WO2012079532A1 - 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • R Rio neutralizes
  • R 2 or/and R 7 and R 8 are H, C r C 6 fluorenyl or C 2 -C 6 alkenyl ⁇ 'R 3 , R 4 , R 9 and R 1() are hydroxy, dC 6 embankment-substituted alkyl with C r C 6, C r C 6 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 2 -C 6 alkenyl group;
  • the arylene group is a C 6 -C 2Q arylene group, preferably a C 5 -C 6 arylene group, more preferably a phenylene group; the heteroarylene group having an atomic number of 6-20 a heteroarylene group and it contains from 1 to 3 selected from The atoms in N, O and S, preferably the heteroarylene is a heteroarylene having 5-6 atoms and which contains 1 to 3 atoms selected from N, 0 and S.

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Description

一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种双香豆素类化合物及其制备方法以及作为蛋白酪氨酸激 酶抑制剂在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
对于癌症的治疗一直以来都是困扰着人类的一个难题， 虽然每年全世界 都有巨大的研究经费投入， 对于肿瘤的治疗仍然是科学界无法取得突破的一 个难点。 目前， 临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物， 这类抗癌药 具有难以避免的选择性差、 毒副作用强、 易产生耐药性等缺点。 近年来， 随 着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调节、 细胞凋亡的诱导、 血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程 正在被逐歩阐明。 以一些与肿瘤细胞分化增殖及转移相关的细胞信号转导通 路的关键酶作为药物筛选靶点， 发现选择性作用于特定靶点的高效、 低毒、 特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位， 调 节着细胞体内生长、 分化、 死亡等一系列生理化过程， 蛋白酪氨酸激酶功能 的失调会引发生物体内的一系列疾病。 已有资料表明， 超过 50%的原癌基因 和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性， 它们的异常表达将导致细胞增殖 调节发生紊乱， 进而导致肿瘤发生。 此外， 蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与 肿瘤的侵袭和转移， 肿瘤新生血管的生成， 肿瘤的化疗抗性密切相关。
发明人对于双香豆素类化合物库的筛选时发现了化合物 3,3'-亚甲基双 (4, 7, 8-三羟基：)香豆素 (化合物编号： 400)对于蛋白酪氨酸激酶具有广谱的抑制活 性， 其中对于 c-Met (肝细胞生长因子受体：)， EGFR (上皮生长因子受体:)的抑制 活性分别的达到了 40 nM和 16 nM。通过文献调研， 我们发现化合物 400是个 已知的化合物， 其作为中间体经过全乙酰化反应， 然后作为工具化合物， 用 于一项旨在研究比较包括香豆素、 双香豆素、 色酮 (chromone：)、 黄酮、 异黄 酮和吨酮 (xanthone)的乙酰化衍生物对于乙酰化合物一蛋白转乙酰酶 (acetoxy drug- protein transacetylase： 功能为把乙酰化多酚性物质的乙酰基转移到蛋白 上)的特异性调控作用 (Kumar, A. ； Raj, H. G. et al, Specificities of acetoxy derivatives of coumarins, biscoumarins, chromones, flavones, isoflavones and xanthones for acetoxy drug:Protein transacetylase, European Journal of Medicinal
Chemistry, 2007, 42, 447-455) 然而在该文献中化合物 400其本身的蛋白酪氨 酸激酶抑制活性并未见到报道， 在此基础上发明人对其结构做了优化和改造 以及评价而得到一系列具有进一歩开发潜力的化合物。
