PL105526B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych piperazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperazyny, wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.

Wiadomo, ze zagrazajace zyciu komorowa dys- rytmia serca i wiencowe choroby serca wystepu¬ ja czesto w scislym czasowym zwiazku lub sa z soba zwiazane przyczynowo, [por. F. Nager i in¬ ni, Schweiz, med. Wschr. 102, 1836—1851 (1972)].

Bedace do dyspozycji leki do leczenia tego ro¬ dzajów obrazów chorobowych dzialaja albo tylko na niemiarowosc serca (np. lodoksina) albo tylko przy bólach wiencowych (np. nitrogliceryna).

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperazyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza rodnik dwufenylo- metylowy, w którego grupach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapiony atomem fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik we¬ glowodorowy o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupar aminowa lub hydroksylowa a Ra i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstaw¬ niki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla, przy czym jednak co najmniej jeden z rodników Rs i R4 musi byc ato¬ mem wodoru, gdy Ri stanowi rodnik dwufenylo- metylowy, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami.

Sposób wytwarzania tych nowych pochodnych polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri' ma to samo znaczenie, co symbol Ri albo oznacza atom wodo¬ ru, R2' ma to samo znaczenie, co symbol R2 albo oznacza grupe benzylowa lub acylowa, a Rs' i R4' maja to samo znaczenie co symbole Rt i R4 lub stanowia grupy acylowe, redukuje sie zwiazkiem metaloorganicznym, i jezeli R2' sta¬ nowi grupe benzylowa, to usuwa sie te grupe R2' na drodze uwodornienia, a jezeli w tak otrzyma¬ nych zwiazkach symbole Ri, R2, Rs lub R4 sta¬ nowia atomy wodoru, to ewentualnie wprowadza sie podstawniki przy azocie wzglednie przy tle¬ nie i otrzymane substancje ewentualnie przepro¬ wadza sie w ich sole z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami.

Jako fizjologicznie dopuszczalne kwasy stosuje sie na przyklad kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, melonowy, bursztynowy, cytrynowy, wino¬ wy, mlekowy i kwas dwuamidosulfonowy.

Redukcje pochodnych piperazynonu do odpo¬ wiednich piperazyn mozna przeprowadzic za po¬ moca wodorków kompleksowych, takich jak na przyklad wodorek litowo-glinowy lub wodorek dwubutyloflinowy w eterach, korzystnie w eterze etylowym lub izopropylowym albo w cyklicznych eterach, takich jak czterowodorofuran lub diok¬ san. Zaleca sie prowadziic reakcje w wyzszej'tem¬ peraturze, korzystnie w temperaturze wrzenia za¬ stosowanego rozpuszczalnika.

Alkilowanie pierscieniowego ukladu piperazyny za pomoca podstawionych lub niepodstawionych 105 526105 526 halogenków dwufenylometylu nastepuje przy azo¬ cie w polozeniu 1. Jako halogenki stosuje sie ko¬ rzystnie bromki i chlorki, a jako rozpuszczalniki — weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen, niskowrzace ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy i dwuizobuitylo- keton. Nadaja sie takze np. dwumeityloformamid i trójamid kwasu szesciometylofosforowego. Korzy¬ stnie stosuje sie temperature w zakresie 25— 130°C. Zaleca sie dodac srodek kondensujacy, taki jak trzeciorzedowe zasady organicznie lub wegla¬ ny metali alkalicznych, np. weglan potasowy lub sodowy.

Alkilowanie przy atomie azotu w polozeniu 4 moze odbywac sie w analogiczny sposób. Przy stosowaniu chlorków lub bromków alkili poleca sie jednak wprowadzac dodatek jodku sodowego lub potasowego i stosowac male nadcisnienie oko¬ lo 1,5—10 atmosfer.

Mozna tez pierscieniowy uklad piperazyny acy- lowac przy atomie azotu w polozeniu 4 za pomo¬ ca halogenków acylu, bezwodników lub estrów i produkty acylacji w alifatycznych lub cyklicz¬ nych eterach, takich jak eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran zredukowac za pomoca wo¬ dorków kompleksowych do odpowiednich pocho¬ dnych alkilowych.

Grupe metylowa mozna takze wprowadzic do atomu azotu w polozeniu 4 poddajac piperazyne w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak aro¬ matyczne weglowodory lub phlorowcoweglowodo- ry, w obecnosci 'zasady, korzystnie trójetyloami- ny, reakcji z estrem kwasu chlorowcomrówkowe- go w niskiej temperaturze. Tak otrzymany pro¬ dukt acylacji mozna bardzo latwo zredukowac w znany sposób za pomoca wodorków komplekso¬ wych.

