CS200208B2

CS200208B2 - Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů

Info

Publication number: CS200208B2
Application number: CS792519A
Authority: CS
Inventors: Richard Cyrus; Manfred Raschack
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1976-02-07
Filing date: 1979-04-12
Publication date: 1980-08-29

Description

Vynález se týká způsobu přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů.

Je známo, íe život ohrožující ventrikulární poruchy srdeěního rytmu, a koronární onemocnění srdce se ěasto vyskytují v úzké časové souvislosti nebo příčinně spolu souvisí /šrov. F. Nager et al. Schweiz. med. Wscher. 102. 1 836 až 1 851 (197217.

Léčiva, která jsou k dispozici pro léčení těchto onemocnění, působí buá pouze proti srdeční arythmii (například lidocain) nebo jen při koronárních potížích (například nitroglycerin).

Předmětem vynálezu je způsob přípravy vzorce I alkylendioxypiperazinových derivátů obecného ^r3-o-

(I) kde

Rj znamená atom vodíku nebo difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem halogenu,

Hg znamená atom vodíku nebo álkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, je methylenová nebo ethylenová skupina, a jejich fyziologicky snáěenlivých soli s kyselinemi, vyznačený tím, že se sloučeni200208 (II) na obecného vzorce.II

CH₃

l-R.

‘1

R, kde R, a Rg ^maál výše uvedený význam, nechá reagovat. 8 alkylendihalogenidem 8 1 až 2 atomy uhlíku a jestliže je R₁ a/nebo Rg v takto získaných sloučeninách atom vodíku, popřípadě ee zavedou substituenty na atom dusíku a získané látky ee popřípadě převedou na fyziologicky snášenlivé soli pomocí kyselin.

Vynález se také týká léčiv, která obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich so li s fyziologicky snášenlivými kyselinami. Jako fyziologicky snášenlivé kyseliny přicházejí mezi jinými v úvahu: kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforeéná, kyselina octové, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina diamidosulfonová.

Reakce 3,4-dihydroxybenzylových sloučenin na příslušné alkylendioxybenzylové sloučeniny ee provádi v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné a sulfolanu. Obzvláště výhodný je dimethylsulfoxid. Jako alkylační činidla přicházejí v úvahu halogenová uhlovodíky, jako 1,2-dihalogenethan a dihalogenmethan. Doporučuje se pracovat za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako hydroxidu a uhličitanu alkalického kovu. Výhodný ja přídavek práškovité mědi. Reakční teplota je v rozmezí 40 až 150 °C.

Stejná reakce se také může provádět pomocí fázové přechodové katalýzy v aromatických uhlovodících, jako benzenu, toluenu a xylenu, nebo cyklických etherech, jako tetrahydrofuranu a dioxanu. Jako katalyzátory jsou vhodné kvartérní alkylamoniové halogenidy s delšími alkylovými zbytky. Reakce se provádí při teplotě 20 až 100 °C s výhodou s dibrommethanem nebo 1,2-dibrommethanem za přítomnosti zásaditých kondenzačních činidel, jako hydroxidů alkalického kovu.

Alliylace systému piperazinového kruhu substituovanými nebo nesubstituovanými difenylmethylhalogenidy nastává specificky na dusíku v poloze 1. Jako halogenidy se 8 výhodou použijí bromidy a chloridy, jako rozpouštědlo s výhodou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen nebo nízkovroucí ketony, jako aceton, methylethylketon, diisobutylketon. Výhodný je také například dimethylformamid a hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; teplota je β výhodou v rozmezí 25 až 130 °C. Doporučuje se přidat zásadité kondenzační činidlo, jako terciární organické zásady nebo uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan draselný nebo sodný

Alkylace na atom dusíku v poloze 4 se může provádět analogickým způsobem. Při použití alkylchloridů nebo alkylbromidů se však doporučuje přídavek jodidu sodného nebo jodidu draselného a použití nepatrného přetlaku 0,147 až 0,98 MPa.

Dále je možné acylovat piperazinový kruhový systém acylhalogenidy, anhydridy nebo sste ry na atom dusíku v poloze 4 a acylační produkty redukovat v alifatických nebo cyklických etherech, jako diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, pomocí komplexních hydridů na příslušné alkylové deriváty.