Figure imgf000003_0001
发明内容
本发明的目的在于设计与合成一类新型的具有双香豆素母核 (2-(1 喹 啉酮：)结构的双香豆素类化合物， 其可以作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂， 从而为 抗肿瘤药物发现开辟新途径。
本发明的另一目的在于提供上述双香豆素类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述双香豆素类化合物作为蛋白酪氨酸激酶 抑制剂的用途。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物， 其包括治疗有效量的上述 双香豆素类化合物作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
本发明所述的双香豆素类化合物可以由以下通式 I表示：
Figure imgf000004_0001
x n X2各自独立地为氨基、 d-C6垸胺基、 芳基取代 d-C6垸胺基、 卤 代 d-c6垸胺基或氧；
Z基团可以为直接键即两香豆素结构直接相连， 或者为氨基、 d-C6垸亚 胺基、 芳基取代的 垸亚胺基、 卤代 d-C6垸亚胺基、 氧、 亚芳基、 羟基 取代的亚芳基、 卤代的亚芳基、 杂亚芳基、 羟基取代的杂亚芳基、 卤代的杂 亚芳基、芳基取代的 亚垸基、羟基代芳基取代的 d-C6亚垸基、 卤代芳 基取代的 C 亚垸基、羟基代杂芳基取代的 d-C6亚垸基、 卤代杂芳基取代 的 d-C6亚垸基、 CrC6亚垸基、 羧基取代的 d-C6亚垸基、 -NH -、 -C¾-NH-C(0)-、 -C(0)-NH-C¾-、 -C(0)-NH -、 -NH-C(0)-、 -NH-C(0)-NH -、 -C¾-CH=C¾-、 -C¾=CH-C¾-、 -C¾-C¾=CH2-CH2-、 -C¾-NH-C(0)-NH -、 -NH-C(0)-NH-CH2- 、 -C(0)-NH-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-NH-C(0)- 、 -CH2-NH-C(0)-NH-CH2- 、 -C¾-C¾-C¾-C(0)-NH- 、
-NH-C(0)-CH2-CH2-CH2- 、 -C(0)-CH2-C(0)-
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
。
R RH)各自独立地选自如下基团中的一种： H、 卤素、 羟基、 C C6垸氧 基、芳基氧基、芳基取代^-^垸氧基、氨基、 d-C6垸胺基、芳基取代^-^ 垸胺基、 C C6垸基、 羟基取代 d-C6垸基、 d-C4垸氧基取代 C C6垸基、 卤 代 C C6垸基、 芳基取代 d-C6垸基、 c2-c6链烯基、 羟基取代 c2-c6链烯基、 c c4垸氧基取代 c2-c6链烯基、 ^代^-^链烯基、 芳基取代 c2-c6链烯基、 c2-c6链炔基、羟基取代 C2-C6链炔基、 d-C4垸氧基取代 c2-c6链炔基、 卤代 c2-c6链炔基、 芳基取代 C2-C6链炔基、 芳基、 杂芳基、 d-C6垸酰基氧基或 CrC6垸酰基取代的 CrC6垸基， 或是 R n R2， R2和 R3， R3和 R4， R7和 R8， R8和 R9， 或 R9和 R1()可以连接形成一个 3-6元环或含有 1-3个选自 N、 0和 S中的杂原子的 3-6元杂环；
优选 各自独立地为 H、 F、 羟基、 C C6垸基、 羟基取代 -C6垸 基、 卤代 d-C6垸基、 C2-C6链烯基、 羟基取代 C2-C6链烯基或卤代 C2-C6链 烯基，或是 和 R4，或 R9和 R1Q可以连接形成一个 5-6元环或含有 1-3个选 自 N、 0和 S中的杂原子的 5-6元杂环；
更优选 R RH)各自独立地为 H、 C C6垸基、羟基、羟基取代 d-C6垸基、 卤代 d-C6垸基、 C2-C6链烯基、 羟基取代 C2-C6链烯基、 或卤代 C2-C6链烯 基；
特别优选 各自独立地为 H、 C C6垸基、 羟基、 羟基取代 C C6 垸基、 卤代 C C6垸基、 C2-C6链烯基、 羟基取代 C2-C6链烯基、 卤代 C2-C6 链烯基， 或是 和 R4或 (和) R9和 R1Q形成一个 5-6元环或含有 1-3个杂原子 的 5-6元杂环；
最优选 R Rio中 和 R2或 /和 R7和 R8为 H、 CrC6垸基或 C2-C6链烯基 ·' R3、 R4、 R9和 R1()为羟基、 d-C6垸酰基取代的 CrC6垸基、 CrC6链烯基或 羟基取代 C2-C6链烯基；
所述的垸基是指直链或支链的垸基， 垸氧基是指直链或支链的垸氧基， 链烯基是指直链或支链的链烯基， 链炔基是指直链或支链的链炔基， 卤素是 指F、 Cl、 Br或 I， 芳基为 C6-C2。的芳基， 杂芳基是指含 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子的 5或 6元杂芳基。
其中所述亚芳基为 C6-C2Q的亚芳基， 优选为 C5-C6的亚芳基， 更优选为 亚苯基；所述杂亚芳基为原子数为 6-20的杂亚芳基并且其包含 1至 3个选自 N、 O和 S中的原子， 优选为杂亚芳基为原子数为 5-6的杂亚芳基并且其包 含 1至 3个选自 N、 0和 S中的原子。
