DE2530515A1

DE2530515A1 - Thienopyridinerivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

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Publication number: DE2530515A1
Application number: DE19752530515
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1974-07-16
Filing date: 1975-07-09
Publication date: 1976-01-29
Also published as: DE2530515C2; SU618045A3; US3983125A; AU8306275A; DK316475A; YU39945B; GB1486646A; DD119048A5; PL101232B1; DK136652C; CA1068704A; ATA523275A; PH11045A; DK136652B; YU162075A; NL182961B; AT345834B; AR205040A1; IL47654A; SU584785A3

Description

VON KREISLER SCYtOWfJALO MGYf-R EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SEITIFaIG

PATENTANWÄLTE Dr.-lng. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-hig. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alck von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-lng. G. SelHng, Köln

AvK/Ax

5 K'ÖLN ι d. 18.6.1975

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

PARCOR, 60, Rue de Wattignies, Paris (Frankreich)

Thienopyridinderivate., Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen

Die Erfindung betrifft Thienopyridinderivate der Formeln

R OH

worin E ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, sowie die Additionssalze dieser Derivate mit Mineralsäuren und organischen Säuren.

Diese Derivate haben Aktivitäten, die sie wertvoll in der Human- und Veterinärmedizin machen. Sie können ferner als Zwischenprodukte für die Synthese einer großen Zahl von Derivaten "Verwendet werden, die sowohl in der chemischen Industrie als auch in der pharmazeutischen Industrie gebraucht werden.

Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung dieser

Telefon: (0221} 234541 - 4 · Telex: 8882307 dopa d ■ Telegramm: Dompalen! Köln

50988S/12A0

Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ν-Ζ~2,2-(0Χ)₂_7£ΐϊ^1-α,α·-/"(3-thienyl)alkyl7methylamin (Formel III) oder ^/2,2-(0X)₂/ äthyl-a,a^t-/"(2-thienyl)alkyl7methylamin (Formel IV), worin X ein niederer Alkylrest ist oder die beiden Reste X gemeinsam einen 2- oder 3-güedrigen Alkylenrest bilden, durch Behandlung mit Salzsäure cyclisiert, wobei die gewünschten Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride erhalten werden. Die Reaktion bei diesem Herstellungsverfahren verläuft nach dem folgenden Schema:

NH + HCl +

2XOH

H. HCl

(III)

CH (OX)

OR

CiL

¹LA /^{ίΙ +}

^& CH

HCl +

H₂O

-> 2 X OH +

NH. HCl

-Die freie Base kann durch Neutralisation einer wässrigen Lösung des Derivats mit einer Base, z.B. Natriumhydroxyd (NaOH) oder Ammoniak (Na^OH) und anschließende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B»- Äther,erhalten werden.

Die Zwischenprodukte der Formel (III)und (IV) werden durch Hydrierung der zwischen einem 3-Acylthiophen bzw. einem 2-Acylthiophen und dem Acetal des entsprechenden

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Aminoacetaidehyds gebildeten Schiff sehen Base hergestellt. R

-CO

-CH=N-CH₂-CH(OX)₂

+ NH₂ - CH₂ - CH(OX)₂—><i

NaBH

4-

(V)

(III)

NH₂ - CH₂ - CH(OX)₂-

Il

NaBH,

CH=N-CK₂-CH(OX)

(V)

(IV)

Als Hydriermittel wird vorteilhaft eine reduzierende Verbindung, z.B. ein Alkaliborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, verwendet.

Die Cyclisierungsreaktion, die zu den gewünschten Verbindungen der Formeln (I) bzw. (II) führt, wird durch Behandlung mit einer konzentrierten starken Mineralsäure, z.B. Salzsäure, durchgeführt. Die Eeaktion wird bei Umgebungstemperatur unter ständigem Rühren durchgeführt und kann einige Stunden -bis zu einigen Tagen dauern.

Die zum Thienaldehyd kondensierten Aminoacetale können von verschiedenen Alkoholen abgeleitet sein. Beispielsweise kann die Gruppe -CH(OX)_?, worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat,.insbesondere eine Gruppe der folgenden Formeln sein:

" -CH(OC₀H₁-) oder -C

_ „ j

SG9885/1240

Die Herstellung der Verbindungen genä3 der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Herst el lur..~ von 7-Hydroxy-- ,5,6, 7-ΐ etrahydrothi eno- C 3,2-c_7pyridin (Derivat 1)

In einen iritDean-Stark-Wasserabscheider und aufsteigendem BSühler versehenen Kolben v/erden 22,4 g (0,2 IZoI) 3-ThieaaldehTd, 23,1 g (0,2 LIoI} Dimethylacetal von Aminoacccaldehyd und 4-3 al Benzol gegeben. Das Genisch wird 1,5 Stunden an Rückflusskühler erhitzt, bis die theoretische ilenge des bei der Reaktion gebildeten Vi'assers abgeschieden worden ist, Nach den Abdampfen des Benzol und Destillation des als Rückstand verbleibenden öls werden 3»,2 g der Schiff'sehen Base der Formel (7) in einer Ausbeute von 96 % erhalten. Siedepunkt 56 bis 90°C/0,1 ^ Hg.

