrkningskarakteristika for stamme nr. C-15003 på taksonomiske medier.
(A) Sucrose-nitrat-agar: Vækst (G): Moderat, "Brite Melon Yellow" (3 ia)* til "Amber tan" (3 lc)#, coremialignende legemer damet.
Luftmycelium (AM): Sparsomt, hvidt.
Opløseligt pigment (SP): Intet eller blegt gulbrunt.
(B) Glycerol-nitrat-agar; G: Moderat, "Lt Ivory" (2 ca)*, coremialignende legemer damet.
AM: Moderat, hvidt.
SP: Intet.
(C) Glucose-asparagin-agar: G: Moderat, "Brite Marigold" (3 pa)* til "Brite Yellow" (2 pa)*.
AM: Sparsomt, hvidt.
SP: "Brite Yellow" (2 pa)*.
5 144657 (D) Glycerol-asparagin-agar: G : Moderat, "Lt Ivery" (2 ca) , coremialignende legemer dannet.
AM: Sparsomt, Irvidt.
SP: Intet.
(E) Stivelsesagar: G : Moderat, "Lt Ivory” (2 ca)* til "Lt Wheat" (2 ea)*, coremialignende legemer dannet.
AM: Rigeligt, "Lt Ivory" (2 ca)’- .
SP: Intet.
(P) Næringsagar: G : Moderat, "Lt Ivory" (2 ca)* til "Colonial
Yellow" (2 ga)*, coremialignende legemer dannet.
AM: Sparsomt, hvidt.
SP: Intet.
(G) Calcinmmalatagar: G : Moderat, "Lt Ivory" (2 ca)* til "Lt Wheat" Ή* (2 ea) , coremialignende legemer dannet.
AM: Moderat, hvidt til "Lt Ivory" (2 ca)*.
SP: Intet.
(H) Gærekstrakt-maltekstrakt-agar: G : Moderat, "Amher" (3 lc)* til "Brite Yellow" (3 la) , coremialignende legemer dannet.
AM: Moderat, hvidt til "Lt Ivory" (2 ca)*.
SP: Intet.
(I) Havremelagar: G : Moderat, "Lt Ivory" (2 ca)* til "Colonial
Yellow" (2 ga)*, coremialignende legemer dannet.
AM: Sparsomt, hvidt til lysegult.
SP: Intet.
6 UA 657 (J) Pepton-gærekstrakt-j ern-agar: G : Moderat, "Colonial Yellow" (2 ga)*.
1M: Intet.
SP: "Colonial Yellow" (2 gaf'.
(Σ) Tyrosinagar: G : Moderat, "It Ivory" (2 oa)* til "Lt Melon
Yellow" (3 ea)*, coremialignende legemer dannet.
1M: Moderat, hvidt til "It Ivory" (2 ca)*.
SP: "Camel" (3 ie)*.
* Parvekoderne svarer til "Color Harmony Manual", 4th Ed. (Container Corporation of America, 1958).
4) Eysiologiske karakteristika.
De fysiologiske karakteristika af stammen er vist i tabel 2. Temperaturområde for vækst: 12 til 38°C. Temperaturområdet, hvori der optræder god luftvækst på agar (ISP nr. 2), er 20 til 35°C.
Tabel 2 De fysiologiske karakteristika af stamme nr. C-I5OO3.
Temperaturområde for vækst: 12 til 38°C.
Temperaturområde for luftvækst: 20 til 35°C.
Gelatinesmeltning: Positiv.
Hydrolyse af stivelse: Positiv.
Reduktion af nitrater: Positiv.
Peptonisering af mælk: Positiv.
Koagulering af mælk: Negativ.
Dekomposition af kasein: Positiv.
Produktion af melanoide pigmenter:
Negativ (pepton-gærekstrakt-jern-agar),
Positiv (tyrosinagar).
U4657 7
Dekomposition af tyrosin: Positiv.
Dekomposition af xantMn: Negativ.
Dekomposition af bypoxantbin: Negativ
Tolerance overfor lysozym: Positiv.
Tolerance overfor natriumchlorid: 2%.
5) Udnyttelse af forskellige carbonkilder:
Udnyttelsen af forskellige carbonkilder undersøgtes under anvendelse af et medium beskrevet i Pridbam og Gottlieb (Journal of Bacteriology ^6, 107 (1948)) og et basalmedium med samme sammensætning plus 0,1% gærekstrakt. Det resulterende spektrum er vist i tabel 3·
Tabel 3 Udnyttelsen af carbonkilder af stamme nr. C-I3OO3. Carbonkilde Vækst Oarbonkilde Vækst D-Xylose + ++* Raffinose +_ +* L-Arabinose + + Melibiose + + D-Glucose ++ ++ i-Inositol D-Galactose + + D-Sorbitol D-Pructose +++ ++ D-Marmitol ++ ++
Ti-Rhamnose + + Glycerol - +_ D-Mannose +++ ++ Opløselig stivelse + +
Sucrose ++ ++ Kontrol (ingen) lactose - -
Maltose + +
Trehalose + ++ * Basalmedium med 0,1% gærekstrakt tilsat.
