CS221824B2 - Method of making the 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazole-1-yl/-1-ethanole - Google Patents
Method of making the 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazole-1-yl/-1-ethanole Download PDFInfo
- Publication number
- CS221824B2 CS221824B2 CS811782A CS178281A CS221824B2 CS 221824 B2 CS221824 B2 CS 221824B2 CS 811782 A CS811782 A CS 811782A CS 178281 A CS178281 A CS 178281A CS 221824 B2 CS221824 B2 CS 221824B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- triazole
- compounds
- formula
- diphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vyaélez se týká způsobu výroby 1,1-dífenyl-2-1 )2,4-triazol~1-ýll1l-etanol'ů a jejich edičních solí s kyselinami, přitateliých z farmaceutického hlediska. Tyto sloučeniny jsou cenné jako cheneoeeappetické látky, zvláště jako antiaykotika pro vnitrní i zevní podání.
Je známa celé rada antimykotických látek například mikonazol nebo klo-trimazol. účinen těchto látek není vždy zcela uspooojivý. Vynález si klade za úkol navrhnout způsob' výroby nových účinných artimykotických látek.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 1,1-dLftnyl-2~(1,2,4-triazol-1-yl)1 -^1^3 obecného vzorce I ,----N
I i
N^N-CH
(I) kde jéden ze zbytků r1 až iX znamená atom chloru a ostatní z těchto zbytků stejné nebo různé znamenají stavvodíku nebo chloru, jakož 1 edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelrých z farmaceutického · . ·-· · U . :
Ze sloučen.n obecného vzorce I jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nJchž euhut··.· ent S se nachází v poloze para vzhledem k stylovému řetězci a které je možno vy · d t obecným vzorcem II
(И) kde
F1 až F^ mají svrchu uvedený význam, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmakologického hlediska.
Vhodnou kyselinou ke tvorbě solí je zejména kyselina dusičná, chlorovodíková, sírová, fosforečná, octové, propionové, mléčná, jantarové, vinná, citrónová, benzoová, salicylové a nikotinová nebo je možno užít ještě další kyseliny a postupovat způsobem, uvedeným v Arzneimittelforschung, sv. 10, str. 224 až 225, Birkhauser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
Výhodné jsou svrchu uvedené anorganické soli, zvláště soli s kyselinou dusičnou nebo chlorovodíkovou, které dobře krystalizují.
Sloučeniny, v nichž zbytky až R^ se od sebe liší nebo v nichž fenylový zbytek nese stejné substituenty v různých polohách,obsahují asymetrický střed na atomu uhlíku, který nese hydroxylovou skupinu. Dělení, izolace nebo výroba optického izomeru se provádí běžným způsobem. Optické izomery в jejich výroba spadají do oboru vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III kde
(III) pí až ma-j^ význam, uvedený ve vzorci I a
X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, s 1,2,4-trlazolem obecného vzorce IV
Γ=ι*
N^/N-H (IV) běžným způsobem a získané sloučenina se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmakologického hlediska.
Reakce se s výhodou provádí ve stechlometrických množstvích, za přítomnosti činidla, které váže kyselinu,nebo přebytku 1,2,4-triazolu nebo za přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.
Z rozpouštědel jsou vhodná zejména organická rozpouštědla, například dlmetylformamid, hexametyltriamid kyseliny fosforečné, acetonitril nebo benzyl.
Z činidel, která mohou vázat kyselinu,jde s výhodou o přebytek 1,2,4-trlazol nebo jiného běžného činidla, jako jsou hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zvláště sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku nebo organické báze, například pyridin nebo terciární aminy jako trietylamln.
Reakční teplota se může měnit v Širokém rozmezí. Obecně je možno postup provádět při teplotě 0 až 150 °C. в výhodou 30 až 120 °C.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III je možno získat známým způsobem pro výrobu terciárních alkoholů z ketonů nebo derivátů karboxylových kyselin a Orignardových sloučenin, tak jak je popsáno například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv· 13/2&. 46 až 527 (1973).
V případě, že se použije jako výchozí látka například 1-(2,4-dichlorfenyl)-1-(4-chlorfenyl)-2-chlor-1-etanol, získaný z 2,2*,4*-trichloracetofenonu a 4- chlorfenylmagnesi um bromidu a 1,2,4-triezol, je možno průběh reakce znázornit následujícím reakčním schématem:
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají chemoterapeutický, zvláště antimykotický účinek.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin, které je možno užít v antimykotických prostředcích, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyšelinoui jako účinnou látku a mimoto nosič nebo ředidlo. *
Překvapující antimikrobiální účinnost in vitro byla prokázána při následujícím pokusu na Candida albicans.
S Candida albicans byl prováděn test na tvorbu Pseudomycelia a myceliální fáze.
