CH630358A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen. - Google Patents
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Description
55 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen der Formel I
60
Q-CnH2n-NH-CH2-C
65
R.
Rr
(I)
in der
Q einen der Reste
3
630358
n
(IIa) (IIb)
darstellt, worin
Rj und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy;
A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, oder -CH2-CH2-bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;
R3, R4 und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, conhch3, cooch3, Hydroxy, Methoxy, Benzyl-oxy und auch, falls nicht einer oder beide restliche Substi-tuenten R3 bis R5 Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-S02-CH3, R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -0CH20-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH2-C0-NH-, -CH2-CH2-C0-NH-oder -O-CO-NH; und
R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen,
gegebenenfalls in Form von Racematen oder einzelnen optischen Antipoden, und ihren Säureadditionssalzen.
Hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Q einen der Reste n eine ganze Zahl von 3 bis 6;
R3 Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, NHS02CH3, Hydroxymethyl, CONH2, conhch3 oder Chlor;
R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Chlor bedeuten;
R5 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist, wobei weder R4 noch R5 für Chlor stehen, wenn R3 NHS02CH3 bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III
Q-CnH2n-NH2 (III)
mit einem Ketoaldehyd oder Halbacetal der Formel co-cho r
r oder co-choh-or r
r worin R7 Wasserstoff oder Alkyl ist und R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, unter den Bedingungen der reduk-tiven Aminierung umsetzt, wobei man als Reduktionsmittel komplexe Hydride, vorzugsweise Natriumborhydride, oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, vorzugsweise Platin, Palladium oder Nickel, verwendet werden, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die gefässerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durchblutungsfördernde Mittel erlaubt.
Verwandte Verbindungen sind bereits in den AT-PSen 253 499 und 258 282 beschrieben worden. Bei den dort erwähnten Verbindungen handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff im Unterschied zu den gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren Verbindungen nicht eine Phenyläthanol- sondern eine Aralkylgruppe enthalten. Die vorbeschriebenen Verbindungen wurden, anders als die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung, als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer vorgeschlagen.
Für die Anwendung können die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhalationspräparaten.
Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 500 mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg; in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem für Retardformen in Betracht.
Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den nachstehenden Daten
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630358
conhch-
ch-
n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh m.
(A)
nhso-ch-, £ j ch.
n - ch2-ch2-c-nh-ch2-choh
ïh.
(B)
ch.
n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh ch-
(C)
In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung B eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Ge- 45 messen wurde die Durchströmung der linken Hinterextremi-tät nach arterieller Gabe. A ergibt an wachen, genetisch hy-pertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Blutdrucksenkung von 113 mbar. Bei C wurde am Meerschweinchen die broncholytische EDS0 (intravenös) zu 0,09 50 [ig/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoproterenol der entsprechende ED60-Wert 3,0 Hg/kg beträgt.
Nachstehend sind Zubereitungen für Arzneimittel angegeben. 55
Tabletten
Zusammensetzung:
Wirkstoff, hergestellt gemäss der 60
Erfindung
Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
Suppositorien
Zusammensetzung:
Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung
Lactose, gepulvert
Kakao-Butter
100 Gew.-Teile 45 Gew.-Teile 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
Kapseln
Zusammensetzung:
2 Gew.-Teile
Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung
Stearinsäure
6 Gew.-Teile Lactose
10 Gew.-Teile 490 Gew.-Teile
Traubenzucker
592 Gew.-Teile 65 Maisstärke
400 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der
Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
630358
Beispiel 1
0
Cl
n-ch0-ch0-ch^-nh-ch2-ch vqv oh —
2 2 2
Cl • HCl
5,36 g 3,4-DichlorphenyIglyoxal-hydrat und 4,5 g l-(3--Aminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolon-(2) werden in 200 ml Äthanol 1 Stunde auf 50°C erwärmt und dann unter Kühlung bei 0-5°C mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. 15 Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Salzsäure angesäuert, das Äthanol abdestilliert und die Base freigesetzt. Es werden 5,5 g der oben genannten Base (Smp. 95°C) erhalten, die mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt das Hydrochlorid ergeben (Smp. 185°C). 20
Beispiel 2
ch,
^ 1
r^vi n-ch0-ch0-c-nh-ch0-ch
2 2 f 2 1
ch,
oh h
0CH2"C6H5 och2-c6h5
11 g l-(3,4-Dibenzoyloxyphenyl)-l-oxo-2-hydroxy-2--äthoxyäthan (Smp. 114°C) und 5,6 g l-(3,3-Dimethyl-3- 35 -amino-propyl)-benzimidazolinon-(2) werden in 225 ml Äthanol 3 Stunden erwärmt und dann bei 0-5°C mit 8 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und nach dem Ansäuern mit Salzsäure aufgearbeitet. Isoliert werden 12,7 g der oben 40 genannten Base (Smp. 130°C), die durch Zugabe von Maleinsäure in Acetonitril in das Maleinat (Smp. 197°C) überführt werden.