Note: +++: Pig vækst +_: Ringe vækst ++: God vækst -: Ingen vækst.
+: Vækst 8 U4S57 6) Andre karakteristika.
Cellerne opsamledes ved den tidligere i 2) teskrevne metode, og MA'et præpareredes analogt med metoden ifølge J. Marmur et al. (Journal of Molecular Biology 208, 1961). G-C (guanin-cytosin)-indiiQldet i DNA'et fandtes at være ca. 71 mol-%.
Gram-farvning af det vegetative mycelium af denne stamme var positiv.
De ovenstående karakteristika for stamme nr. C-15003 sammenlignedes med "beskrivelserne i S.A. Waksman's "The Actino-mycetes Vol. 2" ("The Villiams and Vilkins Co., 1961); R.E. Buchanan og R.E. Gibbons, "Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. udg., 1974-"; og anden litteratur.
Da denne stamme formodes at høre til gruppe III i slægten Nocardia, og da man ikke fandt arter med de hidtil beskrevne karakteristika blandt de kendte stammer konkluderede man, at denne stamme repræsenterer en ny mikroorganismeart.
Den foreliggende stamme nr. C-I5OO3 er deponeret hos fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (BERM), Japan,under indleveringsnummeret EERM-P nr. 3992; hos The Institute for Bermentation,
Osaka (IBO), Japan,under accessionsnummeret IEO 13726,og hos The American Type Culture Collection (ATCC), Maryland, II.S.A., under accessionsnummeret ATCC-31281.
En mikroorganisme af slægten Rocardia er, ligesom mikroorganismer generelt, tilbøjelige til at undergå variationer og mutationer, enten spontant eller induceret.
De mange varianter af stammen, hvilke varianter er opnåelige ved bestråling med røntgenstråler, gammastråler, ultraviolet lys o.lign., ved isolering af enkelte celler, ved dyrkning på medier indeholdende forskellige kemikalier, eller ved enhver anden mutagen behandling, såvel som de mutanter, der 9 U46B7 spontant afledes af stammen, og hvis egenskaber ikke afviger væsentligt fra de givne karakteristika, og som er i stand til at frembringe C-15003 P-2, P-3, P-3' og/eller P-4, kan udnyttes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Når stamme nr. C-15003 eksempelvis underkastes forskellige mutagene behandlinger, dannes mutanter, som i det væsentlige mangler evnen til at producere opløselige pigmenter, mutanter med substratmycelier, som er farveløse, gulgrønne, rødbrune eller orangerøde, mutanter, hvis hyfer er rede til at fragmen-tere i bacillære elementer eller forgrenede korte hyfefragmenter, og mutanter med rigeligt, hvidt luftmycelium eller i det væsentlige uden luftmycelier.
Valin og/eller isosmørsyre kan, som tilsætningsstoffer ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, anvendes i form af derivater. Eksempler på derivater er estere, såsom · alkylestere med 1 til 2 carbonatomer (f.eks. methylestere og ethylestere) af de ovennævnte forbindelser, amider, såsom amider eller alkylamider med 1 til 2 carbonatomer (f.eks. N-methyl-amider og N-ethylamider), af de ovenstående forbindelser, deres ketosyrer (f.eks. α-ketoisovalerianesyre), salte af de ovennævnte forbindelser, såsom deres hydrochlorider, natriumsalte, kaliumsalte eller calciumsalte. Valin kan anvendes som dets D-form, L-form eller DL-form. De ovennævnte tilsætningsstoffer kan være blandinger af valin, isosmørsyre og/eller deres derivater.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes de ovennævnte stoffer generelt i mediet i en mængde på ca. 0,01 til 1,0% (vægt/vol.), fortrinsvis ca. 0,1 til 0,5% (vægt/vol,), på ethvert tidspunkt under dyrkningen, så længe dyrkningen af Nocar-dia sp. nr. C-15003 finder sted, fortrinsvis under den indledende dyrkningsfase.
Mediet, der anvendes til dyrkningen af en sådan antibiotikum C-15003 P-3-producerende stamme, kan være et hvilket som helst flydende og fast medium, hvis det blot indeholder næringsstoffer, som stammen kan udnytte. Til større produktioner foretræk- 10 144657 kes almindeligvis et flydende medium. Mediet skal indeholde de nævnte tilsætningsstoffer samt carbon- og nitrogenkilder, som stamme nr. C-15003 kan assimilere og omsætte. Desuden kan mediet indeholde uorganisk stof, mikronæringsstoffer og lignende. Som eksempler på carbonkilder kan nævnes glucose, lactose, sucrose, maltose, dextrin, stivelse, glycerol, mannitol, sorbitol, fedtstoffer og olier (f.eks. sojabønneolie, svinefedt og hønsefedt). Nitrogenkilderne kan f.eks. være kødsekstrakt, gærekstrakt, tørgær, sojabønnemel, majsstøbevand, pepton, bomuldsfrømel, melasse, urinstof, ammoniumsalte (f.eks. ammoniumsulfat, ammoniumchlorid og ammoniumnitrat) og nitratsalte (f.eks. natriumnitrat og kaliumnitrat). Mediet kan yderligere indeholde salte af natrium, kalium, calcium, magnesium, jern, mangan, zink, cobalt, nikkel og lignende og salte af phosphorsyre, borsyre, m.m. Endvidere kan mediet indeholde vitaminer (f.eks. B^, nicotinsyre, ^^2' C og E), nucleinsyre (f.eks. af purin, pyrimidin og derivater deraf) m.m. Til indstilling af mediets pH kan der f.eks. tilsættes en mineralsyre og/eller et alkali eller ammoniak såvel som de tilsvarende baser som pH-justerende midler.
