FI69070C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminoalkylheterocykler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminoalkylheterocykler Download PDFInfo
- Publication number
- FI69070C FI69070C FI770586A FI770586A FI69070C FI 69070 C FI69070 C FI 69070C FI 770586 A FI770586 A FI 770586A FI 770586 A FI770586 A FI 770586A FI 69070 C FI69070 C FI 69070C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- -1 aminoalkyl heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100004031 Mus musculus Aven gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- DIYJBUVMRKUYSW-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-bis(bromomethyl)-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(CBr)(CBr)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 DIYJBUVMRKUYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N norfenefrine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHLYALGZYNBDU-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2-ethoxy-2-hydroxyethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(=O)C(O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VQHLYALGZYNBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKFCECYASAEIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoacetaldehyde;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1Cl YRKFCECYASAEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJQZPSHLOTOOU-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-2-bromo-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 JEJQZPSHLOTOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZOJLIHCWKKPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GFZOJLIHCWKKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVUXXYVWCAXATJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxopropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC(=O)C)C2=C1 TVUXXYVWCAXATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FYFQVOHJOMYNCH-XUXIUFHCSA-N Cys-Met-Met-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CS FYFQVOHJOMYNCH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 241000735552 Erythroxylum Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101000800755 Naja oxiana Alpha-elapitoxin-Nno2a Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIBNOUIYXBOST-UHFFFAOYSA-N [N].NCCO Chemical group [N].NCCO SRIBNOUIYXBOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nonwoven Fabrics (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
ΓΓΤΙ^ΤΙ ... .... KUULUTUSJULKAISU 690 7 0 JS$f$ l J υ utlAggningsskrift C (45) Pa tontti nyörnc-Uy 10 12 19B5 ,cix „ ,.4(l,ri4 C 07 D 235/26, 215/22, 233/36, (51) Kv.ik./int.a. 263/58, 265/36, *»05/12, *»13/12 q (21) Patenttihakemus — Patentans6knlng 770586 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 23.02.77 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 23.02.77 (41) Tullut iulklseksl — Bllvit offentllg 10.09.77
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Njhtäväksipanon Ja kuul.Julkalsun pvm.— 30.08.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prlorltet 09.03-76
Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2609645-7 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Anton Mentrup, Mainz-Kastel, Kurt Schromm, Ingelheim am Rhein,
Ernst-Otto Renth, Ingelheim am Rhein, Richard Reichl, Ingelheim am Rhein, Werner Traunecker, Munster-Sarmsheim, Wolfgang Hoefke, Buden-heim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*») Lei tzinger Oy (5**) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminoalkyyl ihetero-syklejä - Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla aminoalkylheterocykler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminoalkyyliheterosyklisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä R5 -4 0-CnH2n-NH-CH"CH-^(JL/ (I) jossa R2 R22 Q on jompi kumpi ryhmistä
2 I
(11a) (Hb) 69070
Rl ja R2, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, R21 ja R22' jotka voivat olla myös samanlaisia ovat vety, halogeeni, alkyyli, alkoksi, trifluorimetyyli, ja R21 voi olla myös amino, ja A on kaksivalenssinen ryhmä NR3 (R3 on vety tai alkyyli), OCH2 (jolloin happi on sitoutunut bentseenirenkaaseen ), - O - tai -CH2-CH2-, n on kokonaisluku 2-6, R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5, Rg ja R7, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, hydroksimetyyli, alkyyli, alkoksi, nitro, syano, CONHR3, COOR3, RgO, näiden lisäksi NR3R9, mikäli yksi tai kaksi substituenteista R5 - R7 ei merkitse halogeenia, ja R5 ja Rg voivat merkitä yhteisesti myös kaksivalenssista ryhmää -OCH2O-, -CH=CH-CH=CH- tai -OCH2-CONH- tai R5 on CONHNH2,
Rg on vety tai bentsyyli, R9 on vety, alempi asyyli, metaanisulfonyyli tai karbamoyyli, jolloin edellä mainituilla alkyyli- ja alkoksiryhmillä on korkeintaan 4 hiiliatomia, mahdollisesti rasemaatteina tai yksittäisinä optisina antipodeina ja näiden yhdisteiden suoloja.
Ryhmä -CnH2n~ voi olla suoraketjuinen tai haarautunut.
Parhaimpana pidetään sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 0 merkitsee ryhmää Ha tai TIb, jossa R3 on vety ja R21 on vety, metoksi tai amino, R2 on vety ja R22 on vety tai metoksi, n on kokonaisluku 3-6,
jL
ryhmässä -CH2-CHOH
R5 on vety, RgO» R9NH, hydroksimetyyli, CN, CONHR3, tai halogeeni,
Rg on vety, hydroksi, halogeeni, R7 on vety, kloori, metyyli (edellyttäen, että R5 ei merkitse ryhmää RgMH, kun Rg ja/tai R7 merkitsee halogeeniatomi) r8 on vety, bentsyyli ja il 3 69070
Rg on vety, formyyli, asetyyli, metyylisulfonyyli, karbamoyyli.
Erityisen mielenkiintoisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa
Rl ja R2 merkitsevät vetyä ja R21 ja R22 merkitsevät vetyä tai metoksi ja R21 myös aminoa, R5 on vety tai hydroksi,
Rg on vety, hydroksi, R5 ja Rg ovat yhdessä -CH=CH-CH=CH-, OCH2-CONH-, R7 on vety, metyyli, hydroksi tai kloori,
Rg on vety tai bentsyyli.
Kaavassa I -CnH2n on parhaiten CH3 —CH 2-CH 2-, -CH2-CH2-CH2, -CH2~C- ja CH3 CH3 ennen kaikkea -CH2_CH2~C- , jolloin tertiäärinen C-atomi on CH3 sidottu etanoliamiinin typpeen.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, a) Kaavan IV mukainen amiini 0 - CnH2n " NH2 (iv) saatetaan reagoimaan kaavan R5 R5 CO-CHO CO-CHOH-ORiq
Re tai ReH£^ R7 R7 (Rio: vety tai alkyyli) mukaisen ketoaldehydin tai puoliasetaalin kanssa pelkistävän 69070 aminoinnin olosuhteissa. Pelkistysaineena käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumboorihydridiä, tai vetyä hydrauskata-lyyttien läsnäollessa, parhaiten platinaa, palladiumia tai nikkeliä.
b) Pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste Σ *6 Q-cnH2n“NH“CHR4-CO-(V) R7
Pelkistäminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kompleksisella hydridillä, erityisesti natriumboorihydridillä, tai hydraamalla katalyyttisesti tavanomaisella hydrauskatalyyteillä, esimerkiksi platinalla, palladiumilla, nikkelillä.
c) Kaavan VI mukainen epoksidi ».-fer0'-”· R7 saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.
Happoa sitovan aineen, parhatein kalium- tai natriumkarbonaatin tai amiiniylimäärän läsnäollessa voidaan lähtöaineena käyttää kaavan VI mukaisen epoksidin asemasta myös vastaavaa kaavan VII mukaista halogeenihydriiniä R5
Rfi fH - iHR< 6 0H Halogeeni (VII) R7
Halogeenihydriini muuntuu reaktion olosuhteissa epoksidiksi.
li 69070 d) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmä -CnH2n- merkitsee ryhmää f11 -(CH2)n_2-CH (VIII) (Rjl on vety tai metyyli).
Aminoidaan pelkistävästi kaavan IX mukainen yhdiste Γ 0-(CH2)n-2-CO (IX) kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa R4 0H /iv"Re H2N-CH-CH-(X)
Pelkistysaineena käytetään yleensä kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumhoorihydridiä, tai katalyyttistä hydrausta katalyyteillä, kuten platinalla, palladiumilla tai nikkelillä. Yhdisteen IX ja X asemesta voidaan lähtöaineina käyttää myös kaavan XI mukaisia yhdisteitä R.
I 4 Q-(CH2)n-2-C=N-R (XI) e) CH2-aryyli-ryhmä lohkaistaan reduktiivisesti kaavan XII mukaisesta yhdisteestä R5
?4 °H
Q-cnH2n”N “ CH - CH-(XII)
CH2-aryyli >—^^R
CH2-aryyli-ryhmän reduktiivinen poistaminen suoritetaan tarkoituksen mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti katalyytillä, kuten plati nalla, palladiumilla tai nikkelillä.
6 69070 f) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa vähintään yksi ryhmistä R5 - R7 merkitsee hydroksiryhmää, valmistus:
Aryylimetyyliryhmä (ryhmät) lohkaistaan yhdisteistä, joissa yksi tai useampi kyseisistä hydroksiryhmistä on aryylimetyloituneena, Aryyli-metyyliryhmän (ryhmien) lohkaisussa käytetään katalyyttistä hydrausta katalyyteillä, kuten platinalla, palladiumilla, nikkelillä tai eetterilohkaisevia happoja, erityisesti halogeenivetyhappoja tai booritribromidia.
g) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R5 on NH-asyyli tai NH-CO-NH2, valmistus:
Kaavan XIII mukainen yhdiste nh + rjj«5 0-Cn-H2n-NH-CHR4-CH0H—((^3/ (XIII) R7 X” (X- on anioni) saatetaan reagoimaan karboksyylihappoanhydridin kanssa asyyliryhmien liittämiseksi tai syanaatin ja hapon kanssa karbamoyyliryhmän liittämiseksi. Lisäksi käytetään vähintään 1 mooli happoa, joka suolan muodostuksen avulla suojaa sekundäärisen aminoryhmän.
h) Yhdisteiden, joissa R5 on CONHR3 tai CONHNH2, valmistus:
Kaavan XIV mukainen esteri COOR" 0-CnH2n-NH-CHR4-CHOH-(XIV) *7 (R" on alkyyli tai substituoitu alkyyli) saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa NH2-Rl2 (XV) jossa R12 on vety, alempi alkyyli tai amino.
I! 7 69070
Mikäli edellisissä menetelmissä saadaan rasemaatteja, nämä voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi normaalilla tavalla. Menetelmässä saaduista suoloista voidaan tavanomaisin menetelmin valmistaa kaavan I mukaiset vapaat emäkset ja saaduista emäksistä happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisten menetelmien lähtöaineet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita ja välituotteita, erityisesti syntetisoitaessa lääkeaineita. Huomionarvoinen on verisuonia laajentava vaikutus, joka mahdollistaa yhdisteiden käytön antihypertonikoina, bronkolyyt-teinä ja verenvirtausta lisäävinä aineina, kuten myös yhdisteiden vaikutuksen kerkushermostojärjestelmään, erityisesti niiden antidepressiivinen vaikutus.
Keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä ryhmä vaikuttaa myös kyseisten yhdisteiden haluttuun vaikutussuuntaan.
Jos R5, Rg ja R7 ovat lipofiilisiä ryhmiä eli ne antavat lipofiilisen ominaisuuden edellä mainitulle ryhmälle (esimerkiksi R5, Rg, R7 ovat vety, halogeeni, amino, alkyyli tai R7 on vety, R5 ja Rg yhdessä metyleenidioksi), niin kyseisillä yhdisteillä on ensisijassa antidepressiivinen vaikutus.
Jos R5, Rg, R7 ovat ORg, NH-asyyli, amino, hydroksimetyyli (Rg on vety tai R5 ja Rg merkitsee ryhmää -OCH2-CONH-, samanaikaisesti R7 on hydroksi, niin yleensä etusijalla on verisuonia laajentava vaikutus, esimerkiksi bronkolyysi, perifeerinen verisuonien laajentuminen.
Jos esimerkiksi R5 on ORg (Rg on H), Rg on CONHR3, R7 on erityisesti vety, niin painottuu yleensä antihypertensiivinen vaikutus.
8 69070 Käyttöä varten työstetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut apuaineet galeenisessa farmasiassa tavanomaisten apuaineiden kanssa tavanomaisiksi lääkeainemuodoiksi, esimerkiksi tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, tinktuuroiksi, injektioliuoksiksi, lääkepuikoiksi, inhalaatiopreparaateiksi.
Yksittäisannos on 1 - 500 mg, parhaiten 2 - 200 mg; käyttömuodosta, tehoaineesta ja hoidettavan henkilön ruumiinpainosta riippuen. Korkeampi annostus tulee kysymykseen ennen kaikkea hidastetuissa muodoissa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden hyvä farmakologinen vaikutus näkyy esimerkiksi seuraavissa arvoissa.
/(}\ CONHCH
M CH3 /-l o n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh KO>- OH (A) N ^ CH3 \-/ /θ\ NHSO-CH, V( f"3 /Λ o N-CH2-CH2-<j>NH-CH2-CHOH OH (B) \-^ ch3 >-/ o
OH
ch3 r—A
- N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CHOH-OH (C) ^N>-° iH3 w
H
I! 69070
Perifeerisessä verisuonten laajenemisessa koiralla on yhdisteellä B 22 kertaa niin pitkä puoliintumisaika ja 18 kertaa niin voimakas vaikutus kuin kaupallisella Isoxsuprin-tuotteella. Teho mitattiin vasemman takajalan läpivirtauksesta valtimoon suoritetun antamisen jälkeen. A pienentää verenpainetta 85 mmHg valveilla olevissa, geneettisissä hypertonisissa rotissa annoksella 30 mg/kg i.p. Marsuilla määritettiin yhdisteen C bronkolyyttiseksi ED5Q-arvoksi (laskimonsisäinen) 0,09 pg/kg, kun taas hyvin tehokkaalla kaupallisella isoproterenol-tuotteella vastaava ED5Q-arvo on 3,0 pg/kg.
Esimerkki 1 O Cl r~{ -Jck- o N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH-(( —cl * HC1
\_/ OH \—J
<s> 5,36 g 3,4-dikloorifenyyliglyoksaali-hydraattia ja 4,5 g l-(3-amino-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinolia-(2) lämmitetään 1 tunti 50°C:ssa 200 ml:ssa etanolia ja sen jälkeen lisätään 0 - 5°C:ssa jäähdyttäen 5 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen tehdään happameksi suolahapolla, etanoli tislataan pois ja emäs vapautetaan. Saadaan 5,5 g edellä mainittua emästä (sp. 95°C), johon lisätään laskettu määrä eetteripitoista suolahappoa, jolloin saadaan hydrokloridi (sp. 185°C).
10 69070
Esimerkki 2 N-CHo-CHo-C-NH-CH0-CH -( (~) \—OCH "C Η5 IQU ».
Η 0 OCH2-C6H5 11 g 1-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-l-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etaania (Sp. 114°C) ja 5,6 g 1-(3,3-dimetyyli-3-amino-propyyli)-bentsimidatsoli-nonia-(2) lämmitetään 3 tuntia 225 mlsssa etanolia, minkä jälkeen lisätään O - 5°C:ssa 8 g natriumboorihydridiä. Liuos pidetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja jatkokäsitellään suolahapolla happameksi tekemisen jälkeen. Edellä mainittua emästä (sp. 130°C) eristetään 12,7 g ja emäs muunnetaan maleinaatiksi (sp. 197°C) lisäämällä maleiinihappoa asetonitriilissä.