Při tomto testu se bere v úvahu, že Candida albicans nevytváří in vlvo pouze běžné typy buněk, nýbrž také pseudomycelium a pravé mycelium, takže je dimorfní. In vitro je možno prokázat tvorbu všech růstových fází a vliv antimykotlcky účinných látek tak, že se Candida albicans (Robin) Berkhout č. 20/M (kmen sbírky Nordmark-Werke GtabH) přenese očkovací kličkou na povrch A živného prostředí, kterým je nálev z mozku a srdce (Difco) a kromě toho se očkuje poněkud do hloubky na ploše B, jak je znázorněno na přiloženém vyobrazení.
Do oblasti, v níž byla kultura očkována do hloubky, se uloží krycí sklíčko C, takže vzniknou mikroaerofllní podmínky. Petriho miska D obsahuje v živném prostředí zřeSovací řadu zkoumané látky. Tyto plotny se inkubují 2 dny při teplotě 37 °C, při pozorování kontrolních ploten je možno nalézt v aerobní oblasti A výlučně pučící kvasinkové buňky, kdežto v mikroaerofllní oblasti В je možno pozorovat výlučně pseudohyfy a pravé hyfy.
Jako minimální účinné koncentrace se označuje taková koncentrace účinné látky, čímž dochází ke 100% zbrzdění růstu.
Při tomto uspořádání pokusu je možno rozlišit minimální fázi pro zábranu růstu kvasinkové formy a minimální účinnou koncentraci pro zábranu myceliální fáze.
Minimální účinná koncentrace pro zábranu růstu kvasinkové fáze je obvykle vyšší než 128 jdg/ml, kdežto minimální účinné dávky pro zábranu růstu myceliální fáze jsou velmi nízké, jak vyplývá z následující tabulky 1.
Tabulka 1
Příklad číslo | R1 | R2 | R3 | Sůl | MHK ((ULg/ml) | “50 p. 0. | (myě) (mg/kg) |
1 | H | 4-C1 | 4-C1 | <0,125 | >1 | 000 | |
2 | H | 4-C1 | 4-C1 | HC1 | <0,125 | >1 | 000 |
3 | 2-C1 | 4-C1 | 4-C1 | - | < 0,125 | >4 | 000 |
4 | 2-C1 | 4-C1 | 4-C1 | HC1 | < 0,125 | >1 | 000 |
5 | 2-C1 | 4-C1 | 4-C1 | HNO3 | < 0,125 | >1 | 000 |
6. | 2-C1 | H | H | HC1 | <0,135 | >1 | 000 |
7 | H | 4-C1 | H | HC1 | <0,125 | >1 | 000 |
8 | H | 4-C1 | H | HNO3 | < 0,125 | >1 | 000 |
9 | 3-C1 | 4-C1 | H | - | < 0,125 | >1 | 000 |
10 | 2-C1 | 4-C1 | H | HC1 | < 0,125 | >1 | 000 |
11 | 2-C1 | 4-C1 | H | HNO3 | <0,125 | >1 | 000 |
12 | 2-C1 | H | 4-C1 | HC1 | 1 | >1 | 000 |
13 | 2-C1 | 4-C1 | 2-C1 | - | 1 | >1 | 000 |
14 | 2-C1 | 4-C1 | 2-C1 | HC1 | 1 | >1 | 000 |
15 | 2-C1 | 4-C1 | 3-C1 | - | <0,125 | >1 | 000 |
16 | 2-C1 | 4-C1 | 3-C1 | HC1 | 1 | >1 | 000 |
AntiBikroMální účinnost in vLtro proti dsrnnatofytůrn byla prokázána sřeSovseím pokusem na agaru (pckHe publikace P. Klein IBkterrologisch· Grmdlagen dar chemotherapuUischen LabMraioriumspruds). fysledky těchto pokusů při pcortitl sloučeniny ¢. 3 jsou uvedeny v tabU.ce 2.
Tabulka 2
MLorosporon | Minimminí LnhibLční koncentrace ^ug^m.) | |
M. audttMLnnl | č. 4 | 0,25 |
M ferrroglneuu | č. 5 | 0,5 |
M. csnLs | č. 167 | 4 |
X. csnis | č. 168 | 2 |
X. cs^Ls | č. 169 | 8 |
TrLehofyton | ||
T. echomleinni | č. 9 | 0,25 |
T. vLolsceu· | č. 10 | 2 |
T. aentsgroph. | č. 159 | 0,125 |
T. aentsgroph. | č. 172 | 0,25 |
T. aentsgroph. | č. 173 | 0,25 |
SpL deruofyta X. flcccosus | 8. 157 | 16 |
221624
Experimentální candidósa u myši vyvolaná Candida albicane
Ke stanovaní perorální účinnosti byly myši o hmotnosti 10 až 20 g ošetřeny hydrokortizonem intremuskulárně předběžné 2 dny v dávce 50 mg/kg, aby bylo možno dobře pozorovat vznik infekce. Myši pak bylo nitrožilně podáno 500 000 buněk Candida albicane a pak byla 4 dny podávána dvakrát denně účinná látka v dávce 100 mg/kg.
Kromě infikované skupiny a neošetřené kontrolní skupiny byly užity ještě skupiny, ošetřené srovnávacími sloučeninami mikonazolem a klotrimazolem.
Z následující tabulky 3 vyplývá, že 10 dnů po infekci přežívalo ještě až 100 % zvířat, ošetřených sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, kdežto u kontrolních skupin a u skupin, kterým byly podávány referenční účinné látky, přežívalo po této době pouze až 30 % pokusných zvířat.
Tabulka 3
Dávka 2x denně 100 mg/kg
Příklad číslo | 1. | Počet přežívajících zvířat uvedeného dne po infekci | 10 | |||||||
2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | |||
1 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 |
2 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 | 9 |
3 | 10 | 10 | 10 | io ; | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
4 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
6 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
7 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
8 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
9 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
11 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 |
15 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 8 |
Mikonazol | 10 | 10 | 8 | 8 | 6 | 4 | 2 | 2 | 1 | 1 |
Clotrimasol | 10 | 10 | 10 | 9 | 8 | 6 | 5 | 5 | 4 | 3 |
Kontrola | 10 | 10 | 8 | 7 | 4 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 |
Po průkazu intenzity účinku in vivo byly infikovány skupiny po 10 myších Candida albicans a ošetřeny po 4 dny dvakrát denně dávkou 46,4 mg/kg (tabulka 4) nebo 21,5 mg/kg (tabulka 5) účinné látky.
Tabulka 4
Dávka 2x denně 46,4 mg/kg
Příklad číslo | 1. | Počet přežívajících zvířat uvedeného dne po infekci | 10 | |||||||
2. | 3. . | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | |||
2 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
3 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
4 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | .9 | 9 | 9 |
11 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
Clotrimazal. | 10 | 10 | 9 | 8 | 8 | 7 | 6 | 6 | 4 | 3 |
Koonrola | 10 | 10 | 8 | 7 | 4 | 3 | 1 | 1 | 1 | .1 |
Tabulka 5
Dávka 2x denně 21,5 mg/kg
Příklad číslo | 1 . 2. | Počet přežívajících | zvířat uvedeného dne po infekci | |||||||
3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10 | |||
2 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 8 | 8 |
3 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 1C |
4 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
11 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 |
Clltrimazll | 10 | 10 | 9 | 5 | 5 | 3 | 2 | 2 | 0 | c |
Ko^nla | 10 | 10 | 8 | 5 | 3 | 1 | 1 | 1 | 0 | e |
Vysvětlivky k tabultata 3, 4 a 5:
Příklad číslo = 1,1-biv-(4-chlorfernS)-2-(1,2,4-triazol-1-sl)-1-etanol =v 1,1-)biv-(4-chlorfens 1)-2-(1 ,2,4- tra&ooli)sy Ц-1 -eaanolhydrochlorid = i-U-chlorferaSJ-lilZ^-dichlorf-naS^-iK^^-lriazol-l-sDil-eaaaol
- l-(4-chlorfenaS-1-(2,4-dlcllorfenyl)~2-(1,2,--triazll-1-yl)-)ettanol^ydrlChlorld = 1~(--.chlorfernS)-)-)2,4-lichhorfβ-aS)-2-)112,4-lriazol-1-al)-1letanol)narát
- 1-feaal-1-(2-clloгf-aal)-2-(1,2,4ltrizlo--)sal1-1-eaalolhair‘ochlorid = 1-f-lwS-1-(--chlorf-rnS)-2-(1,2,--araazo-1)syl)-1eeaanolhadrochlorad = 1 fenSH-(4-chloifeinS> )-2-(1 ,2,4-trlazol~1 --S)l1l-tanoO)naréa = Ь-Г-пу^-(2,4-dlchlorfe]^)-2-(1,2,4-trlazol-1-sl)-1-etaaol = 1-fe’nS.-1-(2,4-dachlorf-aaS)-2-(1,2,-ltraazol-1-al)-)etaanohhadrochlorid = 1-feγnS-M2,4-dlchloгf-naS)-2-(1,2,4~traazol-1-sl)-1-etanolnaaréa = 1-(3_chiorfeinS)‘-1-(2,4-dachlorfeinS)-2-(1,2,4-ariazll-1lSl)-1-et-aol
Výsledky ukazují, Že sloučeniny obecného vzorce I jsou ia vivo ve srovnání v btžnt uží vánýmL antirnakoaity miklnazllem-, to jest 1-[2,4-d1cl1or-beaa-(2,4-dichtertenzyloxy jfenettrll· imidazzorntréa a klotrimazolem 1-(l-chlor-alfa,alfa-dilanyblnLZs1)imidazll proXi infekci Candida albieans u myěi. podstatně převalují účinnost těchto s louče stín.
Vzhledem k tomu, že svrchu uvedené sloučeniny nejsou dosud vhodné pro systemické léčeni mykóz a tato onemocnění se vyskytuji ve stále větším počtu, jak . . je zřejmé z pHikací Infection 2 , 95 (1974), Chernmoherapy 22. 1 (1976), Dtsch. Apoth. Ztg. 118. 1269 (1978), .znamená způsob podle vynálezu podstatný pokrok.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vyrálezu,jsou zvláště vhodné pro perorální a zevní léčbu houbových infekcí u lidí a u zvířat.
U lidí a u zvířat je možno tuto látku užít napp*íklad proti deraatomykózám, dermatofytózám a systémovým mykózám, zejména těm, které jsou způsobeny iermototytt, jako jsou druhy čeledi Epidermoofyton, Mikrospouum nebo Trichofyton, kvasinkami, například druhy čeledi Candida a plísněmi, například druhy čeledi Aappegillus, Mucor nebo Ate^Tla.
Sloučeniny podle vynálezu je možno užít jako takové nebo spolu s dalšími známými- účinnými láskami, zvláště шltiliotiky.
Výroba chernoterappuuických prostředků nebo přípravků, které obsea^í jako pomocné látky, pevné, polotuhé nebo kapalné nosiče nebo ředidla a mimoto běžné pomocné látkyjse provádí běžným způsobem podle předpokládaného způsobu podání a předpokládané dávky, zejména míšením, jak bylo popsáno v p^t^ULkac^i L. G. Good^can, A. Gilmm, The Pýtrmаtctotical Basis of Therapeuuics.
Z lékových forem pro vntřní a zevní podání je možno uvést například tablety, dražé, kapsle, pilulky, vodné roztoky, suspenze a emulze, popřípadě sterilní injekční roztoky, nevodné emuuze, suspenze a roztoky, m^att, krémy, pasty, loc-ony, pudry, želé, spreje a podobně.
Obecně je v lidském L veterinárním lékařství výhodné, podávat účinnou látku nebo účinné látky v dávce 10 až 250 mg/kg za 24 hodin, s výhodou ve formě někooika jednotlivých dávek k dosi^j^i^i^^í požadovaného účinku. Může však být zapotřebí se od svrchu uvedené dávky oddhýlit v závislosti na povaze a závažnoosi onernoonění, způsobu podálí nebo v časovém intervalu, v němž se účinná dávka. podává. V některých případech může být iottaαující než svrchu uvedená dávka účinné látky, kdežto v jitých případech je nutno tuto dávku překročit. Stanovení opt^mání dávky a cesty podání může snadno provést každý odbooník.
Při místním podání obsea^í farmaceutické prostředky 0,5 až 5, s výhodou 1 až 2 hrnoutnoвtni % účinné látky. Při perorální o podálí - obsahuje jednoolivá dávka 50 až 250 mg účinné látky. Účinné látky se obvykle poddává 1 až 4 x denně.
V běžných galenicských ftraáchýjtkt jsou tablety,^ mísí účinná látka se známými pomocnými látkami, například ředidly, jako jsou ďextróza, Са*, soobit, m^amiit, polyvVLěУLprrrtlidon, uhličitan vápna aý, fosforečnan vápenatý, mléčný dkr, dále je možno užít pl^dla jako kukuřičný škrob nebo kyselinu alginovou, pojivá, jako škrob nebo želatinu, kluzné látky jako tertrti hořečnatý nebo'maatek a/nebo Činidla k dosažení depotního účinku jako kаrltxypoltoírylrn, ktrloχymryУcel'ulózl, aceedtfetlátcelulózu nebo polyvi ^1^6^1. .Tablety mohou být tvořeny někoH^ vrstvami.
Je také možno potahovat dražé, jejichž složení jader odpovídá složení ttllrt,itpříklti koldoonim nebo šelakem, arabskou gumou, mastkem, kysličnkkem tiaaničt^m nebo cukrem. Dražé může obsahovat také inkoliktvrttevil povlak, stejně jako da-ší pomocné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou mimoto obsahovat ještě látky, zlepš^ící chul, například sacharid cyklamát nebo cukr, aroootihké látky jako va^lin nebo pomerančový extrakt. Mohou obsahovat i látky, iapom0hající vzniku suspenze, například sodnou sůl karbox;ymeylcelulózy, nebo konzervační látky, například p-htdrtxybenzott. Kapsle s obsahem účinné látky se vyrábí tak, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo soitIí-^i^o a vzrUkiá směs se plní do žrlatinoiýný kappsí.
Masti, pasty, krémy a želé pro zevní podání obsahují krčmě účinných látek ještě běžné nosiče, například tuky, živočišného nebo rostliímého původu, vosky, parafiny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyetylenglykoly, silikon, benionit, kysličník křerniiitý, mastek kysličník zinečnatý nebo směs těchto látek.
Pudry a spreje kromě účinných látek ještě běžné nosiče, například mléčný cUcr,' mmastiBlk, kysličník křerniHtý, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a práškovaný polyamid nebo směs těchto látek. Spreje mohou obsahovat kromě toho hnací plyn, například chlorované a fluorované uhlovodíky.
Roztoky a emulze mohou obsahovat, kromě účinných látek běžné nosiče, jako rozpouštědla, pomocná rozpouutědla, a emmugéáory, například vodu, etylalkoUol, isopropylalkohol, etylkarborót, etylacetét, bennylalkohoo, benzylbenzoéá, propyleing.ykol, 1,3-butylenglykol, dimetylf omamid, daje, zejména dej z bavlníkovýcU semen, podzгmniclvý olej, dej z kukukuřičných klíčků, divový dej, ricinový dej nebo sezamový olej, glycerin, glyceriní oimal, tetraUldr(lhu'furllalklUoO, polyetylenglykdy a estery alifaiicýcU kyselin se sorbitem nebo směsi těchto látek.
VyináLez bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
58,6 g l-toom^-chlorbenzdu se uvede v reakci ve 2150 mil .Ι^ι^γι^ s 8 g hořčíkových třísek při teplotě varu a pak se při teplotě 0 až 10 °C po kapkách přidá 12,4 g etylesteru kyseliny ehllrlcilvé. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi . přidá led a vodný roztok chloridu amorného. Orgaidcká fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Olejorttý reakční produkt se míchá s 20,8 g 1,2,4-triazolu a 8,4 g UydrogennUUičiianu sodného 2 hodiny při teplotě lázně 130 °C a pak se po zchlazení třepe s vodou a cUlorofomem. Orgadcká fáze se promyje dietyléeermm a · nechá se přelkry statovat z 1,2-diiUllretaiu, čímž se získá 17,3 g krystalickéUo 1,1-bis-(4-ihUolfenil)-2-(1,2,4-triazd-l-yD-l-etaiidu o teplotě tání 144 °C.
Analýza pro | MCW | (334,22) | |||
vypočteno: | 57,50 % C, | 3,92 % H, | 21,22% Cl, | 12,57 | % N; |
nalezeno: | 57,4 % .C, | 3,9 % H, | 21,4 ·% Cl, | 12,7 | % N. |
P říkl a. | d 2 |
Volná. báze, získaná způsobem podle příkladu 1, se uvede v reakci s chlorovodíkem v roztoku . dii soIP·OIpléteru, čímž se získá 1,1-bl8-(2-chUllfeгil)--2((12,4-triazo0-1-yl)-1-гiandUydrochUorid o teplotě tání 117 UC.
Příklad 3
29,3 g 1-brom-4-cUtorbenzolu se uvede v reakci ve 250 ml dietyláteiu se 4 g hořčíkových třísek při teplotě varu a pak se po kapkách přidá 22,4 g 2,2*,4'-icUc0torcгe0oΓiooiu.
Po 1 hodině se reekční směs rozloží roztokem chloridu amonného, organická fáze se promývá do neutrální reakce, vysuSí se sínrnem sodným a o^j^s^í^ří ve vakuu. Olejovitý reakcí produkt se míchá s 20,8 g 12,4-tii^í^zolu a 3,4 mg UydrogeenuUičitanu sodného 2 hodiny při teplotě lázně 130 °C a po zchlazení se třepe s vodou, ledovou drtí a chlorofomem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a rozetře s ^β^Ιί^βΓ^. Tímto způsobem se získá 22,8 g krystalického 1-(4-ihlolfeIilL-1-(2,4-dlihUorfeeil)-2-(12,4-iriazol-1-ll-1-et^molu o tentoto toní 187 °G.
221624
Analýza pro (366,67) vypočteno: 52,13 % 0, 3,28 % H, 28,85 % 01, 11,40 % N;
nalezeno: 52,06 % 0, 3,45 % H, ' 29,4 % 01, 11,27 % N.
Hříkl^i^d 4
V případě, Že se volná báze z příkladu 3 uvede v reakci s roztokem chlorovodíku vdiisopropyléteru, získá se 1-(4-chlOTrenyl)-1-(2,4-dicClorfeen-)-2-(1»2»4-triazol-1-yl)-1-etanolhydrochlorid o teplotě tání 130 °0.
Příklad 5
V případě, že se volná báze z příkladu 3 uvede v reakci se 100% kyselinou dusičnou rozpuštěnou v dCC^t^oprop^^l.ěteru, získá se 1-(4-chl<^TT^<^r^ylO)(V((2,4tdCcllo^ieeinlO-2-(1,2,4ttriazrO-1-lO)-1-etanrlnitгát o teplotě tání 176 °C.
Příklad 6
Pootupeetell se způsobem podle příkladů 3 až 5, získá se při poožití příslušných výchozích látek 1-teernlo11-1(2tcl0rгeelnl)t2t(1,2,4-traarot11-yt1t1-ataюllidrocllrrCi o teplotě tání 134 °0.
Příklad 7
Po8SuIPle-li se způsobem podle příkladů 3 ai 5, získá se při p^užií příslušných výchozích látek 1-eenl-11(4tcllrIτeelwl)t2t(1,2,4-traarot11lyt)t1-atanollydrocllrrCd o teplotě tání 208 °0.
Příklad 8 se způsobem podle příkladů 3 až 5, získá se p^zi pooliií příeluěných výchozích látek 1teen)lt(4-chlrreenУ·)t2-(1,2,4ttIC.azrlt1tlO)-1-etanOLnitrát o teplotě tání 201 °0.
Příklad 9
Portululeeli se způsobem podle příkladů 3 až 5, získá se při p^uuiC^zí přísluěrých výchozích látek 1teeщУ.-1-(2,4-dicllrreenУ.)t2-(1,2,4-triazrlt1tyO)-1-etanrl o teplotě tání 203 °0.
Příklad 10
Portululeell se způsobem podle příkladů 3 až 5, získá . se při pouHCí p^ísluš^ých výchozích látek 1-eenУ-·1(2,4-dCcllrreenpl)t2t( 1,2,4ttraarol-)-yt)-atrnollydrocl0rrid o teplotě téní 183 °0.
Příklad 11
Portulule-li se způsobem podle příkladů 3 až 5, získá se při pocítí přísluěných výchozích látek 1te·wl-(2,4-d.chlrгeeадУ. )-2-(1,2,4-^1 azrl(-1-l0)-1-etanOLnitrát o teplotě tání 214 °0.
Příklad 12
Postupuje-li se způsobem podle příkladů 3 až 5, získá se při použití příslušných výchozích látek 1-(2-ehl.prfenrl)-1-(4-chlorfenl)-2-(1,2,4-traazol-1-yl)-1-etaooiydůrochlorid o teplotě tání 228 °C.
Příklad 13 .
Pootupppe-li se způsobem podle příkladů 3 ai 5, získá se při použití přísluěiých výchozích látek 1-(2-chloofe-nl)-1-12,4-dichl)ute-nl)--2-112,4-ttiezoli1iil)-1-etanol o teplotě. tání 161 °C.
Příkl^^d 14
Postupu jeli se způsobem podle příkladů 3 ai 5, získá se při po^ižití příslušných výchozích látek 1-12-1chloufernl)-1-(2,4-diclloгf-nyl)-2-1)J2,4-tгiazol-1-yl)-1-etauol^—dtochlorid o teplotě tání 195 °C.
Příklad 15
Po situuj jeli se způsobem podle příkladů 3 ai 5, získá se při ' pooUití příslušných výchozích látek 1-13-chloufernl)-1-(2,4-dichloutenyl)---1),2,41triazul-1-l11-1eetιmul1U teplotě tání 149 °C.
Příklad 16
PooSupupee1i se způsobem podle příkladů 3 ai 5, získáš' se při poožití příslušných výchozích látek 1-(3-chloofeeyl)-1-(2,4-dichloufe-nl)-2-11,2,4-triazul-1-ll)-)1-,tenull—ůrodlotid o teplotě tání 135 °C.
Příklad 17
Tablet- s obsahem 250 mg účinná látky je možno získat z následupící směsi:
Účinná látka z příkladu 3, to jest )-(4-chlurfelw—)-)“(2,41Uicllorfen—)
-2-11,2,4-ttiazoU-)--l)-11etanol 250 g bramborový škrob 100 g mléčný cukr 50 g 4% roztok ielatin- 45 g mastek 10 g 1 000 tablet = 410 g
Výroba:
Jemně práškovaná účinná látka, bramborový škrob a mléčný cukr se smísí. Směs se zvlhčí 45 g 4% roztoku i^lati.n—, granuluje se na jemná granule a usuší. Usušený granulát se protlačí sítem, smísí se s 10 g mastku a lisuje na tablet- na tabletovacím stroji. Tablet— se pak plní do pevně uzavřenáho obalu z pol-p^py^nu.
Příklad 18
Krém s obsahem účinná l^át^^— 2 % je možno vyrobit z n^i^l^f^c^v^Uíczí směss:
Účinná látka z příkladu 3, to jest 1-(4-chlolr^-!n—)-1“12,4-Uicllo]tfeln—)-2-11,2,4-ttiazol-)1—l)-)-etanO) 2,0 g
11 | 221824 | |
glyc eri nm onos teará t | 10,0 g | |
cetylalkohol | 4,0 g | |
polyetylenglykol-400-stearát | 10,0 g | |
polyetylenglykol-sorbitanmonostearát | 10,0 g | |
propylenglykol | 6>o g | |
metylester kyseliny p-hydroxybenzoové | 0,2 g | |
demineralizovaná voda | do 100,0 g |
Výroba:
Jemně práškovaná účinná látka se uvede v suspenzi v etylenglykolu a suspenze se vmíchá do taveniny glycerinmonostearátu, cetylalkoholu, polyetylenglykol-400-stearátu a pólyetylenglykolsorbitanmonostearátu zahřátého na 65 °C. Ve vzniklé směsi se emulguje roztok metylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové ve vodě, zahřátý na 70 °C. Po zchlazení se krém homogenizuje v kololdním mlýnu a plní do tub.
Příklad 19
Pudr s obsahem účinné látky 2 % lze vyrobit z následující směsi:
Účinná látka z příkladu 3, to jest 1-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dlchlorfenyl)
-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-etanol 2,0 g kysličník zinečnatý 10,0 g kysličník hořečnatý 10,0 g vysoce dispergovaný kysličník křemičitý 2,5 g stearan hořečnatý 1,0 g mastek 74,5 g
Výroba:
Účinná látka se mikronizuje ve vzduchovém mlýnu a homogenně se promísí s^ostatními složkami. Směs ее protlačí sítem č. 7 a plní se do polyetylenového sypátka.
Claims (1)
- Způsob výroby 1,1-difenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-etanolu obecného vzorce I (I) kde jeden ze zbytkůR1 až iP znamená atom chloru a ostatní zbytky, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo atom chloru, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmekologického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ)221824 12 kdeВ1 až mají význam uvedený ve vzorci I aX znamená atom halogenu, a 1,2,4-triazolem a získaná sloučenina se popřípadě převede na svou ediční sůl s kyselinou, přijatelnou s fann ekologického hlediska.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803010093 DE3010093A1 (de) | 1980-03-15 | 1980-03-15 | 1,1-diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-aethan-1-ole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS221824B2 true CS221824B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=6097376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS811782A CS221824B2 (en) | 1980-03-15 | 1981-03-11 | Method of making the 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazole-1-yl/-1-ethanole |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0036153B1 (cs) |
JP (1) | JPS56142273A (cs) |
AT (1) | ATE5190T1 (cs) |
AU (1) | AU544076B2 (cs) |
CS (1) | CS221824B2 (cs) |
DD (1) | DD156808A5 (cs) |
DE (2) | DE3010093A1 (cs) |
DK (1) | DK114181A (cs) |
ES (1) | ES500334A0 (cs) |
FI (1) | FI70578C (cs) |
GR (1) | GR73187B (cs) |
HU (1) | HU180630B (cs) |
IE (1) | IE51146B1 (cs) |
IL (1) | IL62332A (cs) |
IN (1) | IN152638B (cs) |
NO (1) | NO155692C (cs) |
PT (1) | PT72574B (cs) |
SU (1) | SU1355126A3 (cs) |
YU (1) | YU65081A (cs) |
ZA (1) | ZA811664B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4654332A (en) | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
EP0123160B1 (en) * | 1980-08-18 | 1992-10-28 | Zeneca Limited | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them |
JPS5764614A (en) * | 1980-08-28 | 1982-04-19 | Ici Ltd | Pharmaceutically or veterinarily antibacterial composition and method of controlling or sterilizing microbes of candida or trichophyton genus |
EP0122452A1 (en) * | 1983-03-18 | 1984-10-24 | Schering Corporation | Triazolyl- and imidazolyl-substituted fluoroalkane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4482564A (en) * | 1983-06-03 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Triazolyl-substituted propane derivatives |
GB8319984D0 (en) * | 1983-07-25 | 1983-08-24 | Ici Plc | Optically active fungicidal compound |
PH20855A (en) * | 1984-01-24 | 1987-05-19 | Pfizer | Antifungal agents |
DE3511409A1 (de) * | 1985-03-29 | 1986-10-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herstellung von arzneimitteln gegen viruserkrankungen |
US4729986A (en) * | 1986-04-24 | 1988-03-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal triazoles and imidazoles |
WO2010149758A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Basf Se | Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives |
CN107879991A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-04-06 | 沈阳感光化工研究院有限公司 | 一种含氟三唑啉酮类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2324010C3 (de) * | 1973-05-12 | 1981-10-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-Substituierte 2-Triazolyl-2-phenoxyäthanol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen |
DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
DE2547954A1 (de) * | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Bayer Ag | 1-(2-halogen-2-phenyl-aethyl)-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
IE44186B1 (en) * | 1975-12-03 | 1981-09-09 | Ici Ltd | 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides |
IE45765B1 (en) * | 1976-08-19 | 1982-11-17 | Ici Ltd | Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents |
-
1980
- 1980-03-15 DE DE19803010093 patent/DE3010093A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-03 GR GR64042A patent/GR73187B/el unknown
- 1981-02-26 PT PT72574A patent/PT72574B/pt unknown
- 1981-03-07 EP EP81101668A patent/EP0036153B1/de not_active Expired
- 1981-03-07 DE DE8181101668T patent/DE3161300D1/de not_active Expired
- 1981-03-07 AT AT81101668T patent/ATE5190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 IL IL62332A patent/IL62332A/xx unknown
- 1981-03-10 FI FI810743A patent/FI70578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 DD DD81228201A patent/DD156808A5/de unknown
- 1981-03-11 CS CS811782A patent/CS221824B2/cs unknown
- 1981-03-11 IE IE533/81A patent/IE51146B1/en unknown
- 1981-03-13 AU AU68355/81A patent/AU544076B2/en not_active Ceased
- 1981-03-13 NO NO810878A patent/NO155692C/no unknown
- 1981-03-13 ZA ZA00811664A patent/ZA811664B/xx unknown
- 1981-03-13 HU HU8181646A patent/HU180630B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-13 YU YU00650/81A patent/YU65081A/xx unknown
- 1981-03-13 ES ES500334A patent/ES500334A0/es active Granted
- 1981-03-13 SU SU813254444A patent/SU1355126A3/ru active
- 1981-03-13 DK DK114181A patent/DK114181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 JP JP3670081A patent/JPS56142273A/ja active Pending
- 1981-03-23 IN IN313/CAL/81A patent/IN152638B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI70578C (fi) | 1986-09-24 |
FI70578B (fi) | 1986-06-06 |
NO810878L (no) | 1981-09-16 |
IL62332A0 (en) | 1981-05-20 |
HU180630B (en) | 1983-03-28 |
DE3161300D1 (en) | 1983-12-08 |
AU544076B2 (en) | 1985-05-16 |
DE3010093A1 (de) | 1981-10-01 |
DK114181A (da) | 1981-09-16 |
ES8201554A1 (es) | 1981-12-16 |
EP0036153A1 (de) | 1981-09-23 |
IE51146B1 (en) | 1986-10-15 |
ATE5190T1 (de) | 1983-11-15 |
NO155692C (no) | 1987-05-13 |
AU6835581A (en) | 1981-09-24 |
PT72574B (en) | 1982-02-12 |
YU65081A (en) | 1983-09-30 |
FI810743L (fi) | 1981-09-16 |
ZA811664B (en) | 1982-11-24 |
EP0036153B1 (de) | 1983-11-02 |
IN152638B (cs) | 1984-02-25 |
NO155692B (no) | 1987-02-02 |
ES500334A0 (es) | 1981-12-16 |
IL62332A (en) | 1984-08-31 |
JPS56142273A (en) | 1981-11-06 |
DD156808A5 (de) | 1982-09-22 |
PT72574A (en) | 1981-03-01 |
SU1355126A3 (ru) | 1987-11-23 |
GR73187B (cs) | 1984-02-14 |
IE810533L (en) | 1981-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI96859B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
JPS6019894B2 (ja) | 抗菌剤 | |
HU195907B (en) | Fungicidal composition comprising 1-triazolyl-2-phenyl-3-cyclopropyl-propan-2-ol derivative as active ingredient and process for producing 1-azolyl-2-phenyl-3-cyclopropyl-propan-2-ol derivatives | |
SK48894A3 (en) | Fungicidal trisubstituted tetrahydrofurans | |
NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
CS221824B2 (en) | Method of making the 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazole-1-yl/-1-ethanole | |
JPS6258355B2 (cs) | ||
EP0097014B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
DK157544B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolylvinylaetere eller syreadditionssalte deraf | |
DK163508B (da) | Alfa-(4-ethynylsubstitueret phenyl)-alfa-hydrocabyl-1h-azol-1-ethanoler, fungicide praeparater indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til bekaempelse af phytopatogene fungi ved anvendelse af disse forbindelser | |
IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
KR870001391B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
JPH0436153B2 (cs) | ||
IL44794A (en) | Antimicrobial compositions containing certain 1,2,4-or 1,2,3-triazolyl o,n-acetal derivatives | |
DK160091B (da) | 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte | |
KR950007593B1 (ko) | 이속사졸릴에탄올 유도체의 제조방법 | |
CS240992B2 (en) | Production method of triazle derivatives | |
DE3202613A1 (de) | Antimykotische mittel | |
JPS6030290B2 (ja) | 製薬組成物及び使用 | |
NO830655L (no) | Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel | |
JPS5817467B2 (ja) | 〔1−イミダゾリル−(1)〕−〔1−(4′−(4′′−クロルフエニル)−フエノキシ〕−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン及びその塩の製造法 | |
JPH02172978A (ja) | 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
EP0113509B1 (en) | 1,3-bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them | |
IL43298A (en) | Omega,omega-diphenyl-omega-imidazolyl-1-acetic acid amides,their production and pharmaceutical compositions containing them |