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man die Verbindungen der nachstehenden Tabelle. Die Ausbeute ist 45 jeweils in % der Theorie angegeben.
630358
6
TABELLE
Nr.
Formel
Ausbeute Smp. Salz
Base (°C)
Smp. Salz (°C)
CH.
1 CgH5CH2-0-^)-CH-CH,-NH-C-CH,-CHo -OH CH
2-„„-u-v.„2-xn2 - pj
82
115
CH,
i 3
2 H0^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2 - N. OH CH,
66
Maleinat
134
,S02CH3
HN "
-0-^>-CH-ÔH
CH,
i -3
3 c6h5ch2-0-^>-ch-ch2-nh-ç-ch2-ch2-n
en, o^r^
J H
81
Maleinat
217
C6H5CH20
4 OKH-CH2-NH-C-(CH2)3-N-^Q,
® H
C6H5CH2tf
OH
?H3
CH,
78
151
c6hSch2Q
5 ^-CH-CH2-NH-C-(CH2)3-N__J^
CHa i «5
OH
CH
3 0
H
79
Succinat
94
cy çh3
6 Cl-^^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-
OH
CH-
88
p-Amino-
benzoat 166
7 C6H5-CH2-0-^^-CH-CH2-NH-(CH2).
M CH ff
'6 5 2
p®
60
93
H-CH2-NH-CH2-CH2
OH
C6H5CH2"C
C6H5CH2~(
CH,
i «3
(0/-cH-CH2-NH-C-(CH2)2-
°H CH, <0>
10
c6h5cH2qch3
C6H5CH2°"©"CH"CH2"NH"^"(CH2)2
CH,
I J
OH
CH,
CH-
C6H5CH2°-
0 »
CHj
11 CgH5CH20-^^-CH-CH2-NH-C-(CH2)3-
OH
CH,
75
170
Methan-sulfonat
185
78
amorph
74
Hydrochlorid 194
88
Hydrochlorid 215
Nr.
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
7
TABELLE (Fortsetzung)
Formel Ausbeute Smp. Salz
Base (°C)
C1- CH,
Cl-^)-CH-CH0-NH-C-(CH0), -1\—84 Maleinat
7?
\
Cl-@>-CH-CH2-NH-C-(CH2)2- N—j0] OH CH,
42-NH-C-(CH2)2
Cl
0*
CH,
CgHgCHg
\ CH
; "'v t
3
0-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- n—jqj
C,H,CH,0 °H ^H3 OrNT^
6 5 2 «
ch3
C6H5CHZ\ CH3
Q)-CH-CH2-NH-C-(CH2)2 - N ßSt»
OH CH3
ch3
c6h5ch2-o ch
C6H5CH2°
1 CH
66 Succinat
66 Sulfat
88 135
CC"3 ÇH3 >C0l
NO-^^ch-CH2-NH-C-(CH2}2-^ 66 126
OH CH, —'
fe)-CH-CH2-NH-C-(CH2)3-f/'%-^ 69,5 / oh ch,
OH CH3
134
^-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-r/c /N-^> 72 Hydrochlorid nu r u ^1
NHSO-CH, ru
¥ .3 JCOL
CH-CH2-NH-C-(CH2)2-^ n~vO) 87
ÓH CH3 ^
Sulfat
^HS02CH3
<?H3
Cl
C6H5CH2-°-u3VCH-CH2 - NH-C"- ( CH2 ) 2" OH CH,
80
Cl p-Amino-benzoat
^>-CH-CH2-NH-C-(CH2)3
CH,
l «3
-K
OH
CH3 (O
68
Sulfat
C6H5CH2'
ch3 ;
^-ch-ch2-nh-c.-(ch2)2-n/^n-<g\ òh ch3 ^cf
82
Hydrochlorid
630358
8
TABELLE (Fortsetzung)
Nr.