Edellä olevien esimerkkien mukaisesti saadaan taulukossa I esitetyt yhdisteet. Saanto on ilmoitettu tässä ja myöhemmissä taulukoissa prosentteina teoreettisesta.
Il n 69070
π ^ ^ ^ I
Ο Ο ι_ι id ΙΌ (H q\
• rH rH CM
a O μ> ö co H -H ^ +J 4J Xj m -P 4J Xj ® <* * oj 1 3 3 s
W <u o J
r-H (H ,¾ CO CO 3 SS CO.
n
O
0
1 1 ir\ H
(/] ι—I iTS
. »3 H r-i
Cu S
ui H.
O
-P CM CO i—t CO CT\ ti co vo co ^ n» (0 <0
CO
— ---- —1-— ft o I ? o k” ft ft * V *-/ V νΛ C\J O CM —
X I 3C PJ CM
coo m oo <_j ro 3; 3: ac 1 a: cm zn 1 nr <_> o 0-0-0 3; o -O -o cn^cn -n ro • o 1 rc 1 3: 3= 1 a: X I I C_) - O - O O - O “ V) z cm z 1 1 • x ' a: x
CM OO CO CM z Z
X Z I X X 1 I
O 0-0-0 O CO CM
1 · n 1 3C 3: XX X Χ 3Γ JE c_> o
ro 0-0 Z O O -O I I
> A 1 og 1 3= ac x x 3 9 i, ^ Ä i" cm cM og x (λλ! x rc 3: x ^ o l( ) O 000 vn ui m en in X T x 3= 3= x
Ό O CO (n u} O
__ X O o o O
o *3. H CM ΙΌ -t ΙΌ 69070
I-I
U
o
'1-I
- VO IT\ -d· J5 VO CO CTv
. o H H H
ft 3 M CO
j> ία -rt <W j P rH £
-P 3 S
rt. I rt ω ° ή O <0 -H 2 O CO a % 3 -H to rt -H ti CO g -P ns 4. .g ™ β -P rt s, I ω <d rt &
ft^ g c K
I—1
O
o - Ϊ to § • O rt ft ε eri c^-
« w iH
O
t! ω o tr\ oo <r g co vo f- t-> t> rt to ””””— ————^— ———— ————— . —. .
; .», 1¾ © . ο- ·ί° 1—< cm cm .-ce> f h* ? I —- I oo— oo oo— oo cm » x ι x χ ι x X X CM 0—0- O 0-0- o
Ο Z X I I
• » O X x
CM CM I Z Z
X X CM I I
oo O OO O X CM CM
x « x I o x x 0-0-0 XXI o o
rt * 0-0 X I I
> x X XX CO X X
rt z ry-vi ' 0-0 X O- o 3 t f·-. 5“ -¾)
XX CM O 0-0 I I CM O
0-0 X CO \ I CM CM X CM
° X X x OX
(y-o 1 vo \w/ o o m o 1()1 m o V—/ in in x U»
X /pA X X ID X
1— T rt \w/ vo vo o to o >— o >—/ O O o --u________ o o
·* vo C- CO OV H
53 I! 13 · 69070 , I -
»—I
O
O
L“* ITV CT\ CO O
ιΗ O VO in
CM CM H CM
(0 • ae Di 6 -UJ-W--------
$ -H
•H 4J -rl
M 4J H
(0 0 Λ) (0
Hi r-4 (0 «) 4J
0 * C C <9 3 0 1? -} <9 W »* ,« x »*·
*Ö H ,¾ H
>i 5 3 3 __ä_ s on w r-n o 0
1 _I
<T\ to
:(0 rH
cu g 01 w o c; co vo vo co (0 CO CO VO VO 00 rj co__ © « ft.-” @ @. H'° ri
cn )—(_ 1—< 3C I
<—* I z X I Jfe-O CM CM
CM I / 1 / ^ ^
I ΖΤΑ Z \ CM CM
O I O 3: 3= CO—' CO I o O o
3T » 3T CM CM CO ' CO CO'— CO
0-0-0 ---- -— 3C ( 3= ac ι :r
I CM CM ΟΌ-υ (J-U'U
3: ae x I I
ZOO 3T 31 I (O'-» CO CO—< CO z z cm x I 3: x 1 3: ι i
3C 0-0-0 0-0-0 CM CM
O I I 3: ac ·
. I JC 3C O O
5 n zsz 3= z z ι ι > z o-o ι ι π: 3: 3= 3: 2 CJL i CM CM 0-0 0-0 ä ϊ. Ϊ.
x CM 1 I CM CM CM
°vo S jo JO 5 5 5 =C «Λ m m in vo z ·— ι <_r ι 3: ac 3a
O VO Ο ι—1 ι— vo VO VO
o O o o o o
?. H CM ΚΊ Mi- ITV
2 H H H rl t—I
----:--- 11 69070 ----—-- I—1
O
0
1 _I
nj c\j ir\ to
H lf\ CM CM
• O CM CM r-t ft 3 cn (Λ •w Ή i)
/rl ^ τ-i 4J
2 O +> » rt n ''i +» q oj 2 M nj q o 5 9 ni -«-» io
M £ *w S4J
2. "d «e > 3 f » ____w w ftX)
I—I
a 0
1 _I
W VO -3· r CM f°v o, e «h h w w O lT\ •p «»
c vo σ» cm £- Q
« vo vo t*- oo co <9 in @ O a, V1 o 0'«n V ^ ^ ’
'—' Z CM CM
</> 5 5 o o I cn — cn cn'— co I cn— cn \ ___5 z i z z i z cm z I z i<r o - o - o o-o-o
—' o-o-o I I
CM 1 CM Z Z
^ 3C Z Z Z
O Z O I I
ΓΟ ^ ΓΟ I I CM CVJ
3C · 3C CM CM Z 3=
0-0-0 Z Z O O
m · o ro o ro co I co »
> =c I ZIZZZZZZZ
rrt z Z. Z 0-0-0 O 0-0 o 0-0
(¾ · 0-0 I CM JL CM JL
“ i A i ΙΦ l®
CO o -O I O O I I
3C JL CM CM I CM CM
ρΓο) 5 5 r- S-§ 5 5 oAr z10 z1" Vs
O CO CO If )1 VO VO
CC o O O O
° vo t'- ω σ> o
·—I -- (—I r-t r~t CVJ
f li 15 69070 I—ι υ ο 1—1 lT\ (A C''- 05 H 2 H ‘ rH C\J H r~<
• O
cu p ;
m to I
5 -H
•H t| 1) •P P ^ 4i 05 -P O +> <tf I 05 «H 0 ffl O 05 ,* <t fi
3 »H O -H
to :*-H M Vi in
P p, Ή rH
w ·>, p nj ____a___W___g_
I—I
0
1 _I
(A CO
» θ' Ό
• ad O.S
to H______
O
P
rö CO CM fA CM O H
S VO CD en 00 CO VO
to
CO
fS o „ ^ °"9 H’5 X® X© JC®
CJ CM CO CO I I
x' x -—. <— co co C_> O CM CM ·—.
co'— co co—- co n: x cm cm x i x x · x o o x χ 0-0-0 0-0-0 ·— s— o'- o 1 11 1 — —
X X 3: XII
z z z 25 x a: I II I 25 25
CM CM CM CM I I
XX 35 CM CM
O 00 0x3:
• Il I O O
XX XX XX XX I I
0-0 0-0 0-0 0-0 XX XX
M ^ & &jrj&
CM CM CM CM CM CM CM CMCM
=C .ac XX XXX xx 0 o o o 000 0 0 to in into m 10 ir> ir>ir> 1 3= xx xxx xac vo to «o to to co o vo to p o o o 000 o o
O 1—I CM IA <f IA
-CM CM CM I CM CM VO
S · i CM
i6 6 9070 I—1
O
0
1 _I
<e jr> to ω h oo ,η w cv «π νο σ»
»O Η Η Η Η H
eu 3 __;_____
H
Ή Ό tH -H
m ti T* 4J O -ri
(0 4J U +> +1 4J
H <0 O 1' <β «β +) O «} r-i Q rt rt rt 3 C X δ O C rt
W «rt o -H W H C
f} it § ti « «H
H Ό S Ö H X
rt, >». i ® rt A* s « 04Λ S 3.
------:----_C£>__ r—1
O
0 1 -1 ω to ^
•:rt H
α.ε
MW
O
“e H O © KV
S © O- C'- CM
rt vo ω x© ft- ψ &'
<Ό CV) CM CM
—- cj x 3: x
N I O U O
m ro o ro ro —- co ro — ro ro —- ro
o 3:13: 3: I 3: XIX XIX
--- U-U- O U-Vi-O o-o-o 0-0-0
III I I
3: 3= X X X
z 2 Z X Z
I I I I I
CO CM «VI CV) CM
3: X X X X
o o o o o 1 1 ro 1 ro 1 ro 1 ro
^ XX XXX XXX XXX XXX
rt 0-0 0-0 o 0-0 o 0-0 O 0-0 o s φς $/ ¢£/
O CM ΟΧ ΟΧ OX OO
CM X CM CM CM CM ro
3: O X X X XX
O ID o O . o o
ID 33 ID ID ID LO
X XO X x x X
- VO O VO VO VO VO
O o O O o
ö .f- © Cl O H
"CM CO CM KV ΚΊ
It __69070 f—» o o
VO CO CO VO O
O >— VO OI CO
n CVJ CVJ I— I— r—
IftJ · EQ4 w» f.
•H
H τΙ Ή *0 -H
nl +» 4J -P -H 4J
Ή -P -P +» M +1 o <a <t> «3 o nj 3 Ö fll (tf H flj tn s a a m a
•H *rl -H Q -H
X <S> Q) W X
Ai >-ί H Ό ^ P J (β >, xi __tn__s__S__k__m_ t r“i
O
O
L.. J
CO en γ- ια} · to g CU *- --
W to O
i -P r— in σ» co r>* C co o- vo co vo rö ' · (0 tn 8“ fr e £tf fr x esi zz co P- cm c_> π: f_/ o x CO —'CO O esi o
X I X CO--- CO I O X CO--- CO
nj 0-0-0 XIX CM (_) XIX
> I o-o-o ^ — o-u-u
(ö X I CM I I
«J Z X X X X
« i z o z z
CM I CO CO I I
X esi X I X CM CM
O X o-o-o X X
ΙΟΙ o o
XX I X I CO I CO
0-0 XX Z XXX XXX
i o-o i o-o o o-o o f. <&/
CM X O 0-0 O X O CO
X CSJ I CM CM O
ω Χ f^-s* == 3= f-
vn o If ) I o o X
x m "S^\r— m m VO X T Λ_> s x
O VO O VO VO
____O X O _O
O CM fO UN
·· IO fO IO rO VO
55 ro __ ™__ 690 70 Γ“1 o o 0 O VO O CTi
UI t"' ^ ·— ·— CO
:n3 · ^ ·“ oj o» S Dv W w H -H -iH Ή
•H Ό 'd 4-> XJ
•P -H -H -P -H
U Vl M Pj M
pj nj o O PJ O
' rl Π) i—t r-f £< r—(
O C X X X
d -h Q O <U O
to Hl ö M r4 M
tl Ό· 'd «9- Ό pj >1 >1 a· . _ a__a__a---s- o o
UJ
ω :cö · S (¾ W w q *3· cr> cr» o oo jj co vo r^- vo d w X© X© 1 · Z 0=0^ S~ © ® co—- <o i co—-· co f ir ;π 2Γ or . x i x cv» 3: i x * / ~_/ ra C_> - O - VJ -— VJ - VJ - VJ z \ \ > I Cv) I I O I o ra x x x cvi co 5 z: VJ 2=
Pi I CO'— CO I CVI cv» cvi i i x n x o: x tJ-o-o x o vj o i o co— co co—' co I X I CO X I X X I x XX X XXX 0-0-0 0-0-0
0-0 I 0-0 0 I I
ACVJ I CVJ X X
!, t > O O CO 0-0 O X o o cvj cvj x I cvi I i
X X O X XX XX
O O O ( ) O r- 0-0 r- 0-0 ψ S S^I g Ί6) ^ o t>- CO CT» O Γ-1 «ro ro ro <j- <j- a
II
_19 _ 69070 o
O LO
" CO
CM CT» *3- CO
Uj LO LO |_ CO
:d · ·— i— ,— e ft W ω
tH
->-1 *H Ό
-P -H Ό -H
-P -P -H M
d 1 «3 -P k O
•H Gt *0· I d O Ή
O CO on) . rH X
2 '<rt m CO X O
C/l g -P -r4 » O k 3 c e +> . m ό td) <9 C Ό >1
ft A 1"·« >» K
ft A M
r—i 0 o 1 *
Λ CO VO CM
K> CO I— CM
;nj · r— e ft M ω s
C O CO CO VO 00 LO
5 to LO <v> co co en CT3 10
© J\ «/S
£>- V V
I O CM CM
SCO X X
— O O
CM » » sXs” ="± sXs"
d I I CM I 0-0-0 I
nj CM CM —- X ‘ 5 v; .—- —. CM Z X 20 CM CM x I Z 1
I X O CM I CM
t_> o CO—' CO X CM X
CO '— CO CO—' CO X · X o X o x i x xix o-o-o · <-> 1
0-0-0 o-o-o I CO X X · ^ S
I I XX 0-0 X X 0-0 X X Z O. JL 0-0 1.
l~ > > ^
| | XX X CM CM CM CM
X X XX 0-0 O X X X X
r- O - O — 0-0 Jl LO o o o o Ί$) o>°5° _ O CM ir\ VO t" rx <x -4- <r 2 20 69070 _Ι Γ ~~ o
C^- CV» VO
rt OJ · < kv
,2 rH H · »H KV
*o CM
cu3 - »ta______' _ • * rf τί *-» 4 - -4 -H · 3.
Π 5+ M ii M:
rH O O O .O
O “» ^ rl 2 ·* -¾ £ a: to O O O o m i? il n Ό ^ *σ Ό __& · g -a· a j—» o 0 1 _i v% - :nJ a S w o Q liv y . - <j- S <r vo kv vo S <ο co co to 0 O ν’ 9 CM Γ — 7
n; ro cm o< I
O ^ 3C \ 1 cm t_> z:—» CM 3C CO--- CO 1 a: o n: i o; cm co O ro —- o-o-o x X I X I I o o-o-o a: · a: i
• Z 2= CM
a: i i x
2T CM CM CO O CO
• 3= a: ar ι ar cm o o o-o-o a: ro ι ι i o a: a: a; n x x aa M .i o o-o X o-o s: 5 n x x cm i o ι ι £ a: o-o o /0-0\ r-. cm<<-S» cm i .¾ dw h-¥ y aa ua o o a: a: o - z: T ι ι o-o o CM CM ι co a: a: /^s =c o o |/)]
O I I
ur» tr» lt> c? Tr a: ac ac \ o vo vo vo 0.00 o co σν o ^ £-.<* <r -m £ ^__22_ _69070 I—Λ
O
O
tmJ . ' n 2 vo ' h rH d σι ω σ» • O ^ H rl ^
Ci 3 N
to C/l _ · •H ·Η -H Ό Ό ..