43,8 g (0,2 Mol) der Verbindung der Formel (V) werden in 185 ^Ql Äthanol gelöst. Dieser Lösung werden 12,5 S (0,33 iiol) ITatriunborhydrid NaBH^ in kleinen Portionen zugesetzt. Das Geniisch Trird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eine Stunde an Rückflußkühler erhitzt. Der Alkohol wird unter verminderten Druck abgedampft und der Rückstand in 250 ml einer 20/oigen wässrigen Sssigsaurelcsung aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei werden 31,4 g (Ausbeute 71 %) eines öligen Rückstandes erhalten, der aus der Aminoverbindung der Formel III besteht.

Ein Gemisch von 5 g des Aminoacetals der Formel (III) und 100 ml 6n-Salzsäure wird 20 Stunden bei Rauntempe-

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- if -

.5. 2 b 3 O 5 "

till v-t *^_*i ^C,- V tr Li-.i-vu.C-

LA K^ Si. U ti X H-W i_/ C J. Alii, t; «. ΰ—fc--— V

Äther aufgerL-o^zien, nitriert ur.ä .~it Äther gewaschen. Nach den Trocknen werden ^,^ £ (Ausbeute 85 ;s^ des Hydrochlorids des Derivats der Formel 'I) von Schmelzpunkt 205 0 (cestinint auf de~ Kofler-Blcck) erhalten.

u -^

und Extraktion sit Äther erhalten vrerden. ITach der. Abdampfen des Äthers wird ein Feststoff vom Schmelzpunkt 122 O, bestinnt auf dem Kcfler-Block, erhalten.

Beispiel 2
Herstellung von ^-Hydrcx;··-^, 5» 5, 7-thieno/~ 2, 3-c/-

p;>^Tridin {Derivat 2)

Auf die in Beispiel 1 ceschriebene »'eise, jedoch unter Verwendung von 2-rhienaldehvd als Ausgangs~ateriai, wird das H^-drochlcrid des gewünschter. Derivats erhalten. Schmelzpunkt 2O5°G (Eofler-Block^.

_von

Herst el lur.~/^—I-Iydr 0x7- /-niethvl-^-, 5^· 7-t etrahydrothieno/" 2,3-o7pvridin (Formel II, 3 = CH₂) (Derivat J)

In einen nit TTasserabscheider und aufgesetztem Kühler versehenen Kolben werden 100 g (0,734 2!ol) 2-Acetyithiophen, 91 g (G, 8~ Γ.Ι0Ι) des Dimethvlacetals von Anino acetaldehyd und 2pC gI loiuol gegeben. Das Gemisch wird 46 Stunden am HückfIu£kühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Hackstand verbleibende Ci wird unter Vakuum destilliert. Hierbei werden 111 g Schiffsche 3ase erhalten (Ausbeute 66 ?i\ Siedepunkt 53 bis 9O°C/O,C5 mm Hg). 110 g dieser Verbin dung werden in 600 ml Äthanol gelöst. Der Lösung werden

509885/1240 _0R1GINAL inspected

25305"5

29»6 g (0,567 :^ol) liatriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden "^ei Raumtemreratur rerührt und dann 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Der Alkohol -.vird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einer wässrigen 2O;iigen Lssirsäureib'sun?: angesäuert. Die erhaltene Lösung wird

it Äther gev/aschen, nit Ammoniak alkalisch gemach

tionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des als Huckst and erhaltenen Cls ergibt c4 g des gerrür.schten Aminoacetals (Ausbeute 76 70). Siedepunkt 70 bis 74°G/C,1 mn Hg.

Sin Gemisch von 56 g des in der beschriebenen '.'.'eise erhaltenen Aminoacetals und 330 ml cn-Salzsäure wird 80 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. ITach dem Eindampfen unter verminderten Druck bei 40 G 7/ird der Rückstand in Aceton aufgenommen, filtriert und mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 32,4 g (Ausbeute 74 %) 4-Hydroxy-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/~2,5-c./pyridinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 240 bis 244 G (Kofler-Elock) erhalten.