Reakcja za pomoca srodków acylujacych moze przebiegac takze juz z piperazonami. W czasie re¬ dukcji grupy —CO w polozeniu 2, rodnik acylo- wy w polozeniu 4 ulega równiez redukcji i prze¬ mianie w grupe alkilowa.

Pochodne piperazyny mozna nastepnie poddac hydroksyalkilowaniu przy atomie azotu w polo¬ zeniu 4 za pomoca tlenków alkilienu. Jako roz¬ puszczalnik stosuje sie mieszaniny niskowrzacych alkoholi i aromatycznych weglowodorów, korzy¬ stnie metanolu i benzenu w stosunku 2:1. Reak- cje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 25— 80°C i pod cisnieniem 3—5 atmosfer.

Podczas reakcji tej przy atomie azotu w polo¬ zeniu 4, atom azotu w polozeniu 1 musi byc juz podstawiony rodnikiem Ri lub musi byc zabezpie¬ czony grupa ochronna, która pózniej ponownie bedzie odszczepiona, poniewaz przy atomie azotu w polozeniu 1 przebiega zwykle ta sama reakcja, co przy atomUe azotu w polozeniu' 4.

Sposób wytwarzania pochodnych pijperazyny z wolnymi grupami hydroksylowymi przy pierscie¬ niu benzenowym udaje sie specjalnie dobrze je¬ zeli wychodzi z piperazynonów zawierajacych chronione grupy hydroksylowe. Jako grupy ochronne nadaja sie zwlaszcza, te które w wa¬ runkach redukujacych daja sie latwo odszczepi6 i usuwane sa w czasie redukcji grupy ketonowej.

Sa nimi na przyklad grupy acetylowe.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja, jak to pokazano w ponizszej tablicy 1, dzialanie zwezajace tetnice, wykazywa¬ ne przez liczne biologicznie aminy i inne srod¬ ki naczyniozwezajace.

W podanych nizej tablicach 1 i 2 cytowane zwiazki maja nastepujace znaczenia: substancja I = (L)-l-/p-fluorofenylo-fenylomety- lo/-3-metylo-3-/3, 4-dwumetoksy- benzylo/-4Hmetylopiperazyna; substancja II = (L)-l-/p, p'-dwufluorodwufenylo¬ rnetylo/-3-metylo-3-/3, 4-dwume- tOksybenzylo/-4-metylopiperazy- na; substancja III = (L)-l-/p-fluorofenylo-fenylomety- lo/-3nmetylo-3-/3, 4-dwumetoksy- bemzylo/Hpiperazyna; substancja IV = (D)-l^dwufenylometylo-3^metylo- -3-/3-ihydroksy-4-metolksybenzy- lo/-4-metylopiperazyna; substancja V = (D)-l^dwufenylometylo-3Hmetylo- ^ -3-/3-metoksy-4-hydroksybenzylo/- -4-metylopiperazyna; Winkamina = 14, 15-dwuwodoro-14 p-hydroksy- -/3cc, 16a/-eburnameninokarboksy- lan-14 metylowy; 45 Pirybedyla = lHpiperonylo-4-/2npiirymidynylo/^pi- perazyina; i Pentoksyfilina = 3,7-dwuwodoro-3,7^dwumetylo-l- -/5^ketoheksylo/-lH-purynodion- -2, 6 Substancja I II HI Winkamina Piryfbedyla Pentoksyfilina Dawka (M) -7 -7 -7 -6 ^ ^ Tab 1 i c a 1 histamina —219%) -23% -23% -5% —1% +1% adrenalina ^50% ^36% —38% +6% +9% -5% B wapn ^16% —24% -7% +3% -2% -2% C serotonina —32% -12% —32% 0% +4% +4% W tablicy 1 w kolumnie A podano, jak silnie zostalo zahamowane przez badana substancje w podanej dawce, zmniejszenie przeplywu w per- 95 fundowanym uchu królika, wywolane dzialaniem histaminy (1,5-10—SM) lub adrenaliny (3-10-«M).