Methylová skupina se může také zavést na atom dusíku v poloze 4 tak, že se nechají reagovat piperaziny ve vhodném rozpouštědle, jako například aromatických uhlovodících nebo chlorovaných uhlovodících, za přítomnosti zásady,, s výhodou triethylaminu, při nízké teplotě 8 esterem kyseliny halogen-mravenčí. Takto získaný acylační produkt se může velice anadno redukovat komplexními hydridy známým způsobem.

Reakce s acylačním! činidly se může také provádět již u piperazinonů. Při redukci CO-skupiny v poloze 2 se rovněž redukuje acylový zbytek v poloze 4 a přemění ee na alkylovou skupinu.

Piperazinové deriváty se mohou dále hydroxyalkylovat na atomu dusíku v poloze 4 alkylenoxidy. Jako rozpouštědlo slouží směsi nízkovroucích alkoholů a aromatických uhlovodíků, s výhodou methanolu a benzenu v poměru 2:1. Rekce se výhodně provádí při teplotě 25 až 80 °C a při tlaku 0,294 až 0,490 UPa.

Při těchto reakcích na atomu dusíku 4 se musí atom dusíku 1 buá již substituovat zbytkem R, nebo chránit ochrannou skupinou, která se později opět odStěpí, protože jinak by nastala na atomu dusíku 1 stejná reakce jako na atomu dusíku 4.

Nové sloučeniny mají dobré antiarytmické účinky. Kromě toho působí u cév již v nepatrných dávkách proti zužujícímu účinku Ca-iontů. Jsou proto vhodné obzvláště k léčení koronárních srdečních onemocnění a s tím spojených poruch srdečního :ytmu.

Dále brzdí nové sloučeniny - jak ukazuje následující tabulka - účinky četných biogenních aminů a jiných vasokonstriktorů zužujících cévy, takže se mohou použít k léčení cévních onemocnění, jako například vysokého krevního tlaku, periferních a cerebrárních poruch oběhu krevního.

Tabulka 1

Dávka A B C

Látka	(molární)	histamin	adrenalin	kalcium	šerotónin
I	IO’⁷	-41 %	-83 %	-30 %	-40 %
II	io-⁷	-27 %	-58 %	-26 %	-27 %
III	10⁷	-43 #	-56 %	-16 %	-6 #
IV	IO⁷	-12 %	-65 %	-20 %	-50 %
Vincamin	io-⁶	-5 »	+6 %	+3 »	⁰ *
Peribedil	io-⁶	-4 %	+9 %	-2 »	+3 %
Pentoxy- fyllin	io-⁶	+1 %	-5 %	-2 %	+3»

I (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin

XI » (L) -1 -difenylaethyl-3-methyl-3- (3,4-methylendioxybenzyl) -4-methylpiperazln

III “ (L)-l-(p,p'-difluorfenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin

IV (L)-1~(p-fluorfenyl~fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin.

V tabulce 1 je pod A uvedeno, jak silně je potlačeno zkoušenou látkou v uvedené dávce snížení průtočnosti na perforovaném králičím uchu vyvolané histaminem (1,5.10 molů) nebo adrenalinem (3.10”® molů) /metoda podle: Aust. J. exp. Biol. med. Sci. fafa, 739 (1968)/. Sloupec B ukazuje, do jaké míry je potlačena kontrakce vyvolaná 5.10“⁴ mol. roztokem chlo200206 ridu vápenatého na pruzích aorty u krysy ochuzených o kalcium a depolarizované kalium /metoda podle: Brit. J. Pharmac. 2$. 549 (19691/ - ve sloupci C jsou obsaženy přísluěná hodnoty pro antagonismus serotoninu, který byl měřen na pruzích aorty v roztoku Krebs-Henseleit

Hodnoty ukazují, jak silně je potlačena zkoušenými látkami kontrakce vyvolaná aerotoninem (10”^ molů).

Dále mají nové sloučeniny dobré antiarythmické účinky, které se stanoví zjištěním funkčního refrakčního času na izolované pravé předsíni morčete podle metody Goric Zerov. J. Pharm. Exp. Ther. 148. 100(1965)/ - tabulka II uvádí takto získané výsledky. RF znamená prodlouženi refrakčního času v procentech.

