FI63226C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63226C FI63226C FI770398A FI770398A FI63226C FI 63226 C FI63226 C FI 63226C FI 770398 A FI770398 A FI 770398A FI 770398 A FI770398 A FI 770398A FI 63226 C FI63226 C FI 63226C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- methanol
- diphenylmethyl
- dimethoxybenzyl
- piperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Description
.... KUULUTUSJULKAISU ^"200 ^ B i11) UTLÄCGNINCSSKRIFT 6 3226 C ¢45^ Patentti nyönnclly 10 05 1933 Patent oeddolat ^ (51) K*.ik.Vci.3 c 07 D 241/04 SUO MI—Fl N LAN D (M) λ**»«ιμιμι«ι·—ρκ·μμ·μι*ι( 770398 (2¾) HtkuiHpUvt—AiwMuilnpJ«g 07-02.77 ^ ^ (23) AlkupHvt—GIHghotadag 07.02.77 (41) Tulkit Julkiseksi — MMc offsntlif 08. 08.77
Patentti-ja rekisterihallitus /44) NihtSviiuipMon ja kuuLJulkaiwn pvm. — >·, 01 go
Patent- och regittentyrelten Aestkin utlagd och utUkriftun publkörud (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-«eilrd prtorttet 07.02.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 260U8U53 (71) Knoll AG, 67ΟΟ Ludwigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Richard Cyrus, Ludwigshafen, Manfred Raschack, Weisenheim am Sand,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolater Ab (5M Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-difenyyli-metyyli-3-metyyli-3-bentsyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara l-difenylmetyl-3-nietyl-3-bensylpiperazinderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-bensyyli-piperatsiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happosuolojen valmistamiseksi.
On tunnettua, että hengenvaaralliset sydänkammioiden rytmihäiriöt ja sepelvaltimosairaudet esiintyvät usein ajallisesti lähekkäin tai ovat syy-yhteydessä toisiinsa (vrt. F.Nager et ai., Schweiz, med. W chr.., 102, 1836-1851 (1972). Tällaisten taudinkuvien hoitoon on käytettävissä lääkkeitä, jotka vaikuttavat joko vain sydämen rytmihäiriöihin (esim. lidokaiini) tai vain sepelvaltimosairauksiin (esim. nitroglyseriini).
Uusien l-difenyylimetyyli-3-bentsyylipiperatsiinijohdannaisten kaava on 63226 2 CH3 f -*i R2
Jossa R^ on difenyylimetyyli, jonka fenyyliryhmissä vety voi olla korvattu fluorilla, R2 on vety tai metyyli ja R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on vety, kun R^ on difenyylimetyy li.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että 1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-bentsyylipiperatsin-2-onijohdannainen, jonka kaava on CH3 f
— R1 II
R,4°-Uv/^ R,2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, R'3 = R2 tai R^ 011 bentsyyli tai asyyli ja R'3 = R3 ja R'^ = R^ tai R'3 ja R'^ tarkoittavat asyyliä pelkistetään metalli-orgaanisella yhdisteellä, ja kun R.^ on bentsyyliryhmä, tämä poistetaan hydraamal-la, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti N-ja/tai O-alkyloidaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Fysiologisesti hyväksyitävinä happoina tulevat kysymykseen esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, sitruuna-happo, viinihappo, maitohappo ja diamidosulfonihappo.
Piperatsiinijohdannaisten pelkistys vastaaviksi piperatsiineiksi voi tapahtua kompleksilla hydrideilla, esim. litiumalumiinihydridillä tai dibutyylialumiini-hydridillä eettereissä, edullisesti dietyyli- tai di-isopropyylieetterissä tai syklisissä eettereissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. On suositeltavaa suorittaa reaktio korotetussa lämpötilassa edullisesti käytettyjen liuottimien 3 63226 kiehumalämpötilassa.
Piperatsiinirengasjärjestelmän alkylointi substituoiduilla tai substi-tuoimattornilla difenyylimetyylihalogenideilla tapahtuu spesifisesti 1-aseman typpiatomissa. Halogenideina käytetään edullisesti bromideja ja klorideja ja liuottimina edullisesti aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja ksyleeniä tai matalalla kiehuvia ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketo-nia ja di-isobutyyliketonia. Sopivia ovat myös dimetyyliformamidi ja heksame-tyylifosforihappotriamidi. Lämpötila on edullisesti 25 - 130°C. On suositeltavaa lisätä emäksisiä kondensointiaineita kuten tertiäärisiä orgaanisia emäksiä tai alkalikarbonaatteja, esim. kalium- tai natriumkarbonaattia.
Alkylointi 4-aseraan typpiatomissa voi tapahtua samalla tavoin. Käytettäessä alkyyliklorideja tai -bromideja on kuitenkin suositeltavaa lisätä natrium-tai kaliumjodidia ja käyttää lievää ylipainetta n. 1,5-10 aty.
Lisäksi on mahdollista asyloida piperatsiinirengasjärjestelmä 4-aseman typpiatomissa asyylihalogenideilla, anhydrideilla tai estereillä ja pelkistetään kompleksisilla hydrideilla asylointituotteet alifaattisissa tai syklisissä eettereissä kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, vastaaviksi alkyylijohdannaisiksi.
Metyyliryhmä voidaan myös liittää 4-aseman typpiatomiin antamalla matalas-la lämpötilassa ja sopivissa liuottimissa, esim. aromaattisissa hiilivedyissä tai halogeenihiilivedyissä emäksen, edullisesti trietyyliamiinin läsnäollessa, piperatsiinien reagoida halogeenimuurahaishappoesterin kanssa. Näin saatu asy-lointituote on erittäin helposti tunnettuun tapaan pelkistettävissä kompleksilla hydrideilla.
Reaktio asylointiaineen kanssa voi myös tapahtua piperatsinoneillakin. Pelkistettäessä 2-aseman CO-ryhmä pelkistyy myös 4-aseman asyylitähde alkyyliryh-mäksi.
