CS201544B2

CS201544B2 - Process for preparing derivatives of piperazine

Info

Publication number: CS201544B2
Application number: CS77726A
Authority: CS
Inventors: Richard Cyrus; Manfred Raschack
Original assignee: Knell Ag
Priority date: 1976-02-07
Filing date: 1977-02-03
Publication date: 1980-11-28
Also published as: AU2195277A; NO142625C; GB1550545A; HU173483B; FI770398A; SE7701187L; PL105526B1; DD128133A5; AT355578B; US4079137A; ZA77248B; BE850492A; DK49077A; IL51316A0; LU76706A1; AU504526B2; FR2340311A1; DK138891B; DE2604845A1; NO770374L

Description

Vynález se týká způsobu přípravy piperazinových derivátů.

Je známo, že se život ohrožující ventrikulární poruchy srdečního rytmu a koronární onemocnění srdce často vyskytují v úzké časové souvislosti nebo příčinně spolu souvisí (srov. F. Nager et ai. Schweiz. med. Wschr. 102, 1836—1851 /1972/). Léčiva, která jsou k dispozici pro léčení těchto onemocnění, působí buď pouze proti srdeční arythmii (např. Lidocain), nebo jen při koronárních potížích (např. Nitroglycerin).

Předmětem vynálezu je způsob přípravy piperazinových derivátů obecného vzorce I,

kde

Ri znamená difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem fluoru, je atom vodíku nebo 'methylová skupina a

R3 a R< jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž však alespoň jeden ze zbytků Ř3 a Rd musí být vodík, když Ri je difenylmethylový zibytek, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina o-

kde

Ri‘ má stejný význam jako Ri nebo znamená atom vodíku,

R/ má stejný význam jako R2 nebo představuje benzylovou skupinu nebo 'ethoxykarbonylový zbytek a

R3¹ a Rá‘ mají stejný význam jako R3 a R4 nebo znamenají acetylovou skupinu, redukuje komplexním hydridem a jestliže je R2 benzylová skupina, tato se odstraní hyd rogenací, a jestliže je Ri‘ vodík, zavede se do polohy 1 -zbytek Ri, v případě, že -v takto získaných sloučeninách R2, R3 nebo R4 značí vodík, zavedou se, je-li to žádoucí, příslušné substituenty na atomu dusíku v poloze 4 nebo na atomech kyslíku . a získané - sloučeniny se popřípadě .převedou pomocí' kyseliny na fyziologicky snášenlivé soli.

Jako- kyseliny -přicházejí mezi- jinými v úvahu: kyselina solná, -sírová, fosforečná, octová, malonová, jantarová, citrónová, vinná, mléčná, diamídosulfonová.

Redukce piperazinových derivátů na příslušné piperaziny se může provádět komplexními hydridy, jako například hydridem lithnohlinitým nebo hydridem dibutylhlinitým v etherech, -s výhodou v diethyl -nebo diisopropyletheru nebo v cyklickém etheru, jako tetrahydrofuranu -nebo dioxanu. Doporučuje se pracovat při vyšších teplotách, s výhodou při bodu varu - použitého rozpouštědla.

Alkylace systému -piperazinového kruhu substituovanými nebo nesubstttuovanými difenylmethylhalogenidy nastává specificky na atomu dusíku v poloze 1. Jako halogenidy -se -s výhodou použití bromidy a -chloridy, jako rozpouštědlo s výhodou aromatické uhlovodíky, jako - benzen, toluen a xylen, nebo nízkovroucí- ketony, jako- aceton, methylethylketon, diisobutylke-ton. Vhodný je také například dimethylformamid a hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; teplota je s výhodou v rozmezí 25 až 130 °€. Doporučuje se přidat zásadité kondenzační činidlo, jako terciární organické zásady nebo uhličitany alkalického- kovu, například uhličitan draselný nebo - sodný.

Alkylace na atomu dusíku v -poloze 4 se může provádět -analogickým způsobem. Před použitím alkylchloridů -se však doporučuje přídavek jodidu - sodného nebo draselného a použití nepatrného přetlaku 0,147 až 0,98 MPa.

Dále je možno acylovat piperazinový kruhový systém acylhalogenldy, anhydridy nebo estery - na atomu dusíku v poloze 4 a -acylační produkty redukovat v alifatických ne bo cyklických etherech, jako diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, pomocí komplexních hydridů na příslušné alkylderiváty.

Methylová skupina se může také zavést na atom dusíku v poloze 4 tak, že se nechají reagovat piperaziny ve vhodném- rozpouštědle, jako- v aromatických uhlovodících -nebo chlorovaných uhlovodících, za -přítomnosti zásady, s výhodou tríethylaminu, při nízké teplotě s esterem kyseliny - halogenmravenčí. Takto získaný acylační produkt se může velice snadno redukovat známým způsobem komplexními hydridy.

Reakce -s acylačními činidly se může také provádět již u piperazinonů. Při redukci CO-skupiny v poloze 2 se rovněž redukuje acylový zbytek v poloze 4 a přemístí - se na alkylovou skupinu.

Plperazinové deriváty se mohou dále hydroxyalkylovat na atomu dusíku alkylenoxidy v poloze 4. Jako rozpouštědlo slouží -směsi nízkovroucích alkoholů a aromatických uhlovodíků, -s výhodou methanolu a benzenu v poměru 2 : 1. Reakce se výhodně provádí při teplotě 25- až 80 °C a při tlaku 0,294 až 0,490 MPa.

