DE1960499C3

DE1960499C3 - Substituierte Polymethylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1960499C3
Application number: DE1960499A
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr. 6500 Mainz Engelhardt; Anton Dr. Mentrup; Ernstotto Dr. Renth; Kurt Dr. Schromm; Werner Dr. Traunecker; Karl Prof. Dr. Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-12-03
Filing date: 1969-12-02
Publication date: 1974-01-03
Also published as: NL6918103A; GB1235399A; CH517694A; SE366979B; BR6914683D0; JPS4813535B1; FR2025115B1; DE1960499B2; DE1960499A1; US3673187A; ES374103A1; BE742604A; DK127103B; FR2025115A1

Description

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ eine Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder ein Chloratom und, falls R₁ eine Methylgruppe ist, außerdem ein Wasserstoffatom bedeutet und m für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, in Form der reinen Stereoisomeren und ihrer Mischungen bzw. Racemate, sowie der jeRO

weiligen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

—CH₂-NR"-C—(CH₂L-C-NR"- CH₂-CO Ri Rt

in der R₁, R₂ und m die oben angegebene Bedeutung haben, R' für ein Wasserstoffatom oder eine vorzugsweise hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe für den Hydroxyrest und R" für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, reduziert, gegebenenfalls nach der Reduktion noch vorhandene Schutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet, gegebenenfalls eine Racematspaltung nach üblichen Verfahren durchfuhrt und gcwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen GehaU an citiei Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft neue substituierte Polymethylendiamine der allgemeinen Formel HO R_{2 Ri Ri}

-CHOh-CH₂-NH-C-(CH₂L-C-NH-CH₂—CHOH —\~^V~ OH (I)

R₁ R₁

HO

R₂ OH

in Form der reinen Stereoisomeren und ihrer Mischungen bzw. Racemate und der jeweiligen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

In der Formel I und im folgenden bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ eine Methyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder ein Chloratom und kann, falls R₁ eine Methylgruppe

HO

ist, außerdem ein Wasserstoffatom darstellen, m steht für eine ganze Zahl von 2 bis 6. Die neuen Verbindungen können als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Es ist bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

HO-

CHOH—CH₂-NH-(CH₂)„ -NH-CH₂-CHOH

OH

(II)

stark broncholytisch wirken, überraschenderweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen durch geringe Nebenwirkungen ausgezeichnet. Insbesondere ist die unerwünschte Wirkung auf das Herz bei den neuen Verbindungen nur gering. Ein weiterer Vorzug ist das lange Anhalten der broncholytischen Wirkung. Die neuen Verbindungen sind ferner durch eine spasmolytische Wirkung auf den Uterus sowie durch juckreizstillende, gefäßerweiternde und antiallergische Wirkung ausgezeichnet.

Gegenstand der Erfindung sind ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I und pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Man reduziert dazu eine Verbindung der allgemeinen Formel

RO

R_{2 Ri Ri} R₂ OR'

V- CO—CH₂-NR"-C—(CH₂J_1n-C—NR"-CH₂- CO —/ \— OR'

I I

R₁ R₁

in der R₁, R₂ und m die oben angegebene Bedeutung haben, R' für ein Wasserstoffatom oder eine vorzugsweise hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe für den Hydroxyrest, vorzugsweise einen Benzylrest, einen Acylrest oder, zusammen mit zwei benachbarten Sauerstoffatomen, «inen Acetalrest, z. B. eine Diphenylmethylendioxygruppe, und R" für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht. Die Reduktion erfolgt entweder katalytisch mit Wasserstoff, wobei die üblichen Platin-, Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysatoren verwendet zo werden, oder mit komplexen Hydriden, z. B. Natriumboranat oder Lithiumalanat, oder nach Meerwein-Ponndorf. Soweit die Schutzgruppen nicht schon während der Reduktion abgespalten werden, entfernt man sie anschließend in üblicher Weise.

Gegebenenfalls wird nach üblichen Verfahren eine Racematspaltung durchgeführt und gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze übergeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel

RO

CO-CH₂-X

(IV)

35

(X gleich Chlor oder Brom) und Diaminen der allgemeinen Formel

R, R,

HNR"- C — (CHz)₁₁₁-C- NRH (V)

R₁

in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Kaliumcarbonat oder eines Überschusses der Verbindung V erhalten werden.