[Metoda w oparciu o: Aust. J. exp. Biol. med.105 526 Sci 46, 739 (1968)]. W kolumnie B przedstawiono w jakiej mierze zostal zahamowany skurcz w pa¬ smach naczyniowych (aorta szczurów) zubozonych w wapn i zdepolaryzowanych potasem [Metoda w oparciu o: Brit. J. Pharmac. 36, 549 (1969)]. W ko¬ lumnie C zestawiono odpowiednie wartosci dziala¬ nia antagonistycznego wzgledem serotoniny, ozna¬ czonego na pasmach naczyniowych w roztworze Krebsa-Henseleita. Wartosci wskazuja jak silnie zostal zahamowany przez badane substancje skurcz wywolany dzialaniem serotoniny w ilosci -6M.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja nadto dobre dzialanie anty- arytmiczne, które mozna wykazac przez onaczenie funkcyjnego czasu refrakcji na wyizolowanym le¬ wym przedsionku komory serca swinki morskiej metoda Goric'a [por. J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. W tablicy 2 przedstawiono dane otrzy¬ mane tym sposobem. RP oznacza przedluzenie w % czasu refrakcji.

Tablica 2 1 Substancja I II III IV I IV IWinkamina PIrybedyla |Pentoksyfilina Dawka (M) -* -* -* -* -* -* ^ -6 RP | 34 36 69 73 21 4 o 1 Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, nadaja sie dobrze do leczenia scho¬ rzen naczyn krwionosnych, takich jak zaklócenia perfuzji obwodowej i mózgowej. Nastepnie wsku¬ tek swoich wlasciwosci dzialania antagonistycz¬ nego wzgledem wapnia i wlasciwosci przedluza¬ nia czasu refrakcji moga byc stosowane do lecze¬ nia schorzen wiencowych serca i zwiazanych z tym zaklócen niemiarowosci serca.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole podawane sa doustnie i pózajelitowo. Dawka dzienna wynosi okolo 0,1— 3,0 mg/kg przy stosowaniu dozylnym lub domie¬ sniowym i okolo 0,5—10 mg/kg przy podawaniu doustnym. Do stosowania nadaja sie znane posta¬ cie preparatów galenowych, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki i roztwory.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Do zawiesiny 7,4 g wodorku litowo-glinowego w 300 ml czterowodorofuranu wkirapla sie powoli, mieszajac w temperaturze wrzenia roztwór 25 g 3-metylo-3-/3, 4-dwuetoksy- benzylo/-4-benzylopiperazynonu-/2/ w 100 ml czte¬ rowodorofuranu i roztwór reakcyjny mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin.

Po ostroznym rozlozeniu woda, odsacza sie sub¬ stancje nierozpuszczalne, a przesacz odparowuje sie do sucha. Otrzymuje sie 23,6 g (98,1%) 3^me- tylo-3-/3,4-dwuetoksyben'zlyo/-4-benzylop!iperazyny 1S 40 45 50 55 [temperatura topnienia 94^96°C (eter izopropylo¬ wy)], która rozpuszcza sie w 150 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje 1,5 g 10% palladu na weglu i uwodornia w temperaturze pokojowej.

Katalizator odsacza sie, roztwór zateza do sucha, pozostalosc roztwarza sie w 150 ml chloroformu i alkalizuje roztworem wodorotlenku amonowego.

Faze organiczna ekstrahuje sie czterokrotnie sto¬ sujac po 20 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha. Pozostalosc oleista destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 15,8 g (89%) 3nmetylo-3-/3, 4-diwuetoksy- benzylo/^piperazyny o temperaturze wrzenia 160— 163°C (0,05 tora).

Z taka sama wydajnoscia odpowiednio otrzymu¬ je sie analogicznie: (D)-3-metylo-3-/3, 4-dwuetoksybenzylo/-piperazyne, temperatura wrzenia 172-^175°C (0,01 tora), [ (L)-3-metylo-3-/3, 4-dwuetoksybenzylo/-pieperazy- ne, temperatura wrzenia 172—175°C (0,01 tora), [a]*°D = —12,5° (c = 1, metanol); 3-metylo-3-/3, 4-dwumetoksybenzylo/ipiiperazyne, temperatura wrzenia 188—190°C (0,05 tora), (D)-3Hmetyk)-3-/3, 4^dwumetoksybenzylo/-piperazy- ne; temperatura wrzenia 178—180°C (0,05 tora) [a]MD = H-15,5° (c = 1, metanol); oraz (L)-3^metylo-3-/3, 4-dwumetoksybenizylo/-piperazy- ne, temperatura wrzenia 178-^181°C (0,05 tora) [a]wD = —15,6° (c = 1, metanol). 2,5 g 3-metylo-3-/3, 4-dwumetoksybenzylo/-pipe- razyny rozpuszcza sie w 60 ml suchego ketonu metylowoetylowego, zadaje 2,8 g suchego wegla¬ nu potasowego i 0,8 g jodku potasowego i miesza¬ jac ogrzewa do wrzenia. Do tego dodaje sie po¬ woli po kropli roztwór 2,25 g chlorku 4-fluorofe- nylo-fenylometylu w 10 ml ketonu metylowoety¬ lowego. Nastepnie mieszajac utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w diagu 24 go¬ dzin, po czym przesacza sie, a przesacz zateza. Po¬ zostalosc roztwarza sie w toluenie i przemywa woda wolna od chlorowców. Faze organiczna od¬ parowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc oleista rozpuszcza sie w eterze etylowym i do roztworu wprowadza sie chloro¬ wodór. Wytraca sie 4,3 g (85%) diwuchlorowodor- ku 1-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3,4- ^dwumetaksybenzylo/-piperazyny o temperaturze topnienia 188—190°C (aceton).

