PL112937B1 - Method of manufacture of novel aminoalkylheterocyclic compounds - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków aminoalkiloheterocyklicz¬ nych o wzorze 1 ewentualnie w postaci racerha- tów lub optycznie czynnych antypodów oraz soli.Nowe zwiazki znajduja zastosowanie jako leki lub produkty posrednie do wytwarzania leków.We wzorze 1 i w nastepnych Q oznacza grupe o wzorze 2a lub o wzorze 2b, w których to wzorach Rx i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trójfluorometylowa lub razem rów¬ niez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwu- oksylowa, przy czym Rx moze oznaczac równiez grupe aminowa, A oznacza dwuwartosciowa grupe NR3 (przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa), OCH2 (przy czym tlen zwiazany jest z pierscieniem benzenowym), -O- lub -CH2-CH2-, n oznacza liczbe calkowita 2—6 i R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R4 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, R5, R6 i R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluoro¬ metylowa, alkilowa, alkosylowa, nitrowa, cyja- nowa, CONHR3, CONHOH, COOR3, RsO, przy czym Rg oznacza atom wodoru, grupe acylowa, alkilowa, aralkilowa, ponad to symoble R5, R6 i R7 oznaczaja grupe metylosulfonylometylowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstaw¬ ników R5 do R7 nie oznaczaja chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i Re razem równiez ozna- 10 15 20 25 30 czaja dwuwartosciowe reszty o wzorach -OCH20-, -0-CH2CH2-0-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R9 oznacza wodór, nizsza grupe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfamylowa lub alkoksy- karbonylowa.Wymienione wyzej w definicji nowych zwiazków grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, alkoksy- lowe i alkenyloksylowe zawieraja do 4 atomów wegla. R8 jako grupa acylowa moze zawierac do 20 atomów wegla i zatem oprócz nizszych grup acylowych, takich jak grupa formylowa, acetylo- wa, propionylowa moze równiez oznaczac grupy takie jak piwalilowa, laurylowa, palmitylowa lub stearylowa. Estry dlugolancuchowych kwasów moga byc ewentualnie wykorzystane do osiagnie¬ cia przedluzonego dzialania. Grupa -CnH2n- moze byc o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach Rt oznacza wodór, grupe metoksylowa lub aminowa, R2 oznacza wodór lub grupe metoksylowa, n ozna¬ cza liczbe calkowita 3—6, R oznacza grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza wodór, R80, R9NH, grupe hydroksymetylowa, CN, CONHR3 lub chlorowiec, R6 oznacza wodór, grupe hydroksy¬ lowa, chlorowiec, R7 oznacza wodór, chlor, grupe metylowa lub metoksylowa, z tym, ze R5 nie ozna¬ cza grupy R9NH, gdy R6 i/lub R7 oznaczaja atomy 112 937112 937 3 chlorowca, R8 oznacza wodór, grupe benzylowa, metylowa, acylowa i R9 oznacza wodór, grupa formylowa, acetylowa, metylosulfonylowa, karba- mylowa, dwumetylosulfamylowa.Szczególnie interesujacymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R oznacza grupe o wzorze 3, Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru lub grupe metoksy- lowa, Rx oznacza równiez grupe aminowa, R3 ozna¬ cza wodór lub grupe hydroksylowa, R6 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, hydroksymetylowa, cyjanowa, CONHR3, RaO, chlor, R5 i R6 razem oznaczaja -CH=CH-CH=CH-, -OC%-CONH-, -CH^CI^-CO-NH-, -O-CONH-, R7 oznacza wodór, grupe metylowa, metoksylowa, hydroksylowa lub chlor, Rg oznacza wodór, grupe acylowa, lub ben¬ zylowa, przy czym grupa acylowa w R8 stanowi glównie nizsza nasycona reszte kwasu karboksy¬ lowego-'"7 -* * Grupe -CnH2n- we wzorze 1 stanowi korzystnie grupa -CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2, grupa o wzorze 6, ta przede wszystkim grupa o wzorze 7, przy czym Hrzeciorzedow^atom wegla zwiazany jest z azotem etanoloaminy.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Redukcje prowadzi sie skutecznie za pomoca kompleksowego wodorku, w szczególnosci boro¬ wodorku sodowego, lub przez katalityczne uwo¬ dornienie w obecnosci zwykle stosowanych kata¬ lizatorów, np. platyny, palladu, niklu.O ile wyzej opisanym, sposobem otrzymuje sie racematy, mozna je nastepnie w znaczny sposób rozdzielic na optyczne antypody. Z otrzymanych tymi sposobami soli mozna otrzymac w znany spo¬ sób wolne zasady o wzorze 1, a z otrzymanych zasad mozna uzyskac sole addycyjne z kwasami.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobach wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi. Otrzy¬ muje sie znanymi jako takie metodami.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stanowia wartosciowe srodki lecznicze i produkty posrednie do wytwarzania w szczegól¬ nosci leków. Nalezy podkreslic, ze zwiazki te po¬ siadaja dzialanie rozszerzajace naczynia, które pozwala na stosowanie ich jako srodków obniza¬ jacych cisnienie krwi, broncholityczne i przyspie¬ szajace przekrwienie, oraz dzialanie na centralny uklad nerwowy, w szczególnosci dzialanie przeciw- depresyjne.Okazalo sie, ze w otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zwiazkach, w których R ozna¬ cza grupe o wzorze 3, podstawniki w tej grupie wplywaja równiez na najbardziej pozadany kie¬ runek dzialania tych zwiazków.Jezeli R5, R6 i R7 sa grupami lipofilowymi lub grupie o wzorze 3 nadaja lipofilowy charakter (np.R5, Rg, I^ oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe alkoksylowa, aminowa, alkilowa, trójfluoromety- lowa, lub R7 oznacza wodór, R5 i R6 razem ozna¬ czaja grupe etylenodwuoksylowa lub przede wszy¬ stkim metylenodwuoksylowa), wówczas zwiazki te posi&ddja przede wszystkim dzialanie przeciwde- presyjn^.Jezeli R5, Rfi, R7 oznaczaja grupe ORg, NH-acy- lowa, aminowa, hydroksymetylowa (R8 oznacza wodór, grupe acylowa, aralikiilowa) lub R5 i R6 oznaczaja jedna z grup -OCH2-CONH-, -CH2CH2- 5 -CONH-, -O-CO-NH-, a jednoczesnie R7 oznacza grupe hydroksylowa, nowe zwiazki wykazuja na- ogól dzialanie rozszerzajace naczynia, przy czym na pierwszy plan wysuwa sie np. dzialanie bron¬ cholityczne, rozszerzajace naczynia obwodowe. i° Jezeli, np. R5 oznacza grupe OR8 (przy czym R8 oznacza wodór, grupe acylowa, araikilowa), R6 oznacza CONHR3, R.