+* Ή ' ·Ή jj « -C M M Ti ^ o O £ o ο Ή H JJ · j3· « A* a; 5 (Λ Ή O O | <3 M . H d rH Ί3 Ό m
•3 >t N W
_ S Ή_ B
r—y o o to :nj
Di S W W
q, K> KS
•g £ cT O
ö cv c- CM
3 vo t/i ΙΓ\ (SJ ^ iT\
CVJÖT « *%>' ™X
g-o"0 0-0 g-cf Λ O oj ΙΛ Λ ίΜΙΛ ° IM 1 S ° K ? 0 Φη i tr~ r> A a 8 . ?-° V-°
i-y υ-° ^VJ K
' O CM o 9
CM · H I I
= o i in <-> J fOjä |(\ ti\X K\
' X X I M MIX
aP*? aP S-o-Ö ο-ο-υ
COCA CO g^-g CM CM
3C I 3; I f-p. X
“-f0 '« o V
1 S > > δ g~ .$ x Λ
* S.g o^h %] °=<J
^ &. ^ t v Mj g" -----y___^__ o ·. tN n u-,
55 ^ tn m S
22 69070 f— o 0 1 __ι CM o
rt CM <J- CM
Ori W CM O
a 3 M o-
MW. H
- ' r*- •H t| n •O -H *0 I rj T*. -K ·* -rl rt
rt M -¾ ..¾ CC
ι-l O rt -o rt O
0 rj 2 t} rt ή
' rt -i ö ^ +J rH
m O' ,ri O 0 3 ä λ ΰ «» ___a_ s a 1 -1 o o
' ' CM CO
to CM O CM
• :rt Ή H H C'-
Q< S
w-W H
O
4J
c. CT» f*. ΚΛ
rt CO CO CO CO
S a>
XX-V W 55 o—o I
SS Γ' sN 3-S
V-° s «f > CM I 'tJ *—
K a ΙΛ }ξ ΚΛ V
o g ιλ a ι a J.
a O —0-0 0-0-0 ίΛ g ΚΛ ro» g γλ ° Vo a ι a a ι a cm a o-o-o o—o-ο a o Vo
'cm . V »CM S
55 K V
. o a o cu rt ι o o I .o a''
2 κ a \ ; \ a V
3 V Ι aa a-o _ J
©0“ <b o .3 ^ ^ oo tr,
LO ID m ID I
li 23 6 9 0 7 0 O .
ίΛ . e m . <2 <r •O cm
Λ3 rH
(Λ Ui Ή ---ra------—
•H
U τί
O 4-> 4J
dj Ή -f> +1 H Cj . (4 O O ri ri M U-4 π-l
CO *3 r-t 1 S
>1 a B
w w o -1—I-—1-- :—:--- o o u-i
w -VO
•=3 co h g·!, rt__Η 0
ti <7\ CO SO
{5 C"· VO CO
n rn__;_______________________
Csi sd J\ · « af0 ° ' sa «
I O O O
1 & n 1) ; L i$i ιωγ o—o y .
Sd™ k M .KW ' o 0-0 0-0 g · 'cm. ™ !Λ g ΝΛ Sd Ä
Sd 1 Sd o 9 o— 0—0 ( 1 'cm ΙΛ § ΙΛ S Jf*
Sd B 1 Sd sd h sd o o- 0-0 .0—0-0 1 8* ^
OO Ή (N
• 1 so so SO
g ___ 24 69070 77 o X* £- ro &
»O φ) 00 H
G< Z3 ^ VJ LT _____ Ή ' ' P · rr4 t! * & 5 , $ S « 03 5 . il 1 li *·* 5 έ* -^ -----^----
O
o
L_J
<f CO
CO VO
w H
» Ti 0^ 5 v) a _;_____._j_____
O
+J
Ö S £ £ σ* OT ^ O C- Cs.
IT\ K ir\
VO B
υ vo ιλ CM O . a .
K c\j vo
O a Bo CM
i o /—\ o cm . :u o CM /Ol\ I B o I K \w/ O O o" \ ήτ M ^LV ^ KS B B B B S3 a 0-0 0-0 0-0 ö-o
I I I . I
CM CM CM (\) a a. a a O O O o
I I · I
ro § ro* ro*§ ro ίΛ § i<\ kn g ,Λ b » a a i a b 1 a ai a O—0-0 0-0—0 o — o—o o — o—o
CM *CM CM *CM
b b b a O O O o
I I 1 , I
CM CM CM CM
go g ° g o g ° > a—^ a-—^ b 2 aa I o o I o “
ίο °2 ^ ΙΛ VO
,. CO vo VO
II
25 69070 o
O oo I
“ O (N
O (N|
ffl . o I
Η -n(N r~
* ο Π3 (N
Oj 3 ffi A CN
ω w____ Ή Ή I Ό I Ό <0 O -H O -H o
1-1 u M MM (N
Ο Ό ο Ό Ο Ϊ
3 ^1'—I
w xä m a; κ u 0
f—I
«Η P*** 2 1 o
• :2 m I—I
Oi 6 »—I
td W rH
0
+J
c 1¾ <Ti 00 r~s (0 vo r~
W
in
m K
3» o
<N K
x u T
U 0 2 „ §£r & 0 K K w ™ v-° V 2* * u n >— ro
V I K I K
i k u-u-o MZ <n JP z <p '
5-6-5 5-6-5 I
:« > 5 u " v
I k I
'cm nj UKK
k a o o-o
o o o o X I
k ^ P
ZX 2® !J
1 ® ® s
ID ID
____o o_
Or- 00 c*
^ ID ID VO
26 69070
Esimerkki 3
OH
N - CH„ -CH „ - NH - CH_ - CH 0H
ch3 42,5 g 3,4-dibentsyylioksifenyyli-ω-bromiasetofenonia ja 29 g N-metyyli-N(2-bentsyyliamino)-etyyli-bentsimidatsolinonia-(2) sekä 25 g soodaa keitetään refluksoiden 2 tuntia 600 mlrssa asetonitriiliä. Epäorgaanisten ainesosien suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois pyöröhaihduttimessa vesipumpun tyhjössä. Jäännös otetaan 900 ml:aan metanolia, lisätään 30 ml 12-prosenttista eetteripitoista suolahappoa ja 15 ml 1-prosenttista palladiumkloridiliuosta ja hydrataan 60°C:ssa ja 5 atyn paineessa, kun mukana on 2 g aktiivihiiltä, kunnes vetyä on kulunut 3 mooliekvivalenttia. Katalyytin erottamisen jälkeen noin puolet metanolista tislataan pois ja jäännökseen lisätään 500 ml asetonitriiliä. Kiteytyneen (32 g) 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-1-okso-2/(3-metyyli)-bentsimidatsolinon-(2)-yyli/-etyyliaminoetaani-hydro-kloridin sulamispiste vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen on 250°C.
8 g tätä aminoketonia hydrataan 400 mlrssa metanolia, kun mukana on 1 g platinaoksidia, normaaliolosuhteissa, kunnes vetyä on kulunut 1 mooliekvivalentti. Edellä mainittua yhdistettä eristetään 88 % saannolla hydrokloridina (sp. 185°C) .
Esimerkki 4
OH
-N - CH2 - CH2 - NH - CH2 - CH-^^-OH
° CH3 9,45 g 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-l-okso-2/(3-metyyli)-bentsimidatsoli-non-(2)-yyli/-etyyliaminoetaani * hydrokloridiin (kts. esimerkki 3) 150 mlrssa vettä lisätään - jolloin liuoksen läpi johdetaan typpeä -ensin 150 ml 1 N natriumhydoksidia ja sen jälkeen 20°C:ssa 1,9 g natriumboorihydridiä annoksena noin 10 minuutin välein. Liuoksen annetaan seistä jonkin aikaa huoneen lämpötilassa ja lämmitetään sen jäi-
II
69070 keen noin 50 C:een. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään suolahappoa pH-arvoon 4 asti ja liuos haihdutetaan vesipumpun tyhjössä. Edellä mainittua tuotetta eristetään hydrokloridina (sp. 185°C) 91 % saannolla teoreettises ta.
Esimerkkien 3 ja 4 mukaisesti valmistetaan taulukossa n esitetyt yhdisteet.
28 69070 I
U
o
*-· rH -4- cr> CO
. VO KV o VO
£ rH rH CM rH
• O
CUd
CO CO
i
•H I
+>- tH ! •JJ +» -rl -rt i t itf · -P +> +> !
O nJ 4 -P -P
(¾ C O *0 <0 rH -HU) C 4 <β
O g -Ο -Ή C C
d 3 c φ ή ή
CO I'd) rH <U
Ο.Λ 5 Η Λ JS S ,5 --—--.1.-..,- — Is I, , _vo_ o’ : o ! in • Ή ' CU g co.w ----------------
H
o o AC -o ON CM CM ΝΛ
3 CO C* CJV OV
d co o E-t —--- .
|Ξ| |=|x ^ „
MO CE CM CM
CM I CM, CM
3: cm in nr o nr o o co—- co coo co co— co co— co 3:13:3:13; 3: 1 in 3:13: 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0
I I
4 XT 3: 3: 3:
> 2 2 Z Z
<ΰ·ΐι (
rtJ CM CM CM CM
« 3: 3: 3: 3: OO O o • I · » =C3: 3:3: 3: 3: 3: rc 0-0 0-0 0-0 0-0 -Λ @ -Λ -j$ r- Or— r- <-> =c 0 0 H rH CM tf\ · <fr 2 li _ 29 _ 69070 f—* o o '—h co o en en o co — co to r-» • O ·” cm CM ·“ ·— t
Ojd en-en________ •H ' Ή -H ^
+J +* *H -P -H
. +J ' ti H . +» H
ro ro nJ O rj O
rj <ϋ r-i ΟΠ} i-t S .3 3 -¾ c ° m
0 *H -H o -H 10 O
en a) oi u e -p k H rH O ro β Ό S .«J* I O >i •s s a ο,λ k t—% o o to • :(d- αε tn w _ ______
O
-P
q >ϊ o vo co -a- co ro en en en en oo
nJ
en » S-
J? CM I O ft I CM
> X CM I O CM DC
ro O — ro — o
ro ro—' CO CM -—. CM CO CO
X dc i dc dc cm dc dc i dc o-o-o o dc o o-o-o
I CO CO O CO-— CO I
DC DC I DC CO—- CO DC « cc cc
Z 0-0-0 DC I DC 0-0-0 2C
I I 0-0-0 I I
CM DC I DC CM
DC Z DC Z DC
0 I Z I O
• CM I CM I
DC DC DC CM DD DC DC
0-0 t_> I O CO 0-0 fr>l DC DC V i DC o LOJ r-O-O DC DC r- 0-0 O Q] 1 ^ =ss"^> *Ί o ·· if\ VO Is- co 53 ____69070 I—1
O
0
1 >—* «3- ID CO O
^ o r- co n co H Q, ^ ·- r- »- — O 10 .
d
CO
3 *«h 3' ' ’3 ’ 3 •p . ,-P -P t) ti m- S tl f «3 n* nj • *3 2 2 ή «e m nj o
o 3 2 G 0 ö G CM
2 "d § 2.° H -H n: P *0 »H Q) Q) w ^ »—[ -P Ή >—I i—I · p x <u d . oj (0 w >1 g W g g _____Ifl________±_ 'o o
UJ
o CO ^ :o[J · ^
S CU
H en______
O
tl σ> co ro σ is 00 ^ ^ Oi $ ' φ> /-, *r ρ ft S- ft <-> \> I O CM ΙΟΙ i o cm rc cvi
rt CM CM rc O CC
> rc rc o t <_) rt ° cj i cm i
(0 ' I CM CC CM
»4 cm cm n: co o ro rc nr rc o rc i rc no co o o i o-o-o rc i rc ' i rC i o-o-o rc rc rc rr i
= = « 2= 3C
I CM I
CM CM rc CM I
nr rc o rc cm o o i o n: • i rc rc i o rc rq rc rc o - o rc rc i o-o o-o \ o-o rc rc j$> g Jr __^1 ' ' rc rc rc -
O
” O H CM ΚΛ
^ i—I rH iH i—I H
| I m———— li 31 69070 Γ—1 o o ' i—> r-·. o ir> id D) id co r-» o Ή r— .— CM CM r— O * H Oi
M M
*H "H
•H -H Ό Ό rrj ^ -p -P M O -h 5 -P 4-> M CM £ ^ 7! "5 5 o =c o o
2 2 «3 rH rH >H
5 ö Ö ^ CO ^ ^
CO ·Η -HO O· O
<U Q) P H iH
, r—· «H ^ ^ 5 5 >1 >1 >1 s s k k· w m
O
O
t . J
w :c3 ·
S CU
W Ui
ID CM O *3· CO
O CO CT» eri <Ti cr> •p e nj ni
Ui ft. ft „ ft.
n Xr ® © H
CM I fo \_ 3; V DC CsJ
X CM ! / / 3= fö o 3C 2T—/ zrV <-> > i o V> \ 1
iti CM I I O I O CM
flj X CM CM CM X
^ CO O CO DC DC X ΓΟΟ CO
3D I DC CO O CO CO O CO CO O CO DC I DC
0-0-0 DC I DC DC I DC DC I DC 0-0-0
I 0-0-0 0-0-0 0-0-0 I
3D II I DC
2D DC 3D X DT
I 2D 2D 2D I
CM I I I CM
3D CM CM CM DC
O DC DC DC O
• O O O I
CO 3D 3D I I I CO DC DC
3D 0-0 3D X XX XXX 0-0
Os I 0-0 0-0 0-0 O I
Λ Ä jh XX XXX DC1 o tr\ VO to· CO Ολ
” H H H rH H
32 6 9 0 7 0 <? £ ι_.. m „ _ r- CO Ό * ΓΟ <5 CM °° Ό σι '"i '— I— σ> — • O uj CV 3 r- en w
•H
-P -H
-P P -H -H -rH
'<0 -P +J +J 4J
nJ 3 4J. 4J 4_> 3 β 3 O I 3 ro I 3 '"j ·Η β CM O 3 3 0 3 2 ^ ,rt "C β ο ^ β β o ^ τ-( ϋ) *rH Ή, U) w β χ * g -ρ ,* e'+j tn 3 nj β λ; ?3 β w t ÖJ 3 ι ‘ω .