Při těchto reakcích na atomu dusíku v poloze 4 -se musí atom -dusíku v poloze 1 - buď již substituovat abytkem- Ri, nebo chránit 0chrannou skupinou, která se později opět odštěpí, poněvadž jinak by nastala na atomu dusíku v poloze 1 stejná reakce jako· na a-tomu dusíku v poloze 4.

Příprava piperazinových derivátů s volnými hydroxylovými -skupinami na benzenovém kruhu probíhá obzvláště ' dobře, když se vychází z piperazinonů s chráněnými hydroxylovými skupinami. Jako ochranné -skupiny jsou obzvláště -vhodné takové, které se nechají za redukčních -podmínek snadno odštěpit a při redukci ketoskupiny odstranit, jako například acetylové skupiny.

Nové sloučeniny - brzdí — jak ukazuje následující tabulka — účinky četných biogenních aminů a jiných va«эkonsttiktorů zužující cévy.

Tabulka 1

Látka	Dávka (molární)	A Histamin	Adrenalin	B Calclum	C Serotonin
I	1O-7	—29 %	—59 %	—16 %	—32 %
II	10“7	-23 %	—36 %	—24 %	-12 %
III	10-7	—23 %	—38 %	- 7 0/0	—32 %
Vincam-in	1O-6	- 5 %	+ 6%	+ 3 %	0 %
Pi-ribedil	1O-6	— 4 °/o	+ 9 %	— 2 %	-j- 4 %
Pentoxyfyllin	1O-6	+ 1%	— 5%	— 2 %	+ 3%

I = (L]-l-[p-nuorfeny]-í'enylinethyl)-3-methyl-3-( 3,4-ďimethuxybenzyl )-4-methylpipenazin

II = -L)-l-(p,p‘]di-luurdi-enylmethyl)-3-methyl-3-methyl-3- (3,4--111116^1(^7)^11271) -

III = ^-Ι-ρ^Ιασ-οι^Ι^·^!^·^!^-methyl-3-( 3,4-dimethuxybenzyl )-piperazin

V -tabulce 1 je pud A uvedeno, jak silně je potlačenu zkoušenou látkou v uvedené dávce - snížení průtočnosti na -perforovaném králičím uchu, vyvolané histaminem -1,5.10 - ⁶mulů) nebo adrenalinem (3,10_⁸molů) metoda podle: Aust. J. exp. Biol. med. Sci 46, 739/1968). Sloupec B ukazuje, do jaké míry je potlačena kontrakce vyvolaná 5.10”- mo lárním roztokem chloridu vápenatého ' na pruzích a-orty u- krysy ochuzených o ikalcium a depolarizované kalium -metoda podle: Brit. J. Pharmac. 36, 549/1969/).- Ve sloupci C jsou obsaženy příslušné hodnoty pro antagonismus serutuninu, který byl měřen na pruzích aurty v roztoku Krebs-Hens-eleit. Hodnoty ukazují, jak - -silně je potlačena zkoušenými látkami kontrakce vyvolaná serotoninem (10^_6 molů).

Dále mají nové -sloučeniny duíbré antiarythmické účinky, které se stanoví zjištěním funkčního referenčního času na izolované pravé předsíni- morčete podle metody Goric (sruv. J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 /1965/. Tabulka 2 uvádí takto získané výsledky. RP znamená -prodloužení refrakčního času v 6/u.

Tabulka 2

Látka Dávka

I

II

III

IV v

Vincamin

Piribedil

PentoxyfyHin

I, II, III: viz tabulku 1.

IV = (D)-l-d-tenyl·methyl-3-methyl-3-'(3-hydroxf-4-methoxybenzy1)-4-methylpiperazin.

V = (D)-l-d-tenylmethyl-3-methyl-3-(3-methuxy-4-hydr oxyben:zy1)-4-methylpiperazin.

Nové sloučeniny jsou proto vhodné k léčení cévních onemocnění, jako periferních a cerebrálních poruch oběhu krevního. Dále se jm-ohou použít pro své kalcium-antagonistické Vlastnosti a účinky prodlužující refrakční čas k léčení koronárních onemocnění srdce a souvisejících poruch srdečního rytmu.

Nové sloučeniny a jejich soli se mohou podávat orálně a parenterálně. Denní dávka je v rozmezí 0,1 až 3,0 mg/kg při nitra venózním nebo intramuskulárním podání a v rozmezí 0,5 až 10 -mg/kg při orální dávce. Pro aplikaci jsou vhodné známé galenické formy, jako tablety, dražé, kapsle a roztoky.

Příprava - výchozích látek

A

Reakcí 3,4-dihydruxyftnyl-a-alanln-methylesteru s benzyl-brumidem v methylethylketunu pud zpětným chladičem -se získá N-benzyl-3,4--^il^€^t^2^y^1<^J^j^1^<^I^)fl-a-ala.ninm^ethylester (BtHCi = 170 °C), který tvoří za (m-olární) RP ⁵34

10-536

10-5 29·

10-569

10-573

10-521

10-54

10-50 studená -s vodným roztokem formaldehydu a kyanidu draselného N-benzyl-N-kyanomethyl-3,4-dibenzyloxyfenyl-a-alaninmeíhýlester (Bt = 107 °C). Potom se získá hydrogenací za použití Hz/Raneyův kobalt za tlaku 3-methyl-3-- {3,4-dibenzyluxyfeny 1) -4benzy^iperazinun-^), - (b. t. = - 155 °G), ze kterého se získá koncentrovanou kyselinou bromovodíkuvou při teplotě místnosti 3-methyl-3- (3,4-dihydroxybenzy1) -4-benzylpiperazino^-.(2)-hydrobrumid (Aa), (b. t. = = 161 až 163 °C.