Odpowiednia z taka sama wydajnoscia otrzy¬ muje sie: (D)-il - -dwumetoksybenzylo/-piperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [a]*°D=+16,1° (c=l, meta- tanol); (L)-l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3- 4-dwumetoksybenzylo/piperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [a]aoD = —16,5° (c = 1, me¬ tanol); Dwuchlorowodorek l-/p, p'-dwuflurodwufenylo- metylo/-3-metylo-3-/3,4-diwumetoksyfenylo/jpipre- razyny, o temperaturze topnienia 175—178°C (izo- própanol); -3-/3,4-dwumetoksybenzylo/papeTazyne w postaci105 526 szklistej skrzeplej zywicy, [ metanol); (L)-l-/p, p'-dwufluorodwufenylornetylo/-3-metylo- -3-/3,4^dwumetdksybenzylo/Jpliperazyne w posta¬ ci szklistej skrzeplej zywicy, [aPD = —15,5° (c = 1, metanol); (D)-l-/p-fluoTofenylo-fenylometylo/-3-me(tylo-3-/3, 4-dwuetoksyfbenzylo/^piperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [a]20D=16,l° (c = l, meta¬ nol); (L)-.l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3-/3, 4-dwuetoksybeinzylo/-piperazyine w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [a]MD = ^16,0° (c = l, me¬ tanol); Dwuchlorowodorek l-/p, p'Hdwuflorodwufenylo- metylo/-3-metylo-3-/3,4Hdwuetoksybenzylo/-pipe- razyny, temperatura topnienia 159—161°C (etynol); (D)-l-/p, p'-dwufluorodwufenylornetylo/-3-metylo- -3-/3,4-dwuetoksybenzylo/^piperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywiicy, [a]MD = +13,l° (c = 1, metanol); oraz (L)-l-/jp, p'^dwufluorodwufeinylometylo/-3-metylo- -3-/3,4^dwuetoksylbenzyio/jpiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy [a]20D = —13,3° (c = 1. metanol).

Przyklad II. Do zawiesimy 5 g wodorku li- towo-glinowego w 300 ml czterowodorofuranu mieszajac dodaje sie po kropli w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia roztwór 13,1 g 3-metylo- -3-/3,4-dwuetOksyfoenzylo/-4-metylopiperazynonu- -2) w 100 ml czterowodorofuiranu. Zawiesina mie¬ szajac utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Po ostroznym dodaniu wody przesacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem do sucha i destyluje.

Otrzymuje sie 11,2 g (90°/0) 3^metylo-3-/3,4-dwu- etóksybenzylo/-4-metylapiperazyny o temperatu¬ rze wrzenia 160—163°C (0,01 tora).

Analogicznie otrzymuje sde z taka sama wy¬ dajnoscia: (D)-3^metylo-3-/3,4-dwueto(ksybenzylo/-4Hmetylopi- perazyne, temperatura wrzenia 16G—162°C (0,01 tora) [a]MD = —20,8° (c=l, metanol); (L)-3^metylo-3-/3,4Hdwuetoksybenizylo/-4-imetylopi- perazyne, temperatura wrzenia 160—162° (0,01 tora), [a]MD = +21,0° (c = l, metanol); 3-metylO-3-/3,4-enzylo/-4Hiietylop(ipe- razyne, temperatura wrzenia 162—<165°C (0,05 to¬ ra); (D)^3Hmetylo-3-/3,4^dwumetoksybenzylo/-4^metylo- piperazyne, temperatura wrzenia 164—166°C (0,7 tora), [a]MD = —22^9° (c = l, metanol); (L)-3-metylo-3-/3,4-dWumetoksybenzylo/-4nmetylo- piperazyne, temperatura wrzenia 164—166°C (0,5 tora), [a]MD = +22,7° (c = l, metanol); (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-/3-hydroksy-4- metoksybenzylo/piperazyine, temperatura topnie¬ nia 217-h219°C (etanol), [ chloroform); (LM^dwiifenylometylo-3-metylo-3-/3-nydroksy-4- -metoksybenizylo/npiperazyne, temperatura topnie¬ nia 218—220°C (etanol), [ciPd =* —29,3° (c=l, chloroform); (D)-il-dwufeinylometylo-3-metylo^3-/3-metoksy-4- ;h^rófeybenzylo/H?if>erazyne, temperatura topnie¬ nia 185—187°C (izopropanol), [a]MD = +19,0° (c = 1, metanol); oraz (L)-l-dwulenylometylo-3-metylo-3-/3^metoksy-4- hydroksybenzylopiperazyne, temperatura topnie- nia 184^186°C (izopropanol), [a]MD = —19,2° (c = 1, metanol).

