PL84080B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.08.1977 84080 MKP C07c 91/34 Int. Cl.2 C07C 91/34 CZYTELNIA Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingeliheiim n/Renem {Republika Federalna Niemniec) Sposób wytwarzania nowych podstawionych polimetylenodwuamin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych podstawionych polimetylenodwuamin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe me¬ tylowa, metoksylowa lub etoksylowa albo atom chloru, a ponadto, w przypadku gdy Rj oznacza grupe metylowa, moze oznaczac atom wodoru, a m oznacza liczbe calkowita 0—10 zwlaszcza 2—4 w ipostaoi czystych stereoizornerów oraz den mie¬ szanin ewentualnie racematów oraz ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki moga byc stosowane w preparatach farmaceutyciznych jajko substancje aktywne.Znane jest dzialanie broncholiityczne zwiazków o wzorze ogólnym 2. Nieoczekiwanie stwierdzono,- ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wyrózniaja sie w stosunku do znanych zwia¬ zków nieznacznym dzialaniem ubocznym. W szcze¬ gólnosci u nowych zwiazków niepozadane dzia¬ lanie na serce jest tylko nieznaczne. DaiLsza ko¬ rzyscia jest dlugie utrzymywanie sie dzialania bron- cholitycznego. (Ponadto nowe zwiazki wyrózniaja sie zarówno dzialaniem spazmolitycznym na ma¬ cice, jak równiez dzialaniem uspokojajacyim swe¬ dzenie, rozszerzajacym naczynia krwionosne i anty¬ alergicznym. Zwiazki te wytwarza sie znanymi metodami.W tym celu wedlug wynalazku poddaje sie re¬ dukcji zwiazek o wzorze ogólnym 3 w którym Rly R2 i m maja podane wyzej znaczenie, a R' oznacza atom wodoru lub korzystnie grupe ochronna dajaca sie odszczepic hydrolityoznie lub hydrogenolitycznie do reszty hydroksylowej korzystnie reszte benzy¬ lowa, reszte acylowa lub lacznie z dwoma sasied¬ nimi atomami tlenu, oznacza reszte acetalowa, np. grupe dwufenylometylenodwuoksylowa, a R" ozna¬ cza atom wodoru lub grupe benzylowa. Redukcja zachodzi albo katalitycznie za pomoca wodoru, przy czym uzywa sie zwyklych katalizatorów, takich jak platyna, pallad lub nikiel Raneya, albo tez za po¬ moca kompleksowych wodorków, np. borowodorku sodowego lub wodorku litowo-glinowego, albo we¬ dlug Meerwein-Ponndofa. Jezeli grupy ochronne nie odszczepiaja sie juz podczas redukcji, usuwa sie je nastepnie w znany sposób. Substancje wyjsciowe o wzorze 3 mozna otrzymac np. ze zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym X oznacza chlor lub brom, oraz dwuamin o wzorze ogólnym 5 w obec¬ nosci srodka ikondensujacego, takiego jak weglan potasowy, lub nadmiaru zwiazku o wzorze 5. Ra- cematy zwiazków o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na pojedyncze postacie stereoizomeryczne znanymi metodami.Pr z y k l a d I. N,N'-bis-(2-metoksy-|3-3,4-trójhy- droksy-fenetylo)-1,4-dwuaminobutan. Mieszanine 270 g 2,3,4-trójhydroksy-acetofenonu (wytworzone¬ go wedlug Org. Synth. 14, 40 (1934), 772 ml ace¬ tonu 131 ml pirydyny i 338 g dwufenylodwuchloro- metanu pozostawia sie przez noc i nastepnie dodaje do tego porcjami roztwór 200 g wodorotlenku sodo- 84 080 C3 wego w 500 ml wody. Po 2.godzinach zakwasza sie za pomoca stezonego kwasu solnego. Breje kry¬ staliczna odsacza sie teraz i przemywa woda i me¬ tanolem. 