Analogicky se získá:

AaD) (D) -3-meth.yl-3- {3,4-dihy-droxybe nzy i ) -4-benzylpiper azinon-· (2) -hy dr ubromid

b. t. = 155 až 157 - (isoprupanol) [_a]D20 = + 14,2° (c = 1, methanol)

AaL) (L) -3-methyl-3- (3,4-dihydroxybenzy i )- -4-benzy lpiperazinun- (2) --hydr obr omid b. t. = 156 až 158 °C (isoprupanol) [a]D20 = —14,3° (c = l, methanol)

B

Sloučeniny získané podle A se nechají reagovat -s alkyljodidem v acetonu a za přítomnosti uhličitanu draselného a na příslušné 3,4-dialkuxybenzylové sloučeniny.

Tímto způsobem se získá:

Ba)

3-methy l-3-t( 3,4-dimrthoxybenzy l)-4-brnzylpiperazinon-. (2)

b. t. = 149 °C (methanol) .

BaD)

D (3-methy 1-3- (3,4-dimetlhoxy'benzz 1) -4-benzylpiper azinon- (2)

b. t. = 183 °C (methano-1) [a]D²⁰ = —24,1 °C (c = 1, methanol)

BaL) (L) -3-methyl-3- (3,4--Ите1Ь οχζ10θιιζζ1 ) -4-benzy lpiperazinon-(2) b- t. = 183 °C (methanol) [«]_D2° = + 24,1° (c = 1, methanol)

Bb)

3-methy 1-3- (3,4-die.thoxybenzyl) -4-benzylpiperazinon-(2)

b. t. = 134 až 135 °C (isopropanol)

BbD) (D-3-methyl-3-i( 3,4-diethoxybe nzyl) -4-benzylpiperazinon- (2)

b. t. = 93' °C (diisopropylether) [«]d20 = —31,1 °C (c = 1, methanol)

BbL) (L) -3-methyl-3- (3,4-diethoxybenzy 1) -4-benzylpiperazinon-(2)

b. t. = 93 °C (diisopropylether) [,«]d20 · = + 31° (c = 1, methanol)

C

Katalytickou hydrogenací za použití paládia jako katalyzátoru se získá ze sloučenin uvedených pod B:

Ca)

3^imethyl-3- (3,4-dimethoxyb e n zzl) -piperazinon-(2) b. t. = 147 až 148 °C (isopropa non)

CaD) (D) -3-mrthy 1-3- (3,4-diimthoxzbenzzl) -piperazinon<²) 'b. t. · = 68 a^{ž 70} °C >(^diethy^lrther) [(φ.20 = _|_ 41,9° ' (c = 1, methanol)

CaL) (L) -3-mrthy 13-(3,4-d imeth oxyb enzz i ) -piprrazinon- (2) b. t. = 68 až 70 °C (dirthylrther) [«]d20 = —41,8° (c = 1, methanol)

Cb) .

3-methyl-3- (3,4-diethoxybenzyl )-piperazinon-.(2) b. t. = 115 až 117 °C (isopropanol)

CbD) (D) -3-methyl-3- (3,4-diethoxy be izzzI ) -piperazinon-(2) · jako olej [w]d20 = + 32,6° (c = 1, methanol)

CbL) (L) -3-methyl-3- (3,4-die thoxybenzy i ) -pipr- . razinon-(2) jako olrj [«)d20 = — 32,5° · (c = 1, · methanol)

D

Re^^lkcí s mrthyljodidrm za přítomnosti uhličitanu draselného a dimetylformamidu v acetonu se získá ze sloučenin uvedených pod C:

Db)

3-methy 13- (3,4-diethoxybenzy1) -4-methy1piprrazizoz-(2)

b. t. = 81 až 83 °'C (diisopropylether)

DbD) (D) -3-methyl-3- (3,4-diethoxybenzy1) -4-methy lpiprr azinon-; (2)

b. t. = 54 až 55 °C (diisopropylether) [a^20 = + 40,6° (c = 1, methanol)

DBL) (L) -3-methyl-3- (3,4-die·thoxybenzy1) -4-methy lpiperazinon-' (2)

b. t. = 55 až 57 °C (diisopropylether) [«]d20 = — 40,3° (c = 1, methanol)

Da)

3-methyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl )-4- (methylpiperazinon- (2)

b. t. = 95· °C (diisopropylrther)

DaD) (D) -3-methy 1-3- (3,4-dime'thoxy be nzz!) -4-methzlpipr razinon-ÍZ)

b. t. = 124 až 126 °C (isopropanol) [«]d20 = + 49,1° (c = 1, methanol)

DaL) (L) -3-methy 13- [ 3,4-d imethoxybenzz i ) -4-methyl-piperazinon- (2)

b. t. = 126 °C (isopropanol) [«]d20 = — 49,3° (c = 1, methanol)

E

Z · 3-methyl-3- (3,4-dime ) -4-methylpiprrazizozu-(2) (Da) se získá reakcí s hydridem sodným v dimethylformaimidu a přídavkem p-fluorfenylfrnylmethylchloridu · 1- (p-f 1'uorfezyl-fenylmethy1) -3-methyl-3- (3,4-dimiethoxy ben zzI ) -4-methylpiperazinon-(2) . (Ea), b. t. = 129 až 131 °C (·di.isopΊ^·o]^1^]^<^í^l^ι^Iг)Příslušně se získá l-( p-fiucrfrzy1frzylmethyl ) -3-methyl-3- (3,,^-·lil^m^t]^<^c^^^1^¢^n2^z^1) piperazinon-(2) (Eb), b. t. = 111 až 113 °C (dttsopropylether).