Zwiazki 4-metylopiperazynowe mozna takze wy¬ tworzyc w podobny sposób z odpowiednich zwiaz¬ ków 4-kariboetoksy-piperazynowych, jednakze do tego potrzebne sa wieksze ilosci srodka redukuja¬ cego. 13,2 g 3-metylo-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4- -metylopiperazyny rozpuszcza sie w 300 ml suche¬ go ketonu metylowoetylowego, zadaje 13,8 g we- glanu potasowego, 4,1 g jodku potasowego i 12 g chlorku p, p'-dwufluorofenylometylu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 24 godzin. Nastepnie przesacza sie i przesacz zateza. Pozostalosc roztwarza sie w ete- rze etylowym, przemywa woda wolna od chlorow¬ ców, suszy nad siarczanem magnezowym i przesa¬ cza. Do przesaczu wprowadza sie chlorowodór.

Wytraca sie przy tym 25 g (92,5%) dwuchlorowo- dorku l-/p, p'-dwufluorodwufenylometylo/-3-mety- lo-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-metylopiperazy- ny w postaci wodizianu o temperaturze topnienia 173—175°C (izopropanol).

Analogicznie i z taka sama wydajnoscia otrzy¬ muje sie: (D)-l-/p, p'-dwtifluorodwufenylometylo/-3-metylo- -3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-metyloipiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [o:]2^ = —24a (c = l, metanol); (L)-l-/p, p'-dwufluoro-dwufenylometylo/-3-metylo- 3g /3,4-dwumetoksybenzylo/-4-metylopiperazyne w po- postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]MD = +23,5° (c = 1, metanol); dwuchlorowodorek l-/p-fluorofenylo-fenylomety- lo/-3-metylo-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-metylo- 40 piperazyny, temperatura topnienia 195—197°C (etanol); (D)-l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3- -/3,4Hdwumetoksyibenizylo/-4nmetylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]*°D = —22,8° 45 (c= 1, metanol); (L)-l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3- -/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]aoD = +22,3° (c = 1, metanol); M (D)-l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3- -/3 4-dwuetoiksybenzylo/-4nmetylopiperazyne, tem¬ peratura topnienia 111—113°C (etanol), [a]*°D+20,2o (c = 1, metanol); (L)-l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3- M -/3,4-dwuetoksybenzylo/-4-metylopiperazyne, tem¬ peratura topnienia 111—113°C (etanol), [a]f0D = = 20,0° (c= 1, metanol); dwuchlorowodorek 1-p, p'-dwufluorofenylometylo/- -3-metylo 3-/3,4-dwuetoksyibenzylo/4-imetylopipera- M zyny, temperatura topnienia 205—207°C (etanol); (D)-l-/p, p'-dwufluorodwufenylometylo/-3-metylo- -3-/3,4-dwueksybenzolo/-4-metylopiperazyne, tem¬ peratura topnienia 125—127°C (metanol), [a]MD = ¦*=—22,2° (c = l, metanol); oraz w (L)-1-/P p'*dwufluorodwufenylometylo/-3-metylo-105 526 -3/3,4-dwuetoksybenzylo/-4-metylopiperazyne, tem¬ peratura topnienia 1$5—127°C (metanol), 'oIPd^ == +22,1° (c=l, metanol), P r z y k 1 a d III. 4*3 g l-/p-fluo metylo/-3-metylo*3/3,4-dwumetoksybenzylo/-pipe- razyny, wytworzonej analogicznie jak w przykla¬ dzie I, rozpuszcza sie w 100 *nl acetonu i zadaje 1,5 g weglanu potasowego. Do zawiesiny miesza¬ jac wtaapla sie w temperaturze 25°C roztwór 1,45 g jodku metylu w w 20 ml acetonu. Po 12- -godziimym mieszaniu w temperaturze 25°C, prze¬ sacza sie a przesacz odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc roztwarza w eterze etylowym i przemywa woda wolna od chlorowców. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym przy wprowadzaniu chlo¬ rowodoru wytraca sie 4,2g (83%) dwuchlorowo- dorfcu l-/p-flu«Jrofenylo-fenylometylo/-3Hi»etylo-3- V3,4*dwumetoksytoenzylo/-4^e*ylofti^ o temperaturze topnienia 196—ld7°C (etanol).

