AT273928B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2'-Methyl- oder -Methoxy-3',4'-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoalkanolen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (2'-Methyl- oder -Methoxy-3', 4'-dihydroxyphenyl) -   
2-isopropylaminoalkanolen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2'-Methyl-oder Methoxy-   - 31, 41 -dihydroxyphenyl) -2 -isopropylaminoalkanolen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
   worin R1 1 die Methyl- oder die Methoxygruppe und R Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe   bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Gemäss der Erfindung können die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannter Methode dadurch hergestellt werden, dass man Diketoverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin RI ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen, vorzugsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe, beispielsweise die Diphenylmethylengruppe oder die Cyclohexylidengruppe oder der Benzylrest und im Falle Rl=CHs auch die Methylgruppe ist und R und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Isopropylamin reduziert. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Nickel-,   Platin-oder Palladiumkatalysatoren   oder mit Hydriden, vorteilhafterweise mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. 



   Soweit etwaige Schutzgruppen RI nicht schon während der reduktiven Alkylierung abgespalten werden, entfernt man sie nach der Reduktion in üblicher Weise. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Diketone der Formel II können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Oxydation von Aceto-,   Propio- oder   Butyrophenon mit Selendioxyd hergestellt werden. 

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   Die Verbindungen der Formel I können in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden, vor- zugsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. mit Dibenzoyl- oder Ditoluyl-a-Weinsäure. IstRz Methyl oder Äthyl, so treten zusätzlich zwei stereoisomere Formen auf, die nach üblichen Verfahren getrennt und ebenfalls in ihre optisch aktiven Formen aufgespalten werden können. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach üblichen Methoden in ihre physio- logisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche unbedenkliche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate. 



  Die Verbindungen der Formel I sind als freie Basen und als physiologisch verträgliche Säure- additionssalze sowohl in Razematform als auch in optisch aktiver Form therapeutisch wirksame Substan- zen und besitzen sympathomimetische, insbesondere broncholytische Eigenschaften. Weiterhin wirken sie juckreizstillend. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen erweisen sich gegenüber bekannten Verbin- dungen von ähnlicher Struktur als überlegen, wie aus den nachstehend wiedergegebenen Ergebnissen von pharmakologischen Vergleichsversuchen hervorgeht. Es wurden die Verbindungen 1 und 2 gemäss der
Erfindung 
 EMI2.1 
 und die Verbindung 3 gemäss der   USA-Patentschrift Nr. 2, 308, 232   
 EMI2.2 
 in Form ihrer Hydrochloride untersucht. 



   Die bronchospasmolytische Wirkung wurde an Meerschweinchen in Urethan-arkose nach dem Konzett-Rössler-Test bestimmt. Tabelle A gibt die Mengen der Verbindungen 1 und 3 an, die den durch Acetylcholin verursachten Spasmus zu   5CPlo   hemmen (4 Tiere, intravenöse Applikation). 



   Tabelle A 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> Verbindung <SEP> 3
<tb> 1. <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 56y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> 0, <SEP> 29y/kg <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 4. <SEP> 0,52 <SEP> &gamma;/kg <SEP> 1,75 <SEP> &gamma;/kg
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung 1 ist also im Durchschnitt dreimal so stark wirksam wie die bekannte Verbindung 3. 



   In der Tabelle B sind diejenigen Dosen angegeben, die   505to   der durch verschiedene Substanzen verursachten Spasmen hemmen. Es wurden jeweils 3 Meerschweinchen untersucht ; Applikation intravenös. 

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 Tabelle B 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Spasmus <SEP> Verbindung <SEP> 2 <SEP> Verbindung <SEP> 3
<tb> 1. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 42y/kg <SEP> 8, <SEP> 6y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> 34y/kg <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Acetylcholin <SEP> 0, <SEP> lly/kg <SEP> 0, <SEP> 4y/kg <SEP> 
<tb> 1. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> y/kg <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Histamin <SEP> 0, <SEP> 47 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 1.

   <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> y/kg <SEP> 1, <SEP> 2y/kg <SEP> 
<tb> 2. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> y/kg <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 3. <SEP> Serotonin <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> y/kg <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> y/kg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.2 

Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R die Methyl- oder die Methoxygruppe und R Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Diketoverbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R'ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppen ist und Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Isopropylamin reduziert, nötigen- falls die Schutzgruppen abspaltet, sowie gewünschtenfalls die erhaltenen Aminoalkohole in ihre optischen Isomeren trennt und/oder in physiologisch unbedenkliche Salze umwandelt bzw. aus solchen freimacht.