Endvidere kan olier og fedtstoffer, overfladeaktive midler og antiskummidler sættes til mediet, om ønsket.
Dyrkningen kan gennemføres stationært under omrystning, submers aerobt og under enhver anden dyrkningsbetingelse.
Til større produktioner foretrækkes selvfølgelig submers aerob dyrkning. Selv om dyrkningsbetingelserne naturligvis afhænger af fermentationsbetingelserne og sammensætningen af mediet, den anvendte stamme, dyrkningsmetoden og andre faktorer, foretrækkes det normalt at gennemføre inkubationen ved 20 til 35°0 med et udgangs-ρΞ på ca. 5 , 5-8,5, især ved 23 til 30°C med et udgangs-pH på 6,5 til 755- Da dyrkningstiden også er variabel ifølge de samme faktorer som nævnt ovenfor, er det tilrådeligt at fortsætte dyrkningen, indtil styrken af P-3 bliver maksimal. I tilfælde af 11 144657 en rystekultur eller en aerob submers kultur i flydende medium, er den nødvendige tid normalt fra ca. 48 til 240 timer.
Det følgende er et konkret eksempel på metoden til fremstilling af P-3. Stamme nr. C-15003 inokuleredes i et dyrkningsmedium (i) indeholdende 3% opløselig stivelse, 0,2% ammoniumchlorid,. 0,05% magnesiumsulfat, 1,09% kalium-dihydrogenphosphat, 2,09% dikaliumhydrogenphosphat, 0,001% ferrosulfat og tilsætningsstoffet eller et dyrkningsmedium (II) indeholdende 5% dextrin, 3°/° majsstøhevand, 0,1% pepton, 0,5% calciumcarhonat og tilsætningsstoffet og dyrkedes ved 28°C i 144 timer i en roterende rystemaskine (200 omdr./min.) eller i en fermentor.
Tabel 4 og 5 viser resultaterne under anvendelse af mediet (I) henholdsvis (II).
Styrken af C-15003 prøvedes ved papirskivemetoden med Talaromyces avellaneus IPO 7.721 som prøveorganisme. Prøvemediet bestod af 3,5 g dinatriumhydrogenphosphat, 0,5 g kaliumdihydrogenphosphat, 5 g gærekstrakt (Difco), 10 g glucose, 15 g agar og 1000 ml destilleret vand (pH 7,0). Bestemmelsen af det i dyrkningsmediet akkumulerede P-2, P-3 og P-4 udførtes som følger.
Dyrkningsmediet ekstraheredes med det samme volumen ethyl-acetat. Opløsningsmiddellaget koncentreredes og tørredes.
Det tørrede stof opløstes i ethylacetat til et volumen på 1/100 af dyrkningsmediet. Produkterne elueredes ved silica-geltyndtlagskromatografi (silicagelplade 60F254) med vandmættet ethylacetat. Mængden af antibiotikumet og forholdet mellem komponenterne bestemtes ved hjælp af en "Shimazu Dual-wave length TLC-scanner" model CS-910 på basis af inte-graltætheden af hver plet på kromatogrammet ved 254 nm. Forholdet mellem komponenterne er angivet som vægt/vægt-% i 12 144657 det totale produkt af P-2, P-3 og P-4.
Som vist i tabel 4 og 5 producerede stamme nr. C-15003 antibiotikum P-3 i en mængde på 90fo eller mere af det totale under tilstedeværelse af de specifikke additiver, og 65% eller mindre under fravær af sådanne forbindelser.
Derfor bliver udvindingen af P-3 fra dyrkningsmediet mere effektiv i det førstnævnte tilfælde end i det sidstnævnte.
Tabel 4
Tilsætnings- Tilsæt- Tilsæt- Fortold mellem Total
St°f Sg; S&Jrt *°»®°^terne styrke (.%) (time)* (vægt/vægt-%) ^g/ml) ____P-2 P-3 |P-4_
Intet - - 10 65 25 10 L-valin 0,1 0 1 95 4 16 I-valin 0,3 0 1 97 2 26 I-valin 0,1 72 2 95 3 10 D-valin 0,1 0 2 95 3 16 isotutyrat 0,01 ° ^ 91 8 8 * Tidspunktet 0 betyder, at tilsætningsstoffet sættes til mediet som en af bestanddelene.
