PL101232B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienopirydyny - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienopirydyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL101232B1 PL101232B1 PL1975182080A PL18208075A PL101232B1 PL 101232 B1 PL101232 B1 PL 101232B1 PL 1975182080 A PL1975182080 A PL 1975182080A PL 18208075 A PL18208075 A PL 18208075A PL 101232 B1 PL101232 B1 PL 101232B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- preparation
- hydrochloric acid
- thienopyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101000977048 Streptomyces cinnamonensis Uncharacterized protein in mutB 3'region Proteins 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- QBCICFNKXBQWLN-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C=1C=CSC=1 QBCICFNKXBQWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPZQZZWAMAHOY-UHFFFAOYSA-N 2-Propanoylthiophene Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CS1 MFPZQZZWAMAHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=CSC=1 RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tienopirydyny o wzorze 1 lub 2, w których R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy od 1 do 6 atomów wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi. Pochodne te maja wlasnosci, które czynia je uzytecznymi w medy¬ cynie i weterynarii. Moga one byc ponadto wy¬ korzystane jako pochodne przejsciowe w syntezie duzej ilosci pochodnych uzytecznych zarówno w przemysle chemicznym, jak i farmaceutycznym.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku polega na tym, ze zamyka sie pierscien N-[2,2-KOX)2-ety- lo-a-3-tienylo]-a-alkilometyloaminy o wzorze 3 lub N-[2,2-(OX)2]-etylo-a-(2-tienylo)-a-alkilometylo- aminy o wzorze 4, w którym X jest nizsza grupa alkilowa lub dwie grupy X tworza wspólnie rodnik alkilenowy o 2 lub 3 ogniwach, przez zadawanie kwasem chlorowodorowym, przy czym otrzymuje sie chlorowodorek pozadanej substancji. Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 1 i schema¬ cie 2.Wolna zasada moze byc otrzymana przez zobo¬ jetnienie wodnego roztworu chlorowodorku przy pomocy zasady takiej, jak wodorotlenek sodu (NaOH) lub amoniak (NH4OH) i ekstrakcje roz¬ puszczalnikiem organicznym takim, jak na przy¬ klad eter.Reakcje cyklizacji, w której powstaja pozadane zwiazki o wzorze 1 lub 2 prowadzi sie przez 2 dzialanie silnie stezonym kwasem nieorganicznym takim, jak na przyklad kwas chlorowodorowy.Reakcja przebiega w temperaturze otoczenia przy ciaglym mieszaniu i moze trwac od kilku godzin do kilku dni.Zwiazki posrednie o wzorze 3 i 4 sa otrzymy¬ wane przez uwodornienie zasady Schiffa, utworzo¬ nej w reakcji pomiedzy 3-tienoaldehydem lub 2- -tienoaldehydem albo w przypadku gdy R we wzo¬ rach 3 i 4 oznacza rodnik alkilowy w reakcji po¬ miedzy 3-acylotiofenem lub 2-acylotiofenem i od¬ powiednim acetalem aldehydu aminooctowego.Aminoacetale kondensujace z tienoaldehydem moga pochodzic od róznych alkoholi: zatem gru¬ pa -CH(OX)2 moze byc zwlaszcza przedstawiona wzorem -CH(OC2H5)2 lub wzorem 6.Podane przyklady objasniaja sposób wytwarza¬ nia zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytworzenie 7-hydroksy-4,5,6,7- -czterowodoro-[3,2-c]-tienopirydyny (pochodna 1).Do reaktora zaopatrzonego w separator wody wedlug Dean-Stark i chlodnice wprowadzono 22,4 g (0,2 mola) 3-tienealdehydu, 23,1 g (0,2 mola) dwu- metyloacetalu aminoacetaldehydu i 45 cm3 benze¬ nu. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny 30 minut az do odebrania teore¬ tycznej ilosci wody powstajacej w trakcie reakcji.Po oddestylowaniu benzenu i destylacji oleistej pozostalosci otrzymano 38,2 g zasady Schiffa3 o wzorze 5 (wydajnosc 96%, temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,1 mm Hg wynosila 86—0O°C). 43,8 g (0,2 mola) zwiazku o wzorze 5 rozpuszczo¬ no w 185 cm3 etanolu i wprowadzono do tego roztworu malymi porcjami 12,5 g (0,33 mola) bo¬ rowodorku sodu NaBH4, Mieszanine utrzymywano w ciagu godziny w temperaturze otoczenia,- a nastepnie ogrzewano w ciagu godziny w temperaturze wrzenia. Alkohol odparowano pod próznia a pozostalosc rozpuszczo¬ no w 20% roztworze wodnym kwasu octowe¬ go. Otrzymany roztwór przemyto eterem, zalkali- zowano przez dodanie amoniaku i ponownie ekstra¬ howano eterem. Frakcje eterowe polaczono, osu¬ szono siarczanem sodu i nastepnie zatezono pod próznia.Otrzymano 31,4 g (wydajnosc 71%) oleistej po¬ zostalosci utworzonej przez zwiazek aminowy o wzorze 3.Mieszano w ciagu 20 godzin w temperaturze otoczenia mieszanine 5 g aminoacetalu o wzorze 3 i 100 cm3 6N kwasu chlorowodorowego. Po od¬ parowaniu pod próznia w temperaturze 40°C stala pozostalosc rozpuszczono w eterze, przesaczono i przemyto eterem. Po wysuszeniu otrzymano 4,1 g (wydajnosc 86%) chlorowodorku pochodnej o wzo¬ rze 1, którego temperatura topnienia okreslana w aparacie Koflera wynosila 205°C.Odpowiednia zasada moze byc wydzielona przez zobojetnienie amoniakiem roztworu wodnego otrzy¬ manej pochodnej i ekstrakcje eterem. Po odparo¬ waniu eteru otrzymano cialo stale, którego tem¬ peratura topnienia okreslana w aparacie Koflera wynosila 122°C.Przykladu. Wytworzenie 4-hydroksy-4,5,6,7- -czterowodoro-[2,3-c]-tienopirydyny (pochodna 2).Postepujac w ten sam sposób, ale stosujac jako substancje wyjsciowa 2-tienoaldehyd otrzymano chlorowodorek pozadanej pochodnej, którego tem¬ peratura topnienia okreslana w aparacie Koflera wynosila 203°C.Przyklad III. Wytworzenie 4-hydroksy-7- ^metylo-4,5,6,7-czterowodoro- [2,3-c]-tienopirydyny (wzór 2, R=CHS) (pochodna 3).Do reaktora wyposazonego w oddzielacz wody i chlodnice wprowadzono 100 g (0,794 mola) 2-ace- tylotiofenu, 91 g (0,87 mola) dwumetyloacetalu ami- noacetaldehydu i 250 cm3 toluenu. Mieszanine ogrzewano w ciagu 48 godzin w stanie wrzenia, a nastepnie zatezono pod próznia. Oleista pozo¬ stalosc detylowano pod próznia i otrzymano 111 g zasady Schiffa (wydajnosc 66%, temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,05 mm Hg wynosila 88°C—9Ó°C). 110 g otrzymanego zwiazku rozpusz¬ czono w 600 cm3 etanolu i wprowadzono malymi porcjami 29,6 g (0,567 mola) borowodorku sodu.Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny 30 minut w temperaturze otoczenia, a nastepnie ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia. Alkohol odparowano pod próznia, a pozostalosc zakwaszo¬ no 20% wodnym roztworem kwasu octowego.Otrzymany roztwór przemyto eterem, a nastep¬ nie zalkalizowano przez dodanie amoniaku i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Frakcje chlo- 1232 4 rometylenowe polaczono, osuszono siarczanem so¬ du, a nastepnie zatezono pod próznia. Po destylacji oleistej pozostalosci otrzymano 84 g