Formel
Ausbeute
Smp. Base (°C)
Salz
Smp. Salz (°C)
23 C,
h5ch2o-/cN-ch-ch2-nh-(ch2)3
u ru n' OH
c6h5ch20
CH,
93
93
24 WH20#-ÇH-CH2-NH-(CH2)3.
C6H5CH2-° OH
25
CgHgCHgQ
^>-CH-CH2-NH-(CH2)3-N
OH
82
80
68
Sulfat
183
C6H5ClV
26
^C^-CH-CH2-NH-(CH2)3-ÓH
c6h5ch2ct un <0>
61
Maleinat
137
27 CgH5CH20-fl^-CH-CH2-NH-(CH2)3-J*
c6h5ch2o 0H <0)
81
Maleinat
123
28
CH3
C6H5tH20"©>"CH"CH2"NH"^"CH2 " 1—[f^ h< òh ;„3
S02CH3
CH,
i -J
29 C6H5CH20-O-CH-CH2-NH-Ç-(CHz)z- N—£0S u./ OH CH, CQ^tr-^
h/ c
\so2CH3
30 CgH5CH20-^)-CH-CH2-NH-C-(CH2),
ÒH,
CH,
i ó
HN 0H
S02CH3
31 CgHnCHo0
CH,
CH,
i «j
5ch2o-@-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- ^—TOlI
„ e,r °h iH-
3 ^S02CH3
3 0 H
ÇH3
32 CgH5CH20-O)-CH-CH2-NH-C-(CH
H3r °
33 CgH5CH20-^^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-
2 „n Y
OH CH
31" * H
ÇH3
Cl
OH CH,
70
78
73
62
81
75
Hydrochlorid 193
p-Amino-benzoat
178 Maleinat
Succinat
139 Succinat
141 Maleinat
118
161
198
206
218
Nr.
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
Salz
168
196
180
170
170
116
210
239
152,
159
148
9
TABELLE (Fortsetzung)
Formel
Ausbeute
Smp. Base (°C)
Salz
CH3
h°-^çh-ch2-nh-c-(ch2)2-jl_^
h
69
Maleinat
C6H5CH20-tf^CH-CH2-NH-(CH2)3-ri ci~<0)
h< 0h s02ch3
Cl
83
Hydrochlorid c6h5ch2° h7c3
CH,
i <5
^CH-CH.-NH-C^CH.J.-J-gj s
02ch3
c6h5ch2°
c6h5ch2°
>
ch,
i «j ch-ch2-nh-c-(ch2)2-
oh ch,
67
84
Succinat
Maleinat c00ch3
h0-^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-
çh3
oh ch,
69
Hydrochlorid ch3
CgHgCHgO-^^-CH-CHg-NH-C-f CH2 ) 2-oh ch,
Cl h< 0h s02ch3
™3
Q)-çh-ch2-nh-ç-(ch2)2*n—^ oh ch,
Cl
™3
q^ch-ch2-nh-c-(ch2)3- 5—1^1 oh ch, o^k^y
Cl
çh3
q>-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-
oh ch,
Cl
^-çh-
ch-
ch2-nh-c-(ch2)2
oh ch,
k ch, j 0
^)-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- y oh ch,
79
Hydrochlorid
70
Maleinat
68
Hydrochlorid
50
p-Amino-benzoat
53
p-Amino-benzoat
38
163
Hydrochlorid
630358
10
TABELLE (Fortsetzung)
Nr. Formel Ausbeute Smp. Salz Smp.