F

Z (D) -3-methyl-3- (3,4-dihydroxybenzy1) -4-benzy1piperazinonu-(2) (srov. A) se získá reakcí e benzylbromidem analogicky podle B · (D)-3-meithyl-3-(3,4-dibenzyloxyben201544 zyl)-4-benzylpiperazinon-(2). Když se nechá tato sloučenina reagovat -s hydrideim sodným a potom s difenylmethylbromidem v dimethylformamidu, vznikne (D)-l-difenylmethyl-3-methyl-3- ( 3,4-dibenzyloxybenzyl )-4-benzylpiperazinon-(2) (Fa) bezbarvý olej, [«]d²⁰ = — 34,6°, c = 1, methanol), ze kterého se může odštěpit hydrogenací za použití paládium/vodík benzylová skupina. Z takto získané dihydroxybenzylové sloučeniny -se získá reakcí s acetyl-chloridem ve směsi ledová kyselina octová/HCl (D)-l-difenylmethyl-3-methyl-3- (3,4-diacetoxybenzyl)piperazmon-(2) (FbD) (b. t.Hci = 230 až 232 °C, isopropanol) [ce] o20 — + 32,2° (c = 1, onethanol).

Analogicky se získá:

BbL) (L) -1-dif enylmethyl-3-methyl-3- (3,4-diacetoxybenzy 1 )-piperazino ní (2)

b. t.Hci = 231 až 233 °C (isopropanol] [«]d²° = —32,5° (c = l, methanol)

Reakcí -s methyljodidem a uhličitanem draselným v acetonu se potom získá:

FcD) (D) -l-díe enylme thyl-3miethyl-3- {3,4-diacetoxybenzyl )-4-mnfhylpPppfrzmooπ£2) b. t. = 117 až 119 °C (isopropanol) [«]_d20 = + 14,3° (c = 1 .methanol)

FcL) (L) -1-dif eny lmethy 1-3-.methy 1-3- (3,4-diace-toxy benzy i ) -4^^^t^l^l^^^lpiperazinon- (2) b. t. = — 14,5° (c = 1, methan-ol)

G

Z 3-methyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl Jpjperazinonu-(2) (Ca) se získá -reakcí s acylhalogenidy příslušné 4-acylsloučeniny, jako například 3-méthyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl )-4-ethoxykarbonyi .plperaziinon-(2) (Ga), b. t. = 162 až 164 °C (iso-propanol).

Potom se získá analogicky podle E l-(p-f luorf e nylf enylmethyl ] -3-rneth.yl-3- (3,4-dímethoxybenzyl) -4-elt ho-xykarbonylpiperazínon-(2) (Gb), b. t. = 135 až 137 °C (isopropanon).

H

Z - (D)-l-difenylmethy--3-methyl-3- (3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazmonu-(2) (Fa) se získá reakcí s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3- (3,4-dihy droxybenzy i ) -4-bei^j^y^y^l^iipeirai^inon-(2) (HaD), b. t. = 225 až 227 °C (isopropanol), [«]d²° = 78,8° (c- = 1, methanol).

Analogicky se získá příslušná (L)-sloučenina (HaL), b. t. = 224 až 226 °C (isopropanol), l a J a ²⁽¹ )= *· 78,4° (c = 1, methanol).

i (L) -1-dif eny lmethyl-3-me thyl-3- (3,4-dIhydroxybenzyl )-4-benzylpipsrazinonl (2 )-hydroibromid (HaL) se nechá reagovat v acetonu -s ekvimolárním množstvím- methyljodidu za přítomnosti uhličitanu draselného. Takto· získaný - produkt se čistí a hydrogenuje za přítomnosti paládia na uhlí. Reakční -směs se filtruje, zahustí a rozpustí v diethyletheru. Roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného, extrahuje vodou a zahustí -se do· -sucha. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a extrahuje se zředěným hydroxidem sodným. Etherický roztok obsahuje (L)-l-díf eny lmethy l^-met: hy 1-3- (3,4-dimethoxybenzyl )-piperazinon-(2), b. t. = 167 °C (isopropanol). K vodnému roztoku se přidá chlorid amonný a -extrahuje se -diethyletherem. Spojené extrakty obsahují směs (L)-l-difenylmethyl-3-methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxybenzyl )'pipe.razinonu- (2) (IaL) a (L) -1-difenylmethyl-3-methyl-3- (3-methoxy-4-hydroxybenzyl) -piperazinonu- (2) (ibL), která se může dělit překrystalováním z isopropanolu.

IaL) (b. t. = 159 až 161 ^C, [аИ = + 5,4°) vysráží -se krystalicky, zatímco (IbL) zůstane v roztoku a -po zahuštění se vyloučí ve formě nečistého amorfního prášku.

Analogicky se získá příslušný D-enantiomer, IaD (b. t. = 158 až 160- °C, [«]d²° = = - 5,3°).

K

K - -suspensi 5 g hydridu lithnohlinitého ve 300- ani tetrahydrofuranu se přikape za horka za míchání v průběhu 1 hodiny roztok 13,1 g 3-mefhyl-3-(3,4-diethoxybenzyl)-4-methylpiperazinonu-(2) (Da) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Suspense se udržuje další 2 ho diny za míchání při varu. Po opatrném přídavku vody se filtr je a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha a -destiluje se.

Získá se - 11,2 g (90%) 3-methyl-3-(3,4ldífthoxybenzyl]-4-methylpiperazinu (Ka), b. v. = 160- až 163- °C - (1,333 Pa).