^ oznacza w szczególnosci wodór, naogól zaznacza sie dzialanie przeciwdzia¬ lajace wysokiemu cisnieniu. * 15 Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki* jako substancje czynne, przerabia sie do stosowa¬ nia ze zwykle stosowanymi w farmacji galenowy¬ mi srodkami pomocniczymi, na przyjete formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, 20 tynktury, roztwory injekcyjne, czopki, preparaty do inhalacji.Dawka jednostkowa wynosi 1—500 mg, zwlaszcza 2—200 mg, w zaleznosci od postaci stosowania i wagi ciala traktowanej osoby. Wyzsze dawko- 35 wanie zachodzi przede wszystkim w formach o przedluzonym dzialaniu.Dobre farmakologiczne dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja np. nastepujace dane, otrzymane w bada- 30 niach przeprowadzonych ze zwiazkami o wzorach 8, 9 i 10.W rozszerzaniu naczyn obwodowych na psie zwiazek o wzorze 9 wykazal 22 razy dluzszy okres póltrwania i 18 razy silniejsze dzialanie od pro* $5 duktu handlowego Isoxsuprin, przy czym po daw¬ ce podanej dozylnie mierzono przeplyw w lewej tylnej konczynie. Zwiazek 8 powodowal u gene¬ tycznie hipertonicznych szczurów stosujac dawke 30 mg/kg i.p. obnizenie cisnienia krwi 85 mg/kg. 40 Stosujac zwiazek 10 swinkom morskim dozylnie oznaczono brpncholitycznie EDM jako 0,09 yg/kg, podczas gdy odpowiednia wartosc ED^ dla silnie dzialajacego produktu handlowego o nazwie Isopro-" terenol wynosi 3,0 ii/kg. 49 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Wydajnosci podane sa w procentach wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad I. Zwiazek o wzorze 11. 42,5 g 3,4-dwubenzyloksyfenylo-co-broimoacetofe- nonu i 29 g N-metylo-N'-(2-benzyloamino)-etylo- -benzoimidazolinonu-(2) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 25 g sody przez 2 godziny w 600 ml acetonitrylu. Po odsaczeniu czesci nie¬ organicznych rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni otrzymanej za pomoca strumienia wody w wyparce obrotowej, pozostalosc zadaje sie » w 900 ml metanolu i po dodaniu 30 ml 12% etero¬ wego roztworu kwasu solnego i 15 ml ltyo roz¬ tworu chlorku palladu w obecnosci 2 g wegla 60 aktywnego uwodornia w temperaturze dO°C i 5 atm az do pobrania 3 równowazników molo¬ wych wodoru. Po oddzieleniu katalizatora odde¬ stylowuje sie metanol do okolo polowy i roztwór zadaje 500 ml acetonitrylu. Wykrystalizowujacy fi5 (32 g) chlorowodorek l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)- 50 55112 937 -l-keto-2-[(3-metyló)-benzoimidazolino-{2)-ylo]-ety- loaminoetanu wykazuje po przekrystalizowaniu z wody temperature topnienia 250°C. 8 g tego aminoketonu uwodornia sie w 400 ml metanolu w obecnosci 1 g tlenku platyny w normalnych wa¬ runkach az do pobrania jednego molowego równo¬ waznika wodoru i wyzej wymieniony zwiazek wy¬ odrebnia sie z wydajnoscia 88% w postaci chloro¬ wodorku (temperatura topnienia: 185°C).Przyklad II. Zwiazek o wzorze 11. 