AT363940B

AT363940B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT363940B
Application number: AT20380A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1980-01-16
Publication date: 1981-09-10
Also published as: ATA20380A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen- der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der
Q einen der Reste 
 EMI1.2 
 darstellt, worin
R, und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen,   R,   auch Amino,
A einen bivalenten Rest NH, NCH3,   OCH :   (wobei der Sauerstoff an den Benzol- ring gebunden ist), -O- oder -CH2-CH2- bedeuten, n für eine ganze Zahl von 2 bis 6,   R, R,,   und Rs, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Methyl, Nitro, Nitri- lo, CONH., CONHCH3, CONHNH., NHCONH2, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, Benzyl- 
 EMI1.3 
 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, gegebenenfalls in Form von Razematen oder einzelnen optischen Antipoden, und ihren Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der Q, n,   R 3'R.   und Rs dieselbe Bedeutung wie oben haben, mit einem komplexen Hydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit üblichen Hydrierungskatalysatoren, z. B. Platin, Palladium, Nickel, reduziert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Razemat der allgemeinen Formel (I) in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren werden nach bekannten Methoden erhalten. 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung (B) eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Gemessen wurde He Durchströmung der linken Hinterextremität nach arterieller Gabe. (A) ergibt an wachen, genetisch hypertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg   i. p.   eine Blutdrucksenkung von 113 mbar. 



  Bei (C) wurde am Meerschweinchen die broncholytische EDso (intravenös) zu 0, 09 pg/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoproterenol der entsprechende   ED-Wert   3, 0 pg/kg   beträgt.   



   Nachstehend sind Beispiele für Arzneimittelzubereitungen angegeben. 

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   Tabletten
Zusammensetzung : 
Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 2   Gew.-Teile  
Stearinsäure 6   Gew.-Teile  
Traubenzucker 592   Gew.-Teile   
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden. 



   Suppositorien
Zusammensetzung : 
Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 100   Gew.-Teile  
Laktose, gepulvert 45   Gew.-Teile  
Kakao-Butter 1555   Gew.-Teile   
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1, 7 g Gewicht verarbeitet. 



   Kapseln
Zusammensetzung : 
Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung 10   Gew.-Teile  
Laktose 490   Gew.-Teile  
Maisstärke 400   Gew.-Teile   
Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt. 



   Beispiel 1 : 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 am Rotavapor abdestilliert, der Rückstand in 900 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 30 ml 12% iger ätherischer Salzsäure und 15 ml einer l% igen Palladiumchloridlösung in Gegenwart von 2 g Aktivkohle bei   60. C   und 5 atü bis zur Aufnahme von 3 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert.

   Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Methanol bis etwa zur Hälfte abdestilliert 
 EMI3.3 
 in Gegenwart von 1 g Platinoxyd unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert und die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 88% als Hydrochlorid (Smp.   185 C)   isoliert. 

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 Beispiel 2 : 
 EMI4.1 
   9, 45   g   1- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-1-oxo-2- [ (3-methyl)-benzimidazolinon- (2)-yl]-äthylaminoäthan-   - hydrochlorid (s. Beispiel   1)   werden in 150 ml Wasser unter Durchleiten von Stickstoff zunächst mit 150 ml IN Natronlauge und dann bei   20 C   mit 1, 9 g Natriumborhydrid in Portionen in einem Zeitraum von zirka 10 min versetzt.

   Die Lösung bleibt einige Zeit bei Raumtemperatur stehen und wird dann auf zirka   50 C   erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Salzsäure bis PH 4 zugegeben und die Lösung unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das oben genannte Produkt wird als Hydrochlorid (Smp.   185 C)   in einer Ausbeute von 91%   d. Th.   isoliert. 



   Analog den Beispielen 1 und 2 werden die Verbindungen der Tabelle hergestellt : 

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 Tabelle 
 EMI5.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 

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 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 

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  Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI9.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI10.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI11.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI12.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI13.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI14.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI15.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI16.1 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI17.1 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI18.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI19.1 
 
 EMI19.2 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI20.1 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Tabelle (Fortsetzung)

   
 EMI21.1 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI22.1 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI23.1 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI24.1 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI25.1 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI26.1 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI27.1 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI28.1

Claims

Aus-Smp. [ C] Salz Smp. [OC]P A T E N T A N S P R U C H : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen der allgemeinen Formel EMI29.1 in der Q einen der Reste EMI29.2 EMI29.3 n für eine ganze Zahl von 2 bis 6, R 3'R. und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Methyl, Nitro, Nitri- lo, CONH,. CONHCH3, CONHNH,, NHCONH2, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, Benzyl- oxy und auch, falls nicht einer oder beide restlichen Substituenten R3 bis R5 Chlor darstellen, für NR6-SO2-CH3, R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH oder -O-CO-NH- und R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

gegebenenfalls in Form von Razematen oder einzelnen optischen Antipoden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI29.4 EMI29.5