CS200208B2 - Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200208B2 CS200208B2 CS792519A CS251979A CS200208B2 CS 200208 B2 CS200208 B2 CS 200208B2 CS 792519 A CS792519 A CS 792519A CS 251979 A CS251979 A CS 251979A CS 200208 B2 CS200208 B2 CS 200208B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- methylpiperazine
- alpha
- methanol
- diphenylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[CH]C1=CC=CC=C1 UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- -1 3,4-dihydroxybenzyl compounds Chemical class 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKACQPMBGWZDMR-UHFFFAOYSA-N Vincamin Natural products CC=C1/CN2CCC34CC2C1C(=C3Nc5ccccc45)C=O WKACQPMBGWZDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJDACRQEXDUKB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 QCJDACRQEXDUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJMFYUBGDTLDO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-1,2-dimethylpiperazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)(C)N(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GSJMFYUBGDTLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- UXPNMQCEVMBCIR-UHFFFAOYSA-N Homoaerothionin Natural products C1=C(Br)C(OC)=C(Br)C(O)C11ON=C(C(=O)NCCCCCNC(=O)C=2CC3(ON=2)C(C(Br)=C(OC)C(Br)=C3)O)C1 UXPNMQCEVMBCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Chemical group 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000012727 heart conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940057952 methanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů.
Je známo, íe život ohrožující ventrikulární poruchy srdeěního rytmu, a koronární onemocnění srdce se ěasto vyskytují v úzké časové souvislosti nebo příčinně spolu souvisí /šrov. F. Nager et al. Schweiz. med. Wscher. 102. 1 836 až 1 851 (197217.
Léčiva, která jsou k dispozici pro léčení těchto onemocnění, působí buá pouze proti srdeční arythmii (například lidocain) nebo jen při koronárních potížích (například nitroglycerin).
Předmětem vynálezu je způsob přípravy vzorce I alkylendioxypiperazinových derivátů obecného r3-o-
(I) kde
Rj znamená atom vodíku nebo difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem halogenu,
Hg znamená atom vodíku nebo álkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, je methylenová nebo ethylenová skupina, a jejich fyziologicky snáěenlivých soli s kyselinemi, vyznačený tím, že se sloučeni200208 (II) na obecného vzorce.II
CH3
l-R.
‘1
R, kde R, a Rg maál výše uvedený význam, nechá reagovat. 8 alkylendihalogenidem 8 1 až 2 atomy uhlíku a jestliže je R1 a/nebo Rg v takto získaných sloučeninách atom vodíku, popřípadě ee zavedou substituenty na atom dusíku a získané látky ee popřípadě převedou na fyziologicky snášenlivé soli pomocí kyselin.
Vynález se také týká léčiv, která obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich so li s fyziologicky snášenlivými kyselinami. Jako fyziologicky snášenlivé kyseliny přicházejí mezi jinými v úvahu: kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforeéná, kyselina octové, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina diamidosulfonová.
Reakce 3,4-dihydroxybenzylových sloučenin na příslušné alkylendioxybenzylové sloučeniny ee provádi v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné a sulfolanu. Obzvláště výhodný je dimethylsulfoxid. Jako alkylační činidla přicházejí v úvahu halogenová uhlovodíky, jako 1,2-dihalogenethan a dihalogenmethan. Doporučuje se pracovat za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako hydroxidu a uhličitanu alkalického kovu. Výhodný ja přídavek práškovité mědi. Reakční teplota je v rozmezí 40 až 150 °C.
Stejná reakce se také může provádět pomocí fázové přechodové katalýzy v aromatických uhlovodících, jako benzenu, toluenu a xylenu, nebo cyklických etherech, jako tetrahydrofuranu a dioxanu. Jako katalyzátory jsou vhodné kvartérní alkylamoniové halogenidy s delšími alkylovými zbytky. Reakce se provádí při teplotě 20 až 100 °C s výhodou s dibrommethanem nebo 1,2-dibrommethanem za přítomnosti zásaditých kondenzačních činidel, jako hydroxidů alkalického kovu.