Analogicky se získá- se stejným výtěžkem:

KaD) (D)-3lmeth.yll3-(3,4-díethoxybenzyl)-4-methylpiperazin, - b. v. = 160 až 162 °C (1,333 Pa), [«)d2° = — 20,8° - (c = 1, methanol);

KaL) (L )-3-meithyl-3- (3,4-die thoxybenzyl) -4-methylpiperazin, ib. v. = 16° až 162 °C- (1,333 Pa), [a]D2° = --)- 21,°- (c = 1, methanol);.

Kb)

3-methyl-3- [ 3₇4-diιmefhoxybenzyI )-4-methylpiperazin, b. v. =- 162 až 165 °C - (8,666 Pa);

KbD) (D) -3-methyl-3- (3,4-dime th.oxy benzy 1) -4-methyl.piperazin, b. v. = 164 ' až 166 °C (93,325 Pa), [a]_D ²⁰ = - 22,9° [c = 1, methanol);

KbL) (L )-3-methyl-3- (3,4-dlmetho-xybenzy 1) -4-methylpiperazin, b. v. = ' 164 až 166 °C (66,661 Pa), [a]D²⁰ = + 22,7° (c = 1, methanol );

KcD.) (D) -1-difenylmethyl-3-methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxybenzyl) piperazin,

b. t. = 217 až 219 °C . (ethanol), (a]_D20 = = 4- 29,5° (c = 1, . chloroform);

KcL) (L) -1^i^ifenylmethyl-3-methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxybenzyl) piperazin,

b. .t. . = . 218 . až 220' °C (ethanol), [ajo^ = — 29,3°) c = 1, chloroform);

KdD) (D) -l-dittnylmtthy--3-mdthyl-3- (3-meťho- xy-4-hydroxybenzy1)^ιpiperazm, b. t. = 185 až 187 °C (isopropanol), [a]D²0 = + 19,0° (c = 1, methanol);

KdL (L) -.-1^jdifenylmethyl-3-methyl-3- (3-meehoxy-4-hydroxybenzyl) piperazin, ' b. t. = 184 až . 186 °C (isopropanol), [a)D²0 = —19,2° (c = !,· methanol).'

Sloučeniny Ka-Kbl se mohou připravit stejným způsobem, také z příslušných 4-karbethoxypiperazinonových sloučenin (srov. Ga), avšak spotřebuje se větší množství redukčního -činidla.

L

K . suspensi 7,4 g hydridu lithno-hlinitého ve 300 ml tetrahydrofuranu se pomalu přikapává za míchání za varu roztok 25 g 3-methyl-3- (3,4-diethoxybenzy 1) -4-benzylpiperazinonu-(2) (Bb) ' ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční roztok ise nechá 3 hodiny míchat za varu. Po- opatrném rozložení vodou se nerozpuštěná látka odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získá se 23,6 g (98,,1%)

3-methyl-3-( 3,4-diethoxybenzyl )-4-benzylpiperazinu [b. t. = 94 až 96 °'C) diisopropyletherj ], který se rozpustí ve 150 ml ledové kyseliny. . octové, přidá se 1,5 g 10%’ního paládia na uhlí a hydrogenuje ' se při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, roztok -se zahustí . do sucha, zbytek se rozpů'stí ve 150 ml chloroformu a zalkalizuje se roztokem- hydroxidu amonného. Organická fáze se extrahuje 4 X 20 ml -vody, suší se síranem sodným, odpaří se do sucha. Olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu. Získá· se

15,8 g (89%) 3-methyl-3-( 3,4-diethoxybenzyl Jpiperazinu (La), b. v. = 160 až 163 °C (6,666 Pa).

Ve stejném výtěžku byl příslušným způsobem připraven:

LaD) (D) -3-methyl-3- ( 3,‘^-^-^11^1^]^о:^;уЬ(^1^^у^1 ) piperazin, b. v. = . 172 až 175 ^aC (1,333 Pa), [a]D²⁰ ~ + 12,3° (c = 1, methanol);

LaL) (L) -3--methyl-3- (3,4-diethoxybenzyl Jpiperazin, b. v. = 172 až 175 °C (1,333 Pa), [α]ο²0 = — 12,5f° (c = 1, methano-);

Lb)

3-methyl-3- [ ) pipera- zin, b. v. = 188 až 190 °C (6,666 Pa);

LbD) (D) -3-methyl-3- ( ) piperazin, b. v. = 178- až 180 °C (6,666 Pa), [a)_D20 = + 15,5° (c — 1, methano·-);

LbL) (L) -3-methyl-3- ( ) piperazin, b. v. = 178 až 181 °C (6,666 Pa), [ab2⁰ = — 15,6° (c = 1, methanol).

Přikladl

2,5 g 3-melhyl-3-( 3,4--limethoxy benzzy )piperazinu (Lb) -se rozpustí v 60 ml suchého methylethylketonu, .přidá se 2,8 g suchého uhličitanu draselného a 0,8 g jodidu draselného a za míchání se zahřívá k varu. Potom .se přikape pomalu roztok 2,25 g 4-fluorfenyl-fenylmethylchloridu v 10 iml méthylethylketonu. Potom se udržuje 24 hodiny pod zpětným chladičem a za míchám při varu. Filtruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v toluenu a promyje se vodou až do vymizení halogenu. Organická fáze se ' odpaří ve vakuu do sucha, olejovitý zbytek se rozpustí v diethyletheru a do roztoku se uvádí chlorovodík. Vyloučí se 4,3 . g (85 %

1- (p-f luorfenylfeny lmethyl)-3-'imethyl-3(3,4-cl·imet’hooχbenzz1) -piperazindihydrodhloridu (laj, b. t. = 188 až 190 °O (aceton ].