Tabulka II

Látka	Dávka (molární)	RP
I	10“⁵	47
II	ΙΟ’⁵	49
III	,0⁵	28
IV	10⁵	55
vincamin	10-5	21
piribedil	,0-5	4
pentoxyfyllin	ΙΟ^-5	0

I-IV viz tabulka I

Nové sloučeniny jsou proto vhodné k léčení cévních onemocnění jako periferních a cerebrálnlch poruch oběhu krevního. Dále ee mohou použít pro své kalcium-entagonistické vlastnosti a účinky prodloužující refrakční čas k léčení koronárních onemocnění srdce a souvisejících poruch srdečního rytmu.

Nové sloučeniny a jejich soli se mohou podávat orálně a parenterálně. Denní dávka je v rozmezí 0,1 až 3,0 mg/kg při intravenosnlm nebo intramuskulárním podání a v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg při orální dávce. Pro aplikaci jsou vhodná známá galenická formy, jako tablety, dražé, kapsle a roztoky.

Příprava výchozích látek

A.

Reakcí methylesteru 3,4-dihydroxyfenyl-alfa-alaninu a benzylbromidem v methylethylketonu pod zpětným chladičem se získá methylester N-benzyl-3,4-(dibenzyloxyfenyl)-alfa-alaninu (t. t. HCl = 170 °C), který tvoří za studená s vodným roztokem formaldehydu a kyanidem draselným methylester N-benzyl-N-kyanomethyl-3,4-dibenzyloxyfenyl-alfa-alaninu (t. t. = » 107 °C). Potom se získá hydrogenací za použití Hg/Raneyův nikl za tlaku 3-methyl-3-(3,4-dibenzyl-oxyfenyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (t. t. = ,55 °C), ze kterého se získá koncentrovanou kyselinou bromovodlkovou při teplotě místnosti 3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (t. t. = 16, až 163 °C).

B.

Z (D)-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinonu-(2) (srov. A.) se získá reakcí s benzylbromidem v acetonu a za přítomnosti uhličitanu draselného (Ď)-3-methyl-35

-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2). Když se neché reagovat tato sloučenina s hydridem sodným a potom s difenylmethylbromidem v dimethylformamidu, vznikne (Dj-1-difenyl-methyl-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2), ze kterého se mohou odštěpit hydrogenaci za použití paládium/vodík benzylové skupiny.

Z takto získané dihydroxybenzylové sloučeniny se získá reakcí s acetylchloridem ve směsi ledová kyselina octová (HC1) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-pi perazinon-(2). Když se nechá tato sloučenina reagovat s methyljodidem a potom s hydridem lithno-hlinitým, vznikne (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin (8a), *· *· HC1 ⁼ '76 až 178 °C (ethanol) ^/alfa/334 nm“ ^H1>²°

Analogicky se získá příslušná (L)-sloučenina t· t. jjqi = 175 až 177 °C (ethanol) ^/alfa/n4nm = ->²°

Přikladl

9,5 g (D)-1-difenylmethyl-3-methy1-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochloridu (Ba) se suspenduje pod dusíkem ve 100 ml směsi toluen-tetrahydrofuran (1:1) a při dá se 0,1 g tributylbenzylamoniumbromidu a ,1 g 50% louhu sodného.

Směs se míchá 20 minut. Potom se přikape během 10 minut 4,5 g dibromethanu ve 20 ml směsi toluen-tetrahydrofuran (1:1). Po 20minutovém míchání při 45 °C se ještě přidá 4,5 g dibromethanu. Po dalších 60 hodinách se reakční roztok zahustí, rozpustí ve 100 ml toluenu, promyje vodou do vymizení halogenu, suší se a ve vakuu odpaří do sucha.

Odparek se rozpustí v 75 ml diisopropyletheru, filtruje se a k filtrátu se přidá isopropanolický roztok kyseliny solné. Vytvořené sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 8,1 g/80,6'56 (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochloridu,

t. t. = 215 až 2,7 °C (isopropanol), /alfa/p° -15,6° (volná báze, c = 1, methanol).

Příslušně se získá L-enantiomer rovněž jako dihydrochlorid t. t. » 2,4 až 215 °C /alfa/j° +15,6° (c = I, methanol).