13 144657 gabel 5 giisætnings- Tilsæt- Tilsæt- Forhold mellem Total 3t°f S i«p°nei*er røc.
(%) (time)* (vægt/vægt-%) (pg/ml) _____ P-2 P-3 P-4
Intet - - 15 60 25 18 L-valin 0,1 0 5 90 5 15 L-valin__0^3__0__3 94 5 15 L-valin 0,5 0 2 98 2 13 L-valin 0,3 48 3 9^ 3 13? 5 sgw 1 °’? 1 ° å 921 ? I ~ * Tidspunktet 0 har samme "betydning som i noten til tabel 4.
Da P-3, som således produceres i dyrkningsmediet/ er et lipofilt, neutralt stof, kan det bekvemt udvindes fra dyrkningsmediet ved adskillelses- og rensningsmetoder, som normalt anvendes til udvinding af sådanne mikrobielle metaboliter. P-3 ekstraheres let fra kulturfiltratet med med vand ikke blandbare organiske opløsningsmidler, såsom fedtsyreestere, f.eks. ethylacetat og amylacetat; alkoholer, f.eks. butanol; halogenerede carbonhydrider, f.eks. dichlor-methan og chloroform; og ketoner, f.eks. methylisobutylke-ton. Ekstraktionen af P-3 fra filtratet udføres ved et pH nær neutralpunktet, fortrinsvis med ethylacetat ved pH 7* Ekstrakten vaskes med vand og koncentreres under reduceret tryk. Derefter sættes et upolært opløsningsmiddel, såsom petroleumsether eller hexan,til koncentratet og råproduktet, der indeholder de aktive forbindelse, udvindes som et bundfald. Råproduktet underkastes fortløbende passende rensningsmetoder, om ønsket. Som en rutinemæssig rensningsmetode er adsorptionskromatografi således nyttig, og-til dette 14 144657 formål kan anvendes almindelige adsorptionsmidler, såsom silicagel, aktivt aluminiumoxid og makroporøs, ikke-ionisk, adsorberende harpiks. P-3 i råproduktet underkastes silica-gelkromatografi, f.eks. med petroleumsetlier og hexan, og elueres ved tilsætning af et polært opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, acetone, ethanol eller methanol, eller et halogeneret.carbohhydrid, såsom dichlormethan eller chloroform, indeholdende et polært opløsningsmiddel, såsom.en alkohol, f.eks·. methanol eller ethanol, en keton, f.eks. acetone eller methylethylketon, eller lignende. På denne måde elueres, fraskilles og udvindes P-3- •hår en makroporøs adsorberende harpiks anvendes til rensning af P-3, udføres elueringen af P-3 fra søjlen med en blanding af vand og en lavere alkohol, en lavere keton eller en ester. Den lavere alkohol kan f.eks. være methanol, ethanol, propanol eller butanol, og den lavere keton kan f.eks. -være acetone eller methylethylketon. Esteren kan f.eks. være ethylacetat eller butylacetat. I en typisk fremgangsmåde opløses råproduktet i 60%'s methanol-vand og adsorberes på en søjle af "Diaion HP-10", som er en non-ionisk makroporøs ionbytterharpiks. Søjlen vaskes med 70%'s methanol-vand, og P-3 elueres med 90%'s methanol-vand.
I den ovenfor beskrevne fremgangsmåde samles fraktionerne, der indeholder P-3, og de koncentreres under reduceret tryk.. Til det tørre produkt sættes 5 til 8 volumen af ethylacetat, og blandingen henstår, hvorefter P-3 udkrystalliseres.
Ifølge den omhandlede fremgangsmåde når produktionsandelen af P-3 i C-15003-produkterne 90% eller mere, og P-3 udvindes let fra dyrkningsmediet.
Den omhandlede fremgangsmåde er derfor meget fordelagtig til en industriel fremstilling af P-3·
De fysisk-kemiske egenskaber af det i eksempel 1 opnåede 15 144657 P-3 er vist i ta"bel 6.
Tabel 6
Antibiotikum C-15003 P-3 C32H43C't,:N209=555 , 169
Smeltepunkt (°C) I90 - 192
Specifik drejning -136°± 10°
ppO
[a]^ (c=0,375 CHCt3)
Elementaranalyse C 60,06 H 7,04
Pundet (%) N 4,33 ___Gi 3,37_
Elementaranalyse C 60,51 H 6,82
Beregnet (%) U 4,41
Ot 5,58
Ultraviolet 233(30250) 240(sii 28450) absorptionsspektrum 252(27640) 280(5750) nm (e) 288(5700) (i metbanol)
Infrarødt 1740, 1730, 1670, 1580 absorptionsspektrum 1445, 1385, 134-0, 1255 (cm-1)KBr 1180, 1150, 1100, 1080 1038 luclearmagnetisk 1,27(d) (3H) resonansspektrum 1,28(d) (3H) (ppm) 100MHz i CDCtj 16 144657
Massespektrum (m/e) 573, 485, 470, 450
Opløseliglied Uopløseligt i petroleums- etlier, hexan og vand.