Beispiel 4

7-Äthyl-4-hydroxy—^-, 5,6, 7-tetrahydrothieno/" 2, 3-c J-pyridin (Formel II, H=C-H,-; Derivat 4)

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 2-Propionylthiophen als Ausgangsmaterial wird das Eydrochlorid des ge-A-ünschten Derivats erhalten. Nach. Behandlung mit Natriumhydroxyd 7.'ird aus dein Kydrochlorid die Base erhalten. Diese vrird in das hydratisierte Eemioxalat umgewandelt, das einen auf dem Kofler-Block bestimmten Schmelzpunkt von 203 bis 210⁰G hat.

509885/1240 _{0R|Q|NAL 1NSPECTED}

->· 26305

thieno/" ;,2-c7pyridin [rcrmc-1 I; E = CH,; Derivat 5)

Auf die in Beispiel 3 beschriebene ".Veise, jedoch unter Verwendung von 5--^:-θ6τν1ΐηΐορηεη als Ausgangsmaterial wird das Hydrochloric des gewünschten Derivats erhalten, das einen auf dem Kofler-Biock bestimmten Schmelzpunkt von 222 bis 22δ Ζ hat.

Beispiel 6

thie:\o/~ 3^2-c/pyridin ,'Formel I; H = 0-,H-; Derivat 6;

Auf die in Beispiel 3 beschriebene '.'.'eise, jedoch unter Verwendung von 3-Fropionyithiophen als Ausgangsmateria.!

auf dem Kofler-Block bestimmten Schmelzpunkt von I90 bis 19S°C erhalten.

Die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakoicgischen Untersuchungen veranschaulichen die vorteilhaften V/irkungen der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die entzündungshemmende, anaigetische und die die Agglomeration der Blutblättchen verhindernde Tfirkung.

Toxikologische Untersuchung

Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der geringen Toxizität und der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung. Beispielsweise beträgt die DL.-₀/ 24 Std. pro kg Körpergewicht, bestimmt an der Maus bei intravenöser Verabreichung nach der Methode von ililler und Tainter, 75 mg für das Derivat Nr. 1, 63 mg für das Derivat Nr. 2, 3OC mg für das Derivat Nr. 3, 285 mg für das Derivat Nr. 4, 155 mg für das Derivat Nr. 5 und

5 0 9 9 8 5 -'' 1 2 - Γ

210 mg für das Derivat Nr. 6.

Bei den Derivaten Nr. 1 und Nr. 2 beträgt die ₀ 24 Std. pro kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung mehr als 300 mg,

Die Versuche zur Ermittlung der chronischen oder verzögerten Toxizität erbrachten den Nachweis der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung, die in keinem Fall weder örtliche oder allgemeine Reaktionen noch Störungen bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen hervorriefen.

Pharmakologische Untersuchungen

Die pharmakoIogischen Versuche ergaben, daß die Derivate gemäß der Erfindung entzündungshemmende, analgetische und die Agglomeration der Blutblättchen verhindernde Wirkungen haben.

1) Entzündungshemmende Wirkung .

a) Methode des mit Carrageenin hervorgerufenen lokali-

sierten Ödems i j

Eine 1%ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der Eatte zum Zeitpunkt 0 injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zeit mit der Injektion des phlogogenen Mittels und dann ! 1 Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messun- ■ gen, die mit dem EOCH-Mikrometer zur Zeit 0, 1 Stunde, !

2 Stunden, 3 Stunden- und 5 Stunden nach der Injektion ^!

des Carrageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in ; Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung zu ermitteln. Die Ergebnisse sind j

nachstehend in Tabelle I genannt. '

-J. 253051S

Tabelle I

Derivat Prozentuale entzündungshemmende Wirkung nach 1 Std. nach 2 Std. nach 5 Std.

1	41
2	43
3	38
4	43
5	41
6	39

48	53
54	58
47	56
51	59
55	60
51	57

"b) Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten generalisierten Ödems

I ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wässrigen 1%igen Lösung von Evans-Blau werden der Ratte gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 100 mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Messungen werden nach der zweiten Stunde und nach der dritten Stunde vorgenommen. Auf diese Weise werden der Durchschnitt der ödematösen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Vergleich zu den Kontrolltieren ermittelt. Diese Prozentsätze sind nachstehend in Tabelle

II genannt.