pozadanego aminoacetalu (wydajnosc 76%, temperatura wrze- nia pod cisnieniem 0,1 mm Hg wynosila 70°C— 74°C).W ciagu 80 godzin mieszano w temperaturze otoczenia mieszanine 56 g poprzednio otrzymanego aminoacetalu i 330 cm3 6N kwasu chlorowodoro- wego. Po odparowaniu pod próznia w temperatu¬ rze 40°C pozostalosc rozpuszono w acetonie, prze¬ saczono i przemyto acetonem. Po wysuszeniu otrzymano 32,4 g (wydajnosc 74%) chlorowodorku 4-hydroksy-7-metylo-4,5,6,7-czterowodoro-[2,3-c] - -tienopirydyny, której temperatura topnienia ok¬ reslana w aparacie Koflera wynosila 240°C—i244°C.Przyklad IV. Wytworzenie 7-etylo-4-hydrok- sy-4,5,6,7-czterowodoro-[2,3-c] -tienopirydyny (wzór 2, R=C2H5)-pochodna 4. Postepujac tak samo, jak 2a w przykladzie 3, ale stosujac jako substancje wyjsciowa 2-propionylotiofen otrzymano chloro¬ wodorek pozadanej pochodnej, z którego po dziala¬ niu wodorotlenkiem sodu otrzymano zasade. Te ostatnia z kolei przekszalcono w uwodniony hemi- szczawian, którego temperatura topnienia okresla¬ na w aparacie Koflera wynosi 208°C—210°C.Przyklad V. Wytworzenie 7-hydroksy-4-me- tylo-4,5,6,7-czterowodoro-[3,2-c]-tienopirydyny (wzór 1, R=CH3)-pochodna 5.Postepujac tak samo, jak w przykladzie 3, ale wychodzac z 3-acetylotiofenu otrzymano chloro¬ wodorek pozadanej pochodnej, którego temperatu¬ ra topnienia okreslana w aparacie Koflera wyno¬ sila 222°C—228°C.Przyklad VI. Wytworzenie 4-etylo-7-hydrok- sy-4,5,6,7-czterowodoro-[3,2-c]-tienopirydyny (wzór 1, R=C2H5)-pochodna 6.Postepujac tak samo, jak w przykladzie 3, ale wychodzac z 3-propionylotiofenu otrzymano chlo¬ ro rowodorek pozadanej pochodnej, którego tempera¬ tura topnienia okreslana w aparacie Koflera wy¬ nosila 190°C—198°C.Przedstawione nizej wyniki prób toksykologicz¬ nych i farmakologicznych uwydatniaja interesujace « wlasnosci pochodnych wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza dzialanie przeciwza¬ palne, usmierzajace bóle i powstrzymujace agre¬ gacje trombocytowa.Badanie toksykologiczne. 50 Badanie toksykologiczne uwydatnia slaba tok¬ sycznosc i dobra tolerancje pochodnych otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku. Dla orientacji DL 50/24 godz/kg wagi ciala okreslane dla myszy na drodze dozylnej metoda Millera i Taintera wy- 55 nosi 75 mg dla pochodnej 1, 68 mg dla pochodnej 2, 300 mg dla pochodnej 3, 285 mg dla pochodnej 4, 155 mg dla pochodnej 5 i 210 mg dla pochodnej 6.Na drodze doustnej DL 50/24 godz/kg wagi ciala jest wyzszy od 300 mg dla pochodnych 1 i 2. 60 Próby toksycznosci przewleklej lub opóznionej uwidoczniaja dobra tolerancje pochodnych otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku, które nigdy nie wywoluja reakcji lokalnej lub ogólnej, ani zaburzenia w trakcie regularnie dokonywanych 65 prób biologicznych.ioi: Badanie farmakologiczne Próby farmakologiczne wykazaly, ze pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posia¬ daja wlasnosci przeciwzapalne, przeciwbólowe i powstrzymujace agregacje trombocytów. 