Lisäksi piperatsiinijohdannaiset voidaan alkyleenioksideilla hydroksialky-loida 4-aseman typpiatomissa. Liuottimina toimivat matalalla kiehuvien alkoholien ja aromaattisten hiilivetyjen seokset, edullisesti metanolin ja bentseenin seos suhteessa 2:1. Sopivimmin reaktio suoritetaan lämpötilassa 25-80°C ja paineessa 3- 5 at.
Näissä reaktiossa 4-aseman typpiatomissa on 1-aseman typpiatomi suojattava joko siten, että sen substituenttina on jo tähde tai myöhenmin pilkottavalla suojaryhmällä, koska muuten 1-aseman typpiatomissa tapahtuu sama reaktio kuin 4- aseman typpiatomissa.
4 63226
Piperatsiinijohdannaisten valmistus, joiden bentseenirenkaassa on vapaita hydroksyyliryhmiä, onnistuu erityisen hyvin lähdettäessä suojattuja hydroksyy-liryhmiä sisältävistä piperatsinoneista. Erityisen sopivia ovat suojaryhmät, jotka ovat helposti pilkottavissa pelkistävissä olosuhteissa ja poistettavissa ketoryhmää pelkistettäessä, esim. asetyyliryhmät.
Kuten taulukossa 1 esitetyistä arvoista ilmenee, on uusilla yhdisteillä lukuisten biogeenisten amiinien ja muiden vasokonstriktorien aiheuttamaa verisuonien supistusta estävä vaikutus. Taulukossa on vartailun vuoksi esitetty eräiden tunnettujen yhdisteiden vastaavat arvot.
Taulukko 1
Aine Annos A B C
(M) histamiini adrenaliini kalsium serotoniini I 10~7 - 29 % - 59 % - 16 % - 32 % II 10_7 -23 Z - 36 % - 24 % - 12 % III l(f7 - 23 % - 38 % - 7 Z - 32 %
Vinkamiini 10 ^ -5% +6% +3% 0%
Piribedili 10 ^ - 4 Z +9% -2% +4%
Pentoksifylliini 10 ^ +1% -5% - 2 Z +3% DE 2 438 725(esim.4)^ 10~7_+ 3 % - 9 % _ I = (I)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)- 4-metyylipiperatsiini II = (L)-l-(p,p'difluoridefenyylimetyyli)-3~metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini III = (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiini 1) = (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipipe- ratsiini
Taulukon 1 kohdasta A ilmenee miten voimakkaasti koeaine ilmoitettuna an- —6 “8 noksena estää histamiinin (1,5 x 10 -m) tai adrenaliinin ( 3x 10 -m) aiheutta maa läpivirtausalenemaa kaniinin korvan läpivalutuksessa (menetelmä Aust. J. exp.
-4
Biol. med. Sei., 46, 739 (1968) mukaan). Sarake B osoittaa, missä määrin 5 x 10 -ra kalsiumkloridiliuoksen aiheuttama supistuminen estyy vähän kalsiumia sisältävissä ja kaliumdepolarisoiduissa verisuonisuikaleissa (rotan aortta) (menetelmät Brit.
J. Pharmac., 36, 549 (1961)). Kohdasta C ilmenevät serotoniinieston vastaavat arvot, jotka mitattiin verisuonisuikaleilla Krebs-Henseleitliuoksessa. Arvot ilmaise- 5 63226 vat, miten voimakkaasti koeaineet estävät 10 ^-m serotoniinin aiheuttamaa supistusta.
Lisäksi uusilla yhdisteillä on hyvä rytmihäiriöiden vastainen vaikutus, mikä on osoitettavissa marsun eristetyn vasemman eteisen mitatulla tunnottomuusajalla (vrt. J. Pharm. Exp. Ther., 148, 100 (1965)). Taulukosta 2 ilmenevät näin saadut arvot. RP merkitsee tunnotturauusajan pidentymää prosentteina.
Taulukko 2 i-----------
Aine Annos RP
I 10-5 34 II 10”5 36 III 10“5 29 IV 10~5 69 V 10“5 73
Vinkamiini 10 ^ 21
Piribedili 10 ^ 4
Pentoksifylliini 10 ^ 0 I,II ja III, ks. taulukkoa 1 IV * (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3-hydroksi-4-metoksibentsyyli)-4-raetyyli-piperatsiini V = (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3-metoksi-4-hydroksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsiini
Siten uudet yhdisteet sopivat hyvin verisuonitautien kuten ääreis- ja aivo-verenvuotohäiriöiden hoitoon. Lisäksi niitä voidaan kalsiumin esto- ja tunnottu-muusajan pidennysominaisuuksiensa ansiosta käyttää sepelvaltimosairauksien ja niihin littyvien sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Uudet yhdisteet ja niiden suolat annetaan suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse. Päiväannos on suoneen tai lihakseen annettuna n. 0,1-3,0 mg/kg ja suun kautta n. 0,5-10 mg/kg. Sopivia antomuotoja ovat tunnetut galeeniset valmisteet kuten tabletit, rakeet, kapselit ja liuokset.
Lähtöaineiden valmistus Λ. Antamalla 3,4-dihydroksifenyyli-J--alaniinimetyyliesterin reagoida bent-syylibromidin kanssa metyylietyyliketonissa kuumentaen pystyjäähdyttäen saadaan N-bentsyyli-3,4-dibentsyylioksifenyyli-^r-alaniinimetyyliesteri (sp.j^= 170°C), joka kylmässä muodostaa formaldehydivesiliuoksen ja kalsiumsyanidin kanssa N-bent-syyli-N-syanometyyli-3,4-dibentsyylioksifenyyli-c*-~alaniinimetyyliesterin 6 63226 (ep. 107°C). Tästä saadaan hydraamalla paineessa vedyllä ja Raney-koboltiliä 3-metyyli-3-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-4-benteyylipiperatsinoni-(2) (sp. 155°C) ja tästä huoneenlämpötilassa konsentroidun bromivetyhapon avulla 5-metyyll-5-(3,4-dihydroksibentsyyli)-4-bentsyylipip*ratsinoni-(2)-hydro-bromldl (Aa) (sp. l6l - 163°C).