Tabelle II

25	Derivat	Prozentuale	Verminderung
		zweite Std.	dritte Std.
	1	54	58
	2	56	65
	3	45	56
30	4	54	62
	5	52	64
	6	49	•64

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2) Analgetische Wirkung

a) Essip;säuremethode von Koster, Anderson und Beer (Fed. Proced. 18 (1959), 412, 1, 626)

Die intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ruft bei der Maus unter dem Einfluß des

Schmerzes charakteristische und wiederholte Reckbewegungen hervor. Die Verabreichung des Arzneimittels gemäß
der Erfindung an die Tiere der behandelten Gruppe in ; einer oralen Dosis von 100 mg/kg 30 Minuten vor der
intraperitonealen Injektion der Essigsäure bewirkt, daß
im Vergleich- zur unbehandelten Kontrollgruppe die Zahl
der Reckbewegungen in den folgenden 30 Minuten wesentlich geringer ist. j

Die in dieser Weise ermittelte prozentuale Analgesie

beträgt 63 % für das Derivat Kr. 1, 66 % für das Derivat Nr. 2, 55 % für das Derivat Nr. 3, 61 % für das Derivat [

'Nr. 4-, 59 % für das Derivat Nr. 5 und_58 % für das ;

Derivat Nr. 6. j

b) Methode der mechanischen Stimulation nach Haffner :

(Deutsche Wiss. 55 (1959) 731-733). ■

Hierbei wird eine Klemme an die Schwanzwurzel einer Maus
angesetzt und die Zahl der Bisse gezählt, die das Tier
in dem Bemühen vollführt, sich von" der Klemme zu be- ■ freien. Die Verringerung der Zahl der Bisse vor und

nach der oralen Verabreichung des zu testenden Arznei- ; mittels in einer Dosis von 100 mg/kg ermöglicht die ^; Bestimmung der analgetischen Wirkung der Derivate gemäß
der Erfindung. Die in dieser Weise ermittelte durchschnittliche prozentuale Analgesie In Abhängigkeit von

der Zelt ist nachstehend in Tabelle III genannt. ^[

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ί	Tabelle	III	2 Std.	3 Std.
I Derivat	Mittlere		62	55
	30 Min.		60	54
1	72	prozentuale Analgesie nach	58	50
5 2	76	1 Std.	60	52
3	68	68	61	52
4	74	69	63	58
5	76	62	10 3) Hemmende Wirkung auf die Agglomeration der
6	71	65	Blutblättchen
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Das an Blutblättchen reiche Serum der Hatte ist normalerweise trübe. Es wird durch Zusatz von Adenοsindiphosphat geklärt, das die Agglomeration der Blutblättchen hervorruft. Wenn der gleiche Versuch an dem Serum vorgenommen wird, das einem Tier, das 100 mg/kg eines die Agglomeration der Blutblättchen verhindernden Derivats erhalten hat, entnommen worden ist, tritt keine Agglomeration
der Blutblättchen ein, und das Serum bleibt trübe. Eine einfache turbidimetrische Bestimmung mit dem Spektrophotometer ermöglicht auf diese Weise die Ermittlung
der hemmenden Wirkung der zu testenden Derivate auf die

Agglomeration der Blutblättchen. |

Die Versuche werden mit Gruppen von fünf Ratten für jedes Produkt (drei Vergleichstiere," zwei behandelte Tiere)
durchgeführt. Auf diese Weise wird festgestellt, daß
die Derivate gemäß der Erfindung gegen die Agglomeration der Blutblättchen in einem Ausmaß von mehr als 90 % ; schützen. j

Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und ! pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gute Verträglichkeit sowie

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entzündungshemmende, anaigetische und die Agglomeration der Blutblattchen verhindernde Wirkungen aufweisen.

Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittel-Zubereitungen, die als Wirkstoff ein Derivat der vorstehend genannten Formeln (I) oder (II) oder ein Additionssalz dieses Derivats mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure enthalten.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie können ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen formuliert werden.