优选地， 本发明所述的双香豆素类化合物为选自以下化合物中的一种：
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
对于上述本发明所述的香豆素类化合物的制备方法可以通过如下方案中 的至少一种来实现： 其中， χι、 χ2、 Rl〜R1()的定义同上； 路线一：
Figure imgf000007_0003
具体来说， 取代的 2-羟基苯甲醛 (均通过市售商品途径得到:)和 NaH/碳酸 二乙酯在四氢呋喃 (THF)中反应， 得到 4-羟基香豆素后， 和不同的醛 (均通过 市售商品途径得到：)反应即得各种各样的本发明所述 3,3'-亚甲基双香豆素。其 中 R'表示芳基、 羟基取代的芳基、 卤代的芳基、 羟基取代的杂芳基、 卤代的 杂芳基或羧基；
路线二：
Figure imgf000007_0004
具体来说， 取代的 3-氨基香豆素 (通过参考文献方法制备： Sivakumar, Krishnamoorthy; Xie, Fang; Cash, Brandon M.; Long, Su; Bamhill, Hannah N.; Wang, Qian Organic Letters, 2004 , vol. 6, # 24， p. 4603 - 4606)或 3-氨基喹 啉酮类化合物 (通过参考文献方法制备： Saari, Walfred S.; Wai, John S.; Fisher, Thorsten E.; Thomas, Craig M.; Hoffman, Jacob M.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1992 , vol. 35, # 21 p. 3792 - 3802)和 3-甲酸香豆素或 3-甲酸 喹啉酮类（两者均通过参考文献方法制备： Leone-Bay, Andrea; Paton et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 7 p. 1163 - 1171)在吡啶 (Py)/二氯甲垸 (DCM)中， 加入 1-乙基 - (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDCI) 反应， 反应即得各种各样的本发明所述的以酰胺键连接的 3, 3'-双
Figure imgf000008_0001
具体来说， 取代的 3-溴香豆素 (由不同取代的香豆素进行选择性溴化得 到， 制备途径参考文献： Venkateswarlu, Katta et al. Synthetic Communications, 2009 , vol. 39, # 2, p. 215 - 219)在 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽及碳 酸铯存在下， 于 1,4-二氧六环中， 钯 (优选 Pd(OAc)2)催化的条件下发生自身 偶联反应， 即得各种各样的本发明所述的 3,3'-双香豆素。
路线四：
Figure imgf000008_0002
具体来说， 取代的 3-烯丙基香豆素 (通过参考文献方法制备： Kumar, R. Jagdish et al. Synthesis, 1990, # 6, p. 535 - 538)在 Grubbs-Hoveyda催化剂的作 用下， 以甲苯为溶剂在 80°C加热条件下， 生成了中间连接为 2-丁烯基的双香 豆素类系列化合物， 然后在 THF中， 经过钯碳氢化还原得到丁基连接的双香 路线五: 三光气 / Et 3N
Figure imgf000009_0001
具体来说， 取代的 3-溴甲基化合物 (溴化物通过参考文献方法制备:
Leonetti, Francesco et al Journal of Medicinal Chemistry, 2004 , vol. 47, # 27 p. 6792 - 6803)与叠氮化合物，经过叠氮基团取代和钯碳氢化还原得到 3-氨甲基 香豆素类化合物， 随后在三光气及三乙胺的作用下 3-氨甲基香豆素类化合物 生成了脲连接的双香豆素结构。
本发明不仅提供了一类新型的香豆素及喹啉酮类化合物及其制备方法， 还提供了一种抗肿瘤的药物组合物， 该组合物包含本发明上述化合物中的一 种或多种作为活性成分， 并可进一歩包含药学上常规的辅剂， 例如分散剂、 赋形剂、 崩解剂、 抗氧化剂、 甜味剂、 包衣剂等。
本发明设计与合成了一类新型的香豆素及喹啉酮类化合物， 能有效抑制 一些激酶的磷酸化水平以及一些肿瘤细胞的增殖， 因此具有制成激酶抑制剂 来作为抗肿瘤的药物的可能， 本发明涉及到的化合物结构相对简单， 易于制 备。
附图说明
图 1为部分化合物对 A549细胞水平 c-Met磷酸化的影响。
图 2为部分化合物对 MNK45细胞水平 c-Met磷酸化的影响。 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一歩阐述， 但本发明不局限于这些实 施例。
化合物制备实施例