..-,Przyklad IV. 1Q g l-/i^fluorf!fe^ylór|enylo- iftetylo/-3-anetylo-3-/3^4Hdtw^lm€fWKsliej3^0^-©^- cazyny, wytworzonej analogicznie jak w przykla¬ dzie I# rozpuszcza sie w ^0 ml benzenu i &2U g trAjeiyk)am|^v Miesiac wkgrapOa sie w raturze pokojowej Jfcl gchlorcnyrówczanu etyki w ml benzenu* Po uplywie 12 godzin roztwór przemywa sie woda wolna od chlorowców i zajer za do sucha./ b bo Otaymuje sie 10,9 (84%)11^/p-ftocwoleny^eny- loniie*ylo/^Hmetylo-/3,4^^^ -i9 q -4cartoc^tokisypiperazyaiy w postaci beaba^wm^go oleju, który rozpuszcza sie w 100 ml ^c&ege czterowodorofurainu. Roztwór ten mieszajac wJ^ra^ pla sie w ciagu 1 godziny do wrzacej zawwiny 2,45 g wodorku litowo-glinowego w 120 ip^ fi^che-r go czterowodorofurainu, i utrzymuje sie p; sjtapje wrzenia w ciagu nastepnych 3 gadam., lfagtapnje po ostroznym dodaniu wody przesacza (fiie^ jpcze- sacz zateza do, sucha. Pozostalosc rozpus^ca^ sie w eterze etylowym, wprowadza do r^lwoWsfiWo^ rowodór i c^rsymuje sie 8,9 g (B0%)ncliwlic^<>|§ dorku l-/p-lhioirofenylo-fenyl^^ -3-/3,4-dwuime1^yibenzyio/-4Hmet^^ itemperaiturze topnienia lf0»li07oiSr(l^al).jj-iolL-o7/ W analogiczny sposób otrayimiujje^siejnji oi :y^m -me*oksylbenzylo/-4-metylopipeo^^ topnienia 122—134°C (eter &QgwytomdkM!^7& .=* —W,2° (c = 1, metanol); n-ionoedo w ?:* o[u?.

(LM^iwufenylwietyio-3-me^^^ -meioksybenzylo/^-^netylopiijejazyne,j ^jbej^pejittoira topnienia 123—J25°C (eter to&Mmy1!®*?* faHfD:?f =» +23,1° ^metanol); j'---;. j:-ic:¦¦/;;< vi&nrr;J-i!o (D)-lKiwu*eny£lott^ -hydrctoyfbenzylo/^HmetyaojB^^ tasn^eratu,- *a topntenia cMorwodc^^^^ nol),^ fcd-D =+7,1° (c9=^me^nc^^ praz^% taytoenzyao/^-onetylofw^ temperatucF^a top¬ nienia chtaowado^ IoFd = —7° (c = lKome^ol). ^yT w^s#za$iu ostatnich czterech,..W^0Wir:jiii^§§ ,3^9^!$?^ wieksze ilosci chlprpjmrjówc^^ lttcwo-glinowie|So, {g^^wj^a, gru^av^^o^ylar we w pierscieniu ^o^MB^Piiain -j? ^fsipft^- a^frajfB^^ It 2t OS 39 es 40 0£ waniu w czasie reakcjiIi zostaje ponownie uwol¬ niona. j0fn or ^ 0) oe ei_|_ =, aoi[^ (ionBqoiqosi) Pr z y'MMs\^orttefti-HM£ffi^^ -*^yac*iK>e*azy^^ lO^Ó^ <*terowj^G^u^ 1 Sod^,&,ppMg|ri^^ towo-g^ow^o ^wlt}^m^iCz^H^f^86^^o odsacza, ^e^o^st^z^^ ^nlffi^HK* benzyio/-4-metylopiperazyny, temperatura tof^ej- siurriYs-tfo 9inxaigol£nA Analogicznie otrzymuje Jftsidgtyty ^B^oPfl? w przykladach II i IV.

Przyklad VI. 8,1 l-/p-fluoarofenylo-fenylo- -kartK>eiokiypS)erazytnonu-/2/ rozpuszcza sie w .^flfcoRWmiPJir^^BTaSTTSo^ft pySror mBffflWS^5roiqjiT£ frsyfrcnzylo/r4-ryiftYilw1?nf^ftTiwiy (LLbl4.„teHiDexa)Ui7 s iloa doi o AiialocicznierACik*zYiTiuj^;^i£ jwdazfci ona&ulone fis^snso \H myiói^ w niu oódestylowuje sie .S^gfflffi^plBCenieil^ ieis^ooym cisnieniem, pozostalosc , zadaje „sie Zc^ofeV^B3^nowego^°i oc^aztóla^sW^^^ -c.r/ri9r fpBmfS x>ksniora- w _^woIvramoTY niczna. Rozffwor fóiuenowy pprzemywa rftic ,-o;qgX2bs ovd 9-som uiobow vTOmoJB 5 ybsfi kromie rwooa. .suszy nad siarczanefn ^ so :zar i odparowuje do sucha pod mii l eterem etyW™. Osad 65 ^3 BJi ybenzy3<>7-4-im< iBlio;bow mYwos^oYAmo^ slns^nojL ^sj:Biws -Yaefn;vxidip ^^l^BirsoKaoi fan -l^dwitoylOTietylc^iw ksy&nzylópiDerazyne. fembei w ^jT-lBTi 5^osw m^nlofo o moi^lne^olBn x o§9n -Yv/ B-m iH b B^woiolfto rnois B^DBnso IbII mYiól^t105 526 11 12 (izoptropanol) [oPd = +19,5° (c = 10, metanol); oraz (L)-lHdwufenylom«tylo^Hmetylo-3-/3,4-dwuhydro- ksybenzylo/-piperazyne, temperatura topnienia 210°C (izopropanol, [a]20D=19,5° (c=10, metanol).

Przyklad VIII. 7 g l-/p-fluorofenylo-fenylo- metylo/-3^etylo-3-/$,4*idiwume^ razyiiionuV2/ poddaje sie reakcji z 1,8 g wodorku litowo^glinowego, analogicznie jak w przykladzie I.

Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w eterze etylowym. Do roztworu wprowadza sie chlorowo¬ dór, osad odsacza sie i siuszy. Otrzymuje sie 6,8 g (86%) dwuchlorowodorku 1-/p-fluorofenylo-fenylo- metylo/-3-metyló-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-pipe- razyny o temperaturze topnienia 188—190°C (ace¬ ton).

Analogicznie otrzymuje sie pozostale zwiazki, omówione w przykladzie I.