Lidt opløseligt i "benzen og ether.
Opløseligt i chloroform, ethylacetat, acetone, ethanol, methanol, pyridin, tetrahydrofuran og dimethyl-sulfoxid.
Parvereaktioner Dragendorff: Positiv
Beilsteim Positiv
Den "biologiske aktivitet af P-3 er som følger: A) Antimikrohiel aktivitet:
Med trypticase-soja-agar (BBL) som prøvemedium, undersøgtes de inhibitoriske koncentrationer overfor de nedennævnte mikroorganismer ved papirskivemetoden. Pilterpapirskiver (Toyo Seisakusho, tynd type, 8 mm i diameter), som hver var imprægnerede med 0,02 ml af en 300 pg/mi opløsning af P-3, placeredes på agarplader, der hver især var inokuleret med en af de nedennævnte mikroorganismer. P-3 havde ingen aktivitet mod de følgende bakterier:
Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mira-bilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Bacillus cereus,
Klebsiella pneumoniae,Serratia marcescens og Mycobacterium avium.
På den anden side inhiberes væksten af en svamp, Talaromyces avellaneus,af P-3 på en agarplade bestående af 3,5 S dina-triumhydrogenphosphat, 0,5 g monokaliumdihydrogenphosphat, 5 g gærekstrakt (Difco), 10 g glucose, 15 g agar, 1000 mi destilleret vand, pH 7,°. Den minimale inhibitoriske koncentration var 3 pg/W f°r P-3· 144657 17
Endvidere dyrkedes Tetrahymena pyriformis W som prøveorganisme på et prøvemedium, sammensat af 20 g proteose-pepton (Difco), 1 g gærekstrakt, 2 g glucose, 1000 mt destilleret vand og 10 m[, 1 M pbospbatpuffer, pH 7>0, ved 28°C i 44 til 48 timer, og den vækstinhibitoriske aktivitet af P-3 mod denne protozo bestemtes ved seriefortyndingsmetoden. Vækst-inbibition optrådte ved 1 pg/mf,.
P-3 bavde aktivitet mod de følgende mikroorganismer:
Eusicladium levieri, Helminthosporium sigmoidium var. irregulare, Pyricularia oryzae, Cocblioborus miyabeanus, Sclerotinia screrotiorum, Pellicularia sasakii, Trichophyton rubrum, Rhodotorula rubra og
Cryptococcus neoformans.
B) Antitumoraktivitet:
De terapeutiske virkninger af P-3 (indgivet intraperito-nealt i 9 på hinanden følgende dage) på P388-leukæmi bos mus (1 x 105 celler/dyr, mus, intraperitonealt transplanteret) undersøgtes. P-3 bavde en antitumoraktivitet så høj som 168% levetidsforøgelse ved en dosisstørrelse på 0,00625 mg/kg/dag.
C) Toksicitet: I en foreløbig akut-toksicitetstest med mus som forsøgsdyr med intraperitoneal injektion af P-3 viste dette antibiotikum en ID^q-værdi på over 0,313 mg/kg.
Som før nævnt bar P-3 stærk inbibitorisk aktivitet mod fungi og protozoer og er derfor værdifuldt som antifungalt eller antiprotozoisk middel. Da P-3 viser en levetidsforøgende virkning på tumorbærende pattedyr (f.eks. mus), forventes det også, at forbindelsen vil være anvendelig som antitumorlægemiddel .
144657 18 P-3 kan som antifungalt og antiprotozoisk middel med fordel anvendes til en vurdering af den bakterielle økologi i jorden, i aktivt slam, i dyrs legemsvæske eller lignende, således når værdifulde bakterier skal isoleres fra jordprøver, eller når virkningerne af bakterier skal vurderes uafhængigt af den af fungi og protozoer i forbindelse med funktionen og analysen af et aktivt slamanlæg anvendt til behandling af spildevand, idet det foreliggende antibiotikum kan udnyttes til opnåelse af en selektiv vækst af den bakterielle flora uden at tillade vækst af de ledsagende fungi og protozoer i prøven. I et typisk tilfælde sættes prøven til et flydende eller fast medium, og der tilsættes 0,1 mt, af en 10 til 100 pg/mj, opløsning af P-3 i 1%'s methanol-vand pr. mi af mediet, som derefter inkuberes.
P-3 kan også anvendes som antimikrobielt middel til behandling af plantesygdomme forårsaget af de mikroorganismer, der er nævnt i det ovenstående. I den typiske anvendelse bruges P-3 i form af en 1%'s methanolisk vandig opløsning indeholdende 0,5-5 pg/mt af antibiotikumet. P-3 kan f.eks. anvendes til at kontrollere bladpest, helminthosporium bladpletsyge og skedevisnen hos risplanter.