下述制备实施例中， NMR用 Varian生产的 Mercury- Vx 300M仪器测定， NMR定标： δ Η 7.26 ppm(CDCl3), 2.50 ppm(DMSO-^); 质谱用 Agilent 1200 Quadrupole LC/MS液质联用仪或 SHIMADZU GCMS-QP5050A测定；试剂主 要由上海化学试剂公司提供； TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发 有限公司生产， 型号 HSGF 254； 化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东 青岛海洋化工厂分厂生产， 型号 zcx-l l， 200-300目。
制备实施例一 3，3，-亚甲基双4，7，8-三羟基香豆素 )(化合物编号： 400-1)
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4,7,8-三羟基香豆素 (制备方法： 由 2, 3, 4三羟基-苯乙酮 （市售） 出发， 利用 2当量的甲氧基甲基氯保护 3位和 4位的羟基，随后利用 NaH/碳酸二乙 酯在四氢呋喃 (THF)中反应形成 4位羟基取代的香豆素， 此中间体利用盐酸 脱除 7位和 8位羟基的保护即可以得到 4,7,8-三羟基香豆素 )500 mg溶于乙醇 (10 mL)中， 加入多聚甲醛 50 mg， 及 Et3N (0.5 mL)室温反应 24 h， 过滤， 柠 檬酸洗涤， 真空干燥得灰白色固体 400(460 mg, 89%)。
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.05 (bs， 6H), 7.27 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H). ESI-MS (m/z): 401.4 (M+l)+
制备实施例二 N-(7，8-二羟基 -2(1H)-喹啉酮 -3-)-7，8-二羟基 -2(1H)-喹啉 酮 -3-酰胺（化合物编号： 395-1)
Figure imgf000011_0001
7, 8-二（甲氧基甲氧基) -2(1H)喹啉酮 -3-酸 （50 mg, 0.16 mmol)及 7, 8-二 (甲氧基甲氧基) -2(1Η)喹啉酮 -3-胺 （46 mg, 1 eq, 0.16 mmol)(参考文献方法制 : Saari, Walfred S.; Wai, John S.; Fisher, Thorsten E.; Thomas, Craig M.; Hoffman, Jacob M.; 等. Journal of Medicinal Chemistry, 1992 , vol. 35, # 21 p. 3792 - 3802)溶于 0.7 mL DCM I 0.3 mL吡啶溶剂之后加入 EDCI, 室 温反应 3 h， 体系由澄清变浑浊， 过滤， 甲醇洗， 得固体化合物 55 mg， 摩尔 收率： 60%
上述化合物经过溶于 3N HC1的乙酸乙酯溶液， 加入 Id甲醇后， 即得到 化合物， 灰绿色固体 38 mg。 摩尔收率： 100%。
^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.42 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.10 (bs, 4H). ESI-MS (m/z): 396 (M+l)+
制备实施例三 7，7'，8，8'-四羟基 -4，4'-二甲基 -3，3'-双香豆素 (化合物编号： 382- 1)
Figure imgf000011_0002
3-溴 -4-甲基 -7,8-二（甲氧基甲氧基)-香豆素 (100 mg, 0.278 mmol)(按照文 献方法制备： Bowden, Keith; Battah, Sinan Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999), 1998 , p. 1603 - 1606), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (16 mg, 0.05 eq)及碳酸铯 (135 mg, 1.5 eq, 0.417 mmol)溶于 10 mL无水二氧六环，脱气处理后加入 Pd(OAc)2(6 mg: 0.05 eq), 升至 100°C, 12h后小心加入 10%柠檬酸酸化后萃取， 浓缩过柱 (DCM/MeOH= 10/1), 分得 30 mg化合物摩尔收率： 39%。 上述化合物经过溶 于 3N HC1的乙酸乙酯溶液， 加入 1滴甲醇后， 即得到化合物 20 mg， 灰绿色 固体。 摩尔收率： 100%。
lH NMR (300 MHz,CDCl3): 9.47 (bs, 2H), 9.30 (bs, 2H), 7.00 (d, J =9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9 Hz, 1H), 2.45 (s, 6H). ESI-MS (m/z): 383 (M+l)+
制备实施例四 3-(7，8-二羟基 -4-甲基香豆素 -3-氨基) -7，8-2(1Η)二羟基喹 啉酮（化合物编号： 382- 2