Analogicky se získá (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p -15,7° (c = 1, methanol) (L)-dlfenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^° =+15,8° (c = 1, methanol) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p 9,1° (c », methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° +9,2° (c = 1, methanol) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p “ -5,3° (c = 1, methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/pO » +5,4° (c « 1, methanol)

1-(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid

t. t. = 223 až 225 °C (ethanol) (D)-1-(p-chlorfenyl-íenylmethyl)-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° =· -15,7° (c = 1, methanol) (L)-1 -(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(314-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° = +15,5° (c 1, methanol) (D)-1-(p,p'-dichlordifeny lmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovité ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = -15,1° (c = 1, methanol) (L)-1-(p,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j° = +15,3° (c ,, methanol) , -(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methy1-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin t. t. - 189 až 191 °C (ethanol) (D)-1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° -14,0° (c 1, methanol) (L)-1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j⁰ = +14,1° (c = 1, methanol)

-(p,p'-difluordifenylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid

t. t. * 224 až 226 °C (methanol) (D)-1 -(p,p'-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-me thylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° -13,6° (o = 1, methanol) (L) -1 - (p, p'-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° » +13,5° (e - 1, methanol)

1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4~methylpiperazindihydrochlorid jako hydrát

t. t. · 195 až 198 °C (ethanol) (D)-1-dif enylmethyl-S-^methyl-S-í 3,4-methylendioxybenzyl )-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/|° * -20,0° (c - 1, methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p = +19,8 (c 1,methanol) (D)-1-difanylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = -12,4° (c = 1, methanol) (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin /elfa/^^{0 a} +12,2° (o = 1, methanol) (D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin /alfa/p° = -8,1° (c = 1, methanol) (L) -1-difenylmethyl-3-methyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin /alfa/p° = +8,0° (c = 1, methanol)

-(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydro chlorid

t. t. =193 °C (isopropanol) (D)-1 -(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° * -21,0° (c = 1, methanol) (L)-1 -(p-chlorfenyl-fenylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-me thylendioxybenzyl-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/pO = +20,8° (c = 1, methanol) (D)-1 -(ρ,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^° -19,3° (c = 1, methanol) (L)-1-(ρ,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3 >4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^° “ +19,5° (c =1, methanol) (D)—1 —(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/jj⁰ -22,4° (c = 1, methanol) (L)-1 -(p-fluorfenyl-fenylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j)⁰ “ +22,5°(c = 1, methanol)

200208 8

-(P > P'-difluorfenylmethyl)-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazln-dihydrochlorid jako hydrát

t. t. “ 201 °C (isopropanol) (D)-1-(p,p'-difluorfenylmethyl)-3-(3,4-methylendioxybanzyl)-4-methylpiparazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p® “ -20,4° (e = 1, methanol) (L) -1 -(p,p'-difluorfenylmethyl)-3-mathyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfe/p® = +20,6° (c 1, methanol)

Příklad 2

Na tabletovacím stroji se lisují obvyklým způsobem tablety následujícího složení:

200	mg	(L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinu,
150	mg	kukuřičného Škrobu,
13,5	mg	želatiny,
45	mg	mléčného cukru,
22,5	mg	talku,
2,25	mg	aerosilu® (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopicky jemném rozptýlení) a
6,75	mg	bramborového Škrobu (jeko 6% mazu).
P ř í k	lad	3

Obvyklým způsobem ae připraví dražé následujícího složení:

100	mg	(L)-1 -(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinu,
170	mg	plnidla a
,60	mg	dražovací hmoty,

Plnidlo sestává z 9 dílů kukuřičného Škrobu, 3 dílů mléčného cukru a 1 dílu luviskolu ^Va 64 (kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetét 60:40, srov. Pharm. Ind. 1962. 586). Dražovací hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného Škrobu, 3 dílů uhličitá nu vápenatého a 1 dílu talku. Takto připravené dražé se potom opatří povlakem odolným vůči žaludečním stávám.

Příklad 4 g (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-diaminodosulfonétu se rozpustí v 5 litrech vody. Roztok se upraví 0,1 N acetétem sodným na pH 3,5 a isotonuje se chloridem sodným. Potom se sterling naplní do 2 ml ampulí.

Claims

Způsob přípravy alkylendioxypiperezinových derivátů obecného vzorce I

-B,

Ί

R.

(I) kde

Rj znamená atom vodíku nebo difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem halogenu,

Rg znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, je methylenová nebo ethylenová skupina, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II

HO

HO

R.

(II) kde R| a Rg ^mhjí výěe uvedený význam, nechá reagovat s alkylendihalogenidem s 1 až 2 atomy uhlíku a jestliže je R^ a/nebo Rg v takto získaných sloučeninách atom vodíku, popřípadě se zavedou substituenty na atom dusíku a získané látky se popřípadě převedou na fyziologicky snáěenlivé soli pomocí kyselin.