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza rodnik dwufenylometylowy, w którego grupach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc za¬ stapiony atomem fuoru, R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 stanowia jednakowe lufo rózne podstaw¬ niki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilo¬ we o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z rodników Rj i R4 musi byc atomem wodo¬ ru, gdy Ri stanowi rodnik dwufenylometylowy, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx' oznacza atom wodoru, R2' oznacza rodnik benzylowy a Rj' i R4' maja to sa¬ mo znaczenie co symbole R3 i R4, redukuje sie kompleksowym wodorkiem w eterze w podwyz¬ szonej temperaturze, po czym katalitycznie uwo¬ dornia sie a nastepnie otrzymany zwiazek konden- suje sie w obecnosci zasadowego srodka konden- soijacego z halogenkiem o ogólnym wzorze Hal-Ri. w którym Hal oznacza atom chlorowca a Ri ma wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik dwufenylometylowy, w którego grupach fenylo¬ wych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapio¬ ny atomem fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik weglowodorowy o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa aminowa lub hy¬ droksylowa, a Rj i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z rodników Rs i R4 musi byc atomem wodoru, gdy Ri stanowi rodnik dwufeny¬ lometylowy, oraz ich soli z fizjologicznie dopu- czalnyimi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którymR/ oznacza atom wodoru, R2' oznacza rodnik benzylowy a Rs' i R4' maja to samo znaczenie co symfoole Rs i R4, redukuje sie kompleksowym wodorkiem w eterze w podwyzszo¬ nej temperaturze, otrzymany zwiazek kondensuje sie w obecnosci zasadowego srodka kondensacyj¬ nego z halogenkiem o ogólnym wzorze Hal-Ri, w którym Hal oznacza atom chlorowca a Ri ma wy- 30 50 zej podane znaczenie, po czyim katalitycznie uwo¬ dornia sie a nastepnie tak otrzymany zwiazek kon¬ densuje sie w obecnosci zasadowego srodka kon¬ densacyjnego z halogenkiem o ogólnym wzorze 5 Hal-R2, w którym Hal oznacza atom cMorowea a R2 ma wyzej podane znaczenie.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnymi wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza rodnik dwufenylometylowy, w którego gru- 10 pach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapiony atomem fluoru, R2 oznacza atom wodoru, a Rs i R4 stanowia jednakowe lufo rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki alkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym co 15 najmniej jeden z rodników Rs i R4 musi byc ato¬ mem wodoru, gdy Ri stanowi rodnik dwufenylo¬ metylowy, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R/ oznacza atom wo- M doru, R2' oznacza atom wodoru a Rs' i R4' maja to samo znaczenie co symbole Rs i R4, redukuje sie kompleksowym wodorkiem w eterze w pod¬ wyzszonej temperaturze i tak otrzymany zwiazek kondensuje sie w obecnosci zasadowego srodka ^ kondensacyjnego z halogenkiem o ogólnym wzo¬ rze Hal-Ri w którym Hal oznacza atom chlorow¬ ca a Ri ma wyzej podane znaczenie.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza rodnik dwufenylometylowy, w którego gru¬ pach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapiony atomem fluoru, R2 oznacza rodnik weglowodorowy o 1—5 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiony grupa aminowa lub hydroksylo¬ wa, a Rs i R4 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z rodników Rs i R4 musi byc atomem wodoru, gdy Ri stanowi rodnik dwufeny¬ lometylowy, oraz ich soli z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R/ oznacza atom wodoru, R2' oznacza rodnik benzylowy a Rs' i R4' maja to samo znaczenie co symbole Rs i R4, re- Ats dukuje sie kompleksowym wodorkiem w eterze 45 w podwyzszonej temperaturze, po czym katalitycz¬ nie uwodornia sie a otrzymany zwiazek konden¬ suje sie w obecnosci zasadowego srodka konden¬ sacyjnego z halogenkiem o ogólnym wzorze Hal-Ri, w którym Hal oznacza atom chlorowca a Ri ma wyzej podane znaczenie, i nastepnie tak otrzymany zwiazek acyluje sie, po czym redukuje sie go kompleksowym wodorkiem w eterze w pod¬ wyzszonej temperaturze. 5g

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza rodnik dwufenylometylowy, w którego gru¬ pach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapiony atomem fluoru, R2 oznacza atom 00 wodoru lub rodnik weglowodorowy o 1—5 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiony grupa ami¬ nowa lub hydroksylowa, a R3 i R4 stanowia jed¬ nakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach we- 65 gla, przy czym co najmniej jeden z rodników R3105 526 13 14 i R4 musi byc atomem wodoru, gdy Ri stanowi rodnik dwiufenylometylowy, oraz ich soli z fizjo¬ logicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R/ ima to samo znaczenie, co symbol Ri, R/ ma to samo znaczenie co symbol R2, a Rs' i R/ maja to samo znaczenie co symbole Rs i R4, redukuje sie kompleksowym wodorkiem w eterze w pod- wyzonej temperaturze.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza rodnik dwiufenylometylowy, w którego gru¬ pach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapiony atomem fluoru, R2 oznacza rodnik weglowodorowy o 1—5 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiony grupa aminowa lub hydroksylo¬ wa, a Rs i R4 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym co naj¬ mniej jeden z rodników R3 i R4 moze byc atomem wodoru, gdy Rx stanowi rodnik dwufenylometylo- wy, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R/ ma to samo znaczenie co 10 symbol R1# R2' oznacza gmipe R2"-CO-, w której R2" stanowi rodnik weglowodorowy o 1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiony grupa ami¬ nowa lub hydroksylowa, redukuje sie komplekso¬ wym wodorkiem w eterze w podwyzszonej tem¬ peraturze.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ perazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza rodnik dwufenylometylowy, w którego gru¬ pach fenylowych kazdy z atomów wodoru moze byc zastapiony atomem fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik weglowodorowy o 1—5 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiony grupa ami¬ nowa lub hydroksylowa, a Rs i R4 oznaczaja ato- 15 my wodoru, oraz ich soli z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R/ ma to samo znaczenie, co symbol Ri, R2' ma to samo znacze¬ nie, co symbol R2, R«' oznacza gmipe R/-CO- a R/ 20 oznacza grupe R4"-CO-, przy czym symbole Rs" i R4" stanowia atomy wodoru lub rodniki alkilo¬ we o 1—3 atomach wegla, redukuje sie komplek¬ sowym wodorkiem w eterze w podwyzszonej tem¬ peraturze a nastepnie hydrolizuje sie. R,0"S IH-R1 Nzór i H,Cq Ri Wzór Z