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3-溴 -4-甲基 -7,8-二（甲氧基甲氧基)-香豆素 (77 mg, 1.2 eq, 0.215 mmol), 7,8-二（甲氧基甲氧基) -2(1H)喹啉酮 -3-胺 (50 mg, 1 eq, 0.179 mmol)和 Cs2C03 (87 mg, 1.5 eq, 0.269 mmol)溶于二氧六环， 脱气后加入 4,5-双二苯基膦 -9,9- 二甲基氧杂蒽 (9 mg, 0.05 eq, 0.001 mmol)及 Pd(OAc)2(4 mg, 0.05 eq, 0.001 mmol) 升至 100°C， 4 h后停止反应， 过柱 PE/AC=1/1得到 46 mg化合物， 摩 尔收率： 46%。
上述化合物经过溶于 3 mL3N HC1的乙酸乙酯溶液， 加入 1滴甲醇后， 即得到化合物 25 mg， 灰绿色固体。 摩尔收率： 80%。
lH NMR (300 MHz,CDCl3): 9.40 (s, 1H), 7.36 (d, J =9 Hz, 1H), 7.20 (d, J =9 Hz, 3H), 7.02 (dd, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 383 (M+l)+
制备实施例五（E)-3，3'-(l，4-丁基 -2-烯-) -双 (4，7，8-三羟基-香豆素) (化合物 编号： 440)
Figure imgf000013_0001
3-烯丙基 -4-羟基 -7,8-双（甲氧基甲氧基)-香豆素 (100 mg, 0.31 mmol)溶于 8 mL甲苯， 脱气处理后加入 Grubbs-Hoveyda (0.1 eq， 10 mg), 80°C反应 12 h 后， 体系由淡黄色变棕黑， 冷却有固体析出， 过滤水洗得 18 mg灰白色固体。 摩尔收率： 21 %。
上述化合物经过溶于 3 mL 3N HCl的乙酸乙酯溶液， 加入 1滴甲醇后， 即得到化合物 12 mg， 灰绿色固体。 摩尔收率： 90 %。
¾ NMR (300 MHz, DMSO-^): 11.00 (bs, 2H), 7.25 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J =8.7 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.32 (bs, 活泼氢加 H20峰)， 3.13 (s, 4H). ESI [M+l]+=441。
制备实施例六 2，2，-双 (4，7，8-三羟基香豆素)乙酸 (化合物编号： 444)
Figure imgf000013_0002
4,7,8-三羟基香豆素 500 mg溶于乙醇 (10 mL)中，加入乙醛酸 100 mg,及 Et3N (0.5 mL)室温反应 24 h， 过滤， 柠檬酸洗涤， 真空干燥得灰白色固体 444(440 mg, 摩尔收率： 80 %)。
lH NMR (300 MHz, DMSO-i 6): 7.13 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 3.25 (bs, 7H). ESI: [M+l]+=445。
制备实施例七 3， 3，-双 (7，8-双羟基 4-甲基香豆素) (化合物编号： 396)
Figure imgf000013_0003
焦性没食子酸 104(500 mg, 4 mmol)和上述 α, α' -乙酰戊二酸乙酯 (Guin, Joyram等. Angewandte Chemie, International Edition, 2008 , vol. 47, # 4 p. 779 - 782X544 mg, 2 mmol)混合均匀后冰浴下加入 70%硫酸溶液， 0.5 h后， 加入 冰水， 过滤得到浅棕色固体 396(50 mg, 摩尔收率 5%)。
¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.12 (d, J ^12 Hz, 1H), 6.79 (d, J ^12 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.41 (s, 6H). ESI: [M+l]+= 397
制备实施例八 3 3'-(l, 4-哌嗪双甲難) -双 (7 8-二羟基香豆素 )(化合物 编号： 494)
Figure imgf000014_0001
3-羧基 -7, 8-双甲氧基甲氧基香豆素（其制备方法可以参考： Ferroud, Didier等. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999 , vol. 9, # 19 p. 2881 - 2886)(190 mg, 0.61 mmol) 溶于 DCM后 0°C下加入三乙胺 (176 1, 2 eq, 1.22 ol)及 SOCl2(64 L, 1.5 eq, 0.9 mmol), 升至室温， 1 h后加入哌 嗪 (26 mg, 0.5 eq, 0.3 mmol)后， 旋除溶剂后， 反应液直接上柱， PE/AC=2:1 分离可得中间体， 上述所得溶于 4 mL 4N HCl的乙酸乙酯溶液， 得到 494 摩尔收率 50 %