Alliylace systému piperazinového kruhu substituovanými nebo nesubstituovanými difenylmethylhalogenidy nastává specificky na dusíku v poloze 1. Jako halogenidy se 8 výhodou použijí bromidy a chloridy, jako rozpouštědlo s výhodou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen nebo nízkovroucí ketony, jako aceton, methylethylketon, diisobutylketon. Výhodný je také například dimethylformamid a hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; teplota je β výhodou v rozmezí 25 až 130 °C. Doporučuje se přidat zásadité kondenzační činidlo, jako terciární organické zásady nebo uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan draselný nebo sodný
Alkylace na atom dusíku v poloze 4 se může provádět analogickým způsobem. Při použití alkylchloridů nebo alkylbromidů se však doporučuje přídavek jodidu sodného nebo jodidu draselného a použití nepatrného přetlaku 0,147 až 0,98 MPa.
Dále je možné acylovat piperazinový kruhový systém acylhalogenidy, anhydridy nebo sste ry na atom dusíku v poloze 4 a acylační produkty redukovat v alifatických nebo cyklických etherech, jako diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, pomocí komplexních hydridů na příslušné alkylové deriváty.
Methylová skupina se může také zavést na atom dusíku v poloze 4 tak, že se nechají reagovat piperaziny ve vhodném rozpouštědle, jako například aromatických uhlovodících nebo chlorovaných uhlovodících, za přítomnosti zásady,, s výhodou triethylaminu, při nízké teplotě 8 esterem kyseliny halogen-mravenčí. Takto získaný acylační produkt se může velice anadno redukovat komplexními hydridy známým způsobem.
Reakce s acylačním! činidly se může také provádět již u piperazinonů. Při redukci CO-skupiny v poloze 2 se rovněž redukuje acylový zbytek v poloze 4 a přemění ee na alkylovou skupinu.
Piperazinové deriváty se mohou dále hydroxyalkylovat na atomu dusíku v poloze 4 alkylenoxidy. Jako rozpouštědlo slouží směsi nízkovroucích alkoholů a aromatických uhlovodíků, s výhodou methanolu a benzenu v poměru 2:1. Rekce se výhodně provádí při teplotě 25 až 80 °C a při tlaku 0,294 až 0,490 UPa.
Při těchto reakcích na atomu dusíku 4 se musí atom dusíku 1 buá již substituovat zbytkem R, nebo chránit ochrannou skupinou, která se později opět odStěpí, protože jinak by nastala na atomu dusíku 1 stejná reakce jako na atomu dusíku 4.
Nové sloučeniny mají dobré antiarytmické účinky. Kromě toho působí u cév již v nepatrných dávkách proti zužujícímu účinku Ca-iontů. Jsou proto vhodné obzvláště k léčení koronárních srdečních onemocnění a s tím spojených poruch srdečního :ytmu.
Dále brzdí nové sloučeniny - jak ukazuje následující tabulka - účinky četných biogenních aminů a jiných vasokonstriktorů zužujících cévy, takže se mohou použít k léčení cévních onemocnění, jako například vysokého krevního tlaku, periferních a cerebrárních poruch oběhu krevního.
Tabulka 1
Dávka A B C
| Látka | (molární) | histamin | adrenalin | kalcium | šerotónin |
| I | IO’7 | -41 % | -83 % | -30 % | -40 % |
| II | io-7 | -27 % | -58 % | -26 % | -27 % |
| III | 107 | -43 # | -56 % | -16 % | -6 # |
| IV | IO7 | -12 % | -65 % | -20 % | -50 % |
| Vincamin | io-6 | -5 » | +6 % | +3 » | 0 * |
| Peribedil | io-6 | -4 % | +9 % | -2 » | +3 % |
| Pentoxy- fyllin | io-6 | +1 % | -5 % | -2 % | +3» |
I (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
XI » (L) -1 -difenylaethyl-3-methyl-3- (3,4-methylendioxybenzyl) -4-methylpiperazln
III “ (L)-l-(p,p'-difluorfenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
IV (L)-1~(p-fluorfenyl~fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin.
