AT273930B

AT273930B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2'-Methyl- oder -Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoalkanolen

Info

Publication number: AT273930B
Application number: AT799068A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1965-06-01
Filing date: 1966-05-31
Publication date: 1969-08-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (2' -Methyl- oder -Methoxy-3', 4' -dihydroxyphenyl) - 2-isopropylaminoalkanolen   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 worin    R   die Methyl- oder die Methoxygruppe und R2 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren, sowie deren   physiologisch verträglichen   Säureadditionssalzen. 



   Gemäss der Erfindung können die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannter Methode dadurch hergestellt werden, dass man Amine der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin   R'ein   Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen, vorzugsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe, beispielsweise die Diphenylmethylengruppe oder die Cyclohexylidengruppe oder der Benzylrest und im Fall    R-CH,   auch die Methylgruppe ist und   R,   und R 2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduktiv mit Aceton alkyliert. 



   Die Reduktion erfolgt vorzugsweise katalytisch mit Palladium, Platin oder Nickel als Katalysator, wobei die   vorhandenen, hydrogenolytisch   abspaltbaren Schutzgruppen R'ebenfalls entfernt werden. Falls R'eine   Acylgruppe   bedeutet, so kann diese nach der Reduktion in üblicher Weise hydrolytisch oder alkoholytisch abgespalten werden. 



   Die reduktive Alkylierung kann auch mittels Hydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, erfolgen. Weiterhin ist die Reaktion mit Aceton auch in Gegenwart von 

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 Ameisensäure oder deren Derivaten mit   den A minen der Formel 11 durchführbar.   Diese Amine lassen sich beispielsweise durch Reduktion der Isonitrosoketone, der Cyanhydrine, der Benzoylcyanide, derHydrazide, der Azidophenone oder der Diazophenone herstellen, wobei die freie Aminoverbindung nicht unbedingt als solche isoliert werden muss. Man kann vielmehr die genannten Verbindungen direkt mit Aceton reduktiv umsetzen. 



   Die Verbindungen der Formel I können in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. mit Dibenzoyloder   Ditoluyl-cx-Weinsäure.   Ist R2 Methyl oder Äthyl, so treten zusätzlich zwei stereoisomere Formen auf, die nach üblichen Verfahren getrennt und ebenfalls in ihre optisch aktive Formen aufgespalten werden können. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche unbedenkliche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate. 



   Die Verbindungen der Formel I sind als freie Basen und als   physiologisch verträgliche Säureadditions-   salze sowohl in Razematform als auch in optisch aktiver Form therapeutisch wirksame Substanzen und besitzen sympathomimetische, insbesondere broncholytische Eigenschaften. Weiterhin wirken sie juckreizstillend. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen erweisen sich gegenüber bekannten Verbindungen von   ähnlicher Struktur   als überlegen, wie aus den nachstehend wiedergegebenen Ergebnissen von pharmakologischen Vergleichsversuchen hervorgeht. Es wurden die Verbindungen 1 und 2 gemäss der Er- 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 und die Verbindung 3 gemäss der USA-Patentschrift Nr. 2, 308, 232 
 EMI2.3 
 in Form ihrer Hydrochloride untersucht. 



   Die bronchospasmolytische Wirkung wurde an Meerschweinchen in Urethan-Narkose nach dem Kon-   zett-Rössler-Test   bestimmt. Tabelle A gibt die Mengen der Verbindungen 1 und 3 an, die den durch Acetylcholin verursachten Spasmus zu 50% hemmen (4 Tiere, intravenöse Applikation). 



   Tabelle A 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> Verbindung <SEP> 3
<tb> 1. <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> y/kg0, <SEP> 56 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> 0, <SEP> 20y/kg <SEP> 0, <SEP> 52y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> 0, <SEP> 29y/kg <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 4. <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> y/kg <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung 1 ist also im Durchschnitt dreimal so stark wirksam wie die bekannte Verbindung 3. 



   In der Tabelle B sind diejenigen Dosen angegeben, die 50% der durch verschiedene Substanzen verursachten Spasmen hemmen. Es wurden jeweils 3 Meerschweinchen untersucht ; Applikation intravenös. 



   Tabelle B 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Spasmus <SEP> Verbindung <SEP> 2 <SEP> Verbindung <SEP> 3
<tb> 1. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> y/kg <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 34y/kg <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> /kg
<tb> 3. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 4y/kg <SEP> 
<tb> 1. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 4y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> ylkg <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 1. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> r/kg <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> r/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 3.

   <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> y/kg <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 
 
Hienach ist die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung 2 sechsmal so stark wirksam wie die bekannte Verbindung 3. 



   Die Herzwirkung wurde am isolierten Vorhof des Meerschweinchenherzens untersucht. Bestimmt wurden die Änderungen von Frequenz und Amplitude. Die Vergrösserung der Amplitude im Konzentrationsbereich von 0, 3 bis 10, 0 y/50 ml ist bei der Verbindung 1400mal geringer als bei Verbindung 3. 



  Es wird auch die Herzfrequenz durch Verbindung 1 erheblich weniger gesteigert als durch Verbindung 3. 



  Ähnliche Verhältnisse wurden beim Vergleich zwischen Verbindung 2 und 3 festgestellt. 



   Die pharmakologische Überlegenheit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beruht also sowohl auf ihrer stärkeren bronchospasmolytischen Wirkung als auch auf der geringeren Nebenwirkung auf das Herz. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern. 



    Be is pie I : 1- (2'- Methoxy-3', 4'-dihydroxyphenyl) -l- hydro-2- isopropylaminoäthan.    



     4,   7   1-(2'-Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-aminoäthan-hydrochlorid   werden in 150 ml Methanol mit 3, 28 g Natriumacetat und 5, 8 g Aceton versetzt und mit einemPlatinkatalysator (aus 1, 5 g PtO2 hergestellt) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgetrennt, das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Acetonitril zur Kristallisation gebracht.

   Die erhaltenen   7   g des Rohproduktes werden in 140 ml Aceton mit der äquivalenten Menge ätherischer Salzsäure versetzt und das 1-(2'-Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan als Hydrochlorid auskristallisiert ;
Fp. 1570C (aus   90o ; oigem Isopropanol).   
 EMI3.2 
 entsprechenden   3,   4-Dibenzyloxyverbindung das 1- (2'-Methyl-3',4'-dihyroxyphenyl)-1-hydroxy-2-   - isopropylaminoäthan-hydrochlorid ;   
Fp.   172 C   (aus Äthanol).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2'- Methyl- oder Methoxy-3', 4'-dihydroxyphenyl) - 2 - - isopropylaminoalkanolen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 worin R'ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen ist und Rl und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Aceton reduktiv alkyliert, nötigenfalls die Schutzgruppen R'abspaltet sowie gewünschtenfalls die erhaltenen Aminoalkohole in ihre optischen Isomere trennt und/oder in physiologisch unbedenkliche Salze umwandelt bzw. aus solchenfreimacht.