^ NMR (300 MHz,CDCl3): 10.36 (s, 2H), 9.50 (bs, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.63 (m, 8H). ESI [M+l]+=495 激酶的分子水 制实验和细胞水^制实验实施例
激酶抑制活性测试
测试实施例一化合物 400对于激酶的抑制活性测试
筛选方法： 酶联免疫吸附法测定 (ELISA) 酪氨酸激酶： c-Met, Src, KDR, EGFR, ErbB4, c-Kit, ErbB2, Flt-1, PDGFR-p, RET, ABL, IGF1R, RON, EPHA2, FGFR1, EGFR(T790M), EPHB2 作用时间： lh
将激酶的反应底物 Poly(Glu,Tyr;)4:1用无钾离子的 PBS(10 mM磷酸钠缓冲 液， 150 mM NaCl, pH7.2-7.4)稀释成 20 g/mL， 125 μΙ7孔包被酶标板， 置 37°C反应 12-16小时。 弃去孔中液体后洗板， 用 200 μΙ7孔的 T-PBS (；含 0.1% Tween-20的 PBS)洗板三次， 每次 5分钟。 于 37°C烘箱中干燥酶标板 1-2小 时。
每孔加入用反应缓冲液 (50 mM HEPES H 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3V04, 1 mM DTT)稀释的 ATP溶液 50 mL， 终浓度 5 μΜ。 化合物 400用 1% DMS0稀释成合适的浓度， ΙΟ μΐν孔， 再加入用 40μί反应 缓冲液稀释的各种类型的酪氨酸激酶蛋白。置 37°C摇床 (100 rpm)反应 1小时。 T-PBS洗板三次。 （每次实验需设无酶对照孔三孔及相应 DMSO浓度的对照 孔。 ）加入一抗 PY99 100 μΙ7孔 (p-Tyr (PY99), 抗体用含 BSA 5 mg/mL 的 T-PBS1 :1000稀释)， 37°C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。 加入二抗辣 根过氧化物酶标记羊抗鼠的 IgG 100 μΙ7?^抗体用含 BSA 5 mg/mL 的 T-PBS 1 :2000稀释）， 37 °C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。加入 2 mg/mL 的 OPD显色液 100 mL/孔 (用含有 0.03% ¾02的 0.1 M柠檬酸一柠檬酸钠缓 冲液 (pH=5.4)稀释)， 25 °C避光反应 1-10分钟。 （OPD溶解时需用超声， 显色 液需现配现用)。 加入 2 M ¾SO4 50 L/孔中止反应， 用可调波长式微孔板酶 标仪 SPECTRA MAX 190读数， 波长为 492 nm。 样品的抑制率通过下列公式求得：
化合物 OD值一无酶对照孔 OD值
样品的抑制率％ = (1— )χ100%
阴性对照 OD值一无酶对照孔 OD值 IC50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
表 1 : 化合物 400的激酶抑制活性测试 （参照化合物为广谱性激酶抑制 齐 Sorafmib )
Figure imgf000016_0001
测试实施例二部分化合物分子水平受体酪氨酸激酶 c-Met酶活抑制试 验
将激酶的反应底物 Poly(Glu,Tyr;)4:1用无钾离子的 PBS(10 mM磷酸钠缓冲 液， 150 mM NaCl, pH7.2-7.4)稀释成 20 g/mL， 125 μΙ7孔包被酶标板， 置 37°C反应 12-16小时。 弃去孔中液体后洗板， 用 200 μΙ7孔的 T-PBS (；含 0.1% Tween-20的 PBS)洗板三次， 每次 5分钟。 于 37°C烘箱中干燥酶标板 1-2小 时。
每孔加入用反应缓冲液 (50 mM HEPES H 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3V04, 1 mM DTT)稀释的 ATP溶液 50 mL， 终浓度 5 μΜ。 此系列化合物分别取用 1% DMSO稀释成合适的浓度， 10 μΙ7孔， 再加入用 4QμL反应缓冲液稀释的 c-Met酪氨酸激酶蛋白。置 37°C摇床 (100 rpm)反应 1 小时。 T-PBS洗板三次。 （每次实验需设无酶对照孔三孔及相应 DMSO浓度 的对照孔。 ）加入一抗 PY99 100 μΙ7孔 (p-Tyr (PY99), 抗体用含 BSA 5 mg/mL 的 T-PBS1 :1000稀释)， 37°C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。 加入二抗 辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的 IgG 100 μΙ7孔 (；抗体用含 BSA 5 mg/mL 的 T-PBS 1 :2000稀释）， 37 °C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。加入 2 mg/mL 的 OPD显色液 100 mL/孔 (用含有 0.03% ¾02的 0.1 M柠檬酸一柠檬酸钠缓 冲液 (pH=5.4)稀释)， 25 °C避光反应 1-10分钟。 （OPD溶解时需用超声， 显色 液需现配现用)。 加入 2 M ¾SO4 50 L/孔中止反应， 用可调波长式微孔板酶 标仪 SPECTRA MAX 190读数， 波长为 492 nm。 样品的抑制率通过下列公式求得：