CV-Q ΙΛ (V.Q
ι—I
ο ο I-* 10 • :3 ο<ε
W W
ο -Ρ C CT» CM Μ- o 3 co cr> en ct> 3 en
Sx U ft cm ι ι
· O I O I CM CM
CO CO O I I
^ ^ ι o o
CM CM CM I I
I X CM CM
<-> c_> co o co i 2c co —· ro co—* co iin: co <_> co co o co ι ι ac I I I o-o-o ι ι i ι » i 0-0-0 0-0-0 I 0-0-0 0-0-0
? 1 ' I I I
> = i z i a: 2 i == ι z z ^ 1 · CM I ,1
CM CM I CM CM
^ i öin: o o I o o
• » III I
3: 3C II 0-0 II II
o-° 0-0 JL 0-0 0-0 .A»
III OI II
° O rH CM tO -ei
4: CM C\i CM CM CM
li _ 33__69070 «—t o o UD ti· «— O CT> ^ r-> co cr> <n co O . f- CSJ r- >- 3 a CO (Λ
H -H H T? H
j_> 4-» -P ·-* -P
-P -P "ti n ci PS Pi I <d I 2 . 3 2 fir) ore O <d g OC CO CO ·* g
3 :H -H W ·Η W Ο -H
ΓΛ V)1 ^ Ij β -P P ^ W * i Ö SC ·0 *
3 IQ) I Q) >1 C
W D-Λ D.JQ « w ft o o
CM CO
W r; ^ :-3 ·· 00 ^ e cu W ΙΛ O rf O CM O CTt
4J CO CT> CT> cn CO
H
Π) 3 w <t ^3) {{3) *—v
[>-s K *" K * O
? t^· =H'° j0&
(rt O 3C Z I O I
m I <_> o co co r4 CM I I ^
ΠΤ CM CM CM CM
co o co rn rc rc rn nr I nr coo co coo co <_> o o-o-o re i rc rn i rr — —- I o-o-o o-o-o I » dc I I nr rc z nr nr z z • Z Z l|l
CM I · CM CM
nr cm cm nr nr o nr n: o o
I o O I I
nix I I nr nr rc nr nr o-o nr nr nr nr o-o o-o 3* & jsr ρφ nr o O' o o rc o nr o n: nr rc nr nr nr ° ir\ VO £0 σ\
5- CM CM CM j CM CM
__ 34'__ 69070 F·—I <_> o rt 1—1 cn uo co cn uo cn O . «» oo cn σ> r-~. vo 3 1 ^ “ ^ ·— >— to w
τί ·Η -H -fH
rt ·Η _ Ό Ό -Η Ό '0' Ή 4J Π ·Η. ·Η +J -Η -Η Ο -Μ ίο ίο -μ μ; μ 3 rt -Τ’ o o t rt o , o tortr: ή γη o rt .h ,μ •h a; λ; co λ; x o o. -h m o o w ' μ μ -e 4-) μ μ Ο _j· Ό' Ό' rt C Ό Ό f1* 'Sh >1 I rt >i >, __W__K__W1__cc__cc_
I—I
o o
UI
tn ^ U3 :rt · ^ o g CU ovi W tn
O
£ O CO CO O r- fg on cn cn cn <n cn rt co <X@ o s~ x© x® x® x® i|= ζ CVJ CO I > CO I o :: z f—» co co co c! co <_> co co —- — cj x z ι z z cj co z co cj co cj - cj - cj o a: z cj n: i n: i —' o o — o - o - o
33 I --- --- I I
23 Z 1 I 313 33
I 23 Z Z Z Z
CO I Z Z I I
3H CO I I CO CJ
CJ Z CO CO Z Z
I CJ Z Z O CJ
Z Z I o CJ I » CO CJ - O ZZ I I Z Z CO z z Z I CJ - O Z Z Z Z CJ - O z CJ - o # ^ > j0 33 z CJ z z z z z ° O H CM fO Oi tr\ £ ro ro ΚΛ ro ro\ li _ 35 6 9 0 7 0
[73 I 1 1 I
T— 1-. CO CM O
O ·· o in cn o oo 3· di CM «— .— CM «— W in rl *H *rl *rl T3 Ό t-t +J 4-1
, *H -H 4-> 4J 4J
M 14 +i m <fl (0 6 O <0 (0. (0 r-1 (—I i—I <0 C d
gx M d d -h d-H
p 0 O , ft 0 0) O ID
W M J4 Λί 6.Ή Ο.Ή •b 'Ο M (0 (0 (0 <o s >1 p we we w w w o o o co 0 cn OJ I— in -.(0 · E a
W W
\ O «3- m cm CTi r— g cn co oi co cr> (0 (0 cn ö <g> © i~„ if* ft-
1 O CM Z l Z IO CM
F CM Z 0-0-0 CM Z
JS. Z O I . o
2 O I Z CM I
3 1 CM Z ZC CM
” CM Z I o z
Z CO O co CM CO--- CO CO O CO
coo co rein: z z « z z i z zc I 3: o-o-o o o-o-o o-O-o
0-0-0 I · I I
• tc mix z z z z z o-o z z Z I O 1 · «
I CM CM fO-OS CM CM
CM ZC COO ( J ZC ZC
z, o zc cn o o o t o-z: T I · I CO ZC ZC O co z z zz CO Z Z Z 0-0 · ZC o-o 0-0
Z 0-0 O 1 CM O 1 JL
7 z.€& z' r z o vo o co o z o z o z z z z 0 ^ VO 6- CO CTi o ro ff\ m <J- __™_69070 r—* o o k—i
— CO O CM CO ID
Ό CO in oo
O . CM CM — CM
3 Λ Ui tn H "H -rt •H t> O Ή T3 4J *H Ή -P Ή <ΰ -U M M -U Vl
r-l (0 O O 3’ O
O rJ r-t Ή rö (—i
O G Ä Ä G M
Ui G -H O O -H o
O Φ M M Ä M
Ou ·Η Ό Ό ÄO
nJ n} >, >i 3 io w ε w s m x
1—I
o o
CO
tn tn ^ :ci · ε a w tn £) CM M- Or- £ en CO cr> σ» CT» 3 3 to , —-- © . >° Χψ 5 JUD >
> O I I I I CM
nj · co i— cm ro z nj cm ^ o z -— o Z CM O CM CO— ro co o ro z co i ro z z i rc z * z c_> z z z t_> o - o - o <_> - o - c_> o - o - o — i il i i z
z Z Z Z Z
Z Z Z Z I
Il I I CM
CM CM CM CM Z
Z Z Z Z O
O C-> t_> OI
• ro i i co i i z z z z z z zz z z z e_>-o C_> - o o o-o o-o o 0-0 CM l rt1 ίΦ O O O O i z z z z o : • » 3 fH Cvl |T\ <)· tr» <3- <f " ‘ 1 .M.—1 * I I ... — L- . . I .. , — , . . | . , , I .. .
il 37 6 9 0 7 0 0 o
UJ
cm oo ο τι· in
"J · r- r— CT( r— CM
CSl CM r— CM CM
3 ft co ω -η · *h Σ{
-P Ή Ό 'O
jj +J Ή Ή H
rl n3 -P Vi +{ t-i «tf 2 5 5 5 O C id H 2 T; y .)3 c λ; ·ι$ x w 2 3 2 3 2 3 3 Ό Vi Ό tn £S >i Ο ί>ι __ w__k__&*__a_
1 I
O
O
„ ° o :¾ . 03 e a - *“ ^
W CO
o
5 M- CTv M- CO CM
" co co cn co cn fö ω =09 ft* jc® x© =-901
CM CM I I CM
X X CM CM --- rtf o <_> =-- ·—* cm
I I CM CM X
£ cm cm x x o (¾ Z3c x. ο ο co^ co ^ COO CO COO CO CO·—· CO CO CO ZXZ I x XIX XIX XIX XIX 0-0-0
0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 I
I I I x ac a: 3: x z
Z Z Z Z I
I I I I CM
CM CM CM CM X
X X X X O
o o o o ·
CO I I I I XX
XXX COXX COXX XX 0-0
O 0-0 X 0-0 X 0-0 0-0 CM I
£ΡΦ ik A
O O O X X x
X XX
2 vo t- CO On O
•2; Mf IT\ __ 3β _ . 69070 r—ι
O
o m uj m o vo o σι cm σ> r_* en i— ro m in O ' i— i— esi esi i— ,— 3 a co co H *H t| ^ ^3 Ή 'Ö Ή
•r4 Tl 4-> -ι-J 4J 4J
^ M -P M -P +J
1-1 O O d O id in}
OrH r—i nJ i—I o d OnJ
« Λ C a W «O
CO O O *H O Ή O -r-{ m J-ι W O P E+i s 4j 33 no ιΗ Ό dc! dq >i >i <5. .pi r a) rcu __a - a__a_ a k λ &λ r—y
O
O
k—I
ro co en :d · _ e Q, W tn
O
-P
C n» O vo vo ro o 5 oo en en en <n en d co ΓΒ X® © Q* 5 > S~ 5" X© X©
CSI 1 I O » I I
nj z esi esi esi esi esi v o z n: z ac ~n ro—- m ro o ro o o o e_> z » z z ι z · ι ι i o-o-o o-o- o esi esi esi esi • · z z z ac 3a ac rooro ro o ro co o. to ro o eo z. z z ι z ac ι ac z ι z ac ι ac ι · o-o-o o-o-o o-o-o o-o-o esi esi ι ι ι ι ac ac ac ac ac ac
O O Z Z Z Z
ι ro · ι · ι ι ι an ac aa aa ac esi esi esi esi ro o-o o o-o ac ac ac ac ac jl esi i o o o o ojfQl S fQ) x XX XX i z oz ·— o - o z *— o-o <— o-o r- o-o ^ s ^ ^ X ^ o
” rH CM ΚΛ <f iTv VO
53 lT\ iTv ITV ITV lf\ trv li __ 39 _ ,69070 Γ"*> o o
(TV' CO O CM CM CM CO
r-i CT* CO O o o
O · 1— — CM CM CM CM
G 04
CO M
-H Ή
<XJ -H Ό -H -H -H
•ι-t 4J -ri -P -P -P
(3 M -P P -P -P -P
ιΗ O | <3 O «0 <3 G
O <-t OnJ H <3 «3 (3
3 M GO * G G G
CO O -rt CQ O -H -H Ή M S -P H 0) O r* ό (3 g ή ·~ί λ;
>t I JU · >. £3 £3 G
W CUXJ stf S S CO
r-» c_> o CO o
VO CO
cn ^ :G ·· EQ.
HO)
O
-P r— I— cyi tt co m G vo co co co co (3 •(8 co ©_ ^ Q @ β= js
. η ί> ^ 9 i4 V
> cm CO 3C CM CM
G re cm -—- o ac -—
G <_) ;E CM · O CM
«I o 3C CM CO--- CO 3C
cm co— co o ac ac t ac o □c re I ai co— co coo co o-o-o co— co coo co o-o-o re I ac ac i ac i ac i ac re I or I o-o-o o-o-o ac o-o-o
o-o-o ac I · z I
I z ac ac a: ac i z z' · z Z CM » · ·
I qr · CM CM CM CM
-CM O 3= aa ac ac re I o o o o o co ac ac · » » . 1 I re re o-o re re co ac ac . cm re ac re re o-o ον 1 o-o ac o-o ac o-o o-o r¥ f.® |J§> Ä ____aa_____________ __________ __________ o
.. CO CT» O H (M
2 iTv IT\ ifN V£) VO VO
40 _r—τ__ 69070 r—\
O
o k— t ftj Ό CM CM F—
^ C7> σ> '— CO CM
O · *“ ·~~ cm CM
yjq* w»
•H
•H Ό -rl -rf 4-» -rl Ό ‘ö Ό (ö -P ^ -rl ·ι-{ -r)
Ή I .1¾ O W M M
O O* «3 fH O O O
3 CO X rH r—1 r—1 W -H W O X M x
S O M P O O
fl Ö Ό m u -u I U >« *Ö 'Ό Ό ai» * n s, >, ________k__aa__a; r—k
O
O
<—· O
CO
w ^ :rft .
e a W w o
4J CO O CM CT* VJD
C oo CT» r-, co (0 ns
CO
f X % @ % . Y Φ o 0
> -rT0 X CM 2Γ CO
3 5 o — » r-
r0 | » CM co CM
« ' cm x x -5s1 x o cm o coo co co— co x co — co _px«x x i x o x i x 0-0-0 0-0-0 0-0-0 — 0-0-0
° Y ° I l II
' X x x x ί z x z z , ' « Il
C^ CM CM CM
-rT·* x x 3= a: ., o O o o Y CO · CO · CO i i __ «_ l x x x x —CC oc x x cm x an J3_q o o-o o o-o o o-o x o - o ;§) f)$) =rf)0)· |j$) ? O o o o 1 X X X x O <t IT\ VO Cv.
••VO VO VO VO VO
L—rJ_1____ I! 4i 6 90 7 0
O CM
o 00 rt ι_ι O CM CM en rH i cm un en o
O * i— CM i— CM
POi . ό toui CO _ ' •H O ·Η ·Η Ό I CM Ό Ό •H r-tec ft ·Η
M 2 ^ -H H
Ο Μ,-·» O +> 0 '
d «-( ·Η +* rH 4-1 rH
ri+ λ; rt
O ' O cm d rt 0 rt O
P H ~C d d Μ Ή M
υι d -PC. . »-» ·ίί >n 00 > 3· w a vi « w a .
r—» 0 0 t—* on w :d · go.