Samalla tavoin saadaan:
Aan) (D)-3-metyyli-3-(3»4-dihydroksibenteyyli)-4-benteyylipiperatsinoni-(2)-hydrobromidi, sp. 155 - 157°C (leopropanoli), [α]^β +14»2°(c « 1, metanoli) AaL) (L)-3-metyyli-3-(3,4-dihydroksibentsyyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2) -hydrobromidi, sp. 156 - 158°C (leopropanoli), [cc]^ » -14*3°(o « 1, metanoli). B. Kohdan A mukaan saatujen yhdisteiden voidaan antaa reagoida alkyylijodidin kanssa asetonissa kaliumkarbonaatin läsnäollessa vastaaviksi 3,4-dialkoksi-benteyyliyhdieteikei.
Näin saadaan:
Ba) 3-metyyli-3-(3,4-dimetokeibentsyyli)-4-benteyylipiperateinoni-(2), sp. 149°C (metanoli)
BaD)(D)-3-metyyli-5-(3,4-dimetoksibentByyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2), sp. 183°C (metanoli),[ o]^ = -24,1° (o 1, metanoli)
BaL) (L)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibenteyyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2), sp. 183°C (metanoli), [a]^® +24»1° (o = 1, metanoli)
Bb) 3-metyyli-3-(3,4-dietokeibenteyyli)-4-bentsyylipiperat8inoni-(2), sp. 134 - 135°C (leopropanoli)
BbD) (D)-3-metyyli-3-(3,4-dietok8ibentsyyli)-4-bentByylipiperatsinoni-(2), ep. 93°C (di-isopropyylieetteri) ,[a]^ = -31*1° (c = 1» metanoli)
BbL) (L)-3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)-4-bentsyylipiperatsino-(2),sp. 93°C (di-ieopropyylieetteri),[o]^ = +31° (c * 1» metanoli).
C. Hydraamalla palladiumkatalyytilla saadaan kohdassa B mainituista yhdisteistä:
Ca) 3-metyyli-3“(3*4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2), sp. 147 - 148°C (leopropanoli)
CaD) (D)-3-metyyli-3-(dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2); sp. 68-70°C (dietyylieetteri), [ο]^° = +41»9° (c « 1, metanoli)
CaL) (L)-3-®etyyli-3-(3»4-dimetoksibenteyyli)-piperateinoni-(2), sp. 68 - 70°C (dietyylieetteri), [a]^® -41*8° (c * 1, metanoli)
Cb) 3-metyyli-3-(3*4-dietoksibentsyyli)-piperat8inoni-(2), sp* 115 - 117°C (leopropanoli)
CbD) (D)-3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2)öljynä, [a]^ * +32,6° (c — 1, metanoli)
CbL) (L)-3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2), öljynä, ΛΛ [«Id - -32,5° (c = 1, metanoli).
7 63226 D. Kohdassa C mainituista yhdisteistä saadaan antamalla reagoida metyyli-jodidin kanssa kaliumkarbonaatin ja dimetyyliformamidin läsnäollessa asetonissa:
Db) 3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsononi-(2), sp.
81 - 83°C (di-isopropyylieetteri)
DbD) (D)-3-metyyli-3-(3*4-dietoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsinoni-(2), ep. 54 - 56°C (di-isopropyylieetteri), [a]^ * +40*6° (o = 1, metanoli)
DbL) (L)-3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)-4-metyylipiperätsinoni-( 2), sp. 55 - 57°C (di-isopropyylieetteri), [a]^ * -40,3° ( c - 1, metanoli)
Da) 3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsinoni-(2), sp. 95°C (di-isopropyylieetteri)
DaD) (d)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsinoni-(2), 124 - 126°C (isopropanoli), [«]^° = +49»1° (c = 1, metanoli)
DaL) (L)-3-metyy11-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperätsinoni-(2), sp. 126°C (isopropanoli), [a]^ * -49*3° (c * 1* metanoli) E. 3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-metyy1ipiperätsinonista-(2) (Da) saadaan antamalla reagoida natriumhydridin kanssa dimetyyliformamidlssa ja lisäämällä p-fluorifenyylimetyylikloridia l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)- 3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsinoni-(2)(Eb), sp. 111 -113°C (di-isopropyylieetteri).
F. (D)-3-metyyli-3-(3,4-dihydroksibentsyyli)-4-bent8yylipiperatsinonista-
(2) (vrt. A) saadaan antamalla reagoida bentsyyllbromidin kanssa kohdan B
m. ukaan (D)-3-metyy11-3-(3,4-dibentsyylioksibentsyyli)-4-bentsyylipiperatsi-noni-(2). Annettaessa tämän yhdisteen reagoida natriumhydridin ja sitten difenyylimetyylibromidin kanssa dimetyyliformamidlssa saadaan (D)-l-difenyy-limetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dibentsyyliokeibentsyyli)-3-Bontsyylipiperäteino-ni-(2) (Fa)värittömänä öljynä, [a]^° = -34»6° ( o 1, metanoli), josta bentsyyliryhmät voidaan poistaa hydraamalla palladiumilla ja vedyllä. Näin saadusta dihydroksibentsyyliyhdisteestä saadaan antamalla reagoida asetyyli-kloridin kanssa jääetikka-kloorivetyhapoesa (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli- 3-(3»4-diasetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2) (PbD), sp.Hcl = 230 - 232°C (isopropanoli), [a]D - +32,2 C (c = 1, metanoli).
Samalla tavoin saadaan:
FbL)(L)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3*4-4iasetoksibentsyyli)-piperatsino-ni-(2), sp.Hcl « 231 - 233°C (isopropanoli), [a]^° « -32,5° (o 1, metanoli).
Antamalla reagoida metyylijodidin ja kaliumkarbonaatin kanssa asetonissa saadaan
FcD) (D)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3«4-diasetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2), sp. 117 - 119°C (isopropanoli), [e]^0- +14,3° (o = 1,metanoli) 63226 θ
FcL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-»etyyli-3-(3»4-diasetoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2), sp. 118 - 120°C (isopropanoli), [<x]^° = -14»5° (c = 1, met ano 11) .