5 1) Dzialanie przeciwzapalne. a) metoda obrzeku miejscowego wywolanego przez karragenine: 1% roztwór karrageniny (0,1 cm3) wstrzyknieto do miesnia zginaczy sród¬ stopia tylnej prawej nogi szczura w czasie 0. Wy- 10 brane losowo zwierzeta otrzymaly ponadto do¬ ustnie 100 mg/kg badanej pochodnej odpowiednio 1 godzine przed, równoczesnie z wstrzyknieciem czynnika wywolujacego stan zapalny, a nastep¬ nie 1 godzine i 21/2 godziny po podaniu tego 15 czynnika.Pomiary wykonane przy pomocy mikrometru Rocha w czasie 0, jedna godzine, dwie godziny, trzy godziny i piec godzin po podaniu karrageni¬ ny pozwolily okreslic procent dzialania antyzapal- 20 nego w funkcji czasu. Wyniki podano w ponizszej tablicy I.Tablica I Pochodna 1 2 3 4 6 Procent dzialania przeciwzapalnego po 1 godzinie 41 43 3» 43 41 39 pfo 2 godzinach 54 47 151 &5 51 po 5 godzinach 53 58 ' 56 59 60 57 b) metoda obrzeku uogólnionego wywolanego albumina bialka jaja.Dokonano szczurowi jednoczesnego wstrzyknie¬ cia dootrzewnowego 1 cm3 albuminy bialka jaja i 0,5 cm3 1% wodnego roztworu blekitu Evansa. Oprócz tego podano doustnie wybranym losowo zwierzetom 100 mg/kg badanej pochodnej jedna godzine przed i równoczesnie z albumina bialka jaj. Pomiarów dokonano po drugiej i po trzeciej godzinie. Okreslono w ten sposób srednia intensywnosc obrzeku i procent zmniejszenia reakcji obrzekowej w stosunku do zwierzat porów¬ nawczych. Te procenty podano w ponizszej tab¬ licy II.Tablica II Pochodna 1 2 3 4 6 Procent zmniejszenia reakcji obrzekowej druga godzina 54 56 45 54 52 49 1 trzecia godzina 53 65 56 62 64 64 6 2) Dzialanie przeciwbólowe. a) metoda kwasu octowego Kostera, Andersona i de Beera (Fed. proced. 18, 1959, 412, 1, 626).Dootrzewne wstrzykniecie rozcienczonego roz¬ tworu kwasu octowego wywoluje u myszy charak¬ terystyczne ruchy rozciagajace powtarzane pod wplywem bólu.Podanie leku zawierajacego substancje otrzymana wedlug wynalazku wybranym losowo zwierzetom w dawce doustnej 100 mg/kg w 30 minut przed dootrzewnowym wstrzyknieciem kwasu octowego wykazalo, ze w stosunku do zwierzat porównaw¬ czych liczba rozciagniec w ciagu nastepnych 30 minut byla wyraznie zmniejszona.Procent dzialania przeciwbólowego okreslony w ten sposób wynosi 63% dla pochodnej 1, 66% dla pochodnej 2, 55% dla pochodnej 3, 61% dla po¬ chodnej 4, 59% dla pochodnej 5 i 58% dla po¬ chodnej 6. b) metoda bodzca mechanicznego Haffnera (Deutsch. Wisch. 1959, 55, 731—733) polegajaca na tym, ze umieszcza sie szczypczyki sciskajace u na¬ sady ogona myszy i notuje sie ilosc ukaszen, które zwierze wykonuje próbujac uwolnic sie ze szczyp- czyków. Zmniejszenie ilosci ukaszen przed i po doustnym podaniu badanego leku w dawce 100 mg/ /kg pozwala okreslic dzialanie przeciwbólowe po¬ chodnej z wynalazku. W ten sposób okreslone srednie procentowosci dzialania przeciwbólowego w funkcji czasu podano w ponizszej tablicy III.Tablica III Pochodna 1 2 3 4 6 Sredni procent dzialania przeciwbólowego po 30 min. 72 76 68 74 76 71 po 1 godz. 68 69 62 65 64 67 po 2 godz. 62 60 58 60 61 63 PO 3 godz. 55 54 50 52 52 58 3) Dzialanie powstrzymujace agregacje trombo¬ cytów.Serum szczura bogate w trobocyty jest normalnie metne. Czyni sie klarownym przez dodanie dwufos- foranu adenozyny wywolujacej agregacje trombocy¬ tów. Jesli te próbe wykonuje sie z serum pobra¬ nym uprzednio od zwierzecia, które otrzymalo 100 mg/kg pochodnej posiadajacej zdolnosc powstrzy¬ mywania agregacji trombocytów, agregacja trom¬ bocytów nie zachodzi i serum pozostaje metne.Prosty pomiar turbidymetryczny dokonany na spektrofotometrze pozwala zatem okreslic zdolnosc powstrzymywania agregacji trombocytów badanych pochodnych.Próby przeprowadzono z