De følgende eksempler skal belyse opfindelsen nærmere, dele er vægtdele, såfremt andet ikke er angivet, forholdet mellem del(e) og volumendel(e) svarer til forholdet mellem g og mt, og % er baseret på vægt/volumen, med mindre andet er angivet.
164657 i 19
Eksempel 1 A.
40 volumendele podningskulturmedium (1,0% glucose, 2,0% bactotrypton og 1,2% bacto-gærekstrakt, pH 7,0) hældes i en 200 volumendeles Erlenmeyerkolbe.
Efter sterilisation inokuleredes Nocardia nr. C-15003 (IFO 13726) i mediet. Det inokulerede medium inkuberedes ved 28°C i en roterende rystemaskine (200 omdr./min.), hvorved der opnåedes en podningskultur.
Cellerne i kulturen vaskedes tre gange med steriliseret, destilleret vand, og de vaskede celler genopslæmmedes i steriliseret, destilleret vand med samme volumen som det oprindelige medium. 1 volumendel af den ovenstående blanding inokuleredes i 40 volumendele hovedkulturmedium bestående af 3% opløselig stivelse, 0,2% ammoniumchlorid, 0,05% magnesiumsulfat, 1,09% kaliumdihydrogenphosphat, 2,09% dikaliumhydrogenphosphat, 0,001% ferrosulfat og 0,1% 1-valin, og hoveddyrkningen udførtes ved 28°C i 8 dage i en roterende rystemaskine (200 omdr./min.).
Den totale produktionsmængde af 0-15003 var 16 pg/mt, og andelen af P-3 heri var 95% (vægt/vægt).
500 volumendele af den under A opnåede podningskultur inokuleredes i en 2.000 volumendeles Sakaguchikolbe og dyrkedes ved 28°C i 48 timer i en frem- og tilbagegående rystemaskine (110 slag/min.), hvilket gav et inokulum. In- 3 okulet overførtes til 100 x 10 volumendele af et medium bestående af 2,0% glucose, 3,0% opløselig stivelse, 1,0% majsstøbevand, 1,0% sojabønnemel, 0,51 polypepton, 0,3% na-triumchlorid og 0,5% calciumcarbonat, pH 7,0, i en 200 x 3 10 volumendeles rustfri stålfermentor.
20 144657
Dyrkningen gennemførtes ved 28°G i 48 timer under gennem-luftning (100 x 10^ volumendele/min.) og omrøring (200 Λ omdr./min.) Dyrkningsmediet (10 x 10J volumendele) overførtes til 100 x lCr volumendele af et fermentationsmedium (5% dextrin, 3% majsstøbevand, 0,1% pepton, 0,3% L-valin og 0,5% calciumcarbonat, (vægt/vol.), pH 7,0) i en 200 x lCr volumendeles rustfri stålfermentor. Dyrkningen gennemførtes ved 28°C i 4 dage under gennemluftning (100 x 10^ volumendele/min.) og omrøring (150 omdr./min.).
Den totale produktionsmængde af C-15003 var 12 μg/m{,, og andelen af P-3 i C-15003 var ca. 98% (vægt/vægt).
3
Til 95 x 10 volumendele af det under B opnåede dyrknings- 3 medium sattes 50 x 10 volumendele acetone. Blandingen omrørtes i 30 minutter. Til den resulterende blanding sattes 3 2 x 10 dele "Hyflo Super-Cel", og blandingen omrørtes godt. Blandingen filtreredes gennem et trykfilter, hvorved der op- 3 nåedes 135 x 10 volumendele filtrat. Til filtratet sattes 3 3 50 x 10 volumendele vand og 90 x 10 volumendele ethylacetat, og blandingen omrørtes og ekstraheredes to gange. De opnåede ethylacetatlag samledes og vaskedes to gange med vand, hver 3 gang med 80 x 10 volumendele. Til det opnåede ethylacetatlag 3 sattes 1 x 10 dele vandfrit natriumsulfat, og blandingen tørredes og koncentreredes til 200 volumendele. Til koncentratet sattes petroleumsether, og det fremkomne bundfald udvandtes ved filtrering, hvilket gav 35 dele af råproduktet.
Til det således opnåede råprodukt sattes 50 volumendele ethylacetat, og blandingen omrørtes. De uopløselige bestanddele fjernedes ved filtrering, og til filtratet sattes 10 dele silicagel (0,05 til 0,2 mm). Efter omrøring af blandingen fjernedes ethylacetatet ved destillation under reduceret tryk.
144657 21
Remanensen anbragtes øverst i en silicagelsøjle (500 volumendele). Antibiotikaerne elueredes trinvis med 500 volumendele n-hexan, 500 volumendele af en "blanding af n-hexan og ethylacetat (3:1), 2.000 volumendele af en blanding af n-hexan og ethylacetat (1:1) og 2.000 volumendele vandmættet ethylacetat, og eluaterne opsamledes i fraktioner på hver 50 volumendele.