V tabulce 1 je pod A uvedeno, jak silně je potlačeno zkoušenou látkou v uvedené dávce snížení průtočnosti na perforovaném králičím uchu vyvolané histaminem (1,5.10 molů) nebo adrenalinem (3.10”® molů) /metoda podle: Aust. J. exp. Biol. med. Sci. fafa, 739 (1968)/. Sloupec B ukazuje, do jaké míry je potlačena kontrakce vyvolaná 5.10“4 mol. roztokem chlo200206 ridu vápenatého na pruzích aorty u krysy ochuzených o kalcium a depolarizované kalium /metoda podle: Brit. J. Pharmac. 2$. 549 (19691/ - ve sloupci C jsou obsaženy přísluěná hodnoty pro antagonismus serotoninu, který byl měřen na pruzích aorty v roztoku Krebs-Henseleit
Hodnoty ukazují, jak silně je potlačena zkoušenými látkami kontrakce vyvolaná aerotoninem (10”^ molů).
Dále mají nové sloučeniny dobré antiarythmické účinky, které se stanoví zjištěním funkčního refrakčního času na izolované pravé předsíni morčete podle metody Goric Zerov. J. Pharm. Exp. Ther. 148. 100(1965)/ - tabulka II uvádí takto získané výsledky. RF znamená prodlouženi refrakčního času v procentech.
Tabulka II
| Látka | Dávka (molární) | RP |
| I | 10“5 | 47 |
| II | ΙΟ’5 | 49 |
| III | ,05 | 28 |
| IV | 105 | 55 |
| vincamin | 10-5 | 21 |
| piribedil | ,0-5 | 4 |
| pentoxyfyllin | ΙΟ-5 | 0 |
I-IV viz tabulka I
Nové sloučeniny jsou proto vhodné k léčení cévních onemocnění jako periferních a cerebrálnlch poruch oběhu krevního. Dále ee mohou použít pro své kalcium-entagonistické vlastnosti a účinky prodloužující refrakční čas k léčení koronárních onemocnění srdce a souvisejících poruch srdečního rytmu.
Nové sloučeniny a jejich soli se mohou podávat orálně a parenterálně. Denní dávka je v rozmezí 0,1 až 3,0 mg/kg při intravenosnlm nebo intramuskulárním podání a v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg při orální dávce. Pro aplikaci jsou vhodná známá galenická formy, jako tablety, dražé, kapsle a roztoky.
Příprava výchozích látek
A.
Reakcí methylesteru 3,4-dihydroxyfenyl-alfa-alaninu a benzylbromidem v methylethylketonu pod zpětným chladičem se získá methylester N-benzyl-3,4-(dibenzyloxyfenyl)-alfa-alaninu (t. t. HCl = 170 °C), který tvoří za studená s vodným roztokem formaldehydu a kyanidem draselným methylester N-benzyl-N-kyanomethyl-3,4-dibenzyloxyfenyl-alfa-alaninu (t. t. = » 107 °C). Potom se získá hydrogenací za použití Hg/Raneyův nikl za tlaku 3-methyl-3-(3,4-dibenzyl-oxyfenyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (t. t. = ,55 °C), ze kterého se získá koncentrovanou kyselinou bromovodlkovou při teplotě místnosti 3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (t. t. = 16, až 163 °C).
B.
Z (D)-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinonu-(2) (srov. A.) se získá reakcí s benzylbromidem v acetonu a za přítomnosti uhličitanu draselného (Ď)-3-methyl-35
-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2). Když se neché reagovat tato sloučenina s hydridem sodným a potom s difenylmethylbromidem v dimethylformamidu, vznikne (Dj-1-difenyl-methyl-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2), ze kterého se mohou odštěpit hydrogenaci za použití paládium/vodík benzylové skupiny.
Z takto získané dihydroxybenzylové sloučeniny se získá reakcí s acetylchloridem ve směsi ledová kyselina octová (HC1) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-pi perazinon-(2). Když se nechá tato sloučenina reagovat s methyljodidem a potom s hydridem lithno-hlinitým, vznikne (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin (8a), *· *· HC1 = '76 až 178 °C (ethanol) /alfa/334 nm“ H1>2°
Analogicky se získá příslušná (L)-sloučenina t· t. jjqi = 175 až 177 °C (ethanol) /alfa/n4nm = ->2°
Přikladl
9,5 g (D)-1-difenylmethyl-3-methy1-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochloridu (Ba) se suspenduje pod dusíkem ve 100 ml směsi toluen-tetrahydrofuran (1:1) a při dá se 0,1 g tributylbenzylamoniumbromidu a ,1 g 50% louhu sodného.