Jede Dosierung^einheit enthält vorteilhaft 0,025 bis 0,500 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können von 0,025 bis 1 g Wirkstoff variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger pharmazeutischer Zubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

. Beispiel 7'· Dragees

Kern

Derivat Nr. J 0,075 g

Talcum 0,010 g

Getreidestärke 0,025 g

Lactose · 0,005 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Decke

. Stearinsäure 0,005 g

Talcum 0,010 g

Stärke . 0,015 g

Gummiarabicum 0,005 g

Gelatine . 0,002 g

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	weißes Wachs Cam aub a-Wa c hs Saccharose	Ii -	a.d.	2530515
	Beispiel	8: Tabletten	0,001 g 0,001 g 1 Dragee
	Derivat Nr. 4- TaIcum Lactose Magnesiumstearat Stearinsäure
	Beispiel	9: Kapseln	0,100 g 0,005 g 0,025 S 0,025 g 0,002 g
10	Derivat Nr. 5 Magnesiumstearat Talcum
	Beispiel	10: Tropfen	0,150 g 0,010 g 0,005 g

Derivat Nr. 6 2,50 g

Aromatisierter Hilfsstoff a.d. JO ml

Gummiarabicum 0,005 g

Gelatine 0,002 g

Beispiel 11: Injektionslösung j

Derivat Nr. 4 0,100 g- |

Isotonische Kochsalzlösung 3 ml j

Beispiel 12: Dragees

Kern

Derivat Nr. 1 0,075 S

Talcum 0,010 g

Alginsäure 0,010 g

Getreidestärke 0,025 g

Gummilack 0,005 g

Magnesiumstearat . 0,005 g

Decke

Talcum 0,010 g

Getreidestärke ' 0,015 g

η a ß 8 s /1 ? L ο

	a.d.	>530515	CR CR CR CR CR
weißes Wachs Carnauba-Wachs Saccharose	Tabletten	0,001 g 0,001 g 1 Dragee
Beispiel 13:			CR CR CR
Derivat Nr. 2 Talcum Lactose Magnesiumstearat Ki es elerdehydrat	Kapseln	0,100 0,010 0,025 0,005 0,010
Beispiel 14:			3,0 g * 30 ml
Derivat Nr. 2 Magnesiumstearat Talcum	Tropfen	0,125 0,010 0,005
Beispiel 15:	toff a.d,
Derivat Nr. 1 aromatisierter Hilfss

Beispiel 16: Injektionslösung Derivat Nr. 2 ' 0,100 g

isotonische Kochsalzlösung a.d. 2 ml

Wie bereits erwähnt, haben die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften und eine die Agglomeration der Blutblättchen verhindernde Wirkung. Sre sind indiziert für die Behandlung von schmerzhaften Entzündungserscheinungen bei Rheumatismus, Nervenentzündungen, Verletzungen und Zahnschmerzen. Sie sind ferner angezeigt für die Behandlung von Störungen des zerebralen und peripheren Kreislaufsystems und verhindern Komplikationen durch Thrombosebildung des Atheroms.

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Claims

Pat entansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formeln
R 9^H

■und

■ OH (D

worin E Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und ihre Additionssalze mit Mineralsäuren \ oder organischen Säuren. j

j 2. · 7-Hydroxy-^zl-,5,6,7-tetrahydrothieno/~3,2-c _7pyridin und

seine Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen
Säuren.

3. 4-Hydroxy-4,5»6,7-tetrahydrothieno/~2_i3-c_7pyridin und
seine Additionssalze mit therapeutisch unbedenklichen ; Säuren. !

4» 4-Hydroxy-7-methyl-A-_i5_i6,7-tetrahydrothieno/"2,3~c_7- j pyridin und seine Additionssalze mit therapeutisch ! unbedenklichen Säuren.

5. ^-Hydroxy-7-äthyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"2,3-cJ- \ pyridin und seine Additionssalze mit therapeutisch ! unbedenklichen Säuren. ι

6. 7-Hydroxy-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/~3,2-c J-pyridin und seine Additionssalze mit therapeutisch I unbedenklichen Säuren. j

7. 7-Hydroxy-4-äthyl-4-,5,6,7-tetrahydrothieno/~3,2-c_7- | pyridin und seine Additionssalze mit therapeutisch I unbedenklichen Säuren. j

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8. Verfahren zur HersUellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadinrch "gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R . I

' NH.

CH „

bzw.

' CH(OX)₂ (III)

worin X ein niederer Alkylrest ist oder die beiden Reste X gemeinsam einen 2- oder 3-gliedrigen Alkylenrest bilden, durch'Behandlung mit einer starken Säure cyclisiert,

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Salzsäure verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (TU) bzw. (IV) ^: durch Umsetzung eines 2- oder 3-Acylthiophen mit dem Acetal des entsprechenden Aminoacetaldehyds, worin X ein nlederex¹ Alkylrest ist oder die beiden Reste X gemeinsam einen zwei- oder dreigliedrigen Alkylenrest bilden, und anschließende Hydrierung der erhaltenen Schiff'sehen Base hergestellt worden ist. _;

11. Arzneimittelzubereitungen,, enthaltend als aktives Ingrediens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 in Korabination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

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