W w
CM CM CO r— CM
O co fv. co f'-· c ';; rt - rt - r
4 4 4 ^ S
rt co 3: \ /. re 1 > ^ 0 it0 cm rt cm · · » re rt re cm cm cm 0 J4 0 x re 1
CO—' CO CO O CO CM CO l_> CO CM
tc 1 re nr 1 re re re 1 re re 0-0-0 0-0-0 0 0-0-0 0
I I CO—' CO 1 I
re re re » re re re zz zz 0-0-0 rt 2: I till
CM CM re CM . CM
x X 2: re re 0 0 1 00
I CO 1 CM CO I I
xx x x re re re re re re re 0-0 0 0-0 0 0 0-0 0-0 (Φ =df ¢0 „.J$> 0 0 LvJ I oxo x x re re - σ> O rH cm ►2 vo \o r- r- Γ' 42 69070 I 1 * Ο 'ί-
Ο . O
vj* Cl CD VO ΚΛ
3· ! ω £- CM
• 0 2. H (H *r>
cuo Ä 5 A
W W , W
_ .- ^ I »H -- - 1 -— — *r-L. _____ _
Ό Ό ·-» -H
•Η -Η +> Ό
H H , -P- H
O O nJ H
rtf Η Ή ri · - O
^ x a: ö ·' -h o O ·»* V, , , o iJ M © l· o m Ό Tj r-t .' M , >1 >1 ^ ‘ ' Ό
Si S3· ϋ >i ----:----:-------is__
I-I
O o *—
VO
.¾ «Λ • :ri ,-1 CU S ^ ω w____.___ o
ö £ CO vO
5 CO o- CO CM
cp _;____ ,1 J ·.,· &r Φ" &. s_g·
ΐ£ ^ *τ* *-τ· φΤ _ CM
V~° o-o 0-0 o T^1 CV ’cm
o o ??' ^ S
I V 9 S I S
CC — * 0—0 -o
Jp S ΝΛ to g »c*
S-r'wrt XIX X I X
© ° 7~U o-o-o 0-0-0 g S af > > '« · a . v s s s
]± ?-< U° U
k 8 8 k ** - - - - _ - _____
^ CO TJ· ID VO
2 r~ t— r~ r~ li ___.___43__69070 'θ’ · R · CM o ,o
Ή ·π CM ‘Γ> CM ‘ <!* J
• O d 2 ^ CM C*CM
a.? x A. .2λ ^ ή ^ -η 4-> ' ·Η *d d +> '. >1 ·"{ ·Η r-i I Γϊ ' O f --¾ O -H CJ r-i -¾ 9
3 G Ö ^ 2 1 ’CJ
U> d o P -¾
M - *·"· P
4J rH 'Ö r-λ U
<d p >i d H
3 w a · w · >, -1—T---·—-----— ---4--- o o to • :rd
O, S
Ui LJ_______;__ 0 4-> c a t^- tv _
r3 ιΓν vO OH
to ιΓ\ O
a -...-·
- O
. a a a fu- S 5; icr ts v a I I o cm 0 *-. — · ks a I a cc cx) o
a o-o , I
a L. c\i a 1 ™ a ιλ a ιλ 0 a o a I a a V I o—o-o
o > a I
1 „ £ ΚΛ ΓΛ g IO CM
cm aT a I a a a a I a o—o-o o
o o—o-o , I
cm cm a a a a o o o o o ^ I I /, I /, » , CM a —« ΙΛ a —V ™ a \ a - . \ _ a o a—o ιί · a a o I _/ 1 © ©0" ©Cr ®
° £ w 03 O
^ ^ OO
--1-1-1. ....... — 44 69070
O
^ O 5
f 3 O · CM . CM t O
» ·—l tt NT ·η CM Tr ,n (Λ
04 c rt CM rt rt Λ d OJ
n» j . ä a w Λ . w a — -
+J
rt +» r-l H | 1^
O I Π3 I Ό Ή . -H
3 o-h o-h c: g V) MM MM ’ d O Ot-C· 730 ΌΟ d»H' μΐ,
>ι Ή >iH U Μ Ό O
CC M- O rt » >„H
sr« a Ai -1—| : ----------— ——
O
o uj · .
-:d 04 e ww- __ __ 0 jj rt «M f- CM <J·
d Ά VO CO U"T
to . .
• t
X
a o o .
s» ών φ0"° Is^ ή&~ §cr o-o o — o I | I ^ h-»
i-vl *v I »-U
JM CM 0-0 aa a a i
O— O 7 7 CM
| Il a
CM n-\5v\ ^ a O
T-. NT S N» NT £2 NT I
g a i a a i a a
I o—0-0 0—0-0 J
NT § NT J?° Jr0 JM
a 1 a g g a O—0-0 i V C3 i ii i
'cv CM CM CM
a aa a , X, M° " X> 1 ! Lr _f-s ! “ @o- ® ® .@0“
O
·· rH (N Π <φ · a CO oo 00 00
It __ 69070 45 o
O O
— o O ΓΟΟ rH
Π3 · 'ί · (N 00 I
f—I -n (N !—> CN ro m • O fö r0 k. i—i r—
(1 3 EC K ^ rH
tn co ----^--
-P
-P -H
(0 -rl -rl (0 I Ό 1 I ΙΌ <0 o -H o O O -H O -H -H p p fvj
3 M M MP e -T30W
C/3 Ό O Ό O p >,rH 33
>1>H >1 rH n K Ai V
XM XM tp *
O
O
to • aö α. ε to w o
-P
C rH
tö o cr σ'! (Ö V£> r- cn i. fc- % ¥ (OT T v-° > v-°
X/V/ <N (N CN
T K 33 K
KK u u o
0-0 I I I
I K CN 33 cn m z m 33 ro z ro
K 33 1 33 ro CJ ro 33IK
0 0 — 0 -U S3 | S3 O—O—O
1 I 0-0-0 I
K IM | CN
(O 12 n 33 33 33 K I K O SS o
0-0-0 I I I
I CN CN CN
CN K 33 33
K O O O O /P
o I _Λ I I —jr • Z ro 33 33 Z \ cn I ' 33 0—0 ,
S 2K 8 1 T
\ m° § ^ §
K
o • · LO VD 00 Z oo CO 00 00 46 69070
Esimerkki 5
OCH.C H
/ - N - CH„—CH — CH-—C-NH—CH0—CH V()\ ©Ta
N o H
9,1 g: aan m-bentsyylioksi-co-bromiasetofenonia lisätään -5°C lämpöisessä 75 mlrssa etanolia 1,2 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan puoli tuntia. Liuokseen lisätään hieman bromivetyhappoa, etanoli tislataan pois alipaineessa ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Liuosta ravistellaan natriumbikarbonaattiliuoksen ja veden kanssa ja haihdutetaan kuivaamisen jälkeen tyhjiössä. Jäännös otetaan 45 ml:aan DMF:a, lisätään 6,57 g 1-(4-amino-4,4-dimetyyli-butyyli)-bentsimidatsolidonia- (2) ja 6,65 g soodaa ja sekoitetaan 6 tuntia 105°C:ssa. Jatkokäsittelyn jälkeen edellä mainittu tuote eristetään sukkinaattina (saanto 58 %). Sp. 94°C.
Esimerkin 5 mukaisesti voidaan valmistaa taulukon III yhdisteet.
li __ 47___69070 o
ο LO
m» m νο o cr> cm cr» . . VO f— ro vo to 3 , r- CM CM f— f— 30.
Win
Tj Ή -H -H
Hj 4-> Ή Φ P -P
,_i jj 4J Ή +* -P
O I (rt -U P I <β I
^ o «· g " -O g g: . S g
w .§ S g 5 -h S | S
t" -5 o e 4J g -p φ c o M Γ3 s oc
, rt* r-4 T» l 0) I <D
Q, O (0 >1 O4XJ filrQ
S S3 1—1
O
o
CO
VO
[Λ MS · s a M w_____________ O «— en cm 00 vo ro 4J vo vo vo vo r-- f'··
C
«J
a w
,,ι I
H
H
H
1 . '-S® f ft ft X© ΧΘ ' Π3 CM — Ζ~Κ ~\ν 1 ‘
fö X I ΙΟ ΙΟ CM CM
« O ZE CM ro —- —'
CO—' CO Z -—. -—. CM CM
X I IE I CM CM X X
C_>-C_>-C_> CM X X O C_> I re 0' cj co —-- co co -—- co x 0 co—- co co— co x 1 a; x 1 x Z I X t X X I X 0-0-0 0-0-0
I ZE X 0-0-0 0-0-0 I I
CM 0-0 I I ZE ZIZ
X JL X X Z Z
V JQJ * =f
X X CM CM ZE X
0-0 O ZE ZE O O
A CM O O I ·
fV-Ol X I I ZC~ ZE X X
I f)l o xx xx o-o r- ' o-o
νζ>\·— VO r— 0-0 ·— 0-0 r— o. I
= :- “τφ “'ö ^ o
“ iH <\l f°> <r lf\ VO
___ '_ ,48 Z 69070 o
Ui ίο m ιλ
M CM CO
C · c\J >— 5 a en tn
Ti
•P
irt τΐ ^ ® O I « o +) rH «ö a rt c d tn rt tt o OT »M rt Ή
H *»H
3 OP
___tn S ω r—% <_>
O
M
CO o tn cv» rv.
:rt · ·“ ' ε & W tn O «e* ^j· rv.
4J VO *0*3· d rt w tn ~ ® V1 $ o JS I> «-> O f rt co— co \ J 1 o
> 3C I 3C \zT CO
rt 0-0 -o 1 rn rt 1 ro o
W 3Z . I
z CO CO
' zr. ac
CO o O
3C CO —' CO I
<-> DC I DC 3C
• O - O - O Z
Z 3: I I
0-0 ac- co 1- s.
CT o 0-0 CO I \ 3: Z DC λτ\ O .-0-0 (O > in I \J/ ö" ® ?. ω σ\
VS
49 69070
Esimerkki 6 — n-ch2-co + h2n-ch2-ch-^ y -> . \ L> 'M.
- N-CH2-CH-NH-CH2"CH^-M y „A *> "M.
H 0 0,95 g 1-(3-hydroksifenyyli)-2-aminoetanoi ia-(1) hydrokloridina ja 0,95 g 1-(bentsoimidatsolin-2-on-l-yy1i)-propan-2-onia (sp. 182°C) hydrogenoidaan yhdessä 0,41 g:n kanssa natrium-asetaattia 50 ml:ssa metanolia platinaoksidin (0,2 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa kunnes laskettu vetymäärä on kulutettu. Katalysaattorin ja liuotinaineen erottamisen jälkeen lisätään jäännökseen vettä, kiteinen reaktiotuote erotetaan ja potaskaliete lisätään, jonka jälkeen vapaa emäs erotetaan uuttamalla etyyliasetaatilla ja haihduttamalla tämä liuos kuiviin.
Amorfisen tuotteen saanto oli 43 % teoreettisesta.
Rp-arvo 0,25 (ohutlevykromatogrammi, uuttoaine kloroformi/metanoli 4:1).
Vastaavalla tavalla valmistettiin taulukon IV mukaisia yhdisteitä.
so 6 90 7 0
Esimerkki 7 ,OH
_j^CH2-CM2-CH2-NH-CH2-CH-^^)-OH
3 .S g 3,4-dibentsyylioksi--brom iasetof enon ia ja 24 g l-(3-bentsyy- liaminopropyyli)-bentsimibatsolidinonia-(2) ja 22 g soodaa 300 ml:ssa asetoni triilkeitetään 2 tuntia refluksoiden.
Yhdiste OCHjCgHs - N-CH2-CH2-ch2-N-CH2-CO—OCH2C6H5 lUl^X ™2c6K5 w H 0 eristetään bioksalaattina, saanto 44 g (sp. 168°C). Emäs (sp. 112°C) eristetään käyttämällä vesipitoista ammoniakkia.
35 g:aan emästä 350 ml:ssa etanolia lisätään 29 ml 2 n natrium-hydroksidia ja sen jälkeen 60 minuutin aikana annoksittain 5 g natriumboorihydridiä.
Yhdiste OCH^-C^H,.
/ 2 6 5 _ N-CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH(OH)—OCH2_C6H5 H 0 eristetään emäksenä (93°C).
Liuos, joka sisältää 15 g emästä 150 mlrssa metanolia ja 3 g palla-diumhiiltä, hydrataan 60°C:ssa ja paineessa 5 aty, kunnes vetyä on kulunut 3 ekvivalenttia. Katalyytin poistamisen jälkeen lisätään liuokseen 2 g meripihkahappoa, joka on liuotettu kuumaan 20 mlraan metanolia. Edellä mainittu yhdiste kiteytyy sukkinaattina 77 % saannolla ja sen sulamispiste on 204°C.
Analogisesti valmistetaan seuraavat taulukon IV yhdisteet: li ^_____'__.51 __ 690 7 0 r—\ o o . >—· m σ» ir> co cm co oo co σι oo O . - - - ^ P cu ja.«i_______
, Ή Τ» I
3 3 3 3 3 *5 +» +» u 3 vj i 3 Λ8 3 3 3 '3 p c c e 3 3 3 w S 3 3· P ° 0 -¾ Ό T5 Ό
Qi 3 .o it a « (o x_ k w Γ“1 o o <—> o r-~ m :oJ ‘ s a M M_________
O
t! r- CM r- CM
}jj co r». vo cn co w i 9 . ft .,03) -C® X8> 0
> \ i cn I I
nj I o co '— co co CÖ CM -— CM '— '—' v; n: cm z. cm cm O Z O Z z I CO —^ c_> o CM —'I —
rc i z I I
o z z z nr * z i z z=
or I cm I I
z cm rc cm cm I rc <_> z z cm <_> I o o oc I rc rc l co i o Z Z 0-0 z z z z z I 0-0 JL 0-0 O 0-0 S J0 JÖ /“T\ z o o z o Q)___^ ^ H CM ΚΛ ITv _z_____ 09070 52
Esimerkki 8 HCL
/—V CHs (()V- h-ch2-nh4-ch2-ch2-n - in «s xJQ)
HO O H
Liuos, joka sisältää 7 g yhdistettä, jonka kaava on
CcHcCH-O^ ^—\ ™3 (Cy}— ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n -
C6H5CH2° O S
200 mlrssa metanolia ja 1 g palladiumhii1tä, hydrataan normaali-olosuhteissa, kunnes vetyä on kulunut 2 ekvivalenttia. Edellä mainittu yhdiste eristetään 94 % saannolla maleiinaattina (sp. 1R0°C, 1 mooli kidevettä).
Edellä olevan esimerkin mukaisesti saadaan taulukon V mukaiset yhdisteet.
53 6 9 0 7 0 --------- r > 0 o
(¢1—I LO VO *3- vt O CO
i—t co I— co O r·^ in Ο * Γ— I— I— CM — r- 3 a CO X _
•Η Ή -H
•U -Η ·Η Η Ό TJ
•H. -P 4-* 4-· Ή Ή
3 P +> -P -P P P
rH O 3 3* O O
O *”i 3 <0 (¾ fH .H
3. X H C β X X
CO Ο <0 ·Η ·Η O O
p rp a) Λί p p xi x ^ x ö ό . >i >i <2 3 >i > w co a co w w r-~t <_>
O
1 < tn :3. · ea
Wen o -pr- cm en o o m β en en co en en co (0 ' 3 i CO.
> o----------------
X
Ai 3 ro i—I Ll.