化合物 OD值一无酶对照孔 OD值
样品的抑制率％ = (1— )χ100%
阴性对照 OD值一无酶对照孔 OD值
IC50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。 表 2: 部分化合物的 c-Met抑制活性
Figure imgf000018_0001
测试实施例三部分化合物细胞水平受体酪氨酸激酶 c-Met酶活抑制试 验
实验方法：免疫印迹杂交 (Western Blot)检测化合物对 HGF诱导的人肺癌 A549 细胞及人胃癌 MNK45 细胞中 c-Met 磷酸化的影响， 阳性对照为 SU11274(c-Met激酶的高特异性抑制剂：)。
实验歩骤： 将处于对数生长期的 A549细胞或 MKN45细胞接种于 6孔 板中。 待细胞长至半满后， 将培养基换为无血清培养基， 饥饿细胞 18-24小 时。 然后加入分子水平评价得到的明确具有 c-Met酶活抑制作用的各化合物 (ΙΟμΜ)作用 6小时后，加入 20 ng/mL HGF (均购自 R&D Systems, Minneapolis, MN)刺激 15分钟。 收集细胞。 先用冷的 PBS (含 ImM钒酸钠：)洗一次； 然后 加入 85-100 °C的 IxSDS凝胶加样缓冲液 [50mM Tris-HCl (pH=6.8), lOOmM DTT， 2% SDS , 10%甘油， ImM 钒酸钠， 0.1% 溴酚蓝]裂解细胞。 细胞裂 解物在沸水浴中加热 10 分钟后， 于 4°C 12000rpm离心 10分钟。 取上清液进行 SDS-PAGE电泳 (Mini-PROTEAN 3 Cell, Bio-Rad, Hercules CA， USA) , 电泳结束后， 用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜 (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL， USA), 将硝酸纤维素膜置于 封闭液 (5%脱脂奶粉稀释于含 ImM 钒酸钠的 TBS)中室温封闭 2小时， 然后 将膜置于抗磷酸化形式受体酪氨酸激酶 c-Met的抗体溶液中 4°C过夜。用含 1 mM 钒酸钠的 TBS洗涤三次， 每次 15 min。 将膜置于二抗溶液中室温反应 1-2小时； 同上洗膜 3次后， 用 ECL(Picece, Rockford, IL)试剂发色， 压片， 显影。
将上述硝酸纤维素膜用 Chemicon(Temecula, CA， USA)公司的 Reblot™ 溶液剥离除去已结合上的抗体后， 重新封闭 (5%脱脂奶粉稀释于 TBS), 用相 应的非磷酸化形式的受体酪氨酸激酶 c-Met的抗体及二抗依上述歩骤重新检 利用本方法对所列举的化合物进行了活性筛选， 部分结果见图 1和图 2。 图 1为部分化合物对 A549细胞水平 c-Met磷酸化的影响。 图 2为部分化合物对 MNK45细胞水平 c-Met磷酸化的影响。
测试实施例一表明在分子水平上， 化合物 400具有与广谱性激酶抑制剂 sarafmib 同样优秀的活性， 同时也部分程度上说明了此系列可能是个广谱性 的激酶抑制剂， 具有广泛的抗肿瘤治疗应用的潜力。 测试实施例二则说明了 此一系列化合物对于 c-Met激酶的抑制活性。 测试实施例三进一歩表明了此 系列化合物在细胞水平上对于 c-Met激活过程中所必须形成的自身磷酸化过 程即 p-Met的形成具有抑制作用。 以上数据表明此系列化合物对于多种与肿 瘤发生发展进程密切相关作用的激酶具有显著的抑制作用， 因此对于此类化 合物应用于肿瘤治疗药物方面的开发， 具有很好创新潜力。

Claims

权利要求
1、 一类由通式 I表示的双香豆素类化合物:
Figure imgf000020_0001
其中：
χ^π χ2各自独立地为氨基、 d-c6垸胺基、 芳基取代 d-c6垸胺基、 卤 代 d-c6垸胺基或氧；
z基团为直接键， 或者为氨基、 d-c6垸亚胺基、 芳基取代的 d-c6垸亚 胺基、 卤代 垸亚胺基、 氧、 亚芳基、 羟基取代的亚芳基、 卤代的亚芳 基、 杂亚芳基、 羟基取代的杂亚芳基、 卤代的杂亚芳基、 芳基取代的 亚垸基、羟基代芳基取代的 d-c6亚垸基、 卤代芳基取代的 d-c6亚垸基、羟 基代杂芳基取代的 亚垸基、 卤代杂芳基取代的 d-c6亚垸基、 d-c6亚 垸基、 羧基取代的 亚垸基、 -NH -、 -C¾-NH-C(0)-、 -C(0)-NH-C¾-、 -C(0)-NH -、 -NH-C(0)-、 -NH-C(0)-NH -、 -C¾-CH=C¾-、 -C¾=CH-C¾-、 -C¾-C¾=CH2-CH2- 、 -CH2-NH-C(0)-NH- 、 -NH-C(0)-NH-CH2- 、 -C(0)-NH-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-NH-C(0)- 、 -CH2-NH-C(0)-NH-CH2- 、 -C¾-C¾-C¾-C(0)-NH-、 -NH-C(0)-CH2-CH2-CH2-、 -C(0)-C¾-C(0)-、
