DE1543369C3 - l-Aryloxy-2-aminoalkane und pharmazeutische Präparate auf deren Basis - Google Patents
l-Aryloxy-2-aminoalkane und pharmazeutische Präparate auf deren BasisInfo
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Description
in der entweder Ar einen p-ToIylrest und zugleich R
eine Äthylgruppe oder Ar ein m-Tolylrest, ein 2,6- oder 3,4-DimethyIphenylrest und zugleich R ein
Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere der folgenden Verbindungen:
l-(4-Methylphenoxy)-2-aminopropan
l-(2,4-DimethyIphenoxy)-2-aminopropan
l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan
l-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan
l-(3,5-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan
l-(3-MethyIphenoxy)-2-aminopropan
l-(4-Methylphenoxy)-2-aminopentan
und/oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zusammen mit Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.
In den CH-Patentschriften 2 97 266 bzw. 2 97 689, 2 97 690 bzw. 2 97 692 und 2 97 693 sind bereits einige
solcher im Kern methylsubstituierter l-Phenoxy-2-aminoalkane, und zwar -propane, erwähnt (Verbindungen
mit CH3 in 3,5-, 2,4- sowie 4-StelIung). Es sind jedoch
keine physikalisch-chemischen Kennzahlen angegeben. Überdies sind für diese Verbindungen auch keine
sonstigen,, insbesondere pharmakologischen Eigenschaften
genannt; sie dienen vielmehr ihrerseits lediglich als Zwischenprodukte zur Herstellung von
pharmazeutischwirksamen Verbindungen, die durch (reduktive) Alkylierung an der — NH2-Gruppe aus den
genannten Vorstufen hervorgehen.
Die in den genannten CH-Patentschriften erwähnten drei l-Phenoxy-2-aminoalkane liegen neben den erfindungsgemäßen
Verbindungen den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten zugrunde.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
Ar-O-CH2-CH-CH2-R
NH,
(I)
in der entweder Ar ein p-Tolylrest und zugleich R eine
Äthylgruppe oder Ar ein m-Tolylrest, ein 2,6- oder 3,4-Dimethylphenylrest und zugleich R ein Wasserstoffatom
ist. Sie können nach für bekannte l-Phenoxy-2-aminoalkane
bereits beschriebenen Methoden hergestellt werden. Besonders bewährt haben sich die
folgenden Verfahren:
a) Abspaltung von einer oder zwei einwertigen oder einer zweiwertigen, leicht abspaltbaren Schutzgruppe
aus Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar—OCH,—CH-CH,-R
(II)
in der Ar und R die oben jeweils genannten Bedeutungen haben und A eine sekundäre oder tertiäre,
mit einer oder zwei Schutzgruppen substituierte Aminogruppe darstellt. Als Schutzgruppen kommen
beispielsweise die Benzyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- oder Formylgruppe in Betracht. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-halogenalkans
mit einem entsprechend mit Schutzgruppen substituierten primären oder sekundären Amin oder
durch Umsetzung eines entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-oxoalkans mit einem mit einer derartigen
Schutzgruppe substituierten primären Amin unter reduzierenden Bedingungen hergestellt werden.
b) Umsetzung einer entsprechend substituierten Verbindung der allgemeinen Formel Ar-OM, in der M
Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-CH2-R
in der R die oben jeweils genannte Bedeutung hat und Z die Gruppe
X-CH2-CH-
NH,
worin X den Rest eines »reaktionsfähigen Esters«, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom,
darstellt oder in der Z die Gruppe
CH2 CH-
bedeutet. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können dabei nach üblichen Methoden
dargestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-Patentschrift 7 65 849 oder in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie (4. Auflage, 1958), Bd. X1/2, S. 228 - 230, beschrieben sind.
c) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Ar-OCH2-C-CH2-R
N-Y
(IV)
in der Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, beispielsweise mit katalytisch
erregtem Wasserstoff oder komplexen Metallhydriden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV
können aus entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-oxoalkanen (die ihrerseits durch Umsetzung von
Phenolaten Ar—OM mit l-Halogen-2-oxo-alkanen der
gewünschten Kettenlänge zugänglich sind) durch Umsetzung mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin
gewonnen werden, wobei diese Reaktion bei Anwendung reduzierender Bedingungen auch gleich bis
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I weitergeführt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der freien
Aminogruppe und kommen daher als Racemate wie auch in optisch aktiver Form vor. Die Racemate können
auf übliche Weise, z. B. mit Hilfe von D-3-Brom-campher-8-sulfonsäure
oder Dibenzoyl-D-weinsäure in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein weiterer
Weg zu den optischen Antipoden besteht darin, von optisch aktivem Ausgangsmaterial auszugehen, was
beispielsweise bei dem Verfahren a) möglich ist.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-2-aminoalkane
der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Malein-, Essig-,
Oxal-, Milch-, Wein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben
wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine starke langandauernde antikonvulsive
Wirkung, ohne daß in wesentlichem Maß die bei den bisher bekannten Mitteln vom Diphenylhydantoin- bzw.
vom Barbiturattyp stets mit dieser Wirkung verbundene Sedation auftritt. Als besonders wertvoll hat sich dabei
das in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns zweifach durch Methylgruppen substituierte l-Phenoxy-2-aminopropan
herausgestellt.
Eine besonders wirksame Verbindung ist beispielsweise das l-(2,6-Dimethyl)-phenoxy-2-aminopropan-hydrochlorid.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus der Tabelle. Es ist die Dosis (in
mg/kg Körpergewicht) angegeben, bei der jeweils 50% der Versuchstiere die entsprechende Wirkung zeigen.