G. 3-metyyli-3-(3«4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinonista-(2) (Ca) saadaan antamalla reagoida asyylihalogenidien kanssa vastaavia 4-asyyliyhdis-teitä, esim. 3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-karbetoksipiperatsino-ni-(2) (Ga), sp. 162 - l64°C (isopropanoli).
Tästä saadaan kohdan E mukaan l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyy-11-3-(3,4-dimetokslheitByyll)-4-karbetok8ipiperatsinoni-(2)(Gh), sp. 135 -137°C (isopropanoli).
H. (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3f4-dibenteyyliok8ibentsyyli)-4-bentsyylipiperat8inonista-(2) (Fa) saadaan antamalla reagoida konsentroidun bromivetyhapon kanssa (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dihydroksi-bentsyyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2) (HaD), sp. = 225 - 227°C (isopropanoli), [e]j° - -78,8° (o - 1, metanoli).
Samalla tavoin saadaan vastaava (L)-yhdiste (HaL), sp. = 224 - 226°C (isopropanoli), [ot]^ = +78,4° (o - 1, metanoli).
I. Annetaan (L)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3 »4-dikyd.roksi-bent syyli)- 4-bentsyylipiperatsinoni-(2)-hydrobromidin (HaL) reagoida asetonissa ekvimo- 1 aarisen määrän kanssa metyylijodidia kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Näin saatu tuote puhdistetaan ja hydrataan palladiumhiilen läsnäollessa. Reaktio-seos suodatetaan haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan dietyylieetteriin. Liuos tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella, uutetaan vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja uutetaan laimealla natriumhydroksidiliuokeella. Eetterlliuokeessa on (L)-1-difenyylimetyyli-3-me-tyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2), sp. l67°C (isopropanoli). Vesiliuokseen lisättiin ammoniumkloridia ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyissä uutteissa on (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3-hydroksi-4-metokslbentsyyli)-piperatsinonin-»(2) (laL) ja (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyy-11-3-(3-aetoksi-4-hydroksibenteyyli)-piperäteinonin-(2) (IBL) seos, jonka yhdisteet voidaan erottaa kiteyttämällä uudelleen isopropanolista.
IaL), sp. 159 - l6l°C, [a]*° - +5,4°, saostuu kiteisenä ja (ibL) jää liuokseen ja saadaan kuiviin haihduttamisen jälkeen epäpuhtaana, amorfi-s ena jauheena.
Samalla tavoin saadaan vastaavat D-enantiomeerit, IaD# sp. 158 - l60°C, t«]|° - “5.5°· K. Suspensioon, jossa oli 5 8 litiumalumiinihydridia 300 ml:ssa tetra-hydrofuraania lisättiin tiputtaen tunnin aikana klehumalämpötllassa sekoittaen liuos, jossa oli 13,1 g 3-netyyli-3-(3*4-dietoksibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinonia-(2) (Da) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuos pidettiin vielä sekoittaen kaksi tuntia kiehuvana. Kun oli varovasti lisätty vettä suodatet- 9 63226 tiin, suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja tislattiin.
Saatiin 11,2 g (90 5^) 3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)-4-metyylipi-perateiinia (Ka), kp. = 160 - 163°C (0,01 torr).
Samalla tavoin saadaan samoin saannoin:
KaD) (D)-3-metyyli-3-(3,4-dietoksihentsyyli)-4-metyylipiperatsiini, kp. = 160 - 162° (0,01 torr), [cc]*0 = -20,8° (c = 1, metanoli)
KaL)(L)-3-metyyll-3-(3,4-diet oksibent eyyll)-4-metyylipiperat s iini, kp - 160 - 162°C (0,01 torr), [a]^° - +21,0° (c = 1, metanoli)
Kb) 3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-nietyylipiperat8iini, kp = 162 - 165°C (0,05 torr)
KbD) (D)-3-metyyli-3-(3»4-dimetokeibentsyyli)-4-metyylipiperätriisni, kp = 164 - 166°C (0,7 torr), [o]^° = -22,9° (o 1, metanoli)
KbL) (L)-3-metyyli-3-(3»4-<limetok8ibenteyyli)-4-oetyylipiperat8iini, kp = I64 - 166°C (0,5 torr), [a]^0 * +22,7° (c 1, metanoli)
KcD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3“bydroksi-4-iaetokeibenteyyli)-piperatsiini, sp. 217 - 219° (etanoli), [oc]*° +29,5° (c » 1, kloroformi)
KoL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3-bydroksi-4-nietoksibentByyli)-piperatsiini, sp. * 218 - 220°C (etanoli), [α]^° -29,3° (o ** 1, kloroformi) KbB) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(31l»nietoksi-3-by<iroksibentsyyli)-piperatsiini, sp. = 185 - 187°C (isopropanoli), [α]^° * +19,0° (o » 1,metanoli) KdL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-*metyyli-3-(3-metoksi-4-hydroksibenteyyli)-pipe-ratsiini, sp. = 184 - 186°C (isopropanoli), [α]^° =*4.9,2° (o = 1, metanoli)
Yhdisteet Ka-KbL voidaan valmistaa samalla tavoin vastaavista 4 "karhet oksipiperat s inoniyhdist eletä (vrt. Ga), mutta tällöin on käytettävä enemmän peIkistintä.
L. Suspensioon, jossa oli 7*4 g litiumalumilnihydridia 300 mltssa tetrahydrof uraania, lisättiin hitaasti tiputtaen kiehumalämpötliassa sekoittaen liuos, jossa oli 25 g 3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)-4-bentsyyli-plperatsinonia-(2) (Bb) 100 ml:ssa tetrahydrof uraania ja reaktloliuos pidettiin kiehuvana sekoittaen kolme tuntia. Kun oli varovasti hajotettu vedellä liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatiin 23,6 g (98,1 $) 3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)-4-bentsyylipiperat-siinia, sp. 94 - 96°C (di-isopropyylieetteri), joka liuotettiin 150 mitään jääetikkaa, lisättiin 1,5 g 10 $:sta palladiumhiiltä ja hydrattiin huoneenlämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 150 ml:aan kloroformia ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhyd-roksidiliuoksella. Orgaanista faasia uutettiin neljästi 20 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös tislattiin vakuumissa. Saatiin 15,8 g (89 $) 3-nietyyli-3-(3,4-dietok8i-bentsyyli)-piperatsiinia (La), kp. = 160 - l63°C (0,05 torr).