losowo wybranymi pie¬ cioma szczurami dla kazdej substancji (3 porów¬ nawcze — 2 poddane zabiegowi). W ten sposób stwierdzono, ze pochodne z wynalazku chronia7 zwierzeta przed agregacja trombocytów w propor¬ cji wyzszej od $0%.Opisane juz badania toksykologiczne i farmaceu¬ tyczne wykazaly, ze pochodne wytworzone wedlug wynalazku wykazuja dobra tolerancje i przejawia¬ ja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i po- strzymujace agregacje trombocytów.Pochodne o wzorze 1 lub 2 do podawania do¬ ustnego moga wystepowac w postaci tabletek, tab¬ letek drazetowanych, kapsulek, kropel i syropu.Moga one równiez byc podawane doodbytniczo w postaci czopków lub przez podanie pozajelitowe w postaci roztworu lub wstrzykniecia.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie od 0,025 g do 0,500 g skladnika czynnego, a dawka dzienna moze zmieniac sie od 0,025 g do 1 g skladnika czynnego.Lek zawierajacy substancje wytwarzana sposo¬ bem wedlug wynalazku posiada wlasnosci przeciw¬ zapalne, przeciwbólowe i powstrzymujace agre¬ gacje trombocytów.Jest on wskazany w leczeniu bolesnych stanów zapalnych w reumatologii, neurologii, traumatologii i odontostomatologii. Jest on wskazany równiez w leczeniu zaburzen ukladu krazenia mózgowego i obwodowego i w razie komplikacji zakrzepico- wych kaszaków. PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirydyny o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R jest wodorem i ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym X jest nizsza grupa alkilowa lub dwie grupy X tworza razem rodnik alkilenowy o dwóch lub trzech ogniwach, przez dzialanie moc¬ nym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako mocny kwas stosuje sie kwas chlorowodoro¬ wy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze W przypadku wytwarzania 7-hydroksy-4,5,6,7-czte- rowodoro-3,2-c-tienopirydyny, poddaje sie cykli- 1232 8 zacji N-[2,2-dwumetyloksy]-etylo-[ tyloamine przez dzialanie kwasem chlorowodoro¬ wym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5. W przypadku wytwarzania 4-hydroksy-4,5,6,7-czte- rowodoro-2,3-c-tienopirydyny, poddaje sie cykliza¬ cji N-[2,2-dwumetyloksy] -etylo-[ct-(2-tienylo)]-me- tyloamine przez dzialanie kwasem chlorowodoro¬ wym. 11
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nopirydyny o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R jest rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach weg¬ la i ich soli addycyjnych z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym, znamienny tym, ze pod- 15 daje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym X jest nizsza grupa alkilowa lub dwie grupy X tworza razem rodnik alkilenowy o dwóch lub trzech ogniwach, przez dzialanie mocnym kwasem. n
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako mocny kwas stosuje sie kwas chlorowodo¬ rowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jj w przypadku wytwarzania 4-hydroksy-7-metylo- -2,5,6,7-czterowodoro-2,3-c-tienopirydyny, poddaje sie cyklizacji N-[2,2-dwumetyloksy]-etylo-[a-{2- -tienylo), a'-metylo]-metyloaminy przez dzialanie kwasem chlorowodorowym. la 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-hydroksy-7-etylo-4,5, 6,7-czterowodoro-2,3-c-tienopirydyny poddaje sie cyklizacji N-[2,2-dwumetyloksy]-etylo-[ a'-etylo]-metyloaminy przez dzialanie kwasem
8. H chlorowodorowym.
9. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-hydroksy-4-metylo-4, 5,6,7-czterowodoro-3,2-c-tienopirydyny poddaje sie cyklizacji N-[2,2-dwumetyloksy]-etylo-[ 40 a'-metylo]-metyloaminy przez dzialanie kwasem chlorowodorowym.
10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-hydroksy-4-etylo-4,5,6, 7-czterowodoro-3,2-c-tienopirydyny, poddaje sie 45 cyklizacji N-[2,2-dwumetyloksy]-etylo-[a-(3-tienylo), chlorowodorowym. ~101 232 ^< NH OH Wzór 1 OH R Wzór 2 NH R I U—^C XNH ? HCl ? H20 —* 2 XOH + ^ CH /. t CH (0X)2 Wzór 3 Schemat 1 L R NH-HCi OH CH(OX), OH Cl\ ^NH + HCl ? H20 —* 2 XOH + ^s-^V NH - HCl CH I R Wzór A R Schemat 2 ci -co NH2-CH2-CH(OX)2 O R -C=N-CH2-CH(0X)2 NaBH4 Wzór 5 zmqzek o wzorze 3 Schemat 3101 232 CLC=, I R 0 * NH2-CH2-CH(0X)2 l[^C=N-CH2-CH(0X)2 R NaBH< i zwiazek o wzorze 4 Schemat A /0-CH2 -CH I X0-CH2 Wzór 6 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 2658/78 — 95 egz. Cena 45 zl PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7424631A FR2278337A1 (fr) | 1974-07-16 | 1974-07-16 | Nouveaux derives de la thienopyridine |
| FR7517552A FR2313055A2 (fr) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Nouveaux derives substitues de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101232B1 true PL101232B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=26218436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975182080A PL101232B1 (pl) | 1974-07-16 | 1975-07-15 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienopirydyny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3983125A (pl) |
| AR (1) | AR205040A1 (pl) |
| AT (1) | AT345834B (pl) |
| CA (1) | CA1068704A (pl) |
| CH (1) | CH605969A5 (pl) |
| DD (1) | DD119048A5 (pl) |
| DE (1) | DE2530515C2 (pl) |
| DK (1) | DK136652B (pl) |
| ES (1) | ES439431A1 (pl) |
| GB (1) | GB1486646A (pl) |
| IL (1) | IL47654A (pl) |
| NL (1) | NL182961C (pl) |
| PH (1) | PH11045A (pl) |
| PL (1) | PL101232B1 (pl) |
| RO (1) | RO72839A (pl) |
| SU (2) | SU584785A3 (pl) |
| YU (1) | YU39945B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2312498A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci |
| FR2411838A1 (fr) * | 1977-12-19 | 1979-07-13 | Parcor | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
| CN102417514B (zh) * | 2011-10-20 | 2013-11-27 | 天津药物研究院 | 吡啶衍生物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259601A patent/AR205040A1/es active
- 1975-06-16 CH CH775175A patent/CH605969A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-25 YU YU1620/75A patent/YU39945B/xx unknown
- 1975-07-03 US US05/593,051 patent/US3983125A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-07 IL IL47654A patent/IL47654A/en unknown
- 1975-07-07 AT AT523275A patent/AT345834B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 DE DE2530515A patent/DE2530515C2/de not_active Expired
- 1975-07-09 NL NLAANVRAGE7508153,A patent/NL182961C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 CA CA231,112A patent/CA1068704A/en not_active Expired
- 1975-07-10 PH PH17369A patent/PH11045A/en unknown
- 1975-07-11 DK DK316475AA patent/DK136652B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-14 RO RO7582850A patent/RO72839A/ro unknown
- 1975-07-15 GB GB29700/75A patent/GB1486646A/en not_active Expired
- 1975-07-15 ES ES439431A patent/ES439431A1/es not_active Expired
- 1975-07-15 PL PL1975182080A patent/PL101232B1/pl unknown
- 1975-07-15 SU SU7502151532A patent/SU584785A3/ru active
- 1975-07-16 DD DD186799A patent/DD119048A5/xx unknown
-
1976
- 1976-07-21 SU SU762379605A patent/SU618045A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR205040A1 (es) | 1976-03-31 |
| ATA523275A (de) | 1978-02-15 |
| DK136652B (da) | 1977-11-07 |
| NL182961C (nl) | 1988-06-16 |
| NL7508153A (nl) | 1976-01-20 |
| RO72839A (ro) | 1982-05-10 |
| AU8306275A (en) | 1977-01-20 |
| NL182961B (nl) | 1988-01-18 |
| US3983125A (en) | 1976-09-28 |
| SU584785A3 (ru) | 1977-12-15 |
| PH11045A (en) | 1977-10-25 |
| ES439431A1 (es) | 1978-02-01 |
| AT345834B (de) | 1978-10-10 |
| YU39945B (en) | 1985-06-30 |
| DK316475A (pl) | 1976-01-17 |
| GB1486646A (en) | 1977-09-21 |
| CH605969A5 (pl) | 1978-10-13 |
| IL47654A0 (en) | 1975-10-15 |
| IL47654A (en) | 1977-08-31 |
| DK136652C (pl) | 1978-04-10 |
| DE2530515C2 (de) | 1983-12-01 |
| CA1068704A (en) | 1979-12-25 |
| DD119048A5 (pl) | 1976-04-05 |
| SU618045A3 (ru) | 1978-07-30 |
| DE2530515A1 (de) | 1976-01-29 |
| YU162075A (en) | 1982-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1077487A (en) | Olefinic derivatives of amino acids | |
| US5128367A (en) | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid | |
| FI78691B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i position 3-substituerade pyridazinderivat, vilka inverkar pao det centrala nervsystemet. | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| FI72969B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| DK150068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler | |
| EP0007206B1 (en) | Phenethanolamines, their formulations, preparation and use | |
| IE42409B1 (en) | Acetylene derivatives of amino acids | |
| DE2938302A1 (de) | Neue derivate des 3-(aminoaethyl)- phenols und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| US3420834A (en) | 2,3-dimethoxy-berbines substituted in the 10 position and process | |
| PL101232B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienopirydyny | |
| US3390148A (en) | Novel thiazine and thiazoline anthelmintic agents | |
| US4924008A (en) | Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents | |
| US4957909A (en) | Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3879410A (en) | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity | |
| US2864822A (en) | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof | |
| WO2022271969A2 (en) | Prodrugs of acyl carnitines | |
| GB2123410A (en) | New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions | |
| JPS6254110B2 (pl) | ||
| NO742091L (pl) | ||
| JPH0344051B2 (pl) | ||
| US3476768A (en) | Thienylalanine | |
| US2798072A (en) | Substituted benzamidopiperidinopropanes |