3 ~ a ^
: fk S. ft' t.X© °“P
=-¾ Z Vv 00 -J;_y ' CM
I O I O X \ CM JO
CM CM O I O -—- C_>
^ -—- 1 CO CM I
CM CM CM —' JO CM
x x jo cm o n: 3 c_> o' co o ro x co—' co co o co
> ^ ^ JO I JO C_> X I X X I X
3 i i o - c_> -1_> — o-o-o o-o-o 3 3: JO i i i i X zz zz jo jo jo jo i i zz. zz zz zz
CM CM I t II
3: X CM CM CM CM
O O X X X X
I I o o o o
XX XXI I I I
0-0 0-0 XX XX XX' XX
_L _L 0-0 0-0 CO 0-0 0-0
ti A k Λ §k A
x x oxo o x
XXX
o rH CM ro -3- ir\ „ M5 z _____ __ 54 _69070 r—*
O
o (Ö *—1 oo m in O r-. co rH ό io r*. co m n O- '- CM CM r— r— a a CO w_________
•H
H '0 -Η Ό -H -H -H -rl
P -H p 4J 4J 4J
p P O ° -P -P +J
«5 Ο Ή <tj (¾ P3 nJnJ Ή Λί·3· <0 itf
Ή C M O C CJ C
O -H O P cm ^ £ p -σ * a) <1) <u
CO Ή T3 >ix *—1 rH H
*2 >1 33 nJ id rj
S K S S S
>-I
O
O
l—t tfl :<d · ε a w ω O co I— o m i— ><j· .jj co w σι co cr> cn Ö
«J
a w
© © O
rT ® ft* =Φ fr n * ^ 1/==1 =H 'J· j? ~ .5 <-> CM 3Τ 31 · O o *** n -—- co a: no n o n -— n n—- ro 3: I re no η η: i nr n —- n re i nr re t re o-o-o re I re o-o-o re i re o-o-o o-o-o
I 0-0-0 I 0-0-0 I I
re I re I n: re = re =e re z z
» Z I Z I I
OJ · CM I CM CM
re cm re cm re re o re o nr o o
• o I O I I
xrc I re re ι n re re re re o-o re re o-o re re re o-o o-o ir JÖL > » J$- =c re nr nr nr 0'
" f- CO 0\ O H CM
13 r-t H rH
If ___ 55 69070 f— o tao co ro <— co m rH- i—· 1-— cr» CM r—
O · r— r— l— r- CM
3 Ci co g_________ •r| -(H *H *r(
4-i 4J +> -P -H
-p -P -P -P -P
nj nj i rt n) nj -P
rH (¾ O nJ <TJ nJ <0 •O G CO C CO (ö
0 -H -HO) -H -H CM C
CO Ai ' H +» ·* -X ^ -H
Ai 3 C Ai Ai Ai
3 | CD 0 CX -X
co α<χι co co e ___________co_ r—» 0 o 1 i en :rtJ · eci wen
O
4J CO CO CM CO CM
0 co en en en cr» (0
CO
ft-s" O Q
n joo x® fr fr
CM I I «OIO
Jo X CM CM CO CO
2 I CM CM CM CM
*5 CM ZC JC ZJZ zsz X* 0Z <_» O C_) <_) co o co co -— co ro— co ro—- ro ro— ro rr. i 3: erin* n: i 3: 3:13: 3: 1 zc 0-0- o 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 1 1 · 1 1 3: rc ac 3: 3: z z z z z 1 · lii
CM CM CM CM CM
3: 3: 3: 3: 31
O OOOO
I 11-41 co3:3: 3:3: 3: 3: 3:3= 3:3: 3; 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0
Λ »A, Λ JK
3:0 3C 3C3:3: 3:3: 3:
O
"ro <r m co n-
z rH H H rH rH
^_ 56 _ 69070 r—n o o ro '—‘ Γ"- »d- to o Lo Lo 'Tj ^ >— «v en O · r— CO CO f—- r— ._ w tn " il -H Ή -r-t 2 . 'Ö Ό T3 Ό
7* · ·Η -H ·Η -H -H
^ +> >o V-t }-> 2 2 M 2 o O o o λ: ro λ; ^ 3
3 0 -H O O o O
^ 2 e >o u >o n •0 H Ό *P C *8.
»T? ,P 1>Ί >i .£>, __K____ a x « a o .3 ύ ' ° o :1S * en en s a r- ,—
W CO
o -O o «a- o co oo £ σ» co en co en o> ro ro en β’Χ©Χ® X© -ζ®1 Γ© co i co co x crz^
(rt ' * CO ^-> — O I
ly co — co co i co £ 3: co x x co ^ $ o x o o x co Λ co—- co c_> co—- co ro — co co o co x Ä iin: co > co 3: i 3; 3:13: 3; 1 3: o 0-O-0 3: 1 3: <_>-<_>- o 0-0—0 0-0-0 '— • o -o -o 1 1 1 1 x 1 3: x x 3:
z X z z z Z
I 2= I I I I
co 1 co co co co 3; co 3: 3: 3: 3: o 3; O O O o
I O I I CO I I
00X3: I XX XX X 31 X XX
XO-O XX 0-0 CO 0-0 0 0-0 0-0 O L 0-0 CO I Xl CO 1 1 •P$> A Ι-Φ i-Φ J$> X o o 00 O 0X0
X X X X X X X
_ ••to CTi O H CM fc\
2 rH «H CM CM CM CM
.____1----—
II
57 6 9 0 7 0 i—^-1-T"-1-1-i o 1 o ^ cr> «— r-. cm o n .· vo o id O oo 3D. 04 ·“ ^ "~ ω ui
v I
r~\ Ή *H
X3 XS Xi fH -H
Η *H *H 4J 4J
M U ^ 4J +» « Ο Ό O <0 nj Ή t—1 <H rH fO ‘ frt ο ^ ac λ; c d 3 0 o 0 d Ή d ·Η to d W .W rd <l) * <0 <L) *0 Ό X) Q,r-t Cw-l . >ι >ί >1 <d <d <0(0
« » K td g KE
o o
l—J
- O CO
U) O O CT» , CsJ CM r- e cu w m o
.p ri· I— KO 'st CM
g en en co co e.
<0 <0
CO
S CD /3) -s jo§) h= a- i \ i o
I *T CM CM to CM
Z-/ dl K CM - 3=
\\ o C_) — CJ
' I O Γ I CM I
nj CM CM CM XC CM
> z :c a; o xc m ro cj ro eno ro ro o ro en—<· ro ro o ro nj xc ι xx xx i xc xc t 3: xx ι z z ι π: v; o-o-o o-o-o o-o-o o-o-o o-o-o i i i Ί l Z Z Z z z 2 Z, Z Z z il i il
CM CM CM CM CM
z z Z Z Z
o o o o o
I I I I I
<n i x m z z tn x x <n x x i x m o-o χς o-o z o - o z o - o o - o |i$) g® z o z o xco o ro o
CC XJX XC 3X 3X XC
n <J- ΙΓν VO Is- CO
„ C\J CM CM CM CM
K__ ____ __^__69070 r—1 o rö° ,—| '—’ ^ O CTi CT» o . "> ΟΊ cr» co in 2 CU 00 ^ ^ ·- co m
•iH -H -H
P -P O -H -H
. -P -P H . -P +J _T° »ns l Iti M 4J +J 3= Ή O ίβ O n3 O flj rt) 0 O CO £50 Ή rtJ nj £ -h [O -PO Ai G -H ^ w η-p .e-p o -h g ^ 3 C m fi M Ai ί+,~ i ö> I <u *b a; o 0*jQ CU£t >i 3 )i) * _____H____CO___ Γ“Ί
O
o CSJ 00 i. ~ = g a w w
S S! £? cm VO
G ^ cr» 00 S
Π3 Γ3 tn V~V ro v^/ ro yOi/v I#-5 rvs jmqi
«O I o z-o i lwj ‘ CSJ
CM CM X_/ θί>ΖΛν' Z
X z \ 1 O
[Po O I O ΓΟ I
>1 I ro ' ·—- cm
2 CM CM ^ CM Z
*3 z x cm x ro o ro ro o ro ro o co x o z i x X t X X t X o" —' o-o-o
0-0-0 o-o-o -— I I
I · . I X X
XX X z se
Z Z Z I I
• I I CM CM
CM CM CM X X
X X X o o
O O O II
• · i xx m x x XX XX XX 0-0 X 0-0
0-0 0-0 0-0 _JL O JL
=Ä. JÖ> J^1
en ' Z Z Z O X X
X
o
*· CTv O H CVJ KV
2! CM KV KV KV KV
59 6 9070 Γ~—1 o o
<rj «—· CO CT! CO O CM
en en vo co ό
O · r- - r- CM CM
3 0
Ui ro________ •H Ή Ό -H -rt -H Ό
•H 4J t 4J TD -H
M 4J +J -rt rt
0 I rt rt rt O
rt |H o rt rt O <H
Ή Λ! CO C -H M
O O -rt OT G -rt X O
rt rt S-prtd) o rt en Ό rt e ftn u n3 >i I 0) rt rt Ό k ax) ä £ >1 ai _____K____ O \ o tr.
:rt · g O*
W W
en o i— r· O co en co co co' -P V e \ s « n> CO________ (x© jc@ P ^ r
ei I I I CO <J CM
J2 ro co CM '— Z
5 --- -— Z CM O
**· CM CM ΓΟ O ro Z CO I CO
z · z i z o x i x O O 0-0-0 -— 0-0-0 —- — i i i » i z z z n: z z: z z
Z Z I I I
1 I CM CM CM
CM CM Z Z Z
Z Z O O O
O O I ΓΟ I I
I I z z z z z z z Z Z Z Z 0-0 o o-o 0-0
0-0 0-0 I CM 1 CM I
jö Jk ίΦ 1·^ 1 z z z z z z
° -rt ia MD CO
fA ΓΑ ΓΑ JA ΓΑ .<4 _______6o__69070 f—n
O
(0 o
Ή 1 1 CO CM CO O
0 · f-- co r— cr\ 3D) -- CM CM CM r- c/i w Ή Ή •Η Ό -pH -Η Π3 +J *Η -Μ 4-> -Η -Ρ ^ 4J 4J Η «3 0 «0 «Ö ,0
(0 «5 rH (0 flj (H
r-{ a χ c e .¾
O ' ·Η O *H *H O
p λ; λ; λ; h w x Ό x x Ό P >i P P >i
10 te W W X
f—1
O
o 00 o tn en co :p · I— r_ ε ft W in O O en cm *j·
4J en °> CO CO CO
e (0 «3
CO
Λ»Λ jCO 8“Xö
/ CM CM 3= CM
<d » —* x o ^
> CO CM <_) I CM
P X 1' .CM X
P CM O. CM X O
X co— ro x co o co ro— co
O XIX- CO O CO XIX X V X
--- 0-0- C_> XIX o-o-o 0-0-0
I I - 0-0-0 I I
xx i xx
2 2 2 2 X
11 1 II
CM CM CM CM CM
X X X X X
o o o o o
I I CO I CO I I
XX XX XXX XXX ro x x 0-0 0-0 O 0-0 O 0-0 X 0-0 o o o o o x x I . x x x o
Z σι O H CM fO
ΚΛ <} 61 69070
O
o
li '—> O CO CO ro CM
—{ CT» O CT» CT» i—
O · -- <\J r— r— CM
ro o ΚΛ 01 -H *rl •H 'Ί "5 +J -p -P ·Η Γ* . X* 4-> -P P ^ ro i ro ro i J 9 .2 ΗΟΠ3 « 0« 7) Tl O £ O G £ O ^ τς ro -h m -h *ä *3 2 2 co § -p ^ §2 ro <a 3 c AS ro G ^ r j oj 3 I <u CL, 3¾ CO ΛΛ W ®
r—ι O O
h_I
o o
CO CO
tt r- :3 .· e a H 0)
O f— CM CT» CM CM
H co co co en CO
c ro ro.
CO
5' O 99 o
CM I CM m I
_ X CM ΠΠ O CM
ro o -—- t_> i -—
> CO-— ro CM t CM CM
ro o: 1 a: x cm cc cc ro o-o-o o X roo ro o X ». ro *— ro roo co x ι x ro -— co
X XIX XI. X 0-0-0 XIX
X 0-0-0 0-0-0 I 0-0-0 I I I X |
CM X x X X
x x ir ι x
oil CM I
I CM CM X CM
XXX X o X
roo -O o O co ι ro o
X . I I X X X X I
<-? >L XX X X O 0-0 O X X
Vr-o 0-0 0-0 CM JL CM 0-0 *9 # ="ϊ4>
XXX x X
o
.. cT ifN VO C"~ CO
2 <r -ro· <i <r __ 62 _ 6 9070
I—· CM
O 00
.P
5'—1 CM i— · 00 O CM
^ . CO CM CO CM CD
§0-CM O r- r- - U] » 00 Ή Ή Ή Ό ‘Ο Ό Ή
Η -Η ·Η -Ρ I
Ρ Ρ H ·Η -Ρ ·Η
(0 Ο Ο Ο _ +) ! « 4J I
γ-Ι γ-4 «Η Ρ Ο 4-1 ·Η G 4-> '
Ο Μ Μ Μ ™ <0 G c Ο nj I
3 Ο Ο Ο-3- <ΰ ιβ Ο Ν Ό i yj H V4 M -H G U4 x 4-:
Ό Ό TJ X β UH rH
>ι >ι >ι M0J3X 3
κ » κ Ο S- W W
________tj__I
I S
o o oo σ.
ittf ^ s a W tn O en en o m cm vo 4-» oo co oo
G
flj ftf
Ui ¥ X X. /S ^ «Λι O <J V1 VJ 'V1 o z i i »
\ -X · I CM CM CM
zr ro ro x x x
I --- O O O
nj OO CM CM I tl
> — X o: CM CM CM
nJ CM O O X X X
nj x oo— oo ro — oo oo c_> oo oo o ro ro o oo W <_> x ι x x ι x x ι x x ι x n: i a: --- 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0-0-0
tili II
x x x x x x
Z Z Z Z Z Z
II I I I I
CM CM CM CM CM CM
CU CC CC X XX
O O O O O O
oo I I I OO I OO I oo » XXXCMXX x x x x x xxxxxx O 0-0 X 0-0 0-0 O 0-0 O o-Ο O 0 — 0 sά® ΡΦ » o O 0X0 O o
en X X x XX
o ·· ON o H CM KN Mi
i?·. <r tT> UN UN UN UN
II
63 6 9 0 7 0 . — ---· - ... « . I II I — ' ^ —» I I ..........^ ........ - . , , , ., I — .
r—» o 0
1 _I
JS VO H M3 . O ° Ή CO o
W CM rH W
ω ω •Η ·Η Ό Ό ·Ή •Η ·Η 'Ο m » » τ' r-l Ο Ο » I , Ο Η Γ-Ι Ο Ρ -Η 0 X X "Η » ^ co ο ο λ; τ? ·η H Μ Ο >ι » Τ3 rö ^ Κ Ο >Ί >i Ό Ή Η KW >. ΟΧ Γ-> ο ο
t_I
J ro ιο ,<£ ίο γ— γ— M3 • :2 Η Η Η ' as
CO W
0 ^ ti co ro to
^ CO Is- MD
m ca ______ cm jo τ* »r* *τ· m O 1^ Q k O o O W ΙΛ o CM tO 1 g-CO-O ! , i , , £ o κ , κ o κ ((-><
ci I s-co-o I S-co-o lOJ
iirs·8 Φ ^ ΐ* kk KK ™ I KK 0-0 0-0 w I o-o i i ^
I CM CM I
CM K K K
K O O ^
0 I I K I K
I K K O- 0-0
K tO K tO to K to I
ΝΛΚ ro K I K K I K ™ K I K o-o-o 0-0-0
0-0-0 I I V
I CM CM * .
