AT296963B - Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β,3,4,-trihydroxyphenäthyl)-diaminoalkanen in Form der reinen Stereoisomeren und ihrer Mischungen bzw. Racemate, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   N, N' -Bis- (ss, 3, 4-trihydroxyphenäthyl) -diaminoalkanen   in Form der reinen Stereoisomeren und ihrer Mischungen bzw. Racemate, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze 
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer N,   N'-Bis- (B, 3, 4-trihydroxyphenäthyl) -diaminoalkane   der allgemeinen Formel 
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 hergestellt, in der R und m die oben angegebene Bedeutung haben und   R'für Wasserstoff oder   für eine 
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 Reste R'zusammen mit zwei benachbarten Sauerstoffatomen für eine Acetalgruppe,   z. B.   eine Diarylmethylendioxygruppe, stehen.

   Die Reduktion erfolgt entweder katalytisch mit Wasserstoff, wobei die 

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 üblichen   Platin- oder Palladiumkatalysatoren oder   Raney-Nickel verwendet werden, mit komplexen Hydriden, z. B. Natriumboranat oder Lithiumalanat, oder nach Meerwein-Ponndorf. Soweit die Schutzgruppen nicht schon während der Reduktion abgespalten werden, entfernt man sie anschliessend in üblicher Weise. 



   Zur Auftrennung erfindungsgemäss erhaltener Stereoisomerengemische benutzt man die für diese Zwecke bekannten Methoden. Die bei dem Verfahren gemäss der Erfindung anfallenden Verbindungen (freie Basen bzw. Säureadditionssalze) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in die jeweiligen Salze mit einem geeigneten bzw. mit einem geeigneten andern Anion übergeführt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) gewinnt man   z. B.   durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 mit Diaminen der allgemeinen Formel 
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 wobei in   diesen Formeln R'und   m obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels ; als solches kann beispielsweise Kaliumcarbonat dienen, aber auch ein Überschuss des Amins (IV). 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs-und Trägerstoffen zu den gebräuchlichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet,   z. B.   zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosolen, Lösungen, Tinkturen, Salben, Pudern. 



   Bei Tabletten für die Verwendung als Broncholytikum kann der Wirkstoffgehalt zwischen 5 und 50 mg gewählt werden, wobei eine Menge an Traubenzucker entsprechend gewählt wird. 



   Ein Inhalations-Aerosol wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, dass eine Dosis von 0, 05 bis 2, 0 mg (Wirkstoff) abgegeben wird. Für höhere Dosierungen werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet. 



   Für die parenterale Applikation stellt man Lösungen mit 5 bis 100 Y Wirkstoff pro Einzeldosis her. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen näher erläutert :   Beispiel l : N, N'-Bis- (2-methyl-ss,   3,   4-trihydroxyphenäthyl)-2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexan :  
100 g   a-Brom-3, 4-dimethoxy-2-methyl-acetophenon   (F.   87 bis 890C),   das durch Bromieren von 3, 4-Dimethoxy-2-methyl-acetophenon in Äther hergestellt wird, und 26,5 g 2,   5-Dimethyl-2, 5-di-   aminohexan werden in 300 ml Äthanol in Gegenwart von 55 g Natriumcarbonat 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen wird der Rückstand in 300 ml Äther gelöst, 2mal mit 200 ml Wasser extrahiert, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Den öligen Rückstand löst man in 150 ml Acetonitril, säuert mit ätherischer Salzsäure an und saugt das ausgefal- 
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 niak in die Base und anschliessend mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid (F. 220 bis 2300C) übergeführt wird. 



   Durch katalytische Hydrierung in Methanol unterNormalbedingungen mit Platin als Katalysator erhält man daraus das N,   N'-Bis- (2-methyl-ss,   3,   4-trihydroxyphenäthyl)-   2,   5- dimethyl-2, 5-diaminohe-   xan-dihydrochlorid, F. 176 bis   1780C.   



   Beispiel 2:N,N'-Bis-(B, 3, 4-trihydroxyphenäthyl)-2, 5-dimethyl-2, 5-diaminohexan :
41,   lg < x-Brom-3, 4-dibenzyloxy-acetophenon   (F. 90 bis 920C), das man durch Bromieren von 3,4-Dibenzyloxyacetophenon (F. 96 bis 97 C) in Benzol bei 50 C erhält, und 7,2 g 2, 5-Dimethyl- 

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 - 2, 5-diaminohexan werden in Gegenwart von 15 g Soda in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 20 ml Acetonitril 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen löst man den Rückstand in 100 ml Äther, schüttelt 2mal mit 100 ml Wasser aus, trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert.

   Das ausgefallene N, N'-Bis- (3,   4-dibenzyloxy-ss-oxo-phenäthyl)-2,   5-dimethyl- - 2, 5-diaminohexan-dihydrochlorid hat nach dem Umfällen aus Eisessig/Äther einen Schmelzpunkt von 221 bis   2260C.   



   Mit verdünntem Ammoniak setzt man aus dem Dihydrochlorid die Base frei, löst sie in 300 ml Äthanol und reduziert mit Natriumborhydrid. Das   N, N'-Bis- (3, 4-dibenzyloxy-ss-hydroxyphenäthyl) -   - 2, 5-dimethyl-2,5-diaminohexan fällt allmählich als Base aus. Sie wird in Acetonitril mit ätherischer Salzsäure und Verdünnen mit Wasser in das kristalline Dihydrochlorid (F. 202 bis 2050C) übergeführt. 



  Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Palladium-Kohle bei Normalbedingungen erhält man daraus das N,   N'-Bis- (ss,   3, 4-trihydroxyphenäthyl)-2,5-dimethyl-2,5-diaminohexan-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Acetonitril bei 2280C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N, N'-Bis- (ss, 3, 4-trihydroxyphenäthyl)-diaminoalkanender allgemeinen Formel EMI3.1 in der R für Wasserstoff oder Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oderÄthoxygruppe und m für eine Zahl von 0 bis 10 steht, in Form der reinen Stereoisomeren und ihrer Mischungen bzw.

   Racemate sowie der jeweiligen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R und m die obige Bedeutung haben und R'für Wasserstoff oder für eine, insbesondere hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe steht oder zwei benachbarte Reste R'gemeinsam für eine gegebenenfalls alkyl-und/oder arylsubstituierte Methylengruppe stehen, reduziert, erforderlichenfalls nach der Reduktion noch vorhandene Schutzgruppen, insbesondere auf hydrolytischem oder hydrogenolytischem Wege, entfernt, gewünschtenfalls Stereoisomerengemische auftrennt und erhaltene 3asen in Säureadditionssalze bzw. erhaltene Säureadditionssalze in andere Salze mit einem geeigneten Anion überführt.