1 volumendel af hver fraktion koncentreredes til tørhed, og 0,1 volumendel ethylacetat sattes til koncentratet, hvorved der opnåedes en blanding. Blandingen anbragtes i en plet 2,5 cm fra den nederste kan af en silicagel-glasplade (60 F254, 0,25 mm, 20 x 20) og elueredes ca. 17 cm med vandmættet ethylacetat. Efter eluering gennemførtes påvisning med ultraviolet lys (2537 Å). De aktive fraktioner med Rf 0,42 opsamledes og koncentreredes under reduceret tryk til ca. 2 volumendele. Til dette koncentrat sattes 20 volumendele petroleumsether, hvorved der opnåedes 9,1 dele rå krystaller. De rå krystaller opløstes i 20 volumendele varmt ethylacetat. Efter afkøling udvandtes 0,85 dele P-3 krystaller. Renhedsgraden af de opnåede P-3 krystaller var 97% (vægt/vægt), og smeltepunktet var 189 til 190°C.
?Ll I 400 volumendele 50%'s methanol opløstes 20 dele af det under C opnåede råprodukt. 1.000 volumendele "Diaion-HP-10" anbragtes i en søjle (2,5 cm i diameter) sammen med 3.000 volumendele 50%'s methanol-vand. Den ovenfor fremstillede prøveopløsning sendtes gennem søjlen og vaskedes med 1.000 volumendele 60%'s methanol, og der udførtes kontinuerlig gra-dienteluering under anvendelse af 7.500 volumendele 60%'s methanol-vand og 7.500 volumendele 95%'s methanol-vand.
Eluatet opsamledes i 75 volumendeles fraktioner, og hver fraktion underkastedes silicageltyndtlagskromatografi som beskrevet under C.
22 U4657
De aktive fraktioner nr. 145 til 153 opsamledes og koncentreredes. Til koncentratet sattes 500 volumendele vand og 1.000 volumendele ethylacetat.
Blandingen omrystedes i en skilletragt, og det vandige lag fraskiltes, og efter to ganges vask med 300 volumendele vand tørredes ethylacetatlaget over vandfrit natriumsulfat, koncentreredes og lienstilledes.
De resulterende krystaller af P-3 opsamledes ved filtrering og tørredes (0,880 del P-3)· Renheden af de opnåede P-3-krystaller var 95% (vægt/vægt), og deres smeltepunkt var 188 til 190°C.
Eksempel 2 På samme måde som i eksempel 1 anvendtes methylesteren af valin, N-methylesteren af valin, hydrochloridet af valin, a-ketoisovalerianesyre, methylesteren af isosmørsyre, N-methylesteren af isosmørsyre eller en blanding af valin og isosmørsyre i stedet for L-valin, hvorved der opnåedes lignende resultater, dvs. specifik produktion af det omhandlede P-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52139385A JPS6016236B2 (ja) | 1977-11-18 | 1977-11-18 | 抗生物質ｃ―１５００３ ｐ―３の製造法 |
| JP13938577 | 1977-11-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK514378A DK514378A (da) | 1979-05-19 |
| DK144657B true DK144657B (da) | 1982-05-03 |
| DK144657C DK144657C (da) | 1982-11-22 |
Family
ID=15244070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK514378A DK144657C (da) | 1977-11-18 | 1978-11-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-15003 p-3 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4228239A (da) |
| JP (1) | JPS6016236B2 (da) |
| CH (1) | CH640270A5 (da) |
| DE (1) | DE2849696A1 (da) |
| DK (1) | DK144657C (da) |
| ES (1) | ES475178A1 (da) |
| FR (1) | FR2409307A1 (da) |
| GB (1) | GB2011385B (da) |
| HU (1) | HU179600B (da) |
| IT (1) | IT1206651B (da) |
| NL (1) | NL7811325A (da) |
| PL (1) | PL122463B1 (da) |
| SU (1) | SU1036251A3 (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4162940A (en) * | 1977-03-31 | 1979-07-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing Antibiotic C-15003 by culturing nocardia |
| JPS55162791A (en) * | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
| JPS5645483A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
| JPS56102793A (en) * | 1979-12-28 | 1981-08-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of antibiotic c-15003 p-3 |
| US6573074B2 (en) * | 2000-04-12 | 2003-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Methods for ansamitocin production |
| US20110313230A1 (en) | 2001-05-11 | 2011-12-22 | Terrance Grant Johns | Specific binding proteins and uses thereof |
| US6790954B2 (en) * | 2002-01-29 | 2004-09-14 | Immunogen, Inc. | Mutant Actinosynnema pretiosum strain with increased maytansinoid production |
| WO2004015119A2 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for the isolation and purification of ansamitocins |
| US7432088B2 (en) | 2003-05-08 | 2008-10-07 | Immunogen Inc. | Methods for the production of ansamitocins |
| WO2007067698A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isolation of ansamitocins |
| US20110076232A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| CN101921817A (zh) * | 2010-09-07 | 2010-12-22 | 上海交通大学 | 安莎霉素发酵产量提高方法 |