CM K K ™ KO o ^ 01 I 9 I CM CM ' CM K K s —
KO O
O I I O
> ri /^1 /»-1 UV
1 »f] o] °-<] --I
& τ’-s' 9 ¥ to ro K .
K K
o o K
lO MD
O LO O C- CO
n lO lf\ z____.
«ί 69070
O
O
. ΊΪ CO VO
CU. o 2 £<m
w 5 H H «A
----------1-|--T|-------—-—----- Ό Ό ·Η £
-rt -rt +> X
M H *i C
rt O O rt Π H r-l nH Π
o x x. q [J
2 0 O ·Η o
to H M o U
40 Ό r-T r3 >1 >1 rt s, k a 55 £ -1-1-------* --±- o o
VO
. .¾ »K
a, e H
to w 'o -p . <r c CTv £- tTv t> rt VO CO £> rt cp__________._ , «
K
ΚΛ o g J1 &.§ , s 2 [0r >° $ f 'Ψ έ° 0-0 g CC KK o I 0—0 o — o J, nT0 'cm 'c\J ΚΛ g ίΛ
ö K X K 1 K
g- V V
nT aP f τ' ' i' 10 ?T
Is 0-0-0 o-o-o s «" af1' 3 i o o i
CM » 1 CM
►c CM CM K
O O KO K o o s ft H K H* * <o> <§> © 0 S o rH 2 J2- in vo vd li S5 6 9070
r—I
O
5" -A & . o rA 5 . R
«O d ™ '"‘Σμ d°J -oCM
cud KA 5 A
ιο m__ a I* _ a •rl
4J
-P ·<-«
d I d +} -H
r=l -H d -H -P I Ό o £ Ö I Ό d o -d ddO O-H d M Ci LOd*M S-I P Ή Ό §
4JH 'do r-t >,rH
0 d >iH d a .*< S w a m w " Τ' "1 1 ‘ ..........
O
0 V—i 10 • :d CU g CO M__· 0 t! CNJ CO Γ-
d ^ ° 03 CO
d C"- co
X
©o'1" .8 8 [έθ"°
^ &r tskjr P
'cM ' I ^ « W x XX o
o 0-0 0 — 0 I
1 i ix
£ CM ΝΛ0 /O
I £ £ xix ‘cm V V υ-ο-ο ΓΠ *Τ· *-Γ« V, 9 JO ΙΛ £ ΚΛ x * . XIX χιχ o
J* 0-0-0 0-0-0 I
S 'cm 'cm af1 'cm » « 5 o
5 o 'cm 'cm ?Λ »P
* -/ s g 1/-° 1 s* ©:© ® ® η m vo 2 vo . vo vo vo 66 69070 I—<
O
O
ό— , Q ~
I—t ro . ο , o * R
» O -rS C\l *o CM -n -cf ’C? CM
G. 3 G /· G GJ }? C\J G ^ coca td w λ « Λ w Λ
•H
-M
-H I H
«3 I 'Ö -ι-l Λ rt > 73
Μ Ο Ή I'd äc p H
Ο O ·Η rj o ΰ ^ 0 -do Cj m d £ Ί? ° H £3 · ' -g 3 £3 ax S ra 1 Γ ———————— - 1 —n ... , - —
O
o w
. :G
a ε
CO H
' ' - Il - ---- - - - o
Ai r·
G O CO CM H
G CO C'- co
CO
ky f?” hfr T r0 s-g' CM | *-r-< ►—· K CM , ,
n O K CC K
7-° j. 5 v°
sP rn2 κι g <M
35 t K ΚΛ g Cd Y o-o-o cd i td ^ •Λ 1 o — o-o '
sP ^ jP « Vl I
5-4-S s- * > «N ^ s ? Ϊ O 8 o
S I fc* sP vN
« Y 1/ »-a bP
ä ©0"° ® © o
” f" 00 (T, O
25 <D CO
li 67 69070
Esimerkki 9 nhcoch3
II
Seos, joka sisältää 3,9 g NH2
H
ja 2 g etikkahappoanhydridiä 40 ml:ssa DMF:a, lämmitetään 1 tunti kiehuvalla vesihauteella. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, minkä jälkeen emäs vapautetaan ammoniakilla, otetaan etyyliasetaattiin ja kuivataan. Etyyliasetaatti tislataan pois ja asetonitriilissä olevaan emäkseen lisätään laskettu määrä maleiinihappoa. Edellä saatua yhdistettä saadaan 3,5 g maleinaattina. Metanolista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 202°C.
Esimerkki 10 NHCONH2 /—\ ch3 \Cy)-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N - W 0H CH3
0 H
Liuokseen, joka sisältää 6,1 g yhdistettä 68 6 9 0 7 0 NH2 )-v OH 3 ( C)V“ CH-CHo-NH-C-(CHp )τ-Ν -r'VO'.
^ - «3 ·HC1
OH
seoksessa, jossa on 20 ml vettä ja 7,5 ml jääetikkaa, lisätään 35°C:ssa liuos, joka sisältää 1,41 g kaiiumsyanaattia 7,5 mlrssa vettä. Annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen emäs vapautetaan ammoniakilla, erotetaan ravistelemalla kolme kertaa isobutanolin kanssa ja muunnetaan etanolissa maleinaatiksi. Edellä mainittua yhdistettä saadaan 6 g maleinaattina, jonka sulamispiste on 202°C vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 11
CONH O
Jb=\_ t3 Va
HO-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N O
\-' OH OH 3 \-/ <S>
Seosta, joka sisältää 5 g yhdistettä
COOCH- O
f3
HO -\ CH_CH2~NH_(j>CH2_CH2_N O
\-f OH CH3 \_/ 100 ml metanolia ja 100 ml väkevää ammoniakki1iuosta, lämmitetään hieman, kunnes syntyy liuos. Pidempään seisotettaessa edellä mainittua emästä kiteytyy 4,3 g (sp. 198°C). Emäs voidaan muuntaa etanolissa hydrokloridiksi (sp. 235°C).
Analogisesti saadaan taulukon VI esimerkit.
69 6 9 0 7 0 I-1-1-Si—I-!-1-
«-> CO
o M° '
fo 1 I o f— ID
^ ο ο σν CM CM
o · CM CO '— CM CM
3 ft W (/] Ή ·Η Ή T5 TJ 'O Ό •H ·Η ·Η ·Η ·Η ^ ^ O ^ Vl Vl ® o o CVJ O O o
Ή «H rH -j- f—I «—t iH
o a a: a: a a 3 0 o x o o o co ^ u Ä m m u Ό Ό Ό «d Ό ί>Ί KK K tu w
O
o
UJ
CM CO O O
tn ^ — 00 <* :ro . e ft W w - 00 CO vr "M- r- 2 00 00 co co cr> H n > (Ö ro
O CO
A_______ A---- 3 ä ¢1 ¢1 X© 0 ΧΘ 0 rtj 1 · 1 1 ►Γ CM CM CM CM —
2 — ^ CM
J2 CM CM CM CM X
3= X 3C- X O
Ä C_) O C_> <-> CO --- CO
co —- ro co —> co co — co co >— co x i x XIX XIX XIX XIX 0-0-0 o-O-o 0-0-0 0-0-0 0-0-0 · .»
I I I I X
x x x x z r z z z i
• » 1 I CM
CM CM CM CM X
x x x x o o o o o ·
I I I I
CM X X X X CO X X CM X X XX
X 0-0 0-0 X 0-0 X 0-0 0-0 1¾1 !«$> 1¾1 o o o o o
X X X X X
o ^ f—I CM ΙΟ »J lf\ 70 6 9 0 7 0 t-1 CJ O l—' lT\ ·η (ϋ CTi CO (0 «H rH rH f- äj • O rH — Λ 3 co co________ •Η Ή
-H «O «O
T3 -H -H
«J -H U M
Ή M O O
O O »H rH
3 rH ,*
CO M O O
0 M H
M Ό Ό V >1 >1 >i 33 33 ---£_________
O
O
<_)
M • :rb Dr g CO W
O
4-1 LTv £ (tl O ΚΛ C*-
« CO CO
co cc\ 0¾ ft- '«M '«M l-* K- 33 co
O O K
I ·, o
CO DJ I
K · S c\)
ΙΛΟ K'» V JT' K
iClK CC f E ΙΟ O ΚΛ
0-0-0 υ~ 0-0 S I K
I · O— 0-0
'«M DJ I
K K CM
O tj> S
K k 32 tC S
0-0 0-0 K K
«1 JL 1 γ-° s. JO JO jp « 0= o^i 0=0 ΠΓ 1 ' t _ o» o ' go § O I o
X Ä Ä g S
iT\ eri 1
K ** J'D
CM ^ 33 O O o _ vO t'- o co « z ___ 71 69070 Γ— <f> -- I_I · rH CO J5 ' 5* rt • O O i—I K CTi a3 CM w CM O- HC^
CO CO
Η *H H
ro η -π Η Η Ή
rt M S-t M
HO O O
OH H H
d AJ Ai Ai to o o o n u u
Ό Ό "O
>1 >1 >1
K KK
TJ1 o '—’ IT\
•rt H
• :rt a, e CO w o
+J
S ΙΓΝ O CO
$ cr> cr\ ω Q fT~ ~o oa tr
I I X
(M (M O
K X I
0 CO JM
I I X
CM cm o
kC ΠΞ I
o ΝΛ ΙΛ c to CM
xix x i x x 0-0-0 0-0-0 O ΓΛ
I I X I X
X X 0-0-0
X SI
I I X
CM CM S
X X I
O O CM
1 |. X
xx xx o *5 , . xx > I I o-o
SO JO X
ο=ο^γ^ o-tiy JkjJ
X O X o '^1 XX s x o=-o 1 I I I o ΧΛ ΧΛ § * ° υ x° _____o_ o
v o O H
25 H H
________72 _ 69070 o o «ο—* •H • ° CU 3 <n en «-».
- — - - -·Η--——-—. ------ - . — ............. , -.....
T3
‘H
Cl
«3 O
i—I iH
O ^
3 O
W M
Ή >1 -r—i--------- - ---- - — ........ - o 0
1 _J
m * lf\ CU E h w w n 0
•O
S ro * vo on <S> >—/ ro f \ Sd I s-o o
CO
Sd o
CO
ro o ro K i Sd o-o -o
CO
Sd o ro o-o
ίο o I
1 lJ0 o
Sd o
.. CO
g__«H_________
Claims (4)
- 73 69070 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminoalkyyli-heterosyk1 isiä kaavan I mukaisia yhdisteitä RS '4 °-CnH2n"NH-CH-CH—((CT) , (I) R7 jossa 0 on jompi kumpi ryhmistä _ D R21 \^/22 · - Λ. R2 ' V= 0 - N/ (Ha) (11 b) Rl ja R2, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, R21 ja R22· jotka voivat olla myös samanlaisia ovat vety, halogeeni, alkyyli, alkoksi, trifluorimetyy1i, ja R21 voi olla myös amino, ja A on kaksivalenssinen ryhmä NR3 (R3 on vety tai alkyyli), OCH2 (jolloin happi on sitoutunut bentseenirenkaaseen ), - O - tai -CH2-CH2-, n on kokonaisluku 2-6, R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5, R6 ja R7, jotka voivat olla myös samanlaisia, ovat vety, halogeeni, hydroksimetyy1i, alkyyli, alkoksi, nitro, syano, CONHR3, COOR3, RgO, näiden lisäksi NR3Rgf mikäli yksi tai kaksi substituenteista R5 - R7 ei merkitse halogeenia, ja R5 ja R6 voivat merkitä yhteisesti myös kaksivalenssista ryhmää 74 69070 -OCH20-, -CH=CH—CH=CH— tai -OCH2-CONH- tai R5 on CONHNH2, Rg on vety tai bentsyyli ja Rg on vety, alempi asyyli, raetaanisu 1 fonyy1i tai karbamoyyli, jolloin edellä mainituissa alkyyli- ja alkoksiryhmissä on korkeintaan 4 hiiliatomia, mahdollisesti rasemaatteina tai yksittäisinä optisina antipodeina ja näiden yhdisteiden suoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan IV mukainen amiini
- 0. CnH2n - NH2 (IV) saatetaan reagoimaan reduktiivisen aminoinnin olosuhteissa kaavan
- 7 R7 (Rj0: vety tai alkyyli), mukaisen ketoaldehydin tai puoliasetaalin kanssa, tai b) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste R5 Q-CnH2n-NH-CHR4-CO-(V) R7 tai c) kaavan VI mukainen epoksi II 69070 R5 -- chr4 (VI) Rryt/ o/ R7 saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai d) kaavan IX mukainen yhdiste f11 0-(CH2)n-2-CO (IX) (R^l on vety tai metyyli) aminoidaan reduktiivisesti kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa R5 ?4 ?H h2n-ch-ch-(X) ta i e) kaavan XII mukaisesta yhdisteestä R5 r4 OH /XV R6
- 0-CnH2n-N-CH-CH——\(^Γ/ (XII) CH2-aryyli poistetaan CH2-aryyli-ryhmä reduktiivisesti tai f) kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa ainakin yksi ryhmistä R5 - R7 tarkoittaa aryylimetoksiryhmää, lohkaistaan pois aryyli-metyyliryhmä (ryhmät) tai 69070 76 g) yhdisteessä, jonka kaava on NH2 _ + Q~cnH2n-NH-CHR4-CHOH-(XIII) V^r7 x- 7 —* (X- on anioni) asyloidaan primäärinen aminoryhmä karboksyylihappoanhydridilla tai muunnetaan syanaatilla ja hapolla karbamoyyliryhmäksi tai h) kaavan XIV mukainen yhdiste COOR" R6 Q-cnH2n"NH-CHR4-CHOH (XIV) jossa R" on alkvyli tai substituoitu alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa nh2_r12 (XV) jossa R^2 on vety, alempi alkyyli tai amino, ja saadut yhdisteet, mikäli ne ovat rasemaatteina, lohkaistaan haluttaessa optisiksi antipodeiksi, muunnetaan ensiksi saadut emäkset haluttaessa suoloiksi ja/tai ensiksi saadut suolat muunnetaan haluttaessa emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. Il 77 69070 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla aminoalkylheterocykliska föreningar med formeln I R5 R4 0H /"~V^ 6 Q-cnH2n-NH-CH-CH-/(jr) (I) R7 där Q är endera av formlerna *nWR22 „„ ry. R2 I I-N / (Ha) (Hb) och R2, vilka även kan vara likadana, är väte, halogen, R2^ och ^22' vi^-^a även kan vara likadana är väte, halogen, alkyl, alkoxi, trifluormetyl, och R21 kan även vara amino, och A är en tvävärdig grupp NR^ (R^ är väte eller alkyl), OCH2 (varvid syret är bundet vid bensenringen), -O- eller -CH2~CH2, n är ett heltal 2 - 6, R^ är väte, metyl eller etyl, R57 R6 °ch R7' v-^ka aven ^an vara likadana, är väte, halogen, hydroximetyl, alkyl, alkoxi, nitro, cyano, CONHR^, COORg, RgO, och dessutom NR^Rg, i fall en eller tvä av substituenterna R,- - R^ icke avser halogen, och R^ och Rg kan gemensamt även avse en tvävärdig grupp 78 69070 -0CH20-, -CH=CH-CH=CH- eller -OCI^-CONH- eller R^r CONHNH2, R0 är väte eller bensyl och O R är väte, lägre acyl, metansulfonyl eller karbamoyl, y varvid ovan nämnda alkyl- och alkoxigrupper har högst 4 kol-atomer, eventuellt som racemater eller enskilda optiska anti-poder och salter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en amin med formeln IV Q - CnH2n - NH2 (IV) bringas att reagera under reduktiva amineringsbetingelser med R ^5 CO-CHO : co-choh-or R7 R7 (Rl0: väte eller alkyl) en ketoaldehyd eller en halvacetal med formeln ovan, eller b) reduceras en förening med formeln V *5 Q~cnH2n-NH-CHR4-CO----^j^^ R? eller c) en epoxi med formeln (V) 69070 79 .«-^Γ h bringas att reagera med en amin med formeln IV i närvaro av ett syrebindande medel eller d) en förening med formeln IX fn Q-(CH ) -CO (IX) Z n- Z (R^ är väte eller metyl) amineras reduktivt med en förening med formeln X h2n-Wh-^^ (χ) eller e) frän en förening med formeln XII U5 R4 OH /--v, Rg <2-CnH2n-N-CH-CH-(XII) CH2-aryyli R7 avlägsnas CH^-arylgruppen reduktivt eller f) frän en förening med formeln I, där ätminstone en av grup-perna R - R^ avser en arylmetoxigrupp, avspjälkes arylgrup-pen (grupperna)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762609645 DE2609645A1 (de) | 1976-03-09 | 1976-03-09 | Aminoalkylheterocyclen |
| DE2609645 | 1976-03-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770586A7 FI770586A7 (fi) | 1977-09-10 |
| FI69070B FI69070B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69070C true FI69070C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=5971857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770586A FI69070C (fi) | 1976-03-09 | 1977-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminoalkylheterocykler |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4154829A (fi) |
| JP (2) | JPS52108970A (fi) |
| AT (1) | AT360542B (fi) |
| AU (1) | AU515953B2 (fi) |
| BE (1) | BE852223A (fi) |
| BG (4) | BG28051A4 (fi) |
| CA (1) | CA1086317A (fi) |
| CH (8) | CH630358A5 (fi) |
| CS (2) | CS220320B2 (fi) |
| DD (1) | DD130037A5 (fi) |
| DE (1) | DE2609645A1 (fi) |
| DK (1) | DK102177A (fi) |
| ES (10) | ES456622A1 (fi) |
| FI (1) | FI69070C (fi) |
| FR (2) | FR2343731A1 (fi) |
| GB (1) | GB1571231A (fi) |
| GR (1) | GR64553B (fi) |
| HK (1) | HK12884A (fi) |
| HU (1) | HU177953B (fi) |
| IE (1) | IE45300B1 (fi) |
| IL (1) | IL51627A (fi) |
| LU (1) | LU76898A1 (fi) |
| MX (1) | MX4878E (fi) |
| MY (1) | MY8500079A (fi) |
| NL (1) | NL7702403A (fi) |
| NO (1) | NO147950C (fi) |
| NZ (1) | NZ183536A (fi) |
| PH (3) | PH16110A (fi) |
| PL (2) | PL112937B1 (fi) |