Racemate von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach üblichen Methoden in die einzelnen stereoisomeren Formen aufgetrennt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Beispiel 1

N,N'-Bis-(2-Methoxy-/i-3,4-trihydroxy-phenäthyl)-1,4-diaminobutan

Ein Gemisch von 270 g 2,3,4-Trihydroxy-acetophenon (hergestellt nach Org. Synth. 14. 40 [1934]), 772 ml Aceton, 131 ml Pyridin und 338 g Diphenyldichlormethan läßt man über Nacht stehen und gibt dann portionsweise eine Lösung von 200 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser hinzu. Nach 2 Stunden wird mit konz. Salzsäure angesäuert. Der Kristallbrei wird η un abgesaugt und mit Wasser und Methanol gewaschen. 249 g des so erhaltenen 2-Hydroxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenons (F. 155 bis 156° C) werden in Methanol mit 288 ml Dimethylsulfat und 204 g Kaliumhydroxyd bei 40° C umgesetzt. Das ausgefallene Produkt wird in Äther gegeben, die Lösung abgesaugt und eingedampft. Man erhält das 2-Methoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon, das in P^nzol bei 80°C bromiert wird. Nach dem Eindampfen läßt man das a-Brom-2-methoxy - 3,4 - diphenylmethylendihydroxyacetophenon aus Isopropanoi kristallisieren (F. 137° C). 42,5 g dieses Bromketons und 26,8 g N,N'-Dibenzyl-l,4-butandiamin werden in 400 ml Aceton unter Rückfluß gekocht, dann saugt man das Reaktionsgemisch ab, säuert mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure an und gibt Wasser bis zur beginnenden Trübung hinzu.

Das N,N' - Dibenzyl - N,N' - bis - (3,4 - diphenylmethylendihydroxy - 2 - methoxy - β - oxophenäthyl)-1,4-butandiamindihydrochlorid fällt aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 196 bis 198° C. Nach l'/iStündigem Kochen von 15 g dieser Verbindung mit einem Gemisch von 88,5 ml Methanol und 61,5 ml konz. Salzsäure kristallisiert das N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-(3,4-dihydroxy-2-methoxy - β - oxophenäthyl) -1,4 - butandiamindihydrochlorid (F. 228 bis 230° C, aus Wasser/Äthanol) beim Abkühlen aus. Die Verbindung wird in einem Methanol-Wasser-Gemisch (3:1) bei 6O⁰C und 5 atm mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Es entsteht das N,N' - Bis - (2 - methoxy - 3,4 - dihydroxy - 2 - oxophenäthyl) -1,4 - butandiamindihydrochlorid (F. 235 bis 236⁰C [Zers.], aus Wasser-Acetonitril).

Durch Hydrieren mit Platin als Katalysator in Methanol unter Normalbedingungen erhält man daraus das N,N'-Bis-(2-methoxy•-ß-3,4-trihydroxyphenäthyl) - 1,4 - diaminobutandihydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Metaanol/Acetonitril bei 173 bis 174° C schmilzt.

Beispiel 2

N,N'-Bis-(2-äthoxy-/3-3,4-trihydroxyphenäthyl)-1,4-diaminobutan

Analog zu Beispiel 1 wird aus 2-Äthoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon (F. 84 bis 87°C) das a-Brom^-äthoxy-SA-diphenylmethylendihydroxyacetophenon (F. 63 bis 65° C.) hergestellt. 47,5 g dieser Verbindung werden in Äthanol mit 14,5 g N,N'-Dibenzyl-l,4-butandiamin in Anwesenheit von 15 g Natriumcarbonat 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann saugt man ab und dampft ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und mit Palladiumkohle als Katalysator bei 6O⁰C und 5 atm hydriert. Man erhält das N,N'-Bis-(2-äthoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxy - 2 - oxo - phenäthyl) - 1,4 - diaminobutandihydrochlorid, das aus Acetonitril kristallisiert (F. 208 bis 210⁰C).

