AT273929B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2'-Methyl- oder -Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoalkanolen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2'-Methyl-oder-Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-   2-isopropylaminoalkanolen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (21-Methyl-oder-Methoxy-3', 4'-di-   hydroxyphenyl)-2-isopropylaminoalkanolen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Ri die Methyl- oder die Methoxygruppe und      Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Gemäss der Erfindung können die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannter Methode dadurch hergestellt werden, dass man Epoxyde der allgemeinen Formel 
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 EMI1.3 
 
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 oderworinR" Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, umsetzt. Die Reaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000 C, vorzugsweise bei 10 bis 300 C in wässerig alkoholischer Lösung. 



   In den Reaktionsprodukten kann der Austausch von RI und R" in Wasserstoff in üblicher Weise erfolgen. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III werden nach bekannten Verfahren hergestellt. 



   Die Verbindungen der Formel I können in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. mit Dibenzoyloder   Ditoluyl- a- Weins ure.   Ist R2 Methyl oder Äthyl, so treten zusätzlich zwei stereoisomere Formen auf, die nach üblichen Verfahren getrennt und ebenfalls in ihre optisch aktiven Formen aufgespalten werden können. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche unbedenkliche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate. 



   Die Verbindungen der Formel I sind als freie Basen und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowohl in Razematform als auch in optisch aktiver Form therapeutisch wirksame Substanzen und besitzen sympathomimetische, insbesondere brocholytische Eigenschaften. Weiterhin wirken sie   juckreizstillend.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen erweisen sich gegenüber bekannten Verbindungen von ähnlicher Struktur als überlegen, wie aus den nachstehend wiedergegebenen Ergebnissen von pharmakologischen Vergleichsversuchen hervorgeht. Es wurden die Verbindungen 1 und 2   gemäss   der Erfindung 
 EMI2.1 
 und die Verbindung 3 gemäss der USA-Patentschrift Nr. 2, 308, 232 
 EMI2.2 
 in Form ihrer Hydrochloride untersucht. 



     Die bronchospasmolytische Wirkung wurde an Meerschweinchen in Urethan-Narkose nach dem   Konzett-Rössler-Test bestimmt. Tabelle A gibt die Mengen der Verbindungen 1 und 3 an, die den durch Acetylcholin verursachten Spasmus zu   5CP/o   hemmen (4 Tiere, intravenöse Applikation). 

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 Tabelle A 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> Verbindung <SEP> 3
<tb> 1. <SEP> 0, <SEP> 16y/kg <SEP> 0, <SEP> 56y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> 0, <SEP> 20y/kg <SEP> 0, <SEP> 52y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> O, <SEP> 29y/kg <SEP> 0, <SEP> 68y/kg
<tb> 4. <SEP> 0, <SEP> 52y/kg <SEP> 1, <SEP> 75y/kg <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung 1 ist also im Durchschnitt dreimal so stark wirksam wie die bekannte Verbindung 3. 



   In der Tabelle B sind diejenigen Dosen angegeben, die   50%   der durch verschiedene Substanzen verursachten Spasmen hemmen. Es wurden jeweils 3 Meerschweinchen untersucht ; Applikation intravenös. 



   Tabelle B 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Spasmus <SEP> Verbindung <SEP> 2 <SEP> Verbindung <SEP> 3
<tb> 1. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 42y/kg <SEP> 8, <SEP> 6y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 34y/kg <SEP> 2, <SEP> 6y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> Uy/kg <SEP> 0, <SEP> 4y/kg <SEP> 
<tb> 1. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 14y/kg <SEP> 0, <SEP> 4y/kg
<tb> 2. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 28y/kg <SEP> 1, <SEP> 4y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 47y/kg <SEP> 0, <SEP> 9y/kg <SEP> 
<tb> 1. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 34y/kg <SEP> 1, <SEP> 2y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 08y/kg <SEP> 0, <SEP> 7y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 17y/kg <SEP> 1, <SEP> 2y/kg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 

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 Nickel hydriert.

   Nach dem Entfernen des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Äther digeriert. Das 1-(2'-Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-   - hydrochlorid wird aus 90% igem Isopropanol umkristallisiert ;   Fp. 153 bis 1570 C. 



   Analog erhält man (2'-Methyl-3',4'-dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-hydro-   chloridiFp. 1720   C aus Äthanol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2'-Methyl- oder -Methoxy-3', 4'-dihydroxyphenyl) -2-iso- propylaminoalkanolen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R. die Methyl- oder die Methoxygruppe und R Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dassmanEpoxydederallgemeinenFormel EMI4.2 worin RI ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen ist und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R" Wasserstoff oder den Benzylrest bedeutet, umsetzt,

   in den Reaktionsprodukten nötigenfalls die Schutzgruppen R'und R"durch Wasserstoff ersetzt, sowie gewünschtenfalls die erhaltenen Aminoalkohole in ihre optischen Isomere trennt und/oder in physiologisch unbedenkliche Salze umwandelt bzw. aus solchen freimacht.