| WO2013139697A1 (en) * | 2012-03-17 | 2013-09-26 | Polyphor Ag | Conformationally constrained, fully synthetic macrocyclic compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3902968A (en) * | 1974-04-25 | 1975-09-02 | Merck & Co Inc | Fermentation process |
| JPS58876B2 (ja) * | 1975-11-19 | 1983-01-08 | 藤沢薬品工業株式会社 | Ｆｒ −１９２３ ブツシツノ セイゾウホウホウ |
| US4162940A (en) * | 1977-03-31 | 1979-07-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing Antibiotic C-15003 by culturing nocardia |
| JPS6010718B2 (ja) * | 1977-03-31 | 1985-03-19 | 武田薬品工業株式会社 | メイタンシノ−ル，メイタナシンおよびメイタンシノ−ル・プロピオネ−トの製造法 |
| FR2385714A1 (fr) * | 1977-03-31 | 1978-10-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouvel antibiotique denomme c-15003, son procede de preparation et son application comme medicament |
| US4151042A (en) * | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
-
1977
- 1977-11-18 JP JP52139385A patent/JPS6016236B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-11-13 US US05/959,602 patent/US4228239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-16 NL NL7811325A patent/NL7811325A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-16 CH CH1180078A patent/CH640270A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-16 DE DE19782849696 patent/DE2849696A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-17 DK DK514378A patent/DK144657C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-17 FR FR7832577A patent/FR2409307A1/fr active Granted
- 1978-11-17 HU HU78TA1500A patent/HU179600B/hu unknown
- 1978-11-17 SU SU782688152A patent/SU1036251A3/ru active
- 1978-11-17 IT IT7829922A patent/IT1206651B/it active
- 1978-11-17 ES ES78475178A patent/ES475178A1/es not_active Expired
- 1978-11-17 PL PL1978211028A patent/PL122463B1/pl unknown
- 1978-11-20 GB GB7845285A patent/GB2011385B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6016236B2 (ja) | 1985-04-24 |
| GB2011385A (en) | 1979-07-11 |
| PL122463B1 (en) | 1982-07-31 |
| SU1036251A3 (ru) | 1983-08-15 |
| FR2409307B1 (da) | 1981-03-06 |
| GB2011385B (en) | 1982-05-26 |
| DE2849696A1 (de) | 1979-05-23 |
| JPS5473194A (en) | 1979-06-12 |
| NL7811325A (nl) | 1979-05-22 |
| ES475178A1 (es) | 1979-05-16 |
| DK514378A (da) | 1979-05-19 |
| PL211028A1 (pl) | 1979-07-16 |
| CH640270A5 (de) | 1983-12-30 |
| US4228239A (en) | 1980-10-14 |
| IT1206651B (it) | 1989-04-27 |
| DK144657C (da) | 1982-11-22 |
| HU179600B (en) | 1982-11-29 |
| IT7829922A0 (it) | 1978-11-17 |
| FR2409307A1 (fr) | 1979-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4360462A (en) | Process for preparing maytansinol | |
| US4322348A (en) | Maytansinoids | |
| EP0627009B1 (en) | Macrocyclic lactones and a productive strain thereof | |
| DK144657B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-15003 p-3 | |
| EP0388956B1 (en) | Phthalinide derivative, pharmaceutical composition and use | |
| US4356265A (en) | Method for the production of antibiotic C-15003 P-3 | |
| US4315989A (en) | Biologically pure culture of the microorganism Nocardia ATCC31280 | |
| AU599650B2 (en) | Substance 4181-2 and its derivatives | |
| US4540517A (en) | Antibiotic TAN-420 | |
| DK144658B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af antibiotikum c-15003 p-4 | |
| DK143570B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af maytansinol maytanacin og eller maytansinolpropionat | |
| EP0189330B1 (en) | Antitumor antibiotics and their production | |
| HU202284B (en) | Process for producing new azoxy derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4049497A (en) | Production of antibiotics neothramycin A and neothramycin B | |
| CA1337760C (en) | Antibacterial and antitumor agents ll-e33288e-i and ll-e33288e-br, with processes and intermediates for producing said agents | |
| EP0001287A1 (en) | Antibiotic No. 2-200, process for its production and pharmaceutical compositions containing Antibiotic No. 2-200 | |
| GB1586688A (en) | Antibiotic c-15003 | |
| US4512976A (en) | Antibiotic stubomycin and process for the production thereof | |
| EP0233740B1 (en) | Aerocavin and aerocyanidin - antibiotics | |
| US4835287A (en) | Antibiotic substance | |
| CA1104078A (en) | Antibiotics c-14919 e-1 and e-2 | |
| CA1121814A (en) | Antibiotic c-15003 | |
| EP0399444A1 (en) | New carcinostatic or antitumor antibiotic, conagenin, and production and uses thereof | |
| JPH04120087A (ja) | 新規抗腫瘍性抗生物質ｓｆ２５８７ｃ物質およびその製造法 | |
| JPH0366307B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |