NO167660B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylmetylazoler og salter derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte <y>ll fremstilling av terapeutisk aktive substituerte arylmetylazoler og salter derav.

I utlegningsskriftene DE-OS 2.948.206 og EP-OS 61.835 er det beskrevet at benzylazoler er egnede til bekjempelse av sopp hos mennesker, dyr og planter. Virksomheten av disse forbindelsene er Imidlertid, spesielt ved lave konsentra-sjoner, ikke tilfredsstillende.

Formålet med oppfinnelsen var følgelig å tilveiebringe forbindelser som ved siden av tydelig forbedret antimykotisk virkning også er egnede for andre indikasjoner.

Oppfinnelsen er følgelig rettet mot en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I

hvori

Aryl betyr en rest

hvor

X betyr hydrogen, (C1-C4)-alkyl, fenyl, fluor, klor, brom, (C1-C4)-alkoksy,

Y betyr H, CB3, klor eller 0CH3 og hvor 6-stillingen alltid er usubstituert, eller

Aryl betyr en 2-naftylrest som er usubstituert eller substituert med brom eller klor,

R<3> betyr (Cj-CgJ-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C7-C12)<->polycykloalkyl, (C7-C12 )-polycykloalkenyl, (C7-C12 )-polycykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, eller disse cykllske hydrokarbon-restene med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter, som utgjøres av Cl, Br eller CH3, eller en fenyl-(C2~C4)-alkylgruppe som er usubstituert eller som i fenylresten bærer inntil 3 substituenter, hvor substituentene er like eller forskjellige og er F, Cl, Br, (C1-C4)-alkoksy, eller (C1-C4)-alkyltlo,

R<4> betyr hydrogen, (C1-C4)-alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cyklopropyl, eller

R<3> og R<4> betyr sammen en usubstituert eller med CH3 eller fenyl substituert-(CH2 )n-kjede med n-4-7, eller en usubstituert eller med CH3 eller CH2OCH3 substituert, enkelt eller fler-broholdig —(CH2)m-kjede med m-4 eller 5 og 1 til 5 bro-karbonatomer, hvorved bro-karbonatomene igjen kan være brodannet og en bro Inneholder ingen eller én C,C-dobbeltblnding,

samt deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter og deres stereisomerer og optisk aktive enantiomerer.

Foretrukket er fremstillingen av forbindelsene med formel I

hvor arylresten er en rest

X og Y står for

hydrogen, F, Cl eller Br og R<3> og R<4> danner sammen en (CH2)n-kjede med n - 4-6 eller R<3> og R<4> danner en broholdig (CH2)m-kjede med m-4 eller 5 og 1-5 bro-karbonatomer, hvorav minst en av disse definisjonene må være oppfylt.

I denne sammenheng mene6 det med uttrykket "(C1-C3)-, (Cj-C4)-, (C2-C4)-, (Cj-Cs)- eller (C1-C12)-alkylM i ethvert tilfelle en uforgrenet eller forgrenet alkylrest, ved uttrykket "(C3-C5)- eller (C3-C10)-alkenyl" forstås i ethvert tilfelle en uforgrenet eller forgrenet alkenylrest, og under uttrykket "(C1-C4 )-alkoksy eller (C1-C4 )-alkyltio" hører en uforgrenet eller forgrenet alkoksy- eller alkyltiorest. Inneholder et mulig rlngsystem benzenrlnger 1 påkondensert (anellert) form, så bidrar hver benzenrlng 2 karbonatomer til antallet rlng-karbonatomer. De nødvendigvis 1 rlngsystemet Innførte C,C-dobbeltblndingene ved silke påkondenserte benzenrlnger er Ikke tatt hensyn til ved uttrykkene "cyklo-alkenyl" henholdsvis "polycykloalkenyl". Disse uttrykkene viser tydelig C,C-dobbeltblndlnger som ikke tilhører en benzenrlng. Som eksempler på rlngsystemer 6om Inneholder slike påkondenserte benzenrlnger er nedenfor formlene (g) til (p) angitt.

De for "R<3> og R<4> felles" angitte betydningene betegner mono-eller polycykliske, isocykliske rlngsystemer av formel I, inneholdende karbonatomet som bærer oksygenatomet.

Forbindelsene av formel I inneholder minst et asymmetrisk C-atom, og det er til dette atomet at azolresten er bundet. Videre er, dersom R<3> og R<4> er forskjellige eller sammen danner et asymmetrisk rlngsystem, det C-atomet som bærer oksygenatomet asymmetrisk. Ytterligere asymmetriske C-atomer kan finnes i restene R<3> og/eller R<4>. Følgelig oppstår forbindelsene I ved syntese minst som racemater. Avhengig av antallet asymmetrisentre opptrer videre stereoisomerer i form av racemater. Eksempelvis kan det ved syntese dannes slike forbindelser av formel I som i tillegg til det alltid tilstedeværende asymmetrisenteret inneholder et ytterligere ved C-atomet som bærer oksygenatomet, dannes to diastereomer-racemater i like eller forskjellige mengder. Ofte opptrer silke dlastereomer-racemater 1 forskjellige mengder på grunn av stereoselektivltet, eller 1 ekstremtilfeller dannes bare en. Oppfinnelsen vedrører følgelig også en fremgangsmåte til fremstilling av de mulige stereolsomerene, 1 det enkleste tilfellet dlastereomerene, av forbindelse I 1 form av dere6 racemater eller 1 form av optisk aktive enantlomerer og de optisk aktive enantlomerene av forbindelsene av formel I som Inneholder bare det ene alltid tilstedeværende asymmetrl-senteret, samt deres farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsene av formel I fremstilles Ifølge oppfinnelsen ved at man

a) blander arylmetylazol av formel II

hvori aryl har de ovenfor angitte betydninger, med en eller to ekvivalenter av en sterk base, og deretter først omsetter med en karbonylforblndelse av formel III hvori R<3> og R<4> har de ovenfor nevnte betydningene, og deretter med en protonsyre eller et alkylhalogenld av formel IV

hvor Hal står for klor, brom eller Jod, til en forbindelse av formel I; eller

b) omsetter okslraner av formel V

hvori aryl, R<3> og R<4> har de ovenfor nevnte betydninger, med en forbindelse av formel VI,

hvori M står for hydrogen eller et alkali- eller jord-alkalimetall og deretter omsetter med en protonsyre eller

et alkylhalogenid av formel IV, E—Hal; og eventuelt, overfører de ifølge a) eller b) oppnådde forbindelsene I med uorganiske eller organiske syrer til syreaddisjonsalter, og eventuelt, adskiller en ifølge a) eller b) oppnådd forbindelse i stereoisomerene og/eller de optisk aktive enantiomerene.

Fremgangsmåte a )

Fra Org. React. gb, s. 128 (1979) er det kjent at det ved omsetning av benzylimldazol med n-butyllitium i dietyleter ved temperaturer mellom 0 og -70*C og etterfølgende tilsats av karbonylforbindelser bare finner sted hydroksyalkylering på imidazolrlngen.

Arylmetylazoler kan hydroksyalkyleres med sterke baser og karbonylforbindelser på metylengruppen, når man arbeider med sterkt solvatlserende oppløsningsmldler eller med to ekvivalente baser.

Fremgangsmåten gjennomføres f.eks. på en slik måte at man blander en arylmetylazol av formel II 1 et aprotlsk, fortrinnsvis polart oppløsnlngsmlddel ved en temperatur mellom +40<*>C og -100*C med en eller to ekvivalenter sterk base og deretter foretar den angitte omsetningen.

Som sterke baser kommer fremfor alt alkallmetallhydrlder, som f.eks. natriumhydrid, eller jordalkali- og alkallmetall-alkyler, som f.eks. butyllltlum, tert.-butyllltlum, metyl-lltlum, fenyllitlum eller metylmagnesiumklorld eller -bromid eller metallerte aminer, som f.eks. lltlumdllsopropylamld, kalium- eller natrlumamid på tale, fortrinnsvis anvendes litiumalkyler, som n-butyllitium.

Anvendelsen av to ekvivalenter sterk base er hensiktsmessig ved flertallet av de substituentene som forekommer 1 arylmetylimidazolene som anvendes som utgangsstoff, og også i slike forbindelser av formel II som er usubstituerte i arylresten. Et unntak danner 1-benzyl- eller 1-naftylimidazoler som er substituert i fenyl- henholdsvis naftyl-resten med utpregede akseptor-substituenter, som f.eks. CF3, eller med F, Cl og/eller Br i orto- og/eller para-posisjon ved benzylimidazoler henholdsvis i tilsvarende posisjoner ved naftylimidazoler. Ved disse og ved (3-klorfenyl-metyl)-imidazoler er det tilstrekkelig å anvende en ekvivalent av en sterk base, fortrinnsvis av butyllltlum, for å oppnå tilstrekkelig gode utbytter av forbindelser av formel I.

Reaksjonen kan gjennomføres 1 oppløsningsmldler som er vanlige for metallorganiske reaksjoner, som f.eks. dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, dlmetoksyetan, dietyleter eller fortrinnsvis tetrahydrofuran. Det kan også anvendes blandinger av forskjellige aprotiske oppløsningsmldler, herunder også blandinger av polare og upolare oppløsningsmldler. Videre kan som oppløsningsmldler tilsatser som N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin eller heksametylfosforsyretriamid finne anvendelse.

Omsetningen av den sterke basen og karbonylforbindelsen av formel III kan foregå ved temperaturer mellom +40<*>C og-100<*>C, men finner fortrinnsvis sted i området mellom 0"C og-80<*>C. Omsetningen kan også utføres ved en temperatur over +40<*>C. Forbindelsene av formel I isoleres ved fremgangsmåter som er vanlige og velkjente innenfor metallorganiske reaksjoner. Rensingen av forbindelsene av formel I foregår som regel ved omkrystallisasjon fra et organisk oppløsnings-middel, som f.eks. heksan, cykloheksan, etanol, eddiksyre-etylester, diisopropyleter eller acetonitril eller en oppløsningsmiddelblanding eller ved søylekromatografi på kiselgel.

De som utgangsstoff anvendte forbindelsene av formel II oppnås ved kjente fremgangsmåter.

Fremgangsmåte b)

Oksiraner av formel V oppnås ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen. Fremstillingen av de grunnleggende olefinene foregår også ved kjente fremgangsmåter. Oksyda-sjonen av olefinene til epoksyd foregår med en organisk persyre, som f.eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen.

Fortrinnsvis anvendes ved fremgangsmåte b) forbindelser av formel VI hvori M står for Li, Na eller K, spesielt Na. Forbindelsene av formel VI er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Reaksjonstidene utgjør, avhengig av fremgangsmåtevarianten og temperaturområdet, noen minutter til få timer.

Fra azolderivatene av formel I kan det fremstilles syreaddisjonssalter. For dette formålet kommer alle syrer på tale som danner fysiologisk tålbare salter. Herunder hører både uorganiske syrer og også mono-, bi- og trifunksjonelle organiske syrer som eksempelvis saltsyre, hydrogenbromld eller hydrogen;) odid, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, sulfamlnsyre, metyl-svovelsyre, eddiksyre, proplonsyre, oljesyre, palmltlnsyre, stearlnsyre, maleonsyre, maleinsyre, ravsyre, glutarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, melkesyre, glykolsyre, pyrodruesyre, benzosyre, toluylsyre, glutamin-syre, furankarboksylsyre, salicylsyre eller mandelsyre. Foretrukket er salter med fysiologisk tålbare uorganiske syrer, sterkt til middel sterkt sure derivater av slike syrer eller med eddiksyre, ravsyre, L(+)-vinsyre, D(-)-vinsyre, eplesyre, fumarsyre, (S)-(+)- eller (R)-(-)-mandelsyre.

Forbindelsene av formel I inneholder et eller flere asymmetrisentre. Dersom to eller flere asymmetrisentrene foreligger, får man ved syntesen som regel stereoisomerblan-dinger. De forskjellige stereoisomerene kan herved, som en følge av forskjellig stereoselektivitet, oppstå i forskjellige mengder. Ved høy stereoselektivitet kan eksempelvis i tilfelle diastereomerer overveiende eller tilnærmet uteluk-kende bare en diastereomer oppstå som racemat. Diastereomere racemater og også diastereomerer, hvori eksempelvis et asymmetrisentrum foreligger i enhetlig (R- eller S-)konfigurasjon, av forbindelser av formel I kan skilles på vanlig måte, f.eks. ved selektiv, fraksjonert krystallisasjon eller søylekromatografi.

De diastereomere racematene kan Igjen adskllles på vanlig måte i de optiske antipodene (enantiomerene).

Adskillelsen av racemater og diastereomere racemater kan i prinsippet foregå ved kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon av diastereomere salter med optisk aktive karboksylsyrer eller sulfonsyrer av enhetlig konfigurasjon eller ved kromatografi på chirale adskillelses-medier (baerestoffer). Som optisk aktive, chirale syrer er eksempelvis følgende egnet: L(+)- eller D(-)-vinsyre, D( + )-eller L(-)-eplesyre, R-(-)- eller (S)-(+)-mandelsyre, L( + )-melkesyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre eller (+)-3-bromkamfer-8-sulfonsyre. Diastereomere salter av slike chirale syrer med forbindelser av formel I omkrystalliseres fraksjonert fra egnede oppløsningsmldler eller oppløsnlngsmlddelblandlnger inntil en konstant dreieverdi oppnås.

Ved innvirkning av en ekvivalent mengde eller et overskudd av en base kan de optisk rene diastereomere saltene overføres til de rene enantiomerene av forbindelsene I og isoleres.

Dersom det ved syntesen av forbindelser I ifølge fremgangsmåte a) anvendes karbonylforbindelser av formel III i form av optisk rene enantiomerer kan ved tilstrekkelig krystallisa-sjonsgrad som regel de dannede diastereomerene adskilles uten chirale hjelpestoffer, f.eks. en chiral syre, på kjent måte ved fraksjonert krystallisasjon og/eller ved hjelp av kromatografiske fremgangsmåter til de optiske antipodene.

Den kromatografiske adskillelsen av diastereomerene eller racematene på chirale bærestoffer er mulig ved hjelp av konvensjonell søylekromatografi, en mer effektiv adskillelse oppnås som regel med middeltrykks- eller høytrykksvæskekroma-tografi.

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter er verdifulle legemidler. De virker spesielt antimikrobielt og egner seg til forebyggelse og behandling av soppinfeksjoner hos mennesker og ved forskjellige pattedyrarter. Videre utmerker forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter seg ved en sterk psykotrop, spesielt antidepressiv virkning, de kan følgelig anvendes til behandling av depressive tilstander. De er virksomme innenfor et bredt doseområde. Størrelsen av den administrerte dosen er avhengig av typen av den ønskede behandlingen, av administrasjons-måten, tilstanden, typen og størrelsen av pattedyret som skal behandles. Ved oral dosering oppnås tilfredsstillende resultater med doser fra 0,1 mg, fortrinnsvis fra 0,4 mg til 100 mg, fortrinnsvis til 30 mg, av en forbindelse av formel I pr. kg kroppsvekt.

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter utgjør verdifulle psykofarmaka. De er i de spesifikke forsøks-modellene av biokjemisk og farmakologisk art for antidepressive meget godt virksomme.

Forbindelsene med formel I antagoniserer med en ED50 ved 0,5-100 mg/kg oral tilførsel, tetrabenazln-ptose hos mus og rotter. Seks hanndyr f6res med den aktuelle mengden av et homogenat av det aktuelle stoffet i vandig karboksymetyl-cellulose en time før behandlingen med tetrabenazin (40 mg/kg intraperitonealt) med halssonde. Tetrabenazln-ptose antag-oniseres ved hjelp av denne forbehandlingen.

Forbindelsene I og deres syreaddisjonssalter potensierer toksisiteten av yohimbin hos mus. Antidepressiva av type I med 0,5 til 100 mg/kg pr. os forårsaker en forhøyelse av dødsraten for en ellers ikke dødelig dose av yohimbin-hydroklorid (20 mg/kg tilført subkutant).

Et vesentlig funn er at forbindelsene I og salter derav ikke forårsaker stereotypi hos rotter og mus også ved doser inntil 300 mg/kg p.o.

Den antidepressive virkningen og brukbarheten til behandling av depressive tilstander ble videre demonstrert ved hjelp av hemmingen av gjenopptaket av noradrenalin ved musehjerne-synaptosom-preparater.

Forbindelsene, samt deres syreaddisjonssalter, er spesielt verdifulle ved en struktur som avviker fra de hittil kjente antldepresslva. De er likeverdige med eller overlegne kjente handelsprodukter ved lavere toksisitet.

Forbindelsene av formel I er videre in vitro meget godt virksomme mot hudsopp, som f.eks. Trichophyton mentagro-phytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; mot muggsopper som f.eks. Asperglllus niger eller mot gjærsopper som f.eks. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata og Trichosporon cutaneum eller mot protozoer som Trichomonas vaginalls eller T. fetus, eller også mot gram-positive og gram-negative bakterier.

Også in vivo, f.eks. ved eksperimentell nyrecandidose hos mus, viser forbindelsene ved oral eller parenteral anvendelse en god systemisk virkning, f.eks. mot Candida albicans. Videre består en meget god virkning mot forskjellige fremkallere av hudmykoser (f.eks. Trichophyton mentagro-phytes) på marsvin etter oral, parenteral eller spesielt lokal anvendelse.

Det kan følgelig fremstilles farmasøytiske preparater som ved siden av ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer inneholder ett eller flere virksomme stoffer med formel I eller som består av ett eller flere virksomme stoffer med formel I.

Under ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egnede bærestoffer forstås faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og sammensetningshjelpemidler av enhver art.

Som egnede anvendelsesformer av forbindelsene med formel I kommer eksempelvis i betraktning tabletter, dragéer, kapsler, piller, vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, eventuelt sterile injiserbare oppløsninger, ikke-vandige emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, salver, kremer, pastaer, lotions, sprayer, osv.

De terapeutisk virksomme forbindelsene bør være til stede 1 de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene hensiktsmessig 1 en konsentrasjon på ca. 0,01, fortrinnsvis fra 0,10 til 99,0, fortrinnsvis til 50,0, vekt-£ av den samlede blandingen.

Anvendelseskonsentrasjonene for oppløsninger, geler, kremer eller salver, samt aerosoler i form av spray, utgjør generelt mellom 0,1-20, fortrinnsvis 0,5-5 vekt-£.

For lokal anvendelse kan f.eks. suspensjoner, oppløsninger, geler, kremer, salver eller suppositorier anvendes.

De ovenfor angitte farmasøytiske preparatene kan ved siden av de virksomme stoffene med formel I også inneholde andre farmasøytisk virksomme stoffer.

Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene foregår på vanlig måte ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffene med bærestoffet(stoffene).

De virksomme stoffene med formel I samt farmasøytiske preparater som inneholder ett eller flere virksomme stoffer med formel I kan anvendes innenfor human-, og i tilfelle antimykotisk virksomme forbindelser innenfor human- og veterinærmedisinen til forebyggelse, forbedring og/eller helbredelse av de ovenfor angitte sykdommene.

Ved antimykotisk virksomme forbindelser med formel I har det både innenfor human- og også innenfor veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å tilføre det eller de virksomme stoffene i en samlet mengde på ca. 0,05 til ca. 200, fortrinnsvis 0,1 til 100, spesielt 0,5 til 30 mg/kg legemsvekt pr. døgn, eventuelt i form av flere enkelttilførsler for å oppnå de ønskede resultatene. Den samlede dosen administreres 1 1-8, fortrinnsvis 1 1-3 enkeltdoser.

De virksomme stoffene eller de farmasøytiske preparatene kan anvendes lokalt, parenteralt, lntraperltonealt og/eller rektalt.

De som antldepresslva anvendelige forbindelsene med formel I og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøy-tiske preparater som Inneholder en virksom mengde av det aktive stoffet sammen med bærestoffer som egner seg for enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder også bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om nødvendig, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer. Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjoner som kan være steriliserte og som kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffer-stoffer. De farmasøytiske preparatene som, om ønsket, kan Inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåter, og inneholder 0,156 til 7556, fortrinnsvis 156 til 5056 av det virksomme stoffet.

Den orale anvendelsen foregår ved hjelp av farmasøytisk vanlige preparater, eksempelvis i form av tabletter, dragéer eller kapsler, som f.eks. pr. dagsdose inneholder 5, fortrinnsvis 50, til 600 mg, fortrinnsvis 300 mg, av det virksomme stoffet i blanding med et vanlig baerestoff og/eller bestanddeler, hvorved enkeltdoser på 5 til 200 mg, kan tilf(øres en til tre ganger daglig.

For parenteral anvendelse kommer egnede suspensjoner eller oppløsninger 1 en anvendelseskonsentrasjon mellom 0,1-10 vekt-56 på tale.

Det kan likevel være påkrevet å avvike fra de ovenfor nevnte dosene, avhengig av typen og kroppsvekten for behandlings-objektet, typen og alvoret av sykdomstilstanden, typen preparat og tilførselen av legemidlet, samt det tidsrommet, henholdsvis intervallet, hvori administreringen skal finne sted. Følgelig kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn de ovenfor angitte mengdene virksomt stoff, mens i andre tilfeller de ovenfor angitte mengdene virksomt stoff må overskrides. Fastleggelsen av den i ethvert tilfelle påkrevde, optimale dosen og tilførselsmåten for det virksomme stoffet kan lett fastlegges av en gjennomsnittlig fagmann.

De følgende eksemplene belyser fremstillingen av forbindelsene. De i eksemplene 1 til 146 omtalte omsetningene blir gjennomført under en nitrogenatmosfære.

Eksempel 1 ( forbindelse 1)

4-klorfenyl-l-(l-hydroksycykloheksyl)-l-imidazolylmetan.

Til en oppløsning av 9,65 g (50 mmol) N-(4-klorbenzyl)-imidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 33 ml (50 mmol) av en oppløsning av n-butyllitium i heksan. Det ble omrørt i en halv time og deretter tilsatt 4,9 g (50 mmol) cykloheksan i 20 ml tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen ble holdt ved -70"C. Deretter ble det omrørt i ytterligere en time ved -70*C, reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en time, det ble blandet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylen-kloridfasen ble tørket og lnndampet. Man fikk 14,5 g råprodukt som ble omkrystallisert fra cykloheksan/eddiksyre-etylester (5:1) og ga 9,3 g rent produkt med frysepunkt 145'C.

Eksempel 2 ( forbindelse 2) (2-klor-6-fluorfenyl)-l-(1-hydroksycyklopentyl)-l-imidazolyl-metan. 105 g (0,5 mol) N-(2-klor-6-fluorbenzyl)lmidazol ble oppløst 111 tetrahydrofuran, avkjølt til -78°C og metallert ved-70'C med 320 ml (0,5 mol) n-butyllitlum i heksan. Etter en halv time tilsatte man, fremdeles ved -70*C, 42 g (0,5 mol) cyklopentanon og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer. Deretter blandet man med vann og ekstraherte med metylenklorid. Inndampning av den organiske fasen ga 142 g olje, hvorfra man med cykloheksan/eddiksyreetylester (1:1) fikk 87 g krystaller med frysepunkt - 142<*>C.

Eksempel 3 ( forbindelse 3a og 3b)

2,4-diklorfenyl-9-(9-hydroksy-tricyklo[5.2.11'7.0<2-6>]-dek-3-enyl )-l-imidazolylmetan.

Til en analogt eksempel 1 fremstilt oppløsning av 11,6 g (50 mmol) l-imidazolyl-2,4-diklorfenylmetyllitium i 100 ml tetrahydrofuran ble det ved -75"C langsomt tilsatt 7,4 g (50 mmol) 9-keto-tricyklo[5.2.11,7.02*6]dek-3-en, avkjølings-innretningen ble fjernet og det ble omrørt inntil reaksjonsblandingen hadde nådd romtemperatur. Etter opparbeidelse med vann og metylenklorid fikk man 18 g råprodukt. Fra dette ble det ved omkrystallisasjon med heksan/etanol (10:1) Isolert 4,7 g krystaller med smeltepunkt 212'C.

Inndampnlng av moderluten og oppkoklng av resten med isopropyleter ga 7,3 g av en andre lsomer med frysepunkt - 150'C.

Eksempel 4 ( forbindelse 4)

l-(4-bifenyl )-3,3-dlmetyl-l-(1-lmidazolyl)-butan-2-ol.

Til en analogt eksempel 1 fremstilt oppløsning av 7,2 g (50 mmol) l-imidazolyl-4-bifenylmetyllitium i 100 ml tetrahydrofuran ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 2,6 g (50 mmol) pivalaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran og det ble oppvarmet til romtemperatur. Opparbeidelse med vann/metylenklorid ga 9,4 g av en olje hvorfra man ved omkrystallisasjon med cykloheksan/etylacetat (1:1) fikk 4,8 g produkt med smeltepunkt 166'C.

Eksempel 5 ( forbindelse 5)

2-allyloksy-2-cykloheksyl-l-(2,4-diklorfenyl )-l-(1-imidazolyl )-etan.

Til 11,4 g (50 mmol) N-(2,4-diklorbenzyl )-imidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble det ved -78*C tilsatt 33 ml (50 mmol) n-butyllitium i heksan, det ble omrørt i en halv time og deretter ble 6,1 g (55 mmol) heksahydrobenzaldehyd dråpevis tilsatt. Blandingen ble holdt ytterligere 2 timer ved -70*C, fikk deretter oppvarmes til 0<*>C og ble blandet med 6,7 g (55 mmol) allylbromid i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt 15 minutter ved romtemperatur og opparbeidet med vann/metylenklorid. Man fikk 19,8 g råprodukt som olje, hvorfra 5,5 g av imidazolderivatet ble isolert søylekrornatografisk på klselgel med cykloheksan/eddlksyre-etylester (4:1).

Eksempel 6 ( forbindelse 6)

l-cykloheksyl-2-(2,4-dlklorfenyl)-2-(1-imidazolyl)-propan-l-ol.

Det ble analogt eksempel 1 fremstilt en oppløsning av 12,4 g (50 mmol) l-(1-imidazolyl)-l-(2,4-diklorfenyl)-etyllitium og det ble dråpevis tilsatt ved -70°C 5,6 g (50 mmol) cyklo-heksanal. Det ble omrørt i ytterligere 2 timer ved -70°C, blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble opparbeidet med vann/metylenklorid. Etter inndampning av den organiske fasen fantes 18 g av en olje, hvorfra det ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan/eddiksyre-etylester (2:1) ble isolert 4,1 g produkt som olje.

Eksempel 7 ( forbindelse 7)

2-bromfenyl-l-(1-hydroksycykloheptyl)-l-imidazolylmetan. I 100 ml tetrahydrofuran ble det ved -30*C fra 5,1 g (50 mmol) diisopropylamin og 33 ml (50 mmol) n-butyllitium i heksan fremstilt en oppløsning av litiumdiisopropylamid. Hertil ble det ved -78*C dråpevis tilsatt 11,85 g (50 mmol) N-(2-brombenzyl )-imidazol, det ble omrørt i en halv time og

ved denne temperaturen ble det tilsatt 5,6 g (50 mmol) cykloheptanon. Reaksjonsblandingen ble 1 løpet av 3 timer oppvarmet til romtemperatur og opparbeidet med vann og metylenklorid. Man fikk 12 g råprodukt som etter omkrystallisasjon med cykloheksan/eddlksyreetylester ga 5,5 g lmldazol-derlvat med smeltepunkt 108<*>C.

Eksempel 8 ( forbindelse 8)

l-(l-hydroksycykloheptyl)-l-imidazol-fenylmetan.

7,9 g (50 mmol) N-benzylimidazol ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran, 6,0 g (50 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin ble tilsatt og det ble avkjølt til -78*C. Deretter ble det tilsatt 66 ml (100 mmol) N-butyllitium i heksan på en slik måte at temperaturen for reaksjonsblandingen ikke overskred

-50'C. Det ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved -70*C, det ble dråpevis tilsatt 5,6 g cykloheptanon og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter opparbeidelse med vann/metylenklorid og omkrystallisasjon med eddiksyreetyl-ester fikk man 5,8 g krystaller av smeltepunkt 175<*>C.

Analogt eksemplene 1-8 ble følgende forbindelser av formel I fremstilt:

Eksempel 86 ( forbindelse 86)

3-fluorfenyl-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-lmidazolyl-metan.

Til en opplesning av 7,04 g (40 mmol) N-(3-fluorbenzyl)-lmldazol og 4,65 g (40 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendlamin (TMEDA) 1 90 ml absolutt tetrahydrofuran (THF) ble det ved

-70*C tilsatt 55 ml (85 mmol) av en 1,55 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Det ble omrørt i 20 minutter ved -70*C og deretter ved -70*C i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,01 g (40 mmol) adamantanon i 30 ml absolutt tetrahydrofuran (THF). Deretter ble det omrørt i 15 minutter ved ca. -70*C, reaksjonsblandingen fikk i løpet av ca. 2 timer oppvarmes til romtemperatur, ble under avkjøling til 5-18"C blandet med 200 ml vann og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede CH2Cl2-ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Ekstraktresten ble oppløst i acetonitril, hvoretter krystallinsk 3-fluorfenyl-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-imidazolyl-metan ble utfelt i ren form. Man fikk etter frasugning og utvasking av det krystallinske produktet med acetonitril 8,70 g rent produkt med frysepunkt 191"C.

Eksempel 87 ( forbindelse 87)

3-metoksyfenyl-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-lmidazolyl-metan.

Til en oppløsning av 7,52 g (40 mmol) N-(3-metoksybenzyl)-lmldazol og 4,65 g (40 mmol) TMEDA i 90 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 55 ml (85 mmol) av en 1,55 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Det ble omrørt i 20 minutter ved -70"C og deretter ved -70*C i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,01 g (40 mmol) adamantanon i 30 ml absolutt THF. Deretter ble det arbeidet videre som beskrevet i eksempel 100. CH2Cl2-ekstraksJonsresten (13 g) ble utkrystallisert fra acetonitril. Man fikk 7,5 g rent 3-metoksyfenyl-(2-hydroksy-2-adamantyl )-l-imidazolyl-metan med frysepunkt 182<*>C.

Eksempel 88 ( forbindelse 88) l-(3-klorfenyl )-l-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-(1-imidazolyl)-etan. Til en oppløsning av 5,37 g (26 mmol) l-(3-klorfenyl)-l-(l-imidazolyl )-etan og 3,14 g (27 mmol) TMEDA i 60 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 36 ml (54 mmol) av en 1,5 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter 20 minutters omrøring ved -70*C ble det ved -70"C dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,91 g adamantanon i 20 ml absolutt THF. Det ble omrørt i en time ved -70°C, og 1,5 timer ved —70°C til romtemperatur, det ble under avkjøling til ca. 10°C blandet med 100 ml vann og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede CH2Cl2~ekstraktene ble etter tørking og filtrering inndampet i vakuum. Resten (10,1 g) ble kromatografert under eluering med CH2Cl2/C2H50H-blandinger med økende C2H50H-innhold (inntil maksimalt 2 volum-56) på en kiselgel S/CH2Cl2-søyle (<J) 2,0 cm, høyde 41 cm). Etter eluering av 3,3 g uendret adamantanon (x 8496 av den anvendte mengden) ble det ved eluering med CH2Cl2 oppnådd en fraksjon (ca. 1,0 g) hvori den ønskede forbindelsen var anriket. Denne fraksjonen ble igjen kromatografert på en kiselgel S/petro-leumseter: CH2CI2/4:1-søyle (<J) 2,0 cm, H 34 cm), under eluering med petroleumseter/CH2Cl2-blandinger med økende CH2Cl2-innhold og til slutt med CH2C12. Etter eluering av forsoner (innhold 0,25 g) ble DC-enhetlige fraksjoner samlet og inndampet i vakuum. Man fikk 0,58 g (a 6,396 utbytte) rent 1-( 3-klorfenyl )-l-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-(1-imidazolyl)- etan med frysepunkt 121°C (fra CH3CN). Eksempel 89 ( forbindelse 89) (3-trifluormetyl-fenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-imidazolyl-metan. Til en oppløsning av 4,80 g (20 mmol) 95 % N-(3-trifluormetyl-benzyl)-lmldazol 1 40 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 13,5 ml (20 mmol) av en 1,5-molar oppløsning av n-butyllltium 1 heksan. Etter 45 minutter ved -70*C'ble det ved -40*C dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,03 g adamantanon i 16 ml absolutt THF. Det ble omrørt i en time ved ca. -40*C, 45 minutter ved -40"C til 0<*>C, 20 minutter ved 0<*>C til romtemperatur og 2 timer ved ca. 20'C, det ble under avkjøling til ca. 10<*>C blandet med 300 ml vann og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede CH2Cl2~ekstraktene ble etter tørking og filtrering inndampet i vakuum. Resten (7,3 g) krystalliserte ved oppløsning i acetonitril. Etter frasuging og vasking med CH3CN og tørking fikk man 2,10 g krystallinsk renprodukt med frysepunkt 233'C. Moderlutrestene (5,2 g) ble kromatografert på en kiselgel S/CH2Cl2-søyle ($ 2,1 cm, H 34 cm) under eluering med CH2CI2 og CH2CI2/C2H5OH-blandlnger (inntil maksimalt 2 volum-56 C2H5OH). Deretter fikk man fra samlede enhetlige fraksjoner etter krystallisasjon fra CH3CN ytterligere 0,50 g (3-trifluormetyl-fenyl )-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-lmidazolyl-metan med frysepunkt 232<*>C.

Eksempel 90 ( forbindelse 90)

(3-dimetylamino-fenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-imidazolyl-metan.

Til en oppløsning av 3,03 g (15 mmol) (3-dimetylamino-benzyl )-imidazol og 1,75 g (15 mmol) TMEDA i 30 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 20 ml (31 mmol) av en 1,55 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter en times omrøring ved -70'C ble det ved -30'C til -15'C dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,26 g adamantanon 1 40 ml absolutt THF. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av ca. 45 minutter, den ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, under avkjøling til 10<*>C blandet med 400 ml vann og den ble omrørt i 15 minutter ved 0-5<*>C, hvorved det ble dannet et krystallinsk bunnfall. Dette ble frasuget, vasket med heksan og diisopropyleter og tørket i vakuum. Man fikk 2,20 g (-41,796 utbytte) av rent (3-dimetylamino-fenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-imidazolyl-metan med frysepunkt 185°C.

Eksempel 91 ( forbindelse 91)

l-(l-adamantyl)-2-(3-klorfenyl)-2-(1-lmidazolyl)-etanol.

Til en oppløsning av 3,85 g (20 mmol) N-(3-klorbenzyl)-lmldazol i 46 ml absolutt THF ble det ved -70°C dråpevis tilsatt 15,5 ml (23 mmol) av en 1,5 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter 30 minutters omrøring ved -70*C ble det ved -70*C dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,29 g (20 mmol) 1-formyladamantan i 20 ml absolutt THF. Det ble omrørt i en time ved ca. -70*C og i 2 timer ved -70*C til romtemperatur, under avkjøling til ca. 10<*>C blandet med 120 ml vann og den dannede suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer ved 5-8<*>C. Deretter ble det krystallinske stoffet (råpro-duktet) frasugd, ettervasket med vann og heksan, og det krystallinske produktet oppløst i CH2CI2 ble filtrert over en kiselgel/CH2Cl2-søyle ((J) 2,0 cm, H 20 cm). Den filtrerte oppløsningen ble Inndampet 1 vakuum og resten (2,36 g) ble krystallisert fra aceton. Man fikk 2,15 g (- 30,1* utbytte) av ren l-(1-adamantyl)-2-(3-klorfenyl)-2-(1-lmldazolyl)-etanol med frysepunkt 115<*>C.

Eksempel 92 ( forbindelse 92)

(2-hydroksy-2-adamantyl)-l-lmidazolyl-(3-tolyl)-metan.

Til en oppløsning av 5,17 g (30 mmol) N-(3-metyl-benzyl)-lmldazol og 3,49 g (30 mmol) TMEDA i 60 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 39 ml (60,5 mmol) 1,55 molar n-butyllitium/heksan-oppløsning. Etter 30 minutters omrøring ved -70°C ble det, fremdeles ved ca. -70*C, dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,51 g adamantanon i 35 ml absolutt THF, det ble omrørt i 20 minutter ved -70*C, blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble under avkjøling blandet med 300 ml vann og blandingen ble deretter omrørt i 15 minutter ved ca. 5'C. Deretter ble det utfelte krystallinske stoffet frasugd, vasket med vann og heksan, tørket og oppkokt med ca. 25 ml CH3CN i 10 minutter. Deretter ble faststoffet igjen frasuget og tørket etter avkjøling. Man fikk 3,87 g (- 40* utbytte) rent (2-hydroksy-2-adamantyl)-l-lmidazolyl-(3-tolyl)-metan med frysepunkt 186<*>C.

Eksempel 93 ( forbindelser 93a. 93b. 93c og 93d) l-(3-klorfenyl)-l-(1-imidazolyl)-nona-3,7-dien-2-ol.

Til en oppløsning av 7,70 g (40 mmol) N-(3-klorbenzyl)-lmldazol i 100 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 26 ml (40 mmol) 1,55 molar n-butyllitium/heksan-oppløsning i løpet av 15 minutter. Etter 30 minutters omrøring ved -70*C ble det, ved ca. -70*C, dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,10 g (40 mmol) "Citral" (cis/trans-blanding) i 50 ml absolutt THF, det ble omrørt i 45 minutter ved ca. -70*C, blandingen fikk deretter i løpet av ca. 2 timer oppvarmes til romtemperatur, ble under avkjøling blandet med 300 ml vann og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede CH2Cl2-ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Ekstraksjonsresten (13,2 g) ble kromatografert på en kiselgel S/n-heksan-søyle (<J) 2,5 cm, H 56 cm) under eluering med heksan/etanol-blandinger med økende etanolinnhold (inntil maksimalt 20* etanol). Forløpet for elueringen ble fulgt ved hjelp av DC. Herav fremgikk det at den ønskede forbindelsen forelå i fire stereoisomerer i tilnærmet like store mengder. DC-enhetlige fraksjoner ble samlet og inndampet i vakuum inntil konstant vekt var oppnådd. På denne måten fikk man 1,20 g av tilnærmet ren stereoisomer (a) med den største Rp-verdien. Dessuten oppstod 8,2 g blanding av stereoisomerene (b), (c) > (a), (d). Til sist ble det eluert 2,6 g, hvori ifølge DC, stereoisomeren (d) (minste Rp-verdi) var sterkt anriket. Dette produktet ble underkastet en andre kromatografi ved tilsvarende arbeidsmåte på en kiselgel S/heksan-søyle (<J) 2 cm, H 22 cm). Herved fikk man 1,2 g ifølge DC, tilnærmet ren stereoisomer (d).

Eksempel 94 ( forbindelse 94) 3-kl or f enyl -1-imidazolyl - ( 2-hydroksy-l-metoksymetyl-5-norbornen-2-yl)-metan. 3,85 g (20 mmol) N-(3-klorbenzyl)-imidazol ble oppløst i 45 ml absolutt THF og metallert ved -70*C med 13,4 ml (20 mmol) 1,5 m n-butyllitlum/heksan-oppløsnlng. Etter 30 minutter ble det, også ved -70'C, tilsatt en oppløsning av 3,05 g (20 mmol) l-metoksymetyl-5-norbornen-2-on i 20 ml absolutt THF, det ble omrørt i 20 minutter ved -70<*>C og blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Deretter ble det blandet med vann og ekstrahert med eter. Eter-ekstraktresten (7,6 g) ble krystallisert fra etyl-acetat/diisopropyleter. Etter frasuging og tørking av det krystallinske stoffet fikk man 3,75 g (- 54,5* utbytte) rent 3-klor fe nyl-1-imidazolyl-( 2-hydroksy-l-metoksymetyl-5-norbornen-2-yl)-metan med frysepunkt 161°C.

Eksempel 95 ( forbindelse 95)

l-(1-imidazolyl )-l-(3-tolyl)-3,3-dimetyl-butanol-(2).

Til en oppløsning av 5,17 g (30 mmol) N-(3-metyl-benzyl )-lmldazol og 3,49 g (30 mmol) TMEDA i 60 ml absolutt THF ble det ved -70*C dråpevis tilsatt 39 ml (60 mmol) 1,55 molar n-butyllitium/heksan-oppløsning. Etter 30 minutters omrøring ved ca. -70<*>C ble det, ved -70<*>C, i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,80 g (33 mmol) 75* pivalinaldehyd i 30 ml absolutt THF, det ble omrørt i 20 minutter ved ca. -70°C og deretter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Deretter ble det under avkjøling blandet med vann og den dannede blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstrakt-resten (9,3 g) ble utkrystallisert fra en diisopropyleter/heksan-blanding. Derved fikk man 2,2 g krystallisat som i et omfang på ca. 90* bestod av et biprodukt av l-(3-metyl-benzyl)-2-(1-hydroksy-2,2-dimetyl-prop-l-yl)-imidazol. Moderlutresten ble omkrystalllsert fra en diisopropyleter/acetonitril-oppløsning og det derved Isolerte krystallinske produktet ble deretter omkrystalllsert to ganger fra acetonitril. Man fikk på denne måten 0,64 g (- 8,3* av teoretisk) rent l-(1-lmidazolyl)-l-(3-tolyl)-3,3-dimetyl-butanol-(2) med frysepunkt 126<*>C.

Eksempel 96 ( forbindelse 96) 2-(4-benzyloksy-fenyl)-2-(1-imidazolyl)-l,1-difenyl-etanol. Til en oppløsning av 6,87 g (26 mmol) N-( 4-benzyloksy-benzyl)-imidazol og 3,03 g (26 mmol) TMEDA i 100 ml absolutt THF ble det ved ca. -70*C dråpevis tilsatt 34 ml (53 mmol) 1,55 molar n-butyllitium/heksan-oppløsning, det ble omrørt i 20 minutter ved -70°C, deretter ble det ved -70"C dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,74 g benzofenon i 40 ml absolutt THF, det ble omrørt i 30 minutter ved ca. -70°C og i en time ved -70'C til romtemperatur og deretter under avkjøling blandet med 350 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. CH2Cl2-ekstraksjonsresten (12 g) ble som beskrevet i eksempel 102 kromatografert på en kiselgel S/CH2Cl2-søyle ((J) 2,1 cm, H 55 cm). Fraksjoner hvori, ifølge DC, det ønskede stoffet forelå anriket ble samlet og utkrystallisert fra etylacetat/diisopropyleter. Man fikk på denne måten 1.09 g (- 16,4* utbytte) av rent 2-(4-benzyloksy-fenyl )-2-(1-imidazolyl )-l, 1-difenyl-etanol med frysepunkt 204"C.

Eksempel 97 ( forbindelse 97)

2-(3-klorfenyl )-2-( 1-imidazolyl )-l-(3-metyl-adamant-l-ylmetyl)-etanol.

Til en analogt eksempel 105 fremstilt oppløsning av 20 mmol litium-N-(3-klorbenzyl)-lmidazol 1 THF/heksan ble det ved ca. -60*C tilsatt en oppløsning av 4,05 g (20 mmol) 2-(3-metyl-l-adamanty 1 )-acetaldehyd (95*) i 40 ml absolutt THF og det ble omrørt i 45 minutter ved ca. -60*C og i 1,75 timer ved -60*C til romtemperatur. Etter at det var blandet med ca. 200 ml vann ble blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraksjonsresten (8,8 g) ble utkrystallisert fra diisopropyleter og det oppnådde produktet ble deretter omkrystallisert fra acetonitril. Etter isolering fikk man 1,90 g (- 24,7* av teoretisk) 2-(3-klorfenyl)-2-(1-imidazolyl)-l-(3-metyl-adaman-l-ylmetyl)-etanol med frysepunkt 126<*>C som DC-ren diastereomer. I moderluten fantes ifølge DC fremdeles andeler av den samme diastereomeren og som hovedandel den andre diastereomeren.

Eksempel 98 ( forbindelse 98)

2-(3-klorfenyl)-2-(1-imidazolyl)-l-cyklopropyl-l-fenyletanol. Til en analogt eksempel 105 fremstilt oppløsning av 25 mmol litium-N-(3-klorbenzyl)-imidazol i THF/heksan ble det ved ca.

-70°C tilsatt en oppløsning av 3,77 g cyklopropylfenylketon (97*) i 37 ml absolutt THF og det ble omrørt i 20 minutter ved ca. -70°C og i 1,75 timer ved -70°C til romtemperatur. Etter blanding med ca. 200 ml vann, ble blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraksjonsresten (6,1 g) ble kromatografert under eluering med CH2CI2 og CH2Cl2/C2H50H-blandinger med økende C2H50H-innhold (inntil maksimalt 1 volum-*) på en kiselgel S/CH2Cl2~søyle (0 2 cm, høyde 32 cm). Fraksjoner som ifølge DC hadde liknende sammensetning ble samlet. Den først eluerte diastereomeren (A) (2,56 g) var ikke tilstrekkelig anriket og ble derfor kromatograf ert nok en gang (se

nedenfor). Deretter ble blandinger av begge diastereomerene

(A) og (B) eluert, hvorfra diastereomeren (B) (med mindre Rp I DC) ble utkrystallisert fra diisopropyleter. Etter

isolering og tørking fikk man 0,83 g (- 9,8* av teoretisk) 2-(2-klorfenyl )-2-(l-imidazolyl)-l-cyklopropyl-l-fenyl-etanol i form av ren diastereomer (B) (DC, mindre Rp) med frysepunkt 146<*>C. I moderluten fantes 0,90 g blanding av diastereomerene (A) og (B). Den kromatografisk anrikede diastereomeren

(A) (DC, større Rp) (2,56 g) ble nok en gang kromatografert på en kiselgel S/CB^C^-søyle ($ 2 cm, høyde 30 cm) som

beskrevet ovenfor. Derved fikk man 2,04 g sterkt anriket diastereomer (A) som ble oppnådd i krystallinsk form fra eter/diisopropyleter-oppløsning. Etter isolering og tørking fikk man 1,60 g (- 18,9* av teoretisk) 2-(3-klorfenyl)-2-(1-imidazolyl )-l-cyklopropyl-l-fenyl-etanol i form av den rene diastereomeren (B) (DC, større Rp) med frysepunkt 140<*>C. I moderluten fantes 0,70 g blanding av begge diastereomerene

(A) > (B). Analogt eksemplene 1 til 8 og 86 til 98 ble følgende forbindelser av formel I oppnådd:

Eksempel 146

(Racematadski Helse av (3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adaman-tyl)-(l-lmldazolyl)-metan, forbindelse ifølge eksempel 23).

a) 43,0 g (125,4 mmol) (3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adaman-tyl)-(l-lmidazolyl)-metan og 18,83 g (125,4 mmol) D(-)-vinsyre ble oppløst i en blanding av 67 ml metanol og 440 ml acetonitril ved koketemperatur. Ved langsom avkjøling av oppløsningen til romtemperatur foregikk krystallisasjon. Etter to dager ble krystalllsatet frasuget og vasket med acetonitril og eter og tørket i 3 timer ved 98<*>C/3-6 mbar. Man fikk 23,50 g (3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metan-hydrogentartrat

([a]<2>,<2>: (+) 4,26* (C - 1,0, CH3OH)). Dette produktet ble oppløst i en kokende blanding av 33 ml metanol og 193 ml acetonitril og blandingen fikk utkrystallisere ved romtemperatur. Etter isolering som beskrevet ovenfor fikk man 18,00 g produkt ([a]<2>,<2> : ( + ) 5,30° (c - 1,0, CH3OH)). Disse 18,00 g ble omkrystallisert på analog måte fra 26 ml metanol og 151 ml acetonitril. Man fikk 14,2 g produkt (Ca]g<2> : ( + ) 5,53* (c - 1,0, CH3OH)). En ytterligere omkrystallisasjon fra 20 ml metanol og 116 ml acetonitril ga 11,7 g produkt ([a]<2>,<2> : ( + ) 5,90* (c - 1,0, CH3OH)). Gjentatt omkrystallisasjon av dette produktet fra 16 ml metanol og 95 ml acetonitril ga 9,60 g (3-klorfenyl )-(2-hydroksy-2-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metan-hydrogentartrat ([a]<2>,<2> : ( + ) 6,18* (c - 1,0, CH3OH)) som rent diastereomert salt, frysepunkt 112-113<*>C (dekomponering).

Moderluten fra 3., 4., og 5. omkrystallisasjon ble slått sammen, inndampet i vakuum og den gjenværende resten (8,20

g) ble på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor omkrystalllsert fra 11,5 ml metanol og 66,5 ml acetonitril. Man

fikk 5,4 g produkt ([a]<2>,<2> : ( + ) 5,81<*> (c - 1,0, CH3OH)), som på tilsvarende måte ble omkrystallisert ytterligere to ganger fra tilsvarende metanol/acetonitril-blandinger. Deretter ble det utfelt 3,60 g rent diastereomert

hydrogentartrat ([a]g<2> : ( + ) 6,20° (c - 1,0, CH3OH)). Totalt fikk man på denne måten 13,20 g (- 42,7* av teoretisk) rent (+)-(3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adaman-tyl)-(l-lmldazolyl)-metan-hydrogentartrat (med utgangspunkt 1 D(-)-vlnsyre). b) Etter at Ifølge a) ca. 43* av (+)-enantiomeren var fraskilt i form av det rene diastereomere ( +)-hydrogen-tartratet ble moderluten slått sammen og inndampet i vakuum. Den gjenværende resten (47,5 g) ble oppløst i en blanding av 450 ml vann og 300 ml CH2CI2. blandet inntil pH 9,5 med NaOH, gjennomblandet og deretter ble fasene fraskilt, og etter tørking og filtrering ble CH2Cl2~fasen inndampet 1 vakuum. Resten ble under omrøring kort kokt med ca. 230 ml heksan, fikk avkjøles og det krystallinske stoffet ble frasuget, hvori (- )-enantiomeren forelå i overskudd. Man fikk 30 g (3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metan ([a]§<2> : (-) 8,6' (c = 1,05, CH3OH)) (ca. 70* av teoretisk).

Disse 30 g produkt (87,5 mmol) og 1,13 g (87,5 mmol) L( + )-vinsyre ble oppløst i en kokende blanding av 44 ml metanol og 308 ml acetonitril, og blandingen fikk under langsom avkjøling til romtemperatur utkrystallisere. Den videre bearbeidelsen foregikk på tilsvarende måte som beskrevet under a). Det Isolerte krystallisatet ble deretter utkrystallisert fire ganger fra tilsvarende metanol/aceto-nltril-blandinger, hvoretter 14,2 g (s 45,9* av teoretisk) tilnærmet rent (-)-(3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl)-(1-imidazolyl )-metan-hydrogentartrat (med utgangspunkt i L( + )-vinsyre ([a]g<2> : (-) 6,08<*> (c - 1,0, CH3OH)), frysepunkt 112-113°C (dekomponering), ble oppnådd.

c) En blanding av 9,86 g (20 mmol) (+)-(3-klorfenyl)-(2-hydroksy-2-adamantyl )-(l-imidazolyl )-metan-hydrogentartrat, 400 ml CB^C^t 22 ml 2N natronlut og 100 ml vann ble ristet ved romtemperatur inntil to klare faser oppstod. Etter adskillelse av fasene ble den vandige fasen ekstrahert to ganger med CB^C^. De samlede CB^C^-fåsene ble tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Den krystallinske resten (6,86 g) ble omkrystallisert fra en blanding av 86 ml acetonitril og 16 ml metanol. Man fikk etter isolering og tørking det krystallinske stoffet 5,34 g (x 7896 av teoretisk) rent ( +)-(3-klorfenyl )-(2-hydroksy-2-adamantyl)-(1-imidazolyl)-metan [a]g<2> : (+J19.61- (c - 1,05, CB3OB)), frysepunkt 194,5<*>C. Fra moderlut-resten fikk man på tilsvarende måte en ytterligere mengde (1,26 g, * 18,496 av teoretisk) av dette stoffet ([a]g<2> : ( + ) 19,09<*> (c - 1,0, CB3OH)), frysepunkt 193,5-194,5<*>C.

Farmakologisk undersøkelse

1. Undersøkelse av Innvirkning ved tetrabenazin-ptose (TBZ)-fremgangsmåten.

Forsøk med hannmus (NMRI), vekt 19-21 g henholdsvis hannrotter (Vistar), ca. 120 g kroppsvekt. Preparat pr. os var homogenisert 1 196 "Tylose", 1 time før tetrabenazin, 40 mg/kg s.c. (N - 6/dose). Under forsøket oppholder 6 dyr seg sammen i et kammer. For undersøkelse av Oberlid-ptose plasseres dyrene enkeltvis på bordplaten. Omfanget av ptose (0-4 poeng) bedømmes som prosentdel av den maksimalt oppnåelige poengmengden. Bedømmelsen foregikk 30 minutter etter tetrabenazintilførsel. Som sammenlikning tjener kontrolldyr som bare har fått tetrabenazin. Som ED50 angis den dosen som reduserer graden av ptose hos kontrolldyr 6om bare er behandlet med bærer, med 50* (lineær regre-sjonsanalyse ). 2. Potensierlng av Yohlmbln-tokslslteten på mus. Toksisiteten av Yohlmbln, en blokkerer for presynaptlske o-reseptorer, potensleres av antldepresslva (litteratur: R.M. Quinton, Brit. J. Pharmac. gl, 55-56 (1963)). Hannmus, NMRI-stamme, 20-22 g, ble inndelt i forsøks-grupper på n - 10. Forsøkspreparatet ble suspendert i 1* vandig "Tylose^-slam og tilført oralt i volumer på 10 ml/kg. Kontrolldyr fikk bare bæreren.

Etter en forbehandlingstid på 1 time fikk alle dyrene en i seg selv ikke toksisk dose av Yohimbin-hydroklorid, 20 mg/kg subkutant. De døde dyrene ble registrert 18 timer etter denne behandlingen. (Beregning av LD50 med "Probit"-analyse). 3. Undersøkelse av utløsning av stereotypier hos rotter. Forsøkene ble gjennomført på Wistar-hannrotter, 130-140 g. Stereotypiene ble bedømt i de første to timene etter stofftilførselen med 15 minutters intervaller, deretter inntil 6. time med halvtimes intervaller. Følgende skala ble benyttet.

Poengtallene ble beregnet som de samlede tallene 1 løpet av 6 timer dividert med antallet observasjoner.

EDsø-dosen er den dosen hvorved halvparten av det maksimalt mulige poengtallet (5 poeng multiplisert med antallet observasjon) oppnås. 4. Hemming av gjenopptak av noradrenalin 1 synaptosomer. Synaptosomer fra rottehjerne Isoleres ved fremgangsmåten Ifølge Whlttaker ("Handbook of Neurochemlstry", 2, 327-364, redaktør A. Lajtha; London og New York, 1969) og monoamln-opptaket ble målt ved fremgangsmåten ifølge Schacht og Heptner (Biochemical Pharmac. 23, 3413-3422). <l4>C-noradrenalin-opptaket ble målt i en "Krebs-Henseleit"-bikarbonatbuffer pH 7,4 som inneholdt 11 mmol glukose. 2,5 ml av synaptosom-suspensjonen ble inkubert med merket noradrenalin ved 37<*>C i nærvær av, eller uten, forsøksstoff. Inkuberingstiden var 4 minutter. Det videre opptaket ble deretter stoppet ved avkjøling med is. For å utelukke ikke-spesifikk adsorpsjon ble kontrollprøver inkubert ved 0°C under ellers like betingelser.

Den opptatte noradrenalinmengden ble målt ved hjelp av membranf11terteknikken med et "Millipore"-prøvetakings-forgreningsrør med cellulosenitratfiltre av 25 mm tverrsnitt og porestørrelse 0,6 pm. Synaptosomene ble samlet under redusert trykk og radioaktiviteten ble bestemt i en "Packard-Tricarb"-scintillasjonsteller. Mengden oppsamlet noradrenalin ble angitt som prosent radioaktivitet som var tilsatt til inkuberingsblandingen.

IC5Q-verdiene (inhibition concentration) i den etterfølgende

tabellen angir den konsentrasjonen av forsøksstoffene som hemmer opptaket av <*4>C-noradrenalin med 50*.

Resultater med forbindelsen nomlfensln som sammenllknlngsstoff.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)

   hvori

   Aryl betyr en rest

   hvor

   X betyr hydrogen, (C1-C4)-alkyl, fenyl, fluor, klor, brom, (<c>l~c4)-alkoksy,

   Y betyr H, CH3, klor eller OCH3 og hvor 6-stillingen alltid er usubstituert, eller

   Aryl betyr en 2-naftylrest som er usubstituert eller substituert med brom eller klor,

   R<3> betyr (Cj-Cg )-alkyl, (C3-C7 )-cykloalkyl, (C7-C12)<->polycykloalkyl, (C7-C12 )-polycykloalkenyl, (C7-C12 )-polycykloalkyl-(C1-C4 )-alkyl, eller disse cykliske hydrokarbon-restene med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter,

   som utgjøres av Cl, Br eller CH3, eller en fenyl-(C2-C4 )-alkylgruppe som er usubstituert eller som i fenylresten bærer inntil 3 substituenter, hvor substituentene er like eller forskjellige og er F, Cl, Br, (C!-C4 )-alkoksy, eller (C1-C4 )-alkyltio,

   R<4> betyr hydrogen, (C1-C4 )-alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cyklopropyl, eller

   R<3> og R<4> betyr sammen en usubstituert eller med CH3 eller fenyl substituert-(CH2 )n-kjede med n-4-7, eller

   en usubstituert eller med CH3 eller CH2OCH3 substituert, enkelt eller fler-broholdig —(CH2 J^-kjede ned m-4 eller 5 og 1 til 5 bro-karbonatomer, hvorved bro-karbonatomene igjen kan være brodannet og en bro Inneholder Ingen eller én C,ti-dobbel tblndlng,

   samt deres fysiologisk godtagbare syreaddlsjonssalter og deres stereisomerer og optisk aktive enantiomerer, karakterisert ved at man a) blander arylmetylazol av formel (II)

   hvori aryl har de ovenfor angitte betydninger, med en eller to ekvivalenter av en sterk base, og deretter først omsetter med en karbonylforbindelse av formel (III)

   hvori R<3> og R<4> har de ovenfor nevnte betydningene, og deretter med en protonsyre eller et alkylhalogenid av formel (IV)

   hvor Hal står for klor, brom eller jod, til en forbindelse av formel (I); eller b) omsetter oksiraner av formel (V)

   hvori aryl, R<3> og R<4> har de ovenfor nevnte betydninger, med en forbindelse av formel (VI),

   hvori M står for hydrogen eller et alkali- eller jord-alkallmetall og deretter omsetter med en protonsyre eller et alkylhalogenid av formel (IV), H-Hal; og eventuelt, overfører de Ifølge a) eller b) oppnådde forbindelsene (I) med uorganiske eller organiske syrer til syreaddisjonsalter, og eventuelt, adskiller en ifølge a) eller b) oppnådd forbindelse i stereoisomerene og/eller de optisk aktive enantiomerene.