9,45 g chlorowodorku l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)- -l-keto-2-[<3-met^lo)-benzoimidazolinon-(2-ylo]- -etyloaminoetanu (przyklad III) zadaje sie w 150 ml 1 n lugu sodowego i nastepnie w temperaturze 20°C porcjami 1,9 g borowodorku sodowego w ciagu okolo 10 minut. Koztwór pozostawia przez pewien czas w temperaturze pokojowej i nastepnie ogrzewa do temperatury okolo 50°C. Po oziebieniu dodaje sie kwas selny do wartosci pH 4 i roztwór zateza w prózni wywolanej strumieniem wody.Wyzej wymieniony zwiazek otrzymuje sie w po¬ staci chlorowodorku (temperatura topnienia: 185°C) z wydajnoscia 91% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie jak w przykladach I i II otrzymuje sie zwiazki wymienione w nizej podanej tablicy.Nr ; i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 . 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 .35 36 37 38 39 40 *1 42 43 44 i Wzór tt wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 10 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 Wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 9 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 53 Wydajnosc 3 89 92 92 93 90 96 93 94 SS 89 78 93 90 94 85 92 90 94 93 89 92 94 91 90 84 90 92 90 89 90 93 04 93 90 91 94 85 92 89 97 92 89 94 90 Tablica Temperatura topnienia zasady (°C) 4 * 170 212 148 95 206 200 198 Sól 5 p-aminobenzoesan maleinian maleinian bursztynian maleinian maleinian chlorowodorek p-aminobenzoesan chlorowodorek bursztynian cyklaminian metanosulfonian maleinian maleinian-H20 maleinian maleinian chlorowodrek'2 H20 chlorowodorek chlorowodorek bursztynian bursztynian*H20 p-aminobenzoesan bursztynian p-aminobenzoesan bursztynian p-aminobenzoesan p-aminobenzoesan chlorowodorek bursztynian mrówczan-1/2 CH3CN chlorowodorek chlorowodorek p-aminobenzoesan chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek bursztynian kwasny maleinian kwasny maleinian kwasny maleinian chlorowodorek chlorowodorek bursztynian Temperatura topnienia soli <°C) 6 161 134 209 168 168 1 210 239 159 170 204 176 185 138 180 157 ; 180 1 275 265 177 215 128 166 169—171 193 176 234 191 190 189 159 185 198 199 175 169 201 157 . 198 202 180 168 230 252 173112 9a7 c.d. tablicy Nr 1 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Wzór 2 . wzór 54 wzór 55 wzór 56 wzór 8 wzór 57 wzór 58 wzór 59 wzór 60 wzór 17 wzór 18 wzór 61 wzór 19 wzór 62 wzór 63 wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 wzór 68 wzór 69 wzór 70 wzór 71 wzór 72 wzór 73 wzór 74 wzór 75 wzór 76 wzór 77 wzór 78 wzór 79 wzór 80 wzór 81 wzór 82 wzór 83 wzór 84 wzór 85 wzór 86 wzór 87 wzór 88 wzór 89 wzór 90 wzór 91 wzór 92 wzór 93 Wydajnosc • ' 3 91 84 89 94 88 92 87 90 96 96 93 90 67 ,81 79 84 88 85 88 90 72 69 i 76 82 79 72 76 81 72 83 78 86 62 57 67 58 71 52 67 82 54 61 69 Temperatura topnienia zasady (^C) 4 198 180 193 163 180 113 156 Sól •- £ ___ chlorowodorek bursztynian bursztynian chlorowodorek mrówczan chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek maleinian chlorowodorek p-aminobenzoesan p-aminobenzoesan chlorowodorek p-aminobenzoesan chlorowodorek maleinian maleinian bursztynian p-aminobenzoesan chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek • H20 mrówczan metanosulfonian* HaO chlorowodorek siarczan chlorowodorek chlioroiwodiorek • H20 chlorowodorek chlorowodorek maleinian chlorowodorek metanosulfonian chlorowodorek siarczan chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek metanosulfonian chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek 1 Temperatura | topnienia soli i (°C) [ • .: 6 235 . 212 218 190 214 225 * 170 196 210 239 152,5 159 148 190 262 202 202 203 196 193 212 182 221 80—82 138 120 252 192 209 173—176 bezpostciowy, spieka sie od 80°C 188 176 rozklad 230 rozklad 230 rozklad 220 rozklad 240 rozklad* 230 rozklad 230 rozklad 220 rozklad 240 rozklad 230 rozklad 2"40 rozklad 220 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- 55 alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, Rx i R2 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trójfluoro- metylowa lub razem oznaczaja równiez grupe me- 6o tylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, A oznacza dwuwartoscicwa grupe NR3, przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa, grupe OCH2, prz# czym tlen zwiazany jest z pierscieniem benze¬ nowym, lub grupe -CHg-CHg-, n oznacza liczbe w calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R5, R6 i R7, które moga byc równiez takie same i oznaczaja, atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alkosylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR3, CONHOH, COOR3, R80, grupe metylosulfonylo- metylowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5 — R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i Rfl razem moga oznaczac równiez jedna z dwii- wartosciowych grup -OCH20-, -OCH2CH2-d-, -CH=CH-CH=*CH-, -OCH2-OQNH-, -CHg-CHj-CO*U293T.-NH- lub -0-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralkilowa i R9 oznacza woidór, nizsza grupe acylowa, metanosulfonylowa, karba- mylowa, dwumetylosulfamoilowa lub alkoksy- karbonylowa, ewentualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie, i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody, naj¬ pierw otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w zasade lub w sól innego kwasu. 2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, Rx oznacza grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trójfluorome- tylowa lub razem z Rx oznaczaja grupe metyleno- dwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, A oznacza tlen, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R5, R6 i R? moga byc równiez 15 20 10 takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylowa, allilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR3, CONHOH, COORa, ReO, grupe metylo- sulfonylometylowa, poza tym grupe NRjR^ o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, Rg i R6 razem moga oznaczac