Směs se míchá 20 minut. Potom se přikape během 10 minut 4,5 g dibromethanu ve 20 ml směsi toluen-tetrahydrofuran (1:1). Po 20minutovém míchání při 45 °C se ještě přidá 4,5 g dibromethanu. Po dalších 60 hodinách se reakční roztok zahustí, rozpustí ve 100 ml toluenu, promyje vodou do vymizení halogenu, suší se a ve vakuu odpaří do sucha.
Odparek se rozpustí v 75 ml diisopropyletheru, filtruje se a k filtrátu se přidá isopropanolický roztok kyseliny solné. Vytvořené sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 8,1 g/80,6'56 (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochloridu,
t. t. = 215 až 2,7 °C (isopropanol), /alfa/p° -15,6° (volná báze, c = 1, methanol).
Příslušně se získá L-enantiomer rovněž jako dihydrochlorid t. t. » 2,4 až 215 °C /alfa/j° +15,6° (c = I, methanol).
Analogicky se získá (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p -15,7° (c = 1, methanol) (L)-dlfenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^° =+15,8° (c = 1, methanol) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p 9,1° (c », methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° +9,2° (c = 1, methanol) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p “ -5,3° (c = 1, methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/pO » +5,4° (c « 1, methanol)
1-(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid
t. t. = 223 až 225 °C (ethanol) (D)-1-(p-chlorfenyl-íenylmethyl)-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° =· -15,7° (c = 1, methanol) (L)-1 -(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(314-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° = +15,5° (c 1, methanol) (D)-1-(p,p'-dichlordifeny lmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovité ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = -15,1° (c = 1, methanol) (L)-1-(p,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j° = +15,3° (c ,, methanol) , -(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methy1-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin t. t. - 189 až 191 °C (ethanol) (D)-1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° -14,0° (c 1, methanol) (L)-1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j0 = +14,1° (c = 1, methanol)
-(p,p'-difluordifenylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid
t. t. * 224 až 226 °C (methanol) (D)-1 -(p,p'-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-me thylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° -13,6° (o = 1, methanol) (L) -1 - (p, p'-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° » +13,5° (e - 1, methanol)
1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4~methylpiperazindihydrochlorid jako hydrát
t. t. · 195 až 198 °C (ethanol) (D)-1-dif enylmethyl-S-^methyl-S-í 3,4-methylendioxybenzyl )-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° * -20,0° (c - 1, methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p = +19,8 (c 1,methanol) (D)-1-difanylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = -12,4° (c = 1, methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin /elfa/^0 a +12,2° (o = 1, methanol) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin /alfa/p° = -8,1° (c = 1, methanol) (L) -1-difenylmethyl-3-methyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin /alfa/p° = +8,0° (c = 1, methanol)
-(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydro chlorid
t. t. =193 °C (isopropanol) (D)-1 -(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° * -21,0° (c = 1, methanol) (L)-1 -(p-chlorfenyl-fenylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-me thylendioxybenzyl-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/pO = +20,8° (c = 1, methanol) (D)-1 -(ρ,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^° -19,3° (c = 1, methanol) (L)-1-(ρ,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3 >4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^° “ +19,5° (c =1, methanol) (D)—1 —(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/jj0 -22,4° (c = 1, methanol) (L)-1 -(p-fluorfenyl-fenylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j)0 “ +22,5°(c = 1, methanol)
200208 8
-(P > P'-difluorfenylmethyl)-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazln-dihydrochlorid jako hydrát
t. t. “ 201 °C (isopropanol) (D)-1-(p,p'-difluorfenylmethyl)-3-(3,4-methylendioxybanzyl)-4-methylpiparazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p® “ -20,4° (e = 1, methanol) (L) -1 -(p,p'-difluorfenylmethyl)-3-mathyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfe/p® = +20,6° (c 1, methanol)
Příklad 2
Na tabletovacím stroji se lisují obvyklým způsobem tablety následujícího složení:
| 200 | mg | (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinu, |
| 150 | mg | kukuřičného Škrobu, |
| 13,5 | mg | želatiny, |
| 45 | mg | mléčného cukru, |
| 22,5 | mg | talku, |
| 2,25 | mg | aerosilu® (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopicky jemném rozptýlení) a |
| 6,75 | mg | bramborového Škrobu (jeko 6% mazu). |
| P ř í k | lad | 3 |
Obvyklým způsobem ae připraví dražé následujícího složení:
| 100 | mg | (L)-1 -(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinu, |
| 170 | mg | plnidla a |
| ,60 | mg | dražovací hmoty, |
Plnidlo sestává z 9 dílů kukuřičného Škrobu, 3 dílů mléčného cukru a 1 dílu luviskolu ^Va 64 (kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetét 60:40, srov. Pharm. Ind. 1962. 586). Dražovací hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného Škrobu, 3 dílů uhličitá nu vápenatého a 1 dílu talku. Takto připravené dražé se potom opatří povlakem odolným vůči žaludečním stávám.