249 g otrzymanego w ten sposób 2-hy- o^pksy-a^^iwufenylometylenodwilhydroksyacetofe- nonu o temperaturze topnienia 156-h156°C poddaje sie reakcji w metanolu z 288 ml siarczanu dwu- metylu i 204 g wodorotlenku potasowego w tem¬ peraturze 40°C. Wytracony pirodufct dodaje sie do eteru etylowego, roztwór odsacza i zageszcza. Otrzy¬ muje sie 2-metoksy^,4-dwufenylometylenc droksyacetofenon, który bromuje sie w benzenie w temperaturze 80°C. Po odparowaniu aHhromo-2- -metf^y-3|4Tdfcrufenyle^ fenon przekiystalizoiwuje sie z izopropanolu (tem¬ peratura topnienia 137°C). 42,5 g tego bromoketonu i^ffij? g ipT-dwubenzylo-M-^^^ ogrzewa sie dk wrzenia w 400 ml acetonu pod chlodnica zwrotna, potem odsacza sie mieszanine reakcyjna, zakwasza eterowym roztworem chloro¬ wodoru i dodaje wode do rozpuszczajacego sie zmetnienia.Dwuchlorowodorek N^N'-dwubenzylo-N,N'-bis- -(3,4-dwufenylometylenodwuhydroksy-^metoksy- -0-ketofenetylo)l,4-bui)a7Kxrwuamiiiy wytraca sie. Po praekrystaiizowaniu z acetonitrylu wykazuje tem¬ perature topnienia 196—198°C Po póltoragodzinnym ogrzewaniu do wrzenia 15 g tego zwiazku z (mie¬ szanina 88,5 ml metanolu i 01,5 ml stezonego kwasu solnego wykrystalizowuje przy oziebieniu dwuchlo- rowodorek N^'^dwubenzylo-N,N^bis-(3,4-dwuhy- droksy-2-melK^ksy-P-ke1ofenetylo)-l,4-butanodwu- aminy (temperatura topnienia 228—230°C, z mie¬ szaniny woda—etanol). Zwiazek uwodornia sie w mieszaninie metanol—woda (3:1) w tempera¬ turze 60°C przy cisnieniu 5 atmosfer w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora. Powstaje dwu- chlorowodorek N,N'-bis-(2-metoksy-3,4-dwuhydro- ksy-2-keto^netylo)-l,44utanodwuaminy o tempera¬ turze topnienia 235—236°C z rozkladem z miesza¬ niny woda^acetonitryl. Przez uwodornienie w obec¬ nosci platyny jako katalizartora, w metanolu, w nor¬ malnych warunkach otrzymuje sie dwaichlorowodo- rek N,N^his^(2-melJ0llflsy-P-3,4^trójhydroksyfenetyao)- -1,4-dwuaminobutanu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolacetonitryl wykazuje tempera¬ ture topnienia 173-Hl740C.Przyklad II. N,rr-bis-(2-etoksy-p-3,4-trójhy- droksyfenetylo)-l,4-dwuaminobutan. Analogicznie do przykladu I z 2^toksy-3,4-dwufenylo-metylenodwu- hydroksyacetofenonu (temperatura topnienia 84— —87°C) wytworzono a-bromo-2^etoksy-3,4-dwufeny- lomeiylenodwuhydroksyaoetofenon (temperatura topnienia 63—G5°C). 47,5 g tego zwiazku ogrzewa sie do wrzenia w etanolu z 14,5 g N,N'-dwuben- zylo-l,44utanodwuamdny w obecnosci 15 g wegla¬ nu sodowego w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odsacza sie i odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 300 ml metanolu, za¬ kwasza eterowym roztworem chlorowodoru i uwo¬ dornia w obecnosci palladu na weglu jako katali¬ zatora w temperaturze 60°C przy cisnieniu 5 atmo¬ sfer. Otrzymuje sie dwucMorowodorek N,N*^ris- -(2-etoksy-3,4-dwufenylometylenodwuhydroksy-2- 1080 4 -ketofenetylo)l,4-dwuamino(butanu, który krystali¬ zuje sie z acetonitrylu (temperatura topnienia 208—210°C). Przez póltoragodzinne ogrzewanie do wrzenia 23 g tego zwiazku z mieszanina 140 ml metanolu i 90 ml stezonego kwasu solnego otrzy¬ muje sie .po oddestylowaniu metanolu dwuchloro- wodorek N,N'-bis-(2-etoksy-3,4Hdwuhydroksy-P-ke- tofenetylo)^l,4^dwuaminoibutanu (temperatura top¬ nienia 227—230°C, z mieszaniny woda-acetonitryl).Substancje te uwodornia sie w metanolu wobec pla¬ tyny jako katalizatora w warunkach normalnych.Po usunieciu katalizatora i rozpuszczalnika krysta¬ lizuje z alkoholu dwuchlorowodorek N,N'^bis-(2- etaksy-P-S^-tróghydroksyifenetylo)-1,4-dwuaminobu- tanu (temperatura topnienia 180—182°C).Przyklad HI. N^^bis-)(2-metylo-P-3,4-trójhy-. droksyfenetylo)-il,4^wuaniinobuftan. 44 g a^bromo- -3,4-dwubenzyloksy-2-metyloacetolenon (temperatu- ra topnienia 128—129°C), otrzymanego przez bromo¬ wanie 3,4ndwubenzyloksy-2Hmeityloacetofenonu (tem¬ peratura topnienia 90°C) za pomoca bromu w ben¬ zenie w temperaturze 40°C, oraz 13,4 g N^-dwu- benzylo-l,4^dwuaminobutanu ogrzewa sde do wrze- nia w mieszaninie 200 ml etanolu i 75 ml acetoni- trylu w obecnosci 15 g weglanu sodowego w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odsaczeniu i odparowaniu rozpuszcza sie pozostalosc w 300 ml metanolu, zakwasza eterowymi roztworem chioro- wodoru i uwodornia w temperaturze 60°C pod cisnieniem 5 atmosfer w obecnosci palladu na we¬ glu jako katalizatora. Katalizator odsacza sie roz¬ twór, odparowuje, a pozostajacy dwuchlorowodorek N,N'-bis^(3,4-dwuhydrolffiy-2Hmetylo-^-ketofenetylo)- -l,4Klwuaminobuitanu (temperatura topnienia 268— 271°C z rozkladem) przekrystalizowuje sie z wody.Przez katalityczne uwodornienie w metanolu w wa¬ runkach normalnych wobec platyny jako katalizator otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-(2^metylo- 40 -0-3,4-trójhydroksyfenetylo)-fl.,4ndwuaminobutanu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny woda— —aceton wykazuje temperature topnienia 188— —189°C. 45 Przyklad IV. N^'^blifl^2-metoksyH5-3,4-trójhy- droksyfenetylo)-1,6-dwuaminoheksan. 42,5 g a-bro- mo-2Hmetoksy-3,4-dwiufenylomety^ -acetofenonu (wytworzonego jak podano w przy¬ kladzie I), 14,8 g N,NHdwubenzylo-l,6-heksanodwu- M aminy i 15 g weglanu sodowego ogrzewa sie do wrzenia w mieszaninie 200 ml etanolu i 75 ml ace- tonitrylu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna.Po odsaczeniu i odparowaniu pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 300 ml metanolu, zakwasza za pomoca 55 eterowego roztworu chlorowodoru i uwodornia w temperaturze 60°C przy cisnieniu 5 atmosfer w obecnosci palladu na weglu. Katalizator odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuje i pozostaly dwu¬ chlorowodorek N,N%bis-(2-metoksy-3,4-dwufenylo- 00 raetyleraxiwuhydxTksy-P^ dwuammy (temperatura topnienia 218—222°C z roz¬ kladem) przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Przez ogrzewanie 19 g tego zwiazku za pomoca miesza¬ niny 78 nil stezonego kwasu solnego i 112 ml me- e§ tanolu w ciagu póltorej godziny pod chlodnica O&J 1*884 080 zwrotna otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-bis- - (2-metaksy-3,4Hdiwuhydroksy-P^ketofenetylo)-1,6- -heksanodwuaminy (-temperaitura topnienia 258— —259°C z wody). Zwiazek ten uwodornia-sie w me¬ tanolu w obecnosci platyny w warunkach normal- 5 nych. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika przekrystalizowuje sie dwuchloro- wodorek N,N'-bis-<2Hmet»ksy-3,4-trójhydroksyfene- tylo)-l,6-heksanodrwTiammy z etanolu (temperatura topnienia 176—178°G, przekrystaJazowany z miesza- 10 niny woda—izopropanol).Przyklad V. N^N'4xis-(2HmetokBy-P-3,4wtrójhy- droksyfenetylo)-1,8-dwuaminookitan. Analogicznie Jak w przykladzie IV przez poddanie reakcji a^baro- mo-2-ine1»ksy-3,4-dfwufenylometylodwuhydroksy- 15 acetafienonu z N,N'^wubenzylo-l,8-dwuaininook?ta- nem i nastepne uwodornienie otrzymuje sie diwu- chlorowodorek N,N/^bdB-t(2-meboksy-3s4^d,wufenylo- -metylenodwuhydirck!sy-04re1»f^ dwuaminy (temperatura topnienia 19^198°C). 2o Przez ogrzewanie za pomoca metanolowego roz¬ tworu chlorowodoru powstaje z niego dwuohloro- wodorek N,N'-bis-(2-metokBy-3,4-dwuhydroksy-|3- -ketofenetylo)-l,8-okjtanodwuamltny (temperatura topnienia 228—230°C) z którego przez uwodornienie 25 otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-bis-(2-me- toksy-P-3,4^trójhydroksyfenetylo)-1,8-dwuaiminookta- nu (temperatura topnienia 121—124°C z mieszaniny etanol-^eter).Przyklad VI. N,N'-bis-(2-metylo-0-3,4^trójhy- 30 dixks3rfenetylo)-a,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan. 100 g a-bromo-3,4^wume1oksy-2-metyloacetofenonu (temperatura topnienia 87—-89°C) otrzymanego przez bromowanie 3,4-dwiinietokBy^2Hmetyloacetofenonu w eterze, oraz 26,5 g 2,5-dwumetylo-2,5-dwuamino- 35 heksanu ogrzewa sie do wrzenia w 300 ml alkoholu w obecnosci 55 g weglanu sodowego w ciagu 3 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po odsaczeniu i odparo¬ waniu pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml eteru, dwukrotnie ekstrahuje 200 ml wody eter osusza sie 40 siarczanem sodowym i odparowuje. Oleista pozo¬ stalosc [rozpuszcza sie w 150 ml acetonitrylu, za¬ kwasza za pomoca eterowego roztworu chlorowo¬ doru i odsacza wytracony dwuchlorowodorek N,N'- -biSH(3,4-dwumertokBy-2Hmetylo-§^ketafenetylo)-2,5- 45 dwumetylo-2,5-dwuammoheksanu, który po przer krystalizowaniu z wody wykazuje .temperature top¬ nienia 213—217°C. Przez ogrzewanie do wrzenia z 48% bromowodorem otrzymuje sie dwubromowo- dorek N,N'-bis-(3,4-dwuhydroksy-2-metylo-($-ketofe- 50 netylo)-2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksanu, który przeprowadza sie w zasade przez traktowanie wod¬ nym roztworem amoniaku, a nastepnie w dwuchlo¬ rowodorek (temperatura topnienia 220—230°C) za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru. 55 Przez katalityczne uwodornienie w metanolu w warunkach normalnych wobec platyny jako ka¬ talizatora otrzymuje sie dwucWorowodorek N,N'- bis-(2-metylo-|3-3,4-trójhydroks3rfenetylo)-2,5-dwu- metylo-2,5-dwuaminohekisan (temperatura topnienia eo 176—178°C).Przyklad VII. NX^bis^-3,4-trójhydroksyfe- netylo)-2r5Hdwumetyio-2,5^dwuaminoheksan. 41,1 g a-bromo-3,4-dwubenzylokByaicetofenonu (temperatu¬ ra topnienia 90—92°C), który otrzymuje sie przez 65 6 bromowanie 3,4-dwubenzylokByacetofenonu (tempe¬ ratura topnienia 96—97°C) w benzenie w tempera¬ turze 50°C, oraz 7,2 g 2,5Hdwumetylo-2,5-dwuami- noheksanu ogrzewa sie do wrzenia w obecnosci 15 g sody w mieszaninie 200 ml alkoholu i 20 ml aceto¬ nitrylu w ciagu 4 gocfcm pod chlodnica zwrotna.Po odsaczeniu i odparowaniu rozpuszcza sie pozo¬ stalosc w 100 ml eteru, wytrzasa dwukrotnie z 100 ml wody, osusza aa pomoca siarczanu sodo¬ wego i eter odparowuje sde. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony dwu¬ chlorowodorek N,N'-bds-<(3,4-dwuibenzylokBy-P-kebo- fenetylo)-2,5-dwumetylo-2^-dwuaminohekBanu po wytraceniu z mieszaniny lodowatego kwasu octo¬ wego i eteru wykazuje temperature topnienia 221— —226°C. Z dwucMorowodorku uwalnia sie zasade za pomoca rozcienczonego amoniaku, rozpuszcza sie w 300 ml alkoholu i redukuje za pomoca bo¬ rowodorku sodowego. N,N'-bis-<3,4^dwubenzylok6y- -P-hydroksyfenetylo)-2,5-dwumetylo-2,5^dwuamino- heksan wytraca sie zwolna jak zasada. Przepro¬ wadza sie ja w krystaliczny dwuchlorowodorek (temperatura topnienia 202—205°C) przez rozpusz¬ czenie w acetonitrylu, zadanie eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru i rozcienczenie woda. Przez-ka¬ talityczne uwodornienie w metanolu wobec palladu na weglu w warunkach normalnych otrzymuje sie dwuchlorowodorek N,N'-bis(0-3,4-trójhydroksyfene- .tylo)-2,5-dwumetylo-2,5^dwuaminohekBan, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny woda—acetonitryl wykazuje temperature topnienia 228°C.Przyklad