równiez jedna z dwuwar- tosciowych grup -OCH20-, -0-CH2CH2-0-, -CH= io =CH-CH=CH9 -OCH2-CONH- -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, Rj oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralkilowa i Rg ©znacza wodór, nizsza grupe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfamoilowa lub alkoksykarbonylowa, ewentualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody, najpierw otrzymana zasafce prze¬ prowadza w sól, a najpierw otrzymana sól prze¬ prowadza w zasade lub w sól innego kwasu. n Zn WZÓR 1 -CH2-CH0H WZÓR 4 WZÓR 2a R. R, |)=0 WZÓR 2b Q-C H, -NH- CHR-CO n 2n l* WZÓR 5 CH, I - ¦CHj-OU-C 2 2 i CH, CK, I J CK-C- CH3 WZÓR 3 WZÓR 7 WZÓR 6 y112 937 CH3 CONHCH3 C(ji- CH2-CH2- C- NH-CH2-CHOH-^^-OH 1 V' WZÓR 8 NHS02CH3 P fH3 O N - CK- CK-C- NH - CKy CHOH- \ CHo WZÓR 9 CK, OH ff%—N - CK-CHy C- NH- Ok CH0H-(O-0H Ch3 H WZÓR 10 ^N-CK-CK-NH- CK- OH ,-CH^OH OH CK CL WZÓR 11 CK Cl-O" CH-CH2-NH-C- (CH2)3- N—^1 OH CH3 O^N^ WZÓR 12 HO^O^ CH_CH2"NH" C~C OH CH, u H WZÓR 13112 937 CL CH3 Cl-< CH - CHf NH-C - OH CH3 Ci J^ WZÓR 14 CL-(0)- CH- CHr NH-C- (CH,),- N ^7 I 2 | 22 J^ OH CH. O^1? CH3 WZÓR 15 \ i j H0-(O- CH- CH,- NH- C - (CH,),- N oh -ch3 o-^tn /Q CH3 WZÓR 16 ^r^-irv^o 3 w H WZÓR 17 ' CL CH3 <^CH-aYNH-C-(CH2)3-^^0 oh ch3 o^h WZÓR-18 0-r;~CH2-NH-c-(CH2)2-N__p OH CH3 WZÓR 19112 937 COOCH3 Cl-U l ó O H0-(O/~ CH-CH2-NH- C- (CH?)? — ^ OH CH: CH-CH0-NH-CH0-CH0 i 2 2 2\ ^.O' •N H WZÓR 20 WZÓR 23 HO H0- OH HO WZÓR 21 HO HO CHo I J H-ChL-NH-C-CH-CH-N ¦CH^ 2 ?A ch3 • o- h N H0~«3" CH- CH2- N H- CH -CH2- N —r^i OH 0Af^ WZÓR 24 WZÓR 22 HO CH, CH, 1 J H0^(O)-CH-CH2~NH"C-CH2"CH2~NI ~"tf% ' ÓH CHo o^N^ J H WZÓR 25 HO CH3 - CH - CH2- NH- C-CH2-CH2-N OH CH-, 0"^N H WZÓR 26 HO CH- HO OH CH3 O' H WZÓR 21112 937 HO CH3 <^ch-ch2-nh-c- ch2-n-^) OH CH0 O^N^^ 3 H WZÓR 28 HNS02CH3 CH3 H°-©"CH-CH;f NH-C- CH2-CH2- N-r^j OH CHo Q^N^ * H WZÓR 29 HO CH3 P^CH-CH.-NH-C-fCH^-^j HO 0H CH3 ° H WZÓR 30 HO CH3 OH CH3 O H WZÓR 31 Cl^)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2NJ OH CH3 WZÓR 32 H0K 'H3 V (OV CH - CH - NH - C - CH - CH-N O \^7 | 2 | 2 2 v, H(/ 0H CH3 WZÓR 33112 937 HO CH, 1 O K. 0-CK - CH- UH-C- CbL- CH - fsT^O CrV | Z | Z Z \ ' OH CH3 HO CH, WZÓR 34 9H3 HOH^- CH- CHj NH- C - CH2- CH2- N —r^Ji Óh ol o^n^ J CH3 WZÓR 35 HO HO CH, O" CH ~CH2" NH " C " CH2W2 N' OH CH. O^N- CH- WZÓR 36 HO CH3 Pft-CH-CH^NH-C - CH2-CH2- N —rf^ OH CH0 O^N-^- CH, WZÓR 37 HO H0HO"CH_CH2"NH ~ (CH2]3 ~ N ~f\ OH O' CH- WZÓR 38 HO H0-O-9H 0. \^y 1 - CH2-NH - (CH2)3-N O OH WZÓR 39112957 HO CH3 CK 3 K H0~C^" CH" CH2"NH"C" CH -CK-Nip OH CH, WZÓR 40 Cl Cl^O^CH- CH^-NH- (CH2)3-N OH WZÓR 41 HO O - CH-CH- N H- (CH2)3~N OH (O) HO.WZÓR 42 HO O}- CH - CH2- NH - (CH?)3- N y, OH WZÓR 43 HO CH - CH,- NH I OH O (CH2)3-N ) WZÓR 44 HNS02CH3 CH, HO -CV CH - CH - NH - C - CH - H -if% OH CH„ OZ ^ WZÓR 45112 937 HNSO£H3 CH3 HO-^O-CH-CH-NH-C-CH-CH-N OH CH3 OT^I- CH3 WZÓR 46 CHo I ó NS02CH3 CH3 c6h5ch2-o^ch-ch2-nh|(ch2)2-n-^ OH CH3 0^\f^ WZÓR 47 *fH3 NS02CH3 CHg H0-(Q)-CH-CH2-NH - C- (CH^-N oh ch3 cr^ WZÓR 48 »A CH3 H0-^O)~ CH ~ CH2" NH ~ C_ CH2" CH2 N~lf^1 nu ru_ rf^N-^^ H0~| 0H CH3 0" H WZÓR 49 CHo I J CH - OL- N H- C- CH_- CK- N ~rf% 2 L. 2 ?Ak.JUI CL 0H CH3 ° H WZÓR 50112 937 NHS02CH3 O HO-^O- CH" CH2- NH - (CH2)3- N OH Cl-70 'Cl WZÓR 51 CONH- CHo I ó -(0-CH"CH2NH"CH" CH-~ CH-~ H0^DCH-CH2 OH CH 0^ H WZÓR 52 CH3 N-S02CH3 HO K.-Q-CH-CH2-NH-(CH2)3-N O CONH CH- WZÓR 53 V_^ f J a HCHQ)- CH-CHjNH-C- (CH2)2-N O OH CH: WZÓR 54 CH- i j N-S02CH3 CH Q K, H0~(O)- CH- C H2- NH - C- CH2- CH2- N \) OH CH, O) WZÓR 55 °[3H7 NS02CH3 CH, HO-^Q- CH-CH2-NH-C-CH2CH2-N—^ OH CH. " O^N^ WZÓR 56HO sn <^-CH -CH2- NH -C- (CH^- N OH CH, I C I CH- 112 937 O NH SC^CH, CHo i J HO_(P))-CH-CH -NH-C-CH-CH- v^/ | .- 2 | 2 2 OH CONH.CH, HO- OH COOCH.CH.WZÓR 58 CH.CH, WZÓR 60 CL CH3 Os <0-CH-CH -NH-C-CH -CH -N \^y i ? i ? ? < I 2 i 2 2 OH CH, HO-O" CH " CH2- NH - C - (CH2)2 - N OH CH- WZOR 59- N02 WZÓR 61 CHo i ° -CH- CH2-NH- C-CH2-CH2- N OH CH. (J N H HO CH3 WZÓR 62 CH- HO-O-CH-CH-NH-C- ^3"!^ OH CH. O^N' H WZÓR 63 NH- Chh OXCH-CH?-NH-C-(CH2)3-N- OH CH3 O H WZÓR 64112 937 NHCOCl-L m K ¦ 3 uJ/-ch-ch2-nh-c-chtch2-n OH CH3 L O^N WZÓR 65 NHCONH 2 CH3 O-CH - CH2-NH-C- (CH2)3-N -f^ OH CH3 O^fj^ WZÓR 66 ^ CH3 O" CH - CH- NH-C- (CH2)f N^N^Q HO OH CH3 HO CH3 WZÓR 67 |^CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N'°N, OH CH^ WZÓR 68 NHS02CH3 CH3 HO-^-CH- CH2-NH-C- CH-pCH-r N^N-^ OH CH3 WZÓR 69 CH- I i N-S02CH3 CH3 HO^h CH-CH2-NH-C-(CH2)2-rQN-^Q OH CH3 WZÓR 70112 937 CH, I ó N-902CH3 HO -O" CH- CH2- NH- (CH 2)3- N'^N-^^ OH ^ WZÓR 71 CONHNH2 CH3 H0-O- CH - CH?- NH- C - (CH2 )3~ N ' °SN OH CH3 WZÓR 72 C0NH2 CH3 W I d CO C)- 1 * I OH CH, A nt% HO OCH. CH, WZÓR 73 W ' 3 CO W ' * co H0HO^ ?H" ^-NH-C-CH^CH^N ^Q OH CH3 WZÓR % ^3H7 N-S02CH3 ch3 H0HO~ CH " CH2~ NH" C" CH2 CH2N0N ""O OH CH3 WZÓR 75 ? CH3 0)-CH- CH2 NH- C- (CH2)2- IT^N OH CH3 WZÓR 76112 937 NMOU2LM3 CH ho-aj)-ch-ch2-nh-c- ch2-ch2-^j^-0 OH CH3 CL WZÓR 77 HO H0-\3- CH-CH2-NH- CH2- CH2- N^N-^^ OH WZÓR .78 CH^ r^Y—N-CK-CHrC-NH-CH.-CH -JTS ^^N^O O-U OH " -OH H 0 CH3 C »N WZÓR 79 CH.I : r^,—N-CH-CH-C-NH-CH-CH-yf^OH UCiA 2 2| 2| ^ H X) CH. 0H CH90H WZÓR 80 CH, ^_-N-CH2 CH2C-NH- CH2-CH"\J-OH l^o\ h 0H NHS02CH3 WZÓR 81 CH- (^s—N-CH-CH- C-NH- CH - CH -O)-0H UCa 2 2] O "O CH, 2 T OH OH WZÓR 02112 937 Chk H (f^-N-C^CH^CH^C-NH-CH^CH-O- OH ^-N^o Ch3 Ah ónh 3 hf 0 WZÓR 83 ^—N -CH^-CH-CI-^- NH-CH^-CH M-MM-Wn OH H ° WZÓR 84 Chk O! N- CH5-CH5- C- NH- CH-r Chi 0 '2 ^ '2 CK WZÓR 85 CH, I 6 /—v N-CK-ChL-C-NH -CH,- CH —-0H 2 2 1 2 1 „^ 0 CH OH o NH WZÓR 86 CH, rf^r— N-CHrCI-L- C- NH-C CH,0 3 0 H-CH-^VoH ÓH—( 0 NH WZÓR 87 0 CH, N-CH2-CH2-C-NH-CH2CH-QVOH 0 Lh3 °HQH WZÓR 88 ° ^—N-CH^OkC- NH-CHjCH-O- 0H H ^ ca OH WZÓR 89112 937 CH, ifV— N - CH2- CHj C- NH -CH2- CH-Z^-OH I ^ CH3 0 WZÓR 90 N-CHr-CH-CH- NH 0 OH/ WZÓR 91 O N -CH5-CH5-C- NH - CH- CH ^QVOH W 2 2i 2 | )^/ g CH3 OH (Jih WZÓR 92 CH, A— N - CH- CH - C - NH - CH - CH - U^S, 2 21H 2 6hr H O CHo n NH 0¥NH O WZÓR 93 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.