Příklad 4 g (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-diaminodosulfonétu se rozpustí v 5 litrech vody. Roztok se upraví 0,1 N acetétem sodným na pH 3,5 a isotonuje se chloridem sodným. Potom se sterling naplní do 2 ml ampulí.
Claims (1)
- Způsob přípravy alkylendioxypiperezinových derivátů obecného vzorce I-B,ΊR.(I) kdeRj znamená atom vodíku nebo difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem halogenu,Rg znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, je methylenová nebo ethylenová skupina, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IIHOHOR.(II) kde R| a Rg mhjí výěe uvedený význam, nechá reagovat s alkylendihalogenidem s 1 až 2 atomy uhlíku a jestliže je R^ a/nebo Rg v takto získaných sloučeninách atom vodíku, popřípadě se zavedou substituenty na atom dusíku a získané látky se popřípadě převedou na fyziologicky snáěenlivé soli pomocí kyselin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792519A CS200208B2 (cs) | 1976-02-07 | 1979-04-12 | Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762604838 DE2604838A1 (de) | 1976-02-07 | 1976-02-07 | Alkylendioxypiperazinderivate |
| CS77727A CS200207B2 (en) | 1976-02-07 | 1977-02-03 | Method of preparing alkylene-dioxy-piperazine derivatives |
| CS792519A CS200208B2 (cs) | 1976-02-07 | 1979-04-12 | Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200208B2 true CS200208B2 (cs) | 1980-08-29 |
Family
ID=25745327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792519A CS200208B2 (cs) | 1976-02-07 | 1979-04-12 | Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200208B2 (cs) |
-
1979
- 1979-04-12 CS CS792519A patent/CS200208B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| Okushima et al. | A novel class of cardiotonics. Synthesis and pharmacological properties of [4-(substituted-amino) phenyl] pyridazinones and related derivatives | |
| HU193258B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof | |
| PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
| EP0230035B1 (en) | Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines | |
| HUP0002966A2 (hu) | Alfa-2-adrenoreceptor agonistákként alkalmazható [(2-imidazolidinilidén)-amino]-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA1094560A (en) | Piperazine derivatives | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| CS200208B2 (cs) | Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů | |
| JPS5840552B2 (ja) | １，４− ベンゾジオキサンノ アミンユウドウタイノセイホウ | |
| JPH0375542B2 (cs) | ||
| JP4434362B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| JPH0377191B2 (cs) | ||
| CA1094553A (en) | 1-amino substituted indoline derivatives as vasoconstricting agents | |
| US5424312A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof | |
| CS200207B2 (en) | Method of preparing alkylene-dioxy-piperazine derivatives | |
| JP2681648B2 (ja) | 新規な２−アゾリル−１−シクロプロピルエタノール誘導体およびその塩 | |
| IL28197A (en) | Piperazine derivatives and their manufacture | |
| US4997833A (en) | Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof | |
| JPS6391374A (ja) | 炭酸水素イミダゾリウム | |
| US2777849A (en) | 1, 1'-alkylenedipiperazines and methods of preparing same |