Ve stejném výtěžku se přídušným . způsobem získá:

laD) (D-) -l-( p-fliilor.f.en'y 1-fe'n у 1ιώθ ГЬу.1 ) -3-rnethyl-3-ί (3,4H<di^,mjeeth3xyb^,enzy i ) piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [a]_D ²0 = = -j- 16,1° (c = 1, méthamol);

laL) (L) -1- (p-fluorfenylfeny lmethyl) -3-methyl-'3-( 3,4-iďime‘ťhoxybenzyl') piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [a]._D ²0 = — 16,5° ( c = 1, methano!);

lb)

1- (p,p‘-dl·fli^ir:dlfen·y.1meehy i ) -3-me.thyl-3-πmehh1-.[3,4--diImee.hoxybenzy1piperazi.ndi201544 hydriochllorid, b. t. = 175 až 178 °C (isopropanol);

lbD) (D) -1- (p^-difluoťdifenylmethyl) -3-methyl-3- (3,4-id'im'ethoxybeinzy l) piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [«]d²⁰ = + 16,0° (c = 1, · meHOanol);

lbL) (L ] .-1- (p,p‘-dif luor dif enylmethy 1 )-3-methyl-3-(3,4-.i^ii^m^t:h'i^}^X^l^(^t^i^Z^l) piperazin jako sklonitá ziiuhlá pryskyřice, [oi]d²0 = —15,5° (c = 1, methanol);

lcD) {D)-1-(p-fluorf enylfenylmethyl) -3-methy 1-3- (3,4-<d'iettt'0oyyeezzljpi.perazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [a] o20 = 1, methanol);

l.cL) (L) -1- [ p-fluorfenylfenylmelhyl )-3-met0yl-3- (3,4-diethoyybe nzyl) piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [a]c20 = 16,0° (c = 1, methano!);

ld)

1- [ pja‘-di'fluoirdifen:^lra^tl^j^l) -3-methyl-3-

- ( 3,4-0161110X7660^1 ) piperazizdi0ydroc0lorid, b. t. = 158 až 161 °C (ethanol);

ldD) (D) -1- (p,p‘-dif luxrdifenylmethyl) -3-methy l-3-ι ( 3,4-dieehooybenzy l) piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, (ajc20 = + 13,1° (c = 1, methanol);

1dL) (L]---(p,ip‘diifluΌгditznylmethyl-3-mtthyl-3- ( 3,4-cde ťlooxy>be nzy l) piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [ajc20 = — 13,3° (c = 1, methanol)

Příklad 2

13,2 g 3-m(^t:loyl-3-(3,4-ii.me10oyybenzyl)·^-^-methylpiperazinu (Kb) se rozpustí v 330 mílilíitrecO. suchého methylethylketonu, přidá ' se 13,8 g uhličitanu · draselného, 4,1 g jodidu draselného a 12 g (·p,p‘-difluxrdifezylmethylchloridu a udržuje se 24 hodiny za míchání a pod zpětným chladičem při varu. Filtruje se a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v iietOyletheru, promyje se vodou do vymizení . halogenu, suší se síranem Oořečnalým a ' filtruje se. Do filtrátu se uvádí chlorovodík. Přitom se vyloučí 25 g (92,5 ' %)

1-, (p,p‘-dřf luordifenylmethyl) -3-methyl-3- (3,4-dtmelhoyybenzyl) -4-methy lpiperaУizdihydrochloridu (2a) jako hydrátu. B. t. = = 173 .až 175 °C (isopropanol).

Analogicky 'se získá ve stejném výtěžku: 2aD) (D )-1-( p,p‘-diífluoriifeny lmetJOy l) -3-metOy 13- (3,4-d imeeh oxy bc nzy l) -4-methyl.pipe14 razin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice, [a]c>20 = — 24° (c = 1, methano!);

2aL) (L) -1- (p,p‘-dif. l'uoгdiftzylme.lo^У) -3-.meť0yl-3- (3,4-diπmehιoxybetzzyl) -4-methylpiperazin jako· Sklovitá ztuhlá pryskyřice, [a]_D20 = + 23,5° (c = 1, methanol); 2b)

1- (p-f luorfenylfezylmethyl) -3-metOyl-3-

- (3,4-dimethoyy benzyl) -4-methy lpiperazindiOydírochlorid, b. t. . = 195 až 197 °C (ethain^l);

2bD) (D) -1- (p-f luorfeny 1-f enylmethy 1) -3-met0yl-3-· (3,4-dimeehoxybenzy l) -4-methy lpiperazin jako. sklovitá ztuhlá pryskyřice, [»]_d20 . = — 22,8° (c = 1, methanol)

2bL) (L) -1- (p-fluorfenyl-fenylmetOy 1) -3-methy 1-3- (3,4-dimefhO'xybenzyl) -4--ιιοηιγ ližperazin jako. sklovitá ztuhlá pryskyřice, [^]d2»=‘.+22,8° [c = l, methanol)

2cD) (D) -1-(p-f luxrfenylfenylmethyl) -3-methyl-3- (3,4-diethoxybenzyl) -4-methy lpiper azin,

b. 1. = . 111 alž 113 °C (ethanol), [a]o²⁰ = — 20,2° (c = 1, methanol);

2c L) (L) -1- (p-fluorfenylfeny ) -3-methy 1-3- (3,4·dte:tihxxyteelzyl) --^^et^^lpíperazin,

b. t. = 111 až 113 °C (ethanol), [a]_D20 = 20,0° [c = 1, methanol);