Base (°C) Salz (°C)
ch3
45 c6h5ch20^^-ch-ch2-nh-c-(ch2)3-N—86 Hydrochlorid 183
oh ch3
c6h5ch2°s ch
O 0 C \ rn
46 0-ch-ch2-nh-ch-ch2-CH2-f/'^/"© 88,5 116
- .. nu rw ^—'
CgH5CH20 0H CH
47
C6H5CH2A ch3 rn
<Q>"ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-r /n"\q) 95,4 122
oh ch3
ch3
nso2ch3 ch
48 CgH5CH20^)rCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N^J^-^) 84,5 Hydrochlorid 197
oh ch ch3
n-so2ch3
49 c6h5-ch2-0-^)-ch-ch2-nh-(ch2)3-r/'nl-<^> 86 Hydrochlorid 142
oh ^—'
ç3H7
"Qn rH7 rn
¥o 3 CO
ch-ch2-nh-c-(ch2)2-!f' ^-(^) 83 Hydrochlorid 176
oh ch3 —'
C6H5CH2^ /CH3 CH
51 C6H5CH2-0-^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N^C(S)-<g) 77 107
oh ch3
ch,
i <3
52 oh^)-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-tk'S+-<§) 64 Hydrochlorid 233
nu r u « '
oh ch3
ch-
i 3
'0-<|o)/rch-ch2-nh-c-ch2-ch2- n rqi oh ch, o^ft^
53 OXOy-CH-CHj-NH-C-CHp-CHp- N—rfïi 75 Maleinat 218
P CH3
54- \3/~ N-CHg^Hg-C-NH-CHg-CH—■O-CHg 70,3 Hydrochlorid 196
ÔH G6H5
ch5-so2
11 630358
TABELLE (Fortsetzung)
Nr. Formel Ausbeute Smp. Salz Smp.
Base (°C) Salz (°C)
p ch3
55 CH30^> N N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CHh(O)-0-CH2 70,3 Hydrochlorid 181
)— 1 nw bH (___ <"!_ H_
CH,0 CH3 °H NH C6H5
2 i
S02
CH3
x
56 ch3o_/q\-n h-ch2-ch2-ç-nh-ch2-çh_/o\ô-ch2 62 Sulfat
' ' ' ch, oh ^—<c. c/-h^
259
ch3 oh ^ c6h5 so,
i '
ch3
C0NH„ CH,
* i 0
57 H0_/q\_CH-CH2-N1I-C-CH2-CH2-N ivy! 89 Hydrochlorid 252
' ™ ™3 Aw-
0
CONHCH,
™3
58 H0-^^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2
92
180
Hydrochlorid 190
OH
CH,
HO
59
CH,
1 J
0-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-HO °H CH3
90
Formiat
214
HHZ
60
CH,
i 0
<^)-CH-CH2-NH-C-(CH2)3- N-OH CH,
65
Hydrochlorid 262
v
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- 630358
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid ver-45 wendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-heterocyclen der Formel Ii-CnH2n-NH-CVCR.Rr sam auch für einen der bivalenten Reste -0CH20-,-CH=CH-CH=CH-, -0-CH2-C0-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-oder -O-CO-NH; imdR6 für Wasserstoff oder Niederalkyl 5 stehen,und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III0) Q-CnH2n-NH2(HI)10mit einem Ketoaldehyd oder Halbacetal der Formel in derQ einen der Reste oder c0-ch0oder(IIa)(Hb)darstellt, worinRj und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy;A einen bivalenten Rest NH, NCHS, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, oder -CH2-CH2-bedeuten;n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;R3, R4 und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, CONHCHg, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, Benzyl-oxy und auch, falls nicht einer oder beide restliche Substi-tuenten Rs bis R5 Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-S02-CH3, R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemein-c0-ch0h-0r,35worin R7 Wasserstoff oder Alkyl ist und R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, unter den Bedingungen der reduk-tiven Aminierung umsetzt, wobei man als Reduktionsmittel komplexe Hydride oder Wasserstoff in Gegenwart von Hy-40 drierungskatalysatoren verwendet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Saureadditions-salz überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Platin, Palladium oder Nickel verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-50 net, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt.
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