Durch l'/jStündiges Kochen von 23 g dieser Verbindung mit einem Gemisch von 140 ml Methanol

und 90 ml konz. Salzsäure erhält man nach Abdestillieren des Methanols das N,N'-Bis-(2-äthoxy-3,4- dihydroxy -β- oxo - phenäthy I)-1,4- diaminobutandihydrochlorid (F. 227 bis 23O^CC aus Wasser/Acetonitril). Diese Substanz wird in Methanol mit Platin als Katalysator unter Normalbcdingungen hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels kristallisiert das N,N'-Bis-(2-äthoxy-^-3.4-trihydroxyphenäthyl) - 1,4 - diaminobutan - dihydrochlorid 'F. 180 bis 182³C) aus Alkohol aus.

Beispiel 3

N,N'-Bis-(!-methyl-/i-3,4-trihydro.\yphenäihyl)-1,4-diaminobutan

44 g u- Brom - 3,4 - dibenzyloxy - 2 - methyl - acetophenon (F. 128 bis 129⁰C), das durch Bromieren von 3,4 - Dibenzyloxy - 2 - methyl - acetophenon (F. 90 C) mit Brom in Benzol bei 4O⁰C erhalten wird, und 13,4 g N.N'-Dibenzyl-l,4-diaminobutan werden in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 75 ml Acetonitril in Gegenwart von 15 g Natriumcarbonat 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen löst man den Rückstand in 300 ml Methanol, säuert mit ätherischer Salzsäure an und hydriert bei 60 C und 5 atm mit Palladiumkohle als Katalysator. Der Katalysator wird abgesaugt, die Lösung eingedampft und das zurückbleibende N.N-Bis-(3.4-dihydroxy-2-methyl-/i-oxo-phenäthyl)-1,4-diaminobutandihydrochlorid (F. 268 bis 271 C unter Zersetzung) aus Wasser umkristallisiert. Durch katalytische Hydrierung in Methanol unter Normalbedingungen mit Platin als Katalysator erhält man daraus das N,N'-(2-Methyl-_/->'-3.4-trihydroxyphenäthyl)-1.4-diaminobutan-dilndroch!orid. das nach Umkristallisieren aus Wasser Aceton bei ISS bis 189 C schmilzt.

Beispiel 4

N.N'-Bis-(2-methoxy-p'-3.4-trihydruxyphenäthyl)-1,6-diaminohexan

42.5 g (i-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxy-acetophenon (hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben). 14.8 g N.N-Dibenzyl-1.6-hexandiamin und 15 g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 75 ml Acetonitril 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen wird der Rückstand in 300 ml Methanol gelost, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und bei 60 C und 5 atm in Anwesenheit von Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel eingedampft und das zurückbleibende N.N' - Bis - (2 - methoxy - 3.4 - diphenylmethylendihydroxy-/f-oxo-phenäthyl)-l,6-hexandiamindihydrochlorid (F 218 bis 222⁰C Zers.) aus Acetonitril zum Kristallisieren gebracht.

Durch Erhitzen von 19 g dieser Verbindung mit einem Gemisch von 78 ml konz. Salzsäure und 112 ml Methanol I¹, Stunden am Rückfluß erhält man daraus das N.N'-Bis-(2-methoxy-3.4-dihydroxy- ß - oxophenäthyl) - 1.6 - hexandiamindihydrochlorid (F. 258 bis 259° C. aus Wasser). Diese Verbindung svird in Methanol in Gegenwart von Platin unter Normalbedingungen hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels kristallisiert das N.N'-Bis-(2-methoxv-3.4-trihvdroxvphenäthyl) - 1,6 · hexandiamindihydrochlorid aus Äthanol (F. 176 bis 178^C C. umkristallisiert aus Wasser; Isopropanol).

Beispiel 5

N,N'-Bis-(2-methoxy-_/'i-3.4-trihydroxyphenäthyl)-1.8-diaminooctan

Analog Beispiel 4 wird durch Umsetzung von α - Brom - 2 - methoxy - 3,4 - diphenylmethyldihydrox γιο acetophenon mit N,N'-Dibenzyl-l,8-diaminooctan und anschließender Hydrierung das N,N'-Bis-(2-methoxy - 3,4 -diphenylmethy lendihydroxy - ji - oxo - phenäthyl) - 1,8 - octandiamin - dihydrochlorid (F. 194 bis 198" C) erhalten. Durch Erhitzen mit methanolischer Salzsäure entsteht daraus das N,N'-Bis-(2-methoxy - 3,4 - dihydroxy - β - oxophenäthyl) -1,8 - octandiamindihydroehlorid (F. 228 bis 230 C). aus dem man durch Hydrierung das N.N'-Bis-(2-methoxy- [i - 3.4 - trihydroxyphenathyl) - 1,8 - diaminooctandihydrochlorid (F. 1*21 bis 124C. aus Äthanol/Äther) bekommt.

Beispiel 6

N\N'-Bis-(2-methyl-/i-3,4-trihydroxyphenäthyl)-2,5-dimethyl-2.5-diaminohexan

100 g α - Brom - 3,4 - dimethoxy - 2 - methyl - acetophenon (F. 87 bis 89-C). das durch Bromieren von 3.4 - Dimethoxy - 2 - methyl - acetophenon in Äther

hergestellt wird, und 26.5 g 2.5-Dimethyl-2.5-diaminohexan werden in 300 ml Alkohol in Anwesenheit von 55 g Natriumcarbonat 3 Stunden ui-.ler Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen wird der Rückstand in 300 mf Äther gelöst, zweimal mit 200 ml Wasser extrahiert, der Äther mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand lösi man in 150 ml Acetonitril, säuert mit ätherischer Salzlösung an und saugt das ausgefallene N.N ■3is-(3.4-dimethoxy-2-methyl-/i-oxo-phenäthyl)-

2.5-dimethyl-2.5-diaminohexan-dihydrochlorid ab, das aus Wasser umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 213 bis 217C hat. Durch Kochen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure erhält man daraus N,N'-Bis-(3.4 - dihydroxy - 2 - methyl - d - oxo - phenäthyl)1 - 2,5 -dimethyl - 2.5 - diaminohexan - dihydrobromid, das durch Behandeln mit wäßrigem Ammoniak in die Base und anschließend mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid (F. 220 bis 230°C) übergeführt wird.

Durch katalytische Hydrierung in Methanol unter Normalbedingungen mit Platin als Katalysator erhält man daraus das N,N'-Bis-(2-methyl-,-i-3.4-trihydroxyphenäthyl) - 2.5 - dimethyl - 2.5 - diamino - hexan - dihydrochlorid, F. 176 bis 178^CC.

Beispiel 7

N,N'-Bis-(/i-3.4-trihydroxyphenäthyl)-2.5-dimethyl-2.5-diaminohexan

κ> 41.1g χ - Brom - 3.4 - dibenzyloxy - acetophenon (F. 90 bis 92 C). das man durch Bromieren von 3.4-Dibenzyloxyacetophenon (F. 96 bis 97 C) in Benzol bei 50 C erhält, und 7.2 g 2.5-Dimethyl-2.5-diaminohexan werden in Anwesenheit von 15 g Soda in einem

f>5 Gemisch von 200 ml Alkohol und 20 ml Acetonitril ■i Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen löst man den Rückstand in 100 ml Äther, schüttelt zweimal mit 100 ml Wasser aus.

7 8

trocknet mit Natriumsulfat und dampft den Äther arbeitet, z. B. zu Tabletten. Dragees, Kapseln, Aeroab. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril gelöst so'un, Salben, Tinkturen, Lösungen, und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das aus- Beispiele für solche Formulierungen sind nachgefallene N,N'-Bis-(3,4-dibenzyloxy-/i-oxo-phen- stehend angegeben: äthyl) - 2,5 - dimethyl - 2,5 - diaminohexan - dihydro- 5 Tabletten chlorid hat nach dem Umfallen aus Eisessig/Äther
einen Schmelzpunkt von 221 bis 226 C. Zusammensetzung:

Mit verdünntem Ammoniak setzt man aus dem Wirkstoff gemäß Formel I 0,020 g

Dihydrochlorid die Base frei, löst sie in 300 ml Stearinsäure 0.006 g

Alkohol und reduziert mit Natriumborhydrid. Das ic Traubenzucker 0.574 g

N,N'-Bis-(3,4-dibenzyloxy-/?-hydroxyphenäthyl)- -

2,5 - dimethyl - 2,5 - diaminohexan fällt allmählich 0,WWg

als Base aus. Sie wird in Acetonitril mit ätherischer Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Ta-

Salzsäure und Verdünnen mit Wasser in das kri- Wettender vorstehend angegebenen Zusammensetzung

stalline Dihydrochlorid (F. 202 bis 205'C) über- 15 verarbeitet. Für die Verwendung als Broncholytikum

geführt. Durch katalytische Hydrierung in Methanol kann der Wirkstoffgehalt zwischen 5 und 50 mg ge-

mit Palladium-Kohle bei Normalbedingungen erhält wählt werden, wobei gegebenenfalls die Menge des

man daraus das N,N'-Bis-(/?-3,4-trihydroxyphenäthyl)- Traubenzuckers entsprechend erhöht oder vermindert

2,5-dimethyl-2,5-diaminohexandihydrochlorid, das wird.

nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Acetonitril 20 Salbe

bei 228°C schmilzt. ₇

Zusammensetzung: ^₁₀₀ g/Salbe

Beispiel 8 Wirkstoff gemäß Formel I 0,200

χι vT- r>- /ι ui η ι λ -u j ι. -.ι. η rauchende Salzsäure 0.011

KN -B,s-(2-ch or-/J-3,4-tnhydroxyphenathyl)- Natriumpyrosulfit 0,050

1,6-diaminohexan Gemisch aus gleichen Teilen Cetyl-

Ein Gemisch von 21,5 g «-Brom-2-chlor-3,4-di- alkohol und Stearylalkohol 18,000

benzyloxyacetophenon (F. 98°C), 7,4 g Ν,Ν'-Diben- Weiße Vaseline 5,000

zyl - 1,6 - diaminohexan, 7,5 g Natriumcarbonat, künstl. Bergamotteöl 0,075

100 ml Alkohol und 30 ml Acetonitril wird 3 Stunden 30 Dest. Wasser, ad 100.000

unter Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen löst man den Rückstand in Essigester, säuert Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer mit ätherischer Salzsäure an und setzt aus dem aus- Salbe verarbeitet, gefallenen KN' - Bis - (2 - chlor - 3,4 - dibenzyloxy-

/;-oxo-phenäthyl)-l,6-diaminohexandihydrochlorid 35 Inhalations-Aerosol (Broncholytikum)

(F. 75 bis 80"C) mit verdünntem Ammoniak die Base ₇

frei. Diese wird mit Natriumborhydrid in einem Al- - zusammenseizung.

kohol-Dioxan-Gemisch zum N,N'-Bis-(2-chlor-3,4-di- Wirkstoff gemäß Formel I 0,20 Teile

benzyloxy-ß-oxyphenäihyl)-1,6-diaminohexan re- Sojalezithin 0,05 Teile

duziert. Aus dem in Acetonitril-Essigester mit ätheri- 40 Treibgasmischung

scher Salzsäure hergestellten Dihydrochlorid (F. 98 (Frigen 11. 12 und 114), ad ... 100,00 Teile

bis 105⁰C) erhält man durch katalytische Hydrierung

unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel als Ka- Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosol-

talysator das N,N'-Bis-(2-chlor-/?-3,4-trihydroxy- behälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne

phenäthyl)-1,6-diaminohexan-dihydrochlorid. das 45 Hab wird so bemessen, daß eine Dosis von 0,05

nach Umfallen aus Wasser mit Aceton bei 190 bis bis 2,0 mg abgegeben wird. Für die höheren Dosie-

193°C schmilzt. rungen des angegebenen Bereichs werden Zuberei-

Die erfindungsgemäöen Verbindungen werden in tungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt (bis etwa

bekannter Weise mit den in der galenischen Phar- 1%) verwendet.

mazie üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu den ge- 5° Für die parenterale Applikation werden Ampullen

bräuchlichen pharmazeutischen Zubereitungen ver- mit 5 bis 100 γ Wirkstoff als Einzeldosis hergestellt

Claims

Patentansprüche:

1.. Substituierte Polymethylendiamine der allgemeinen Formel HO R₂

HO

R₁ Ri

CHOH — CH₂—NH—C—(CH₂)_m—C—NH — CH₂—CHOH