2d)

1- (p.,p‘-difluordifenylmethyl) -3-metOyl-3-

- (O^-dieeiOoxybenzy l) ---^^l^^ilpiperazindi-hydrochtorid, b. t. = 205 až 207 °G (etha· nol);

2dD) (D)-1- (p,p‘-ιdifluoгdifezylmethyl) -3-metOyl-3- (3,4-<di'et'hoxybefizy l) -4-imethylpipera- . zin, b. 1. = 125 až 127 °C (methanol), [a]_c20 =. — 22,2° (c = 1, methanol);

2dL) (L) -1- (p,p‘-dif luordifezylmethy·l) -3-methy 1-3- (3,4--iiitt10xxylet nzy l) -4-methylpiperayiz, b. t. = 125 až 127 °C (methanol), [a]D²⁰ = + 22,1° (c = 1, methanol).

P ř í k 1 a d 3

4,3 g 1-(ρ41ηο^β^Κβ·^1πΜ!θ^)--3-η^tOy 1-3- (3,4-d'imieehoxybenzyl jpiperazinu (la) se rozpustí ve 100 ml· acetonu a přidá se 1,5 g ' uhličitanu draselného. Za míchání se přikape 'do suspense při 25 °C roztok 1,45 gramu methyljodidu ve 20 ml acetonu. Po 12 hod. •míchání při 25 °C se · filtnije a filtrát se odpaří do Sucha. Odparek se rozpus201544 tí v diethyletheru a vodou se promyje do vymizení halogenu. Po sušení síranem hořečnaťým se vyloučí při uvádění chlorovodíku 4,2 g (63%) l-(p-fluorfenylfenylmethyl )-3-methyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochloridu (2b), b. t. = 195 až 197 °C (ethanol).

Příklad 4 g l-(p-fluorfenylfenylmethyl)-3-methy 1-3- (3,4-dim!ethoxybe:nzyl) piperazinu (la) se roizpustí ve 100 ml benzenu a 2,2 g triiethylaminu. Za míchání se přikape při teplotě místnosti 2,1 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 30 ml benzenu. Po 12 hodinách se roztok promyje vodou do vymizení halogenu a zahustí se do sucha.

Získá se 10,9 g (94%) l-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-e;thioxykarbOinylpiperazinu jako bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Tento roztok se přlikape za míchání během 1 hodiny do vroucí suspenze 2,45 g hydridu lithnohlinitého ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu a udržuje se další 3 hodiny při vatru. Po opattrném přídavku vody se filtruje a filtrát se zahustí do sucha. Ze zbytku se získá po rozpuštění v diethyletheru a uvádění chlorovodíku 8,9 g (80%) l-(p-fluorfenylfenylmethy 1) -3-methyl-3- (3,4-dimethoxy-benzy 1) -4-meťhylpiperaziindihyd.rochloridu (2b), b. t. = 195 až 197 °C (ethanol).

Analogickým způsobem se získá:

4a.D) (D) -l-dííenylmethyl-3-methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxybenzyl) -4-methy lpiperazin, b. t. = 122 až 124 °C (diisopropylether), [_a]_D20 = _ 22,3 °C (c = 1, methanol);

4aL) (L) -l-idifenylmethyl-3-methyl-3- (3-hydroxy-4-methoxybenzyl) -4-methy lpiperazin, b. t. = 123 až 125 °C (diisopropylether), [of]_c20 = 4. 22,1° (c = 1, methanol);

4bD) (D) -1-difeny lmethy l-3-methyl-3- (3-methoxy-4-hydJroxybenzyl) -4-methylpiperazin, b. t. hci = 180 až 181 °C (isopropanol), [ajc²⁰ = 4_ уд» (c = 1, methanol);

4bL) (L) -l-difenylmethyl-3-methyl-3- (3-methoxy-4-hydroxybenzyl) -4-methylplpeirazin, b. t.Hci = 188 až 190 °C (isopropanol), [a)c²⁰ = — 7° (c = 1, methanol).

Při přfpraívě sloučenin 4a, 4b se musí použft větší množství ethylesteru kyseliny chlormravenčí a hydridu lithnohlinitého, protože se esterifikuje při reakci volná hydroxy.lová skupina na benzenovém kruhu a opět sie uvolní.

Příklad 5 g 'piperaiZinonového derivátu (Ea) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a za míchání se přikape během 1 hodiny do vroucí suspense 2,2 g hydridu lithnohlinitéhio ve 100 mí tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se rozloží vodou, odfiltrují se nerozpuštěné látky a filtrát se odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 120 ml diethyletheru. Uvádí se chlorovodík a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 8,8 g (87%) l-(p-fluorfenylf enyimethyl) -3-methyl-3- (3,4-dimethoxybenizyl)-4-methylpiporazmdihydroohloridu (2‘b), b. t. 195 až 197 °C (ethanol).

Analogicky se získají sloučeniny uvedené v příkladech 2 a 4.

Příklade

8,1 g piperazinonového derivátu (Gb) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přikape se do vroucí suspense 2,4 g hydridu ilthno-hlinitého ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se opatrně přidá voda, filtruje se a organická fáze se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a uvádí se chlorovodík. Sraženina se odfiltruje a suší. Získá se 6,7 g (83%) l-(p-fluoirf enyl-fenylmiethyl) -3-methyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl) -4-methy lpiper azindihydrochloridu (2b), b. t. = 195 až 197 °C (ethanol).

Analogicky se získají sloučeniny uvedené v příkladech 2, 4 a 5.