VIII. N,N'-bis-(-2-chloro-p-3,4-trój- hydroksyfenetyLo)-l,6^dwuaminoheksan. Mieszanine 21,5 g (t-bromo-3,4^dwubenzylokByaceio£enonu (tem¬ peratura topnienia 98aC) 7,4 g N,N'-dwubenzylo- ^1,6-dwuaminoheksanu, 7,5 g weglanu sodowego, 100 ml alkoholu i 30 ml acetonitrylu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po odsaczeniu i odparowaniu rozpuszcza sie pozostalosc w octanie etylu, zakwasza za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru i uwalnia zasade z wytraconego dwuchlc«owodorku N,N'4)i6-(2-chlo- ro-3,4-dwu'benEyloksy-P-«ketofenetylo)-l,6-dwuamino- heksanu) temperatura topnienia 75—80°C) za po¬ moca rozcienczonego amoniaku. Zasade redukuje sie za pomoca borowodorku sodowego w miesza¬ ninie alkohol—dioksan do N,N'-bis-(2-ehloro-3,4- - sanu. Z dwuchlorowodorku (temperatura topnienia 98—105°C) wytworzonego w roztworze acetonitryl octan etylu za pomoca eterowego roztworu chloro¬ wodoru otrzymuje sie przez katalityczne uwodor¬ nienie w warunkach normalnych wobec niklu Ra- neya jako katalizatora dwuchlorowodorek N^'-bis- -(2-chloro-p-3,4-trójhydroksyfenetylo)-l,6-dwuami- noheksanu który po wytraceniu z wody za pomoca acetonu wykazuje temperature topnienia H0—193°C.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przerabia sie w,znany sposób za pomoca stoso¬ wanych zazwyczaj w farmacji galenowej substancji pomocniczych i nosników w ogólnie uzywane pre¬ paraty farmaceutyczne, np. tabletki, drazetki, kap¬ sulki, aerozole, maccie, nalewki i roztwory.84 080 8 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych polimetylenodwuamdn o wzorze ogólnym 1, w toto- 5 rym Rt orcnacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa oraz m oznacza liczbe calkowita 0—10, zwlaszcza 2—4, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Rlf R2 oraz m maja wyzej podane znaczenie, R' i R" oznaczaja atomy io wodoru poddaje sie redukcji, otrzymana mieszanine stereoizomerów ewentualnie rozdziela sie w znany sposób i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze 15 redulecje prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora takiego jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a lub za pomoca kompleksowego wo¬ dorku, takiego jak borowodorek sodowy lub glino- wodorefc litowy albo metoda MeerweinHPonindorf%. 20 3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych polimetylenodwuamin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe metoksylowa lub etoksy- lowa, m oznacza liczbe calkowita 0—10, zwlaszcza 2—4 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Rif R2 oraz m maja wyzej po¬ dane znaczenie, R oznacza laitwo odszczepdaLna zwlaszcza hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie grupe ochronna, zwlaszcza grupe benzylowa, grupe acylowa lub razem z obydwoma sasiadujacymi ato¬ mami tlenu grupe acetalowa, R" oznacza grupe benzylowa, poddaje sie redukcji, ewentualnie usu¬ wa w znany sposób grupy ochronne, otrzymana mieszanine stereoizomerów ewentualnie rozdziela sie d/Lub otrzymany zwiazek o wzonze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora, takiego jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a lulb za pomoca kompleksowego wo¬ dorki, takiego jak borowodorek sodowy lub glino- wodorek litowy albo metoda Meerwein—Ponndorfa. HO R2 NO CHOH-CH.-NH-C-CC^C-NH-C^-CHOH R2 OH 1 1 7J" WZÓR 1 HO-fYcHOH-CHrNH-(CHa)-NH-CH2-CHOHV^y OH WZ3R2 WZÓR 3 R*0 R2 R'°\y"co"CHrX f1 i< HNR"~C-(CH)-C-NR''H k WZ0R4 WZÓR 5 PZG Bydg., zam. 1642/76, nakl. 110 + 20. Cena 10 zl PL