Figure imgf000020_0002
R RH)各自独立地选自如下基团中的一种： H、 卤素、 羟基、 C C6垸氧 基、芳基氧基、芳基取代^-^垸氧基、氨基、 d-C6垸胺基、芳基取代^-^ 垸胺基、 C C6垸基、 羟基取代 d-C6垸基、 d-C4垸氧基取代 C C6垸基、 卤 代 C C6垸基、 芳基取代 d-C6垸基、 c2-c6链烯基、 羟基取代 c2-c6链烯基、 c c4垸氧基取代 c2-c6链烯基、 ^代^-^链烯基、 芳基取代 c2-c6链烯基、 c2-c6链炔基、羟基取代 C2-C6链炔基、 d-C4垸氧基取代 c2-c6链炔基、 卤代 c2-c6链炔基、 芳基取代 C2-C6链炔基、 芳基、 杂芳基、 d-C6垸酰基氧基或 CrC6垸酰基取代的 CrC6垸基， 或是 R n R2， R2和 R3， R3和 R4， R7和 R8， R8和 R9， 或 R9和 R1()可以连接形成一个 3-6元环或含有 1-3个选自 N、 0和 S中的杂原子的 3-6元杂环；
所述的垸基是指直链或支链的垸基， 垸氧基是指直链或支链的垸氧基， 链烯基是指直链或支链的链烯基， 链炔基是指直链或支链的链炔基， 卤素是 指F、 Cl、 Br或 I， 芳基为 C6-C2。的芳基， 杂芳基是指含 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子的 5或 6元杂芳基；
其中所述亚芳基为 C6-C2Q的亚芳基；所述杂亚芳基为原子数为 6-20的杂 亚芳基并且其包含 1至 3个选自 N、 0和 S中的原子。
2、 根据权利要求 1所述的由通式 I表示的双香豆素类化合物， 其中， Rr^Ru)各自独立地为 H、 F、 羟基、 C C6垸基、 羟基取代 C C6垸基、 卤代 d-C6垸基、 C2-C6链烯基、 羟基取代 C2-C6链烯基或 ^代^-^链烯基， 或是 和 R4， 或 R9和 R1Q可以连接形成一个 5-6元环或含有 1-3个选自 N、 0和 S中的杂原子的 5-6元杂环。
3、 根据权利要求 1所述的由通式 I表示的双香豆素类化合物， 其中， 各自独立地为 H、 d-C6垸基、 羟基、 羟基取代 d-C6垸基、 卤代 C C6垸基、 C2-C6链烯基、 羟基取代 C2-C6链烯基或 ^代^-^链烯基。
4、 根据权利要求 1所述的由通式 I表示的双香豆素类化合物， 其中， R Ru)中 R n R2或 /和 R7和 为11、 CrC6垸基或 C2-C6链烯基； R3、
R4、 R9和 R1()为羟基、 d-C6垸酰基取代的 C C6垸基、 d-C6链烯基或羟基 取代 C2-C6链烯基。
5、 根据权利要求 1所述的由通式 I表示的双香豆素类化合物， 其中， 所 述的双香豆素类化合物为选自以下化合物中的一种：
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
6、一种双香豆素类化合物的制备方法，该方法通过如下路线中的至少一 种来实现： 其中， Xi、 X2、 R Ru)的定义与权利要求 1相同；
路线一：
Figure imgf000023_0002
取代的 2-羟基苯甲醛和 NaH/碳酸二乙酯在 THF中反应， 得到 4-羟基香 豆素后，和不同的醛反应即得本发明所述 3,3'-亚甲基双香豆素； R'表示芳基、 羟基取代的芳基、 卤代的芳基、 羟基取代的杂芳基、 卤代的杂芳基或羧基； 路线二：
Figure imgf000023_0003
取代的 3-氨基香豆素或 3-氨基喹啉酮化合物和 3-甲酸香豆素或 3-甲酸喹 啉酮在 Py/DCM中，加入 EDCI反应，即得本发明所述的以酰胺键连接的 3,3'- 双香豆素；
路线三： 氧六环
Figure imgf000024_0001
取代的 3-溴香豆素在 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽及碳酸铯存在 下， 于 1,4-二氧六环中， 在钯催化的条件下发生自身偶联反应， 即得本发明 所述的 3,3，-双香豆素； 路线四:
Figure imgf000024_0002
取代的 3-烯丙基香豆素在 Grubbs-Hoveyda催化剂的作用下，以甲苯为溶 80°C加热条件下， 生成了中间连接为 2-丁烯基的双香豆素类系列化合 ， 然后在 THF中， 再经过钯碳氢化还原得到丁基连接的双香豆素； 路线五： 三光气 / Et 3N
Figure imgf000024_0003
取代的 3-溴甲基化合物与叠氮化合物， 经过叠氮基团取代和钯碳氢化还 原得到 3-氨甲基香豆素类化合物， 随后在三光气及三乙胺的作用下 3-氨甲基 香豆素类化合物生成脲连接的双香豆素。
7、权利要求 1所述的由通式 I表示的双香豆素类化合物在制备蛋白酪氨 酸激酶抑制剂的药物中的用途。
8、权利要求 1所述的由通式 I表示的双香豆素类化合物在制备抗肿瘤的 药物中的用途。
9、 一种药物组合物， 其包括治疗有效量的权利要求 1 所述的由通式 I 表示的双香豆素类化合物作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
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