Příklad 7 g (D)-l-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl) -4-methylpiperazinonu-(2) (snov. F) se rozpustí ve 100 ml tetrahydroduranu a přikapává se za míchání během 1 hodiny do vroucí suspense 7,5 g hydridu lithnohlinitého ve 400 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se pomalu přidá roztok 80 g kyseliny vinné ve 125 ml vody. Po filtraci se tetrahydrofuran oddeštiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá 350 ml toluenu a zalkaltzuje se 20% ním roztokem hydroxidu amonného a organická fáze se oddělí. Toluenový rOztók se několikrát promyje vodou, suší síranem sodným, filtruje se a ve vakuu se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v isopropanolu a přidá se směs isopropanol/ /ЙС1 a diethylether. Sraženina se odfiltruje a suší Ve vakuu. Získá se 12,5 g (66,7%) (D )-l-difenylmethyl-3-methyl-3- (3,4-diliydroxybenzyl) -4-methylpiperaziindihydrochloridu (7aD), b. t. = 176 až 178 °C (ethanol), [a]_D ²⁰ = + 11,2° (c = 10, methanol).

Analogicky se získá:

7aL) (L) -1-dif enylmethyl-3-methyl-3- (3,4-dihydíroxybenzyl) -4-methylpiperazindihydrochtorid, b. t. = 178 °C (ethanol), [a]_D ²⁰ = — 11,3° (c = 10, methanol);

7bD) .

(D) -l-difeny lm.ethyl-3-met.hyl-3- (3,4-dihydг oxybenzyl) piperazin,

b. t. =' 210' ' °C (Isopropanol), [a]o²⁰ = + 19,5° (c = 10, methanol);

7bL) (L) -l-difenylmethy--3miethyl-3- (3,4-dihydroxybeinzy.l) piperazin, b. t. — 211 °C (isopropanol), [a^o = — 19,5° (c = 10, methanol ).

Příklad 8 g 14pdluorfenyifenyme-thyl--3-nehyl-3- ( ) piper azinonu- (2) (Eb) se nechá reagovat ano logicky podle příkladu 1 s 1,8 g hydridu lithnohlínitého. Získaný surový produkt se rozpustí v diethyletheru. Do roztoku se uvádí chlorovodík, sraženina se odfiltruje a suší. Získá se

6,8 g (86¹%) l-ppifluorfenyiffnylmethyl)-3-methyl-3- (3,4-di.methoxybenzyl jpipeirazindihydrochloridu (la), b. t. = 188 až 190 °C (aceton).

Analogicky se získají ostatní sloučeniny uvedené v příkladu 1.

Příklad 9

Na tabletovacím stroji se lisují obvyklým způsobem tablety následujícího složení:

200 mg (Ll-l-pЗifluorfeny-ifenylnlfthyll-3methyl-3- ( 3,4-dimethoxybenzyl ) piperazinu

150 mg kukuřičného škrobu

13,50 mg želatiny mg mléčného cukru

22,5 · mg talku .· z-g.

2,25' · aerosilu vy [chemicky čisté kyseliny křemičité v submikroskopicky jemném rozptýlení)

6,75 mg bramborového škrobu (jako 6% mazu)

Příklad 10

Obvyklým způsobem se připraví dražé následujícího· složení:

100 mg (L)-l-(pifluoffenyl·ff:rlylmethyll-3-meithyl-3- ( ) -4-methylpiperazinu

170 'mg plnidla

160 .mg dražovací hmoty

Plrndlo se skládá z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů mléčného cukru a 1 dílu luviskolu ® VA 64 (kopolymer vinylpyirrolidonvínylacetát 60 : 40, srov. Pharm. Ind. 1962 586). Dražovací hmota se skládá z 5 dílů ti^^tn^<^\^é^l^<> cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Takto připravené dražé se potom opatří povlakem odolným vůči žaludečním šťávám.

příklad 11 g (D)-l-difenylmethy--3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzy 1) -4-me’thylpiperazindiamidosulfonátu se rozpustí v 5 litrech vody. Roztok se upraví 0,1 N acetátem sodným na pH 4,0 a izotonuje se chloridem sodným. Potom se sterilně naplní 'do 2 ml ampulí.

PREDMET VYNALEZU

Claims

PREDMET VYNALEZU

Způsob přípravy piperazinových derivátů obecného vzorce I, selinami, vyznačený tím, že se· sloučenina obecného vzorce II,

KXntT’ kde

Ri znamená difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku •nahrazen atomem fluoru,

R2 je atom vodíku nebo methylová skupina a

R3 a Rá jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alikylový zbytek s 1 až 4 'atomy uhlíku, přičemž však alespoň jeden ze zbytků Rs a R4 musí být vodík, když Ri je úΊrιcuylmettlytový zbytek, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s ky- kde

R1‘ má stejný význam jako Rt nebo znamená atom vodíku,

R2^l má stejný význam jako R2 nebo představuje benzylovou skupinu nebo· ethoxykarbonylový zbytek a

R3‘ a R4¹ mají stejný význam jako R3 a R4 nebo znamenají acetylovou skupinu, redukuje komplexním hydridem, a jestliže ' je R2‘ benzylová Skupina, tato se odstraní 'hyd201544 rogenací, a je-stllže je Ri‘ vodík, zavede se do polohy 1 Zbytek Ri a v případě, že se v takto· zíSkianých sloučeninách R2, R3 nebo R4 značí vodík, zavedou se, je-li to žádoucí, příslušné siUtbitttuenty na atomu dusíku v poloze 4 nebo na atomech kyslíku a získané sloučeniny se popřípadě převedou pomocí kyseliny na fyziologicky snášenlivě soli.