Die Werte SD50 (Seitenlage) und DD50 (Rückenlage)
beziehen sich auf den Lagereflex, d. h. den Reflex, die für das Versuchstier unübliche Lage zu korrigieren. Der
Ausfall dieses Reflexes ist ein Maß für die medikamentös hervorgerufene zentrale Depression (Sedation). Es
zeigt sich, daß diese unerwünschte Nebenwirkung bei der Vergleichssubstanz mehr als etwa 7mal stärker ist
als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die antikonvulsive Wirkung wurde nach der Methode des maximalen Elektroschocks geprüft. Es wurden mit
Phenobarbital vergleichbare Werte gefunden, die Toxizität (LD50) der Vergleichssubstanz ist höher als die
der anmeldungsgemäßen Verbindungen. Die Beobachtungszeit liegt hier bei 24 Stunden.
SD50
DD
50
LD
50
l-(2,6-Dimethyl)- 1944 1944 430 30
phenoxy-2-amino-
propan
Phenobarbital 275 290 420 30
Als Einzeldosis für die orale Anwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen bzw. von
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, gegebenenfalls in Form der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Präparate vorliegend, werden 10—300 mg, vorzugsweise 30 —200 mg, vorgeschlagen.
Auch können die einzelnen Wirkstoffe der Formel I miteinander kombiniert werden.
Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen für die Substanzen der allgemeinen Formel I sind
beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Zäpfchen, Lösungen oder Depotformen. Zu deren Herstellung
können die üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Überzugs-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Schmier-, Dickungs-
und/oder Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines
Depoteffekts verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sowie Verdünnungsmittel sind z. B. Calciumcarbonat
oder -phosphat sowie Milchzucker. Geeignete Sprengmittel sind z. B. Maisstärke oder Alginsäure, geeignete
Bindemittel z. B. Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder Gelatine, geeignete Schmiermittel z. B. Magnesiumstearat
oder Talk, geeignete Überzugsmittel ζ. Β. Celluloseester, wie Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylverbindungen,
wie Polyvinylacetat; Mittel für die Herstellung von Depotformen sind beispielsweise Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol; als Süßungsmittel und Geschmackstoffe sind z. B.
Zucker, Sorbit, Saccharin, Cyclamat, Vanillin oder Orangenextrakt zu nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropanhydrochlorid
245 g l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanonoxim werden in 1300 ml Methanol gelöst und bei 5 atü und 6O0C
über Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und der
verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid
aus. Dieses wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Fp. 203-2050C; Ausbeute 140,5g (51,5% der
Theorie).
Analog Beispiel 1 wurden außerdem l-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid
vom Fp. 162 —164° C und i-(4-Methylphenoxy)-2-aminopentanhydrochlorid
vom Fp. 137-138° C und l-(3-Methylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid
vom Fp. 139-1400C hergestellt.
Die jeweils durch Methyl in 4-Stellung einfach bzw. in
2,4- und 3,5-Stellung zweifach kernsubstituierten l-Phenoxy-2-aminoalkane (vgl. die o.a. CH-Patentschriften)
weisen in Form der Hydrochloride die Schmelzpunkte 151° bis 152°, 213° bis 214° bzw. 21Γ
bis 213° C auf.
1 -(2,4-Dimethylphenoxy)-
2-aminopropan-hydrochlorid 45 mg 1 -(4-Methy!phenoxy)-2-amino-
propan-hydrochlorid 30 mg
Sekundäres Calciumphosphat 120 mg
Maisstärke 91 mg
Kolloidale Kieselsäure 7 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
■o 300 mg
Der Drageekern wird gemäß Beispiel 2 hergestellt und auf übliche Weise mit Hilfe von Zucker, Titandioxid,
Talkum, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon dragiert. Gesamtgewicht 430 mg.
480,0mg Beispiel 4
Der Wirkstoff wird zusammen mit einem Teil der Herstellung von Kapseln mit folgender Zusammen-
Hilfsstoffe mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Setzung: Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe 20
eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit den l-(2,4-DimethyIphenoxy)-
restlichen Hilfsstoffen, insbesondere der Stearinsäure, 2-aminopropan-maleinat 50 mg
vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten von Milchzucker 150 mg
480 mg Gewicht verpreßt. 200 mg
Beispiel 3 Der wirkstoff wird intensiv mit dem Milchzucker
Herstellung von Dragees mit folgender Zusammen- vermischt und das Gemisch mit Hartgelatine-Kapseln
Setzung: abgefüllt.
| Im Anschluß werden typische Formulierungsbeispiele | Beispiel | 2 |
| gebracht: | Herstellung von Tabletten mit | folgender Zusammen- |
| Setzung: | ||
| 1 -(2,6-Dimethylphenoxy)- | ||
| 2-aminopropan-hydrochIorid | 75,0 mg | |
| Milchzucker | 25,0 mg | |
| Sekundäres Calciumphosphat | 150,0 mg | |
| Maisstärke | 206,0 mg | |
| Kolloidale Kieselsäure | 12,0 mg | |
| Stearinsäure | 4,0 mg | |
| Lösliche Stärke | 8,0 mg | |
Claims (1)
1. Racemische oder optisch aktive l-Aryloxy-2-aminoalkane
der allgemeinen Formel I
Ar-O-CH2-CH-CH2-R
NH,
(1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0088950 | 1966-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543369C3 true DE1543369C3 (de) | 1978-02-16 |
Family
ID=
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