63226 10
Samoin saannoin valmistettiin vastaavasti:
LaD) (D)-3-metyyli-3-(3»4-<lietoksibent8yyli)-piperatsiini, kp - 172 - 175°C (0,01 torr), [a]^ = +12,3° (o « 1, metanoll)
Lal) (L)-3-metyyli-3-(3»4-<lietoksibent8yyli)-piperatsiini, kp 172 - 175°C (0,01 torr), [oc]^° - -12,5° (c = 1, metanoll)
Lb) 3-metyyli-3-(3#4-<limetoksibentsyyli)-piperatBiini, kp. « 1ΘΘ - 190°C (0,05 torr)
LbD) (D)-3-aetyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiini, kp = 178 - 180°C (0,05 torr), [ct]£° = +15,5° (o - 1, metanoll)
LbL) (L)-3-metyyli-3-(3»4-äimetoksibentsyyli)-piperatsiini, kp = 178 - 181°C (0,05 torr), [a]*0 - -15,66 (o = 1, metanoll).
Esimerkki 1
Liuotettiin 2,5 g 3-metyyli-3-(3»4-<limetok8ibent8yyH)-piperatsiinia (2b) 60 ml saan kuivaa metyylietyyliketonia,lisättiin 2,8 g kuivaa kalium-karbonaattia ja 0,9 g kaliumjodidia ja kuumennettiin sekoittaen kiehuvaksi. Sitten lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 2,25 g 4-fluorifenyyli-fenyylimetyylikloridia 10 mlsssa metyylietyyliketonia. Sitten kuumennettiin pystyjäähdyttäen vuorokausi sekoittaen. Suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja pestiin vedellä halogeenittomaksi. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin vakuumiesa, öljymäinen jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuokseen johdettiin kloorivetyä. Saostui 4#3 g (85 $) l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-benteyyli)-piperatsiinidihydrokloridia (la), sp. 188 - 190°C (asetoni).
Samoin saannoin saadaan vastaavasti: laD) (D)-l-(p-fluorifenyylifenyyllmetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [oc]^ = +16,1° (c * 1, me-tanoli) laL) (L)-l-(p-fluorifenyylifenyyllmetyyli)-3-metyyli-3-(3*4-dimetoksibentsyyli) -piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä harteina, [a]^ » -16,5° (c * 1, metanoll) lb) l-(p,p'-difluoridifenyylimetyyli)«3-metyyli-3-(3*4-<iiaetoksi£enyyli)- piperatsiinidihydrokloridi, sp. « 175 - 178°C (isopropanoli) lbD) (D)-l-(p,p,-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyy- ΛΛ li)-piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [a] D - +16,0° (c = 1, metanoll) 1BL) (L)-l-(p,p*-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyy- ΛΛ li)-piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä harteina, [a]-Q - -15,5 (o*l, metanoll) 11 63226 lcD) (d) -1-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli) -3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyy- ΛΑ * li)-piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [α i; - +u>1 (c = 1, metanoli) lcL) (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)- ΛΛ - piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [o]D - -16,0 (a-l, metanoli)
Id) l-(p,p’-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dietokeibentsyyli)-piperateiinidihydrokloridi, sp. 159 - l6l°C (etanoli) lbD) (D)-l-(p,p,-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)- ΛΛ * piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [a]^ = +13« 1 (c = 1, metanoli) ldL) (L)-l-(p,p'-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3 »4-dietokeibent- 20 o syyli)-piperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [<x]D = -13»3 (c = 1, metanoli).
Esimerkki 2
Liuotettiin 13,2 g 3-metyyli-3-(3«4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipipe-ratsiinia (Kb) 300 ml:aan kuivaa metyylietyyliketonia, lisättiin 13*8 g kaliumkarbonaattia, 4«1 S kaliumjodidia ja 12 g p,p'-difluoridifenyylimetyyli-kloridia ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen vuorokausi sekoittaen. Suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, pestiin vedyllä halogeenittomaksi, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Suodokseen johdettiin kloorivetyä. Saostui 25 g (92,5 i°) l-(p,p’-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3 »4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiinidihydrokloridia (2a) hydraattina, sp. = 173 - 175°C (isopropanoli).
Samalla tavoin saatiin samoin saannoin: 2aD) (D)—1—(p,p'-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli—3—(3 *4-dimetoksibentsyyl 20 o 4-metyylipiperatsiini lasimaisessa jähmettyvänä hartsina, [a]^ = -24 (o ** 1, metanoli) 2aL) (L)—1—(p,p1-difluoridlfenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3«4-dimetoksibentsyyli)- 4-metyylipiperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, [ot]^°= +23,5° (c = 1, metanoli) 2b) l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3«4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperätsiinidihydrokloridi, sp. « 195 - 197°C (etanoli) 2bD) (D)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3«4-dimetoksibentsyyli)- 20 o 4-metyylipiperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, M? -(c - 1, metanoli) 2bL) (L)—1—(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena jähmettyvänä hartsina, 63226 12 [e]J° = +22,8° (c = 1, metanoli) 2cD)(D)-1-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)- 4-metyylipiperatsiini, ap. Ill - 113°C (etanoli), [α]^ * -20,2° (c = 1, metanoli) 2cL) (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli)- 4-metyylipiperatsiini, ap. = 111 - 113°C (etanoli), ]α]^° = +20,0° (c = 1, metanoli) 2d) l-(p,p,-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)-4-metyylipiperataiinidihydrokloridi, ep. = 205 - 207°C (etanoli) 2bD)(D)-l-(p,p’-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dietoksibentsyyli)- 4-metyylipiperatsiini, sp. = 125 - 127°C (metanoli), [o]^= -22,2° (c = 1, metanoli) 2dL)(L)-1-(p,p'-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dietoksibentsyyli) -4-metyylipiperatsiini, ap. * 125 - 127°C (metanoli), » +22,1° (c = 1, metanoli)
Esimerkki 3
Liuotettiin 4»3 ff l-(p-fluorifenyyli£enyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetokslbentsyyli)-piperatsiinia (la) 100 ml:aan asetonia ja lisättiin 1,5 ff kaliumkarbonaattia. Suspensioon lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 25°C:ssa liuos, jossa oli 1,43 ff metyylijodidia 20 ml:ssa asetonia. Kaksitoistatuntisen sekoittamisen jälkeen 25°C:ssa suodatetaan ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja pestiin vedellä halogeenittomaksi. Magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen jälkeen saostui kloorivedyn johtamisen jälkeen 4»2 g (83 J°) l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dimetoksibentsyyli)-4-metyylipipertasiinidihydrokloridia (2b), sp. « 195 -197°C (etanoli).
Esimerkki 4
Liuotettiin 10 g l-(p-fluori£enyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetokBibentsyyli)-piperat8iinla (la) 100 ml:aan benteeeniä ja 2,2 g:ean trietyyllamllnia. Sekoittaen huoneenlämpötilassa lisättiin tiputtaen 2,1 g kloorimuurahalshappoetyyllesteriä 30 ml:ssa bentseenlä. Kahdentoista tunnin kuluttua liuos pestiin vedellä halogeenittomaksi ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 10,9 ff (94 f») l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-karbetokBipiperatsiinia värittömänä öljynä, joka liuotettiin 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrof uraania. Tämä liuos lisättiin tiputtaen ja sekoittaen tunnin aikana kiehuvaan suspensioon, jossa oli 2,45 ff litiumalumlinihydridia 120 mltesa kuivaa tetrahydrofuraania ja pidettiin vielä kolme tuntia kiehuvana. Kun oli varovasti lisätty vettä suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin liuottamalla dietyylieetteriin Ji johtamalla kloorivetyä 8,9 ff (80 l-(p-fluorifenyylifenyyli- metyyli)-3-metyyli-3-(3*4“dimetoksibentsyyli)-4-metyylipiperateiinidihydro- 13 o , , 63226 kloridia (2b), sp. « 195 - 197 C (etanoli).
Sanalla tavoin saatiin: 4aD) (D)-1-difenyy1imetyyli-J-metyy1i-3-(3-hydroks1-4-met oks ibent syyli)-me-tyylipiperätsllni, sp. 122 - 124°C (di-isopropyylieetteri), [a]^« -22,3° (c - 1, met ano li) 4aL (L)-l-difenyylimetyyli-3-oetyyli-3“(3-hydroksi-4-metoksibentsyyli)-4-metyylipiperäteiini, sp. «= 123 - 125 C (di-ieopropyylieetteri), [a]^ +22,1° (c « l,metanoli) 4bD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-Jnetyyli-3-(3-metoksi-4-hydroksibenteyyli)-4-metyylipiperateiini, 8P*gd “ l00 “ 1Ö1°C (isopropanoli), [a]^®» +7*1° (c = 1, metanoli) 4bL)(L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3“metoksi-4-hydroksibentsyyli)-4-®etyylipiperäteiini, sP*gd " l00 “ 190°C(isopropanoli), [a]^ -7° (o = 1, metanoli)
Valmistettaessa yhdisteitä 4a ja 41) on käytettävä suurempia määriä kloorimuurahaishappoetyyliesteriä ja litiumalumiinihydridia, koska bentseeni-renkaan vapaa hydroke1ryhmä reaktiossa esteröityy ja vapautuu uudelleen. Esimerkki 5
Liuotettiin 9 g piperatsinonljohdannaista (Ea) 100 ml:aan tetrahydro-furaania ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen tunnin aikana kiehuvaan suspensioon, jossa oli 2,2 g litiumalumiinihydridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kolmen tunnin kuluttua panokseen lisättiin vettä, liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, öljymäinen Jäännös liuotettiin 120 mitään dietyylieetterlä. Johdettiin kloorivetyä ja muodostunut sakka eristettiin suodattamalla. Saatiin 6,8 g (67 $>) l-(p-fluorifenyylifenyy-limetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-dimetok8ibentsyyli)-4-nietyylipiperatsiinidihyd-rokloridia (2b), sp. 195 - 197°C (etanoli).
Samalla tavoin saatiin esimerkissä 2 ja 4 mainitut yhdisteet.
Esimerkki 6
Liuotettiin 6,1 g piperatsinonljohdannaista (Gb) 50 mitään tetrahydrofuraania ja lisättiin tiputtaen kiehuvaan suspensioon, jossa oli 2,4 g litiumalumiinihydridia 100 mltsea tetrahydrofuraania. Kolmen tunnin kuluttua lisättiin varovasti vettä, suodatettiin ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 200 mitään dietyylieetterlä ja johdettiin kloorivetyä.
Sakka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin. Saat iin 6,7 g (83 $>) l-(p-fluo-rifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyll-3-(3,4-dimetokeibentsyyli)-4-netyylipiperat-slinidihydrokloridia (2b), sp. 195 - 197°C (etanoli).
Samalla tavoin saatiin esimerkeissä 2, 4 ja 5 mainitut yhdisteet.
63226 14
Esimerkki 7
Liuotettiin 17 g (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-diasetoksibent-syyli)-4-metyylipiperatsinonia-(2) (vrt. F) 100 mitään tetfrahydrofuraania ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen tunnin aikana kiehuvaan suspensioon,jossa oli 7,3 g litiumalumiinihydridia 400 ml:saa tetrahydrof uraania. Kolmen tunnin kuluttua lisättiin hitaasti liuos,jossa oli Θ0 g viinihappoa 123 mltssa vettä. Suodattamisen jälkeen t et rahydro f uraani poistettiin tislaamalla vakuumissa, jäännökseen lisättiin 330 ml tolueenia, tehtiin emäksiseksi 20 $>·. 11a ammoniumhydroksidiliuokeella ja orgaaninen faasi eristettiin. Tolueeniliuosta pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin isopropanoliin ja lisättiin isopropanoli-kloorivetyhappoa ja dietyyli-eetteriä. Sakka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 12,5 g (66,7 ia) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-dihydroksibenteyyli)- 4-metyylipiperatsiinidihydrokloridia (7aL), sp. = 176 - 178°C (etanoli), [oc]^° * +11,2° (c «» 10, metanoli).
Samalla tavoin saatiin: 7aL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dihydroksi'bentsyyli)-4-metyyli-piperatsiinidihydrokloridi, sp. * 178°C (etanoli), [a]^° = -11,3° (c = 10, metanoli) 7bD(D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-dihydroksibentsyyli)-piperatsiini, sp. = 210°C (ieopropanoli), [oc]^ +19,5° (o = 10, metanoli) 7bL)(L)-1-difenyylimetyyli-3-metyyli-3(3 * 4-dihydroksibent syyli)-piperätsiini, sp. = 211°C (isopropanoli), [oc]^® = -19,5° (c - 10, metanoli).
Esimerkki 6
Esimerkin 1 mukaan annettiin reagoida 7 g l-(p-fluorifenyylifenyylimetyy-li)-3-metyyli-3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-piperat8inonia-(2)(Eb) ja 1,8 g litiumalumiinihydridia. Saatu epäpuhdas tuote liuotettiin dietyylieetteriin. Liuokseen johdettiin kloorivetyä, sakka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin. Saatiin 6,8 g (86 fo) l-(p-fluorifenyylifenyyl±metyyli)-3-metyyli-3-(3,4”dimetoksibentsyyli)-piperatsiinidihydrokloridia (la), sp. = 188 - 190°C (asetoni).
Samalla tavoin saatiin muut esimerkissä 1 mainitut yhdisteet.
KiTTTÖ LÄIKKÄ IKE DU:
TJLBLITIT
Tablettipuristimessa valmistettiin tavalliseen tapaan seuraavan koostumuksen omaavia tabletteja: 200 mg (L)—1—(p—fluorifenyylifenyylimetyyli)—3-metyyli—3-metyyli—3—(3,4-di-met oksi bent syy1i)-piperät s i inia 15Ο mg maissitärkkelystä 13,50 mg gelatiinia 63226 15 45 me maitosokeria 22,5 mg talkkia
R
2,25 mg Aerosil (kemiallisesti puhdasta, suhmikroskooppisen hienojakoista piihappoa) 6,75 mg perunatärkkelystä (6 #:na liisterinä)
RAmeKT
Tavalliseen tapaan valmistettiin seuraavan koostumuksen omaavia ra· kelta: 100 mg (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-dimetokei-bentsyyli)-4-metyylipiperatsiinia 170 mg perusmassaa 160 mg sokeroimismassaa
Ferusmassan muodostavat 9 osaa maissitärkkelystä, 3 osaa maitosokeria
Ti ja 1 osa Luviskol VA 64 (vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaattisekapolyme-raatti 60:40, vrt. Pharm. Ind., 1962, 5&6). Sokeroimassan muodostivat 3 osaa ruokosokeria, 2 osaa maissitärkkelystä, 2 osaa kalsiumkarbonaattia ja 1 osa talkkia. Sitten näin valmistetut rakeet varustettiin mahanesteitä kestävällä päällysteellä.
AMPULLIT
Liuotettiin 50 g (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3-*bydroksi-4- metoksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiinidiamidosulfonaattia 5 litraan vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 4»0 0,1-n natriumasetaatilla ja tehtiin isotoniseksi ruokasuolalla. Täytettiin steriilisti 2 ml:n ampulleihin.
Claims (1)
16 63226 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-difenyyli-metyyli-3-metyyli-3-bentsyylipiperatsiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happosuolojen valmistamiseksi, CH3 R2 jossa kaavassa on difenyylimetyyli, jonka fenyyliryhmissä vety voi olla korvattu fluorilla, R2 on vety tai metyyli ja R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on vety, kun R^ on difenyylimetyyli, tunnettu siitä, että l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-bent-syylipiperatsin-2-onijohdannainen, jonka kaava on 3. i T ?" Ri 11 R,2 jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, R^ * R2 tai ^*2 on ^ent8yyii tai asyyli, R'^ = R^ ja R'^ * R^ tai R'^ ja R'^ tarkoittavat asyyliä, pelkistetään metalli-orgaanisella yhdisteellä, ja kun R^ on bentsyyli, tämä poistetaan hydraamalla, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti N- ja/tai O-alkyloidaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762604845 DE2604845A1 (de) | 1976-02-07 | 1976-02-07 | Neue piperazinderivate |
| DE2604845 | 1976-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770398A FI770398A (fi) | 1977-08-08 |
| FI63226B FI63226B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63226C true FI63226C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=5969327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770398A FI63226C (fi) | 1976-02-07 | 1977-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4079137A (fi) |
| JP (1) | JPS52105186A (fi) |
| AT (1) | AT355578B (fi) |
| AU (1) | AU504526B2 (fi) |
| BE (1) | BE850492A (fi) |
| CA (1) | CA1094560A (fi) |
| CH (1) | CH631448A5 (fi) |
| CS (1) | CS201544B2 (fi) |
| DD (1) | DD128133A5 (fi) |
| DE (1) | DE2604845A1 (fi) |
| DK (1) | DK138891C (fi) |
| ES (1) | ES455691A1 (fi) |
| FI (1) | FI63226C (fi) |
| FR (1) | FR2340311A1 (fi) |
| GB (1) | GB1550545A (fi) |
| HU (1) | HU173483B (fi) |
| IE (1) | IE44339B1 (fi) |
| IL (1) | IL51316A (fi) |
| LU (1) | LU76706A1 (fi) |
| NL (1) | NL7700841A (fi) |
| NO (1) | NO142625C (fi) |
| PL (1) | PL105526B1 (fi) |
| PT (1) | PT66154B (fi) |
| SE (1) | SE7701187L (fi) |
| ZA (1) | ZA77248B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341698A (en) * | 1979-06-21 | 1982-07-27 | Richardson-Merrell Inc. | Enkaphalin derivatives |
| US4483988A (en) * | 1980-03-14 | 1984-11-20 | Richardson Merrell Inc. | Substituted derivatives of 4-t-alkoxycarbonyl-piperazin-2-ones |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
| AU2005314271B2 (en) | 2004-12-06 | 2011-06-16 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as cancer vaccine adjuvants |
| US20080300166A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Melanoma with Alpha Thymosin Peptides |
| EP2240195A4 (en) * | 2007-12-12 | 2011-12-21 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF MELANOMA WITH ALPHA-THYMOSIN PEPTIDES IN ASSOCIATION WITH ANTIBODIES AGAINST ANTIGEN 4 ASSOCIATED WITH CYTOTOXIC LYMPHOCYTE T (CTLA4) |
| CA2708229A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with a kinase inhibitor |
| EP2230908A1 (en) * | 2007-12-14 | 2010-09-29 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with an antineoplastic heat shock apoptosis activator (hsaa) |
| US8829173B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-09-09 | Tocagen Inc. | Recombinant vectors |
| WO2010129947A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| CN113855806A (zh) | 2014-10-21 | 2021-12-31 | 赛生药品股份国际有限公司 | 用免疫刺激剂治疗癌症 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472856A (en) * | 1967-05-29 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-((thianaphthenyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines |
| US4031216A (en) * | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
| DE2438725A1 (de) * | 1974-08-12 | 1976-02-26 | Knoll Ag | Piperazinderivate |
-
1976
- 1976-02-07 DE DE19762604845 patent/DE2604845A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-01-17 ZA ZA770248A patent/ZA77248B/xx unknown
- 1977-01-18 BE BE174169A patent/BE850492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-19 US US05/760,722 patent/US4079137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-24 GB GB2736/77A patent/GB1550545A/en not_active Expired
- 1977-01-24 IL IL51316A patent/IL51316A/xx unknown
- 1977-01-27 NL NL7700841A patent/NL7700841A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-01 IE IE205/77A patent/IE44339B1/en unknown
- 1977-02-03 SE SE7701187A patent/SE7701187L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-03 AT AT68177A patent/AT355578B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 CS CS77726A patent/CS201544B2/cs unknown
- 1977-02-03 CH CH132077A patent/CH631448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-04 HU HU77KO2845A patent/HU173483B/hu unknown
- 1977-02-04 AU AU21952/77A patent/AU504526B2/en not_active Expired
- 1977-02-04 CA CA271,087A patent/CA1094560A/en not_active Expired
- 1977-02-04 DD DD7700197240A patent/DD128133A5/xx unknown
- 1977-02-04 DK DK49077A patent/DK138891C/da active
- 1977-02-04 LU LU76706A patent/LU76706A1/xx unknown
- 1977-02-04 PT PT66154A patent/PT66154B/pt unknown
- 1977-02-04 NO NO770374A patent/NO142625C/no unknown
- 1977-02-04 PL PL1977195809A patent/PL105526B1/pl unknown
- 1977-02-05 ES ES455691A patent/ES455691A1/es not_active Expired
- 1977-02-07 FI FI770398A patent/FI63226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-07 FR FR7703386A patent/FR2340311A1/fr active Granted
- 1977-02-07 JP JP1235677A patent/JPS52105186A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH631448A5 (de) | 1982-08-13 |
| DK138891C (da) | 1979-04-23 |
| DK138891B (da) | 1978-11-13 |
| IL51316A0 (en) | 1977-03-31 |
| DK49077A (da) | 1977-08-08 |
| DE2604845A1 (de) | 1977-08-18 |
| PL105526B1 (pl) | 1979-10-31 |
| BE850492A (fr) | 1977-07-18 |
| AU2195277A (en) | 1978-08-10 |
| IE44339B1 (en) | 1981-10-21 |
| PT66154B (fr) | 1978-07-07 |
| SE7701187L (sv) | 1977-08-08 |
| FI770398A (fi) | 1977-08-08 |
| ES455691A1 (es) | 1978-01-01 |
| NO142625B (no) | 1980-06-09 |
| LU76706A1 (fi) | 1977-06-28 |
| IE44339L (en) | 1977-08-07 |
| FR2340311B1 (fi) | 1980-02-08 |
| AU504526B2 (en) | 1979-10-18 |
| CS201544B2 (en) | 1980-11-28 |
| GB1550545A (en) | 1979-08-15 |
| HU173483B (hu) | 1979-05-28 |
| JPS52105186A (en) | 1977-09-03 |
| US4079137A (en) | 1978-03-14 |
| FI63226B (fi) | 1983-01-31 |
| CA1094560A (en) | 1981-01-27 |
| NO770374L (no) | 1977-08-09 |
| ZA77248B (en) | 1977-11-30 |
| FR2340311A1 (fr) | 1977-09-02 |
| DD128133A5 (de) | 1977-11-02 |
| PT66154A (fr) | 1977-03-01 |
| ATA68177A (de) | 1979-08-15 |
| IL51316A (en) | 1980-12-31 |
| AT355578B (de) | 1980-03-10 |
| NL7700841A (nl) | 1977-08-09 |
| NO142625C (no) | 1980-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU763960B2 (en) | Pyrrolidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists | |
| FI63226C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat | |
| IE46278B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| EP0000220B1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| CA1166256A (en) | Sulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines | |
| HU208422B (en) | Process for producing 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-pyrrolidine- and 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-piperidine derivatives | |
| US4337259A (en) | Pyridine derivatives | |
| AT399337B (de) | 2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| HU183394B (en) | Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| US4550111A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| IE55263B1 (en) | Thiomethylpyridine derivatives,process for the production thereof and medicaments containing them | |
| HU191599B (en) | Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes | |
| US3135756A (en) | Table ii | |
| US4399137A (en) | 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use | |
| US4874759A (en) | 5-Hydroxyindole-3-carboxylic acid amide compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| HU199814B (en) | Process for producing benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| Arya et al. | Antihypertensive agents II: Synthesis and hypotensive activity of certain 1, 4, 5-Trisubstituted pyrazoles | |
| FI63936B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| CA1077941A (en) | Piperidine derivatives of indole | |
| US5175174A (en) | Phenylpiperidinylamines and drugs containing these |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AG |