| PT (1) | PT66282B (fi) |
| RO (3) | RO70569A (fi) |
| SE (1) | SE435059B (fi) |
| SG (1) | SG55583G (fi) |
| SU (4) | SU698530A3 (fi) |
| YU (1) | YU62377A (fi) |
| ZA (1) | ZA771412B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609645A1 (de) * | 1976-03-09 | 1977-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Aminoalkylheterocyclen |
| DE2644833A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
| FR2455587A1 (fr) | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Continental Pharma | Derives de benzimidazole, leur preparation et utilisation dans le traitement des affections cardiovasculaires et compositions les contenant |
| DE3026534A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-03-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
| US4460581A (en) * | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
| DE3325875A1 (de) * | 1983-07-18 | 1985-01-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-phenylimidazolidin-2-on-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4743613A (en) * | 1986-04-08 | 1988-05-10 | Smithkline Beckman Corporation | Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity |
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| TW203049B (fi) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| WO2002085361A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Euro-Celtique, S.A. | Benzimidazolone compounds |
| US6828440B2 (en) | 2001-04-18 | 2004-12-07 | Euro-Celtique, S.A. | Spiroindene and spiroindane compounds |
| RU2426730C2 (ru) * | 2001-04-18 | 2011-08-20 | Эро-Селтик, С.А. | Аналоги ноцицептина |
| IL158484A0 (en) | 2001-04-18 | 2004-05-12 | Euro Celtique Sa | Nociceptin analogs |
| AU2002303406B2 (en) | 2001-04-18 | 2006-03-30 | Euro-Celtique S.A. | Nociceptin analogs |
| IL158485A0 (en) | 2001-04-18 | 2004-05-12 | Euro Celtique Sa | Spiropyrazole compounds |
| US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| AU2003297562A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-23 | Artesian Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND Beta-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE |
| AU2003300297A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST Beta-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE |
| DE102004001413A1 (de) * | 2004-01-09 | 2005-08-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| DE102004003428A1 (de) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| DE102004021779A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| DE102004045648A1 (de) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| EP1833480A2 (en) * | 2004-11-30 | 2007-09-19 | Artesian Therapeutics, Inc. | Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase |
| JP2008521806A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | アーテシアン セラピューティクス， インコーポレイテッド | 心不全を治療するための混合型のＰＤＥ−阻害活性およびβ−アドレナリン作用性アンタゴニスト活性または部分アゴニスト活性を有する化合物 |
| DE102005007654A1 (de) * | 2005-02-19 | 2006-08-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102005030733A1 (de) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| ES2530991T3 (es) * | 2005-08-15 | 2015-03-09 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la obtención de betamiméticos |
| DE102005052127A1 (de) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005052102A1 (de) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005052101A1 (de) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2642239A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases |
| PE20080142A1 (es) * | 2006-03-15 | 2008-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Beta-agonistas enantiomericamente puros y sus procedimientos de preparacion |
| ATE505193T1 (de) | 2006-08-07 | 2011-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| US9604926B2 (en) | 2007-08-16 | 2017-03-28 | The University Of Mississippi | Highly selective sigma receptor radioligands |
| US8686008B2 (en) * | 2007-08-16 | 2014-04-01 | The University Of Mississippi | Highly selective sigma receptor ligands |
| WO2009026227A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | The University Of Mississippi | Highly selective sigma receptor ligands |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA631296A (en) * | 1961-11-21 | Merck And Co. | Substituted benzimidazolones | |
| CH149009A (de) * | 1929-08-10 | 1931-08-15 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung einer N-substituierten Verbindung der Pyridonreihe. |
| US2857394A (en) * | 1957-05-10 | 1958-10-21 | Ciba Pharm Prod Inc | Heterocyclic compounds |
| NL284529A (fi) * | 1961-10-24 | |||
| FR1516714A (fr) * | 1962-11-07 | 1968-02-05 | Bayer Ag | Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolidine |
| FR1384708A (fr) * | 1963-11-21 | 1965-01-08 | Thomson Houston Comp Francaise | Perfectionnements aux dispositifs de mise en place d'objets |
| BE659364A (fi) * | 1964-02-05 | |||
| US3355457A (en) * | 1965-05-21 | 1967-11-28 | American Cyanamid Co | Substituted 2-imidazolinones |
| FR1573739A (fi) * | 1968-07-26 | 1969-07-04 | ||
| US3984405A (en) * | 1971-06-28 | 1976-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anti-inflammatory agents |
| BE787103A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-02 | Pfizer | Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant |
| FR2168140A1 (en) * | 1972-01-17 | 1973-08-31 | Bellon Labor Sa Roger | Dihydro-benzoxazine derivs - antidepressants |
| US3925383A (en) * | 1972-12-08 | 1975-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic imidazoles and pyrimidines |
| US3994901A (en) * | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| DE2609645A1 (de) * | 1976-03-09 | 1977-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Aminoalkylheterocyclen |
-
1976
- 1976-03-09 DE DE19762609645 patent/DE2609645A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-02-22 SU SU772453505A patent/SU698530A3/ru active
- 1977-02-23 FI FI770586A patent/FI69070C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-24 AT AT122377A patent/AT360542B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 RO RO7789565A patent/RO70569A/ro unknown
- 1977-03-01 RO RO7796539A patent/RO76589A/ro unknown
- 1977-03-01 RO RO77101591A patent/RO79706A/ro unknown
- 1977-03-02 US US05/773,394 patent/US4154829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-03 MX MX775497U patent/MX4878E/es unknown
- 1977-03-04 CS CS775352A patent/CS220320B2/cs unknown
- 1977-03-04 CS CS771476A patent/CS209435B2/cs unknown
- 1977-03-07 DD DD7700197718A patent/DD130037A5/xx unknown
- 1977-03-07 NL NL7702403A patent/NL7702403A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-07 BG BG036628A patent/BG28051A4/xx unknown
- 1977-03-07 CH CH281977A patent/CH630358A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 LU LU76898A patent/LU76898A1/xx unknown
- 1977-03-07 BG BG036629A patent/BG28052A4/xx unknown
- 1977-03-07 BG BG035601A patent/BG27743A3/xx unknown
- 1977-03-08 IL IL51627A patent/IL51627A/xx unknown
- 1977-03-08 NZ NZ183536A patent/NZ183536A/xx unknown
- 1977-03-08 NO NO770804A patent/NO147950C/no unknown
- 1977-03-08 GR GR52928A patent/GR64553B/el unknown
- 1977-03-08 YU YU00623/77A patent/YU62377A/xx unknown
- 1977-03-08 PL PL1977215210A patent/PL112937B1/pl unknown
- 1977-03-08 DK DK102177A patent/DK102177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-08 ES ES456622A patent/ES456622A1/es not_active Expired
- 1977-03-08 PT PT66282A patent/PT66282B/pt unknown
- 1977-03-08 JP JP2532377A patent/JPS52108970A/ja active Pending
- 1977-03-08 CA CA273,388A patent/CA1086317A/en not_active Expired
- 1977-03-08 BE BE175593A patent/BE852223A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-08 HU HU77BO1653A patent/HU177953B/hu unknown
- 1977-03-08 IE IE507/77A patent/IE45300B1/en unknown
- 1977-03-08 AU AU23009/77A patent/AU515953B2/en not_active Expired
- 1977-03-08 PL PL1977196505A patent/PL111240B1/pl unknown
- 1977-03-08 ZA ZA00771412A patent/ZA771412B/xx unknown
- 1977-03-08 SE SE7702609A patent/SE435059B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 PH PH19550A patent/PH16110A/en unknown
- 1977-03-09 GB GB9952/77A patent/GB1571231A/en not_active Expired
- 1977-03-09 FR FR7707018A patent/FR2343731A1/fr active Granted
- 1977-11-16 SU SU772541704A patent/SU676163A3/ru active
- 1977-11-16 SU SU772542149A patent/SU685149A3/ru active
- 1977-11-16 SU SU772543651A patent/SU683616A3/ru active
-
1978
- 1978-02-01 FR FR7802775A patent/FR2372810A1/fr active Granted
- 1978-02-03 ES ES466598A patent/ES466598A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466599A patent/ES466599A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466601A patent/ES466601A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466602A patent/ES466602A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466605A patent/ES466605A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466603A patent/ES466603A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466606A patent/ES466606A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466604A patent/ES466604A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 ES ES466600A patent/ES466600A1/es not_active Expired
- 1978-06-14 BG BG036630A patent/BG28053A4/xx unknown
-
1979
- 1979-04-03 US US06/026,608 patent/US4215119A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-13 US US06/102,904 patent/US4271158A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-11 PH PH24278A patent/PH16149A/en unknown
- 1980-12-22 US US06/218,786 patent/US4363814A/en not_active Expired - Fee Related
-
1981
- 1981-01-23 PH PH25130A patent/PH17635A/en unknown
- 1981-04-30 CH CH284781A patent/CH630360A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CH CH285281A patent/CH630365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CH CH284981A patent/CH630362A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CH CH285081A patent/CH630363A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CH CH285181A patent/CH630364A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CH CH284681A patent/CH630359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CH CH284881A patent/CH630361A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-01 SG SG555/83A patent/SG55583G/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK128/84A patent/HK12884A/xx unknown
-
1985
- 1985-06-12 JP JP60126401A patent/JPS6172A/ja active Pending
- 1985-12-30 MY MY79/85A patent/MY8500079A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69070C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminoalkylheterocykler | |
| FI93358B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| WO2012079532A1 (zh) | 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途 | |
| PT2032575E (pt) | NOVO DERIVADO DE 1,4-DIAZA-BICICLO[3,2,2]NONIL-OXADIAZOLILO E A SUA APLICAÃO MéDICA | |
| UA45325C2 (uk) | Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями | |
| CA2922943A1 (en) | Pyridazinone compounds and uses thereof | |
| EP2941421A1 (en) | Coumestan, coumestrol, coumestan derivatives and processes of making the same and uses of same | |
| CN110627755A (zh) | 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法 | |
| US20210040121A1 (en) | Fused polycyclic dimers | |
| JP5252391B2 (ja) | オキサビシクロ［２．２．２］オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途 | |
| CN107337634B (zh) | 一种阿贝西利中间体化合物的制备方法 | |
| RS66803B1 (sr) | Supstituisani 3,4,12,12a tetrahidro 1h (1,4)oksazino(3,4 c)pirido(2,1 f)(1,2,4) triazin 6,8 dion, farmaceutska formulacija i postupci za njegovu pripremu i upotrebu | |
| IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| JP4292738B2 (ja) | インドール誘導体およびその医薬用途 | |
| CN101665441A (zh) | 左旋盐酸倍他洛尔的制备方法 | |
| NZ526399A (en) | Antitumoral carbazoles | |
| CN106967077A (zh) | 一种色烯并[2,3‑b]喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2013538872A (ja) | 癌治療における使用のためのピクロポドフィリン多形体ｂ又はｃ | |
| JP2013538873A (ja) | 癌治療に有用な２つの化合物 | |
| CN116082284A (zh) | 多花蒿内酯h衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
| CN110156817A (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
| EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| EP4415704A1 (en) | Novel rhodanine derivatives and uses thereof | |
| CN105017037B (zh) | 6‑取代芳基氨基甲基四氢萘衍生物或其盐类，及其制备方法和用途 | |
| CN102786489A (zh) | 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |